CN113227087A - 大环化合物及其在治疗疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的杂环化合物，其中所有变量均是如说明书中所定义的；所述杂环化合物能够调节CFTR的活性。本发明进一步提供了用于制造本发明的化合物的方法及其治疗用途。本发明进一步提供了其制备方法、其医学用途，特别是其在包括囊性纤维化和相关障碍在内的疾病或障碍的治疗和管理中的用途。

Description

大环化合物及其在治疗疾病中的用途
技术领域
本发明涉及大环化合物及其药学上可接受的盐，它们包含任选取代的二价N-(吡啶-2-基)吡啶基-磺酰胺部分。本发明进一步涉及此类大环化合物在治疗呼吸系统疾病中的用途。本发明进一步涉及此类大环化合物在治疗胰腺炎中的用途。本发明进一步涉及包含此类大环化合物、药学上可接受的载体以及任选的至少一种另外的治疗剂的药物组合物。本发明进一步涉及包含此类大环化合物和至少一种另外的治疗剂的组合。本发明进一步涉及此类药物组合物和组合在治疗呼吸系统疾病中的用途。本发明进一步涉及此类药物组合物和组合在治疗胰腺炎中的用途。
背景技术
囊性纤维化(CF)是一种常染色体遗传病，其在美国影响约3万人，在全世界影响约7万人。每年诊断出约1,000例新的CF病例。大多数患者在两岁时被诊断出患有CF，并且超过一半的CF人群的年龄在18岁或以上。尽管CF的治疗取得了进展，但仍无法治愈。
囊性纤维化(CF)是由CF跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的功能丧失型突变引起的，CFTR是一种受cAMP调节的氯通道，主要在气道、胰腺、肠和其他组织的分泌上皮细胞的顶端质膜上表达。CFTR是一种大型多结构域糖蛋白，由两个跨膜结构域、两个结合并水解ATP的核苷酸结合结构域(NBD1和NBD2)、以及一个通过磷酸化门控通道的调节(R)结构域组成。已鉴定了CFTR基因中的近2000个突变，它们通过损害CFTR基因的翻译、细胞加工和/或氯通道门控产生功能丧失表型。F508del突变存在于约90％的CF患者的至少一个等位基因中，损害CFTR折叠、在内质网和质膜中的稳定性以及氯通道门控(Dalemans等人1991；Denning等人1992；Lukacs等人1993；Du等人2005)。其他突变主要改变通道门控(例如，G551D)、传导(例如，R117H)或翻译(例如，G542X)(Welsh和Smith 1993)。CF的CFTR校正剂和增效剂疗法的基本前提是，校正CF引起的突变型CFTR等位基因的细胞加工和氯通道功能中的潜在缺陷将具有临床益处。校正剂主要针对F508del细胞错误加工，而增效剂旨在恢复细胞表面上的突变型CFTR的cAMP依赖性氯通道活性。与治疗CF疾病表现的现有疗法(例如抗生素、抗炎剂、黏液溶解剂、雾化高渗盐水和胰酶替代疗法)相比，校正剂和增效剂可校正潜在的CFTR阴离子通道缺陷。
发明内容
仍然需要新的针对囊性纤维化和相关障碍(包括哮喘、COPD、慢性支气管炎和肺气肿)的治疗方法和疗法。另外，仍然需要新的针对胰腺炎的治疗方法和疗法。本发明提供了具有式(I)及其子式的化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，其中具有式(I)及其子式的化合物是CFTR校正剂。本发明进一步提供了治疗、预防或改善囊性纤维化和相关障碍的方法，其中该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的CFTR校正剂，与CFTR增效剂的组合(双重组合)或者与CFTR增效剂和不同的CFTR校正剂的组合(三重组合)。本文描述了本发明的各个实施例。
本发明的一个方面是具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003119216390000021
其中A1、A2、A3、L1、L2和XA是如本文所定义的。
本发明的另一个方面是具有式(I-a)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003119216390000031
其中：X1a、X1b、X1c、X1d、X2a、X2b、X2c、X2d、X3a、X3b、X3c、X3d、X4和L2是如本文所定义的。
本发明的另一个方面是具有式(I-b)的式的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003119216390000032
其中X1a、X2a、X3a、X4、L2、R1和R2是如本文所定义的。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供了治疗受试者中囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了治疗受试者中囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的疾病的用途。
在另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于在囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的疾病的治疗中使用。
在另一方面，本发明提供了治疗受试者中囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了治疗受试者中囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的疾病的用途。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于在囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的疾病的治疗中使用。
在另一方面，本发明提供了药物组合，该药物组合包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种另外的治疗剂，并且任选地进一步包含药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供了药物组合，该药物组合包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种另外的治疗剂，并且任选地进一步包含药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供了本发明的药物组合在治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的疾病中的用途。
具体实施方式
本文描述了本发明的各个所列举的实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
定义
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的支链或直链烃。在某些实施例中，烷基基团是“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”、“C1-C8烷基”、“C1-C9烷基”或“C1-C10烷基”，其中如本文所用的术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”、“C1-C8烷基”、“C1-C9烷基”和“C1-C10烷基”分别是指含有至少1个并且至多3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基基团。烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。在某些实施例中，此类烷基基团任选地被取代。
如本文所用，术语“亚烷基”是指衍生自烷基基团的饱和的支链或直链二价烃基。在某些实施例中，亚烷基基团是“C1-C3亚烷基”、“C1-C4亚烷基”、“C1-C5亚烷基”、“C1-C6亚烷基”、“C1-C7亚烷基”、“C1-C8亚烷基”、“C1-C9亚烷基”或“C1-C10亚烷基”，其中如本文所用的术语“C1-C3亚烷基”、“C1-C4亚烷基”、“C1-C5亚烷基”、“C1-C6亚烷基”、“C1-C7亚烷基”和“C1-C8亚烷基”分别是指含有至少1个并且至多3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基基团。如本文所用的亚烷基基团的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基等。在某些实施例中，此类亚烷基基团任选地被取代。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基或-烷基-O-，其中“烷基”基团是如本文所定义的。在某些实施例中，烷氧基基团是“C1-C3烷氧基”、“C1-C4烷氧基”、“C1-C5烷氧基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C7烷氧基”、“C1-C8烷氧基”、“C1-C9烷氧基”或“C1-C10烷氧基”，其中如本文所用的术语“C1-C3烷氧基”、“C1-C4烷氧基”、“C1-C5烷氧基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C7烷氧基”、“C1-C8烷氧基”、“C1-C9烷氧基”和“C1-C10烷氧基”分别是指-O-C1-C3烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C5烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C7烷基、-O-C1-C8烷基、-O-C1-C9烷基或-O-1-C10烷基。“烷氧基”基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。在某些实施例中，此类烷氧基基团任选地被取代。
如本文所用，术语“亚烷氧基”是指-O-亚烷基-或-亚烷基-O-，其为衍生自烷氧基基团的二价基团，其中“亚烷基”基团是如本文所定义的。在某些实施例中，亚烷氧基基团是“C1-C3亚烷氧基”、“C1-C4亚烷氧基”、“C1-C5亚烷氧基”、“C1-C6亚烷氧基”、“C1-C7亚烷氧基”、“C1-C8亚烷氧基”、“C1-C9亚烷氧基”或“C1-C10亚烷氧基”，其中如本文所用的术语“C1-C3亚烷氧基”、“C1-C4亚烷氧基”、“C1-C5亚烷氧基”、“C1-C6亚烷氧基”、“C1-C7亚烷氧基”、“C1-C8亚烷氧基”、“C1-C9亚烷氧基”和“C1-C10亚烷氧基”分别是指-O-C1-C3亚烷基、-O-C1-C4亚烷基、-O-C1-C5亚烷基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C1-C7亚烷基、-O-C1-C8亚烷基、-O-C1-C9亚烷基或-O-C1-C10亚烷基。在某些实施例中，亚烷氧基基团是“C1-C3亚烷氧基”、“C1-C4亚烷氧基”、“C1-C5亚烷氧基”、“C1-C6亚烷氧基”、“C1-C7亚烷氧基”、“C1-C8亚烷氧基”、“C1-C9亚烷氧基”或“C1-C10亚烷氧基”，其中如本文所用的术语“C1-C3亚烷氧基”、“C1-C4亚烷氧基”、“C1-C5亚烷氧基”、“C1-C6亚烷氧基”、“C1-C7亚烷氧基”、“C1-C8亚烷氧基”、“C1-C9亚烷氧基”和“C1-C10亚烷氧基”分别是指-C1-C3亚烷基-O、-C1-C4亚烷基-O、-C1-C5亚烷基-O、-C1-C6亚烷基-O、-C1-C7亚烷基-O、-C1-C8亚烷基-O、-C1-C9亚烷基-O或-C1-C10亚烷基-O。“亚烷氧基”基团的非限制性实例包括亚甲氧基、亚乙氧基、亚正丙氧基、亚异丙氧基、亚正丁氧基、亚异丁氧基、亚仲丁氧基、亚叔丁氧基、亚正戊氧基、亚异戊氧基、亚己氧基、亚庚氧基、亚辛氧基、亚壬氧基、亚癸氧基等。在某些实施例中，此类亚烷氧基基团任选地被取代。
如本文所用，术语“环氧烷”是指以下二价基团：-亚烷基-O-亚烷基-，其中“亚烷基”基团是如本文所定义的。
如本文所用，术语“氨基亚烷基”是指-NH-亚烷基-或-亚烷基-NH-，其为二价基团，其中“亚烷基”基团是如本文所定义的。在某些实施例中，此类氨基亚烷基基团任选地被取代。
如本文所用，术语“芳基”是指具有6个碳原子作为环成员的芳族单环系统、具有9-10个碳原子作为环成员的芳族稠合二环系统、或具有14个碳原子作为环成员的芳族稠合三环系统。如本文所用，芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基、菲基等。在某些实施例中，此类芳基基团任选地被取代。在优选的实施例中，芳基基团是苯基。
如本文所用，术语“亚芳基”是指衍生自如本文定义的芳基基团的二价基团。如本文所用，亚芳基基团的非限制性实例包括亚苯基、亚萘基、亚茚基、亚薁基、亚蒽基、亚菲基等。在某些实施例中，此类亚芳基基团任选地被取代。在优选的实施例中，亚芳基基团是亚苯基。
如本文所用，术语“C3-C8环烷基”是指具有3至8个碳原子作为环成员的饱和单环烃环系统。此类“C3-C8环烷基”基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。在某些实施例中，此类环烷基基团任选地被取代。
如本文所用，术语“C3-C8亚环烷基”是指衍生自如本文所定义的“C3-C8环烷基”的二价饱和单环烃环系统。此类“C3-C8亚环烷基”基团的非限制性实例包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基和亚环辛基基团。在某些实施例中，此类亚环烷基基团任选地被取代。
如本文所用，术语“氘取代的C1-C6烷基”是指如本文所定义的相应“C1-C6烷基”，其中“C1-C6烷基”的氢原子中的至少一个被氘原子替换。氘取代的C1-C6烷基基团可以是单氘化的，其中“C1-C6烷基”的一个氢原子被一个氘原子替换。氘取代的C1-C6烷基基团可以是双氘化的，其中“C1-C6烷基”的两个氢原子各自被氘原子替换。氘取代的C1-C6烷基基团可以是三氘化的，其中“C1-C6烷基”的三个氢原子各自被氘原子替换。此外，氘取代的C1-C6烷基基团可以是多氘化的，其中“C1-C6烷基”的四个或多个氢原子各自被氘原子替换。“氘取代的C1-C6烷基”的非限制性实例包括-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH2D、-CH2CHD2、-CH2CD3和-CD2CD3。
术语“卤素取代的C1-C6烷基”和“C1-C6卤代烷基”在本文中可互换使用并且如本文所用，是指如本文所定义的相应“C1-C6烷基”，其中“C1-C6烷基”的氢原子中的至少一个被卤原子替换。卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基基团可以是单C1-C6卤代烷基，其中此类C1-C6卤代烷基基团具有一个碘、一个溴、一个氯或一个氟。另外，C1-C6卤代烷基基团可以是二C1-C6卤代烷基，其中此类C1-C6卤代烷基基团可具有两个独立地选自碘、溴、氯或氟的卤原子。此外，C1-C6卤代烷基基团可以是多C1-C6卤代烷基，其中此类C1-C6卤代烷基基团可具有两个或更多个相同的卤原子或者两个或更多个不同卤原子的组合。此类多C1-C6卤代烷基可以是全卤代C1-C6卤代烷基，其中相应的C1-C6烷基的所有氢原子已经被卤原子替换且这些卤原子可相同或是不同卤原子的组合。“卤素取代的C1-C6烷基”或“C1-C6卤代烷基”基团的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
术语“卤素取代的C1-C6烷氧基”和“C1-C6卤代烷氧基”在本文中可互换使用并且如本文所用，是指如本文所定义的相应“C1-C6烷氧基”，其中“C1-C6卤代烷氧基”的“C1-C6烷基”的氢原子中的至少一个被卤原子替换。卤素取代的C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基基团可以是单C1-C6卤代烷氧基，其中此类C1-C6卤代烷氧基基团具有一个碘、一个溴、一个氯或一个氟。另外，C1-C6卤代烷氧基基团可以是二C1-C6卤代烷氧基，其中此类C1-C6卤代烷氧基基团可具有两个独立地选自碘、溴、氯或氟的卤原子。此外，C1-C6卤代烷氧基基团可以是多C1-C6卤代烷氧基，其中此类C1-C6卤代烷氧基基团可具有两个或更多个相同的卤原子或者两个或更多个不同卤原子的组合。此类多C1-C6卤代烷氧基可以是全卤代C1-C6卤代烷基，其中相应的C1-C6烷氧基的所有氢原子已经被卤原子替换且这些卤原子可相同或是不同卤原子的组合。“卤素取代的C1-C6烷氧基”和“C1-C6卤代烷氧基”的非限制性实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基和二氯丙氧基。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“杂芳基”是指i)芳族5-6元单环系统，其中1至4个环成员独立地选自杂原子N、O和S，ii)芳族9-10元稠合二环系统，其中1至4个环成员独立地选自杂原子N、O和S，以及iii)芳族14元稠合三环系统，其中1至4个环成员独立地选自杂原子N、O和S。如本文所用，杂芳基基团的非限制性实例包括苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂
Figure BDA0003119216390000092
基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚-2-酮、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、1,8-萘啶基、噁唑基、氧杂吲哚基、噁二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和四唑基。在某些实施例中，此类杂芳基基团任选地被取代。在优选的实施例中，杂芳基基团是吡啶基。
如本文所用，术语“杂亚芳基”是指衍生自如本文所定义的杂芳基的二价基团。如本文所用，亚芳基基团的非限制性实例包括亚苯基、亚萘基、苯并亚呋喃基、苯并亚呋咱基、苯并亚噁唑基、苯并亚吡喃基、苯并亚噻唑基、苯并亚噻吩基、苯并亚氮杂
Figure BDA0003119216390000091
基、苯并亚咪唑基、苯并亚噻喃基、苯并[b]亚呋喃基、苯并[b]亚噻吩基、亚噌啉基、亚呋咱基、亚呋喃基、呋喃并亚吡啶基、亚咪唑基、亚吲哚基、亚吲嗪基、二氢吲哚-2-酮、亚吲唑基、亚异吲哚基、亚异喹啉基、亚异噁唑基、亚异噻唑基、1,8-亚萘啶基、亚噁唑基、氧杂亚吲哚基、亚噁二唑基、亚吡唑基、亚吡咯基、亚酞嗪基、亚蝶啶基、亚嘌呤基、亚吡啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚喹喔啉基、亚喹啉基、亚喹唑啉基、亚噻唑基、亚噻二唑基、亚噻吩基、亚三嗪基、亚三唑基和亚四唑基。在某些实施例中，此类杂亚芳基基团任选地被取代。在优选的实施例中，杂亚芳基基团是亚吡啶基。
如本文所用，术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指i)具有4至6个环成员的单环结构，其中环成员中的一至两个独立地选自N、NH、NR16、O或-S-，其中R16是C1-C6烷基，和ii)具有8至10个环成员的稠合二环结构，其中环成员中的一至两个独立地选自N、NH、NR16、O或-S-，其中R16是C1-C6烷基。如本文使用，4-6元杂环烷基基团的非限制性实例包括氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-4-基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-4-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基、吡咯烷-5-基、四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢呋喃-5-基、四氢噻吩基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻吩-4-基、四氢噻吩-5-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基、哌啶-6-基、四氢吡喃基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-5-基、四氢吡喃-6-基、四氢噻喃基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-5-基、四氢噻喃-6-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、哌嗪-5-基、哌嗪-6-基、吗啉基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吗啉-5-基、吗啉-6-基、硫吗啉基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、硫吗啉-4-基、硫吗啉-5-基、硫吗啉-6-基、氧硫杂环己烷基、氧硫杂环己烷-2-基、氧硫杂环己烷-3-基、氧硫杂环己烷-5-基、氧硫杂环己烷-6-基、二噻烷基、二噻烷-2-基、二噻烷-3-基、二噻烷-5-基、二噻烷-6-基、二氧戊环基、二氧戊环-2-基、二氧戊环-4-基、二氧戊环-5-基、噻噁烷基、噻噁烷-2-基、噻噁烷-3-基、噻噁烷-4-基、噻噁烷-5-基、二硫戊环基、二硫戊环基-2-基、二硫戊环基-4-基、二硫戊环基-5-基、吡唑烷基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、2-氮杂双环[4.2.0]辛基、八氢-1H-环戊[b]吡啶和十氢喹啉。在某些实施例中，此类杂环烷基基团任选地被取代。
如本文所用，术语“杂亚环烷基”是指衍生自如本文所定义的杂环烷基基团的二价基团。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所用，术语“任选地被取代”意指所提及的基团可以被或可以不被一个或多个另外的基团取代，该一个或多个另外的基团单独且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、巯基、氰基、卤代、羰基、硫代羰基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、硝基、全卤代烷基、全氟烷基和氨基(包括单取代和二取代的氨基基团)、以及其受保护的衍生物。任选的取代基的非限制性实例包括卤代、-CN、＝O、＝N-OH、＝N-OR、＝N-R、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR2、-OC(O)NHR、-OC(O)NR2、-SR-、-S(O)R、-S(O)2R、-NHR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、S(O)2NHR、-S(O)2N(R)2、-NHS(O)2NR2、-NRS(O)2NR2、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基，其中每个R独立地选自H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基。此类取代基的位置和数量根据每个基团熟知的价态限制确定，例如＝O是烷基基团的合适取代基，但不是芳基基团的合适取代基。
如本文所用，术语“聚亚烷基氧化物”是指二价基团-(亚烷基-O-亚烷基)n-，其中“亚烷基”基团是如本文所定义的并且n是1至10的整数。
如本文所用，“CFTR”代表囊性纤维化跨膜传导调节因子。
如本文所用，“突变”可以是指CFTR基因或CFTR蛋白中的突变。“CFTR突变”是指CFTR基因中的突变，并且“CFTR突变”是指CFTR蛋白中的突变。遗传缺陷或突变或基因中核苷酸的变化通常会导致从该基因翻译的CFTR蛋白发生突变。
如本文所用，“F508del突变”或“F508del”是CFTR蛋白内的特异性突变。突变是删除了包含位置508处氨基酸苯丙氨酸的密码子的三个核苷酸，导致CFTR蛋白缺少该苯丙氨酸残基。
如本文所用，术语“CFTR门控突变”意指导致产生CFTR蛋白的CFTR突变，其主要缺陷是与正常CFTR相比的较低的通道开放可能性(Van Goor,F.,Hadida S.和GrootenhuisP.,"Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment ofCystic Fibrosis[突变CFTR功能治疗囊性纤维化的药理救援]",Top.Med.Chem.[药物化学的最新话题]3:91-120(2008))。门控突变包括但不限于G551D、G178R、S549N、S549R、G551S、G970R、G1244E、S1251N、S1255P、和G1349D。
如本文所用，对特定突变(例如F508del)“纯合”的患者在每个等位基因上具有相同的突变。
如本文所用，对特定突变(例如F508del)“杂合”的患者在一个等位基因上具有该突变，而在另一个等位基因上具有不同的突变。
如本文所用，术语“调节剂”是指增加生物化合物例如蛋白质的活性的化合物。例如，CFTR调节剂是增加CFTR的活性的化合物。由CFTR调节剂引起的活性增加可以通过如下所述的校正剂机制或增效剂机制进行。
如本文所用，术语“CFTR校正剂”是指增加细胞表面上功能性CFTR蛋白的量，从而导致增强的离子传输的化合物。
如本文所用，术语“CFTR增效剂”是指增加位于细胞表面上的CFTR蛋白的通道活性，从而导致增强的离子传输的化合物。
如本文所用，如本文所用的术语“调节”意指增加或减少可测量的量。
如本文所用，术语“诱导”(如在诱导CFTR活性中)是指通过校正剂、增效剂或其他机制增加CFTR活性。
如本文所用，“哮喘”包括内因性(非过敏性)哮喘和外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱导性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱导的哮喘。哮喘的治疗还应理解为涵盖对例如年龄小于4或5岁的展现出喘息症状并且被诊断或可诊断为“喘息婴儿”的受试者的治疗，该受试者是已确立的主要医学关注患者类别并且现在经常被鉴定为初期或早期哮喘患者。(为了方便起见，将这种特定的哮喘病症被称为“喘息婴儿综合征”。)哮喘治疗的防预性功效将通过症状发作(例如急性哮喘或支气管收缩发作)的频率或严重程度降低、肺功能改善或气道高敏性改善来证明。它可以进一步通过对其他对症疗法的需求降低来证明，该其他对症疗法即用于或旨在当其发作时限制或中止症状发作的疗法，例如抗炎药(例如，皮质类固醇)或支气管扩张药。哮喘的防预性益处在倾向于“晨降(morning dipping)”的受试者中可能是特别明显的。“晨降”是公认的哮喘性综合征，在显著百分比的哮喘患者中常见并且特征在于哮喘发作，例如在约4-6am的小时之间，即在通常显著远离任何先前施用的症状性哮喘疗法的时间。
如本文所用，术语“组合”或“药物组合”是指呈一种剂量单位形式的固定组合，或组合施用(其中本发明的化合物与组合配偶体(例如，下文所解释的另一种药物，也称为“治疗剂”或“共药剂(co-agent)”)可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分开地施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示协作(例如协同)效应的情况下)。单个组分可以包装在试剂盒中或分开包装。可在施用之前将一种或两种组分(例如粉末或液体)重构或稀释至所需剂量。如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖向有需要的单个受试者(例如患者)施用所选择的组合配偶体，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。如本文所用，术语“药物组合”意指由多于一种治疗剂的混合或组合所产生的产品，并且包括治疗剂的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指治疗剂(例如，本发明的化合物和组合配偶体)以单一实体或剂量的形式同时地施用至患者。术语“非固定组合”意指治疗剂(例如，本发明的化合物和组合配偶体)作为分开的实体同时地、并行地或顺序地施用至患者(没有特定的时间限制)，其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种治疗剂的施用。
术语“组合疗法”或“与……组合”或“药物组合”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗在本披露中描述的所治疗的病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊施用。可替代地，这种施用涵盖在多个容器中或在每种活性成分的独立容器(例如，胶囊、粉末和液体)中共同施用。可以将粉末和/或液体在施用之前重构或稀释至所需剂量。另外，这种施用还涵盖在没有特定时间限制的情况下，在彼此之前、同时地或顺序地施用的每种类型的治疗剂的使用。在每种情况下，治疗方案将在治疗本文描述的病症或障碍方面提供药物组合的有益作用。
如本文所用，术语“共同施用”是指个体的血液中存在两种活性剂。共同施用的活性剂可以并行地或顺序地递送。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指呈适用于口服或肠胃外施用的形式的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用，是指人或非人动物。该术语包括哺乳动物，例如人。典型地，该动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。优选地，受试者是人。
如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，并且包括例如合适的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、染料及其组合，如本领域技术人员已知的(参见，例如，Remington TheScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第22版,PharmaceuticalPress[药物出版社],2013,第1049-1070页)。
短语“药学上可接受”指示必须与包含配制品的其他成分和/或正用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容的物质、组合物或剂型。
术语“需要这种治疗的受试者”是指将在生物学上、在医学上或在生活质量上从这种治疗中获益的受试者。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指将改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展、预防疾病或引发受试者的生物或医学响应(例如，细胞表面功能性CFTR蛋白的量增加，这导致离子转运增强或位于细胞表面的CFTR蛋白的通道活性增加，导致离子转运增强)的本发明的化合物的量。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”，是指为了与疾病、病症或障碍作斗争而对患者进行的管理和护理，包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症发作，缓解症状或并发症，或消除疾病、病症或障碍。
另外，如本文所用，术语“治疗(treatment、treating)”通常意指受试者中CF或其症状的改善、或者CF或其症状的严重程度的减轻。如本文所用，“治疗”包括但不限于以下：(i)改善疾病或障碍(即，减缓或遏制或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)；(ii)缓解或改善至少一个身体参数，包括可能不由受试者可辨别的那些参数；或(iii)预防或延缓疾病或障碍的发作或发展。(iiii)受试者的生长增加、增重增加、肺黏液减少、胰腺和/或肝功能改善、胸部感染的病例减少、和/或咳嗽或呼吸急促的病例减少。根据本领域已知的标准方法和技术，可以容易地评估这些病症中任一种的严重程度的改善或减轻。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent、preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这名受试者是“需要”这种治疗的。
本文提供的化合物名称使用ChemDraw Ultra 14.0版
Figure BDA0003119216390000162
或JChem 17.2.1300.1489版(ChemAxon)获得。
如本文所用，术语“一个/种(a/an)”、“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(尤其是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另有指示或与上下文明显相矛盾。
本发明的化合物
本发明提供了具有式(I)结构的化合物：
Figure BDA0003119216390000161
或其药学上可接受的盐，其中：
A1、A2和A3各自独立地选自任选取代的亚芳基和任选取代的杂亚芳基；
L1是磺酰胺、酰胺、羰基或脲；
L2是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烷氧基、任选取代的聚亚烷基氧化物、任选取代的环氧烷、任选取代的氨基亚烷基或任选取代的C3-8亚环烷基；
并且
XA是任选取代的二价氨基、任选取代的二价酰胺、任选取代的杂亚环烷基或-O-。
除非另有说明，术语“本发明的化合物(compound of the invention、compoundsof the invention、compound of the present invention或compounds of the presentinvention)”是指具有式(I)、其子式(例如式(I-a)、式(I-b)、式(I-c)、式(I-d)、式(I-e)、式(I-f)、式(I-g)、式(I-h)、式(I-i)、式(I-j)、式(I-k)、式(I-l)、式(I-m)、式(I-n)、式(I-o)、式(I-p)和式(I-q))的一种或多种化合物和示例性化合物及其盐，以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。
本发明的化合物的某些方面和实例提供在以下另外枚举的实施例列表中。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
实施例1.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1是亚芳基或杂亚芳基，其中A1的亚芳基和杂亚芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基；
A2是亚芳基或杂亚芳基，其中A2的亚芳基和杂亚芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基；
A3是亚芳基或杂亚芳基，其中A3的亚芳基和杂亚芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基；
L1是-NRAS(O)1-2-*、-S(O)1-2NRA-*、-NRAC(＝O)-*、-C(＝O)NRA-*、-C(＝O)-、或-NRAC(＝O)NRA-，其中*表示与A2的附接点；
L2是亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基或C3-C8亚环烷基，其中L2的亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基和C3-C8亚环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-OH、-(CH2)mC(＝O)ORA、C1-C6烷氧基、被1至6个羟基基团取代的C1-C6烷基、氘、氘取代的C1-C6烷基和螺环连接的C3-C8环烷基；
XA是任选取代的二价氨基、任选取代的二价酰胺、任选取代的杂亚环烷基或-O-；
RA是H或C1-C6烷基；
并且
m是1、2、3、4、5或6。
实施例2.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1是亚芳基或杂亚芳基，其中A1的亚芳基和杂亚芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基；
A2是亚芳基或杂亚芳基，其中A2的亚芳基和杂亚芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基；
A3是亚芳基或杂亚芳基，其中A3的亚芳基和杂亚芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基；
L1是-NRAS(O)1-2-*或-S(O)1-2NRA-*，其中*表示与A2的附接点；
L2是亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基或C3-C8亚环烷基，其中L2的亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基和C3-C8亚环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-OH、氘、-(CH2)mC(＝O)ORA、C1-C6烷氧基、被1至6个羟基基团取代的C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基和螺环连接的C3-C8环烷基；
XA是任选取代的二价氨基、任选取代的二价酰胺、任选取代的杂亚环烷基或-O-；
RA是H或C1-C6烷基；
并且
m是1、2、3、4、5或6。
实施例3.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1是亚苯基或亚吡啶基，其中A1的亚苯基或亚吡啶基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基；
A2是亚苯基或亚吡啶基，其中A2的亚苯基或亚吡啶基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基；
A3是亚苯基或亚吡啶基，其中A3的亚苯基或亚吡啶基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基；
L1是-NRAS(O)1-2-*或-S(O)1-2NRA-*，其中*表示与A2的附接点；
L2是亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基或C3-C8亚环烷基，其中L2的亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基和C3-C8亚环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-OH、氘、-(CH2)mC(＝O)ORA、C1-C6烷氧基、被1至6个羟基基团取代的C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基和螺环连接的C3-C8环烷基；
XA是任选取代的二价氨基、任选取代的二价酰胺、任选取代的杂亚环烷基或-O-；
RA是H或C1-C6烷基；
并且
m是1、2、3、4、5或6。
实施例4.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1是亚吡啶基，其中A1的亚吡啶基被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基；
A2是亚吡啶基，其中A2的亚吡啶基未被取代；
A3是亚苯基或亚吡啶基，其中A3的亚苯基或亚吡啶基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基；
L1是-NRAS(O)1-2-*或-S(O)1-2NRA-*，其中*表示与A2的附接点；
L2是亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基或C3-C8亚环烷基，其中L2的亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基和C3-C8亚环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-OH、氘、-(CH2)mC(＝O)ORA、C1-C6烷氧基、被1至6个羟基基团取代的C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基和螺环连接的C3-C8环烷基；
XA是任选取代的二价氨基、任选取代的二价酰胺、任选取代的杂亚环烷基或-O-；
RA是H或C1-C6烷基；
并且
m是1、2、3、4、5或6。
实施例5.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(I-a)的结构，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003119216390000211
其中：
X1a、X1b、X1c和X1d各自独立地选自CR1或N，其中X1a、X1b、X1c和X1d中的仅1或2个可以是N并且其他是CR1；
X2a、X2b、X2c和X2d各自独立地选自CR1或N，其中X2a、X2b、X2c和X2d中的仅1或2个可以是N并且其他是CR1；
X3a、X3b、X3c和X3d各自独立地选自CR2或N，其中X3a、X3b、X3c和X3d中的仅1或2个可以是N并且其他是CR2；
X4是
Figure BDA0003119216390000212
或-O-，其中*表示与L2的附接点；
L2是-(CR4R5)n-、-O(CR4R5)n-**、-NR7(CR4R5)n-**、-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**、-(CR4R5)n(CR6R18)-**、-(CR4R5)n(CR8R9)p(CR4R5)m-、-(CR4R5)pNR7(CR6R10)n-**、-(CR4R5)nO)t(CR6R10)p-**、或-O-C3-C8亚环烷基-**，其中**表示在由X4中的*表示的附接点处与X4的附接点；
每个R1独立地选自H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基；
每个R2独立地选自H、卤代、腈、羟基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基；
R3是H、-C1-C6烷基、-(CR11R12)yR16、-(CR11R12)yC(＝O)OR13、-((CR11R12)yO(CR14R15)zC(＝O)OR13、-((CR11R12)yO(CR14R15)zOR13、-(CR11R12)yC(＝O)R13、-(CR11R12)yOR13、-(CR11R12)y(CR8R9)zC(＝O)OR13、-(CR11R12)y(CR8R9)zOR13、-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13、-(CR11R12)yNR10(CR14R15)qC(＝O)OR13、-(CR11R12)yNR13R14、-(CR11R12)yR20、-((CR11R12)yO)q(CR14R15)zC(＝O)OR13、
-((CR11R12)yO)q(CR14R15)zOR13、
Figure BDA0003119216390000221
Figure BDA0003119216390000222
每个R4独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基和C1-C6烷基；
每个R5独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基和C1-C6烷基；
每个R6独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基和C1-C6烷基；
每个R7独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R8和R9独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、或-OH；
或者R8和R9连同CR8R9中的碳一起形成C3-C8环烷基；
每个R10独立地选自H、D和C1-C6烷基；
每个R11独立地选自H、D和C1-C6烷基；
每个R12独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基和C1-C6烷基；
每个R13独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R14独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基和C1-C6烷基；
每个R15独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基和C1-C6烷基；
R16是具有1-2个独立地选自N、O和S的环成员的4-6元杂环烷基，其中该4-6元杂环烷基未被取代或被1-2个R17基团取代；
每个R17独立地选自C1-C6烷基和羟基；
R18是H、C1-C6烷基、-C(R4R5)mOR19、或-(CH2)mC(＝O)OR19；
每个R19独立地选自H和C1-C6烷基；
R20是
Figure BDA0003119216390000231
每个m独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个p独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个t独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个w独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个y独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个z独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
并且，
每个q独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
实施例6.如实施例5所述的化合物，具有式(I-b)的式的结构，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003119216390000232
其中X1a、X2a、X3a、X4、L2、R1和R2是如实施例5所定义的。
实施例7.如实施例5或实施例6所述的化合物，具有式(I-c)或式(I-d)的式的结构，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003119216390000241
其中L2、R1和R2是如实施例5所定义的，X1a是CH或N；X2a是CH或N；并且X3a是CH或N。
实施例8.如实施例5至7中任一项所述的化合物，具有式(I-e)、式(I-f)、式(I-g)或式(I-h)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003119216390000242
其中L2、R1和R2是如实施例5所定义的，X1a是CH或N；并且X2a是CH或N。
实施例9.如实施例5至8中任一项所述的化合物，具有式(I-i)、式(I-j)、式(I-k)或式(I-l)的结构，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003119216390000243
其中L2、R1和R2是如实施例5所定义的。
实施例10.如实施例5至8中任一项所述的化合物，具有式(I-m)、式(I-n)、式(I-o)或式(I-p)的结构，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003119216390000251
其中L2、R1和R2是如实施例5所定义的。
实施例11.如实施例5至8中任一项所述的化合物，具有式(I-i)的结构，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003119216390000252
其中L2、R1和R2是如实施例5所定义的。
实施例12.如实施例5至8中任一项所述的化合物，具有式(I-m)的结构，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003119216390000253
其中L2、R1和R2是如实施例5所定义的。
实施例13.如实施例5至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X4是
Figure BDA0003119216390000254
或-O-，其中*表示与L2的附接点；
L2是-(CR4R5)n-、-O(CR4R5)n-**、-NR7(CR4R5)n-**、-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**、-(CR4R5)n(CR6R18)-**、-(CR4R5)n(CR8R9)p(CR4R5)m-、-(CR4R5)pNR7(CR6R10)n-**、或-O-C3-C8亚环烷基-**，其中**表示在由X4中的*表示的附接点处与X4的附接点；
R1是H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；
R2是H或卤代；
R3是H、-C1-C6烷基、-(CR11R12)yR16、-(CR11R12)yC(＝O)OR13、-((CR11R12)yO(CR14R15)zC(＝O)OR13、-((CR11R12)yO(CR14R15)zOR13、-(CR11R12)yC(＝O)R13、-(CR11R12)yOR13、-(CR11R12)y(CR8R9)zC(＝O)OR13、-(CR11R12)y(CR8R9)zOR13、-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13、-(CR11R12)yNR10(CR14R15)qC(＝O)OR13、-(CR11R12)yNR13R14、-(CR11R12)yR20、
Figure BDA0003119216390000261
每个R4是H；
每个R5是H；
每个R6是H；
每个R7独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R8和R9独立地选自H、C1-C6烷基、或-OH；
或者R8和R9连同CR8R9中的碳一起形成C3-C8环烷基；
每个R10是H；
每个R11是H；
每个R12是H；
每个R13独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R14是H；
每个R15是H；
R16是具有1-2个独立地选自N或O的环成员的4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基未被取代或被1-2个R17基团取代；
每个R17独立地选自C1-C6烷基和羟基；
R18是-C(R4R5)mOR19或-(CH2)mC(＝O)OR19；
每个R19是H；
R20是
Figure BDA0003119216390000271
每个m独立地选自1、2和3；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8和9；
每个p独立地选自1、2和3；
每个w独立地选自1和2；
每个y独立地选自1、2、3、4和5；
每个z独立地选自1、2和3；
并且，
每个q独立地选自1和2。
实施例14.如实施例5至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X4是
Figure BDA0003119216390000272
或-O-，其中*表示与L2的附接点；
L2是-(CR4R5)n-、-O(CR4R5)n-**、或-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**，其中**表示在由X4中的*表示的附接点处与X4的附接点；
R1是卤代或卤素取代的C1-C6烷基；
R2是H或卤代；
R3是-(CR11R12)yC(＝O)OR13、-(CR11R12)yOR13、-(CR11R12)y(CR8R9)zC(＝O)OR13、或-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13；
每个R4是H；
每个R5是H；
每个R6是H；
每个R8和R9独立地选自H或C1-C6烷基；
或者R8和R9连同CR8R9中的碳一起形成C3-C8环烷基；
每个R10是H；
每个R11是H；
每个R12是H；
每个R13独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R14是H；
每个R15是H；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8和9；
每个p独立地选自1、2和3；
每个y独立地选自1、2、3、4和5；
每个z独立地选自1、2和3；
并且，
每个q独立地选自1和2。
实施例15.如实施例5至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X4是
Figure BDA0003119216390000281
或-O-，其中*表示与L2的附接点；
L2是-(CR4R5)n-、-O(CR4R5)n-**、或-(CR4R5)nO(CR6R10)p，其中**表示在由X4中的*表示的附接点处与X4的附接点；
R1是Cl、F或CF3；
R2是H或F；
R3是-(CR11R12)yC(＝O)OR13、-(CR11R12)yOR13、-(CR11R12)y(CR8R9)zC(＝O)OR13、或-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13；
每个R4是H；
每个R5是H；
每个R6是H；
每个R8和R9独立地选自H或甲基；
或者R8和R9连同CR8R9中的碳一起形成环丙基；
每个R10是H；
每个R11是H；
每个R12是H；
每个R13独立地选自H、甲基和乙基；
每个R14是H；
每个R15是H；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8和9；
每个p独立地选自1、2和3；
每个y独立地选自1、2、3、4和5；
z是1；
并且，
q是1。
实施例16.如实施例5至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X4是
Figure BDA0003119216390000291
其中*表示与L2的附接点；
L2是-(CR4R5)n-；
R1是CF3；
R2是H；
R3是-(CR11R12)yC(＝O)OR13；
每个R4是H；
每个R5是H；
每个R11是H；
每个R12是H；
每个R13是H；
n是1、2、3、4、5、6、7、8或9；
并且
y是2、3或4。
实施例17.如实施例5所述的化合物，具有式(I-q)的式的结构，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003119216390000301
其中X3a是CH或N；并且X4、L2、R1和R2是如在实施例13中所定义的。
实施例18.如实施例17所述的化合物，其中X3a是CH或N；并且X4、L2、R1和R2是如在实施例14中所定义的。
实施例19.如实施例5至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X4是
Figure BDA0003119216390000302
其中*表示与L2的附接点。
实施例20.如实施例5至15或实施例17至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4是-O-。
实施例21.如实施例5至12或实施例17至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-(CR4R5)n-、-O(CR4R5)n-**、-NR7(CR4R5)n-**、-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**、-(CR4R5)n(CR6R18)-**、-(CR4R5)n(CR8R9)p(CR4R5)m-、-(CR4R5)pNR7(CR6R10)n-**、或-O-C3-C8亚环烷基-**，其中**表示在由X4中的*表示的附接点处与X4的附接点。
实施例22.如实施例5至13或实施例17至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-(CR4R5)n-、-O(CR4R5)n-**、或-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**，其中**表示在由X4中的*表示的附接点处与X4的附接点。
实施例23.如实施例5至15或实施例17至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-(CR4R5)n-。
实施例24.如实施例5至15或实施例17至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-O(CR4R5)n-**，其中**表示在由X4中的*表示的附接点处与X4的附接点。
实施例25.如实施例5至15或实施例17至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**，其中**表示在由X4中的*表示的附接点处与X4的附接点。
实施例26.如实施例5至13或实施例17至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H、-C1-C6烷基、-(CR11R12)yR16、-(CR11R12)yC(＝O)OR13、-((CR11R12)yO(CR14R15)zC(＝O)OR13、-((CR11R12)yO(CR14R15)zOR13、-(CR11R12)yC(＝O)R13、-(CR11R12)yOR13、-(CR11R12)y(CR8R9)zC(＝O)OR13、-(CR11R12)y(CR8R9)zOR13、-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13、-(CR11R12)yNR10(CR14R15)qC(＝O)OR13、-(CR11R12)yNR13R14、-(CR11R12)yR20、
Figure BDA0003119216390000311
实施例27.如实施例5至13或实施例17至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H或-C1-C6烷基。
实施例28.如实施例5至13或实施例17至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H、甲基或乙基。
实施例29.如实施例5至13或实施例17至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
实施例30.如实施例5至13或实施例17至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基。
实施例31.如实施例5至13或实施例17至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是乙基。
实施例32.如实施例5至13或实施例17至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H、-(CR11R12)yC(＝O)OR13、-((CR11R12)yO(CR14R15)zC(＝O)OR13、-((CR11R12)yO(CR14R15)zOR13、-(CR11R12)yC(＝O)R13、-(CR11R12)yOR13、-(CR11R12)y(CR8R9)zC(＝O)OR13、-(CR11R12)y(CR8R9)zOR13、-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13或-(CR11R12)yNR10(CR14R15)qC(＝O)OR13。
实施例33.如实施例5至15、实施例17至26或实施例32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-(CR11R12)yC(＝O)OR13、-(CR11R12)yOR13、-(CR11R12)y(CR8R9)zC(＝O)OR13或-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13。
实施例34.如实施例5至16、实施例17至26或实施例32至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-(CR11R12)yC(＝O)OR13。
实施例35.如实施例5至15、实施例17至26或实施例32至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-(CR11R12)yOR13。
实施例36.如实施例5至15、实施例17至26或实施例32至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-(CR11R12)y(CR8R9)zC(＝O)OR13。
实施例37.如实施例5至15、实施例17至26或实施例32至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13。
实施例38.如实施例5至12或实施例17至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是
Figure BDA0003119216390000321
Figure BDA0003119216390000322
实施例39.如实施例5至13或实施例17至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-(CR11R12)yR16或-(CR11R12)yR20。
实施例40.如实施例5至13、实施例17至26或实施例39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R16是具有1-2个独立地选自N或O的环成员的4-6元杂环烷基。
实施例41.如实施例5至13、实施例17至26或实施例39至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R16是未取代的吗啉基。
实施例42.如实施例5至13、实施例17至26或实施例39至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R16是未取代的吡咯烷基。
实施例43.如实施例5至13、实施例17至26或实施例39至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R16是未取代的哌嗪基。
实施例44.如实施例5至13、实施例17至26或实施例39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R16是具有1-2个独立地选自N、O和S的环成员的、被1-2个R17基团取代的4-6元杂环烷基。
实施例45.如实施例5至13、实施例17至26、实施例39或实施例44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R16是被羟基基团取代的氮杂环丁烷基。
实施例46.如实施例5至13、实施例17至26、实施例39或实施例44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R16是被1-2个羟基基团取代的吡咯烷基。
实施例47.如实施例5至13、实施例17至26、实施例39或实施例44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R16是被甲基基团取代的哌嗪基。
实施例48.如实施例5至13、实施例17至26、或实施例39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R16是吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基，它们各自未被取代或被1-2个R17基团取代。
实施例49.如实施例5至13、实施例17至26、或实施例39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R16是吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基，它们各自未被取代或被1-2个独立地选自羟基和甲基的基团取代。
实施例50.如实施例5至13、实施例17至26或实施例39、44或48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R17独立地选自C1-C6烷基和羟基。
实施例51.如实施例5至13、实施例17至26或实施例39、44、或48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R17独立地选自甲基、乙基、丙基和羟基。
实施例52.如实施例5至13、实施例17至24或实施例39、44或48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R17独立地选自甲基和羟基。
实施例53.如实施例5至13、实施例17至26或实施例39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20是
Figure BDA0003119216390000341
