JP2022513959A - 大環状化合物及び疾患の処置におけるそれらの使用 - Google Patents

大環状化合物及び疾患の処置におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＣＦＴＲの活性を調節することが可能な式（Ｉ）【化１】TIFF2022513959000265.tif17170（式中、変数の全ては、本明細書において定義されるとおりである）の複素環化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を製造するための方法、及びその治療的使用をさらに提供する。本発明は、それらの調製方法、それらの医学的使用、特に、嚢胞性線維症及び関連疾患を含む疾患又は障害の処置及び管理におけるそれらの使用をさらに提供する。

Description

本発明は、任意選択的に置換される二価Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジニル－スルホンアミド部分を含む、大環状化合物、及びその薬学的に許容できる塩に関する。本発明はさらに、呼吸器疾患の処置におけるこのような大環状化合物の使用に関する。本発明はさらに、膵炎の処置におけるこのような大環状化合物の使用に関する。本発明はさらに、このような大環状化合物、薬学的に許容できる担体及び任意選択的に少なくとも１つのさらなる治療剤を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、このような大環状化合物及び少なくとも１つのさらなる治療剤を含む組合せに関する。本発明はさらに、呼吸器疾患の処置におけるこのような医薬組成物及び組合せの使用に関する。本発明はさらに、膵炎の処置におけるこのような医薬組成物及び組合せの使用に関する。
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、米国で約３０，０００人の人々及び世界中で約７０，０００人の人々が罹患している常染色体性遺伝病である。約１，０００人のＣＦの新患者が、毎年診断されている。ほとんどの患者は、２歳までにＣＦであると診断され、ＣＦ人口の半数以上が１８歳以上である。ＣＦの処置の進歩にもかかわらず、治療法はない。
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、主に、気道、膵臓、腸、及び他の組織における分泌上皮の頂端部細胞膜において発現されるｃＡＭＰ調節性クロライドチャネルである、ＣＦ膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質の機能喪失型突然変異によって引き起こされる。ＣＦＴＲは、２つの膜貫通ドメイン、ＡＴＰに結合し、それを加水分解する２つのヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ１及びＮＢＤ２）、及びリン酸化によってチャネルをゲートする調節（Ｒ）ドメインからなる大きいマルチドメイン糖タンパク質である。その翻訳、細胞プロセシング、及び／又はクロライドチャネルゲーティングを損なうことによって機能喪失表現型を生じる、ＣＦＴＲ遺伝子の約２０００の突然変異が、同定されている。約９０％のＣＦ患者における少なくとも１つの対立遺伝子中に存在するＦ５０８ｄｅｌ突然変異は、ＣＦＴＲフォールディング、小胞体及び細胞膜における安定性、並びにクロライドチャネルゲーティングを損なう（Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．１９９１；Ｄｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．１９９２；Ｌｕｋａｃｓ ｅｔ ａｌ．１９９３；Ｄｕ ｅｔ ａｌ．２００５）。他の突然変異は、主に、チャネルゲーティング（例えば、Ｇ５５１Ｄ）、コンダクタンス（例えば、Ｒ１１７Ｈ）、又は翻訳（例えば、Ｇ５４２Ｘ）（Ｗｅｌｓｈ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ １９９３）を変化させる。ＣＦのためのＣＦＴＲコレクタ及びポテンシエータ治療の基本的前提は、ＣＦ誘発変異体ＣＦＴＲ対立遺伝子の細胞プロセシング及びクロライドチャネル機能の根本的な欠陥の補正が、臨床上有効であることである。コレクタは、主に、Ｆ５０８ｄｅｌ細胞ミスプロセシングに標的化されるが、ポテンシエータは、細胞表面における変異体ＣＦＴＲのｃＡＭＰ依存性クロライドチャネル活性を回復させることが意図される。ＣＦ疾患の症状を処置する、抗生物質、抗炎症薬、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、及び膵酵素補充などの現行の治療と対照的に、コレクタ及びポテンシエータは、根本的なＣＦＴＲアニオンチャネル欠陥を補正する。
喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び気腫を含む、嚢胞性線維症及び関連疾患のための新規な処置及び治療法が、依然として必要とされている。さらに、膵炎のための新規な処置及び治療法が、依然として必要とされている。本発明は、式（Ｉ）、及びその部分式の化合物、その薬学的に許容できる塩、その医薬組成物及びその組合せを提供し、ここで、式（Ｉ）、及びその部分式の化合物は、ＣＦＴＲコレクタである。本発明はさらに、嚢胞性線維症及び関連疾患を処置、予防、又は改善する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明のＣＦＴＲコレクタを、ＣＦＴＲポテンシエータと組み合わせて（２つの組合せ）又はＣＦＴＲポテンシエータ及び異なるＣＦＴＲコレクタと組み合わせて（３つの組合せ）、投与することを含む方法を提供する。本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載される。
本発明の一態様において、式（Ｉ）：
Figure 2022513959000002
（式中、Ａ１、Ａ２ Ａ３、Ｌ１、Ｌ２及びＸＡが、本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩である。
本発明の別の態様は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2022513959000003
（式中：Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、Ｘ２ａ、Ｘ２ｂ、Ｘ２ｃ、Ｘ２ｄ、Ｘ３ａ、Ｘ３ｂ、Ｘ３ｃ、Ｘ３ｄ、Ｘ４及びＬ２が、本明細書において定義されるとおりである）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩である。
本発明の別の態様は、式（Ｉ－ｂ）
Figure 2022513959000004
（式中、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２が、本明細書において定義されるとおりである）の式の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩である。
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）媒介性疾患を処置するための方法であって、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）媒介性疾患を処置するための方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）媒介性疾患の処置のための薬剤の製造における、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）媒介性疾患の処置のための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）媒介性疾患の処置に使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）媒介性疾患を処置するための方法であって、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）媒介性疾患を処置するための方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）媒介性疾患の処置のための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）媒介性疾患の処置に使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数のさらなる治療剤を含み、任意選択的に薬学的に許容できる担体をさらに含む医薬品組合せを提供する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数のさらなる治療剤を含み、任意選択的に薬学的に許容できる担体をさらに含む医薬品組合せを提供する。
別の態様において、本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）媒介性疾患の処置における、本発明の医薬品組合せの使用を提供する。
本発明の様々な列挙される実施形態が、本明細書に記載される。各実施形態において規定される特徴が、本発明のさらなる実施形態を提供するために他の規定される特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
定義
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、飽和分枝鎖状又は直鎖状炭化水素を指す。特定の実施形態において、アルキル基は、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」、「Ｃ１～Ｃ５アルキル」、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」、「Ｃ１～Ｃ７アルキル」、「Ｃ１～Ｃ８アルキル」、「Ｃ１～Ｃ９アルキル」又は「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」であり、ここで、本明細書において使用される際の「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」、「Ｃ１～Ｃ５アルキル」、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」、「Ｃ１～Ｃ７アルキル」、「Ｃ１～Ｃ８アルキル」、「Ｃ１～Ｃ９アルキル」及び「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」という用語は、少なくとも１つ、且つ３、４、５、６、７、８、９又は１０個以下の炭素原子をそれぞれ含有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。特定の実施形態において、このようなアルキル基は、任意選択的に置換される。
本明細書において使用される際の「アルキレン」という用語は、アルキル基に由来する飽和分枝鎖状又は直鎖状二価炭化水素基を指す。特定の実施形態において、アルキレン基は、「Ｃ１～Ｃ３アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ４アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ５アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ７アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ８アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ９アルキレン」又は「Ｃ１～Ｃ１０アルキレン」であり、ここで、本明細書において使用される際の「Ｃ１～Ｃ３アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ４アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ５アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ７アルキレン」及び「Ｃ１～Ｃ８アルキレン」という用語は、少なくとも１つ、且つ３、４、５、６、７、８、９又は１０個以下の炭素原子をそれぞれ含有するアルキレン基を指す。本明細書において使用される際のアルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、イソプロピレン、ｎ－ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、ｔ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレンなどが挙げられる。特定の実施形態において、このようなアルキレン基は、任意選択的に置換される。
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキル又は－アルキル－Ｏ－を指し、ここで、「アルキル」基は、本明細書において定義されるとおりである。特定の実施形態において、アルコキシ基は、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ７アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ８アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ９アルコキシ」又は「Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ」であり、ここで、本明細書において使用される際の「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ７アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ８アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ９アルコキシ」及び「Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ」という用語はそれぞれ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ７アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキル又は－Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキルを指す。「アルコキシ」基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノノキシ、デコキシなどが挙げられる。特定の実施形態において、このようなアルコキシ基は、任意選択的に置換される。
本明細書において使用される際の「アルコキシレン」という用語は、アルコキシ基に由来する二価基である、－Ｏ－アルキレン－又は－アルキレン－Ｏ－を指し、ここで、「アルキレン」基は、本明細書において定義されるとおりである。特定の実施形態において、アルコキシレン基は、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ５アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ７アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ８アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ９アルコキシレン」又は「Ｃ１～Ｃ１０アルコキシレン」であり、ここで、本明細書において使用される際の「Ｃ１～Ｃ３アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ５アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ７アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ８アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ９アルコキシレン」及び「Ｃ１～Ｃ１０アルコキシレン」という用語はそれぞれ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ７アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキレン又は－Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキレンを指す。特定の実施形態において、アルコキシレン基は、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ５アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ７アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ８アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ９アルコキシレン」又は「Ｃ１～Ｃ１０アルコキシレン」であり、ここで、本明細書において使用される際の「Ｃ１～Ｃ３アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ５アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ７アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ８アルコキシレン」、「Ｃ１～Ｃ９アルコキシレン」及び「Ｃ１～Ｃ１０アルコキシレン」という用語はそれぞれ、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｏ、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－Ｏ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ、－Ｃ１～Ｃ７アルキレン－Ｏ、－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ、－Ｃ１～Ｃ９アルキレン－Ｏ又は－Ｃ１～Ｃ１０アルキレン－Ｏを指す。「アルコキシレン」基の非限定的な例としては、メトキシレン、エトキシレン、ｎ－プロポキシレン、イソプロポキシレン、ｎ－ブトキシレン、イソブトキシレン、ｓｅｃ－ブトキシレン、ｔｅｒｔ－ブトキシレン、ｎ－ペンチルオキシレン、イソペンチルオキシレン、ヘキシルオキシレン、ヘプチルオキシレン、オクチルオキシレン、ノニルオキシレン、デシルオキシレンなどが挙げられる。特定の実施形態において、このようなアルコキシレン基は、任意選択的に置換される。
本明細書において使用される際の「アルキレンオキシド」という用語は、以下の二価基－アルキレン－Ｏ－アルキレン－を指し、ここで、「アルキレン」基は、本明細書において定義されるとおりである。
本明細書において使用される際の「アミノアルキレン」という用語は、二価基である、－ＮＨ－アルキレン－又は－アルキレン－ＮＨ－を指し、ここで、「アルキレン」基は、本明細書において定義されるとおりである。特定の実施形態において、このようなアミノアルキレン基は、任意選択的に置換される。
本明細書において使用される際の「アリール」という用語は、環員として６個の炭素原子を有する芳香族単環系、環員として９～１０個の炭素原子を有する芳香族縮合二環系、又は環員として１４個の炭素原子を有する芳香族縮合三環系を指す。本明細書において使用される際のアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニル、フェナントレニルなどが挙げられる。特定の実施形態において、このようなアリール基は、任意選択的に置換される。好ましい実施形態において、アリール基は、フェニルである。
本明細書において使用される際の「アリーレン」という用語は、本明細書において定義されるアリール基に由来する二価基を指す。本明細書において使用される際のアリーレン基の非限定的な例としては、フェニレン、ナフタレニレン、インデニレン、アズレニレン、アントラセニレン、フェナントレニレンなどが挙げられる。特定の実施形態において、このようなアリーレン基は、任意選択的に置換される。好ましい実施形態において、アリーレン基は、フェニレンである。
本明細書において使用される際の「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」という用語は、環員として３～８個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環系を指す。このような「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基が挙げられる。特定の実施形態において、このようなシクロアルキル基は、任意選択的に置換される。
本明細書において使用される際の「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン」という用語は、本明細書において定義される「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」に由来する二価飽和単環式炭化水素環系を指す。このような「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン」基の非限定的な例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロヘプチレン及びシクロオクチレン基が挙げられる。特定の実施形態において、このようなシクロアルキレン基は、任意選択的に置換される。
本明細書において使用される際の「重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の水素原子の少なくとも１つが重水素原子で置換された、本明細書において定義されるそれぞれの「Ｃ１～Ｃ６アルキル」を指す。重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、一重水素化され得、ここで、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の１個の水素原子は、１個の重水素原子で置換される。重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、二重水素化され得、ここで、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の２個の水素原子がそれぞれ、重水素原子で置換される。重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、三重水素化され得、ここで、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の３個の水素原子がそれぞれ、重水素原子で置換される。さらに、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、多重水素化され得、ここで、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の４個以上の水素原子がそれぞれ、重水素原子で置換される。「重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル」基の非限定的な例としては、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、－ＣＨ２ＣＨＤ２、－ＣＨ２ＣＤ３及び－ＣＤ２ＣＤ３が挙げられる。
「ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル」及び「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」という用語は、本明細書において同義的に使用され、本明細書において使用される際、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の水素原子の少なくとも１つが、ハロ原子で置換された、本明細書において定義されるそれぞれの「Ｃ１～Ｃ６アルキル」を指す。ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキル基は、モノＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、ここで、このようなＣ１～Ｃ６ハロアルキル基は、１つのヨード、１つのブロモ、１つのクロロ又は１つのフルオロを有する。さらに、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基は、ジＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、ここで、このようなＣ１～Ｃ６ハロアルキル基は、ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロから独立して選択される２個のハロ原子を有し得る。さらに、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基は、ポリＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、ここで、このようなＣ１～Ｃ６ハロアルキル基は、同じハロ原子の２つ以上又は２つ以上の異なるハロ原子の組合せを有し得る。このようなポリＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、パーハロＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり得、ここで、それぞれのＣ１～Ｃ６アルキルの全ての水素原子が、ハロ原子で置換されており、ハロ原子は、同じであるか又は異なるハロ原子の組合せであり得る。「ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル」及び「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」基の非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。
「ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」及び「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は、本明細書において同義的に使用され、本明細書において使用される際、「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」の「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の水素原子の少なくとも１つがハロ原子で置換された、本明細書において定義されるそれぞれの「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」を指す。ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基は、モノＣ１～Ｃ６ハロアルコキシであり得、ここで、このようなＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基は、１つのヨード、１つのブロモ、１つのクロロ又は１つのフルオロを有する。さらに、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基は、ジＣ１～Ｃ６ハロアルコキシであり得、ここで、このようなＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基は、ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロから独立して選択される２個のハロ原子を有し得る。さらに、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基は、ポリＣ１～Ｃ６ハロアルコキシであり得、ここで、このようなＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基は、同じハロ原子の２つ以上又は２つ以上の異なるハロ原子の組合せを有し得る。このようなポリＣ１～Ｃ６ハロアルコキシは、パーハロＣ１～Ｃ６ハロアルコキシであり得、それぞれのＣ１～Ｃ６アルコキシの水素原子の全てが、ハロ原子で置換されており、ハロ原子は、同じであるか又は異なるハロ原子の組合せであり得る。「ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」及び「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」基の非限定的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシ及びジクロロプロポキシが挙げられる。
本明細書において使用される際の「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」という用語は、ｉ）芳香族、５～６員単環系（ここで、１～４環員は、独立して、ヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）、ｉｉ）芳香族、９～１０員縮合二環系（ここで、１～４環員は、独立して、ヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）及び、ｉｉｉ）芳香族、１４員縮合三環系（ここで、１～４環員は、独立して、ヘテロ原子Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）を指す。本明細書において使用される際のヘテロアリール基の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンザゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン－２－オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，８－ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル及びテトラゾリルが挙げられる。特定の実施形態において、このようなヘテロアリール基は、任意選択的に置換される。好ましい実施形態において、ヘテロアリール基は、ピリジルである。
本明細書において使用される際の「ヘテロアリーレン」という用語は、本明細書において定義されるヘテロアリール基に由来する二価基を指す。本明細書において使用される際のアリーレン基の非限定的な例としては、フェニレン、ナフタレニレン、ベンゾフラニレン、ベンゾフラザニレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンゾピラニレン、ベンズチアゾリレン、ベンゾチエニレン、ベンザゼピニレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾチオピラニレン、ベンゾ［ｂ］フリレン、ベンゾ［ｂ］チエニレン、シノリニレン、フラザニレン、フリレン、フロピリジニレン、イミダゾリレン、インドリレン、インドリジニレン、インドリン－２－オン、インダゾリレン、イソインドリレン、イソキノリニレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、１，８－ナフチリジニレン、オキサゾリレン、オキサインドリレン、オキサジアゾリレン、ピラゾリレン、ピロリレン、フタラジニレン、プテリジニレン、プリニレン、ピリジレン、ピリダジニレン、ピラジニレン、ピリミジニレン、キノキサリニレン、キノリニレン、キナゾリニレン、チアゾリレン、チアジアゾリレン、チエニレン、トリアジニレン、トリアゾリレン及びテトラゾリレンが挙げられる。特定の実施形態において、このようなヘテロアリーレン基は、任意選択的に置換される。好ましい実施形態において、ヘテロアリーレン基は、ピリジレンである。
本明細書において使用される際の「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）原子を指す。
本明細書において使用される際の「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ｉ）４～６環員を有する単環式環構造（ここで、環員の１～２つが、独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６、Ｏ又は－Ｓ－から選択され、ここで、Ｒ１６がＣ１～Ｃ６アルキルである）及びｉｉ）８～１０環員を有する縮合二環式環構造（ここで、環員の１～２つが、独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１６、Ｏ又は－Ｓ－から選択され、ここで、Ｒ１６がＣ１～Ｃ６アルキルである）を指す。本明細書において使用される際の４～６員ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アゼタジニル、アゼタジン－１－イル、アゼタジン－２－イル、アゼタジン－３－イル、オキセタニル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－４－イル、チエタニル、チエタン－２－イル、チエタン－３－イル、チエタン－４－イル、ピロリジニル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピロリジン－４－イル、ピロリジン－５－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－４－イル、テトラヒドロフラン－５－イル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、テトラヒドロチエン－４－イル、テトラヒドロチエン－５－イル、ピペリジニル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－５－イル、ピペリジン－６－イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロピラン－５－イル、テトラヒドロピラン－６－イル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン－２－イル、テトラヒドロチオピラン－３－イル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、テトラヒドロチオピラン－５－イル、テトラヒドロチオピラン－６－イル、ピペラジニル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、ピペラジン－４－イル、ピペラジン－５－イル、ピペラジン－６－イル、モルホリニル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、モルホリン－５－イル、モルホリン－６－イル、チオモルホリニル、チオモルホリン－２－イル、チオモルホリン－３－イル、チオモルホリン－４－イル、チオモルホリン－５－イル、チオモルホリン－６－イル、オキサチアニル、オキサチアン－２－イル、オキサチアン－３－イル、オキサチアン－５－イル、オキサチアン－６－イル、ジチアニル、ジチアン－２－イル、ジチアン－３－イル、ジチアン－５－イル、ジチアン－６－イル、ジオキソラニル、ジオキソラン－２－イル、ジオキソラン－４－イル、ジオキソラン－５－イル、チオキサニル、チオキサン－２－イル、チオキサン－３－イル、チオキサン－４－イル、チオキサン－５－イル、ジチオラニル、ジチオラン－２－イル、ジチオラン－４－イル、ジチオラン－５－イル、ピラゾリジニル、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピラゾリジン－４－イル、ピラゾリジン－５－イル、２－アザビシクロ［４．２．０］オクタニル、オクタヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン及びデカヒドロキノリンが挙げられる。特定の実施形態において、このようなヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に置換される。