实施例54.如实施例5至13、实施例17至26或实施例39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20是
Figure BDA0003119216390000342
实施例55.如实施例5至13或实施例17至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R18是-C(R4R5)mOR19或-(CH2)mC(＝O)OR19。
实施例56.如实施例5至13或实施例17至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R18是-C(R4R5)mOR19。
实施例57.如实施例5至13或实施例17至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R18是-(CH2)mC(＝O)OR19。
实施例58.如实施例6至13或实施例17至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
实施例59.如实施例6至13或实施例17至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
实施例60.如实施例6至14或实施例17至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤代。
实施例61.如实施例6至14、实施例17至58或实施例60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是F。
实施例62.如实施例6至14、实施例17至58或实施例60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是Cl。
实施例63.如实施例6至14或实施例17至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素取代的C1-C6烷基。
实施例64.如实施例6至14、实施例17至58或实施例63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CF3。
实施例65.如实施例6至14、实施例17至58或实施例63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CHF2。
实施例66.如实施例6至13或实施例17至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C6烷基。
实施例67.如实施例6至13、实施例17至58或实施例66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
实施例68.如实施例6至13或实施例17至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C6烷氧基。
实施例69.如实施例6至13、实施例17至58或实施例68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲氧基。
实施例70.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
实施例71.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自H和卤代。
实施例72.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自H和F。
实施例73.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自H和Cl。
实施例74.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自H和卤素取代的C1-C6烷基。
实施例75.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自H和-CF3。
实施例76.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自H和-CHF2。
实施例77.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自H和C1-C6烷基。
实施例78.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自H和甲基。
实施例79.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自H和C1-C6烷氧基。
实施例80.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自H和甲氧基。
实施例81.如实施例6至14或实施例17至80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H或卤代。
实施例82.如实施例6至14或实施例17至81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是卤代。
实施例83.如实施例6至14或实施例17至82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是F。
实施例84.如实施例6至81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
实施例85.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2独立地选自H和卤代。
实施例86.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2独立地选自R2是H和F。
实施例87.如实施例5至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4是H。
实施例88.如实施例5至87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5是H。
实施例89.如实施例5至88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6是H。
实施例90.如实施例5至89中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R7独立地选自H和C1-C6烷基。
实施例91.如实施例5至90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R7独立地选自H和甲基。
实施例92.如实施例5至91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R8和R9独立地选自H、C1-C6烷基、或-OH。
实施例93.如实施例5至92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R8和R9独立地选自H、甲基或-OH。
实施例94.如实施例5至91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9连同CR8R9中的碳一起形成C3-C8环烷基。
实施例95.如实施例5至91或实施例93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9连同CR8R9中的碳一起形成环丙基。
实施例96.如实施例5至95中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R10是H。
实施例97.如实施例5至96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R11是H。
实施例98.如实施例5至97中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R12是H。
实施例99.如实施例5至98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R13独立地选自H和C1-C6烷基。
实施例100.如实施例5至98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R13独立地选自H、甲基和乙基。
实施例101.如实施例5至100中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R14是H。
实施例102.如实施例5至100中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R15是H。
实施例103.如实施例5至102中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R19是H。
实施例104.如实施例5至102中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R19是C1-C6烷基。
实施例105.如实施例5至102中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R19是甲基或乙基。
实施例106.如实施例2至13或实施例17至105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个m独立地选自1、2和3。
实施例107.如实施例5至13或实施例17至106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个w独立地选自1和2。
实施例108.如实施例5至14或实施例17至107中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个z独立地选自1、2和3。
实施例109.如实施例5至14或实施例17至108中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个z是1。
实施例110.如实施例5至15或实施例17至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个q独立地选自1和2。
实施例111.如实施例5至15或实施例17至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个q是1。
实施例112.如实施例5至15或实施例17至111中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个p独立地选自1、2和3。
实施例113.如实施例5至112中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个y独立地选自1、2、3、4和5。
实施例114.如实施例5至112中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个y独立地选自2、3和4。
实施例115.如实施例5至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8和9。
实施例116.如实施例5至12中任一项所述的化合物，该化合物选自
6-(2-吗啉基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙酸；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,11-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-12-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物；
4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
3-(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙氧基)丙酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸；
23-(三氟甲基)-10-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸；
6-(2-(3-羟基丙氧基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丙酸；
6-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)己酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丙酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-10-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
4-(23-甲基-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁醛；
2-(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙氧基)乙酸；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丙酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)戊酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)戊酸；
4-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)戊酸；
3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸；
6-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)己酸；
4-(23-甲氧基-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸；
6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-甲氧基-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-乙基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-甲基-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸；
4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
3-(23-(二氟甲基)-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丙酸；
6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸；
3-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸；
15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
4-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸；
15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸；
23-氯-6-(3-羟基丙基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-4-硫杂-3-氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物；
23-氯-4-硫杂-3,6,12-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸；
1-((4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)甲基)环丙烷-1-甲酸；
1-((4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)甲基)环丙烷-1-甲酸；
3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸；
6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸；
23-氯-14-甲基-4-硫杂-3,6,12-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,12-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,13-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十三蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸；
15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸；
6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
6,13-二甲基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,13-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十三蕃4,4-二氧化物；
23-氯-12-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物；
6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-7-基)丙酸；
6,10-二甲基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,10-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十蕃4,4-二氧化物；
(41s,45s)-13-(三氟甲基)-3,5-二氧杂-7-硫杂-8-氮杂-1,6(2,6),2(3,2)-三吡啶并-4(1,5)-环辛烷环辛蕃7,7-二氧化物；
6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
15-氟-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,10-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十蕃4,4-二氧化物；
7-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
乙基3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)乙酸；
23-(三氟甲基)-6-((2S,3S)-2,3,4-三羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
8-羟基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
6-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙基)甘氨酸；
6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
6-(2-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(((4S,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
6-甲基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
乙基2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙酸酯；
6-(2,3-二羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
甲基(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙基)甘氨酸酯；
6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(2-氨基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,9-三氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环壬蕃4,4-二氧化物；
8-羟基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(2-氨基乙基)-23-(二氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
2-(3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙基)六氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；
甲基2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)乙酸酯6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物；
6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃4,4-二氧化物；
6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃4,4-二氧化物；
6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-(4-羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
6-(6-羟基己基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-(6-羟基己基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-(4-羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
6-(3-羟基丙基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
15-氟-6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丙酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)戊酸；
6-(2-氨基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物，以及
(R)-3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-7-基)丙酸。
实施例117.如实施例5至12中任一项所述的化合物，该化合物选自：
4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丙酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丙酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-10-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丙酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)戊酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)戊酸；
4-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)戊酸；
6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸；
6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸；
4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸；
1-((4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)甲基)环丙烷-1-甲酸；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸；
15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸；
6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
乙基3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯；
23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物，以及
甲基2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)乙酸酯。
实施例118.如实施例5至12中任一项所述的化合物，该化合物选自：
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丙酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丙酸；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丙酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)戊酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)戊酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)戊酸，以及
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸。
实施例119.如实施例5至12中任一项所述的化合物，该化合物选自：
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸，以及
6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物。
根据起始材料和程序的选择，这些化合物可以呈可能的立体异构体形式或作为其混合物(例如作为纯的光学异构体或作为立体异构体混合物，如外消旋体和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明旨在包括所有这些可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也旨在包括在内。
如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。如本文所用，术语“药学上可接受的盐(pharmaceutically acceptable salt或pharmaceutically acceptable salts)”是指保留本发明的化合物的生物有效性和特性，并且典型地不是生物学上或其他方面不希望的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。用于形成本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐的有机酸或无机酸包括但不限于乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟脑磺酸、癸酸、氯茶碱(chlorotheophyllinate)、柠檬酸、乙二磺酸、延胡索酸、D-甘油基-D-古洛-庚糖酸、半乳糖二酸、半乳糖二酸/黏液酸、葡庚糖酸(gluceptic acid)、葡庚糖酸(glucoheptonoic acid)、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基硫酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸(mesylic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、黏液酸、萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、萘磺酸、2-萘磺酸、烟酸、硝酸、十八酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、癸二酸、硬酯酸、琥珀酸、磺基水杨酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸以及三苯基乙酸。
本发明的化合物的盐形式可通过用合适的碱性试剂处理转化为游离化合物。
本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylatye)、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、溴化物/氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙二磺酸盐(ethanedisulfonate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、甲基硫酸盐、黏液酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、2-萘磺酸盐(2-napsylate)、萘磺酸盐(naphthalenesulfonate)、2-萘磺酸盐(2-naphthalenesulfonate)、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三苯乙酸盐、三苯基乙酸盐和昔萘酸盐盐形式。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。用于形成本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐的有机碱包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等)。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。用于形成本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐的无机碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、铵盐和周期表I至XII列的金属。本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、银盐、锌盐和铜盐；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
在另一方面，本发明提供了呈钠盐或钾盐形式的4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸。
在另一方面，本发明提供了呈钠盐或钾盐形式的4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸。
在另一方面，本发明提供了呈钠盐或钾盐形式的4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸。
在另一方面，本发明提供了呈钠盐或钾盐形式的4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸。
在另一方面，本发明提供了呈钠盐或钾盐形式的4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸。
在另一方面，本发明提供了呈钠盐或钾盐形式的4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸。
本文给出的任何式还旨在表示这些化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替换。可以掺入本发明的化合物中的同位素包括例如氢的同位素。
此外，掺入某些同位素，特别是氘(即2H或D)可以提供更高代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求或治疗指数或耐受性的改善。应当理解，在本上下文中，氘被认为是本发明的化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本发明的化合物中的取代基指示为氘，则这种化合物具有的针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。应当理解，术语“同位素富集因子”可以以与对氘描述的相同方式应用于任何同位素。
可以掺入本发明的化合物中的同位素的其他实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。因此，应当理解，本发明包括掺入任何上述同位素中的一种或多种的化合物，包括例如放射性同位素如3H和14C，或其中掺入非放射性同位素如2H和13C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。特别地，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别期望的。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。
例如，本发明的化合物能以如下所示的氘化形式存在：
Figure BDA0003119216390000571
Figure BDA0003119216390000581
Figure BDA0003119216390000591
Figure BDA0003119216390000601
Figure BDA0003119216390000611
Figure BDA0003119216390000612
以及
Figure BDA0003119216390000613
本发明的一种或多种化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施例中，每个非对称原子具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量的(R)-或(S)-构型。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文使用，本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物中的任何一者的形式存在，例如，呈基本上纯几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
任何所得异构体混合物可以基于组分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶被分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过已知方法将任何所得的终产物或中间体的外消旋体拆分成光学对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此可以采用碱性部分将本发明的化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过用光学活性酸形成的盐的分级结晶，例如酒石酸、联苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱法分离，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
用于制备本发明的化合物的方法
本文描述了用于制备本发明的化合物的一般程序。在描述的反应中，反应性官能团(例如，羟基、氨基、亚氨基或羧基基团，其中这些在最终产物中是需要的)可经保护以避免其不必要地参与反应。在本文的范围中，除非上下文另有指示，否则仅不是本发明化合物的特定所需最终产物的成分的易于去除的基团被指定为“保护基团”。这类保护基团、保护基团本身及其裂解反应对官能团的保护描述于例如标准参考文献中，例如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基团]",Plenum Press[普莱纽姆出版社],伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团]",第三版,Wiley[威利出版社],纽约1999。
本发明的化合物通过本文所述的方法制备并且如实例中所示。用于制备本发明的化合物的合成方案的非限制性实例在以下方案1-12中示出。
方案1示出了制备本发明的化合物的一个实施例，其中中间体(1a)与包含末端乙烯基基团的胺进行胺化给出了包含末端乙烯基基团的中间体(1b)。使用Ru催化剂催化闭环复分解反应(RCM)产生环状中间体(1c)，随后氢化给出具有式(I-b)的化合物。
方案1
Figure BDA0003119216390000631
其中：L′是亚烷基；L2是-O(CR4R5)n-＊＊，其中＊＊是与X4的附接点；
X4是NR3；并且X1a、X2a、X3a、R1、R2、R3、R4和R5是如本文所定义的
方案2示出了制备本发明的化合物的另一个实施例，其中中间体(2a)与二胺进行胺化产生具有式(I-b)的化合物。
方案2
Figure BDA0003119216390000632
其中：L′是亚烷基；L2是-NR7(CR4R5)n-＊＊，其中＊＊是与X4的附接点；
X4是NR3；并且X1a、X2a、X3a、n、R1、R2、R3、R4、R5和R7是如本文所定义的
方案3示出了制备本发明的化合物的另一个实施例，其中具有式(I-b)的化合物通过中间体(3a)与二醇反应形成醚后闭环获得。
方案3
Figure BDA0003119216390000641
其中：L′是亚烷基；L2是-O(cR4R5)n-＊＊，其中＊＊是与X4的附接点；
X4是O；并且X1a、X2a、X3a、n、R1、R2、R4和R5是如本文所定义的
方案4示出了制备本发明的化合物的另一个实施例，其中中间体(4a)的初始胺化形成包含侧醇基团的中间体(4b)。通过分子内醚形成实现闭环，从而产生具有式(I-b)的化合物。
方案4
Figure BDA0003119216390000642
其中：L′是亚烷基；L2是-O(CR4R5)n-＊＊，其中＊＊是与X4的附接点；
X4是NR3；并且X1a、C2a、X3a、n、R1、R2、R3、R4和R5是如本文所定义的
方案5示出了制备本发明的化合物的另一个实施例，其中经由中间体(5a)胺化而进行的闭环产生具有式(I-b)的化合物。
方案5
Figure BDA0003119216390000643
其中：L2是-(cR4R5)nO(CR6R10)p-＊＊，其中＊＊是与X4的附接点；
X4是NR3；并且X1a、X2a、X3a、n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R10是如本文所定义的方案6示出了制备本发明的化合物的另一个实施例，其中中间体(6a)的初始N-烷基化形成中间体(6b)。通过分子内胺化实现闭环，从而产生中间体(6c)，其随后被酸化以产生某些具有式(I-b)的化合物。
方案6
Figure BDA0003119216390000651
其中：L′是亚烷基；L2是-(CR4R5)nO(CR6R10)p-＊＊，其中＊＊是与X4的附接点；
X4是NR3；R3是-(CR11R12)yC(＝O)OR13；R13是H；并且
X1a、X2a、X3a、n、p、y、R1、R2、R4、R5、R6、R10、R11和R12是如本文所定义的
方案7示出了制备本发明的化合物的另一个实施例，其中中间体(7a)与包含末端乙烯基基团的胺进行胺化给出了包含末端乙烯基基团的中间体(7b)。使用Ru催化剂催化闭环复分解反应(RCM)产生环状中间体(7c)，随后氢化给出具有式(I-b)的化合物。
方案7
Figure BDA0003119216390000652
其中：L′是亚烷基；L2是-(CR4R5)n-＊＊，其中＊＊是与X4的附接点；
X4是NR3；并且X1a、X2a、X3a、n、R1、R2、R3、R4和R5是如本文所定义的
本发明的化合物和中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。以下反应方案8-12示出了用于将本发明的某些化合物转化为本发明的其他化合物的一般反应。
方案8
Figure BDA0003119216390000661
其中：L′是亚烷基；L″是甲基或乙基，并且X1a、X2a、X3a、L2、R1和R2是如本文所定义的
方案9
Figure BDA0003119216390000662
方案10
Figure BDA0003119216390000663
其中：L′是亚烷基；R是保护基团或C1-C6烷基并且X1a、X2a、X3a、L2、R1、R2、R16和R17是如本文所定义的方案11
Figure BDA0003119216390000664
其中：L′是亚烷基；L″是甲基或乙基，并且X1a、X2a、X3a、L2、R1和R2是如本文所定义的
实例
本发明的化合物可以如以下实例所示制备。以下实例旨在说明本发明，而不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，所有蒸发都在减压下进行，典型地在约15mm Hg与100mm Hg(＝20-133毫巴)之间进行。终产物、中间体和起始物质的结构通过标准分析方法(例如，微量分析和光谱特征(例如，MS、IR、NMR))确认。使用的缩写是本领域常规的缩写。
用以合成本发明的化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域的普通技术人员已知的有机合成方法产生或可以通过如本文所述的有机合成方法产生。
为了说明的目的，本文所述的一般反应方案提供了合成本发明的化合物以及关键中间体的可能途径。有关各个反应步骤的详细说明，请参见下面的实例部分。尽管在方案中描述了具体的起始材料和试剂，并在下面进行了讨论，但是可以容易地替换其他起始材料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，根据本披露，可以使用本领域技术人员熟知的常规化学进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。
缩写：
所使用的缩写是本领域常规的缩写或以下缩写：
Figure BDA0003119216390000671
Figure BDA0003119216390000681
Figure BDA0003119216390000691
分析方法
使用Waters系统(Acquity UPLC和Micromass ZQ质谱仪)记录ESI-MS数据(本文也简称为MS)；除非另有说明，否则报告的所有质量均为质子化的母离子的m/z。
LC/MS：
将样品溶解于合适的溶剂(如MeCN、DMSO、或MeOH)中，并且使用自动样品处理器将其直接注入柱中。使用以下方法之一进行分析：
HPLC条件：
条件1：Agilent 1200系列HPLC系统：
-带有脱气器的Agilent二元梯度管理器
-Agilent二极管阵列检测器
-Agilent 6140四极杆LC/MS
-SoftA ELS检测器
HPLC柱：Waters Acquity HSS T3 C18 1.8um，2.1x50mm
流速：0.9mL/min
温度：60℃(柱温)
流动相组成：A：在水中的0.05％三氟乙酸。
B：在乙腈中的0.035％三氟乙酸。
梯度：
Figure BDA0003119216390000701
中间体的合成
中间体N-(2-吗啉基乙基)戊-4-烯-1-胺(int-a1)的合成
Figure BDA0003119216390000702
步骤1.N-(2-吗啉基乙基)-2-硝基苯磺酰胺的合成
向2-吗啉基乙胺(0.651g，5mmol)和Et3N(2.1mL，15mmol)在DCM(20mL)中的冷(0℃)溶液中添加2-硝基苯-1-磺酰氯(1.551g，7mmol)并在室温搅拌过夜。LCMS指示反应完成。将反应溶液用水、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将有机相过滤，浓缩并在40g Gold ISCO柱(EtOAc/庚烷0-100％)上纯化，给出呈棕褐色晶体的标题化合物(1.536g，97％)。LCMS(条件1)：m/z 316.2[M+H]+,0.41min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(m,1H),7.98(m,1H),7.87(m,3H),3.43(m,4H),3.04(q,J＝6.3Hz,2H),2.31(t,J＝6.5Hz,2H),2.23(m,4H)。
步骤2.N-(2-吗啉基乙基)-2-硝基-N-(戊-4-烯-1-基)苯磺酰胺的合成
将N-(2-吗啉基乙基)-2-硝基苯磺酰胺(631mg，2mmol)、5-溴戊-1-烯(332μL，2.8mmol)和K2CO3(553mg，4.00mmol)在DMF(8mL)中的混合物在100℃搅拌2h。LCMS指示反应完成。然后将水添加至冷的反应溶液中，用EtOAc萃取，用水(x 3)、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将合并的萃取物过滤、浓缩并在24g Gold ISCO柱(EtOAc/庚烷0-100％)上纯化，给出呈无色油状物的标题化合物(771mg，1.95mmol，98％产率)。LCMS(条件1)：m/z 384.2[M+H]+,1.19min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(m,1H),7.97(m,1H),7.86(m,2H),5.77(ddt,J＝6.6,10.2,16.8Hz,1H),4.98(m,2H),3.48(m,4H),3.38(t,J＝6.6Hz,2H),3.29(m,2H),2.41(t,J＝6.6Hz,2H),2.33(m,4H),1.98(m,2H),1.60(p,J＝7.5Hz,2H)。
步骤3.N-(2-吗啉基乙基)戊-4-烯-1-胺(int-a1)的合成
将N-(2-吗啉基乙基)-2-硝基-N-(戊-4-烯-1-基)苯磺酰胺(748mg，1.95mmol)、K2CO3(809mg，5.85mmol)和硫苯酚(0.24mL，2.34mmol)在乙腈(8mL)中的混合物在室温搅拌两天。LC-MS指示反应完成。将反应溶液过滤、浓缩并在ISCO柱(MeOH/DCM 0-10％)上纯化，给出呈油状物的标题化合物(344mg，89％产率)。LCMS(条件1)：m/z 199.3[M+H]+,0.23min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)5.81(ddt,J＝6.6,10.2,16.9Hz,1H),5.01(m,1H),4.94(ddt,J＝1.2,2.3,10.2Hz,1H),3.56(m,4H),2.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.49(m,2H),2.35(m,6H),2.04(m,2H),1.57(s,1H),1.47(m,2H)。
中间体3-(2-(戊-4-烯-1-基氨基)乙氧基)丙-1-醇(int-a2)的合成
Figure BDA0003119216390000711
使用中间体(int-a1)所用的程序合成，除了在步骤1中用3-(2-氨基乙氧基)丙-1-醇替换2-吗啉基乙胺。LCMS(条件1)：m/z 188.2[M+H]+,0.28min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.80(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.01(m,1H),4.94(ddt,J＝10.2,2.3,1.2Hz,1H),3.41(m,7H),2.65(t,J＝5.7Hz,2H),2.52(m,2H),2.02(m,2H),1.63(p,J＝6.4Hz,2H),1.48(p,J＝7.3Hz,2H)。
中间体6-(戊-4-烯-1-基氨基)己-1-醇(int-a3)的合成
Figure BDA0003119216390000721
使用中间体(int-a1)所用的程序合成，除了在步骤1中用6-氨基己-1-醇替换将2-吗啉基乙胺。LCMS(条件1)：m/z 186.3[M+H]+,1.09min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.80(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.00(dq,J＝17.2,1.7Hz,1H),4.93(ddt,J＝10.2,2.4,1.2Hz,1H),4.31(s,1H),3.37(t,J＝6.5Hz,2H),2.46(m,4H),2.03(m,2H),1.46(p,J＝7.3Hz,2H),1.38(m,4H),1.26(m,4H)。
中间体2-(2-(戊-4-烯-1-基氨基)乙氧基)乙-1-醇(int-a4)的合成
Figure BDA0003119216390000722
使用中间体(int-a1)所用的程序合成，除了在步骤1中用2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇替换2-吗啉基乙胺。LCMS(条件1)：m/z 174.2[M+H]+,0.38min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.81(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.01(m,1H),4.94(ddt,J＝10.1,2.3,1.2Hz,1H),3.49(m,2H),3.45(t,J＝5.7Hz,2H),3.40(m,2H),2.65(t,J＝5.7Hz,2H),2.52(m,2H),2.04(m,2H),1.48(p,J＝7.3Hz,2H)。
中间体5-(丁-3-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a5)的合成
Figure BDA0003119216390000723
使用中间体(int-a1)所用的程序合成，除了在步骤1中用5-氨基戊-1-醇替换2-吗啉基乙胺、以及在步骤2中用4-溴丁-1-烯替换5-溴戊-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 158.2[M+H]+,0.32min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.80(ddt,J＝17.0,10.2,6.8Hz,1H),5.03(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),4.97(ddt,J＝10.2,2.3,1.2Hz,1H),4.33(s,1H),3.37(t,J＝6.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(m,2H),2.15(qt,J＝7.1,1.4Hz,2H),1.38(m,4H),1.29(m,2H)。
中间体4-((2-(烯丙基氧基)乙基)氨基)丁-1-醇(int-a6)的合成
Figure BDA0003119216390000724
使用中间体(int-a1)所用的程序合成，除了在步骤1中用4-氨基丁-1-醇替换2-吗啉基乙胺、以及在不步骤2中用3-(2-溴乙氧基)丙-1-烯替换5-溴戊-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 174.3[M+H]+,0.32min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.88(ddt,J＝17.3,10.6,5.4Hz,1H),5.24(dq,J＝17.3,1.8Hz,1H),5.13(m,1H),3.92(dt,J＝5.3,1.6Hz,2H),3.42(t,J＝5.8Hz,2H),3.37(m,2H),2.64(t,J＝5.8Hz,2H),2.48(m,2H),1.41(m,4H)。
中间体4-(丁-3-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a7)的合成
Figure BDA0003119216390000731
使用中间体(int-a1)所用的程序合成，除了在步骤1中用4-氨基丁-1-醇替换2-吗啉基乙胺、以及在步骤2中用4-溴丁-1-烯替换5-溴戊-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 144.2[M+H]+,0.39min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.80(ddt,J＝17.1,10.2,6.8Hz,1H),5.03(m,1H),4.97(ddt,J＝10.2,2.4,1.2Hz,1H),3.37(m,2H),2.54(m,2H),2.46(m,2H),2.14(qt,J＝7.1,1.4Hz,2H),1.41(m,4H)。
中间体(1-((戊-4-烯-1-基氨基)甲基)环丙基)甲醇(int-a8)的合成
Figure BDA0003119216390000732
使用中间体(int-a1)所用的程序合成，除了在步骤1中用(1-(氨基甲基)环丙基)甲醇替换2-吗啉基乙胺。LCMS(条件1)：m/z 170.3[M+H]+,0.32min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.80(ddt,J＝6.6,10.2,16.9Hz,1H),5.01(ddt,J＝1.6,2.1,17.2Hz,1H),4.95(ddt,J＝1.2,2.3,10.2Hz,1H),4.22(bs,2H),3.32(s,2H),2.56(m,4H),2.03(m,2H),1.51(p,J＝7.4Hz,2H),0.34(m,4H)。
中间体3-((2-(烯丙基氧基)乙基)氨基)丙-1-醇(int-a9)的合成
Figure BDA0003119216390000733
使用中间体(int-a1)所用的程序合成，除了在步骤1中用3-氨基丙-1-醇替换2-吗啉基乙胺、以及在步骤2中用3-(2-溴乙氧基)丙-1-烯替换5-溴戊-1-烯。LCMS(条件1)：m/z160.2[M+H]+,0.28min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.88(ddt,J＝5.3,10.6,17.3Hz,1H),5.24(dq,J＝1.8,17.3Hz,1H),5.13(m,1H),3.92(dt,J＝1.5,5.3Hz,2H),3.43(m,4H),2.64(t,J＝5.7Hz,2H),2.56(t,J＝6.8Hz,2H),1.53(p,J＝6.6Hz,2H)。
中间体N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)戊-4-烯-1-胺(int-a10)的合 成
Figure BDA0003119216390000741
使用中间体(int-a1)所用的程序合成，除了在步骤1中用(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺替换2-吗啉基乙胺。LCMS(条件1)：m/z 160.2[M+H]+,0.28min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.80(ddt,J＝6.6,10.2,16.9Hz,1H),5.00(m,1H),4.93(ddt,J＝1.2,2.3,10.2Hz,1H),4.08(p,J＝6.1Hz,1H),3.95(dd,J＝6.3,8.0Hz,1H),3.58(dd,J＝6.5,8.0Hz,1H),2.62(dd,J＝5.9,11.9Hz,1H),2.52(m,3H),2.02(m,2H),1.56(s,1H),1.46(p,J＝7.4Hz,2H),1.30(s,3H),1.25(s,3H)。
中间体(1-(((2-(烯丙基氧基)乙基)氨基)甲基)环丙基)甲醇(int-a11)的合成
Figure BDA0003119216390000742
使用中间体(int-a1)所用的程序合成，除了在步骤1中用(1-(氨基甲基)环丙基)甲醇替换2-吗啉基乙胺、以及在步骤2中用3-(2-溴乙氧基)丙-1-烯替换5-溴戊-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 186.3[M+H]+,0.31min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.88(ddt,J＝5.3,10.5,17.3Hz,1H),5.24(dq,J＝1.7,17.3Hz,1H),5.13(ddt,J＝1.4,2.1,10.5Hz,1H),3.93(dt,J＝1.5,5.3Hz,2H),3.42(t,J＝5.7Hz,2H),3.30(s,2H),2.65(t,J＝5.7Hz,2H),2.51(s,2H),0.31(m,2H),0.27(m,2H)。
中间体5-(庚-6-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a12)的合成
Figure BDA0003119216390000743
使用中间体(int-a1)所用的程序合成，除了用4-溴丁-1-烯替换5-溴戊-1-烯并用叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯替换2-氨基乙醇。LCMS(条件1)：m/z 200.3[M+H]+.1.18min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.79(ddt,J＝16.9,10.2,6.7Hz,1H),5.00(m,1H),4.93(ddt,J＝10.2,2.3,1.2Hz,1H),3.37(t,J＝6.5Hz,2H),2.48(m,4H),2.00(m,2H),1.32(m,12H)。
中间体((4S,5S)-2,2-二甲基-5-((戊-4-烯-1-基氨基)甲基)-1,3-二氧戊环-4- 基)甲醇(int-a13)的合成
Figure BDA0003119216390000751
步骤1.((4S,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的合成
向((4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二基)二甲醇(1.622g，10mmol)、四丁基硫酸氢铵(0.352g，1.037mmol)和DCM(41mL)的溶液中添加NaOH(0.44g，11mmol)在水(2.87mL)中的溶液，随后添加TsCl(2.1g，11mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将所得反应溶液在室温搅拌70min。LCMS指示反应完成。将反应溶液用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并在ISCO柱(EtOAc/庚烷0-50％)上纯化，给出呈油状物的标题化合物(2.805g，89％产率)。LCMS(条件1)：m/z 317.2[M+H]+,1.30min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(m,2H),7.49(m,2H),4.89(s,1H),4.20(dd,J＝2.7,10.8Hz,1H),4.05(m,1H),3.96(ddd,J＝2.6,6.3,8.1Hz,1H),3.75(dt,J＝5.1,8.0Hz,1H),3.48(dd,J＝4.8,11.4Hz,1H),3.43(dd,J＝5.3,11.4Hz,1H),2.43(s,3H),1.27(s,3H),1.23(s,3H)。
步骤2.N-(((4S,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2-硝基-N-(戊-4-烯-1-基)苯磺酰胺的合成
将2-硝基-N-(戊-4-烯-1-基)苯磺酰胺(0.811g，3mmol)、((4S,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.234g，3.9mmol)和K2CO3(1.244g，9mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃搅拌5h。LCMS指示反应完成。将水添加至冷反应混合物中，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水(3x)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并在ISCO柱(EtOAs/庚烷0-100％)上纯化，给出呈棕褐色油状物的标题化合物(459mg，37％产率)。LCMS(条件1)：m/z 415.3[M+H]+,1.47min,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.97(dd,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.88(td,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.84(td,J＝1.6,7.6Hz,1H),5.74(ddt,J＝6.5,10.2,16.8Hz,1H),4.96(m,2H),4.89(t,J＝5.4Hz,1H),3.91(td,J＝2.7,8.1Hz,1H),3.70(dt,J＝4.8,8.1Hz,1H),3.58(dd,J＝2.6,15.1Hz,1H),3.49(t,J＝5.3Hz,2H),3.38(m,2H),3.28(m,1H),1.95(q,J＝6.9Hz,2H),1.60(p,J＝7.6Hz,2H),1.26(s,3H),1.25(s,3H)。
步骤3.((4S,5S)-2,2-二甲基-5-((戊-4-烯-1-基氨基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(int-a13)的合成
将N-(((4S,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2-硝基-N-(戊-4-烯-1-基)苯磺酰胺(458mg，1.11mmol)、K2CO3(458mg，3.32mmol)和硫苯酚(0.148mL，1.437mmol)在ACN(4.5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。LCMS指示反应完成。将反应冷却至室温，将沉淀物过滤、用ACN洗涤。将滤液浓缩，并在ISCO柱(MeOH/DCM 0-10％)上纯化，给出呈无色油状物的标题化合物(233mg，92％产率)。LCMS(条件1)：m/z 230.3[M+H]+,0.78min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)5.80(ddt,J＝6.6,10.2,16.9Hz,1H),5.01(m,1H),4.94(ddt,J＝1.2,2.3,10.2Hz,1H),3.77(dt,J＝5.7,8.0Hz,1H),3.68(ddd,J＝4.8,5.7,8.0Hz,1H),3.51(dd,J＝4.7,11.2Hz,1H),3.45(dd,J＝5.7,11.2Hz,1H),2.72(dd,J＝5.6,12.0Hz,1H),2.62(dd,J＝5.8,12.0Hz,1H),2.45-2.58(m,2H),2.03(m,2H),1.47(p,J＝7.2Hz,2H),1.30(s,3H),1.29(s,3H)。
中间体2-(烯丙基氨基)乙酸乙酯(int-a14)的合成
Figure BDA0003119216390000761
步骤1.N-烯丙基-2-硝基苯磺酰胺的合成
在0℃，向烯丙胺(5.00mL，66.6mmol)和三乙胺(18.58mL，133mmol)在无水DCM(100mL)中的混合物中分批添加2-硝基苯-1-磺酰氯(14.77g，66.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。LCMS指示反应完成。将混合物用水稀释并用1N HCl(50mL)将pH调节至8-9。分离各层，并将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(15g，55.7mmol，产率84％)，其无需进一步纯化。LCMS(条件1)：m/z 243.2[M+H]+,1.18min。
步骤2.乙基2-(N-烯丙基-2-硝基苯基磺酰胺基)乙酸酯的合成
将N-烯丙基-2-硝基苯磺酰胺(2.00g，8.26mmol)、K2CO3(2.28g，16.50mmol)和2-溴乙酸乙酯(1.10mL，9.91mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温搅拌4天以获得橙色悬浮液。将混合物用EtOAc(50mL)和饱和NH4Cl水溶液稀释。将有机层用水(3x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO柱(EtOAc/庚烷0-100％)纯化，提供呈淡黄色油状物的标题化合物(2.5g，7.23mmol，88％产率)。LCMS(条件1)：m/z 329.2[M+H]+,1.45min。
步骤3 2-(烯丙基氨基)乙酸乙酯(int-a14)的合成
向乙基2-(N-烯丙基-2-硝基苯基磺酰胺基)乙酸酯(2.5g，7.61mmol)和K2CO3(3.16g，22.84mmol)在ACN(50mL)中的混合物中添加苯硫酚(0.784mL，7.61mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜以获得黄色悬浮液。将混合物用DCM(50mL)稀释然后过滤。将滤液浓缩并通过ISCO柱(100％EtOAc；通过LCMS和KMnO4染色来检查级分)纯化，提供呈油状物的标题化合物(580mg，4.05mmol，53％产率)。LCMS(条件1)：m/z 144.2[M+H]+,0.24min。
中间体2-(烯丙基氨基)乙-1-醇(int-a15)的合成
Figure BDA0003119216390000771
使用中间体(int-a14)所用的程序合成，除了在步骤2中用2-溴乙-1-醇替换2-溴乙酸乙酯。LCMS(条件1)：m/z 102.2[M+H]+,0.22min。
中间体苄基(2-(戊-4-烯-1-基氨基)乙基)氨基甲酸酯(int-a16)的合成
Figure BDA0003119216390000781
使用中间体(int-a14)所用的程序合成，除了在步骤1中用戊-4-烯-1-胺替换烯丙胺、以及在步骤2中用苄基(2-溴乙基)氨基甲酸酯替换2-溴乙酸乙酯。LCMS(条件1)：m/z263.3[M+H]+,1.12min。
中间体3-(己-5-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a17)的合成
Figure BDA0003119216390000782
将3-氨基丙-1-醇(1.13g，15.00mmol)、6-溴己-1-烯(1.63g，10.00mmol)和K2CO3(2.76g，20.00mmol)在ACN(75mL)中的混合物在70℃搅拌过夜。LCMS指示反应几乎完成，形成了两种产物(TLC指示所需的单烷基化产物是形成的主要产物)。然后将反应通过硅藻土垫过滤，将滤液浓缩并且对残余物进行ISCO纯化(MeOH/DCM 0-10％)，得到所需的标题化合物(1.03g，65％产率)。没有收集二烷基化副产物。LCMS(条件1)：m/z 158.2[M+1]+,0.49min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ5.83(ddt,J＝16.9,10.2,6.7Hz,1H),5.05(dq,J＝17.1,1.6Hz,1H),4.99(ddt,J＝10.2,2.2,1.2Hz,1H),3.72-3.64(m,2H),3.16-3.08(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.17-2.08(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.77-1.64(m,2H),1.55-1.44(m,2H)。
中间体甲基2-(己-5-烯-1-基氨基)-2-甲基丙酸酯(int-a18)的合成
Figure BDA0003119216390000783
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用甲基2-氨基-2-甲基丙酸酯替换3-氨基丙-1-醇。LCMS(条件1)：m/z 200.3[M+H]+,0.30min。
中间体甲基己-5-烯-1-基甘氨酸酯(int-a19)的合成
Figure BDA0003119216390000784
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用甘氨酸甲酯替换3-氨基丙-1-醇。LCMS(条件1)：m/z 172.2[M+H]+,0.27min。
中间体乙基3-(己-5-烯-1-基氨基)-2,2-二甲基丙酸酯(int-a20)的合成
Figure BDA0003119216390000791
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用乙基3-氨基-2,2-二甲基丙酸酯替换3-氨基丙-1-醇。LCMS(条件1)：m/z 228.3[M+H]+,1.04min。
中间体乙基戊-4-烯-1-基甘氨酸酯(int-a21)的合成
Figure BDA0003119216390000792
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用甘氨酸乙酯替换3-氨基丙-1-醇并用5-溴戊-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 172.2[M+H]+,0.50min。
中间体乙基(2-(烯丙基氧基)乙基)甘氨酸酯(int-a22)的合成
Figure BDA0003119216390000793
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用甘氨酸乙酯替换3-氨基丙-1-醇并用3-(2-溴乙氧基)丙-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 188.2[M+H]+,0.32min。
中间体乙基4-(戊-4-烯-1-基氨基)丁酸酯(int-a23)的合成
Figure BDA0003119216390000794
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用乙基4-氨基丁酸酯替换3-氨基丙-1-醇并用5-溴戊-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 200.3[M+H]+,0.96min。
中间体3-(戊-4-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a24)的合成
Figure BDA0003119216390000795
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用5-溴戊-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 200.3[M+H]+,0.96min。
中间体2,2-二甲基-3-(戊-4-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a25)的合成
Figure BDA0003119216390000801
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇替换3-氨基丙-1-醇并用5-溴戊-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 172.3[M+H]+,0.87min。
中间体3-(己-5-烯-1-基氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇(int-a26)的合成
Figure BDA0003119216390000802
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇替换3-氨基丙-1-醇。LCMS(条件1)：m/z 186.3[M+H]+,0.49min。
中间体(3-((戊-4-烯-1-基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(int-a27)的合成
Figure BDA0003119216390000803
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用(3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇替换3-氨基丙-1-醇并用5-溴戊-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 186.2[M+H]+,0.35min。
中间体3-(丁-3-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a28)的合成
Figure BDA0003119216390000804
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用4-溴丁-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 130.2[M+H]+,0.33min。
中间体4-(戊-4-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a29)的合成
Figure BDA0003119216390000805
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用5-溴戊-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 158.3[M+H]+,0.50min。
中间体3-(烯丙基氨基)丙-1-醇(int-a30)的合成
Figure BDA0003119216390000811
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用3-溴丙-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 116.2[M+H]+,0.37min。
中间体4-(烯丙基氨基)丁-1-醇(int-a31)的合成
Figure BDA0003119216390000812
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用4-氨基丁-1-醇替换3-氨基丙-1-醇并用3-溴丙-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z130.2[M+H]+,0.22min。
中间体N-乙基戊-4-烯-1-胺(int-a32)的合成
Figure BDA0003119216390000813
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用乙胺替换3-氨基丙-1-醇并用5-溴戊-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 114.2[M+H]+,0.38min。
中间体5-(戊-4-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a33)的合成
Figure BDA0003119216390000814
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用5-氨基戊-1-醇替换3-氨基丙-1-醇并用5-溴戊-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z172.2[M+H]+,0.71min。
中间体5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)的合成
Figure BDA0003119216390000815
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用5-氨基戊-1-醇替换3-氨基丙-1-醇。LCMS(条件1)：m/z 186.2[M+H]+,0.57min。
中间体4-(己-5-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a35)的合成
Figure BDA0003119216390000816
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用4-氨基丁-1-醇替换3-氨基丙-1-醇。LCMS(条件1)：m/z 172.2[M+H]+,0.44min。
中间体4-(庚-6-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a36)的合成
Figure BDA0003119216390000821
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用4-氨基丁-1-醇替换3-氨基丙-1-醇并用7-溴庚-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z186.3[M+H]+,1.04min。
中间体4-(辛-7-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a37)的合成
Figure BDA0003119216390000822
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用4-氨基丁-1-醇替换3-氨基丙-1-醇并用8-溴辛-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z200.3[M+H]+,1.24min。
中间体4-(壬-8-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a38)的合成
Figure BDA0003119216390000823
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用4-氨基丁-1-醇替换3-氨基丙-1-醇并用9-溴壬-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z214.3[M+H]+,1.30min。
中间体3-(庚-6-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a39)的合成
Figure BDA0003119216390000824
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用7-溴庚-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 172.2[M+H]+,0.59min。
中间体3-(辛-7-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a40)的合成
Figure BDA0003119216390000825
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用8-溴辛-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 186.3[M+H]+,1.13min。
中间体3-(壬-8-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a41)的合成
Figure BDA0003119216390000831
使用中间体(int-a17)所用的程序合成，除了用9-溴壬-1-烯替换6-溴己-1-烯。LCMS(条件1)：m/z 200.3[M+H]+,1.27min。
中间体2-(戊-4-烯-1-基氨基)乙-1-醇(int-a42)的合成
Figure BDA0003119216390000832
向5-溴戊-1-烯(2.0mL，16.80mmol)和2-氨基乙醇(5.0mL，83mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中添加NaI(0.25g，1.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌4天然后在回流下加热1h。然后将混合物冷却至室温并在真空中蒸发。将残余物在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc之间进行分配(主要包含二烷基化产物)。将水层用40％氢氧化钠(3mL)碱化至pH约为10并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩，提供呈黄褐色油状物的标题化合物(1.60g，12.38mmol，74％产率)。LCMS(条件1)：m/z 130.2[M+H]+,0.70min。
中间体叔丁基(2-(丁-3-烯-1-基氨基)乙基)氨基甲酸酯(int-a43)的合成
Figure BDA0003119216390000833
使用中间体(int-a42)所用的程序合成，除了用4-溴丁-1-烯替换5-溴戊-1-烯并用叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯替换2-氨基乙醇。LCMS(条件1)：m/z 215.2[M+H]+,1.18min。
(R)-5-(丁-3-烯-1-基)吡咯烷-2-酮(int-a44)的合成
Figure BDA0003119216390000834
步骤1.向(S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(5.15g，44.7mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酰氯(10.23g，53.7mmol)、三乙胺(9.05g，89mmol)和DMAP(0.546g，4.47mmol)。将澄清溶液在室温搅拌过夜并停止反应并用DCM(100mL)稀释。然后添加水(250mL)，随后添加浓HCl(4mL)。将水相分离并用DCM(2X50mL)萃取。将DCM合并并且经Na2SO4干燥。将硅胶(12g)添加至溶液中并蒸发溶剂。将硅胶转移到短柱上并用(MeOH:EtOAc/1:20)洗脱，给出呈白色固体的(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯：MS 270.1[M+H]+,rt＝0.96min
步骤2.在0℃，经30min的时间段，将在乙醚中的烯丙基溴化镁(74.3mL，74.3mmol)添加至(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(4g，14.85mmol)在THF(150mL)中的溶液中。然后将反应在70℃搅拌3h，并将反应通过小心添加饱和NH4Cl(150mL)而淬灭。将水相分离并用DCM(4x50mL)萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥并蒸发。将所得液体通过快速色谱法(EtOAc:庚烷/4:1，添加0.5％TEA)纯化，给出(R)-5-(丁-3-烯-1-基)吡咯烷-2-酮(int-a44)。MS 140.1[M+H]+，rt＝0.82min；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ5.82(ddt,J＝17.0,10.2,6.7Hz,1H),5.73(s,1H),5.08(dq,J＝17.1,1.6Hz,1H),5.06-4.99(m,1H),3.68(p,J＝6.6Hz,1H),2.43-2.24(m,3H),2.14(m,2H),1.81-1.71(m,1H),1.71-1.61(m,2H)。
中间体6-氟-N-(6-(5-氟-2-乙烯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰 胺(int-b1)的合成程序
Figure BDA0003119216390000841
步骤1. 6-(5-氟-2-乙烯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(5g，25.4mmol)和(5-氟-2-乙烯基苯基)硼酸(5.28g，31.8mmol)溶解于二噁烷(60mL)和水(9mL)中并用碳酸钠(10.78g，102mmol)处理。将混合物用氩气脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(2.94g，2.54mmol)并将混合物再次脱气。将混合物在115℃搅拌18h。LCMS显示反应完成。将混合物冷却并过滤。将固体用更多的二噁烷(25mL)洗涤。将合并的滤液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生微红色油状物。将粗产物通过硅胶色谱法(330g ISCO柱)(EtOAc/庚烷10％-40％)纯化，给出呈黄色固体的标题化合物(6.10g，21.61mmol，85％产率)。LCMS(条件1)：m/z 283.2[M+H]+,1.28min。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(dd,J＝5.6,8.7Hz,1H),7.09(td,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.94(dd,J＝2.7,8.9Hz,1H),6.54(d,J＝8.7Hz,1H),6.32(dd,J＝11.0,17.5Hz,1H),5.59(d,J＝17.4Hz,1H),5.12(d,J＝11.0Hz,1H),4.88(s,2H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-57.67(s,3F),-114.93(s,1F)。
步骤2. 6-氟-N-(6-(5-氟-2-乙烯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b1)
将6-(5-氟-2-乙烯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(6.1g，21.61mmol)溶解于吡啶(30mL)中并用6-氟吡啶-2-磺酰氯(5.50g，28.1mmol)处理。将所得红色溶液在20℃搅拌2天。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc(200mL)和1N HCl(50mL)稀释。将其用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥并浓缩。将获得的油状物用甲苯(70mL)处理并浓缩，产生棕色糊状物。将残余物吸收于DCM(30mL)中。形成白色沉淀物(所需产物)。将其通过过滤收集，用少量DCM洗涤并风干。将DCM滤液合并并且通过硅胶色谱法(330gISCO柱)(EtOAc/庚烷10％-40％)纯化。将由此获得的所需材料与之前获得的沉淀产物合并。获得呈灰白色粉末的标题化合物(8.63g，19.52mmol，90％)。此外，还获得了所需产物和副产物的混合物6-氟-N-(6-(5-氟-2-乙烯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)吡啶-2-磺酰胺(1.2g，基于1H NMR得到30％所需产物和70％副产物)。LCMS(条件1)：m/z 441.9[M+H]+,1.68min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.20(d,J＝8.9Hz,1H),8.11(q,J＝7.7Hz,1H),7.83(dd,J＝1.7,7.5Hz,1H),7.71(dd,J＝5.7,8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.29(td,J＝2.8,8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),5.81(dd,J＝11.1,17.4Hz,1H),5.55(d,J＝17.4Hz,1H),4.99(d,J＝11.1Hz,1H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-57.13(s,3F),-66.34(s,1F),-114.95(s,1F)。
中间体6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺 (int-b2)的合成
Figure BDA0003119216390000861
使用中间体(int-b1)所用的程序合成，除了在步骤1中用(2-乙烯基苯基)硼酸替换5-氟-2-乙烯基苯基)硼酸。LCMS(条件1)：m/z 424.1[M+H]+,1.37min。
中间体N-(5-氯-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b3)的 合成
Figure BDA0003119216390000862
使用中间体(int-b1)所用的程序合成，除了在步骤1中用(2-乙烯基苯基)硼酸替换5-氟-2-乙烯基苯基)硼酸并用(5,6-二氯吡啶-2-胺替换6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。LCMS(条件1)：m/z 390.1[M+H]+,1.55min。
中间体6-氟-N-(5-甲基-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b4) 的合成
Figure BDA0003119216390000863
使用中间体(int-b1)所用的程序合成，除了在步骤1中用(2-乙烯基苯基)硼酸替换5-氟-2-乙烯基苯基)硼酸并用6-氯-5-甲基吡啶-2-胺替换6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。LCMS(条件1)：m/z 390.1[M+H]+,1.55min。
中间体6-氟-N-(5-甲氧基-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int- b5)的合成
Figure BDA0003119216390000864
使用中间体(int-b1)所用的程序合成，除了在步骤1中用(2-乙烯基苯基)硼酸替换5-氟-2-乙烯基苯基)硼酸并用6-氯-5-甲氧基吡啶-2-胺替换6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。LCMS(条件1)：m/z 386.2[M+H]+,1.52min。
中间体6-氟-N-(6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b6)的合成
Figure BDA0003119216390000871
使用中间体(int-b1)所用的程序合成，除了在步骤1中用(2-乙烯基苯基)硼酸替换5-氟-2-乙烯基苯基)硼酸并用6-氯吡啶-2-胺替换6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。LCMS(条件1)：m/z 356.1[M+H]+,1.66min。
中间体N-(6-(2-(烯丙基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺 酰胺(int-b7)的合成
Figure BDA0003119216390000872
步骤1. 2-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚
将含有6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.50g，7.63mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(2.10g，9.16mmol)和Na2CO3(0.081g，0.76mmol)在二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物的150mL耐压烧瓶抽真空并氮气(2x)回填。添加Pd(Ph3P)4(0.25g，0.22mmol)并将所得混合物在120℃的油浴中加热4h。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc(2x)萃取并用水和盐水洗涤。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO柱(EtOAc/庚烷0-100％)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(1.60g，6.29mmol，82％产率)。LCMS(条件1)：m/z 255.2[M+H]+,0.98min。
步骤2. 6-(2-(烯丙基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成
将2-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚(0.87g，3.42mmol)、Cs2CO3(3.35g，10.27mmol)和烯丙基溴(0.36mL，4.11mmol)在ACN(3mL)中的混合物在60℃搅拌3h。将反应混合物用水淬灭并用1N HCl(10mL)酸化。将混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过ISCO柱(EtOAc/庚烷0-100％)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(530mg，1.80mmol，53％产率)。LCMS(条件1)：m/z 295.2[M+H]+,1.25min。
步骤3.N-(6-(2-(烯丙基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b7)
在0℃，向6-(2-(烯丙基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(530mg，1.8mmol)在THF(15mL)中的溶液中逐滴添加在THF中的1M LHMDS(0.170mL，0.170mmol)以获得橙色溶液。5min后，在0℃，逐滴添加在2mL的THF中的6-氟吡啶-2-磺酰氯(0.35mL，2.7mmol)。将反应混合物用水淬灭并用1N HCl(5mL)酸化。将混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过ISCO柱(EtOAc/庚烷0-100％)纯化，提供呈棕色固体的标题化合物(480mg，1.1mmol，59％产率)。LCMS(条件1)：m/z 454.2[M+H]+,1.54min。
中间体N-(6-(2-(烯丙基氧基)-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶- 2-磺酰胺(int-b8)的合成
Figure BDA0003119216390000881
使用中间体(int-b7)所用的程序合成，除了在步骤1中用4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚替换2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚。LCMS(条件1)：m/z 472.1[M+H]+,1.81min。
中间体N-(5-氯-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)-6-(戊-4-烯-1-基氧基)吡啶-2- 磺酰胺(int-b9)的合成
Figure BDA0003119216390000882
在氮气气氛下，向N-(5-氯-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b3)(59mg，0.15mmol)和戊-4-烯-1-醇(39mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(36mg，1.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h并用水淬灭。将反应用10％柠檬酸溶液酸化，用EtOAc萃取，用水、NaHCO3、盐水(2x)洗涤并经Na2SO4干燥。将产物在ISCO硅胶柱(EtOAc/庚烷0-20％)上纯化，得到呈油状物的标题化合物(53mg，75％产率)。LCMS(条件1)：m/z 456.2[M+H]+,1.80min,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.38(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(dd,J＝7.4,8.3Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.42(m,1H),7.32(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.12(dd,J＝11.0,17.6Hz,1H),5.76(ddt,J＝6.6,10.3,16.9Hz,1H),5.66(m,1H),5.07(d,J＝11.2Hz,1H),4.95(m,2H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),2.05(m,2H),1.67(m,2H)。
中间体6-氟-N-(2'-氟-3-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-基)吡啶-2-磺酰胺 (int-b10)的合成
Figure BDA0003119216390000891
步骤1. 2'-氟-3-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-胺的合成
在带有回流冷凝器的烧瓶中，将6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(4.00g，20.4mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(4.30g，30.5mmol)、Na2CO3(6.47g，61.1mmol)和Pd(Ph3P)4(2.35g，2.04mmol)吸收于二噁烷(100mL)和H2O(16mL)的混合物中。随后将混合物用氩气喷雾并加热至120℃持续3天。将粗反应物质直接在硅胶上蒸发并通过快速柱色谱法(80g硅胶柱，0-8％MeOH/DCM，干化合物装载)纯化，给出呈黄色固体的标题化合物(3.52g，13.7mmol，67％产率)。LCMS(条件1)：m/z 258.1[M+H]+,1.26min。
步骤2. 6-氟-N-(2'-氟-3-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-基)吡啶-2-磺酰胺的合成
在烧瓶中，将2'-氟-3-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-胺(3.52g，13.7mmol)吸收于THF(100mL)中并将所得溶液冷却至0℃。向溶液中添加在THF中的1M LiHMDS(27.4mL，27.4mmol)，然后添加溶解于THF(10mL)中的6-氟吡啶-2-磺酰氯(4.01g，20.5mmol)溶液。将反应搅拌1小时，然后用1M HCl淬灭并萃取到EtOAc(x 3)中。然后将有机物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质在硅胶上蒸发并通过快速柱色谱法(80g硅胶柱，0-80％EtOAc/庚烷，干化合物装载)纯化，给出呈浅棕褐色固体的标题化合物(2.49g，5.98mmol，44％产率)。LCMS(条件1)：m/z 417.0[M+H]+,1.49min。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.39-8.32(m,1H),8.24(d,J＝8.9Hz,1H),8.20-8.14(m,1H),7.88(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.52(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H)。
中间体N-(2',3-二氯-[2,3'-联吡啶]-6-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b11)的合 成
Figure BDA0003119216390000901
使用中间体(int-b10)所用的程序合成，除了在步骤1中用6-溴-5-氯吡啶-2-基胺替换6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺并用2-氯吡啶-3-硼酸替换2-氟吡啶-3-硼酸。LCMS(条件1)：LCMS(条件1)：m/z 398.9[M+H]+,1.46min。
中间体N-(2',3-二氯-4'-甲基-[2,3'-联吡啶]-6-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int- b12)的合成
Figure BDA0003119216390000902
使用中间体(int-b10)所用的程序合成，除了在步骤1中用6-溴-5-氯吡啶-2-基胺替换6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺并用2-氯-4-甲基吡啶-3-硼酸替换2-氟吡啶-3-硼酸。LCMS(条件1)：m/z 412.9[M+H]+,1.59min中间体N-(6-(2-((3-氨基丙氧基)甲基)苯基)-5- (三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b13)的合成
Figure BDA0003119216390000911
步骤1.叔丁基(3-((2-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氧基)丙基)氨基甲酸酯的合成
在微波小瓶中，使6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(80mg，0.20mmol)、叔丁基(3-((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(175mg，0.45)和K2CO3(113mg，0.81mmol)悬浮于二噁烷/水(3:1，4mL)中并用N2冲洗2min。添加Pd(PPh3)4(24mg，0.02mmol)并用N2冲洗2min并封闭小瓶。然后将反应在135℃微波加热45min。将其过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤，然后用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后对其进行快速柱色谱法(ISCO，24g柱，EtOAc/庚烷0-60％)，给出标题化合物(120mg，0.14mmol，70％产率)。LC-MS(条件1)：m/z 426.2[M+H]+,1.98min。
步骤2.叔丁基(3-((2-(6-((6-氟吡啶)-2-磺酰胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氧基)丙基)氨基甲酸酯的合成
使叔丁基(3-((2-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(100mg，0.24mmol)悬浮于THF(5mL)中并在0℃在N2气氛下冷却。以逐滴方式添加LiHMDS(79mg，0.47mmol)。继续搅拌30分钟并逐滴添加在THF(1mL)中的6-氟吡啶-2-磺酰氯(40mg，0.21mmol)，使反应混合物达到室温并搅拌3h。倒入冷的饱和NH4Cl溶液中并用EtOAc处理。经Na2SO4干燥并浓缩。将其通过快速柱色谱法(ISCO，12g柱，EtOAc/庚烷0-10％)纯化，给出呈黄色固体的标题化合物(76mg，0.12mmol，50％产率)。LCMS(条件1)：m/z 585.3[M+H]+,1.78min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.18(d,J＝8.9Hz,1H),8.09(q,J＝7.8,1H),7.84(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.52-7.38(m,3H),7.30(ddd,J＝7.6,5.1,3.7Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.70(t,J＝5.6Hz,1H),3.95(s,2H),3.09(dt,J＝21.7,5.0Hz,2H),2.85(q,J＝6.6Hz,2H),1.54-1.39(m,2H),1.35(s,9H)。
步骤3.N-(6-(2-((3-氨基丙氧基)甲基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b13)的合成
在小瓶中，在55℃，将叔丁基(3-((2-(6-((6-氟吡啶)-2-磺酰胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氧基)-丙基)氨基甲酸酯(55mg，0.09mmol)在HCl(于MeOH中)(3.0M，1.0mL，3.0mmol)中搅拌3h。除去溶剂，将残余物干燥并用二乙醚洗涤，给出呈棕色固体的粗标题化合物(43mg，产率94％)。LCMS(条件1)：m/z 485.2[M+H]+,1.39min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.14-7.97(m,3H),7.83(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.49(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.36-7.19(m,2H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.00(s,2H),3.29-2.98(m,2H),2.82-2.59(m,2H),1.85-1.49(m,2H)。
6-溴-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b14) 的合成
Figure BDA0003119216390000921
使用中间体(int-b1)所用的程序合成，除了在步骤1中用2-乙烯基苯基)硼酸替换5-氟-2-乙烯基苯基)硼酸、以及在步骤2中用6-溴吡啶-2-磺酰氯替换6-氟吡啶-2-磺酰氯。LCMS(条件1)：m/z 483.9[M+H]+,1.41min。
示例性化合物的合成
实例1：23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)- 苯并环十一蕃4,4-二氧化物(1)的合成
Figure BDA0003119216390000931
步骤1. 6-(烯丙基氨基)-N-(6-(2-(烯丙基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺的合成
将含有N-(6-(2-(烯丙基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b7)(100mg，0.22mmol)和丙-2-烯-1-胺(63.0mg，1.10mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在120℃加热16h。将混合物用水和1N HCl水溶液(2mL)稀释并且然后用EtOAc萃取。收集有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO柱(EtOAc/庚烷0-100％)纯化，提供呈玻璃状固体的标题化合物。LCMS(条件1)：m/z 491.2[M+H]+,1.62min。
步骤2. 23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-8-烯4,4-二氧化物的合成
在氮气气氛下，向6-(烯丙基氨基)-N-(6-(2-(烯丙基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(80mg，0.163mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加Grubbs II催化剂((1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌)(40mg，0.047mmol)。将混合物在油浴中于50℃加热2h，然后在室温继续搅拌5天。将混合物在真空中浓缩并将残余物通过ISCO柱(EtOAc/庚烷0-100％)纯化，提供呈棕色固体的标题化合物。LCMS(条件1)：m/z 463.2[M+H]+,1.53min。
步骤3. 23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(1)的合成
在氢气气氛下，在室温，将23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-8-烯4,4-二氧化物(55mg，0.119mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液在PtO2水合物(25mg，0.110mmol)上氢化1.5h。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过ISCO柱(EtOAc/庚烷0-100％)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。LCMS(条件1)：m/z 465.2[M+H]+,1.58min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝6.9Hz,1H),7.13-6.94(m,4H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),4.00-3.82(m,2H),3.02-2.89(m,1H),2.87-2.73(m,1H),1.77-1.61(m,1H),1.62-1.44(m,2H),1.42-1.26(m,1H)。
实例2：6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2, 6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(2)的合成
Figure BDA0003119216390000941
使用实例1中描述的程序合成6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(2)，除了在步骤1中用2-(烯丙基氨基)乙-1-醇(int-a15)替换丙-2-烯-1-胺。LCMS(条件1)：m/z 509.2[M+H]+,1.52min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,2H),7.16(d,J＝6.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),4.77(t,J＝5.2Hz,1H),4.00(s,2H),3.86(s,1H),3.55-3.49(m,2H),3.30-3.19(m,1H),3.10-2.95(m,1H),1.78(s,1H),1.50(s,2H),1.32-1.10(m,1H),0.89-0.83(m,1H)。
实例3：乙基2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5 (2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙酸酯(3)的合成
Figure BDA0003119216390000951
使用实例1中描述的程序合成乙基2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙酸酯(3)，除了在步骤1中用乙基2-(烯丙基氨基)乙酸酯(int-a14)替换丙-2-烯-1-胺。LCMS(条件1)：m/z 551.2[M+H]+,1.65min。
实例4：2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)- 联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙酸(4)的合成
Figure BDA0003119216390000952
将乙基2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙酸酯(3)(10mg，0.018mmol)和LiOH(2.2mg，0.091mmol)在MeOH(1.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩以除去大部分MeOH。将剩余的水性混合物用1N HCl(0.5mL)处理以获得乳状悬浮液。然后将混合物用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并在高真空下干燥，伴随在70℃加热1h，提供呈白色固体的2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙酸(4)。LCMS 9(条件1)：m/z 523.2[M+H]+,1.50min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),11.65(s,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(t,J＝7.5Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),4.24-4.19(m,1H),4.07-4.02(m,2H),3.84(s,1H),2.97(s,1H),1.82(s,1H),1.51(s,2H),1.24(s,2H)。
实例5：23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,11-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十 一蕃4,4-二氧化物(5)的合成
Figure BDA0003119216390000961
在微波小瓶中，将6-氟-N-(2'-氟-3-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b10)(13.1mg，0.031mmol)和1,4-二氨基丁烷(2.8mg，0.031mmol)吸收于NMP(3mL)中，然后添加DIEA(16μL，0.094mmol)，并且将反应在微波中加热至200℃持续1h。将粗反应材料在硅胶上蒸发并通过快速柱色谱法(ISCO，4g RediSep Rf Gold柱，EtOAc/庚烷0-60％，干负载)纯化，给出呈灰白色固体的产物23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,11-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十一蕃4,4-二氧化物(5)。LCMS(条件1)：m/z 465.1[M+H]+,1.28min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.18(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.39-7.35(m,3H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),6.63(dd,J＝7.3,5.1Hz,2H),5.62(s,1H),3.26-3.24(m,4H),1.54(s,4H)。
实例6：23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,12-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十 二蕃4,4-二氧化物(6)的合成
Figure BDA0003119216390000962
使用实例5中描述的程序合成23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,12-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物(6)，除了用1,5-二氨基戊烷替换1,4-二氨基丁烷。LCMS(条件1)：m/z 479.1[M+H]+,1.26min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.26(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(dd,J＝6.1,1.5Hz,1H),7.74(s,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.08(d,J＝6.7Hz,2H),6.92(s,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),3.51(s,2H),3.31(s,2H),1.49(s,2H),1.37-1.36(m,2H),1.22-1.21(m,2H)。
实例7：23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,13-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十 三蕃4,4-二氧化物(7)的合成
Figure BDA0003119216390000971
使用实例5中描述的程序合成23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,13-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十三蕃4,4-二氧化物(7)，除了用1,6-二氨基己烷替换1,4-二氨基丁烷。LCMS(条件1)：m/z 493.2[M+H]+,1.35min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),8.04(dd,J＝5.9,1.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.55(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.1Hz,1H),7.12(d,J＝5.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.67(d,J＝8.5Hz,1H),3.29(s,2H),3.21(s,2H),1.53(s,4H),1.31-1.22(m,4H)。
实例8：6,13-二甲基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,13-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)- 三吡啶并环十三蕃4,4-二氧化物(8)的合成
Figure BDA0003119216390000972
使用实例5中描述的程序合成6,13-二甲基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,13-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十三蕃4,4-二氧化物(8)，除了用N1,N6-二甲基己烷-1,6-二胺替换1,4-二氨基丁烷。LCMS(条件1)：m/z 521.2[M+H]+,1.44min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.20(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.52-7.36(m,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.88(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),3.95(s,1H),3.38-3.37(m,1H),2.89(s,3H),2.66(s,4H),2.39-2.25(m,1H),1.47(s,1H),1.33(s,1H),1.10(s,1H),0.76(s,5H)。
实例9：6,10-二甲基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,10-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)- 三吡啶并环十蕃4,4-二氧化物(9)的合成
Figure BDA0003119216390000981
使用实例5中描述的程序合成6,10-二甲基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,10-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十蕃4,4-二氧化物(9)，除了用N1,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺替换1,4-二氨基丁烷。LCMS(条件1)：m/z 479.1[M+H]+,1.35min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.12(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.65-7.52(m,2H),7.41(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),6.85(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),3.55-3.48(m,1H),3.26-3.15(m,1H),3.00-2.95(m,1H),2.92(s,3H),2.83(s,3H),2.63-2.51(m,1H),1.73-1.69(m,1H),0.80-0.76(m,1H)。
实例10：23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,10-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环 十蕃4,4-二氧化物(10)的合成
Figure BDA0003119216390000982
使用实例5中描述的程序合成23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,10-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十蕃4,4-二氧化物(10)，除了用1,3-二氨基丙烷替换1,4-二氨基丁烷。LCMS(条件1)：m/z 451.1[M+H]+,1.19min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(dd,J＝6.0,1.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.56-7.44(m,2H),7.02(d,J＝7.2Hz,2H),6.91(s,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),3.44(s,4H),1.73(s,2H)。
实例11：23-(三氟甲基)-10-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1, 2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(11)的合成
Figure BDA0003119216390000991
在小瓶中，将N-(6-(2-((3-氨基丙氧基)甲基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b13)(31mg，0.07mmol)溶解于NMP(2mL)中并添加DIEA(0.27mL，1.54mmol)。用氮气冲洗后将小瓶封闭并在135℃搅拌16h。倒入水中并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将其通过快速柱色谱法(ISCO，12g柱，MeOH/DCM 0-10％，干负载)纯化，给出呈白色固体的23-(三氟甲基)-10-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(11)。LCMS(条件1)：m/z 465.2[M+H]+.1.74min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.15-7.97(m,2H),7.83(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.49(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.19(m,2H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.00(s,2H),3.29-3.01(m,2H),2.80-2.54(m,2H),1.82-1.50(m,2H)。
实例12：6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(12)的合成
Figure BDA0003119216390000992
步骤1. 6-(己-5-烯-1-基(5-羟基戊基)氨基)-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺的合成
在密封管中，将5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)(263mg，1.41mmol)、6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)(200mg，0.47mmol)和DIEA(0.33mL，1.88mmol)在NMP(3mL)中的混合物在150℃搅拌过夜，LCMS指示反应几乎完成。将反应混合物倒入500-mL分液漏斗中的200mL EtOAc中，用10％柠檬酸酸化，然后用水(20mL X 4)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后对残余物进行ISCO纯化(40g柱，EtOAc/庚烷0-100％)，得到呈浅棕色固体的标题化合物(225mg，0.38mmol，81％产率)。LCMS(条件1)：m/z 589.2[M+1]+,1.93min。
步骤2. 6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-11-烯4,4-二氧化物
在500-mL烧瓶中，将6-(己-5-烯-1-基(5-羟基戊基)氨基)-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(220mg，0.37mmol)在200mL DCM(或DCE)中的溶液用氩气吹扫。添加Grubbs II(64mg，0.075mmol)催化剂并再次用氩气吹扫。将混合物在55℃搅拌过夜(或在DCE中在70℃-75℃搅拌过夜)。LC-MS指示反应完成。将反应浓缩，然后对残余物进行ISCO纯化(80g柱，EtOAc/己烷0-100％)，给出呈白色固体的标题化合物(194mg，0.35mmol，94％产率)(顺式和反式产物的混合物，但主要是反式产物)。LC-MS：m/z 561.2[M+1]+,1.88min。
步骤3. 6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(12)
将6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-11-烯4,4-二氧化物(顺式和反式产物的混合物，但主要是反式产物)(160mg，0.285mmol)和PtO2(65mg，0.285mmol)在EtOAc(24mL)中的混合物在氢气下在室温搅拌过夜，LC-MS指示反应完成。将反应混合物通过一层硅藻土过滤以除去铂，然后浓缩滤液。对残余物进行ISCO纯化(40g柱，在庚烷中的EtOAc 0-100％)，得到标题化合物。LC-MS(条件1)：m/z 563.2[M+1]+,1.92min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.51-7.37(m,1H),7.34(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.20-7.10(m,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),4.38(t,J＝5.1Hz,1H),3.72-3.49(m,1H),3.43-3.35(m,3H),3.33-3.11(m,2H),2.71-2.54(m,1H),2.14-1.91(m,1H),1.55-1.17(m,9H),1.17-0.98(m,3H),0.96-0.82(m,1H),0.82-0.67(m,1H)。
实例13：6-(2-吗啉基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(13)的合成
Figure BDA0003119216390001011