本明細書において使用される際の「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、本明細書において定義されるヘテロシクロアルキル基に由来する二価基を指す。
本明細書において使用される際の「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。
本明細書において使用される際の「任意選択的に置換される」という用語は、言及される基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、パーハロアルキル、ペルフルオロアルキル、一置換及び二置換アミノ基を含む及びアミノ、並びにそれらの保護された誘導体から個々に及び独立して選択される１つ又は複数のさらなる基で置換されていても又は置換されていなくてもよいことを意味する。任意選択的な置換基の非限定的な例としては、ハロ、－ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ－ＯＲ、＝Ｎ－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＳＲ－、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１～Ｃ８アルキル、及びハロ置換Ｃ１～Ｃ８アルコキシが挙げられ、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１～Ｃ８アルキル、及びハロ置換Ｃ１～Ｃ８アルコキシから選択される。このような置換基の配置及び数は、各基の十分に理解された原子価の制限にしたがい、例えば＝Ｏは、アルキル基に好適な置換基であるが、アリール基には好適でない。
本明細書において使用される際の「ポリアルキレンオキシド」という用語は、二価基－（アルキレン－Ｏ－アルキレン）ｎ－を指し、ここで、「アルキレン」基は、本明細書において定義されるとおりであり、ｎは、１～１０の整数である。
本明細書において使用される際、「ＣＦＴＲ」は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を表す。
本明細書において使用される際、「突然変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子又はＣＦＴＲタンパク質の突然変異を指し得る。「ＣＦＴＲ突然変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子の突然変異を指し、「ＣＦＴＲ突然変異」は、ＣＦＴＲタンパク質の突然変異を指す。遺伝子異常又は突然変異、又は一般に遺伝子中のヌクレオチドの変化が、その遺伝子から翻訳されるＣＦＴＲタンパク質の突然変異をもたらす。
本明細書において使用される際、「Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異」又は「Ｆ５０８ｄｅｌ」は、ＣＦＴＲタンパク質内の特異的な突然変異である。突然変異は、５０８位にアミノ酸フェニルアラニンのコドンを含む３つのヌクレオチドの欠失であり、このフェニルアラニン残基を欠くＣＦＴＲタンパク質をもたらす。
本明細書において使用される際の「ＣＦＴＲゲーティング突然変異」という用語は、主な欠陥が、正常なＣＦＴＲと比較して低いチャネル開口確率であるＣＦＴＲタンパク質の産生をもたらすＣＦＴＲ突然変異を意味する（Ｖａｎ Ｇｏｏｒ，Ｆ．，Ｈａｄｉｄａ Ｓ．ａｎｄ Ｇｒｏｏｔｅｎｈｕｉｓ Ｐ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｃｕｅ ｏｆ Ｍｕｔａｎｔ ＣＦＴＲ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ”，Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３：９１－１２０（２００８））。ゲーティング突然変異は、限定はされないが、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄを含む。
本明細書において使用される際、特定の突然変異、例えばＦ５０８ｄｅｌに対して「同型」である患者は、各対立遺伝子上に同じ突然変異を有する。
本明細書において使用される際、特定の突然変異、例えばＦ５０８ｄｅｌに対して「異型」である患者は、一方の対立遺伝子上のこの突然変異、及び他方の対立遺伝子上の異なる突然変異を有する。
本明細書において使用される際、「モジュレータ」という用語は、タンパク質などの生体化合物の活性を増大する化合物を指す。例えば、ＣＦＴＲモジュレータは、ＣＦＴＲの活性を増大する化合物である。ＣＦＴＲモジュレータから得られる活性の増加は、後述されるコレクタ機構又はポテンシエータ機構を介するものであり得る。
本明細書において使用される際、「ＣＦＴＲコレクタ」という用語は、細胞表面における機能性ＣＦＴＲタンパク質の量を増加させ、イオン輸送の促進をもたらす化合物を指す。
本明細書において使用される際、「ＣＦＴＲポテンシエータ」という用語は、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増大させ、イオン輸送の促進をもたらす化合物を指す。
本明細書において使用される際、本明細書において使用される際の「調節」という用語は、測定可能な量だけ増加又は減少させることを意味する。
本明細書において使用される際、「誘導」という用語は、ＣＦＴＲ活性を誘導するなどの場合、コレクタ、ポテンシエータ、又は他の機構のいずれによるかにかかわらず、ＣＦＴＲ活性を増大させることを指す。
本明細書において使用される際、「喘息」は、内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息及び細菌感染後に誘導される喘息を含む。喘息の処置はまた、喘鳴症状を示す、大きな医学的関心を集める確立された患者カテゴリーである「喘鳴乳幼児（ｗｈｅｅｚｙ ｉｎｆａｎｔ）」と診断されるか又は診断可能であり、現在、多くの場合、初期又は初期段階の喘息患者として特定される、例えば４歳又は５歳未満の対象の処理を包含するものと理解されるべきである。（便宜上、この特定の喘息症状は、「喘鳴乳幼児症候群（ｗｈｅｅｚｙ－ｉｎｆａｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）と呼ばれる」）。喘息の処置における予防効果は、症候性発作（例えば、急性喘息又は気管支収縮発作）の頻度又は重症度の低下、肺機能の改善又は気道過敏性の改善によって証明される。それは、他の対症治療、すなわち、症候性発作が起こったときにそれを抑制するか又は停止させるための又はそれを意図した治療、例えば、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）又は気管支拡張剤の必要性の減少によってさらに証明され得る。喘息における予防効果は、特に、「モーニング・ディップ（ｍｏｒｎｉｎｇ ｄｉｐｐｉｎｇ）」の傾向がある対象において明らかであり得る。「モーニング・ディップ」は、広く認められている喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、およそ午前４～６時の間の数時間、すなわち、通常、何らかの前に投与された喘息の対症治療からかなり離れた時点での喘息発作によって特徴付けられる。
本明細書において使用される際の「組合せ」又は「医薬品組合せ」という用語は、１つの投与単位形態における一定の組合せ、又は併用投与のいずれかを指し、ここで、本発明の化合物及び組合せ相手（例えば、「治療剤」又は「補助剤（ｃｏ－ａｇｅｎｔ）」とも呼ばれる、以下に説明される別の薬剤）は、同時に又は時間間隔内で別々に独立して投与され得、特に、これらの時間間隔は、組合せ相手が、共同的効果、例えば相乗効果を示すことを可能にする。単一の成分は、キットにおいて又は別々に包装され得る。成分（例えば、粉末又は液体）の一方又は両方が、投与の前に、再構成されるか又は所望の用量に希釈され得る。本明細書において用いられる際の「共投与」又は「併用投与」などの用語は、それを必要とする単一の対象（例えば患者）への選択された組合せ相手の投与を包含することが意図され、薬剤が必ずしも同じ投与経路によって又は同時に投与されるとは限らない治療計画を含むことが意図される。本明細書において使用される際の「医薬品組合せ」という用語は、２つ以上の治療剤を混合するか又は組み合わせることから得られる生成物を意味し、治療剤の一定の組合せ及び一定でない組合せの両方を含む。「一定の組合せ」という用語は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組合せ相手が両方とも、単一のエンティティ又は投与の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「一定でない組合せ」という用語は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組合せ相手の両方が、別個のエンティティとして、特定の期限なしで、同時に、並行して又は連続して、患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与は、患者の身体内で２つの化合物の治療的に有効なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の治療剤の投与に適用される。
「組合せ療法」又は「と組み合わせて」又は「医薬品組合せ」という用語は、本開示に記載される治療学的病態又は障害を処置するための２つ以上の治療剤の投与を指す。このような投与は、一定比率の有効成分を有する単一のカプセル剤中など、ほぼ同時でのこれらの治療剤の共投与を包含する。或いは、このような投与は、各有効成分のための複数の容器、又は別個の容器中での共投与（例えば、カプセル剤、粉末、及び液体）を包含する。粉末及び／又は液体は、投与の前に、再構成されるか又は所望の用量に希釈され得る。さらに、このような投与は、特定の期限なしで、互いに前後して、並行して、又は連続して投与される各タイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、治療計画は、本明細書に記載される病態又は障害を処置する際の薬剤組合せの有益な効果を提供する。
本明細書において使用される際、「共投与する」という用語は、個体の血液中の２つの活性剤の存在を指す。共投与される活性剤は、同時に又は連続して送達され得る。
本明細書において使用される際の「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、経口又は非経口投与に好適な形態における、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体と一緒に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を指す。
「患者」、「対象」又は「個体」は、同義的に使用され、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを指す。この用語は、ヒトなどの哺乳動物を含む。典型的に、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、男性又は女性のヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。好ましくは、対象はヒトである。
本明細書において使用される際、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所与の病態、症状、若しくは障害、又は疾患の軽減又は抑制、又は生物学的活性又は過程のベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる担体」という用語は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、当業者に公知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照）、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存料、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味料、着香剤、染料、及びその組合せを含む。
「薬学的に許容できる」という語句は、物質、組成物又は剤形が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれにより処置される哺乳動物と化学的に及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。
「このような処置を必要とする対象」という用語は、このような処置から生物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得るであろう対象を指す。
本明細書において使用される際の「治療有効量」という用語は、症状を改善し、病態を軽減し、疾患の進行を遅くするか若しくは遅らせ、疾患を予防し、又は対象の生物学的若しくは医学的反応を引き起こす、例えば、細胞表面における機能的ＣＦＴＲタンパク質の量を増加させ、イオン輸送の促進をもたらし、又は細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増大させ、イオン輸送の促進をもたらす、本発明の化合物の量を指す。
本明細書において使用される際、任意の疾患若しくは障害を「処置すること」又は「処置」という用語は、疾患、病態、又は障害に対処することを目的とする患者の管理及びケアを指し、症状若しくは合併症の発生を防ぎ、症状若しくは合併症を軽減し、又は疾患、病態、若しくは障害をなくすための本発明の化合物の投与を含む。
さらに、本明細書において使用される際の「処置」、「処置すること」という用語は、一般に、ＣＦ若しくはその症状の改善又は対象におけるＣＦ若しくはその症状の重症度の軽減を意味する。本明細書において使用される際の「処置」は、限定はされないが、以下を含む：（ｉ）疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅くするか又は停止させるか又は軽減すること）；（ｉｉ）患者によって認識できないものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを軽減又は改善すること；又は（ｉｉｉ）疾患又は障害の開始又は発生又は進行を予防するか又は遅らせること。（ｉｉｉｉ）対象の増加した成長、増加した体重増加、肺内の粘液の減少、改善した膵臓及び／又は肝機能、肺感染症の症状の減少、及び／又は咳又は息切れの回数の減少。これらの病態のいずれかの重症度の改善又は軽減は、当該技術分野において公知の標準的な方法及び技術にしたがって容易に評価され得る。
本明細書において使用される際、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的治療；又は疾患又は障害の発生又は進行を遅らせることを指す。
本明細書において使用される際、対象は、このような対象が、このような処置から生物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得るであろう場合、処置「を必要とする」。
本明細書に示される化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖｅｒｓｉｏｎ １４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標））又はＪＣｈｅｍ ｖｅｒｓｉｏｎ １７．２．１３００．１４８９（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）を用いて得られた。
本明細書において使用される際、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の用語は、本明細書に特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
本発明の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022513959000005
（式中：
Ａ１、Ａ２及びＡ３がそれぞれ、独立して、任意選択的に置換されるアリーレン及び任意選択的に置換されるヘテロアリーレンから選択され；
Ｌ１が、スルホンアミド、アミド、カルボニル又は尿素であり；
Ｌ２が、任意選択的に置換されるアルキレン、任意選択的に置換されるアルコキシレン、任意選択的に置換されるポリアルキレンオキシド、任意選択的に置換されるアルキレンオキシド、任意選択的に置換されるアミノアルキレン又は任意選択的に置換されるＣ３～８シクロアルキレンであり；
ＸＡが、任意選択的に置換される二価アミノ、任意選択的に置換される二価アミド、任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキレン又は－Ｏ－である）
の構造を有する化合物、
又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
特に規定されない限り、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」又は「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、式（Ｉ）、その部分式（式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）、式（Ｉ－ｈ）、式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｊ）、式（Ｉ－ｋ）、式（Ｉ－ｌ）、式（Ｉ－ｍ）、式（Ｉ－ｎ）、式（Ｉ－ｏ）、式（Ｉ－ｐ）及び式（Ｉ－ｑ）など）の１つ又は複数の化合物及び例示される化合物、及びその塩、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分（例えば、多形、溶媒和物及び／又は水和物）を指す。
本発明の化合物の特定の態様及び例が、さらなる列挙される実施形態の以下のリストにおいて提供される。各実施形態において規定される特徴が、本発明のさらなる実施形態を提供するために他の規定される特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
実施形態１．式（Ｉ）
（式中：
Ａ１が、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、Ａ１のアリーレン及びヘテロアリーレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
Ａ２が、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、Ａ２のアリーレン及びヘテロアリーレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
Ａ３が、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、Ａ３のアリーレン及びヘテロアリーレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
Ｌ１が、－ＮＲＡＳ（Ｏ）１～２－＊、－Ｓ（Ｏ）１～２ＮＲＡ－＊、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ－＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ－であり、ここで、＊が、Ａ２への結合点を示し；
Ｌ２が、アルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン又はＣ３～Ｃ８シクロアルキレンであり、ここで、Ｌ２のアルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン及びＣ３～Ｃ８シクロアルキレンが、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、１～６つのヒドロキシル基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、重水素、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びスピロ結合Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１～３つの基で置換され；
ＸＡが、任意選択的に置換される二価アミノ、任意選択的に置換される二価アミド、任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキレン又は－Ｏ－であり；
ＲＡが、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｍが、１、２、３、４、５、又は６である）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態２．式（Ｉ）
（式中：
Ａ１が、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、Ａ１のアリーレン及びヘテロアリーレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
Ａ２が、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、Ａ２のアリーレン及びヘテロアリーレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
Ａ３が、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、Ａ３のアリーレン及びヘテロアリーレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
Ｌ１が、－ＮＲＡＳ（Ｏ）１～２－＊又は－Ｓ（Ｏ）１～２ＮＲＡ－＊であり、ここで、＊が、Ａ２への結合点を示し；
Ｌ２が、アルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン又はＣ３～Ｃ８シクロアルキレンであり、ここで、Ｌ２のアルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン及びＣ３～Ｃ８シクロアルキレンが、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、重水素、－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、１～６つのヒドロキシル基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びスピロ結合Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１～３つの基で置換され；
ＸＡが、任意選択的に置換される二価アミノ、任意選択的に置換される二価アミド、任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキレン又は－Ｏ－であり；
ＲＡが、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｍが、１、２、３、４、５、又は６である）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態３．式（Ｉ）
（式中：
Ａ１が、フェニレン又はピリジレンであり、ここで、Ａ１のフェニレン又はピリジレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
Ａ２が、フェニレン又はピリジレンであり、ここで、Ａ２のフェニレン又はピリジレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
Ａ３が、フェニレン又はピリジレンであり、ここで、Ａ３のフェニレン又はピリジレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
Ｌ１が、－ＮＲＡＳ（Ｏ）１～２－＊又は－Ｓ（Ｏ）１～２ＮＲＡ－＊であり、ここで、＊が、Ａ２への結合点を示し；
Ｌ２が、アルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン又はＣ３～Ｃ８シクロアルキレンであり、ここで、Ｌ２のアルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン及びＣ３～Ｃ８シクロアルキレンが、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、重水素、－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、１～６つのヒドロキシル基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びスピロ結合Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１～３つの基で置換され；
ＸＡが、任意選択的に置換される二価アミノ、任意選択的に置換される二価アミド、任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキレン又は－Ｏ－であり；
ＲＡが、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｍが、１、２、３、４、５、又は６である）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態４．式（Ｉ）
（式中：
Ａ１がピリジレンであり、ここで、Ａ１のピリジレンが、Ｈ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
Ａ２がピリジレンであり、ここで、Ａ２のピリジレンが、非置換であり；
Ａ３が、フェニレン又はピリジレンであり、ここで、Ａ３のフェニレン又はピリジレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
Ｌ１が、－ＮＲＡＳ（Ｏ）１～２－＊又は－Ｓ（Ｏ）１～２ＮＲＡ－＊であり、ここで、＊が、Ａ２への結合点を示し；
Ｌ２が、アルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン又はＣ３～Ｃ８シクロアルキレンであり、ここで、Ｌ２のアルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン及びＣ３～Ｃ８シクロアルキレンが、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、重水素、－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、１～６つのヒドロキシル基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びスピロ結合Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１～３つの基で置換され；
ＸＡが、任意選択的に置換される二価アミノ、任意選択的に置換される二価アミド、任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキレン又は－Ｏ－であり；
ＲＡが、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｍが、１、２、３、４、５、又は６である）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態５．式（Ｉ－ａ）、又はその薬学的に許容できる塩
Figure 2022513959000006
（式中：
Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ及びＸ１ｄがそれぞれ、独立して、ＣＲ１又はＮから選択され、ここで、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ及びＸ１ｄのうちの１つ又は２つのみがＮであり得、その他がＣＲ１であり；
Ｘ２ａ、Ｘ２ｂ、Ｘ２ｃ及びＸ２ｄがそれぞれ、独立して、ＣＲ１又はＮから選択され、ここで、Ｘ２ａ、Ｘ２ｂ、Ｘ２ｃ及びＸ２ｄのうちの１つ又は２つのみがＮであり得、その他がＣＲ１であり；
Ｘ３ａ、Ｘ３ｂ、Ｘ３ｃ及びＸ３ｄがそれぞれ、独立して、ＣＲ２又はＮから選択され、ここで、Ｘ３ａ、Ｘ３ｂ、Ｘ３ｃ及びＸ３ｄのうちの１つ又は２つのみがＮであり得、その他がＣＲ２であり；
Ｘ４が、
Figure 2022513959000007
又は－Ｏ－であり、ここで、＊が、Ｌ２への結合点を示し；
Ｌ２が、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、－ＮＲ７（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ６Ｒ１０）ｐ－＊＊、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ（ＣＲ６Ｒ１８）－＊＊、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－、－（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ７（ＣＲ６Ｒ１０）ｎ－＊＊、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ）ｔ（ＣＲ６Ｒ１０）ｐ－＊＊、又は－Ｏ－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン－＊＊であり、ここで、＊＊が、Ｘ４中で＊によって示される結合点におけるＸ４への結合点を示し；
各Ｒ１が、独立して、Ｈ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選択され；
各Ｒ２が、独立して、Ｈ、ハロ、ニトリル、ヒドロキシル、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＲ１６、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＮＲ１０（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＮＲ１３Ｒ１４、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＲ２０、－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ）ｑ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ）ｑ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＯＲ１３、
Figure 2022513959000008
であり；
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、Ｄ、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｄ重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｄ重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－ＯＨから選択され；
又はＲ８及びＲ９が、ＣＲ８Ｒ９中の炭素と一緒に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを形成し；
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、Ｄ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、Ｄ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１２が、独立して、Ｈ、Ｄ、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１３が、独立して、Ｈ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１４が、独立して、Ｈ、Ｄ、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１５が、独立して、Ｈ、Ｄ、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１６が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、４～６員ヘテロシクロアルキルが、非置換であるか、又は１～２つのＲ１７基で置換され；
各Ｒ１７が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ１８が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｍＯＲ１９、又は－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ１９であり；
各Ｒ１９が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２０が、
Figure 2022513959000009
であり；
各ｍが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され；
各ｎが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され；