使用实例12中描述的程序合成6-(2-吗啉基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(13)，除了用N-(2-吗啉基乙基)戊-4-烯-1-胺(int-a1)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 576.3[M+H]+,1.26min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(dd,J＝7.3,8.7Hz,1H),7.36(td,J＝1.4,7.5Hz,1H),7.29(m,1H),7.23(m,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(m,1H),3.53(m,4H),3.38(m,3H),2.89(m,1H),2.48(m,1H),2.40(m,6H),1.90(m,1H),1.72(m,1H),1.35(m,2H),1.17(m,1H),1.03(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.88(s)。
实例14：6-(2-(3-羟基丙氧基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5 (2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(14)的合成
Figure BDA0003119216390001012
使用实例12中描述的程序合成6-(2-(3-羟基丙氧基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(14)，除了用3-(2-(戊-4-烯-1-基氨基)乙氧基)丙-1-醇(int-a2)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 565.2[M+H]+,1.87min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.35(m,1H),7.28(m,1H),7.23(m,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.35(t,J＝5.2Hz,1H),3.94(m,1H),3.42(m,8H),2.91(m,1H),2.39(m,1H),1.91(m,1H),1.73(m,1H),1.58(p,J＝6.4Hz,2H),1.32(m,2H),1.10(m,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.86(s)。
实例15：6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(15)的合成
Figure BDA0003119216390001021
使用实例12中描述的程序合成6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(15)，除了用5-(戊-4-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a33)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 549.2[M+1]+,1.94min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.26-7.17(m,3H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),4.36(t,J＝5.1Hz,1H),4.04-3.86(m,1H),3.40-3.34(m,3H),3.33-3.12(m,2H),2.95-2.79(m,1H),2.46-2.34(m,1H),1.96-1.81(m,1H),1.79-1.62(m,1H),1.56-1.36(m,4H),1.36-1.21(m,3H),1.21-1.08(m,2H),1.08-0.92(m,1H)。
实例16：6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(16)的合成
Figure BDA0003119216390001022
使用实例12中描述的程序合成6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(16)，除了用4-(己-5-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a35)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 549.2[M+1]+,1.87min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.51-7.37(m,1H),7.34(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.20-7.10(m,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),4.44(t,J＝5.1Hz,1H),3.70-3.50(m,1H),3.45-3.34(m,3H),3.32-3.11(m,2H),2.68-2.54(m,1H),2.12-1.92(m,1H),1.58-1.17(m,8H),1.16-1.00(m,2H),0.96-0.82(m,1H),0.82-0.68(m,1H)。
实例17：6-(4-羟基丁基)-23-甲氧基-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1 (1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(17)的合成
Figure BDA0003119216390001031
使用实例12中描述的程序合成6-(4-羟基丁基)-23-甲氧基-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(17)，除了用6-氟-N-(5-甲氧基-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b5)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用4-(戊-4-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a29)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 497.3[M+1]+,1.70min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63(ddd,J＝8.7,7.2,2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.28-7.17(m,4H),7.15(dt,J＝7.6,1.9Hz,1H),6.74(ddd,J＝8.8,1.6,0.6Hz,1H),3.70(s,3H),3.45-3.38(m,2H),2.42(t,J＝7.3Hz,2H),2.33(t,J＝6.9Hz,2H),1.80-1.74(m,2H),1.68-1.38(m,5H),1.27(t,J＝7.7Hz,3H),1.09-0.90(m,2H)。
实例18：6-乙基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)- 苯并环十一蕃4,4-二氧化物(18)的合成
Figure BDA0003119216390001041
使用实例12中描述的程序合成6-乙基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(18)，除了用N-乙基戊-4-烯-1-胺(int-a32)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 491.2[M+1]+,1.98min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.26-7.17(m,3H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),4.04-3.85(m,1H),3.43-3.22(m,3H),2.93-2.79(m,1H),2.46-2.34(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.78-1.62(m,1H),1.42-1.22(m,2H),1.20-1.09(m,2H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H)。
实例19：6-(4-羟基丁基)-23-甲基-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1, 2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(19)的合成
Figure BDA0003119216390001042
使用实例12中描述的程序合成6-(4-羟基丁基)-23-甲基-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(19)，除了用6-氟-N-(5-甲基-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b4)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用4-(戊-4-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a29)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 481.2[M+H]+,1.27min；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56-7.48(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.26-7.25(m,1H),7.16-7.10(m,1H),6.54(d,J＝8.7Hz,2H),3.67(t,J＝5.8Hz,4H),3.25(t,J＝7.3Hz,4H),2.51(s,1H),2.05(s,3H),1.65-1.56(m,2H),1.36(br s,6H),1.12(m,3H)。
实例20：6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(20)的合成
Figure BDA0003119216390001051
使用实例12中描述的程序合成6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(20)，除了用3-(丁-3-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a28)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 507.2[M+1]+,1.81min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.30-7.20(m,3H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),4.56(t,J＝4.9Hz,1H),4.00-3.82(m,1H),3.45-3.34(m,3H),3.32-3.20(m,2H),2.93-2.80(m,1H),2.60-2.51(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.69-1.53(m,2H),1.39-1.17(m,2H),0.75-0.57(m,1H)。
实例21：6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(21)的合成
Figure BDA0003119216390001052
使用实例12中描述的程序合成6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(21)，除了用3-(己-5-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a17)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 535.2[M+1]+,1.83min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.51-7.38(m,1H),7.34(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.20-7.11(m,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.56(t,J＝4.9Hz,1H),3.69-3.51(m,1H),3.47-3.35(m,4H),3.32-3.17(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.12-1.94(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.44-0.97(m,6H),0.96-0.68(m,2H)。
实例22：15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2, 5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(22)的合成
Figure BDA0003119216390001061
使用实例12中描述的程序合成15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(22)，除了用N-(6-(2-(烯丙基氧基)-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b8)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用3-(丁-3-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a28)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 541.15[M+1]+,1.71min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.32-7.19(m,3H),7.14-7.01(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.57(t,J＝4.9Hz,1H),4.04-3.77(m,3H),3.50-3.38(m,3H),3.29-3.19(m,1H),3.03-2.90(m,1H),1.77-1.55(m,3H),1.54-1.35(m,2H),1.27-1.11(m,1H)。
实例23：15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2, 5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(23)的合成
Figure BDA0003119216390001062
使用实例12中描述的程序合成15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(23)，除了用N-(6-(2-(烯丙基氧基)-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b8)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用4-(丁-3-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a7)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 555.2[M+1]+,1.71min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.31-7.18(m,3H),7.14-7.01(m,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.44(t,J＝5.1Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.86-3.75(m,1H),3.47-3.34(m,3H),3.22-3.10(m,1H),3.04-2.90(m,1H),1.76-1.59(m,1H),1.57-1.34(m,6H),1.29-1.09(m,1H)。
实例24：23-氯-6-(3-羟基丙基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)- 苯并环十一蕃4,4-二氧化物(24)的合成
Figure BDA0003119216390001071
使用实例12中描述的程序合成23-氯-6-(3-羟基丙基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(24)，除了用N-(5-氯-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b3)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用3-(戊-4-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a24)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 487.2[M+1]+,1.75min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.40-7.22(m,3H),7.20-7.13(m,3H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),4.56(t,J＝4.9Hz,1H),3.87-3.69(m,1H),3.44-3.34(m,3H),3.32-3.24(m,2H),3.05-2.88(m,1H),2.19-1.97(m,1H),1.71-1.45(m,4H),1.40-0.83(m,4H)。
实例25：6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(25)的合成
Figure BDA0003119216390001072
使用实例12中描述的程序合成6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(25)，除了用4-(戊-4-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a29)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 535.2[M+1]+,1.87min。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.25-7.18(m,3H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),4.42(t,J＝5.1Hz,1H),4.01-3.89(m,1H),3.40(td,J＝6.2,5.1Hz,2H),3.32-3.26(m,2H),3.26-3.18(m,1H),2.94-2.80(m,1H),2.45-2.35(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.56-1.26(m,5H),1.19-1.09(m,2H),1.07-0.98(m,1H)。
实例26：15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)- 联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(26)的合成
Figure BDA0003119216390001081
使用实例12中描述的程序合成15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(26)，除了用6-氟-N-(6-(5-氟-2-乙烯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b1)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用3-(戊-4-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a24)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z539.2[M+H]+,1.58min。
实例27：6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5 (2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(27)的合成
Figure BDA0003119216390001082
使用实例12中描述的程序合成6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(27)，除了用2,2-二甲基-3-(戊-4-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a25)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 549.3[M+1]+,1.83min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.35(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.30-7.15(m,4H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),4.77(t,J＝4.8Hz,1H),3.93-3.76(m,1H),3.15-3.03(m,3H),3.01-2.88(m,1H),2.41-2.27(m,1H),1.96-1.69(m,2H),1.45-1.18(m,3H),1.17-0.91(m,2H),0.89-0.83(m,1H),0.81(s,3H),0.80(s,3H)。
实例28：6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5 (2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(28)的合成
Figure BDA0003119216390001091
使用实例12中描述的程序合成6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(28)，除了用3-(己-5-烯-1-基氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇(int-a26)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 563.2[M+1]+,1.96min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78-11.31(m,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.61-7.44(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.28-7.19(m,2H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),4.74-4.53(m,1H),3.75-3.52(m,1H),3.50-3.34(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.45-2.20(m,1H),2.16-1.92(m,1H),1.43-0.98(m,6H),0.92-0.82(m,1H),0.81(s,3H),0.79(s,3H),0.75-0.60(m,1H)。
实例29：6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(29)的合成
Figure BDA0003119216390001101
使用实例12中描述的程序合成6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(29)，除了用3-(戊-4-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a24)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 521.3[M+1]+,1.72min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.26-7.17(m,3H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.56(t,J＝4.9Hz,1H),4.03-3.89(m,1H),3.44-3.34(m,3H),3.33-3.27(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.46-2.35(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.66(m,1H),1.66-1.52(m,2H),1.45-1.24(m,2H),1.24-1.08(m,1H),1.08-0.95(m,1H)。
实例30：6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2, 6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(30)的合成
Figure BDA0003119216390001102
使用实例12中描述的程序合成6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(30)，除了用3-((2-(烯丙基氧基)乙基)氨基)丙-1-醇(int-a9)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 537.3[M+H]+,1.62min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(m,1H),7.36(m,2H),7.21(m,2H),7.09(d,J＝7.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),4.43(t,J＝4.8Hz,1H),3.72(m,1H),3.0.5-3.50(m,9H),1.99(m,2H),1.57(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.60(s)。
实例31：15-氟-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯 并环十一蕃4,4-二氧化物(31)的合成
Figure BDA0003119216390001111
使用实例12中描述的程序合成15-氟-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(31)，除了用6-氟-N-(6-(5-氟-2-乙烯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b1)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用戊-4-烯-1-胺(购买的)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 481.1[M+H]+,1.81min,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.53-7.41(m,2H),7.27(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),7.22(dd,J＝7.2,0.6Hz,1H),7.12-7.04(m,1H),6.87(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.56(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),3.80-3.62(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.43-2.31(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.76-1.60(m,1H),1.52-1.40(m,1H),1.40-1.27(m,2H),1.29-1.13(m,2H)。
实例32：乙基3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联 吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯(32)的合成
Figure BDA0003119216390001112
使用实例12中描述的程序合成乙基3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯(32)，除了用乙基3-(己-5-烯-1-基氨基)-2,2-二甲基丙酸酯(int-a20)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 605.3[M+1]+,1.89min。
实例33：8-羟基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)- 苯并环十蕃4,4-二氧化物(33)的合成
Figure BDA0003119216390001121
使用实例12中描述的程序合成8-羟基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(33)，除了用1-氨基丁-3-烯-2-醇(恒桥公司(ChemBridge)(目录号4055871))替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 465.2[M+H]+,1.47min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),11.26(s,0.3H),8.19(d,J＝8.9Hz,0.3H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),7.53(m,0.7H),7.35(m,3.7H),7.25(m,3.7H),7.14(m,1.3H),7.02(d,J＝7.2Hz,0.3H),6.72(m,1.3H),4.67(d,J＝4.7Hz,0.3H),4.56(d,J＝5.7Hz,1H),3.73(dd,J＝8.6,13.0Hz,1H),3.38(m,0.3H),3.03(m,0.6H),2.60(m,3H),2.20(m,0.3H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.54(m,0.3H),1.43(m,1H),1.28(m,0.3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.68(s,0.3F),-57.54(s,1F)。非对映异构体，7:3比率。
实例34：6-(((4S,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)- 23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化 物(34)的合成
Figure BDA0003119216390001122
使用实例12中描述的程序合成6-(((4S,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(34)，除了用((4S,5S)-2,2-二甲基-5-((戊-4-烯-1-基氨基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(int-a13)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 607.3[M+H]+,1.70min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(m,1H),8.09(m,1H),7.71(m,1H),7.35(m,1H),7.25(m,4H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(m,1H),5.03and4.98(t,J＝5.4Hz,1H),3.98(m,2H),3.71(m,1H),3.55(m,4H),2.98(m,1H),2.39(m,1H),1.88(m,1H),1.73(m,1H),0.99-1.45(m,11H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.80(s),-56.88(s)。非对映异构体，1:1比率。
实例35：6-甲基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)- 苯并环十二蕃4,4-二氧化物(35)的合成
Figure BDA0003119216390001131
使用实例12中描述的程序合成6-甲基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(35)，除了用N-甲基己-5-烯-1-胺(购买的)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 491.2[M+1]+,1.98min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.51-7.38(m,1H),7.34(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.20-7.10(m,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),3.72-3.54(m,1H),3.50-3.36(m,1H),3.33-3.30(m,1H),2.86(s,3H),2.10-1.87(m,1H),1.43-1.17(m,3H),1.14-0.95(m,3H),0.91-0.76(m,1H),0.76-0.60(m,1H)。
实例36：23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环 十二蕃4,4-二氧化物(36)的合成
Figure BDA0003119216390001132
使用实例12中描述的程序合成23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(36)，除了用己-5-烯-1-胺(购买的)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 477.2[M+1]+,1.89min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.23(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),3.25-3.13(m,1H),3.12-2.97(m,1H),2.71-2.58(m,1H),2.15-1.98(m,1H),1.36-1.14(m,3H),1.14-0.97(m,4H),0.97-0.80(m,1H)。
实例37：6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3, 6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(37)的合成
Figure BDA0003119216390001141
使用实例12中描述的程序合成6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(37)，除了用N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)戊-4-烯-1-胺(int-a10)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 577.3[M+H]+,1.78min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(m,1H),7.35(m,1H),7.28(m,2H),7.22(m,2H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),4.23(m,1H),4.01(m,2H),3.28-3.57(m,3H),2.97(m,1H),2.38(m,1H),1.89(m,1H),1.72(m,1H),1.24(m,11H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.82(s),-56.86(s)。非对映异构体，52:48比率。
实例38：8-羟基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)- 苯并环十一蕃4,4-二氧化物(38)的合成
Figure BDA0003119216390001142
使用实例12中描述的程序合成8-羟基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(38)，除了用1-氨基戊-4-烯-2-醇(恒桥公司(目录号4080175))替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 479.2[M+H]+.1.52min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(m,1.7H),8.12(d,J＝2.4Hz,0.8H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(m,1.8H),7.32(m,5.5H),7.23(m,1.8H),7.14(m,3.5H),7.07(dd,J＝4.0,6.9Hz,1H),6.95(dd,J＝3.3,7.8Hz,0.8H),6.80(d,J＝8.5Hz,0.8H),6.74(m,1H),4.71(d,J＝4.2Hz,0.8H),4.56(d,J＝4.7Hz,1H),3.73(m,0.8H),3.58(m,1.8H),3.23(m,1H),2.90(m,0.8H),2.65(m,1H),2.35(m,1.6H),2.07(m,1H),1.89(m,0.8H),1.55(m,1H),1.32(m,5.8H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.05(s,1F),-57.17(s,0.75F)。非对映异构体，4:3比率。
实例39：6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)的合成
Figure BDA0003119216390001151
使用实例12中描述的程序合成6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)，除了用3-(庚-6-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a39)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 549.2[M+H]+.1.88min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.55-7.40(m,1H),7.35(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.20-7.12(m,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),4.58(t,J＝4.9Hz,1H),3.72-3.57(m,1H),3.54-3.41(m,4H),3.41-3.34(m,1H),2.42-2.29(m,1H),2.18-1.99(m,1H),1.71-1.59(m,2H),1.44-1.30(m,2H),1.30-0.92(m,6H),0.91-0.70(m,2H)。
实例40：6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(40)的合成
Figure BDA0003119216390001161
使用实例12中描述的程序合成6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(40)，除了用4-(庚-6-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a36)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 563.2[M+H]+.1.92min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.55-7.39(m,1H),7.35(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.21-7.11(m,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.45(t,J＝5.1Hz,1H),3.76-3.56(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.42(td,J＝6.2,4.9Hz,2H),3.31-3.20(m,0H),2.45-2.27(m,1H),2.19-1.99(m,1H),1.63-1.29(m,6H),1.29-0.92(m,6H),0.91-0.67(m,2H)。
实例41：6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(41)的合成
Figure BDA0003119216390001162
使用实例12中描述的程序合成6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(41)，除了用5-(庚-6-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a12)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 577.3[M+H]+.1.97min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(m,1H),7.45(m,1H),7.35(m,1H),7.25(m,2H),7.16(m,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.38(t,J＝5.1Hz,1H),3.64(m,1H),3.48(m,1H),3.38(m,2H),3.28(m,1H),2.35(m,1H),2.08(m,1H),0.97-1.54(m,16H),0.80(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.70(s)。
实例42：6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十五蕃4,4-二氧化物(42)的合成
Figure BDA0003119216390001171
使用实例12中描述的程序合成6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃4,4-二氧化物(42)，除了用4-(壬-8-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a38)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 591.3[M+H]+.1.96min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.75-7.49(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.19-7.05(m,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),4.46(t,J＝5.1Hz,1H),3.98-3.61(m,1H),3.45-3.38(m,3H),3.33-3.31(m,2H),2.26-2.01(m,2H),1.63-1.37(m,6H),1.37-0.76(m,12H)。
实例43：6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十四蕃4,4-二氧化物(43)的合成
Figure BDA0003119216390001172
使用实例12中描述的程序合成6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃4,4-二氧化物(43)，除了用3-(辛-7-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a40)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 563.2[M+H]+.1.91min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.62-7.43(m,1H),7.39-7.30(m,1H),7.29-7.19(m,2H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.58(t,J＝5.0Hz,1H),3.93-3.68(m,1H),3.49-3.42(m,2H),3.42-3.36(m,1H),2.46-2.25(m,3H),2.13-1.91(m,1H),1.75-1.58(m,2H),1.42-1.21(m,3H),1.21-0.70(m,9H)。
实例44：6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十四蕃4,4-二氧化物(44)的合成
Figure BDA0003119216390001181
使用实例12中描述的程序合成6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃4,4-二氧化物(44)，除了用4-(辛-7-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a37)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 577.3[M+H]+.1.96min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.39-7.30(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),4.45(t,J＝5.1Hz,1H),3.92-3.68(m,1H),3.46-3.35(m,3H),3.32-3.16(m,2H),2.42-2.27(m,1H),2.12-1.91(m,1H),1.64-1.49(m,2H),1.49-1.39(m,2H),1.39-1.20(m,3H),1.19-0.73(m,7H)。
实例45：6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十五蕃4,4-二氧化物(45)的合成
Figure BDA0003119216390001182
使用实例12中描述的程序合成6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃4,4-二氧化物(45)，除了用3-(壬-8-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a41)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 577.3[M+H]+.1.97min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.82-7.49(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),7.19-7.03(m,2H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),4.57(t,J＝4.9Hz,1H),4.01-3.61(m,1H),3.55-3.34(m,3H),2.57-2.51(m,2H),2.29-1.99(m,2H),1.79-1.56(m,2H),1.54-1.39(m,2H),1.37-0.72(m,12H)。
实例46：23-氯-6-(4-羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)- 苯并环十一蕃4,4-二氧化物(46)的合成
Figure BDA0003119216390001191
使用实例12中描述的程序合成23-氯-6-(4-羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(46)，除了用N-(5-氯-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b3)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用4-(戊-4-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a29)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 501.2[M+H]+.1.77min。
实例47：15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)- 联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(47)的合成
Figure BDA0003119216390001192
使用实例12中描述的程序合成15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(47)，除了用6-氟-N-(6-(5-氟-2-乙烯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b1)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用4-(己-5-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a35)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z566.9[M+H]+.1.79min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(dd,J＝7.4,8.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(dd,J＝5.9,8.5Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),4.45(t,J＝5.1Hz,1H),3.69-3.50(m,1H),3.41(q,J＝6.1Hz,2H),3.32-3.14(m,2H),2.02(d,J＝3.5Hz,1H),1.59-1.47(m,2H),1.44(q,J＝6.5Hz,2H),1.32(ddt,J＝8.3,11.9,30.0Hz,3H),1.15-0.95(m,3H),0.84(dd,J＝6.7,9.4Hz,1H),0.80-0.66(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.02(s,3F),-117.97(s,1F)
实例48：6-(6-羟基己基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(48)的合成
Figure BDA0003119216390001201
使用实例12中描述的程序合成6-(6-羟基己基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(48)，除了用6-(戊-4-烯-1-基氨基)己-1-醇(int-a3)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 563.2[M+H]+.1.89min。
实例49：6-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5 (2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(49)的合成
Figure BDA0003119216390001202
使用实例12中描述的程序合成6-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(49)，除了用2-(2-(戊-4-烯-1-基氨基)乙氧基)乙-1-醇(int-a4)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 551.2[M+H]+.1.82min。
实例50：6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(50)的合成
Figure BDA0003119216390001211
使用实例12中描述的程序合成6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(50)，除了用5-(丁-3-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a5)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z535.2[M+H]+.1.82min。
实例51：23-氯-6-(6-羟基己基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)- 苯并环十一蕃4,4-二氧化物(51)的合成
Figure BDA0003119216390001212
使用实例12中描述的程序合成23-氯-6-(6-羟基己基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(51)，除了用N-(5-氯-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b3)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用6-(戊-4-烯-1-基氨基)己-1-醇(int-a3)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 529.2[M+H]+.1.88min。
实例52：15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)- 联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(52)的合成
Figure BDA0003119216390001213
使用实例12中描述的程序合成15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(52)，除了用6-氟-N-(6-(5-氟-2-乙烯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b1)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用3-(己-5-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a17)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z553.1[M+H]+.1.79min。
实例53：15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)- 联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(53)的合成
Figure BDA0003119216390001221
使用实例12中描述的程序合成15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(53)，除了用6-氟-N-(6-(5-氟-2-乙烯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b1)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用4-(戊-4-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a29)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z553.1[M+H]+.1.38min。
实例54：6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2, 6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(54)的合成
Figure BDA0003119216390001222
使用实例12中描述的程序合成6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(54)，除了用4-((2-(烯丙基氧基)乙基)氨基)丁-1-醇(int-a6)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 551.2[M+H]+.1.72min。
实例55：6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(55)的合成
Figure BDA0003119216390001231
使用实例12中描述的程序合成6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(55)，除了用4-(丁-3-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a7)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z521.2[M+H]+.1.85min。
实例56：23-氯-6-(4-羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)- 苯并环十蕃4,4-二氧化物(56)的合成
Figure BDA0003119216390001232
使用实例12中描述的程序合成23-氯-6-(4-羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(56)，除了用N-(5-氯-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b3)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用4-(丁-3-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a7)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 487.2[M+H]+.1.74min。
实例57：6-(3-羟基丙基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环 十一蕃4,4-二氧化物(57)的合成
Figure BDA0003119216390001233
使用实例12中描述的程序合成6-(3-羟基丙基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(57)，除了用6-氟-N-(6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b6)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用3-(戊-4-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a24)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 453.1[M+H]+.1.66min。
实例58：6-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂- 2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(58)的合成
Figure BDA0003119216390001241
使用实例12中描述的程序合成6-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(58)，除了用(1-((戊-4-烯-1-基氨基)甲基)环丙基)甲醇(int-a8)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 547.3[M+H]+.1.79min。
实例59：6-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6- 二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(59)的合成
Figure BDA0003119216390001242
使用实例12中描述的程序合成6-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(59)，除了用(1-(((2-(烯丙基氧基)乙基)氨基)甲基)环丙基)甲醇(int-a11)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 563.3[M+H]+.1.72min。
实例60：15-氟-6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮 杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(60)的合成
Figure BDA0003119216390001243
使用实例12中描述的程序合成15-氟-6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(60)，除了用6-氟-N-(6-(5-氟-2-乙烯基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b1)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用2,2-二甲基-3-(戊-4-烯-1-基氨基)丙-1-醇(int-a25)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LCMS(条件1)：m/z 567.2[M+H]+.1.98min。
实例61：甲基2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联 吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)乙酸酯(61)的合成
Figure BDA0003119216390001251
使用实例12中描述的程序合成甲基2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)乙酸酯(61)，除了用甲基己-5-烯-1-基甘氨酸酯(int-a19)替换5-(己-5-烯-1-基氨基)戊-1-醇(int-a34)。LC-MS(条件1)：m/z 549.3[M+1]+,1.74min。
实例62：3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丙酸(62)的合成
Figure BDA0003119216390001252
步骤1. 3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丙醛的合成
在室温，向6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)(56mg，0.10mmol)在DCM(6mL)中的溶液中一次性添加戴斯-马丁高碘烷(56mg，0.13mmol)。将混合物搅拌2h。LCMS指示反应完成。添加饱和NaHCO3(1mL)和饱和Na2S2O3(1mL)。将混合物剧烈搅拌15min，将反应混合物倒入250-mL分液漏斗中的100mL DCM中并分离各层。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。对残余物进行ISCO纯化(40g柱，EtOAc/庚烷0-100％)，给出呈白色固体的标题化合物(55mg，98％产率)。LC-MS：m/z 547.20[M+1]+,1.91min。