各ｐが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され；
各ｔが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され．
各ｗが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され；
各ｙが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され；
各ｚが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され；
各ｑが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態６．式（Ｉ－ｂ）
Figure 2022513959000010
（式中、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２が、実施形態５において定義されるとおりである）
の式の構造を有する、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態７．式（Ｉ－ｃ）又は式（Ｉ－ｄ）
Figure 2022513959000011
（式中、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２が、実施形態５において定義されるとおりであり、Ｘ１ａが、ＣＨ又はＮであり；Ｘ２ａが、ＣＨ又はＮであり；Ｘ３ａが、ＣＨ又はＮである）
の式の構造を有する、実施形態５又は実施形態６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態８．式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）又は式（Ｉ－ｈ）：
Figure 2022513959000012
（式中、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２が、実施形態５において定義されるとおりであり、Ｘ１ａが、ＣＨ又はＮであり；Ｘ２ａが、ＣＨ又はＮである）
の構造を有する、実施形態５～７のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態９．式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｊ）、式（Ｉ－ｋ）又は式（Ｉ－ｌ）
Figure 2022513959000013
（式中、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２が、実施形態５において定義されるとおりである）
の式の構造を有する、実施形態５～８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０．式（Ｉ－ｍ）、式（Ｉ－ｎ）、式（Ｉ－ｏ）又は式（Ｉ－ｐ）
Figure 2022513959000014
（式中、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２が、実施形態５において定義されるとおりである）
の式の構造を有する、実施形態５～８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１．式（Ｉ－ｉ）、
Figure 2022513959000015
（式中、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２が、実施形態５において定義されるとおりである）
の構造を有する、実施形態５～８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１２．式（Ｉ－ｍ）、
Figure 2022513959000016
（式中、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２が、実施形態５において定義されるとおりである）
の構造を有する、実施形態５～８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１３．
Ｘ４が、
Figure 2022513959000017
又は－Ｏ－であり、ここで、＊が、Ｌ２への結合点を示し；
Ｌ２が、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、－ＮＲ７（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ６Ｒ１０）ｐ－＊＊、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ（ＣＲ６Ｒ１８）－＊＊、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－、－（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ７（ＣＲ６Ｒ１０）ｎ－＊＊、又は－Ｏ－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン－＊＊であり、ここで、＊＊が、Ｘ４中で＊によって示される結合点におけるＸ４への結合点を示し；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｈ、又はハロであり；
Ｒ３が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＲ１６、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＮＲ１０（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＮＲ１３Ｒ１４、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＲ２０、
Figure 2022513959000018
であり；
各Ｒ４がＨであり；
各Ｒ５がＨであり；
各Ｒ６がＨであり；
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－ＯＨから選択され；
又はＲ８及びＲ９が、ＣＲ８Ｒ９中の炭素と一緒に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを形成し；
各Ｒ１０がＨであり；
各Ｒ１１がＨであり；
各Ｒ１２がＨであり；
各Ｒ１３が、独立して、Ｈ、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１４がＨであり；
各Ｒ１５がＨであり；
Ｒ１６が、Ｎ、又はＯから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記４～６員ヘテロシクロアルキルが、非置換であるか、又は１～２つのＲ１７基で置換され；
各Ｒ１７が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ１８が、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｍＯＲ１９、又は－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ１９であり；
各Ｒ１９がＨであり；
Ｒ２０が、
Figure 2022513959000019
であり；
各ｍが、独立して、１、２及び３から選択され；
各ｎが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、及び９から選択され；
各ｐが、独立して、１、２及び３から選択され；
各ｗが、独立して、１及び２から選択され；
各ｙが、独立して、１、２、３、４及び５から選択され；
各ｚが、独立して、１、２及び３から選択され；
各ｑが、独立して、１及び２から選択される、実施形態５～１２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１４．
Ｘ４が、
Figure 2022513959000020
又は－Ｏ－であり、ここで、＊が、Ｌ２への結合点を示し；
Ｌ２が、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、又は－（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ６Ｒ１０）ｐ－＊＊であり、ここで、＊＊が、Ｘ４中で＊によって示される結合点におけるＸ４への結合点を示し；
Ｒ１が、ハロ又はハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、又はハロであり；
Ｒ３が、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１３であり；
各Ｒ４がＨであり；
各Ｒ５がＨであり；
各Ｒ６がＨであり；
各Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
又はＲ８及びＲ９が、ＣＲ８Ｒ９中の炭素と一緒に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを形成し；
各Ｒ１０がＨであり；
各Ｒ１１がＨであり；
各Ｒ１２がＨであり；
各Ｒ１３が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１４がＨであり；
各Ｒ１５がＨであり；
各ｎが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、及び９から選択され；
各ｐが、独立して、１、２及び３から選択され；
各ｙが、独立して、１、２、３、４及び５から選択され；
各ｚが、独立して、１、２及び３から選択され；
各ｑが、独立して、１及び２から選択される、実施形態５～１３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１５．
Ｘ４が、
Figure 2022513959000021
又は－Ｏ－であり、ここで、＊が、Ｌ２への結合点を示し；
Ｌ２が、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、又は－（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ６Ｒ１０）ｐであり、ここで、＊＊が、Ｘ４中で＊によって示される結合点におけるＸ４への結合点を示し；
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈ又はＦであり；
Ｒ３が、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１３であり；
各Ｒ４がＨであり；
各Ｒ５がＨであり；
各Ｒ６がＨであり；
各Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ又はメチルから選択され；
又はＲ８及びＲ９が、ＣＲ８Ｒ９中の炭素と一緒に、シクロプロピルを形成し；
各Ｒ１０がＨであり；
各Ｒ１１がＨであり；
各Ｒ１２がＨであり；
各Ｒ１３が、独立して、Ｈ、メチル及びエチルから選択され；
各Ｒ１４がＨであり；
各Ｒ１５がＨであり；
各ｎが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、及び９から選択され；
各ｐが、独立して、１、２及び３から選択され；
各ｙが、独立して、１、２、３、４及び５から選択され；
ｚが１であり；
ｑが１である、実施形態５～１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１６．
Ｘ４が、
Figure 2022513959000022
であり、ここで、＊が、Ｌ２への結合点を示し；
Ｌ２が－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－であり；
Ｒ１がＣＦ３であり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３であり；
各Ｒ４がＨであり；
各Ｒ５がＨであり；
各Ｒ１１がＨであり；
各Ｒ１２がＨであり；
各Ｒ１３がＨであり；
ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９であり；
ｙが、２、３又は４である、実施形態５～１５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１７．式（Ｉ－ｑ）
Figure 2022513959000023
（式中、Ｘ３ａが、ＣＨ又はＮであり；Ｘ４、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２が、実施形態１３において定義されるとおりである）
の式の構造を有する、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１８．Ｘ３ａが、ＣＨ又はＮであり；Ｘ４、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２が、実施形態１４において定義されるとおりである、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態１９．
Ｘ４が、
Figure 2022513959000024
であり、ここで、＊が、Ｌ２への結合点を示す、実施形態５～１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態２０．Ｘ４が－Ｏ－である、実施形態５～１５又は実施形態１７～１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態２１．Ｌ２が、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、－ＮＲ７（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ６Ｒ１０）ｐ－＊＊、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ（ＣＲ６Ｒ１８）－＊＊、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－、－（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ７（ＣＲ６Ｒ１０）ｎ－＊＊、又は－Ｏ－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン－＊＊であり、ここで、＊＊が、Ｘ４中で＊によって示される結合点におけるＸ４への結合点を示す、実施形態５～１２又は実施形態１７～１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態２２．Ｌ２が、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、又は－（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ６Ｒ１０）ｐ－＊＊であり、ここで、＊＊が、Ｘ４中で＊によって示される結合点におけるＸ４への結合点を示す、実施形態５～１３又は実施形態１７～２０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態２３．Ｌ２が－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－である、実施形態５～１５又は実施形態１７～２０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態２４．Ｌ２が－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊であり、ここで、＊＊が、Ｘ４中で＊によって示される結合点におけるＸ４への結合点を示す、実施形態５～１５又は実施形態１７～２０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態２５．Ｌ２が－（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ６Ｒ１０）ｐ－＊＊であり、ここで、＊＊が、Ｘ４中で＊によって示される結合点におけるＸ４への結合点を示す、実施形態５～１５又は実施形態１７～２０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態２６．Ｒ３が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＲ１６、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＮＲ１０（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＮＲ１３Ｒ１４、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＲ２０、
Figure 2022513959000025
である、実施形態５～１３又は実施形態１７～２５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態２７．Ｒ３が、Ｈ又は－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態５～１３又は実施形態１７～２６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態２８．Ｒ３が、Ｈ、メチル又はエチルである、実施形態５～１３又は実施形態１７～２７のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態２９．Ｒ３がＨである、実施形態５～１３又は実施形態１７～２８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態３０．Ｒ３がメチルである、実施形態５～１３又は実施形態１７～２８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態３１．Ｒ３がエチルである、実施形態５～１３又は実施形態１７～２８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態３２．Ｒ３が、Ｈ、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１３又は－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＮＲ１０（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３である、実施形態５～１３又は実施形態１７～２６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態３３．Ｒ３が、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１３である、実施形態５～１５、実施形態１７～２６又は実施形態３２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態３４．Ｒ３が－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３である、実施形態５～１６、実施形態１７～２６又は実施形態３２～３３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態３５．Ｒ３が－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯＲ１３である、実施形態５～１５、実施形態１７～２６又は実施形態３２～３３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態３６．Ｒ３が－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３である、実施形態５～１５、実施形態１７～２６又は実施形態３２～３３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態３７．Ｒ３が－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１３である、実施形態５～１５、実施形態１７～２６又は実施形態３２～３３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態３８．Ｒ３が、
Figure 2022513959000026
である、実施形態５～１２又は実施形態１７～２６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態３９．Ｒ３が－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＲ１６又は－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＲ２０である、実施形態５～１３又は実施形態１７～２６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態４０．Ｒ１６が、Ｎ、又はＯから独立して選択される１～２つの環員を有する非置換４～６員ヘテロシクロアルキルである、実施形態５～１３、実施形態１７～２６又は実施形態３９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態４１．Ｒ１６が非置換モルホリニルである、実施形態５～１３、実施形態１７～２６又は実施形態３９～４０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態４２．Ｒ１６が非置換ピロリジニルである、実施形態５～１３、実施形態１７～２６又は実施形態３９～４０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態４３．Ｒ１６が非置換ピペラジニルである、実施形態５～１３、実施形態１７～２６又は実施形態３９～４０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態４４．Ｒ１６が、１～２つのＲ１７基で置換される、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルである、実施形態５～１３、実施形態１７～２６又は実施形態３９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態４５．Ｒ１６が、ヒドロキシル基で置換されるアゼチジニルである、実施形態５～１３、実施形態１７～２６、実施形態３９又は実施形態４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態４６．Ｒ１６が、１～２つのヒドロキシル基で置換されるピロリジニルである、実施形態５～１３、実施形態１７～２６、実施形態３９又は実施形態４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態４７．Ｒ１６が、メチル基で置換されるピペラジニルである、実施形態５～１３、実施形態１７～２６、実施形態３９又は実施形態４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態４８．Ｒ１６が、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペラジニルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、又は１～２つのＲ１７基で置換される、実施形態５～１３、実施形態１７～２６、又は実施形態３９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態４９．Ｒ１６が、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペラジニルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、又はヒドロキシル及びメチルから独立して選択される１～２つの基で置換される、実施形態５～１３、実施形態１７～２６、又は実施形態３９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態５０．各Ｒ１７が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びヒドロキシルから選択される、実施形態５～１３、実施形態１７～２６又は実施形態３９、４４、又は４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態５１．各Ｒ１７が、独立して、メチル、エチル、プロピル及びヒドロキシルから選択される、実施形態５～１３、実施形態１７～２６又は実施形態３９、４４、又は４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態５２．各Ｒ１７が、独立して、メチル及びヒドロキシルから選択される、実施形態５～１３、実施形態１７～２４又は実施形態３９、４４、又は４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態５３．Ｒ２０が、
Figure 2022513959000027
である、実施形態５～１３、実施形態１７～２６又は実施形態３９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態５４．Ｒ２０が、
Figure 2022513959000028
である、実施形態５～１３、実施形態１７～２６又は実施形態３９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態５５．Ｒ１８が、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｍＯＲ１９、又は－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ１９である、実施形態５～１３又は実施形態１７～５４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態５６．Ｒ１８が－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｍＯＲ１９である、実施形態５～１３又は実施形態１７～５５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態５７．Ｒ１８が－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ１９である、実施形態５～１３又は実施形態１７～５５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態５８．Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６アルコキシである、実施形態６～１３又は実施形態１７～５７のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態５９．Ｒ１がＨである、実施形態６～１３又は実施形態１７～５８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態６０．Ｒ１がハロである、実施形態６～１４又は実施形態１７～５８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態６１．Ｒ１がＦである、実施形態６～１４、実施形態１７～５８又は実施形態６０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態６２．Ｒ１がＣｌである、実施形態６～１４、実施形態１７～５８又は実施形態６０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態６３．Ｒ１がハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態６～１４又は実施形態１７～５８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態６４．Ｒ１がＣＦ３である、実施形態６～１４、実施形態１７～５８又は実施形態６３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態６５．Ｒ１がＣＨＦ２である、実施形態６～１４、実施形態１７～５８又は実施形態６３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態６６．Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態６～１３又は実施形態１７～５８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態６７．Ｒ１がメチルである、実施形態６～１３、実施形態１７～５８又は実施形態６６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態６８．Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルコキシである、実施形態６～１３又は実施形態１７～５８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態６９．Ｒ１がメトキシである、実施形態６～１３、実施形態１７～５８又は実施形態６８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態７０．各Ｒ１が、独立して、Ｈ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態７１．各Ｒ１が、独立して、Ｈ及びハロから選択される、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態７２．各Ｒ１が、独立して、Ｈ及びＦから選択される、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態７３．各Ｒ１が、独立して、Ｈ及びＣｌから選択される、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態７４．各Ｒ１が、独立して、Ｈ及びハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態７５．各Ｒ１が、独立して、Ｈ及び－ＣＦ３から選択される、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態７６．各Ｒ１が、独立して、Ｈ及び－ＣＨＦ２から選択される、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態７７．各Ｒ１が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態７８．各Ｒ１が、独立して、Ｈ及びメチルから選択される、実施形態５に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩。
実施形態７９．各Ｒ１が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される、実施形態５に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩。
実施形態８０．各Ｒ１が、独立して、Ｈ及びメトキシから選択される、実施形態５に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩。