步骤2. 3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丙酸(62)的合成
向3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丙醛(54mg，0.10mmol)在t-BuOH(体积：3mL)和THF(体积：3mL)中的溶液中添加2-甲基-2-丁烯(0.63mL，5.93mmol)，随后添加在水(0.5mL)中的NaH2PO4(67mg，0.59mmol)和在水(0.5mL)中的NaClO2(71mg，0.59mmol)。将所得混合物在室温搅拌45min。LC-MS指示反应完成。将反应混合物倒入250-mL分液漏斗中的100mL EtOAc中，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后对残余物进行ISCO纯化(40g柱，MeOH/DCM 0-10％)，得到呈白色固体的标题化合物。LC-MS(条件1)：m/z 563.20[M+1]+,1.86min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),11.74(s,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.55-7.39(m,1H),7.35(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.21-7.11(m,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),3.71-3.41(m,4H),2.59-2.51(m,2H),2.39-2.29(m,1H),2.20-1.99(m,1H),1.42-1.05(m,6H),1.05-0.92(m,2H),0.91-0.76(m,2H)。
实例63：4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5 (2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(63)的合成
Figure BDA0003119216390001261
使用实例62中描述的程序合成4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(63)，除了用15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(23)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z569.2[M+1]+,1.70min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.67(s,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.35-7.15(m,3H),7.15-7.00(m,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.05-3.72(m,3H),3.47-3.35(m,1H),3.23-3.09(m,1H),3.05-2.88(m,1H),2.26(t,J＝7.1Hz,2H),1.79-1.56(m,3H),1.55-1.34(m,2H),1.30-1.10(m,1H)。
实例64：3-(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙氧基)丙酸(64)的合成
Figure BDA0003119216390001271
使用实例62中描述的程序合成3-(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙氧基)丙酸(64)，除了用6-(2-(3-羟基丙氧基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(14)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 579.2[M+H]+,1.84min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),11.78(s,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(m,1H),7.36(m,1H),7.24(m,4H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),3.93(m,1H),3.57(t,J＝6.3Hz,2H),3.45(m,4H),2.91(m,1H),2.40(m,3H),1.89(m,1H),1.72(m,1H),1.33(m,2H),1.09(m,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.86(s)。
实例65：4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸(65)的合成
Figure BDA0003119216390001281
使用实例62中描述的程序合成4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸(65)，除了用6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(40)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 577.2[M+1]+,1.89min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.75(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.53-7.39(m,1H),7.35(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.21-7.12(m,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),3.72-3.56(m,1H),3.56-3.41(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.32-3.26(m,1H),2.45-2.22(m,3H),2.17-2.01(m,1H),1.79-1.62(m,2H),1.44-1.30(m,3H),1.29-0.92(m,5H),0.90-0.70(m,2H)。
实例66：4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸(66)的合成
Figure BDA0003119216390001282
使用实例62中描述的程序合成4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸(66)，除了用6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃4,4-二氧化物(42)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 605.3[M+1]+,1.97min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.55(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.75-7.50(m,2H),7.35(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),7.18-7.09(m,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),3.93-3.59(m,1H),3.53-3.34(m,3H),2.35-2.21(m,2H),2.21-2.02(m,2H),1.82-1.64(m,2H),1.53-1.37(m,2H),1.37-0.76(m,12H)。
实例67：4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(67)的合成
Figure BDA0003119216390001291
步骤1. 6-((4-羟基丁基)(戊-4-烯-1-基)氨基)-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺的合成
在100-mL压力管中，将4-(戊-4-烯-1-基氨基)丁-1-醇(int-a29)(4.25g，27.00mmol)、6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)(3.81g，9mmol)和DIEA(4.72mL，27mmol)在NMP(25mL)中的混合物在150℃搅拌过夜，LC-MS指示反应几乎完成。将反应混合物倒入1-L分液漏斗中的500mL EtOAc中，用10％柠檬酸(50mL X 1)、水(50mL X 4)和盐水(50mL X 1)洗涤。将有机相干燥(经Na2SO4)，过滤并浓缩，然后对残余物进行ISCO纯化(240-g柱，在EtOAc中的庚烷0-100％)，产生呈白色玻璃状固体的6-((4-羟基丁基)(戊-4-烯-1-基)氨基)-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺。LC-MS(条件1)：m/z 561.20,RT 1.886min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.61(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.30(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),5.97(dd,J＝17.5,11.0Hz,1H),5.75(ddt,J＝16.8,10.2,6.5Hz,1H),5.61(d,J＝17.4Hz,1H),5.04-4.88(m,3H),4.42(t,J＝5.1Hz,1H),3.45-3.20(m,6H),1.93(q,J＝7.2Hz,2H),1.50-1.30(m,6H)。
步骤2.(E)-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-10-烯4,4-二氧化物的合成
在1L烧瓶中，将6-((4-羟基丁基)(戊-4-烯-1-基)氨基)-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(3.24g，5.78mmol)在DCE(500mL)中的溶液用氩气吹扫。添加Grubbs II(0.368g，0.433mmol)催化剂并进一步用氩气吹扫。将混合物在65℃搅拌19小时。LC-MS指示反应完成。将混合物浓缩并对残余物进行ISCO纯化(330-g柱，在己烷中的EtOAc 0-100％)，给出呈白色固体的反式产物(E)-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-10-烯4,4-二氧化物。LC-MS(条件1)：m/z 533.20,RT 1.810min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.25-7.15(m,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.89(d,J＝16.0Hz,1H),5.64(dt,J＝16.0,6.5Hz,1H),4.44(t,J＝5.1Hz,1H),3.62-3.45(m,1H),3.43-3.34(m,3H),3.28-2.98(m,2H),2.11-1.87(m,2H),1.72-1.34(m,6H)。
步骤3. 6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(25)的合成
将(E)-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-10-烯4,4-二氧化物(2.50g，4.69mmol)和PtO2(0.213g，0.939mmol)在EtOAc(72mL)和MeOH(24.0mL)中的混合物在氢气下在室温搅拌过夜，LC-MS指示反应完成。将混合物通过一层硅藻土过滤以除去铂，然后浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，然后添加己烷，沉淀出白色固体，将其过滤，产生呈白色固体产物的6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物。将滤液浓缩并对残余物进行ISCO纯化(80-g柱，在庚烷中的EtOAc 0-100％)，产生另外的呈白色固体的6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物。LC-MS(条件1)：m/z 535.20,RT 1.873min。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.25-7.18(m,3H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),4.42(t,J＝5.1Hz,1H),4.00-3.87(m,1H),3.40(td,J＝6.3,5.1Hz,2H),3.31-3.27(m,2H),3.26-3.16(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.45-2.35(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.77-1.65(m,1H),1.56-1.21(m,5H),1.17-1.09(m,2H),1.07-0.98(m,1H)。
步骤4. 4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁醛(73)的合成
在室温，向6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(2.30g，4.30mmol)在DCM(200mL)中的溶液中一次性添加戴斯-马丁高碘烷(2.372g，5.59mmol)。将混合物搅拌2h。LC-MS指示反应完成。添加饱和NaHCO3(20mL)和饱和Na2S2O3(20mL)。将混合物剧烈搅拌15min，然后分离各层，并且将水层用DCM(20mL X 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。对残余物进行ISCO纯化(80-g柱，在庚烷中的EtOAc 0-100％)，给出呈白色固体的4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁醛。LC-MS(条件1)：m/z 533.20,RT 1.940min。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),9.67(t,J＝1.2Hz,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),4.00-3.86(m,1H),3.31-3.25(m,1H),3.25-3.17(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.44-2.35(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.76-1.61(m,3H),1.41-1.20(m,4H),1.17-1.10(m,2H),1.08-0.98(m,1H)。
步骤5. 4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸的合成
向4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁醛(2.2g，4.13mmol)在t-BuOH(60mL)和THF(60mL)中的溶液中添加2-甲基-2-丁烯(8.75mL，83mmol)，随后添加在水(10mL)中的NaH2PO4(991mg，8.26mmol)和在水(10mL)中的NaClO2(934mg，8.26mmol)。将所得混合物在室温搅拌45min。LC-MS指示反应完成。将反应混合物倒入1-L分液漏斗中的500mL EtOAc中，用水(50mL X 1)和盐水(50mLX 1)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后对残余物进行ISCO纯化(80-g柱，在DCM中的MeOH 0-10％)，收集并浓缩纯的级分。向该残余物中添加24mL乙醚，沉淀出白色固体，将其过滤，产生呈白色固体的4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(67)。将滤液浓缩，产生另外的呈白色/微黄色固体的4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(67)。LC-MS(条件1)：m/z 549.20,RT 1.841min。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.77(s,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.26-7.19(m,3H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),4.04-3.88(m,1H),3.31-3.26(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.94-2.80(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.26(t,J＝7.1Hz,2H),1.97-1.82(m,1H),1.76-1.58(m,3H),1.42-1.25(m,2H),1.20-1.11(m,2H),1.07-0.95(m,1H)。通过向游离酸在95.5％IPA和4.5％H2O中的浆液中添加1.05当量NaOH并搅拌过夜，将化合物(67)作为钠盐分离。随后的过滤产生了作为钠盐的化合物(67)。
实例68：4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联 吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸(68)的合成
Figure BDA0003119216390001331
使用实例62中描述的程序合成4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸(68)，除了用15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(47)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 580.9[M+1]+,1.82min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.74(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(dd,J＝7.3,8.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(dd,J＝5.9,8.5Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),3.57(s,1H),3.33(dq,J＝7.4,8.3,23.4Hz,3H),2.61-2.52(m,1H),2.28(t,J＝7.1Hz,2H),2.02(s,1H),1.70(p,J＝6.9Hz,2H),1.45-1.16(m,3H),1.08(s,3H),0.94-0.66(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.03(s,3F),-117.96(s,1F)。
实例69：3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丙酸(69)的合成
Figure BDA0003119216390001332
使用实例62中描述的程序合成3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丙酸(69)，除了用6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃4,4-二氧化物(43)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 577.2[M+1]+,1.91min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),11.62(s,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.65-7.45(m,1H),7.35(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),7.19-7.10(m,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),3.83-3.65(m,1H),3.64-3.48(m,2H),3.48-3.35(m,1H),2.54(dt,J＝7.4,3.5Hz,2H),2.39-2.24(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.45-1.20(m,3H),1.20-0.89(m,7H),0.89-0.76(m,2H)。
实例70：6-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)己酸(70)的合成
Figure BDA0003119216390001341
使用实例62中描述的程序合成6-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)己酸(70)，除了用6-(6-羟基己基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(48)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(3)。LCMS(条件1)：m/z 577.2[M+H]+,1.85min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),11.77(s,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.36(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.28(m,1H),7.22(m,3H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),3.94(m,1H),3.26(m,2H),2.87(m,1H),2.40(m,1H),2.19(t,J＝7.3Hz,2H),1.89(m,1H),1.69(m,1H),0.96-1.54(m,11H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.88(s)。
实例71：4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸(71)的合成
Figure BDA0003119216390001342
使用实例62中描述的程序合成4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸(71)，除了用6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃4,4-二氧化物(44)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 591.2[M+1]+,1.93min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.62(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.62-7.44(m,1H),7.35(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),7.19-7.08(m,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),3.90-3.66(m,1H),3.42-3.22(m,3H),2.40-2.21(m,3H),2.10-1.95(m,1H),1.80-1.67(m,2H),1.42-1.20(m,4H),1.20-0.74(m,8H)。
实例72：4-(23-甲基-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1, 2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(72)的合成
Figure BDA0003119216390001351
使用实例62中描述的程序合成4-(23-甲基-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(72)，除了用6-(4-羟基丁基)-23-甲基-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(19)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 495.2[M+H]+,1.72min。1H NMR(400MHz,DCM-d2+MeOH-d4)δ7.57(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.17(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),3.77(s,1H),3.30-3.26(m,2H),3.14(s,1H),2.57(s,1H),2.32(t,J＝6.9Hz,2H),2.18(s,1H),1.96(s,3H),1.81(p,J＝7.1Hz,2H),1.67-1.42(m,2H),1.31(s,2H),1.12(m,2H)。
实例73：4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁醛(73)的合成
Figure BDA0003119216390001361
如实例67所述合成4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁醛(73)。LC-MS(条件1)：m/z 533.2[M+1]+,1.94min。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),9.67(t,J＝1.2Hz,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),4.00-3.86(m,1H),3.31-3.25(m,1H),3.25-3.17(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.44-2.35(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.76-1.61(m,3H),1.41-1.20(m,4H),1.17-1.10(m,2H),1.08-0.98(m,1H)。
实例74：2-(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙氧基)乙酸(74)的合成
Figure BDA0003119216390001362
使用实例62中描述的程序合成2-(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙氧基)乙酸(74)，除了用6-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(49)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 565.2[M+H]+,1.77min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),11.79(s,1H),8.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.29(m,1H),7.22(m,3H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.00(s,2H),3.96(m,1H),3.57(m,2H),3.48(m,2H),2.92(m,1H),2.40(m,1H),1.90(m,1H),1.72(m,1H),1.35(m,2H),1.15(m,2H),1.04(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.85(s)。
实例75：3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丙酸(75)的合成
Figure BDA0003119216390001371
使用实例62中描述的程序合成3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丙酸(75)，除了用6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃4,4-二氧化物(45)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 591.3[M+1]+,1.95min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),11.57(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.89-7.49(m,2H),7.35(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.19-7.07(m,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),3.84-3.41(m,4H),2.65-2.52(m,2H),2.22-2.04(m,2H),1.55-1.41(m,2H),1.38-1.14(m,2H),1.14-0.94(m,8H),0.94-0.80(m,2H)。
实例76：4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸(76)的合成
Figure BDA0003119216390001372
使用实例62中描述的程序合成4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸(76)，除了用6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(16)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 563.2[M+1]+,1.88min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.70(s,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.20-7.10(m,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),3.69-3.49(m,1H),3.44-3.35(m,1H),3.31-3.12(m,2H),2.65-2.53(m,1H),2.27(t,J＝7.1Hz,2H),2.11-1.92(m,1H),1.79-1.60(m,2H),1.42-1.00(m,6H),0.94-0.67(m,2H)。
实例77：5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)戊酸(77)的合成
Figure BDA0003119216390001381
使用实例62中描述的程序合成5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)戊酸(77)，除了用6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(15)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 563.2[M+1]+,1.82min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),11.78(s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.26-7.17(m,3H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.04-3.85(m,1H),3.31-3.13(m,1H),2.93-2.78(m,1H),2.46-2.34(m,1H),2.27-2.18(m,2H),1.96-1.80(m,1H),1.78-1.62(m,1H),1.56-1.22(m,6H),1.20-0.94(m,4H)。
实例78：5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)戊酸(78)的合成
Figure BDA0003119216390001391
使用实例62中描述的程序合成5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)戊酸(78)，除了用6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(12)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 577.2[M+1]+,1.85min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),11.70(s,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.49-7.38(m,1H),7.34(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.20-7.10(m,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),3.69-3.49(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.32-3.10(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.10-1.94(m,1H),1.58-1.43(m,4H),1.42-0.95(m,6H),0.94-0.82(m,1H),0.82-0.67(m,1H)。
实例79：4-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)- 苯并环十一蕃-6-基)丁酸(79)的合成
Figure BDA0003119216390001392
使用实例62中描述的程序合成4-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(79)，除了用23-氯-6-(4-羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(46)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 515.2[M+H]+,1.75min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),11.31(s,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.35(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.27(m,2H),7.17(m,3H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),3.77(m,1H),3.25(t,J＝7.8Hz,2H),2.97(m,1H),2.52(m,1H),2.26(t,J＝7.1Hz,2H),2.07(m,1H),1.66(s,2H),1.57(m,1H),0.87-1.35(m,5H)。
实例80：5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)戊酸(80)的合成
Figure BDA0003119216390001401
使用实例62中描述的程序合成5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)戊酸(80)，除了用6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(50)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 549.2[M+H]+,1.77min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),11.67(s,1H),8.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.34(m,2H),7.26(m,3H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),3.91(t,J＝11.5Hz,1H),3.30(m,1H),3.22(m,1H),2.85(m,1H),2.54(m,1H),2.22(m,2H),1.74(m,1H),1.62(m,1H),1.48(m,4H),1.30(m,2H),0.67(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.00(s)。
实例81：3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5 (2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸(81)的合成
Figure BDA0003119216390001402
使用实例62中描述的程序合成3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸(81)，除了用15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(22)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z555.1[M+1]+,1.70min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),11.65(s,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.35-7.18(m,3H),7.15-7.00(m,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),4.05-3.93(m,1H),3.93-3.72(m,2H),3.68-3.51(m,1H),3.48-3.38(m,1H),3.11-2.94(m,1H),2.49-2.40(m,2H),1.67(d,J＝6.2Hz,1H),1.53-1.37(m,2H),1.32-1.16(m,1H)。
实例82：6-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)- 苯并环十一蕃-6-基)己酸(82)的合成
Figure BDA0003119216390001411
使用实例62中描述的程序合成6-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)己酸(82)，除了用23-氯-6-(6-羟基己基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(51)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 543.2[M+H]+,1.92min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),11.29(s,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.35(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.27(m,2H),7.17(m,3H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(s,1H),3.23(t,J＝7.4Hz,2H),2.96(s,1H),2.52(m,1H),2.19(t,J＝7.3Hz,2H),2.08(m,1H),0.85-1.65(m,12H)。
实例83：4-(23-甲氧基-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1, 2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(83)的合成
Figure BDA0003119216390001421
使用实例62中描述的程序合成4-(23-甲氧基-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(83)，除了用6-(4-羟基丁基)-23-甲氧基-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(17)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 511.2[M+1]+,1.62min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(s,1H),7.7.70-7.58(m,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(ddd,J＝7.7,7.0,1.5Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.19(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),7.13(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.87-6.79(m,1H),3.69(s,3H),3.51-3.38(m,2H),2.41(t,J＝7.3Hz,2H),2.33(t,J＝6.9Hz,2H),1.77-1.73(m,2H),1.47-1.42(m,3H),1.32-1.18(m,2H),1.12-1.00(m,2H),0.94-0.83(m,1H)。
实例84：3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸(84)的合成
Figure BDA0003119216390001422
使用实例62中描述的程序合成3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸(84)，除了用6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(21)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 549.2[M+H]+,1.55min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),11.68(s,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.44(m,1H),7.34(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.21(m,4H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),3.53(m,3H),3.38(m,1H),3.33(m,1H),2.47(m,2H),2.01(m,1H),1.35(m,3H),1.09(m,3H),0.80(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-55.94(s)。
实例85：3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联 吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸(85)的合成
Figure BDA0003119216390001431
使用实例62中描述的程序合成3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸(85)，除了用15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(52)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 567.1[M+H]+,1.40min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.32-7.21(m,2H),7.12-7.01(m,1H),6.97-6.79(m,2H),3.89-3.74(m,1H),3.73-3.51(m,2H),3.46-3.33(m,1H),2.61-2.55(m,2H),2.50(s,1H),2.16-2.02(m,1H),1.52-1.35(m,3H),1.25-1.10(m,3H),1.02-0.92(m,2H)。
实例86：4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联 吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(86)的合成
Figure BDA0003119216390001432
使用实例62中描述的程序合成4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(86)，除了用15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(53)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 567.2[M+H]+,1.79min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.84(s,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.6,5.8Hz,1H),7.27-7.16(m,3H),7.06(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.01-3.90(m,1H),3.29-3.16(m,2H),2.87(t,J＝9.2Hz,1H),2.42-2.34(m,1H),2.26(t,J＝7.0Hz,2H),1.92-1.76(m,1H),1.75-1.55(m,3H),1.42-1.25(m,2H),1.19-1.06(m,2H),1.01(d,J＝6.1Hz,1H)。
实例87：3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丙酸(87)的合成
Figure BDA0003119216390001441
使用实例62中描述的程序合成3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丙酸(87)，除了用6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(20)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 521.2[M+1]+,1.74min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),11.68(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.29-7.15(m,4H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),4.00-3.78(m,1H),3.62-3.41(m,2H),3.02-2.85(m,1H),2.49-2.41(m,2H),1.81-1.65(m,1H),1.68-1.52(m,1H),1.41-1.11(m,3H),0.79-0.59(m,1H)。
实例88：4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)- 联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸(88)的合成
Figure BDA0003119216390001451
使用实例62中描述的程序合成4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸(88)，除了用6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(54)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 565.2[M+H]+,1.93min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),11.51(s,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(m,1H),7.35(m,2H),7.20(m,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),3.75(m,1H),3.02-3.53(m,7H),2.18(m,2H),1.95(m,2H),1.61(m,3H),1.34(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.68(s)。
实例89：3-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)- 苯并环十一蕃-6-基)丙酸(89)的合成
Figure BDA0003119216390001452
使用实例62中描述的程序合成3-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸(89)，除了用23-氯-6-(3-羟基丙基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(24)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 501.1[M+1]+,1.72min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),11.31(s,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.31-7.22(m,2H),7.22-7.13(m,3H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),3.87-3.63(m,1H),3.50(t,J＝7.1Hz,2H),3.12-2.91(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.44(dt,J＝7.1,3.8Hz,2H),2.16-2.01(m,1H),1.69-1.41(m,1H),1.37-0.88(m,5H)。
实例90：4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸(90)的合成
Figure BDA0003119216390001461
使用实例62中描述的程序合成4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸(90)，除了用6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(55)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 535.1[M+H]+,1.78min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),11.68(s,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.35(m,2H),7.26(m,3H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),3.90(m,1H),3.34(m,2H),2.87(m,1H),2.54(m,1H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.70(m,3H),1.27(m,3H),0.68(m,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.42(s)。
实例91：4-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)- 苯并环十蕃-6-基)丁酸(91)的合成
Figure BDA0003119216390001462
使用实例62中描述的程序合成4-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸(91)，除了用23-氯-6-(4-羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(56)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 501.1[M+H]+,1.71min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),11.17(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.28(m,5H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),3.58(m,1H),3.24(m,2H),3.02(m,1H),2.61(m,1H),2.25(t,J＝7.1Hz,2H),2.05(m,1H),1.66(p,J＝7.3Hz,2H),1.28(m,4H)。
实例92：3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸(92)的合成
Figure BDA0003119216390001471
使用实例62中描述的程序合成3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸(92)，除了用6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(29)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 535.2[M+1]+,1.69min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),11.78(s,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.31-7.17(m,4H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.05-3.82(m,1H),3.62-3.42(m,2H),3.00-2.85(m,1H),2.48-2.28(m,2H),1.96-1.82(m,1H),1.78-1.60(m,1H),1.44-1.21(m,3H),1.21-1.08(m,2H),1.08-0.95(m,1H)。
实例93：3-(4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环 十一蕃-6-基)丙酸(93)的合成
Figure BDA0003119216390001481
使用实例62中描述的程序合成3-(4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸(93)，除了用6-(3-羟基丙基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(57)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 467.1[M+H]+,1.42min,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.73-7.61(m,2H),7.38-7.31(m,1H),7.31-7.23(m,4H),7.19(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),3.62-3.56(m,2H),3.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(dd,J＝8.6,6.7Hz,2H),2.48-2.42(m,2H),1.48(dd,J＝8.6,6.5Hz,2H),1.33(d,J＝7.2Hz,2H),1.18-1.14(m,2H)。
实例94：1-((4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)甲基)环丙烷-1-甲酸(94)的合成
Figure BDA0003119216390001482
使用实例62中描述的程序合成1-((4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)甲基)环丙烷-1-甲酸(94)，除了用6-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(58)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z561.3[M+H]+,1.73min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),11.78(s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.27(m,2H),7.22(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),3.83(m,1H),3.74(d,J＝15.4Hz,1H),3.62(d,J＝15.4Hz,1H),2.96(m,1H),2.37(m,1H),1.88(m,1H),1.73(m,1H),1.39(m,1H),1.25(m,1H),1.07(m,5H),0.77(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.75(s)。
实例95：1-((4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2, 6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)甲基)环丙烷-1-甲酸(95)的合成
Figure BDA0003119216390001491
使用实例62中描述的程序合成1-((4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)甲基)环丙烷-1-甲酸(95)，除了用6-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(59)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 577.3[M+H]+,1.67min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),11.51(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(m,1H),7.32(m,2H),7.19(m,2H),7.03(m,3H),3.90(m,1H),3.74(m,2H),3.53(m,2H),3.34(m,2H),3.02(m,1H),1.82(m,3H),1.32(m,1H),1.15(m,1H),1.03(m,1H),0.90(m,1H),0.67(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.77(s)。
实例96：3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联 吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸(96)的合成
Figure BDA0003119216390001492
使用实例62中描述的程序合成3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸(96)，除了用15-氟-6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(60)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 581.2[M+H]+,1.78min,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.37-7.22(m,3H),7.11-7.04(m,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H),4.06-3.94(m,1H),3.68-3.48(m,2H),3.02-2.90(m,1H),2.44-2.30(m,1H),2.05-1.90(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.55-1.42(m,2H),1.35-1.25(m,2H),1.20-1.10(m,7H)。
实例97：3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联 吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸(97)的合成
Figure BDA0003119216390001501
使用实例62中描述的程序合成3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸(97)，除了用15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(26)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 553.1[M+H]+,1.79min,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.27(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),7.13-7.05(m,1H),6.91-6.79(m,2H),4.22-4.08(m,1H),3.63(t,J＝7.2Hz,2H),3.02-2.91(m,1H),2.60-2.47(m,2H),2.49-2.34(m,1H),2.03-1.89(m,1H),1.82-1.66(m,1H),1.53-1.39(m,2H),1.26-1.15(m,2H),1.17-1.02(m,1H)。
实例98：3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)- 联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸(98)的合成
Figure BDA0003119216390001511
使用实例62中描述的程序合成3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸(98)，除了用6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(30)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LCMS(条件1)：m/z 551.2[M+H]+,1.59min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),11.54(s,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(m,1H),7.41(m,1H),7.33(m,1H),7.21(m,2H),7.06(m,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),3.82(m,1H),3.00-3.60(m,7H),2.44(m,1H),2.31(m,1H),1.91(m,2H),1.66(m,1H),1.36(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.69(s)。
实例99：3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶- 1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸(99)的合成
Figure BDA0003119216390001512
使用实例62中描述的程序合成3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸(99)，除了用6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(28)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 577.25[M+1]+,1.81min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),11.59(s,1H),8.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.63-7.44(m,1H),7.34(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.18-7.10(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),3.79-3.63(m,1H),3.62-3.48(m,2H),3.45-3.34(m,2H),2.40-2.23(m,1H),2.10-1.93(m,1H),1.41-1.27(m,2H),1.27-1.19(m,1H),1.19-1.11(m,2H),1.10(s,3H),1.07(s,3H),0.89-0.76(m,1H),0.74-0.60(m,1H)。
实例100：3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸(100)的合成
Figure BDA0003119216390001521
使用实例62中描述的程序合成3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸(100)，除了用6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(27)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 563.3[M+1]+,1.78min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),11.78(s,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.35(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.22(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),3.94-3.73(m,1H),3.58(d,J＝15.3Hz,1H),3.45(d,J＝15.2Hz,1H),3.38-3.34(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.39-2.28(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.42-1.20(m,2H),1.19-1.11(m,1H),1.10(s,3H),1.07(s,3H),1.05-0.90(m,1H)。
实例101：5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)戊酸(101)的合成
Figure BDA0003119216390001531
使用实例62中描述的程序合成5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)戊酸(101)，除了用6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(41)替换6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(39)。LC-MS(条件1)：m/z 591.2[M+1]+,1.93min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),11.73(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.46(d,J＝6.6Hz,1H),7.35(m,1H),7.25(m,2H),7.17(m,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),3.61(m,1H),3.47(m,1H),3.30(m,1H),2.37(m,1H),2.25(m,2H),2.08(m,1H),1.52(m,4H),1.36(m,2H),1.15(m,7H),0.80(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.70(s)。
实例102：4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-10-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2, 6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(102)的合成
Figure BDA0003119216390001532
步骤1.叔丁基4-((3-((2-(6-((6-氟吡啶)-2-磺酰胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氧基)丙基)氨基)丁酸酯的合成
将N-(6-(2-((3-氨基丙氧基)甲基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b13)(70mg，0.14mmol)溶解于乙腈(2mL)中，添加叔丁基4-溴丁酸酯(36mg，0.16mmol)和DIEA(50μL，0.29mmol)并将反应混合物在55℃搅拌16h。然后将其浓缩并通过硅胶柱色谱法(ISCO，EtOAc/庚烷0-100％)纯化，给出呈白色固体的标题化合物。(51mg，0.08mmol，56％产率)。LC-MS(条件1)：m/z 627.2[M+H]+,1.80min。
步骤2.叔丁基4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-10-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸酯的合成
在小瓶中，将叔丁基4-((3-((2-(6-((6-氟吡啶)-2-磺酰胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氧基)丙基)氨基)丁酸酯(50mg，0.08mmol)溶解于NMP(2mL)中，并添加DIEA(0.05mL，0.29mmol)。用N2冲洗后将小瓶封闭并在135℃搅拌16h。将反应冷却至室温，倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(ISCO，12g柱，MeOH/DCM 0-10％，干负载)纯化，给出呈白色固体的标题化合物(36mg，0.06mmol，75％产率)。LC-MS(条件1)：m/z 607.1[M+H]+,1.72min。
步骤3. 4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-10-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸(102)的合成
使叔丁基4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-10-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸酯(12mg，0.02mmol)悬浮于DCM(1mL)中并添加在二噁烷中的HCl(6M，100μL，0.6mmol)。在65℃在密闭小瓶中搅拌16h。然后将反应浓缩并通过小的硅胶柱(使用DCM/MeOH作为洗脱液)，给出呈白色固体的标题化合物。LC-MS(条件1)：m/z 551.2[M+H]+,1.78min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06-7.86(m,2H),7.68(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.56-7.33(m,2H),7.29-7.15(m,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),6.59(d,J＝8.5Hz,1H),4.45-4.42(m,4H),4.18-3.76(m,3H),3.02-3.00(m,1H),2.45-2.19(m,2H),1.82(p,J＝7.4Hz,1H),1.63(d,J＝7.0Hz,1H),1.50(s,2H)。
实例103：23-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-4-硫杂-3-氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡 啶并环十二蕃4,4-二氧化物(103)的合成
Figure BDA0003119216390001551
在小瓶中，将6-氟-N-(2'-氟-3-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b10)(100mg，0.24mmol)和1,5-戊二醇(25.0mg，0.24mmol)吸收于NMP(3mL)中，然后添加氢化钠(28.8mg，0.72mol，60％)并将反应加热至50℃持续过夜。将反应用1M HCl淬灭并萃取到EtOAc(3x)中。然后将有机物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法(ISCO，4g RediSep Rf Gold柱，EtOAc/庚烷0-60％)纯化，给出呈白色固体的产物23-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-4-硫杂-3-氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物(103)。LCMS(条件1)：m/z 481.1[M+H]+,1.76min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.22(dd,J＝5.3,2.0Hz,2H),8.02-7.89(m,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(d,J＝6.4Hz,1H),7.63-7.52(m,1H),7.06(dd,J＝7.3,5.0Hz,2H),4.30-4.25(m,1H),4.11(s,2H),3.95(s,1H),1.51(s,2H),1.42-1.21(m,4H)。
实例104：(41s,45s)-13-(三氟甲基)-3,5-二氧杂-7-硫杂-8-氮杂-1,6(2,6),2(3, 2)-三吡啶并-4(1,5)-环辛烷环辛蕃7,7-二氧化物(104)的合成
Figure BDA0003119216390001552
使用实例103中描述的程序合成(41s,45s)-13-(三氟甲基)-3,5-二氧杂-7-硫杂-8-氮杂-1,6(2,6),2(3,2)-三吡啶并-4(1,5)-环辛烷环辛蕃7,7-二氧化物(104)，除了用环辛烷-1,5-二醇替换1,5-戊二醇。LCMS(条件1)：m/z 521.1[M+H]+,1.80min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.19(s,2H),7.83(s,1H),7.53-7.48(m,3H),7.02-6.91(m,2H),5.12-4.98(m,2H),1.85-1.03(m,12H)。
实例105：23-氯-4-硫杂-3,6,12-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4, 4-二氧化物(105)的合成
Figure BDA0003119216390001561
在微波小瓶中，将N-(2',3-二氯-[2,3'-联吡啶]-6-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b11)(100mg，0.25mmol)和戊烷-1,5-二胺(25.6mg，0.25mmol)吸收于NMP(3mL)中，然后添加DIEA(0.13mL，0.75mmol)并将反应加热至200℃持续1h。将反应过滤并通过质量触发的制备型HPLC(20％-40％MeCN/H2O+TFA，100mL/min)纯化。将级分通过Genevac浓缩，将残余物吸收于MeOH中，添加在iPrOH中的1M HCl并在真空中浓缩，给出呈棕褐色固体的产物23-氯-4-硫杂-3,6,12-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物(105)。LCMS(条件1)：m/z 445.1[M+H]+,1.25min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.10-7.82(m,3H),7.52-7.44(m,1H),7.39(s,1H),7.19-6.95(m,3H),6.88(s,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),3.39(s,4H),1.61(s,2H),1.41(s,2H),1.24-1.22(m,2H)。
实例106：23-氯-14-甲基-4-硫杂-3,6,12-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环 十二蕃4,4-二氧化物(106)的合成
Figure BDA0003119216390001562
使用实例106中描述的程序合成23-氯-14-甲基-4-硫杂-3,6,12-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物(106)，除了用N-(2',3-二氯-4'-甲基-[2,3'-联吡啶]-6-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b12)替换N-(2',3-二氯-[2,3'-联吡啶]-6-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b11)。LCMS(条件1)：m/z 459.1[M+H]+,1.44min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(d,J＝5.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.17(dd,J＝7.2,0.7Hz,1H),6.57(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),6.53(d,J＝5.4Hz,1H),3.84(s,1H),3.58(dd,J＝11.7,7.3Hz,1H),3.12-3.02(m,1H),2.99-2.93(m,1H),1.95(s,3H),1.65-1.63(m,2H),1.47-1.37(m,2H),1.29-1.18(m,2H)。
实例107：23-氯-12-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十 二蕃4,4-二氧化物(107)的合成
Figure BDA0003119216390001571
步骤1.N-(2',3-二氯-[2,3'-联吡啶]-6-基)-6-((5-羟基戊基)氨基)吡啶-2-磺酰胺的合成
在微波小瓶中，将N-(2',3-二氯-[2,3'-联吡啶]-6-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b11)(100mg，0.25mmol)和5-氨基-1-戊醇(51.7mg，0.25mmol，50％)吸收于NMP(3mL)中，然后添加DIEA(0.13mL，0.75mmol)并将反应在微波中加热至200℃持续1h。将反应用1MHCl淬灭并萃取到EtOAc(3x)中。然后将有机物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法(ISCO，4g RediSep Rf Gold柱，0-80％EtOAc/庚烷)纯化，给出呈灰白色固体的标题化合物(86mg，0.18mmol，72％产率)。LCMS(条件1)：m/z 482.0[M+H]+,1.47min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.09(dd,J＝7.2,0.6Hz,1H),6.59(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),3.52(t,J＝6.6Hz,2H),3.14(t,J＝7.0Hz,2H),1.57-1.41(m,4H),1.41-1.29(m,2H)。
步骤2. 23-氯-12-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物
在小瓶中，将N-(2',3-二氯-[2,3'-联吡啶]-6-基)-6-((5-羟基戊基)氨基)吡啶-2-磺酰胺(86mg，0.18mmol)吸收于NMP(3mL)中，然后添加氢化钠(22mg，0.54mmol，60％)并将反应加热至50℃持续过夜。将反应用1M HCl淬灭并萃取到EtOAc(3x)中。然后将有机物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法(ISCO，4gRediSep Rf Gold柱，EtOAc/庚烷0-80％)纯化，给出呈白色固体的标题化合物(107)。LCMS(条件1)：m/z 446.1[M+H]+,1.77min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.21(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.06(dd,J＝7.2,5.0Hz,2H),7.00(d,J＝7.1Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),4.24-4.22(m,2H),3.06(s,2H),1.55(s,2H),1.24-1.19(m,2H),1.10(s,2H)。
实例108：23-(三氟甲基)-12-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶 并环十二蕃4,4-二氧化物(108)的合成
Figure BDA0003119216390001581
使用实例107中描述的程序合成23-(三氟甲基)-12-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物(108)，除了用6-氟-N-(2'-氟-3-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b10)替换N-(2',3-二氯-[2,3'-联吡啶]-6-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b11)。LCMS(条件1)：m/z 480.1[M+H]+,1.82min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.28-8.10(m,2H),7.70(dd,J＝15.7,8.1Hz,2H),7.53(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.12(s,1H),7.08-6.98(m,2H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),4.28-4.10(m,2H),3.08-3.03(m,2H),1.53-1.45(m,2H),1.19-1.14(m,4H)。
实例109：7-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联 吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(109)的合成
Figure BDA0003119216390001591
步骤1.叔丁基二甲基(戊-4-烯-1-基氧基)硅烷的合成
在0℃，向戊-4-烯-1-醇(3.00g，34.8mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(11.6g，76.7mmol)和咪唑(5.70g，83.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min，然后温热至室温并搅拌1.5h。然后，将反应用水淬灭。分离各层，并将水层用二氯甲烷(2x)萃取并用盐水洗涤。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩，给出呈油状物的标题化合物(7.10g，34.7mmol，100％产率)。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.82(ddt,J＝6.6,10.2,16.9Hz,1H),5.02(dq,J＝1.7,17.1Hz,1H),4.95(ddt,J＝1.2,2.2,10.2Hz,1H),3.62(t,J＝6.5Hz,2H),2.09(m,2H),1.61(dq,J＝6.5,8.3Hz,2H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤2.叔丁基二甲基(3-(环氧乙烷-2-基)丙氧基)硅烷的合成
在0℃，将m-CPBA(5.87g，26.2mmol)(77％w/w，在H2O中)添加至叔丁基二甲基(戊-4-烯-1-基氧基)硅烷(3.50g，17.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌20min，然后温热至室温并搅拌过夜，随后添加Na2CO3和NaHSO3(1:1)饱和水溶液。分离各层，并将水层进一步用DCM萃取。将合并的有机层干燥，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过ISCO硅胶柱(EtOAc/庚烷5％)纯化，给出呈无色油状物的标题化合物(1.84g，49％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.64(m,2H),2.95(m,1H),2.75(dd,J＝4.1,4.9Hz,1H),2.48(dd,J＝2.7,5.0Hz,1H),1.64(m,4H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤3. 1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)辛-7-烯-4-醇的合成
将烧瓶装有碘化铜(I)(0.317g，1.66mmol)，在真空下轻轻加热，然后在氮气流下缓慢冷却。添加无水乙醚(50mL)，并且将所得悬浮液冷却至-78℃，搅拌，并且添加烯丙基溴化镁(1M，在二乙醚中，15ml，15mmol)。将叔丁基二甲基(3-(环氧乙烷-2-基)丙氧基)硅烷(1.69g，6.54mmol)在无水乙醚(10mL)中的溶液添加至以上混合物中并在-78℃搅拌4h。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EA(X 3)萃取，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在ISCO硅胶柱(EtOAc/庚烷0-15％)上纯化，给出呈油状物的标题化合物(1.69g，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.81(ddt,J＝6.6,10.2,16.9Hz,1H),4.99(m,1H),4.92(ddt,J＝1.2,2.3,10.2Hz,1H),4.35(d,J＝5.5Hz,1H),3.56(t,J＝6.4Hz,2H),3.38(m,1H),2.06(m,2H),1.39(m,6H),0.86(s,9H),0.02(s,6H)。
步骤4. 6-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)辛-7-烯-4-基)氧基)-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺的合成
在氮气气氛下，向6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)(200mg，0.47mmol)和1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)辛-7-烯-4-醇(610mg，2.36mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(189mg，4.7mmol)。将混合物在室温搅拌45min，用水淬灭，用10％柠檬酸溶液酸化，用EtOAc萃取。将合并的层用水、NaHCO3、盐水(X2)洗涤，并经Na2SO4干燥。在ISCO硅胶柱(EtOAc/庚烷0-100％)上纯化，给出呈油状物的标题化合物(185mg，0.165mmol，59％产率)。条件1，LCMS：m/z 662.3[M+H]+,2.06min。
步骤5. 6-((1-羟基辛-7-烯-4-基)氧基)-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺的合成
在氮气气氛下，向6-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)辛-7-烯-4-基)氧基)-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(185mg，0.28mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加TBAF(1M，在THF中，2mL，2mmol)。将混合物在室温搅拌45min。添加水，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。在ISCO硅胶柱(EtOAc/庚烷0-100％)上纯化，给出呈油状物的标题化合物(101mg，66％产率)。LCMS(条件1)：m/z 548.3[M+H]+,1.69min。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-56.97(s)。
步骤6.(E)-7-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-10-烯4,4-二氧化物的合成
将含有6-((1-羟基辛-7-烯-4-基)氧基)-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(101mg，0.184mmol)在DCM(50mL)中的溶液的100mL烧瓶用氩气吹扫。添加Grubbs II催化剂(16mg，0.018mmol)并再次用氩气吹扫。将烧瓶加盖，并且将反应混合物在45℃搅拌40h。将反应混合物直接加载到硅胶上并在ISCO硅胶柱(EtOAc/庚烷0-50％)上纯化，给出呈白色晶体的标题化合物(93mg，95％产率)。LCMS(条件1)：m/z 520.2[M+H]+,1.65min。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.16(s),57.51(s)。非对映异构体，55:45比率。
步骤7. 7-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(109)的合成
在室温，将(E)-7-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-10-烯4,4-二氧化物(95mg，0.183mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液在PtO2水合物(10mg，0.044mmol)上用氢气球氢化过夜。将浆液过滤以除去催化剂并将滤液浓缩。在ISCO硅胶柱(EtOAc/庚烷0-50％)上纯化，给出呈白色晶体的标题化合物。LCMS(条件1)：m/z 522.2[M+H]+,1.68min。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.83(s),-57.56(s)。非对映异构体，42:58比率。
实例110：3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联 吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-7-基)丙酸(110)的合成
Figure BDA0003119216390001621
步骤1. 3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-7-基)丙醛的合成
在0℃，向7-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(109)(66mg，0.127mmol)在DCM(2mL)中的溶液中一次性添加戴斯-马丁高碘烷(70mg，0.17mmol)。使混合物缓慢温热至室温并搅拌4h。添加饱和NaHCO3水溶液(1mL)和饱和Na2S2O3水溶液(1mL)。将混合物剧烈搅拌15min，然后分离各层。将水层用DCM(3x)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO硅胶柱(EtOAc/庚烷0-60％)纯化，给出呈白色固体的标题化合物(59mg，0.113mmol，89％产率)。条件1，LCMS：m/z 520.2[M+H]+,1.73min。
步骤2. 3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-7-基)丙酸(110)的合成
向3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-7-基)丙醛(52mg，0.10mmol)在THF(2mL)和t-BuOH(2mL)中的溶液中添加2-甲基-2-丁烯(0.5mL，4.7mmol)，随后添加在水(0.25mL)中的NaH2PO4(72mg，0.6mmol)和在水(0.25mL)中的NaClO2(68mg，0.6mmol)。将溶液在室温搅拌3h。添加水并用DCM(3x)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO硅胶柱(EtOAc/庚烷0-100％)纯化，给出呈白色固体的标题化合物。LCMS(条件1)：m/z 536.2[M+H]+,1.65min,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1.6H),11.53(s,0.4H),8.28(d,J＝9.0Hz,0.4H),8.08(d,J＝8.9Hz,0.6H),7.97(m,1H),7.83(m,0.4H),7.75(d,J＝7.0Hz,0.6H),7.55(d,J＝7.2Hz,0.4H),7.29(m,3.6H),7.15(m,1H),7.03(m,1H),5.42(m,0.6H),4.34(m,0.4H),2.24(m,3.4H),1.86(m,0.6H),0.9-1.8(m,8H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.74(s,0.4F),-57.52(s,0.6F)。非对映异构体，2:3比率。
实例111：23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二 蕃4,4-二氧化物(111)的合成
Figure BDA0003119216390001631
使用实例109中描述的程序合成23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(111)，除了用N-(5-氯-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b3)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用己-5-烯-1-醇替换1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)辛-7-烯-4-醇。LCMS(条件1)：m/z 444.1[M+H]+,1.79min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),7.95(m,2H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(m,1H),7.26(m,2H),7.19(m,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),4.24(s,2H),2.55(m,1H),2.17(m,1H),1.38(s,2H),1.09(m,6H)。
实例112：23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃 4,4-二氧化物(112)的合成
Figure BDA0003119216390001632
使用实例109中描述的程序合成23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(112)，除了用N-(5-氯-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b3)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用丁-3-烯-1-醇替换1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)辛-7-烯-4-醇。LCMS(条件1)：m/z 416.1[M+H]+,1.69min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),7.95(m,2H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.35(m,3H),7.28(td,J＝1.8,7.2Hz,1H),7.21(dd,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.10(s,2H),2.65(m,1H),2.04(m,1H),1.48(m,4H)。
实例113：23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一 蕃4,4-二氧化物(113)的合成
Figure BDA0003119216390001641
使用实例109中描述的程序合成23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(113)，除了用N-(5-氯-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b3)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用戊-4-烯-1-醇替换1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)辛-7-烯-4-醇。LCMS(条件1)：m/z 430.2[M+H]+,1.75min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),7.95(m,2H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(td,J＝1.4,7.4Hz,1H),7.27(m,2H),7.13(m,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.11(m,1H),3.83(m,1H),2.37(m,1H),2.24(m,1H),1.33(m,6H)。
实例114：23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环壬蕃 4,4-二氧化物(114)的合成
Figure BDA0003119216390001642
使用实例109中描述的程序合成23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环壬蕃4,4-二氧化物(114)，除了用N-(5-氯-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)-6-氟吡啶-2-磺酰胺(int-b3)替换6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)并用丙-2-烯-1-醇替换1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)辛-7-烯-4-醇。LCMS(条件1)：m/z 402.1[M+H]+,1.62min,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(dd,J＝7.4,8.3Hz,1H),7.60(m,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(m,2H),7.30(m,1H),7.23(m,1H),7.01(dd,J＝0.5,8.4Hz,1H),3.96(m,2H),1.3-2.5(m,4H)。
实例115：23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环 十蕃4,4-二氧化物(115)的合成
Figure BDA0003119216390001651
步骤1. 6-(丁-3-烯-1-基(2-羟基乙基)氨基)-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺的合成
将6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)(60mg，0.14mmol)和丁-3-烯-1-胺(50mg，0.71mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物在120℃加热过夜。将混合物在EtOAc和水之间分配并用1N HCl水溶液(2mL)酸化。收集有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO(EtOAc/庚烷0-100％)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(50mg，0.105mmol，74％产率)。LCMS(条件1)：m/z 475.2[M+H]+,1.69min。
步骤2. 23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-9-烯4,4-二氧化物的合成
将6-(丁-3-烯-1-基(2-羟基乙基)氨基)-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺)(50mg，0.105mmol)在DCM(50mL)中的溶液用氮气吹扫。添加Grubbs II催化剂(9mg，11μmol)并将混合物再次用氮气吹扫。将烧瓶密封并在45℃加热过夜。LCMS指示反应不完全。再添加15mg Grubbs II催化剂并使混合物在45℃继续加热3天。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物在ISCO柱(EtOAc/庚烷0-25％)上纯化，提供标题化合物(45mg，0.096mmol，91％产率)，其呈3:1比率的E/Z异构体的混合物。LCMS(条件1)：m/z 447.2[M+H]+,1.6min。
步骤3. 23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(115)的合成
在室温，将23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-9-烯4,4-二氧化物(45mg，0.096mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液在PtO2水合物(50mg，0.22mmol)上氢化过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过ISCO(EtOAc/庚烷0-25％)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。LCMS(条件1)：m/z 449.2[M+H]+,1.65min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),7.32-7.19(m,3H),7.14(t,J＝5.9Hz,1H),7.10(d,J＝7.1Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),2.89-2.75(m,1H),2.63-2.55(m,1H),1.83(m,1H),1.58(m,1H),1.42-1.31(m,1H),1.31-1.20(m,2H),0.98-0.89(m,1H)。
实例116：6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(116)的合成
Figure BDA0003119216390001661
使用实例115中描述的程序合成6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(116)，除了用2-(丁-3-烯-1-基氨基)乙-1-醇(购买的)替换丁-3-烯-1-胺。LCMS(条件1)：m/z 493.2[M+H]+,1.61min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.30-7.22(m,3H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),4.76(t,J＝5.4Hz,1H),3.94(t,J＝10.3Hz,1H),3.50(q,J＝5.8Hz,2H),3.45-3.34(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.60-2.54(m,1H),1.75(t,J＝10.9Hz,1H),1.67-1.60(m,1H),1.40-1.21(m,2H),0.89-0.83(m,1H),0.68(s,1H)。
实例117：6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(117)的合成
Figure BDA0003119216390001671
使用实例115中描述的程序合成6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(117)，除了用2-(戊-4-烯-1-基氨基)乙-1-醇(int-a42)替换丁-3-烯-1-胺。LCMS(条件1)：m/z 507.2[M+H]+,1.64min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.29(d,J＝6.9Hz,1H),7.26-7.12(m,4H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.77(t,J＝5.4Hz,1H),4.02-3.91(m,1H),3.51(q,J＝6.1Hz,2H),3.46-3.35(m,2H),2.97-2.87(m,1H),2.45-2.36(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.82-1.67(m,1H),1.45-1.26(m,2H),1.21-0.99(m,3H)。
实例118：23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环 十一蕃4,4-二氧化物(118)的合成
Figure BDA0003119216390001672
使用实例115中描述的程序合成23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(118)，除了用戊-4-烯-1-胺替换丁-3-烯-1-胺。LCMS(条件1)：m/z 463.2[M+H]+,1.69min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.39-7.26(m,3H),7.25-7.21(m,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,2H),7.10-7.03(m,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),3.41(m,1H),2.81(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.59(m,1H),1.36(m,1H),1.30-1.13(m,4H)。
实例119：23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1, 2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(119)的合成
Figure BDA0003119216390001681
使用实例115中描述的程序合成23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物(119)，除了用2-(烯丙基氧基)乙-1-胺替换丁-3-烯-1-胺。LCMS(条件1)：m/z 479.2[M+H]+,1.57min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.28-7.20(m,2H),7.15(d,J＝6.9Hz,1H),7.09-7.01(m,2H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),3.33-3.24(m,4H),3.21-3.14(m,2H),2.40-2.29(m,1H),2.11-1.98(m,1H),1.58-1.47(m,1H),1.40-1.28(m,1H)。
实例120：2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)乙酸(120)的合成
Figure BDA0003119216390001682
将甲基2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)乙酸酯(61)(80mg，0.15mmol)、LiOH(150mg，6.26mmol)、二噁烷(3mL)和水(3.00mL)的混合物在室温搅拌过夜。LCMS指示反应完成。将反应用10％柠檬酸酸化，水处理，随后进行ISCO纯化(MeOH/DCM 0-10％)，给出呈白色固体的产物2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)乙酸(120)。LCMS(条件1)：m/z 535.2[M+1]+,1.80min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),11.77(s,1H),8.29-7.97(m,1H),7.79-7.62(m,1H),7.50-7.30(m,3H),7.30-7.19(m,2H),7.19-7.08(m,1H),6.89-6.51(m,1H),4.09(s,2H),3.80-3.54(m,1H),3.52-3.33(m,2H),2.12-1.94(m,1H),1.45-1.17(m,3H),1.17-0.99(m,3H),0.99-0.60(m,2H)。
实例121：6-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2, 6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(121)的合成
Figure BDA0003119216390001691
步骤1. 2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙醛的合成
在0℃，向6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(117)(320mg，0.632mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中一次性添加戴斯-马丁高碘烷(348mg，0.821mmol)。使混合物缓慢温热至室温过夜。LCMS指示反应完成。然后添加饱和NaHCO3水溶液(2.5mL)和饱和Na2S2O3水溶液(2.5mL)。将混合物剧烈搅拌15min，然后分离各层。将水层用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物使用ISCO柱(EtOAc/庚烷0-100％)纯化，给出呈浅棕色固体的标题化合物(220mg，0.436mmol，69％产率)。LCMS(条件1)：m/z 505.2[M+H]+,1.63min。
步骤2.叔丁基4-(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙基)哌嗪-1-甲酸酯的合成
向2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙醛(20mg，0.04mmol)在DCE(3mL)中的溶液中添加叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(11mg，0.06mmol)，并将所得混合物在室温搅拌15min。然后，一次性添加SiliCycleBH3CN(40mg，0.04mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过针头式过滤器过滤并用DCM冲洗。将滤液在真空中浓缩。将残余物经由ISCO柱(EtOAc/庚烷0-100％)纯化，给出标题化合物(20mg，0.03mmol，75％产率)。LCMS(条件1)：m/z 675.4[M+H]+,1.62min。
步骤3. 6-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(121)的合成
向叔丁基4-(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙基)哌嗪-1-甲酸酯(20mg，0.03mmol)中添加在二噁烷中的4N HCl(2mL)，并将混合物搅拌2h。然后将混合物用乙醚稀释并放置过夜。收集所得沉淀物，并且将这些固体用乙醚洗涤并在高真空下干燥，提供呈HCl盐的标题化合物。LCMS(条件1)：m/z 575.3[M+H]+,1.46min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),9.32(s,2H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.81-7.72(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),3.91-3.85(m,1H),3.84-3.61(m,3H),3.32-3.12(m,9H),3.06-2.95(m,1H),2.43-2.35(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.42-1.31(m,2H),1.26-1.03(m,3H)。
实例122：6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5 (2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(122)的合成
Figure BDA0003119216390001701
使用实例121中描述的程序合成6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(122)，除了用叔丁基吡咯烷-1-甲酸酯替换叔丁基哌嗪-1-甲酸酯。LCMS(条件1)：m/z 560.3[M+H]+,1.51min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.68-7.55(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),7.07(t,J＝8.3Hz,2H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),3.86-3.75(m,1H),3.41-3.35(m,3H),2.93-2.83(m,1H),2.70-2.51(m,5H),2.37-2.27(m,1H),1.90-1.77(m,1H),1.71-1.53(m,5H),1.33-1.21(m,2H),1.15-0.88(m,3H)。
实例123：6-(2-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫 杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(123)的合成
Figure BDA0003119216390001711
使用实例121中描述的程序合成6-(2-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(123)，除了用叔丁基(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸酯替换叔丁基哌嗪-1-甲酸酯。LCMS(条件1)：m/z 592.3[M+H]+,1.40min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.65(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(m,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.19(m,4H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),4.96(m,2H),3.88(m,3H),3.40(m,1H),2.92(m,3H),2.30-2.70(m,5H),2.40,1.89(m,1H),1.69(m,1H),0.96-1.42(m,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.77(s)。
实例124：6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二 氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(124)的合成
Figure BDA0003119216390001712
使用实例121中描述的程序合成6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(124)，除了用叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯替换叔丁基哌嗪-1-甲酸酯。LCMS(条件1)：m/z562.3[M+H]+,1.43min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.67(s,1H),8.00(m,1H),7.68(m,1H),7.34(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.27(m,1H),7.19(m,4H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),5.36(s,1H),4.17(m,1H),3.83(m,1H),3.60(m,2H),3.20(m,2H),2.88(m,3H),2.58(m,2H),2.39(m,1H),1.90(m,1H),1.65(m,1H),1.32(m,2H),1.13(m,2H),1.01(m,1H)。
实例125：6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂- 2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(125)的合成
Figure BDA0003119216390001721
使用实例121中描述的程序合成6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(125)，除了用1-甲基哌嗪替换叔丁基哌嗪-1-甲酸酯。LCMS(条件1)：m/z 589.3[M+H]+,1.49min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(brs,1h),8.05-7.96(m,1H),7.70(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.26-7.19(m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),3.95-3.84(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.45-2.20(m,9H),2.19(s,1H),2.17(s,3H),1.97-1.88(m,1H),1.77-1.65(m,1H),1.42-1.29(m,2H),1.22-0.97(m,3H)。
实例126：甲基(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)- 联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙基)甘氨酸酯的合成(126)1
Figure BDA0003119216390001722
使用实例121中描述的程序合成甲基(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙基)甘氨酸酯(126)，除了用甲基2-氨基乙酸酯(购买的)替换叔丁基哌嗪-1-甲酸酯。LCMS(条件1)：m/z 578.3[M+H]+,1.49min。
实例127：2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙基)甘氨酸(127)的合成
Figure BDA0003119216390001731
甲基(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙基)甘氨酸酯(126)(15mg，0.026mmol)和LiOH(3.2mg，0.13mmol)在MeOH(3mL)和水(1mL)中的混合物。将混合物在室温搅拌90min。将反应体积在真空中减少以除去MeOH。然后将混合物用1N HCl酸化，然后用DCM(与5％-10％MeOH混合)萃取。收集有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并在高真空下干燥，伴随在70℃加热1h，提供呈白色粉末的(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙基)甘氨酸(127)。LCMS(条件1)：m/z 564.2[M+H]+,1.44min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.26-7.19(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),4.03-3.92(m,1H),3.61-3.46(m,2H),3.00-2.85(m,3H),2.46-2.34(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.79-1.64(m,1H),1.44-1.27(m,2H),1.21-0.96(m,3H)。
实例128：6-(2,3-二羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)- 联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(128)的合成
Figure BDA0003119216390001732
向6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(37)(34mg，0.059mmol)在MeOH(2mL)和THF(1mL)中的溶液中添加1N HCl(1mL，1mmol)，然后将反应在室温搅拌3h。将溶液浓缩并添加饱和NaHCO3溶液。将所得混合物用EtOAc(3x)萃取，并且将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将残余物在ISCO硅胶柱(EtOAc/庚烷0-100％)上纯化，给出呈白色晶体的6-(2,3-二羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(128)。LCMS(条件1)：m/z 537.3[M+H]+,1.52min。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝7.5,8.5Hz,1H),7.31(m,4H),7.20(td,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(m,1H),4.14(m,1H),3.81(m,1H),3.23-3.55(m,4H),3.03(m,1H),2.43(ddd,J＝5.4,9.9,13.5Hz,1H),2.03(m,1H),1.81(m,1H),1.51(m,2H),1.24(m,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-59.57(s),-59.62(s)。非对映异构体，1:1比率。
实例129：23-(三氟甲基)-6-((2S,3S)-2,3,4-三羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂- 2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(129)的合成
Figure BDA0003119216390001741
使用实例128中描述的程序合成23-(三氟甲基)-6-((2S,3S)-2,3,4-三羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(129)，除了用6-(((4S,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(34)替换6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(37)。LCMS(条件1)：m/z 567.3[M+H]+,1.49min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(m,1H),7.36(m,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(m,2H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),6.91(m,1H),4.65(m,1H),4.58(m,1H),4.47(m,1H),3.98(m,1H),3.69(m,1H),3.17-3.48(m,5H),2.95(m,1H),2.39(m,1H),1.91(m,1H),1.76(m,1H),1.35(m,2H),1.10(m,3H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.78(s),-56.81(s)。非对映异构体，1:1比率。
实例130：6-(2-氨基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(130)和23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,9-三氮杂-2,5 (2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(131)的合成
Figure BDA0003119216390001751
步骤1.