実施形態８１．Ｒ２が、Ｈ、又はハロである、実施形態６～１４又は実施形態１７～８０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態８２．Ｒ２がハロである、実施形態６～１４又は実施形態１７～８１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態８３．Ｒ２がＦである、実施形態６～１４又は実施形態１７～８２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態８４．Ｒ２がＨである、実施形態６～８１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態８５．各Ｒ２が、独立して、Ｈ及びハロから選択される、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態８６．各Ｒ２が、独立して、Ｈ及びＦから選択される、実施形態５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態８７．各Ｒ４がＨである、実施形態５～８６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態８８．各Ｒ５がＨである、実施形態５～８７のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態８９．各Ｒ６がＨである、実施形態５～８８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態９０．各Ｒ７が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、実施形態５～８９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態９１．各Ｒ７が、独立して、Ｈ及びメチルから選択される、実施形態５～９０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態９２．各Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－ＯＨから選択される、実施形態５～９１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態９３．各Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、メチル又は－ＯＨから選択される、実施形態５～９２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態９４．Ｒ８及びＲ９が、ＣＲ８Ｒ９中の炭素と一緒に、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルを形成する、実施形態５～９１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態９５．Ｒ８及びＲ９が、ＣＲ８Ｒ９中の炭素と一緒に、シクロプロピルを形成する、実施形態５～９１又は実施形態９３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態９６．各Ｒ１０がＨである、実施形態５～９５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態９７．各Ｒ１１がＨである、実施形態５～９６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態９８．各Ｒ１２がＨである、実施形態５～９７のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態９９．各Ｒ１３が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、実施形態５～９８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１００．各Ｒ１３が、独立して、Ｈ、メチル及びエチルから選択される、実施形態５～９８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０１．各Ｒ１４がＨである、実施形態５～１００のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０２．各Ｒ１５がＨである、実施形態５～１００のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０３．各Ｒ１９がＨである、実施形態５～１０２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０４．各Ｒ１９がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態５～１０２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０５．各Ｒ１９が、メチル又はエチルである、実施形態５～１０２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０６．各ｍが、独立して、１、２及び３から選択される、実施形態２～１３又は実施形態１７～１０５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０７．各ｗが、独立して、１及び２から選択される、実施形態５～１３又は実施形態１７～１０６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０８．各ｚが、独立して、１、２及び３から選択される、実施形態５～１４又は実施形態１７～１０７のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０９．各ｚが１である、実施形態５～１４又は実施形態１７～１０８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１０．各ｑが、独立して、１及び２から選択される、実施形態５～１５又は実施形態１７～１０９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１１．各ｑが１である、実施形態５～１５又は実施形態１７～１０９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１２．各ｐが、独立して、１、２及び３から選択される、実施形態５～１５又は実施形態１７～１１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１３．各ｙが、独立して、１、２、３、４及び５から選択される、実施形態５～１１２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１４．各ｙが、独立して、２、３及び４から選択される、実施形態５～１１２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１５．各ｎが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、及び９から選択される、実施形態５～１１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１６．６－（２－モルホリノエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）酢酸；
２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１１－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
２３－（トリフルオロメチル）－１２－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
３－（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エトキシ）プロパン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸；
２３－（トリフルオロメチル）－１０－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸；
６－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）プロパン酸；
６－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ヘキサン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）プロパン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１０－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（２３－メチル－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタナール；
２－（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エトキシ）酢酸；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）プロパン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸；
５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ペンタン酸；
５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ペンタン酸；
４－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ペンタン酸；
３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸；
６－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ヘキサン酸；
４－（２３－メトキシ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸；
６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－メトキシ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－エチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－メチル－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸；
４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
３－（２３－（ジフルオロメチル）－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）プロパン酸；
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸；
３－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸；
１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
４－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸；
１５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸；
２３－クロロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
２３－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－４－チア－３－アザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
２３－クロロ－４－チア－３，６，１２－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
３－（４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸；
１－（（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸；
１－（（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸；
３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸；
６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸；
２３－クロロ－１４－メチル－４－チア－３，６，１２－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１２－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１３－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
６，１３－ジメチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１３－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド；
２３－クロロ－１２－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－７－イル）プロパン酸；
６，１０－ジメチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１０－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
（４１ｓ，４５ｓ）－１３－（トリフルオロメチル）－３，５－ジオキサ－７－チア－８－アザ－１，６（２，６），２（３，２）－トリピリジナ－４（１，５）－シクロオクタナシクロオクタファン７，７－ジオキシド；
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
１５－フルオロ－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１０－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
７－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
エチル３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート；
２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）酢酸；
２３－（トリフルオロメチル）－６－（（２Ｓ，３Ｓ）－２，３，４－トリヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
８－ヒドロキシ－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
６－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エチル）グリシン；
６－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
６－（２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
６－メチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
エチル２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）アセテート；
６－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
メチル（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エチル）グリシネート；
６－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（２－アミノエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，９－トリアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド；
２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン４，４－ジオキシド；
８－ヒドロキシ－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（２－アミノエチル）－２３－（ジフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
２－（３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン；
２－（３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロピル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン；
メチル２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）アセテート６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド；
６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド；
６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン４，４－ジオキシド；
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン４，４－ジオキシド；
６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン４，４－ジオキシド；
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン４，４－ジオキシド；
２３－クロロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
１５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
６－（６－ヒドロキシヘキシル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
２３－クロロ－６－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
１５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
２３－クロロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
６－（３－ヒドロキシプロピル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）プロパン酸；
５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ペンタン酸；
６－（２－アミノエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド、及び
（Ｒ）－３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－７－イル）プロパン酸
から選択される、実施形態５～１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１７．４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）プロパン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）プロパン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１０－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）プロパン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸；
５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ペンタン酸；
５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ペンタン酸；
４－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ペンタン酸；
６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸、
６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸；
４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸；
１－（（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
エチル３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート；
２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド、及び
メチル２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）アセテート
から選択される、実施形態５～１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１８．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）プロパン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）プロパン酸；
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）プロパン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸；
５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ペンタン酸；
５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ペンタン酸；
５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ペンタン酸、及び
３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸
から選択される、実施形態５～１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１９．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸；
４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、及び
６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド
から選択される、実施形態５～１２のいずれか１つに記載の化合物。
出発材料及び手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体の１つの形態で、又はその混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、又は不斉炭素原子の数に応じてラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物及び光学的に純粋な形態を含む、全てのこのような可能な立体異性体を含むことが意図される。光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され得、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が、二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス－又はトランス－配置を有し得る。全ての互変異性体も、含まれることが意図される。
本明細書において使用される際、「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容できる塩」を含む。本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」又は「薬学的に許容できる塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ）」という用語は、典型的に生物学的に又は他の形で有害でない、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持する１つ又は複数の塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれに類似の基の存在によって、酸塩及び／又は塩基塩を形成することが可能である。
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を形成するために使用される有機酸又は無機酸としては、限定はされないが、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、クロロテオフィリネート、クエン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、Ｄ－グリセロ－Ｄ－グロ－ヘプトン酸、ガラクタル酸、ガラクタル酸／粘液酸、グルセプト酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メシル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフトエ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ナフタレンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オクタデカン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルホサリチル酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及びトリフェニル酢酸が挙げられる。
本発明の化合物の塩形態は、好適な塩基性薬剤による処理によって遊離化合物に転化され得る。
本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩としては、限定はされないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２－ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩及びキシナホ酸塩形態が挙げられる。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基とともに形成され得る。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩を形成するために使用される有機塩基としては、限定はされないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩を形成するために使用される無機塩基としては、限定はされないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩としては、限定はされないが、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩、及び銅塩が挙げられ；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
別の態様において、本発明は、ナトリウム又はカリウム塩形態における、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸を提供する。
別の態様において、本発明は、ナトリウム又はカリウム塩形態における、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸を提供する。
別の態様において、本発明は、ナトリウム又はカリウム塩形態における、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸を提供する。
別の態様において、本発明は、ナトリウム又はカリウム塩形態における、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸を提供する。
別の態様において、本発明は、ナトリウム又はカリウム塩形態における、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸を提供する。
別の態様において、本発明は、ナトリウム又はカリウム塩形態における、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸を提供する。
本明細書に示される任意の式はまた、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１つ又は複数の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置換されることを除いて、本明細書に示される式によって示される構造を有する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体としては、例えば、水素の同位体が挙げられる。
さらに、特定の同位体、特に、重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）の取り込みは、より高い代謝的安定性、例えば増加した生体内半減期又は減少した投与必要量又は治療指数若しくは忍容性の改善から得られる特定の治療上の利点を提供し得る。この文脈における重水素が、本発明の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書において使用される際の「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が、重水素であることが示される場合、このような化合物は、少なくとも３５００の各指定重水素原子についての同位体濃縮係数（各指定重水素原子における５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）を有する。「同位体濃縮係数」という用語は、重水素について記載されるのと同じように任意の同位体に適用され得ることが理解されるべきである。
本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の他の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体（それぞれ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなど）が挙げられる。したがって、本発明は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が中に存在するものを含む、上記の同位体のいずれかの１つ又は複数を取り込む化合物を含むことが理解されるべきである。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬剤又は基質組織分布アッセイを含む検出又はイメージング技術（ポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など）、又は患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、当業者に公知の従来の技術によって、又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて、添付の実施例及び調製に記載されるものに類似の方法によって、一般に調製され得る。
例として、本発明の化合物は、以下に示される重水素化形態で存在し得る。
Figure 2022513959000029
Figure 2022513959000030
Figure 2022513959000031
Figure 2022513959000032
Figure 2022513959000033
Figure 2022513959000034
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）が、ラセミ体又は鏡像異性体的に濃縮された、例えば、（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在し得る。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置で、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、シス－（Ｚ）－又はトランス－（Ｅ）－形態で存在し得る。
したがって、本明細書において使用される際、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物のうちの１つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何（シス若しくはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物としてのものであり得る。
異性体の得られた混合物のいずれも、成分の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、純粋な又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
最終生成物又は中間体の得られたラセミ体のいずれも、公知の方法によって、例えば、光学活性酸又は塩基により得られるそのジアステレオマー塩の分離、及び光学活性酸性又は塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割され得る。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸により形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物を、それらの光学対掌体に分割するのに用いられ得る。ラセミ生成物も、キラル吸着剤を用いて、キラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割され得る。
本発明の化合物を作製するための方法
本発明の化合物を調製するための一般的な手順が、本明細書に記載される。記載される反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ又はカルボキシ基は、これらが最終生成物において所望される場合、反応へのそれらの望ましくない関与を避けるために保護され得る。この文脈の範囲内で、文脈上特に示されない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の成分でない容易に除去可能な基のみが、「保護基」と示される。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、及びそれらの開裂反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９などの標準的な参考文献に記載されている。
本発明の化合物を、本明細書に記載される方法によって、及び実施例に示されるように作製した。本発明の化合物を作製するのに使用される合成スキームの非限定的な例が、以下のスキーム１～１２に示される。
スキーム１は、本発明の化合物を作製するための一実施形態を示し、ここで、末端ビニル基を含むアミンによる中間体（１ａ）のアミノ化により、末端ビニル基を含む中間体（１ｂ）が得られる。Ｒｕ触媒を用いた触媒閉環メタセシス（ＲＣＭ）により、環状中間体（１ｃ）が得られ、その後の水素化により、式（Ｉ－ｂ）の化合物が得られる。
Figure 2022513959000035
スキーム２は、本発明の化合物を作製するための別の実施形態を示し、ここで、ジアミンによる中間体（２ａ）のアミノ化により、式（Ｉ－ｂ）の化合物が得られる。
Figure 2022513959000036
スキーム３は、本発明の化合物を作製するための別の実施形態を示し、ここで、式（Ｉ－ｂ）の化合物が、中間体（３ａ）とジオールとの反応を介したエーテル形成時に閉環によって得られる。
Figure 2022513959000037
スキーム４は、本発明の化合物を作製するための別の実施形態を示し、ここで、中間体（４ａ）の最初のアミノ化により、ペンダントアルコール基を含む中間体（４ｂ）が形成される。閉環が、分子内エーテル形成によって達成され、それによって、式（Ｉ－ｂ）の化合物が得られる。
Figure 2022513959000038
スキーム５は、本発明の化合物を作製するための別の実施形態を示し、ここで、中間体（５ａ）のアミノ化による閉環により、式（Ｉ－ｂ）の化合物が得られる。
Figure 2022513959000039
スキーム６は、本発明の化合物を作製するための別の実施形態を示し、ここで、中間体（６ａ）の最初のＮ－アルキル化により、中間体（６ｂ）が形成される。閉環が、分子内アミノ化によって達成され、それによって、中間体（６ｃ）が得られ、その後、それが酸性化されて、式（Ｉ－ｂ）の特定の化合物が得られる。
Figure 2022513959000040
スキーム７は、本発明の化合物を作製するための別の実施形態を示し、ここで、末端ビニル基を含むアミンによる中間体（７ａ）のアミノ化により、末端ビニル基を含む中間体（７ｂ）が得られる。Ｒｕ触媒を用いた触媒閉環メタセシス（ＲＣＭ）により、環状中間体（７ｃ）が得られ、その後の水素化により、式（Ｉ－ｂ）の化合物が得られる。