将6-氟-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b2)(100mg，0.236mmol)和叔丁基(2-(丁-3-烯-1-基氨基)乙基)氨基甲酸酯(int-a43)(93mg，0.283mmol)(TFA盐)以及DIEA(206μL，1.2mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液在110℃加热过夜。然后，再添加200mg胺和800μL DIEA。将混合物再继续搅拌2天。然后，向粗反应混合物中添加Boc2O(100mg)并搅拌30min。将混合物用EtOAc萃取并将合并的萃取物用水和1NHCl洗涤。收集有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物使用ISCO柱(EtOAc/庚烷0-100％)纯化，提供两种产物的混合物。LCMS(条件1)：m/z 618.3[M+H]+,1.83min。
步骤2.
在氮气气氛下，向起始材料(130mg，0.21mmol)在DCM(100mL)中的混合物中添加Grubbs II催化剂(50mg，0.059mmol)，然后在55℃的油浴中加热过夜。将混合物在真空中浓缩并将残余物通过ISCO柱(EtOAc/庚烷0-100％)纯化，提供呈棕色固体的环化产物的混合物。LCMS(条件1)：m/z 590.3[M+H]+,1.77min。
步骤3.
在室温，将起始材料(100mg，0.17mmol)在EtOAc(15mL)中的混合物在PtO2水合物(50mg，0.220mmol)上氢化2天。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗，然后将滤液浓缩。将残余物在ISCO柱(EtOAc/己烷0-100％)上纯化，提供呈白色固体的叔丁基(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)乙基)氨基甲酸酯(35mg，0.059mmol，35％产率)(峰1)和呈白色固体的叔丁基23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,9-三氮杂-2,5(2,6)联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-9-甲酸酯4,4-二氧化物(35mg，0.059mmol，35％产率)(峰2)。结构是暂时指定的。峰1：LCMS(条件1)：m/z 592.3[M+H]+,1.80min；峰2：LCMS(条件1)：m/z 592.3[M+H]+,1.76min。
步骤4. 6-(2-氨基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(130)的合成
向峰1(35mg，0.059mmol)中添加在二噁烷中的4M HCl(2mL，8.00mmol)并将混合物在室温搅拌1h。通过添加乙醚并搅拌过夜使混合物沉淀。将固体过滤并在高真空下干燥，提供呈白色固体的6-(2-氨基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物(130)(HCl盐)。LCMS(条件1)：m/z 492.2[M+H]+,1.41min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.94-7.87(m,3H),7.79(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.30-7.20(m,4H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),3.92(brs,1H),3.45-3.25(m,1H),3.06-2.86(m,3H),2.55-2.45(m,2H),1.75(t,J＝10.8Hz,1H),1.61-1.56(m,1H),1.42-1.20(m,2H),0.72(s,1H)。
步骤4. 23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,9-三氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(131)的合成
向峰2(35.0mg，0.059mmol)中添加在二噁烷中的4M HCl(2mL，8.00mmol)并将混合物在室温搅拌1h。通过添加乙醚并搅拌过夜使混合物沉淀。将固体过滤并在高真空下干燥，提供呈白色固体的23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,9-三氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物(131)(HCl盐)。LCMS(条件1)：m/z 492.2[M+H]+,1.35min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.57-8.47(m,1H),8.38-8.28(m,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.36-7.22(m,4H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),3.95-3.80(m,1H),3.37-3.26(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.45-2.39(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.45-1.28(m,3H)。
实例131：6-(2-氨基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡 啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(132)的合成
Figure BDA0003119216390001771
在室温，将苄基(E)-(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-10-烯-6-基)乙基)氨基甲酸酯(80mg，0.125mmol)在MeOH(15mL)中的溶液在Pd/C(10wt.％)(100mg，0.09mmol)上氢化5h。将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH冲洗，并将滤液浓缩。将残余物使用ISCO反相柱(C18柱，H2O/ACN梯度)纯化，提供呈白色固体的6-(2-氨基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物(132)。LCMS(条件1)：m/z 506.3[M+H]+,1.38min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(brs,1H),7.60-7.53(m,2H),7.32(s,1H),7.30-7.21(m,2H),7.13-7.08(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.7Hz,1H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),3.45-3.25(m,2H),2.95-2.88(m,1H),2.85-2.63(m,3H),2.55-2.45(m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.71-1.60(m,1H),1.46-1.35(m,1H),1.30-1.19(m,3H),1.16-1.03(m,2H)。
实例132：2-(3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联 吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(133)和2-(3-(4,4-二氧化- 23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙 基)六氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(134)的合成
Figure BDA0003119216390001781
在室温，将(E)-2-(3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-10-烯-6-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(102mg，0.157mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液在PtO2水合物(10mg，0.04mmol)上用氢气球氢化过夜。将催化剂滤出，并将滤液浓缩。将残留物在ISCO硅胶柱(EtOAc/庚烷0-45％)上纯化，给出两种产物：呈白色晶体的2-(3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(133)。条件1，LCMS：m/z650.2[M+H]+,1.82min,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(m,4H),7.72(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.36(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.29(m,1H),7.22(m,3H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(m,1H),3.62(t,J＝7.1Hz,2H),3.36(m,2H),2.90(m,1H),2.39(m,1H),1.80(m,4H),1.31(m,2H),1.14(d,J＝10.1Hz,2H),1.01(m,1H)。
呈白色固体的2-(3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙基)六氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(134)。条件1，LCMS：m/z 656.2[M+H]+,1.95min,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.29(m,1H),7.22(m,3H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(m,1H),3.40(t,J＝7.1Hz,2H),3.24(m,2H),2.91(m,3H),2.39(m,1H),1.88(m,1H),1.70(m,5H),1.55(m,2H),1.38(m,4H),1.25(m,2H),1.12(m,2H),1.01(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.90(s)。
实例133：(R)-3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-7-基)丙酸(135)的合成
Figure BDA0003119216390001791
步骤1.将6-溴-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(int-b14)(102mg，0.211mmol)、(R)-5-(丁-3-烯-1-基)吡咯烷-2-酮(int-a44)(44.0mg，0.316mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(DMEDA)(5.57mg，0.063mmol)、碘化铜(I)(1.805mg，9.48μmol)和碳酸钾(58.2mg，0.421mmol)在甲苯(2mL)中的混合物脱气然后在120℃搅拌38小时。然后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2x5 mL)和盐水(5mL)洗涤，然后萃取。将水相用EtOAc(20mL)反萃取，合并EtOAc相，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法(EtOAc:hex/0-50％)纯化，给出(R)-6-(2-(丁-3-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺：MS 543.1[M+H]+,rt＝1.49min。
步骤2.将(S)-6-(2-(丁-3-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-N-(5-(三氟甲基)-6-(2-乙烯基苯基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(89mg，0.164mmol)和Grubbs II(13.93mg，0.016mmol)在二氯乙烷(15mL)中的溶液用氩气吹扫。然后将混合物在80℃搅拌18h，然后将溶剂蒸发并将残余物通过快速色谱法(EtOAC:hex/0-30％)纯化，给出呈白色固体的(R,E)-55-(三氟甲基)-3-硫杂-4-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-吡咯烷-6(1,2)-苯并环十蕃-7-烯-15-酮3,3-二氧化物：MS 515.1[M+H]+,rt＝1.39min
步骤3.将(R,E)-55-(三氟甲基)-3-硫杂-4-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-吡咯烷-6(1,2)-苯并环十蕃-7-烯-15-酮3,3-二氧化物(66mg，0.128mmol)、氧化铂(IV)(5.83mg，0.026mmol)在EtOAc(2mL)中的悬浮液在氢气(1atm)下在室温搅拌过夜。然后将反应混合物通过针头式过滤器过滤，并将溶剂从滤液中蒸发。将所得残余物通过快速色谱法(12g硅胶柱，EtOAc:hex/20％-50％)纯化，给出呈白色固体的(R)-55-(三氟甲基)-3-硫杂-4-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-吡咯烷-6(1,2)-苯并环十蕃-15-酮3,3-二氧化物。LCMS：m/z 517.1[M+H]+,1.43min；1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ8.57(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),7.75(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.31(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.12(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.77(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.61(dd,J＝17.4,1.0Hz,1H),5.06(dd,J＝11.0,1.0Hz,1H),5.02-4.89(m,2H),4.57(s,1H),2.71(ddd,J＝17.7,10.2,9.4Hz,1H),2.49(ddd,J＝17.7,9.7,3.2Hz,1H),2.22-2.06(m,1H),2.06-1.94(m,3H),1.87(dtd,J＝16.1,8.3,7.6,2.8Hz,2H),1.50(dq,J＝14.2,7.6Hz,1H)。
LCMS：m/z 517.1[M+H]+,1.43min；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(dd,J＝7.1,2.3Hz)and 8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.15-7.98(m,2H),7.93(d,J＝8.9Hz)and 7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.27(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.25-7.13(m,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.67-4.49(m,1H),2.74-2.58(m,1H),2.58-2.43(m,1H),2.40-2.01(m,3H),1.99-1.83(m,2H),1.84-1.70(m,1H),1.70-1.53(m,1H),1.48-1.27(m,2H),1.19(br s,1H)；19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-58.61(次要阻转异构体),-59.54(主要阻转异构体)。
步骤4.将(R)-55-(三氟甲基)-3-硫杂-4-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-吡咯烷-6(1,2)-苯并环十蕃-15-酮3,3-二氧化物(30mg，0.058mmol)在NaOH溶液(1N，1.2mL)中的溶液在80℃搅拌12h，然后用1N HCl酸化至pH约为5并用EtOAc(4x50 mL)萃取。将EtOAc相经Na2SO4干燥，然后蒸发。将所得残余物通过快速色谱法(EtOAc:庚烷/30％-50％)纯化，给出呈白色固体的(R)-3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-7-基)丙酸(135)。MS:535.2[M+H]+,1.41min；1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2+CD3OD)(主要阻转异构体)δ7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.31-7.26(m,2H),7.23(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.51(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),4.34(tt,J＝9.4,4.5Hz,1H),2.44-2.24(m,3H),1.95-1.75(m,2H),1.69(m,1H),1.58(m,1H),1.43(dq,J＝9.4,4.5Hz,2H),1.37-1.21(m,2H),1.15(m,1H)。19F NMR(376MHz,二氯甲烷-d2+CD3OD)δ-58.69,-59.41
施用和药物组合物
就本发明的化合物的治疗用途而言，单独或作为药物组合物的一部分施用此类化合物。因此，在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个实施例中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体(例如本文描述的那些)。该药物组合物可以配制用于特定的施用途径，例如口服施用、肠胃外施用(例如通过注射、输注、经皮或局部施用)和直肠施用。局部施用也可以涉及吸入或鼻内应用。在某些实施例中，可以配制包含本发明的化合物的药物组合物用于肌内、静脉内、皮下、经口、经肺、鞘内、局部或鼻内施用。
本发明的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。片剂可以根据本领域已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。
典型地，药物组合物是包含活性成分及以下项的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果希望
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸附剂、着色剂、调味剂及甜味剂。
用于口服施用的合适的组合物包括呈片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式的本发明的化合物。将旨在用于口服使用的组合物根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且为了提供药学上精致的并且适口的制剂，此类组合物可以包含一种或多种选自下组的试剂，该组由以下组成：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂。片剂可含有与适用于制造片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂及崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂是不添加包衣或借由已知技术添加包衣以延迟在胃肠道中的分解及吸收且借此提供长期持续作用。例如，可采用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的配制品可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分是与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分是与水或油培养基(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
肠胃外组合物(例如，静脉内(IV)配制品)是水性等渗溶液或悬浮液。肠胃外组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其他有治疗价值的物质。组合物通常分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并含有约0.1％-75％、或含有约1％-50％的活性成分。
用于受试者(例如人)的本发明的化合物或其药物组合物通常以小于或等于以下的治疗剂量口服或者经肠胃外施用：约100mg/kg、75mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、5.0mg/kg、3.0mg/kg、1.0mg/kg、0.5mg/kg、0.05mg/kg或0.01mg/kg，但优选不小于约0.0001mg/kg。当通过输注静脉内施用时，剂量可以取决于静脉内配制品施用的输注速率。通常，化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种，体重、年龄和个体状况，所治疗的障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、药剂师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病的进展所必需的每种活性成分的有效量。
使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本发明的化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用，和例如以悬浮液或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以在约10-3摩尔浓度和10-9摩尔浓度之间的范围内。取决于施用途径，体内治疗有效量可以在约0.1-500mg/kg之间，或约1-100mg/kg之间的范围内。
本发明的药物组合物的某些方面及实例提供于以下所枚举实施例的列表中。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
实施例120.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。
实施例121.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例118至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。
实施例122.如实施例120或121所述的药物组合物，该药物组合物包含一种或多种另外的药剂。
实施例123.如实施例122所述的药物组合物，其中该一种或多种另外的药剂选自黏液溶解剂、雾化高渗盐水、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、CFTR调节剂和抗炎剂。
实施例124.如实施例122所述的药物组合物，其中该一种或多种另外的药剂是CFTR调节剂。
实施例125.如实施例122所述的药物组合物，其中该一种或多种另外的药剂是CFTR校正剂。
实施例126.如实施例122所述的药物组合物，其中该一种或多种另外的药剂是CFTR增效剂。
实施例127.如实施例122所述的药物组合物，其中该一种或多种另外的药剂是CFTR调节剂和CFTR增效剂。
实施例128.如实施例122所述的药物组合物，其中该一种或多种另外的药剂是CFTR校正剂和CFTR增效剂。
药理学和效用
已经发现本发明的化合物可调节CFTR活性并且可能有益于治疗囊性纤维化和不直接由CFTR突变引起的其他疾病，例如分泌性疾病和其他由CFTR介导的蛋白质折叠疾病。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和干燥综合征。
COPD的特征在于渐进且不完全可逆的气流受限。气流受限是由于黏液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变型或野生型CFTR的激活剂为COPD中常见的黏液分泌过多和黏膜纤毛清除受损提供了可能的治疗。具体而言，通过CFTR增加阴离子分泌可以促进流体转运到气道表面液体中，以水合黏液并优化纤毛周围流体的黏性。这将导致黏膜纤毛清除增强以及与COPD相关的症状的减少。
干眼病的特征在于泪水产生减少以及异常的泪膜脂质、蛋白质和粘蛋白特征。干眼的原因有很多，其中一些包括年龄、激光眼手术、关节炎、药物、化学/热灼伤、过敏和疾病，例如囊性纤维化和干燥综合征。通过CFTR增加阴离子分泌将增强从角膜内皮细胞和在眼睛周围的分泌腺的流体运输以增加角膜水化。这将有助于缓解与干眼病相关的症状。
干燥综合征是自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击在整个身体(包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝脏、阴道和肠道)中产生水分的腺体。症状包括干眼、口干和阴道干燥、以及肺病。该疾病还与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化症和多肌炎/皮肌炎相关。据信有缺陷的蛋白质运输引起该疾病，对于该疾病的治疗选择是有限的。CFTR活性的增强剂或诱导剂可以水化受该疾病影响的各个器官，并且有助于缓解相关症状。
呈游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物表现出有价值的药理学特性，例如，CFTR调节特性，如本文提供的体外测试所示，并且因此适用于治疗或用作研究化学品，例如作为工具化合物。
本发明的化合物可用于治疗囊性纤维化、慢性支气管炎、复发性支气管炎、急性支气管炎、由先天性双侧输精管缺失(CBAVD)引起的男性不育症、由先天性子宫和阴道缺失(CAUV)引起的女性不育症、慢性鼻窦炎、原发性硬化性胆管炎、过敏性支气管肺曲霉病、糖尿病、干眼病、便秘、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、骨骼疾病(例如骨质疏松症)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、复发性支气管炎、急性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎(包括特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全)、由先天性双侧输精管缺失(CBAVD)引起的男性不育症、轻度肺病、特发性胰腺炎、肝病、肺气肿、遗传性肺气肿、胆结石、胃食管反流病、胃肠道恶性肿瘤、炎性肠病、便秘、糖尿病、关节炎、骨质疏松症、骨质减少、干眼病和干燥综合征。
本发明的化合物可用于治疗胰腺炎，包括特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全。
因此，作为另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。在另一个实施例中，该疗法选自可以通过调节CFTR活性而治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自前述列表，合适地是囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎和肺气肿，更合适地是囊性纤维化、哮喘、COPD和慢性支气管炎，更合适地是囊性纤维化、COPD和肺气肿，甚至更合适地是囊性纤维化。
因此，作为另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。在另一个实施例中，该疗法选自可以通过调节CFTR活性而治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自前述列表，合适地是囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎和肺气肿，更合适地是囊性纤维化、哮喘、COPD和慢性支气管炎，更合适地是囊性纤维化、COPD和肺气肿，甚至更合适地是囊性纤维化。
因此，作为另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在用于治疗胰腺炎(包括特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全)的疗法中的用途。
在另一个方面，本发明提供了治疗通过调节CFTR而治疗的疾病的方法，该方法包括施用治疗上可接受的量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施例中，该疾病选自前述列表，合适地是囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎和肺气肿，更合适地是囊性纤维化、哮喘、COPD和慢性支气管炎，更合适地是囊性纤维化、COPD和肺气肿，甚至更合适地是囊性纤维化。
在另一方面，本发明提供了治疗胰腺炎(包括特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全)的方法，其中该方法包括施用治疗上可接受的量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
因此，作为另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途。在另一个实施例中，该药物用于治疗可以通过调节CFTR来治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自前述列表，合适地是囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎和肺气肿，更合适地是囊性纤维化、哮喘、COPD和慢性支气管炎，更合适地是囊性纤维化、COPD和肺气肿，甚至更合适地是囊性纤维化。
因此，作为另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗胰腺炎(包括特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全)的药物的用途。
在本发明的一个实施例中，提供了4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸，用于在治疗囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎、胰腺炎和肺气肿中使用。
在本发明的一个实施例中，提供了4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸，用于在治疗囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎、胰腺炎和肺气肿中使用。
在本发明的一个实施例中，提供了4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸，用于在治疗囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎、胰腺炎和肺气肿中使用。
在本发明的一个实施例中，提供了4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸，用于在治疗囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎、胰腺炎和肺气肿中使用。
在本发明的一个实施例中，提供了4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸，用于在治疗囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎、胰腺炎和肺气肿中使用。
在本发明的一个实施例中，提供了4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸，用于在治疗囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎、胰腺炎和肺气肿中使用。
在本发明的一个实施例中，提供了4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸，用于在治疗胰腺炎(包括特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全)中使用。
在本发明的一个实施例中，提供了4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸，用于在治疗胰腺炎(包括特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全)中使用。
在本发明的一个实施例中，提供了4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸，用于在治疗胰腺炎(包括特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全)中使用。
在本发明的一个实施例中，提供了4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸，用于在治疗胰腺炎(包括特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全)中使用。
在本发明的一个实施例中，提供了4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸，用于在治疗胰腺炎(包括特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全)中使用。
在本发明的一个实施例中，提供了4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸，用于在治疗胰腺炎(包括特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全)中使用。
本发明的另一方面提供了用于治疗受试者中与调节CFTR相关的疾病、障碍或病症或减轻其严重程度的方法，该方法包括向受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明提供了治疗与CFTR活性缺陷有关的病症、疾病或障碍的方法，该方法包括向需要其治疗的受试者施用本发明的化合物。在某些实施例中，本发明提供了治疗与CFTR活性缺陷有关的病症、疾病或障碍的方法，该方法包括向需要其治疗的受试者施用包含本发明的化合物的组合物。
在某些实施例中，本发明提供了治疗与由于编码CFTR的基因突变或环境因素(例如，烟雾)而导致的CFTR功能降低相关的疾病的方法，该方法包括向需要其治疗的受试者施用本发明的化合物。在某些实施例中，本发明提供了治疗与由于编码CFTR的基因突变或环境因素(例如，烟雾)而导致的CFTR功能降低相关的疾病的方法，该方法包括向需要其治疗的受试者施用包含本发明的化合物的组合物。与由于编码CFTR的基因突变或环境因素(例如，烟雾)而导致的CFTR功能降低相关的疾病包括囊性纤维化、慢性支气管炎、复发性支气管炎、急性支气管炎、由先天性双侧输精管缺失(CBAVD)引起的男性不育症、由先天性子宫和阴道缺失(CAUV)引起的女性不育症、特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性鼻窦炎、原发性硬化性胆管炎、过敏性支气管肺曲霉病、糖尿病、干眼病、便秘、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、骨骼疾病(例如骨质疏松症)和哮喘。
在某些实施例中，本发明提供了治疗与正常CFTR功能相关的疾病的方法，该方法包括向需要其治疗的受试者施用本发明的化合物。在某些实施例中，本发明提供了治疗与正常CFTR功能相关的疾病的方法，该方法包括向需要其治疗的受试者施用包含本发明的化合物的组合物。与正常CFTR功能相关的疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、复发性支气管炎、急性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎(包括慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全)、由先天性双侧输精管缺失(CBAVD)引起的男性不育症、轻度肺病、特发性胰腺炎、肝病、肺气肿、遗传性肺气肿、胆结石、胃食管反流病、胃肠道恶性肿瘤、炎性肠病、便秘、糖尿病、关节炎、骨质疏松症和骨质减少。
根据替代的优选实施例，本发明提供了治疗囊性纤维化的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。根据替代的优选实施例，本发明提供了治疗囊性纤维化的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
根据替代的优选实施例，本发明提供了治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。根据替代的优选实施例，本发明提供了治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
根据替代的优选实施例，本发明提供了治疗胰腺炎(包括特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全)的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。根据替代的优选实施例，本发明提供了治疗胰腺炎(包括特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、急性胰腺炎和胰腺功能不全)的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
根据本发明，化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是有效治疗或减轻上述一种或多种疾病、障碍或病症的严重程度的量。
根据本发明的方法，化合物和组合物可以使用有效治疗或减轻上述一种或多种疾病、障碍或病症的严重程度的任何量和任何施用途径来施用。
在某些实施例中，本发明涉及前述方法，其中将所述化合物经肠胃外施用。
在某些实施例中，本发明涉及前述方法，其中所述化合物经肌内、静脉内、皮下、经口、经肺、鞘内、局部或鼻内施用。
在某些实施例中，本发明涉及前述方法，其中所述化合物经全身施用。
在某些实施例中，本发明涉及前述方法，其中所述受试者是哺乳动物。
在某些实施例中，本发明涉及前述方法，其中所述受试者是灵长类动物。
在某些实施例中，本发明涉及前述方法，其中所述受试者是人。
本发明的化合物和本发明的药物组合物的用途的某些方面和实例在以下所枚举的实施例列表中提供。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
实施例129.如实施例1-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗CFTR介导的疾病中使用，该疾病选自囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎和肺气肿。
实施例130.如实施例1-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗CFTR介导的疾病中使用，该疾病选自囊性纤维化、哮喘、COPD和慢性支气管炎。
实施例131.如实施例1-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗CFTR介导的疾病中使用，该疾病选自囊性纤维化、COPD和肺气肿。
实施例132.如实施例1-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗CFTR介导的疾病中使用，该疾病是囊性纤维化。
实施例133.如实施例1-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗胰腺炎中使用。
实施例134.一种治疗受试者中CFTR介导的疾病的方法，该方法包括向受试者施用如实施例1-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者施用如实施例120至128中任一项所述的药物组合物。
实施例135.一种治疗受试者中CFTR介导的疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如实施例1-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者施用如实施例120至128中任一项所述的药物组合物。
实施例136.如实施例134或135所述的方法，其中CFTR介导的疾病选自囊性纤维化、哮喘、COPD和慢性支气管炎。
实施例137.如实施例134或135所述的方法，其中CFTR介导的疾病选自囊性纤维化、COPD和肺气肿。
实施例138.如实施例134或135所述的方法，其中CFTR介导的疾病是囊性纤维化。
实施例139.一种治疗受试者中的胰腺炎的方法，该方法包括向受试者施用如实施例1-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者施用如实施例120至128中任一项所述的药物组合物。
实施例140.如实施例134至139中任一项所述的方法，该方法进一步包括在施用如实施例1至119中任一项所述的化合物或者如实施例120至128中任一项所述的药物组合物之前、同时、或之后向受试者施用一种或多种另外的药剂。
实施例141.如实施例140所述的方法，其中一种或多种另外的药剂选自黏液溶解剂、雾化高渗盐水、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、CFTR调节剂和抗炎剂。
实施例142.如实施例140所述的方法，其中该一种或多种另外的药剂选自CFTR调节剂。
实施例143.如实施例140所述的方法，其中该一种或多种另外的药剂选自CFTR增效剂。
实施例144.如实施例140所述的方法，其中该一种或多种另外的药剂选自CFTR调节剂和CFTR增效剂。
实施例145.如实施例140所述的方法，其中该一种或多种另外的药剂选自CFTR校正剂。
实施例146.如实施例140所述的方法，其中该一种或多种另外的药剂选自CFTR校正剂和CFTR增效剂。
实施例147.如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗疾病的药物中的用途，在该疾病中，CFTR调节促成疾病的病理和/或症状。
实施例148.如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗胰腺炎的药物中的用途。
组合疗法
在某些情况下，将本发明的化合物与一种或多种另外的治疗剂组合施用、在其之前或之后施用可能是有利的。本发明的化合物可以通过与其他治疗剂相同或不同的施用途径分开施用，或在同一药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当将该治疗剂与本发明的化合物组合施用于患者时，该治疗剂具有治疗活性或增强治疗活性。
在一个实施例中，本发明提供了包含本发明的化合物和至少一种其他的治疗剂的产品，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。在一个实施例中，疗法是治疗由CFTR介导的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括组合物，该组合物包含本发明的化合物和一起在同一药物组合物中的一种或多种其他治疗剂，或包含本发明的化合物和呈分开形式(例如，呈试剂盒的形式)的一种或多种其他治疗剂。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物和另一种或多种治疗剂。任选地，药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的载体。
在一个实施例中，本发明提供了试剂盒，该试剂盒包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物含有本发明的化合物。在一个实施例中，该试剂盒包含用于分别保留所述组合物的装置(例如容器、分开的瓶子、或分开的箔包)。这种试剂盒的实例是泡罩包装，如典型地用于片剂、胶囊及类似物的包装。
本发明的试剂盒可以用于施用不同剂型(例如，口服和肠胃外)，用于以不同剂量间隔施用单独组合物或用于相对在彼此滴定单独组合物。为了有助于依从性，本发明的试剂盒典型地包含用于施用的用法说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。此外，可以将本发明的化合物和另一种治疗剂一起形成组合疗法：(i)在将组合产物释放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在施用前不久，由医师自己(或在医师的指导下)进行；(iii)在患者自身中，例如在顺序施用本发明的化合物和其他治疗剂期间。
因此，本发明提供了本发明的化合物用于治疗由CFTR介导的疾病或病症的用途，其中制备该药物用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由CFTR介导的疾病或病症的用途，其中该药物与本发明的化合物一起施用。
本发明还提供了在治疗CFTR介导的疾病或病症的方法中使用的本发明的化合物，其中制备本发明的化合物用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于在治疗CFTR介导的疾病或病症的方法中使用的另一种治疗剂，其中制备该另一种治疗剂用于与本发明的化合物一起施用。本发明还提供了在治疗CFTR介导的疾病或病症的方法中使用的本发明的化合物，其中将本发明的化合物与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于在治疗CFTR介导的疾病或病症的方法中使用的另一种治疗剂，其中将该另一种治疗剂与本发明的化合物一起施用。
本发明还提供了本发明的化合物用于治疗CFTR介导的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用另一种治疗剂治疗。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗CFTR介导的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用本发明的化合物治疗。
在一个实施例中，另一种治疗剂选自渗透剂、离子通道调节剂、黏液溶解剂、支气管扩张剂、抗组胺剂、抗生素、抗炎剂和CFTR调节剂。
在另一个实施例中，另一种治疗剂是渗透剂，例如，雾化高渗盐水、右旋糖酐、甘露糖醇或木糖醇。
在另一个实施例中，另一种治疗剂是黏液溶解剂，例如，PulmozymeTM。
在另一个实施例中，另一种治疗剂是支气管扩张剂，例如，沙丁胺醇、硫酸异丙喘宁(metaprotenerol sulfate)、醋酸吡布特罗、沙美特罗、茚达特罗或硫酸曲布林(tetrabuline sulfate)；合适的支气管扩张剂还包括抗胆碱能剂和抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵盐或噻托溴铵盐。
在另一个实施例中，另一种治疗剂是抗组胺剂，例如，盐酸西替利嗪、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、盐酸苯海拉明非索非那定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀或特非那定。
在另一个实施例中，另一种治疗剂是抗生素，例如，妥布霉素(包括妥布霉素吸入粉剂)、阿奇霉素、cayston、氨曲南(包括氨曲南的雾化剂)、阿米卡星(包括其脂质体制剂)、环丙沙星(包括其适合通过吸入施用的制剂)、左氧氟沙星(包括其雾化制剂)以及两种抗生素(例如磷霉素和妥布霉素)的组合。
在另一个实施例中，另一种治疗剂是抗炎剂，例如，布洛芬、二十二碳六烯酸、西地那非、吸入型谷胱甘肽、吡格列酮、羟氯喹或辛伐他汀；类固醇，例如，糖皮质激素，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特或扎鲁司特；PDE4抑制剂，如恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特(Roflumilaste)、Ariflo(西洛司特)、妥非司特(Tofimilaste)、普马芬群(Pumafentrine)、利林司特(Lirimilaste)、阿普斯特(Apremilaste)、阿罗茶碱、Atizorame、Oglemilasturn或特米司特(Tetomilaste)。
在另一个实施例中，另一种治疗剂是CFTR调节剂。在另一个实施例中，另一种治疗剂是CFTR增效剂。在另一个实施例中，另一种治疗剂是CFTR校正剂。示例性CFTR调节剂包括N-(2-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-4'-甲基-[4,5']联噻唑基-2'-基)-苯甲酰胺(Corr-4a)、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(伊伐卡托(Ivacaftor))、N-[2-(1,1-二甲基乙基)-4-[1,1-二(甲基-d3)乙基-2,2,2-d3]-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酰胺(CTP-656)、(((3-((3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)甲基)膦酸(GLPG1833)、3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸(鲁玛卡托(Lumacaftor))、N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺(VX-661，特扎卡托(Tezacaftor))、4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-甲酰胺基)-7-(二氟甲氧基)色满-2-基)苯甲酸(GLPG2222)、4-(3-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸、N-(4-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺、3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-氧杂二唑-3-基]苯甲酸(阿他卢仑(Ataluren))、5,7-二羟基-3-(4-羟基苯基)色烯-4-酮(金雀异黄素)、N-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(CTP-656)、N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(GLPG1837)、3-氯-4-(6-羟基喹啉-2-基)苯甲酸(N-91115)和(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺。
在本发明的一个实施例中，提供了产品，该产品包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及CFTR调节剂，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。在另一个实施例中，提供了产品，该产品包含本发明的化合物和CFTR增效剂，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。在另一个实施例中，提供了产品，该产品包含本发明的化合物、CFTR增效剂和CFTR校正剂，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
本发明的组合和组合疗法的某些方面和实例提供在以下另外枚举的实施例列表中。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
实施例149.一种产品，该产品包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例150.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例151.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例152.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例153.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例154.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例155.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例156.一种产品，该产品包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例157.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例158.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例159.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例160.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例161.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例162.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例163.一种产品，该产品包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例164.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例165.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例166.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例167.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例168.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例169.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例170.一种产品，该产品包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例171.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例172.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例173.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例174.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例175.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例176.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例177.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、CFTR调节剂以及药学上可接受的载体。
实施例178.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、CFTR增效剂以及药学上可接受的载体。
实施例179.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、CFTR校正剂以及药学上可接受的载体。