Figure 2022513959000041
本発明及び中間体の化合物はまた、当業者に一般に知られている方法にしたがって、互いに転化され得る。以下の反応スキーム８～１２が、本発明の特定の化合物を、本発明の他の化合物に転化するのに使用される一般的な反応を示す。
Figure 2022513959000042
本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように生成され得る。以下の実施例は、本発明を例示することが意図され、本発明に対する限定であると解釈されるべきではない。温度は、℃で示される。特に記載されない場合、全ての蒸発は、減圧下、典型的に約１５ｍｍ Ｈｇ～１００ｍｍ Ｈｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体及び出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析及び分光的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当該技術分野において通常のものである。
本発明の化合物を合成するのに用いられる全ての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の有機合成方法によって生成され得るか、又は本明細書に記載される有機合成方法によって生成され得る。
例示目的で、本明細書に示される一般的な反応スキームが、本発明の化合物並びに主な中間体を合成するための可能な経路を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の節を参照されたい。特定の出発材料及び試薬が、スキームに示され、後述されているが、他の出発材料及び試薬が、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために容易に代用され得る。さらに、後述される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて、本開示を考慮してさらに変更され得る。
略語：
使用される略語は、当該技術分野において通常のものであるか、又は以下のものである。
Figure 2022513959000043
Figure 2022513959000044
分析方法
ＥＳＩ－ＭＳデータ（本明細書において単にＭＳとしても報告される）が、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計）を用いて記録され；報告される全ての質量は、特に記録されない限り、プロトン化親イオンのｍ／ｚである。
ＬＣ／ＭＳ：
サンプルを、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒に溶解させ、自動化されたサンプルハンドラーを用いて、カラムに直接注入する。以下の方法の１つを用いて、分析を行う。
ＨＰＬＣ条件：
条件１：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣシステム：
－脱ガス装置を備えたＡｇｉｌｅｎｔバイナリグラジエントマネージャ
－Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器
－Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０四重極ＬＣ／ＭＳ
－ＳｏｆｔＡ ＥＬＳ検出器
ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８ １．８ｕｍ、２．１×５０ｍｍ
流量：０．９ｍＬ／分
温度：６０℃（カラム温度）
移動相の組成：：Ａ：水中０．０５％のトリフルオロ酢酸。
Ｂ：アセトニトリル中０．０３５％のトリフルオロ酢酸。
Figure 2022513959000045
中間体の合成
中間体Ｎ－（２－モルホリノエチル）ペンタ－４－エン－１－アミン（中間体ａ１）の合成
Figure 2022513959000046
工程１．Ｎ－（２－モルホリノエチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－モルホリノエタンアミン（０．６５１ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、２－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．５５１ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応溶液を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相をろ過し、濃縮し、４０ｇのＧｏｌｄ ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）上で精製して、表題化合物（１．５３６ｇ、９７％）を褐色の結晶として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｍ，４Ｈ）．
工程２．Ｎ－（２－モルホリノエチル）－２－ニトロ－Ｎ－（ペンタ－４－エン－１－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ－（２－モルホリノエチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（６３１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、５－ブロモペンタ－１－エン（３３２μＬ、２．８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。次に、水を冷反応溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（×３）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。組み合わされた抽出物をろ過し、濃縮し、２４ｇのＧｏｌｄ ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）上で精製して、表題化合物（７７１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、９８％の収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝６．６、１０．２、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）．
工程３．Ｎ－（２－モルホリノエチル）ペンタ－４－エン－１－アミン（中間体ａ１）の合成
アセトニトリル（８ｍＬ）中のＮ－（２－モルホリノエチル）－２－ニトロ－Ｎ－（ペンタ－４－エン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（７４８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０９ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、及びチオフェノール（０．２４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応溶液をろ過し、濃縮し、ＩＳＣＯカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）上で精製して、表題化合物（３４４ｍｇ、８９％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝６．６、１０．２、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１．２、２．３、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，６Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）．
中間体３－（２－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）エトキシ）プロパン－１－オール（中間体ａ２）の合成
Figure 2022513959000047
工程１において、２－モルホリノエタンアミンを、３－（２－アミノエトキシ）プロパン－１－オールで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９、１０．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２、２．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｍ，７Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）．
中間体６－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）ヘキサン－１－オール（中間体ａ３）の合成
Figure 2022513959000048
工程１において、２－モルホリノエタンアミンを、６－アミノヘキサン－１－オールで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９、１０．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｑ，Ｊ＝１７．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２、２．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｍ，４Ｈ）．
中間体２－（２－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）エトキシ）エタン－１－オール（中間体ａ４）の合成
Figure 2022513959000049
工程１において、２－モルホリノエタンアミンを、２－（２－アミノエトキシ）エタン－１－オールで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．３８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９、１０．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．１、２．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）．
中間体５－（ブタ－３－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ５）の合成
Figure 2022513959000050
工程１において、２－モルホリノエタンアミンを、５－アミノペンタン－１－オールで置き換え、工程２において、５－ブロモペンタ－１－エンを、４－ブロモブタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０、１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｑ，Ｊ＝１７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２、２．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｑｔ，Ｊ＝７．１、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）．
中間体４－（（２－（アリルオキシ）エチル）アミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ６）の合成
Figure 2022513959000051
工程１において、２－モルホリノエタンアミンを、４－アミノブタン－１－オールで置き換え、工程２において、５－ブロモペンタ－１－エンを、３－（２－ブロモエトキシ）プロパ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３、１０．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄｑ，Ｊ＝１７．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄｔ，Ｊ＝５．３、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，４Ｈ）．
中間体４－（ブタ－３－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ７）の合成
Figure 2022513959000052
工程１において、２－モルホリノエタンアミンを、４－アミノブタン－１－オールで置き換え、工程２において、５－ブロモペンタ－１－エンを、４－ブロモブタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．３９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１、１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２、２．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｑｔ，Ｊ＝７．１、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｍ，４Ｈ）．
中間体（１－（（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）メチル）シクロプロピル）メタノール（中間体ａ８）の合成
Figure 2022513959000053
工程１において、２－モルホリノエタンアミンを、（１－（アミノメチル）シクロプロピル）メタノールで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝６．６、１０．２、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝１．６、２．１、１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝１．２、２．３、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｂｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．３４（ｍ，４Ｈ）．
中間体３－（（２－（アリルオキシ）エチル）アミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ９）の合成
Figure 2022513959000054
工程１において、２－モルホリノエタンアミンを、３－アミノプロパン－１－オールで置き換え、工程２において、５－ブロモペンタ－１－エンを、３－（２－ブロモエトキシ）プロパ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝５．３、１０．６、１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄｑ，Ｊ＝１．８、１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄｔ，Ｊ＝１．５、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）．
中間体Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ペンタ－４－エン－１－アミン（中間体ａ１０）の合成
Figure 2022513959000055
工程１において、２－モルホリノエタンアミンを、（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝６．６、１０．２、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝１．２、２．３、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．３、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，１Ｈ）、１．４６（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）．
中間体（１－（（（２－（アリルオキシ）エチル）アミノ）メチル）シクロプロピル）メタノール（中間体ａ１１）の合成
Figure 2022513959000056
工程１において、２－モルホリノエタンアミンを、（１－（アミノメチル）シクロプロピル）メタノールで置き換え、工程２において、５－ブロモペンタ－１－エンを、３－（２－ブロモエトキシ）プロパ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝５．３、１０．５、１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄｑ，Ｊ＝１．７、１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄｔ，Ｊ＝１．４、２．１、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．５、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｓ，２Ｈ）、０．３１（ｍ，２Ｈ）、０．２７（ｍ，２Ｈ）．
中間体５－（ヘプタ－６－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ１２）の合成
Figure 2022513959000057
５－ブロモペンタ－１－エンを、４－ブロモブタ－１－エンで置き換え、２－アミノエタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメートで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：）：ｍ／ｚ ２００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１．１８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９、１０．２、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２、２．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，１２Ｈ）．
中間体（（４Ｓ，５Ｓ）－２，２－ジメチル－５－（（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）メチル）－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（中間体ａ１３）の合成
Figure 2022513959000058
工程１．（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル４－メチブベンゼンスルホネートの合成
（（４Ｓ，５Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジイル）ジメタノール（１．６２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．３５２ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４１ｍＬ）の溶液に、水（２．８７ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応溶液を室温で７０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応溶液を、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～５０％）上で精製して、表題化合物（２．８０５ｇ、８９％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．７、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６、６．３、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｔ，Ｊ＝５．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）．
工程２．Ｎ－（（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－２－ニトロ－Ｎ－（ペンタ－４－エン－１－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ニトロ－Ｎ－（ペンタ－４－エン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（０．８１１ｇ、３ｍｍｏｌ）、（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル４－メチブベンゼンスルホネート（１．２３４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．２４４ｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。水を冷反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた抽出物を、水（３回）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｓ／ヘプタン０～１００％）上で精製して、表題化合物（４５９ｍｇ、３７％の収率）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４７分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｔｄ，Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔｄ，Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝６．５、１０．２、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｔｄ，Ｊ＝２．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｔ，Ｊ＝４．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６、１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）．
工程３．（（４Ｓ，５Ｓ）－２，２－ジメチル－５－（（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）メチル）－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（中間体ａ１３）の合成
ＡＣＮ（４．５ｍＬ）中のＮ－（（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－２－ニトロ－Ｎ－（ペンタ－４－エン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（４５８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、及びチオフェノール（０．１４８ｍＬ、１．４３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応物を室温に冷まし、沈殿物をろ過し、ＡＣＮで洗浄した。ろ液を濃縮し、ＩＳＣＯカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）上で精製して、表題化合物（２３３ｍｇ、９２％の収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝６．６、１０．２、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１．２、２．３、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｔ，Ｊ＝５．７、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８、５．７、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．７、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．８、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５－２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）．
中間体エチル２－（アリルアミノ）アセテート（中間体ａ１４）の合成
Figure 2022513959000059
工程１．Ｎ－アリル－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のアリルアミン（５．００ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８．５８ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）の混合物に、２－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（１４．７７ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いてｐＨを８～９に調整した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（１５ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、８４％の収率）を、さらに精製せずに褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１８分。
工程２．エチル２－（Ｎ－アリル－２－ニトロフェニルスルホンアミド）アセテートの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ－アリル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（２．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２８ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）、及び２－ブロモ酢酸エチル（１．１０ｍＬ、９．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４日間撹拌して、オレンジ色の懸濁液を得た。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。有機層を、水（３回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、８８％の収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４５分。
工程３ エチル２－（アリルアミノ）アセテート（中間体ａ１４）の合成
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のエチル２－（Ｎ－アリル－２－ニトロフェニルスルホンアミド）アセテート（２．５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．１６ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゼンチオール（０．７８４ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌して、黄色の懸濁液を得た。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次に、ろ過した。ろ液を濃縮し、ＩＳＣＯカラム（１００％のＥｔＯＡｃ；画分を、ＬＣＭＳ及びＫＭｎＯ４染色によって確認した）によって精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、５３％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２４分。
中間体２－（アリルアミノ）エタン－１－オール（中間体ａ１５）の合成
Figure 2022513959000060
工程２において、２－ブロモ酢酸エチルを、２－ブロモエタン－１－オールで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１４）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２２分。
中間体ベンジル（２－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）エチル）カルバメート（中間体ａ１６）の合成
Figure 2022513959000061
工程１において、アリルアミンを、ペンタ－４－エン－１－アミンで置き換え、工程２において、２－ブロモ酢酸エチルを、ベンジル（２－ブロモエチル）カルバメートで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１４）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１２分。
中間体３－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ１７）の合成
Figure 2022513959000062
ＡＣＮ（７５ｍＬ）中の３－アミノプロパン－１－オール（１．１３ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、６－ブロモヘキサ－１－エン（１．６３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応がほぼ完了したことが示され、２つの生成物が形成された（ＴＬＣにより、所望のモノ－アルキル化生成物が、形成された主要な生成物であったことが示された）。次に、反応物を、セライトパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯ精製（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）に供して、所望の表題化合物（１．０３ｇ、６５％の収率）を得た。ジ－アルキル化副生成物は、収集されなかった。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １５８．２［Ｍ＋１］＋、０．４９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ５．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９、１０．２、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｑ，Ｊ＝１７．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２、２．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２－３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．１６－３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．０５－２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４４（ｍ，２Ｈ）．
中間体メチル２－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）－２－メチルプロパノエート（中間体ａ１８）の合成
Figure 2022513959000063
３－アミノプロパン－１－オールを、メチル２－アミノ－２－メチルプロパノエートで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２００．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．３０分。
中間体メチルヘキサ－５－エン－１－イルグリシネート（中間体ａ１９）の合成
Figure 2022513959000064
３－アミノプロパン－１－オールを、グリシン酸メチルで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２７分。
中間体エチル３－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体ａ２０）の合成
Figure 2022513959000065
３－アミノプロパン－１－オールを、エチル３－アミノ－２，２－ジメチルプロパノエートで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０４分。
中間体エチルペンタ－４－エン－１－イルグリシネート（中間体ａ２１）の合成
Figure 2022513959000066
３－アミノプロパン－１－オールを、グリシン酸エチルで置き換え、６－ブロモヘキサ－１－エンを、５－ブロモペンタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５０分。
中間体エチル（２－（アリルオキシ）エチル）グリシネート（中間体ａ２２）の合成
Figure 2022513959000067
３－アミノプロパン－１－オールを、グリシン酸エチルで置き換え、６－ブロモヘキサ－１－エンを、３－（２－ブロモエトキシ）プロパ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．３２分。
中間体エチル４－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）ブタノエート（中間体ａ２３）の合成
Figure 2022513959000068
３－アミノプロパン－１－オールを、４－アミノブタン酸エチルで置き換え、６－ブロモヘキサ－１－エンを、５－ブロモペンタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２００．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９６分。
中間体３－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ２４）の合成
Figure 2022513959000069
６－ブロモヘキサ－１－エンを、５－ブロモペンタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２００．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９６分。
中間体２，２－ジメチル－３－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ２５）の合成
Figure 2022513959000070
３－アミノプロパン－１－オールを、３－アミノ－２，２－ジメチルプロパン－１－オールで置き換え、６－ブロモヘキサ－１－エンを、５－ブロモペンタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８７分。
中間体３－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（中間体ａ２６）の合成
Figure 2022513959000071
３－アミノプロパン－１－オールを、３－アミノ－２，２－ジメチルプロパン－１－オールで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４９分。
中間体（３－（（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）メチル）オキセタン－３－イル）メタノール（中間体ａ２７）の合成
Figure 2022513959000072
３－アミノプロパン－１－オールを、（３－（アミノメチル）オキセタン－３－イル）メタノールで置き換え、６－ブロモヘキサ－１－エンを、５－ブロモペンタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．３５分。
中間体３－（ブタ－３－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ２８）の合成
Figure 2022513959000073
６－ブロモヘキサ－１－エンを、４－ブロモブタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．３３分。
中間体４－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ２９）の合成
Figure 2022513959000074
６－ブロモヘキサ－１－エンを、５－ブロモペンタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５０分。
中間体３－（アリルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ３０）の合成
Figure 2022513959000075
６－ブロモヘキサ－１－エンを、３－ブロモプロパ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．３７分。
中間体４－（アリルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ３１）の合成
Figure 2022513959000076
３－アミノプロパン－１－オールを、４－アミノブタン－１－オールで置き換え、６－ブロモヘキサ－１－エンを、３－ブロモプロパ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２２分。
中間体Ｎ－エチルペンタ－４－エン－１－アミン（中間体ａ３２）の合成
Figure 2022513959000077
３－アミノプロパン－１－オールを、エタンアミンで置き換え、６－ブロモヘキサ－１－エンを、５－ブロモペンタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．３８分。
中間体５－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３３）の合成
Figure 2022513959000078
３－アミノプロパン－１－オールを、５－アミノペンタン－１－オールで置き換え、６－ブロモヘキサ－１－エンを、５－ブロモペンタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７１分。
中間体５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）の合成
Figure 2022513959000079
３－アミノプロパン－１－オールを、５－アミノペンタン－１－オールで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５７分。
中間体４－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ３５）の合成
Figure 2022513959000080
３－アミノプロパン－１－オールを、４－アミノブタン－１－オールで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４４分。
中間体４－（ヘプタ－６－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ３６）の合成
Figure 2022513959000081
３－アミノプロパン－１－オールを、４－アミノブタン－１－オールで置き換え、６－ブロモヘキサ－１－エンを、７－ブロモヘプタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０４分。
中間体４－（オクタ－７－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ３７）の合成
Figure 2022513959000082
３－アミノプロパン－１－オールを、４－アミノブタン－１－オールで置き換え、６－ブロモヘキサ－１－エンを、８－ブロモオクタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２００．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２４分。
中間体４－（ノナ－８－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ３８）の合成
Figure 2022513959000083
３－アミノプロパン－１－オールを、４－アミノブタン－１－オールで置き換え、６－ブロモヘキサ－１－エンを、９－ブロモノナ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３０分。
中間体３－（ヘプタ－６－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ３９）の合成
Figure 2022513959000084
６－ブロモヘキサ－１－エンを、７－ブロモヘプタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５９分。
中間体３－（オクタ－７－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ４０）の合成
Figure 2022513959000085
６－ブロモヘキサ－１－エンを、８－ブロモオクタ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１３分。
中間体３－（ノナ－８－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ４１）の合成
Figure 2022513959000086
６－ブロモヘキサ－１－エンを、９－ブロモノナ－１－エンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ１７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２００．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２７分。
中間体２－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）エタン－１－オール（中間体ａ４２）の合成
Figure 2022513959000087
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の５－ブロモペンタ－１－エン（２．０ｍＬ、１６．８０ｍｍｏｌ）及び２－アミノエタノール（５．０ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（０．２５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌し、次に、１時間にわたって還流状態で加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、減圧下で蒸発させた。残渣を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃ（主に、ジアルキル化生成物を含有する）とに分けた。水性層を、４０％の水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を用いてｐＨ約１０になるまで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．６０ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、７４％の収率）を黄褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ １３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７０分。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ブタ－３－エン－１－イルアミノ）エチル）カルバメート（中間体ａ４３）の合成
Figure 2022513959000088
５－ブロモペンタ－１－エンを、４－ブロモブタ－１－エンで置き換え、２－アミノエタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメートで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ａ４２）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１８分。
（Ｒ）－５－（ブタ－３－エン－１－イル）ピロリジン－２－オン（中間体ａ４４）の合成
Figure 2022513959000089
工程１．ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（５．１５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（１０．２３ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．０５ｇ、８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５４６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。透明の溶液を室温で一晩撹拌し、反応を停止させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。次に、水（２５０ｍＬ）を加えた後、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。水性相を分離し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭを組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲル（１２ｇ）を溶液に加え、溶媒を蒸発させた。シリカゲルを短いカラムに移し、（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ／１：２０）で溶離して、（Ｓ）－（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル４－メチブベンゼンスルホネートを白色の固体として得た：ＭＳ ２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｒｔ＝０．９６分。
工程２．エーテル中のアリルマグネシウムブロミド（７４．３ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分間の期間にわたって、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル４－メチブベンゼンスルホネート（４ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応物を７０℃で３時間撹拌し、次に、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）の注意深い添加によってクエンチした。水性相を分離し、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。得られた液体を、０．５％のＴＥＡを添加しながらフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン／４：１）によって精製して、（Ｒ）－５－（ブタ－３－エン－１－イル）ピロリジン－２－オン（中間体ａ４４）を得た。ＭＳ １４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｒｔ＝０．８２分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０、１０．２、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｄｑ，Ｊ＝１７．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６－４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３－２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．６１（ｍ，２Ｈ）．
中間体６－フルオロ－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－ビニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１）のための合成手順
Figure 2022513959000090
工程１．６－（５－フルオロ－２－ビニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及び（５－フルオロ－２－ビニルフェニル）ボロン酸（５．２８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（９ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（１０．７８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、アルゴンを用いて脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（２．９４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度脱気した。混合物を１１５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を冷却し、ろ過した。固体をさらなるジオキサン（２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わされたろ液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、赤みがかった油を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのＩＳＣＯカラム）（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０～４０％）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（６．１０ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ、８５％の収率）として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔｄ，Ｊ＝２．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．７、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５７．６７（ｓ，３Ｆ）、－１１４．９３（ｓ，１Ｆ）．
工程２．６－フルオロ－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－ビニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１）
６－（５－フルオロ－２－ビニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６．１ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３０ｍＬ）に溶解させ、６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（５．５０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた赤色の溶液を２０℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。それをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた油をトルエン（７０ｍＬ）で処理し、濃縮して、褐色のペーストを得た。残渣を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に取り込んだ。白色の沈殿物（所望の生成物）が形成された。それをろ過によって収集し、少量のＤＣＭで洗浄し、空気乾燥させた。ＤＣＭろ液を組み合わせて、シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのＩＳＣＯカラム）（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０～４０％）によって精製した。このように得られた所望の材料を、前に得られた沈殿した生成物と組み合わせた。表題化合物が、オフホワイトの粉末（８．６３ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ、９０％）として得られた。また、所望の生成物及び副生成物６－フルオロ－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－ビニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ピリジン－２－スルホンアミドの混合物も得られた（１．２ｇ、１Ｈ ＮＭＲに基づいて３０％の所望の生成物及び７０％の副生成物）。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６８分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．９、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔｄ，Ｊ＝２．８、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５７．１３（ｓ，３Ｆ）、－６６．３４（ｓ，１Ｆ）、－１１４．９５（ｓ，１Ｆ）．
中間体６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）の合成
Figure 2022513959000091
工程１において、５－フルオロ－２－ビニルフェニル）ボロン酸を、（２－ビニルフェニル）ボロン酸で置き換えたことを除いて、中間体（中間体ｂ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３７分。
中間体Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ３）の合成
Figure 2022513959000092
工程１において、５－フルオロ－２－ビニルフェニル）ボロン酸を、（２－ビニルフェニル）ボロン酸で置き換え、６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを、（５，６－ジクロロピリジン－２－アミンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ｂ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５５分。
中間体６－フルオロ－Ｎ－（５－メチル－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ４）の合成
Figure 2022513959000093
工程１において、５－フルオロ－２－ビニルフェニル）ボロン酸を、（２－ビニルフェニル）ボロン酸で置き換え、６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを、６－クロロ－５－メチルピリジン－２－アミンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ｂ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５５分。
中間体６－フルオロ－Ｎ－（５－メトキシ－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ５）の合成
Figure 2022513959000094
工程１において、５－フルオロ－２－ビニルフェニル）ボロン酸を、（２－ビニルフェニル）ボロン酸で置き換え、６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを、６－クロロ－５－メトキシピリジン－２－アミンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ｂ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５２分。
中間体６－フルオロ－Ｎ－（６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ６）の合成
Figure 2022513959000095
工程１において、５－フルオロ－２－ビニルフェニル）ボロン酸を、（２－ビニルフェニル）ボロン酸で置き換え、６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを、６－クロロピリジン－２－アミンで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ｂ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６６分。
中間体Ｎ－（６－（２－（アリルオキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ７）の合成
Figure 2022513959000096
工程１．２－（６－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェノール
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１．５０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（２．１０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．０８１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を含む１５０ｍＬの圧力フラスコを排気し、窒素（２回）をバックフィル（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、４時間にわたって１２０℃で、油浴中で加熱した。混合物を室温に冷まし、次に、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、水及び塩水で洗浄した。組み合わされた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）によって精製して、表題化合物（１．６０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、８２％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９８分。
工程２．６－（２－（アリルオキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの合成
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の２－（６－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェノール（０．８７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（０．３６ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を組み合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）によって精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、５３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２５分。
工程３．Ｎ－（６－（２－（アリルオキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ７）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６－（２－（アリルオキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ（０．１７０ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えて、オレンジ色の溶液を得た。５分後、２ｍＬのＴＨＦ中の６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（０．３５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して加えた。反応混合物を水でクエンチし、次に、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を用いて酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）によって精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５９％の収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５４分。
中間体Ｎ－（６－（２－（アリルオキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ８）の合成
Figure 2022513959000097
工程１において、２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールを、４－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ｂ７）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８１分。
中間体Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）－６－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ９）の合成
Figure 2022513959000098
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ３）（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びペンタ－４－エン－１－オール（３９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチした。反応物を、１０％のクエン酸溶液を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ＮａＨＣＯ３、塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。生成物を、ＩＳＣＯシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～２０％）上で精製して、表題化合物（５３ｍｇ、７５％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８０分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝６．６、１０．３、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）．
中間体６－フルオロ－Ｎ－（２’－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１０）の合成
Figure 2022513959000099
工程１．２’－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－アミンの合成
還流冷却器が取り付けられたフラスコ中で、６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリジン－３－ボロン酸（４．３０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６．４７ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．３５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１６ｍＬ）の混合物に取り込んだ。続いて、混合物をアルゴンでスパージし、３日間にわたって１２０℃に加熱した。粗反応材料を、直接、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲルカラム、０～８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、乾式化合物充填）によって精製して、表題化合物（３．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、６７％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２６分。
工程２．６－フルオロ－Ｎ－（２’－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）ピリジン－２－スルホンアミドの合成
フラスコ中で、２’－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－アミン（３．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に取り込み、得られた溶液を０℃に冷却した。溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＨＭＤＳ（２７．４ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）、次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解された６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（４．０１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を１時間撹拌し、次に、１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）中で抽出した。次に、有機物を、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲルカラム、０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、乾式化合物充填）によって精製して、表題化合物（２．４９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、４４％の収率）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４９分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３９－８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０－８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）．
中間体Ｎ－（２’，３－ジクロロ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１１）の合成
Figure 2022513959000100
工程１において、６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを、６－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イルアミンで置き換え、２－フルオロピリジン－３－ボロン酸を、２－クロロピリジン－３－ボロン酸で置き換えたことを除いて、中間体（中間体ｂ１０）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ３９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４６分。
中間体Ｎ－（２’，３－ジクロロ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１２）の合成
Figure 2022513959000101