实施例180.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例181.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐和(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例182.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐和(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例183.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐和(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例184.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐和(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例185.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐和(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例186.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐和(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例187.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例188.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐和N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例189.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐和N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例190.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐和N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例191.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐和N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例192.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐和N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例193.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐和N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例194.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例195.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例196.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例197.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例198.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例199.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例200.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例201.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例202.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例203.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例204.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例205.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例206.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例207.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例208.一种组合，该组合包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例209.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例210.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例211.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例212.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例213.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例214.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例215.一种组合，该组合包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例216.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例217.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例218.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例219.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例220.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例221.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例222.一种组合，该组合包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例223.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例224.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例225.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例226.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例227.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例228.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例229.一种组合，该组合包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例230.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例231.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例232.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例233.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例234.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例235.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例236.一种产品，该产品包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例237.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例238.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例239.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例240.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例241.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例242.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例243.一种产品，该产品包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例244.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例245.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例246.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例247.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例248.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例249.一种产品，该产品包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。
实施例250.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、CFTR调节剂以及药学上可接受的载体。
实施例251.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、CFTR增效剂以及药学上可接受的载体。
实施例252.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、CFTR校正剂以及药学上可接受的载体。
实施例253.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例254.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例255.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例256.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例257.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例258.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例259.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例260.一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例261.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例262.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例263.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例264.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例265.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例266.一种药物组合物，该药物组合物包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
实施例267.一种组合，该组合包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例268.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例269.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例270.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例271.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例272.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例273.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例274.一种组合，该组合包含如实施例1至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例275.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例276.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例277.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例278.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例279.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例280.一种组合，该组合包含4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸或其药学上可接受的盐、6-(哌嗪-1-基)-N-(6-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐、以及N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中该组合是固定组合或非固定组合。
实施例236.如实施例149-176或实施例236-249中任一项所述的产品，用于在治疗与CFTR的调节相关的疾病、障碍或病症中使用。
实施例237.如实施例149-176或实施例236-249中任一项所述的产品，用于在治疗囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎、胰腺炎或肺气肿中使用。
实施例238.如实施例149-176或实施例236-249中任一项所述的产品，用于在治疗胰腺炎中使用。
实施例236.如实施例177-207或实施例250-266中任一项所述的药物组合物，用于在治疗与CFTR的调节相关的疾病、障碍或病症中使用。
实施例237.如实施例177-207或实施例250-266中任一项所述的药物组合物，用于在治疗囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎、胰腺炎或肺气肿中使用。
实施例238.如实施例177-207或实施例250-266中任一项所述的药物组合物，用于在治疗胰腺炎中使用。
实施例236.如实施例208-235或实施例267-280中任一项所述的组合，用于在治疗与CFTR的调节相关的疾病、障碍或病症中使用。
实施例237.如实施例208-235或实施例267-280中任一项所述的组合，用于在治疗囊性纤维化、哮喘、COPD、慢性支气管炎、胰腺炎或肺气肿中使用。
实施例238.如实施例208-235或实施例267-280中任一项所述的组合，用于在治疗胰腺炎中使用。
生物测定
delF508-CFTR-HRP在CFBE41o-细胞表面表达的测量
该测定使用细胞外HRP标签来量化突变型CFTR通道的细胞表面表达。
开发了一种细胞测定法来测量辣根过氧化物酶(HRP)标记的delF508-CFTR在人支气管上皮永生化CFBE41o-细胞系表面的表达(Phuan,P.W.等人,(2014)MolecularPharmacology[分子药理学]86:42-51)。具体而言，将HRP序列插入delF508-CFTR的第四个细胞外环中并使其在CFBE41o-细胞中稳定表达。将细胞以5000个细胞/孔的密度接种在384孔板中，并在37℃在培养基(Gibco MEM#11095，10％FBS，10mM HEPES，200mM L-谷氨酰胺，200μg/mL G418，3μg/mL嘌呤霉素)孵育12至24小时。用500ng/mL强力霉素(Sigma D-9891，溶解于H2O中并无菌过滤)诱导delF508-CFTR-HRP在培养基中的表达，并将细胞在37℃孵育48h。除去旧的培养基并添加含有500ng/mL强力霉素和未知测试化合物(在DMSO中的所需测试浓度不超过0.5％最终DMSO浓度)的新鲜培养基。使用3倍稀释，在10点浓度反应曲线的情况下，测试的最高浓度为10μM。添加化合物后，将细胞在37℃孵育24h。在最后一天，将细胞在含有1mM MgCl2和0.1mM CaCl2的PBS中洗涤四次。添加20μl/孔的HRP-底物(SuperSignalELISA Pico，Fisher#37069)并测定发光信号(Viewlux，珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))。仅当delF508-CFTR-HRP到达细胞表面且HRP标签接近HRP底物时，添加外源HRP-底物后才会发出光(注意：HRP-底物在细胞内不能穿过脂质双层到达delF508-CFTR-HRP错误折叠物)。
计算每个测定板上最低浓度化合物的中值活性，并且该值用于使相应板上每个孔的信号标准化。对每种化合物的每个浓度运行三个重复，以确定一个EC50。确定中值，并如以下所述将其用于计算化合物活性。通过使用以下方程对测量的剂量反应数据点进行逻辑回归来计算每种化合物的有效半最大值(EC50)：
Figure BDA0003119216390002261
其中“Y”是观测的活性，“底”是最低观测值，“顶”是最高观测值，并且“希尔系数”给出了斜率的最大绝对值。通过在GNF实施的曲线拟合程序、使用Matlab(迈斯沃克公司(Mathworks))进行曲线拟合。
剂量反应曲线也用于使用以下方程计算倍数变化(FC)：
Figure BDA0003119216390002262
使用以下公式确定相对于参考化合物3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环戊烷-1-甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的化合物功效：
Figure BDA0003119216390002263
使用多跨上皮箝位电路(MTECC-24)测定法测量delF508-CFTR在原代人支气管上皮细胞(HBEC)中的功能活性
该测定法测量在被佛司可林活化和存在CFTR校正剂/增效剂组合的情况下，CFTR通道(氯离子转运)在患者来源的原代人支气管上皮细胞中的功能活性。
根据先前建立的方法培养原代人delF508-CFTR支气管上皮细胞(Neuberger,T.等人,Methods in Molecular Biology[分子生物学方法],2011,741,第39-54页)。简而言之，在解冻HBEC细胞之前，将T25烧瓶在37℃CO2培养箱中用2mL的3T3条件培养基(MTI-GlobalStem，目录号GSM9100)涂覆至少12小时。将1.7x105个细胞接种到一个T25烧瓶中，该烧瓶含有5mL的HBE生长培养基(具有补充剂(龙沙公司(Lonza)，目录号CC-3170)、10nM的视黄酸(西格玛公司(Sigma)，录号R-2625)和1％PSA(Hyclone公司，目录号SV30079.01)的BEBM)。每天更换培养基直至细胞达到100％汇合。将细胞以4.95x105个细胞/T75烧瓶接种到T75烧瓶(预先用5mL的3T3条件培养基涂覆超过12小时)中的15mL HBE生长培养基中。每天用新鲜的HBE生长培养基喂养烧瓶中的细胞，直到细胞汇合。将24孔transwell板(康宁公司(Corning)，目录号3378)在37℃CO2培养箱中用3T3条件培养基(70μL添加到过滤器尖部，350μL添加到孔的底部)涂覆过夜。将细胞以1.7x105个细胞/孔接种到预先涂覆的24孔transwell板中，孔底部有700μL生长培养基，过滤器尖部有200μL生长培养基。24小时后，将细胞切换到HBE分化培养基((DMEM/F12(Gibco公司，目录号11330-032)，补充有2％Ultroser G(颇尔公司(Pall)，目录号15950-017)、2％的Fetal Clone II(Hyclone公司，目录号SH30066.03)、0.25％牛脑提取物(龙沙公司，目录号CC-4098)、1％PSA、2.5μg/mL胰岛素(西格玛公司，目录号I9278)、20nM氢化可的松(西格玛公司，目录号H0888)、500nM三碘甲腺原氨酸(西格玛公司，目录号T6397)、2.5μg/mL转铁蛋白(西格玛公司，目录号T8158)、250nM乙醇胺(西格玛公司，目录号E0135)、1.5μM肾上腺素(西格玛公司，目录号E4250)、250nM磷酸乙醇胺(西格玛公司，目录号P0503)、10nM视黄酸))，过滤器尖部(顶面)有该分化培养基200μL，孔底部(基底面)有该分化培养基700μL。每隔一天用分化培养基喂养细胞。4天后，使细胞暴露于空气/液体界面。然后在完全分化之前，每隔一天喂养细胞持续4周。
在测定之前的6天内，将细胞在37℃以70ul/孔用PBS中的3mM DTT洗涤30min。在测定之前的3天内，将细胞在37℃以70ul/孔再次用PBS洗涤30min。然后在测定前，将细胞用化合物处理24小时。
用化合物处理24小时后，将细胞转移到在基底面含有750ul测定培养基和在顶面含有250ul测定培养基的板中(测定培养基：F-12库氏改良培养基，20mM HEPES pH 7.4，含TRIS碱，无FCS或碳酸氢盐)。然后在测量前将板转移到TECC24系统的加热板隔室(加热器上的基底面缓冲液温度约为36.5℃)中持续45min。
按如下顺序地添加调节剂，同时，TECC24仪记录了等效短路电流(Ieq)：
Figure BDA0003119216390002281
在稀释到测定培养基中之前，储备物如下：
苯扎明储备物：10mM，在DMSO中
佛司可林储备物：50mM，在DMSO中
N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺：50mM，在DMSO中
(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺：50mM储备物，100％DMSO
布美他尼储备物：20mM，在EtOH中
使用来自用0.1％DMSO处理的孔的中值信号作为基线，将数据标准化。使用以下方程进行曲线拟合和EC50计算：
Figure BDA0003119216390002291
其中“Y”是观测的活性，“底”是最低观测值，“顶”是最高观测值，并且“希尔系数”给出了斜率的最大绝对值。通过在GNF实施的曲线拟合程序、使用Matlab(迈斯沃克公司(Mathworks))进行曲线拟合。对每种化合物至少运行两个重复，并且表中报告的EC50是平均值。
剂量反应曲线也用于使用以下方程计算倍数变化(FC)：
Figure BDA0003119216390002292
使用以下方程进行％Amax计算：
Figure BDA0003119216390002293
其中测试化合物(在测定前24h添加)处于测定时增效剂(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺存在的情况下。参考化合物是在测定前24h添加的2μM 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸以及在测定时添加的0.5μM N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺的组合。
表1-活性表
Figure BDA0003119216390002301
Figure BDA0003119216390002311
Figure BDA0003119216390002321
Figure BDA0003119216390002331
nd＝未确定。

Claims (50)

1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003119216380000011
其中：
A1、A2和A3各自独立地选自任选取代的亚芳基和任选取代的杂亚芳基；
L1是磺酰胺、酰胺、羰基或脲；
L2是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烷氧基、任选取代的聚亚烷基氧化物、任选取代的环氧烷、任选取代的氨基亚烷基或任选取代的C3-8亚环烷基；
并且
XA是任选取代的二价氨基、任选取代的二价酰胺、任选取代的杂亚环烷基或-O-。
2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1是亚芳基或杂亚芳基，其中A1的亚芳基和杂亚芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、氘取代的C1-6烷基、腈、羟基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
A2是亚芳基或杂亚芳基，其中A2的亚芳基和杂亚芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、氘取代的C1-6烷基、腈、羟基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
A3是亚芳基或杂亚芳基，其中A3的亚芳基和杂亚芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、氘取代的C1-6烷基、腈、羟基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
L1是-NRAS(O)0-2-*、-S(O)0-2NRA-*、-NRAC(＝O)-*、-C(＝O)NRA-*、-C(＝O)-、或-NRAC(＝O)NRA-，其中*表示与A2的附接点；
L2是亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基或C3-8亚环烷基，其中L2的亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基和C3-8亚环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-OH、-(CH2)mC(＝O)ORA、C1-C6烷氧基、被1至6个羟基基团取代的C1-C6烷基、氘、氘取代的C1-C6烷基和螺环连接的C3-C8环烷基；
XA是任选取代的二价氨基、任选取代的二价酰胺、任选取代的杂亚环烷基或-O-；
RA是H或C1-C6烷基；
并且
m是1、2、3、4、5或6。
3.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1是亚芳基或杂亚芳基，其中A1的亚芳基和杂亚芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、氘取代的C1-6烷基、腈、羟基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
A2是亚芳基或杂亚芳基，其中A2的亚芳基和杂亚芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、氘取代的C1-6烷基、腈、羟基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
A3是亚芳基或杂亚芳基，其中A3的亚芳基和杂亚芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、氘取代的C1-6烷基、腈、羟基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
L1是-NRAS(O)0-2-*或-S(O)0-2NRA-*，其中*表示与A2的附接点；
L2是亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基或C3-8亚环烷基，其中L2的亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基和C3-8亚环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-OH、氘、-(CH2)mC(＝O)ORA、C1-C6烷氧基、被1至6个羟基基团取代的C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基和螺环连接的C3-C8环烷基；
XA是任选取代的二价氨基、任选取代的二价酰胺、任选取代的杂亚环烷基或-O-；
RA是H或C1-C6烷基；
并且
m是1、2、3、4、5或6。
4.如权利要求1至3中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1是亚苯基或亚吡啶基，其中A1的亚苯基或亚吡啶基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
A2是亚苯基或亚吡啶基，其中A2的亚苯基或亚吡啶基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
A3是亚苯基或亚吡啶基，其中A3的亚苯基或亚吡啶基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
L1是-NRAS(O)0-2-*或-S(O)0-2NRA-*，其中*表示与A2的附接点；
L2是亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基或C3-8亚环烷基，其中L2的亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基和C3-8亚环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-OH、氘、-(CH2)mC(＝O)ORA、C1-C6烷氧基、被1至6个羟基基团取代的C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基和螺环连接的C3-C8环烷基；
XA是任选取代的二价氨基、任选取代的二价酰胺、任选取代的杂亚环烷基或-O-；
RA是H或C1-C6烷基；
并且
m是1、2、3、4、5或6。
5.如权利要求1至4中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1是亚吡啶基，其中A1的亚吡啶基被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、氘取代的C1-6烷基、腈、羟基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
A2是亚吡啶基，其中A2的亚吡啶基未被取代；
A3是亚苯基或亚吡啶基，其中A3的亚苯基或亚吡啶基未被取代或被1至2个独立地选自以下的基团取代：H、卤代、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
L1是-NRAS(O)0-2-*或-S(O)0-2NRA-*，其中*表示与A2的附接点；
L2是亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基或C3-8亚环烷基，其中L2的亚烷基、亚烷氧基、环氧烷、聚亚烷基氧化物、氨基亚烷基和C3-8亚环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-OH、氘、-(CH2)mC(＝O)ORA、C1-C6烷氧基、被1至6个羟基基团取代的C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基和螺环连接的C3-C8环烷基；
XA是任选取代的二价氨基、任选取代的二价酰胺、任选取代的杂亚环烷基或-O-；
RA是H或C1-C6烷基；
并且
m是1、2、3、4、5或6。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(I-a)的结构，
Figure FDA0003119216380000051
其中：
X1a、X1b、X1c和X1d各自独立地选自CR1或N，其中X1a、X1b、X1c和X1d中的仅1或2个可以是N并且其他是CR1；
X2a、X2b、X2c和X2d各自独立地选自CR1或N，其中X2a、X2b、X2c和X2d中的仅1或2个可以是N并且其他是CR1；
X3a、X3b、X3c和X3d各自独立地选自CR2或N，其中X3a、X3b、X3c和X3d中的仅1或2个可以是N并且其他是CR2；
X4是
Figure FDA0003119216380000052
或-O-，其中*表示与L2的附接点；
L2是-(CR4R5)n-、
-O(CR4R5)n-**、
-NR7(CR4R5)n-**、
-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**、
-(CR4R5)n(CR6R18)-**、
-(CR4R5)n(CR8R9)p(CR4R5)m-、
-(CR4R5)pNR7(CR6R10)n-**、
-(CR4R5)nO)t(CR6R10)p-**、
或
-O-C3-C8亚环烷基-**，
其中**表示与X4的附接点；
每个R1独立地选自H、卤代、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、氘取代的C1-C6烷基、腈、羟基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
每个R2独立地选自H、卤代、腈、羟基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、氘取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
R3是H、
-C1-6烷基、
-(CR11R12)yR16、
-(CR11R12)yC(＝O)OR13、
-((CR11R12)yO(CR14R15)zC(＝O)OR13、
-((CR11R12)yO(CR14R15)zOR13、
-(CR11R12)yC(＝O)R13、
-(CR11R12)yOR13、
-(CR11R12)y(CR8R9)zC(＝O)OR13、
-(CR11R12)y(CR8R9)zOR13、
-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13、
-(CR11R12)yNR10(CR14R15)qC(＝O)OR13、
-(CR11R12)yNR13R14、
-(CR11R12)yR20、
-((CR11R12)yO)q(CR14R15)zC(＝O)OR13、
-((CR11R12)yO)q(CR14R15)zOR13、
Figure FDA0003119216380000071
每个R4独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基和C1-6烷基；
每个R5独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基和C1-6烷基；
每个R6独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H和C1-6烷基；
每个R8和R9独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基、C1-6烷基、或-OH；
或者R8和R9连同CR8R9中的碳一起形成C3-8环烷基；
每个R10独立地选自H、D和C1-6烷基；
每个R11独立地选自H、D和C1-6烷基；
每个R12独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基和C1-6烷基；
每个R13独立地选自H和C1-6烷基；
每个R14独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基和C1-6烷基；
每个R15独立地选自H、D、氘取代的C1-C6烷基和C1-6烷基；
R16是具有1-2个独立地选自N、O和S的环成员的4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基未被取代或被1-2个R17基团取代；
每个R17独立地选自C1-6烷基和羟基；
R18是H、C1-6烷基、-C(R4R5)mOR19、或-(CH2)mC(＝O)OR19；
每个R19独立地选自H和C1-6烷基；
R20是
Figure FDA0003119216380000072
每个m独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个p独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个t独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个w独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个y独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
每个z独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
并且，
每个q独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(I-b)的式的结构，
Figure FDA0003119216380000081
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(I-c)或式(I-d)的结构，
Figure FDA0003119216380000082
其中：
X1a是CH或N；
X2a是CH或N；
并且
X3a是CH或N。
9.如权利要求6至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(I-e)、式(I-f)、式(I-g)或式(I-h)的结构，其中：
Figure FDA0003119216380000091
其中：
X1a是CH或N；
并且
X2a是CH或N。
10.如权利要求6至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(I-i)、式(I-j)、式(I-k)或式(I-l)的结构，其中：
Figure FDA0003119216380000092
11.如权利要求6至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(I-m)、式(I-n)、式(I-o)或式(I-p)的结构，其中：
Figure FDA0003119216380000093
Figure FDA0003119216380000101
12.如权利要求6或权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(I-q)的式的结构，
Figure FDA0003119216380000102
13.如权利要求6至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X4是
Figure FDA0003119216380000103
或-O-，其中*表示与L2的附接点；
L2是-(CR4R5)n-、
-O(CR4R5)n-**、
-NR7(CR4R5)n-**、
-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**、
-(CR4R5)n(CR6R18)-**、
-(CR4R5)n(CR8R9)p(CR4R5)m-、
-(CR4R5)pNR7(CR6R10)n-**、
或
-O-C3-8亚环烷基-**，其中**表示与X4的附接点；
R1是H、卤代、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
R2是H或卤代；
R3是H、
-C1-6烷基、
-(CR11R12)yR16、
-(CR11R12)yC(＝O)OR13、
-((CR11R12)yO(CR14R15)zC(＝O)OR13、
-((CR11R12)yO(CR14R15)zOR13、
-(CR11R12)yC(＝O)R13、
-(CR11R12)yOR13、
-(CR11R12)y(CR8R9)zC(＝O)OR13、
-(CR11R12)y(CR8R9)zOR13、
-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13、
-(CR11R12)yNR10(CR14R15)qC(＝O)OR13、
-(CR11R12)yNR13R14、
-(CR11R12)yR20、
Figure FDA0003119216380000111
每个R4是H；
每个R5是H；
每个R6是H；
每个R7独立地选自H和C1-6烷基；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、或-OH；
或者R8和R9连同CR8R9中的碳一起形成C3-8环烷基；
每个R10是H；
每个R11是H；
每个R12是H；
每个R13独立地选自H和C1-6烷基；
每个R14是H；
每个R15是H；
R16是具有1-2个独立地选自N或O的环成员的4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基未被取代或被1-2个R17基团取代；
每个R17独立地选自C1-6烷基和羟基；
R18是-C(R4R5)mOR19或-(CH2)mC(＝O)OR19；
每个R19是H；
R20是
Figure FDA0003119216380000121
每个m独立地选自1、2和3；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8和9；
每个p独立地选自1、2和3；
每个w独立地选自1和2；
每个y独立地选自1、2、3、4和5；
每个z独立地选自1、2和3；
并且，
每个q独立地选自1和2。
14.如权利要求6至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X4是
Figure FDA0003119216380000122
或-O-，其中*表示与L2的附接点；
L2是-(CR4R5)n-、
-O(CR4R5)n-**、
或
-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**，其中**表示与X4的附接点；
R1是卤代或卤素取代的C1-6烷基；
R2是H或卤代(F；
R3是-(CR11R12)yC(＝O)OR13、
-(CR11R12)yOR13、
-(CR11R12)y(CR8R9)zC(＝O)OR13、
或
-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13，
每个R4是H；
每个R5是H；
每个R6是H；
每个R8和R9独立地选自H或C1-6烷基；
或者R8和R9连同CR8R9中的碳一起形成C3-8环烷基；
每个R10是H；
每个R11是H；
每个R12是H；
每个R13独立地选自H和C1-6烷基；
每个R14是H；
每个R15是H；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8和9；
每个p独立地选自1、2和3；
每个y独立地选自1、2、3、4和5；
每个z独立地选自1、2和3；
并且，
每个q独立地选自1和2。
15.如权利要求6至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X4是
Figure FDA0003119216380000131
或-O-，其中*表示与L2的附接点；
L2是-(CR4R5)n-、
-O(CR4R5)n-**、
或
-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**，其中**表示与X4的附接点；
R1是Cl、F或CF3；
R2是H或F；
R3是-(CR11R12)yC(＝O)OR13、-(CR11R12)yOR13、-(CR11R12)y(CR8R9)zC(＝O)OR13、
或-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13，
每个R4是H；
每个R5是H；
每个R6是H；
每个R8和R9独立地选自H或甲基；
或者R8和R9连同CR8R9中的碳一起形成环丙基；
每个R10是H；
每个R11是H；
每个R12是H；
每个R13独立地选自H、甲基和乙基；
每个R14是H；
每个R15是H；
每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8和9；
每个p独立地选自1、2和3；
每个y独立地选自1、2、3、4和5；
z是1；
并且，
q是1。
16.如权利要求6至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X4是
Figure FDA0003119216380000141
其中*表示与L2的附接点；
L2是-(CR4R5)n-；
R1是CF3；
R2是H；
R3是-(CR11R12)yC(＝O)OR13；
每个R4是H；
每个R5是H；
每个R11是H；
每个R12是H；
每个R13是H；
n是1、2、3、4、5、6、7、8或9；
并且
y是2、3或4。
17.如权利要求6所述的化合物，所述化合物选自：
6-(2-吗啉基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙酸；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,11-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-12-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物；
4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
3-(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙氧基)丙酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸；
23-(三氟甲基)-10-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸；
6-(2-(3-羟基丙氧基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丙酸；
6-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)己酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丙酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-10-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
4-(23-甲基-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁醛；
2-(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙氧基)乙酸；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丙酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)戊酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)戊酸；
4-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)戊酸；
3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸；
6-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)己酸；
4-(23-甲氧基-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸；
6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-甲氧基-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-乙基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-甲基-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸；
4-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
3-(23-(二氟甲基)-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丙酸；
6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸；
3-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸；
15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
4-(23-氯-4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸；
15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸；
23-氯-6-(3-羟基丙基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-6,12-二氧杂-4-硫杂-3-氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物；
23-氯-4-硫杂-3,6,12-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸；
1-((4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)甲基)环丙烷-1-甲酸；
1-((4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)甲基)环丙烷-1-甲酸；
3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸；
3-(15-氟-4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙酸；
6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丙酸；
23-氯-14-甲基-4-硫杂-3,6,12-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,12-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,13-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十三蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸；
15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸；
6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
6,13-二甲基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,13-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十三蕃4,4-二氧化物；
23-氯-12-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十二蕃4,4-二氧化物；
6-(2-羟基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-7-基)丙酸；
6,10-二甲基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,10-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十蕃4,4-二氧化物；
(41s,45s)-13-(三氟甲基)-3,5-二氧杂-7-硫杂-8-氮杂-1,6(2,6),2(3,2)-三吡啶并-4(1,5)-环辛烷环辛蕃7,7-二氧化物；
6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
15-氟-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,10-三氮杂-1(3,2),2,5(2,6)-三吡啶并环十蕃4,4-二氧化物；
7-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
乙基3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)-2,2-二甲基丙酸酯；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)乙酸；
23-(三氟甲基)-6-((2S,3S)-2,3,4-三羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
8-羟基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
6-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙基)甘氨酸；
6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
6-(2-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(((4S,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
6-甲基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
乙基2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-11-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙酸酯；
6-(2,3-二羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
甲基(2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)乙基)甘氨酸酯；
6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(2-氨基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6,9-三氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-氧杂-4-硫杂-3-氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环壬蕃4,4-二氧化物；
8-羟基-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(2-氨基乙基)-23-(二氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
2-(3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丙基)六氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；
甲基2-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)乙酸酯6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物；
6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃4,4-二氧化物；
6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃4,4-二氧化物；
6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-(4-羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
6-(6-羟基己基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(5-羟基戊基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-(6-羟基己基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
15-氟-6-(3-羟基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
15-氟-6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
6-(4-羟基丁基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
23-氯-6-(4-羟基丁基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃4,4-二氧化物；
6-(3-羟基丙基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
6-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-23-(三氟甲基)-9-氧杂-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物；
15-氟-6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物；
3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丙酸；
5-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)戊酸；
6-(2-氨基乙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃4,4-二氧化物，以及
(R)-3-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-7-基)丙酸。
18.如权利要求6所述的化合物，所述化合物选自：
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十一蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十三蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十四蕃-6-基)丁酸；
4-(4,4-二氧化-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十五蕃-6-基)丁酸，以及
6-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-23-(三氟甲基)-4-硫杂-3,6-二氮杂-2,5(2,6)-联吡啶-1(1,2)-苯并环十二蕃4,4-二氧化物。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体或稀释剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种另外的药剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的药剂选自黏液溶解剂、雾化高渗盐水、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、CFTR调节剂和抗炎剂。
22.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述另外的药剂是CFTR校正剂。
23.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述另外的药剂是CFTR增效剂。
24.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述另外的药剂是CFTR校正剂和CFTR增效剂。
25.一种用于治疗受试者中CFTR介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求19至24中任一项所述的药物组合物。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述CFTR介导的疾病选自囊性纤维化、哮喘、COPD和慢性支气管炎。
27.如权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述CFTR介导的疾病是囊性纤维化、COPD或肺气肿。
28.如权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述CFTR介导的疾病是囊性纤维化。
29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，所述方法进一步包括在如权利要求1至18中任一项所述的化合物或者如权利要求19至24中任一项所述的药物组合物之前、同时、或之后向所述受试者施用一种或多种另外的药剂。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述一种或多种另外的药剂选自黏液溶解剂、雾化高渗盐水、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、CFTR调节剂和抗炎剂。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述另外的药剂是CFTR校正剂。
32.如权利要求29所述的方法，其中所述另外的药剂是CFTR增效剂。
33.如权利要求29所述的方法，其中所述另外的药剂是CFTR校正剂和CFTR增效剂。
34.如权利要求1至18中任一项所述的化合物在制造用于治疗CFTR介导的疾病的药物中的用途。
35.如权利要求34所述的用途，其中所述药物进一步包含一种或多种另外的药剂。
36.如权利要求35所述的用途，其中所述一种或多种另外的药剂选自黏液溶解剂、雾化高渗盐水、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、CFTR调节剂和抗炎剂。
37.如权利要求35所述的用途，其中所述另外的药剂是CFTR校正剂。
38.如权利要求35所述的用途，其中所述另外的药剂是CFTR增效剂。
39.如权利要求35所述的用途，其中所述另外的药剂是CFTR校正剂和CFTR增效剂。
40.一种用于治疗受试者中胰腺炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求19至24中任一项所述的药物组合物。
41.如权利要求40所述的方法，所述方法进一步包括在如权利要求1至18中任一项所述的化合物或者如权利要求19至24中任一项所述的药物组合物之前、同时、或之后向所述受试者施用一种或多种另外的药剂。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述一种或多种另外的药剂选自黏液溶解剂、雾化高渗盐水、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、CFTR调节剂和抗炎剂。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述另外的药剂是CFTR校正剂。
44.如权利要求41所述的方法，其中所述另外的药剂是CFTR增效剂。
45.如权利要求41所述的方法，其中所述另外的药剂是CFTR校正剂和CFTR增效剂。
46.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求19至24中任一项所述的药物组合物，用于在治疗CFTR介导的疾病中使用。
47.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求46所述的药物组合物，其中所述CFTR介导的疾病选自囊性纤维化、哮喘、COPD和慢性支气管炎。
48.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求46所述的药物组合物，其中所述CFTR介导的疾病是囊性纤维化、COPD或肺气肿。
49.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求46所述的药物组合物，其中所述CFTR介导的疾病是囊性纤维化。
50.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求19至24中任一项所述的药物组合物，用于在治疗胰腺炎中使用。
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