工程１において、６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを、６－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イルアミンで置き換え、２－フルオロピリジン－３－ボロン酸を、２－クロロ－４－メチルピリジン－３－ボロン酸で置き換えたことを除いて、中間体（中間体ｂ１０）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５９分。
中間体Ｎ－（６－（２－（（３－アミノプロポキシ）メチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１３）の合成
Figure 2022513959000102
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－（６－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ベンジル）オキシ）プロピル）カルバメートの合成
６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）プロピル）カルバメート（１７５ｍｇ、０．４５）及びＫ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で、ジオキサン／水（３：１、４ｍＬ）中で懸濁させ、２分間にわたってＮ２でフラッシュした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、２分間にわたってＮ２でフラッシュし、バイアルを閉じた。次に、反応物を、４５分間にわたって１３５℃でマイクロ波にかけた。それをろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を、塩水及び次に水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次に、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～６０％）に供して、表題化合物（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．９８分。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－（６－（（６－フルオロピリジン）－２－スルホンアミド）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ベンジル）オキシ）プロピル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－（６－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ベンジル）オキシ）プロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で懸濁させ、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間撹拌し続け、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温にし、３時間撹拌した。冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで後処理した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１０％）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５０％の収率）として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｑ，Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６、５．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｄｔ，Ｊ＝２１．７、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）．
工程３．Ｎ－（６－（２－（（３－アミノプロポキシ）メチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－（６－（（６－フルオロピリジン）－２－スルホンアミド）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ベンジル）オキシ）－プロピル）カルバメート（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、３時間にわたって５５℃で、バイアル中で、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（３．０Ｍ、１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥させ、ジエチルエーテルで洗浄して、粗表題化合物（４３ｍｇ、９４％の収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４－７．９７（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．２９－２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８２－２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．４９（ｍ，２Ｈ）．
６－ブロモ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１４）の合成
Figure 2022513959000103
工程１において、５－フルオロ－２－ビニルフェニル）ボロン酸を、２－ビニルフェニル）ボロン酸で置き換え、工程２において、６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリドを、６－ブロモピリジン－２－スルホニルクロリドで置き換えたことを除いて、中間体（中間体ｂ１）について使用される手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４１分。
例示的な化合物の合成
実施例１：２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１）の合成
Figure 2022513959000104
工程１．６－（アリルアミノ）－Ｎ－（６－（２－（アリルオキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミドの合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ－（６－（２－（アリルオキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ７）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びプロパ－２－エン－１－アミン（６３．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で希釈し、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）によって精製して、表題化合物をガラス質の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６２分。
工程２．２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン４，４－ジオキシドの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６－（アリルアミノ）－Ｎ－（６－（２－（アリルオキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、グラブスＩＩ触媒（（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）（４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を、２時間にわたって油浴中で、５０℃で加熱し、次に、５日間にわたって室温で撹拌し続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）によって精製して、表題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５３分。
工程３．２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１）の合成
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－８－エン４，４－ジオキシド（５５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．５時間にわたって室温で、水素雰囲気下で、ＰｔＯ２水和物（２５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）上で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００－３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．０２－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８７－２．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．２６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２：６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２）の合成
Figure 2022513959000105
工程１において、プロパ－２－エン－１－アミンを、２－（アリルアミノ）エタン－１－オール（中間体ａ１５）で置き換えたことを除いて、実施例１に記載される手順を用いて、６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、３．５５－３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３０－３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，２Ｈ）、１．３２－１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．８９－０．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例３：エチル２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）アセテート（３）の合成
Figure 2022513959000106
工程１において、プロパ－２－エン－１－アミンを、エチル２－（アリルアミノ）アセテート（中間体ａ１４）で置き換えたことを除いて、実施例１に記載される手順を用いて、エチル２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）アセテート（３）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６５分。
実施例４：２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）酢酸（４）の合成
Figure 2022513959000107
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のエチル２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）アセテート（３）（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去した。残りの水性混合物を１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理して、乳状の懸濁液を得た。次に、混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、１時間にわたって７０℃で加熱しながら、高真空下で乾燥させて、２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）酢酸（４）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ９（条件１）：ｍ／ｚ ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７５（ｓ，１Ｈ）、１１．６５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４－４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０７－４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）、１．８２（ｓ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，２Ｈ）．
実施例５：２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１１－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５）の合成
Figure 2022513959000108
マイクロ波バイアル中で、６－フルオロ－Ｎ－（２’－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１０）（１３．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアミノブタン（２．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）に取り込み、次に、ＤＩＥＡ（１６μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、マイクロ波中で、１時間にわたって２００℃に加熱した。粗反応材料をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～６０％、乾式充填）によって精製して、生成物２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１１－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．３、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、３．２６－３．２４（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｓ，４Ｈ）．
実施例６：２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１２－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（６）の合成
Figure 2022513959000109
１，４－ジアミノブタンを、１，５－ジアミノペンタンで置き換えたことを除いて、実施例５に記載される手順を用いて、２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１２－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（６）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）、１．３７－１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２２－１．２１（ｍ，２Ｈ）．
実施例７：２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１３－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（７）の合成
Figure 2022513959000110
１，４－ジアミノブタンを、１，６－ジアミノヘキサンで置き換えたことを除いて、実施例５に記載される手順を用いて、２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１３－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（７）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，４Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ，４Ｈ）．
実施例８：６，１３－ジメチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１３－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（８）の合成
Figure 2022513959000111
１，４－ジアミノブタンを、Ｎ１，Ｎ６－ジメチルヘキサン－１，６－ジアミンで置き換えたことを除いて、実施例５に記載される手順を用いて、６，１３－ジメチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１３－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（８）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、３．３８－３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，４Ｈ）、２．３９－２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，１Ｈ）、０．７６（ｓ，５Ｈ）．
実施例９：６，１０－ジメチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１０－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロデカファン４，４－ジオキシド（９）の合成
Figure 2022513959000112
１，４－ジアミノブタンを、Ｎ１，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミンで置き換えたことを除いて、実施例５に記載される手順を用いて、６，１０－ジメチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１０－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロデカファン４，４－ジオキシド（９）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５－３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６３－２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．７３－１．６９（ｍ，１Ｈ）、０．８０－０．７６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０：２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１０－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロデカファン４，４－ジオキシド（１０）の合成
Figure 2022513959000113
１，４－ジアミノブタンを、１，３－ジアミノプロパンで置き換えたことを除いて、実施例５に記載される手順を用いて、２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１０－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロデカファン４，４－ジオキシド（１０）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５６－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ，４Ｈ）、１．７３（ｓ，２Ｈ）．
実施例１１：２３－（トリフルオロメチル）－１０－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１１）の合成
Figure 2022513959000114
Ｎ－（６－（２－（（３－アミノプロポキシ）メチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１３）（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、バイアル中でＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを、窒素でフラッシュした後に閉じ、１３５℃で１６時間撹拌した。水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇのカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％、乾式充填）によって精製して、２３－（トリフルオロメチル）－１０－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１１）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．７４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５－７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．２９－３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．８０－２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．５０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２：６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１２）の合成
Figure 2022513959000115
工程１．６－（ヘキサ－５－エン－１－イル（５－ヒドロキシペンチル）アミノ）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミドの合成
密閉管中で、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）（２６３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳにより、反応がほぼ完了したことが示された。反応混合物を、５００ｍＬの分液漏斗中で、２００ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、１０％のクエン酸を用いて酸性化し、次に、水（２０ｍＬ×４）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次に、残渣を、ＩＳＣＯ精製（４０ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）に供して、表題化合物（２２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８１％の収率）をわずかに褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５８９．２［Ｍ＋１］＋、１．９３分。
工程２．６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－１１－エン４，４－ジオキシド
２００ｍＬのＤＣＭ（又はＤＣＥ）中の６－（ヘキサ－５－エン－１－イル（５－ヒドロキシペンチル）アミノ）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を含む５００ｍＬのフラスコ中に、アルゴンでパージした。グラブスＩＩ（６４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）触媒を加え、再度アルゴンでパージした。混合物を５５℃で一晩（又は７０～７５℃で、ＤＣＥ中で一晩）撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応物を濃縮し、次に、残渣を、ＩＳＣＯ精製（８０ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０～１００％）に供して、表題化合物（１９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、９４％の収率）（シス－及びトランス－生成物の混合物であるが、主にトランス－生成物）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６１．２［Ｍ＋１］＋、１．８８分。
工程３．６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１２）
ＥｔＯＡｃ（２４ｍＬ）中の６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－１１－エン４，４－ジオキシド（シス－及びトランス－生成物の混合物であるが、主にトランス－生成物）（１６０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（６５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、水素下で一晩撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をセライトの層に通してろ過して、白金を除去し、次に、ろ液を濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ精製（４０ｇのカラム、ヘプタン０～１００％中のＥｔＯＡｃ）に供して、表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ＋１］＋、１．９２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４３－３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．３３－３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．７１－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１４－１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．１７（ｍ，９Ｈ）、１．１７－０．９８（ｍ，３Ｈ）、０．９６－０．８２（ｍ，１Ｈ）、０．８２－０．６７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３：６－（２－モルホリノエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１３）の合成
Figure 2022513959000116
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、Ｎ－（２－モルホリノエチル）ペンタ－４－エン－１－アミン（中間体ａ１）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（２－モルホリノエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１３）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝１．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．８８（ｓ）．
実施例１４：６－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１４）の合成
Figure 2022513959000117
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（２－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）エトキシ）プロパン－１－オール（中間体ａ２）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１４）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，８Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．８６（ｓ）．
実施例１５：６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１５）の合成
Figure 2022513959000118
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、５－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３３）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１５）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５４９．２［Ｍ＋１］＋、１．９４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２６－７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４－３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．３３－３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９５－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９６－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３６－１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．２１－１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．０８－０．９２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６：６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１６）の合成
Figure 2022513959000119
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ３５）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１６）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５４９．２［Ｍ＋１］＋、１．８７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４５－３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．３２－３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１２－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．１７（ｍ，８Ｈ）、１．１６－１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９６－０．８２（ｍ，１Ｈ）、０．８２－０．６８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７：６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－メトキシ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１７）の合成
Figure 2022513959000120
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、６－フルオロ－Ｎ－（５－メトキシ－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ５）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ２９）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－メトキシ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１７）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４９７．３［Ｍ＋１］＋、１．７０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２８－７．１７（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８、１．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．３８（ｍ，５Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９－０．９０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８：６－エチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１８）の合成
Figure 2022513959000121
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、Ｎ－エチルペンタ－４－エン－１－アミン（中間体ａ３２）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－エチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１８）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４９１．２［Ｍ＋１］＋、１．９８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２６－７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４３－３．２２（ｍ，３Ｈ）、２．９３－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９４－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７８－１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２０－１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例１９：６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－メチル－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１９）の合成
Figure 2022513959000122
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、６－フルオロ－Ｎ－（５－メチル－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ４）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ２９）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－メチル－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１９）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２６－７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．５１（ｓ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｍ，３Ｈ）．
実施例２０：６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（２０）の合成
Figure 2022513959000123
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（ブタ－３－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ２８）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（２０）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５０７．２［Ｍ＋１］＋、１．８１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．００－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．４５－３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．３２－３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９３－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６９－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．７５－０．５７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１：６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（２１）の合成
Figure 2022513959000124
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ１７）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（２１）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３５．２［Ｍ＋１］＋、１．８３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４７－３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．３２－３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１２－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４４－０．９７（ｍ，６Ｈ）、０．９６－０．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２：１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２２）の合成
Figure 2022513959000125
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、Ｎ－（６－（２－（アリルオキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ８）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（ブタ－３－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ２８）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２２）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５４１．１５［Ｍ＋１］＋、１．７１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１４－７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４－３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．５０－３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．２９－３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０３－２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．５４－１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．１１（ｍ，１Ｈ）．
実施例２３：１５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２３）の合成
Figure 2022513959000126
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、Ｎ－（６－（２－（アリルオキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ８）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（ブタ－３－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ７）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、１５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２３）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５５５．２［Ｍ＋１］＋、１．７１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．１４－７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８６－３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４７－３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０４－２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．３４（ｍ，６Ｈ）、１．２９－１．０９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２４：２３－クロロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２４）の合成
Figure 2022513959000127
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ３）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ２４）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、２３－クロロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２４）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４８７．２［Ｍ＋１］＋、１．７５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．２０－７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７－３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．３２－３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０５－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１９－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４０－０．８３（ｍ，４Ｈ）．
実施例２５：６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２５）の合成
Figure 2022513959000128
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ２９）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２５）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３５．２［Ｍ＋１］＋、１．８７分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１－３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．２、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．２６（ｍ，５Ｈ）、１．１９－１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０７－０．９８（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６：１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２６）の合成
Figure 2022513959000129
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、６－フルオロ－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－ビニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ２４）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２６）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５８分。
実施例２７：６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２７）の合成
Figure 2022513959000130
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、２，２－ジメチル－３－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ２５）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２７）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５４９．３［Ｍ＋１］＋、１．８３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３－３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１５－３．０３（ｍ，３Ｈ）、３．０１－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４１－２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９６－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４５－１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．１７－０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．８９－０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）．
実施例２８：６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（２８）の合成
Figure 2022513959000131
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（中間体ａ２６）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（２８）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ＋１］＋、１．９６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７８－１１．３１（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３８－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４－４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５０－３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１３－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４５－２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１６－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．４３－０．９８（ｍ，６Ｈ）、０．９２－０．８２（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．７５－０．６０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９：６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２９）の合成
Figure 2022513959000132
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ２４）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２９）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５２１．３［Ｍ＋１］＋、１．７２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２６－７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３－３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．３３－３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６６－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４５－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２４－１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．０８－０．９５（ｍ，１Ｈ）．
実施例３０：６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（３０）の合成
Figure 2022513959000133
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（（２－（アリルオキシ）エチル）アミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ９）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（３０）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０．５－３．５０（ｍ，９Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．６０（ｓ）．
実施例３１：１５－フルオロ－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（３１）の合成
Figure 2022513959000134
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、６－フルオロ－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－ビニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、ペンタ－４－エン－１－アミン（購入した）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、１５－フルオロ－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（３１）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８１分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２－７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０－３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４３－２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４０－１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例３２：エチル３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３２）の合成
Figure 2022513959000135
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、エチル３－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）－２，２－ジメチルプロパノエート（中間体ａ２０）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、エチル３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３２）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ６０５．３［Ｍ＋１］＋、１．８９分。
実施例３３：８－ヒドロキシ－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（３３）の合成
Figure 2022513959000136
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、１－アミノブタ－３－エン－２－オール（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ（ｃａｔ．＃ ４０５５８７１））で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、８－ヒドロキシ－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（３３）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４７分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５（ｓ，１Ｈ）、１１．２６（ｓ，０．３Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、０．３Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ，０．７Ｈ）、７．３５（ｍ，３．７Ｈ）、７．２５（ｍ，３．７Ｈ）、７．１４（ｍ，１．３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．３Ｈ）、６．７２（ｍ，１．３Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、０．３Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ，０．３Ｈ）、３．０３（ｍ，０．６Ｈ）、２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，０．３Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，０．３Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，０．３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．６８（ｓ，０．３Ｆ）、－５７．５４（ｓ，１Ｆ）．ジアステレオマー，７：３の比率．
実施例３４：６－（（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（３４）の合成
Figure 2022513959000137
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、（（４Ｓ，５Ｓ）－２，２－ジメチル－５－（（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）メチル）－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（中間体ａ１３）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（３４）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ６０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８１（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．０３及び４．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、０．９９－１．４５（ｍ，１１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．８０（ｓ）、－５６．８８（ｓ）．ジアステレオマー，１：１の比率．
実施例３５：６－メチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（３５）の合成
Figure 2022513959000138
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、Ｎ－メチルヘキサ－５－エン－１－アミン（購入した）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－メチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（３５）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４９１．２［Ｍ＋１］＋、１．９８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２－３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５０－３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．１０－１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．４３－１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．１４－０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．９１－０．７６（ｍ，１Ｈ）、０．７６－０．６０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３６：２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（３６）の合成
Figure 2022513959000139
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、ヘキサ－５－エン－１－アミン（購入した）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（３６）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋１］＋、１．８９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５－３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．１２－２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．７１－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．１５－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．３６－１．１４（ｍ，３Ｈ）、１．１４－０．９７（ｍ，４Ｈ）、０．９７－０．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３７：６－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（３７）の合成
Figure 2022513959000140
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ペンタ－４－エン－１－アミン（中間体ａ１０）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（３７）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．２８－３．５７（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，１１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．８２（ｓ）、－５６．８６（ｓ）．ジアステレオマー，５２：４８の比率．
実施例３８：８－ヒドロキシ－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（３８）の合成
Figure 2022513959000141
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、１－アミノペンタ－４－エン－２－オール（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ（ｃａｔ．＃ ４０８０１７５））で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、８－ヒドロキシ－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（３８）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．５２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６０（ｍ，１．７Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．８Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｍ，１．８Ｈ）、７．３２（ｍ，５．５Ｈ）、７．２３（ｍ，１．８Ｈ）、７．１４（ｍ，３．５Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．３、７．８Ｈｚ、０．８Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．８Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、０．８Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｍ，０．８Ｈ）、３．５８（ｍ，１．８Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，０．８Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１．６Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，０．８Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，５．８Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５７．０５（ｓ，１Ｆ）、－５７．１７（ｓ，０．７５Ｆ）．ジアステレオマー，４：３の比率．
実施例３９：６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）の合成
Figure 2022513959000142
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（ヘプタ－６－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ３９）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．８８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２－３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４２－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１８－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４４－１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．３０－０．９２（ｍ，６Ｈ）、０．９１－０．７０（ｍ，２Ｈ）．
実施例４０：６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（４０）の合成
Figure 2022513959000143
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（ヘプタ－６－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ３６）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（４０）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．９２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２１－７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６－３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔｄ，Ｊ＝６．２、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１－３．２０（ｍ，０Ｈ）、２．４５－２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１９－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．６３－１．２９（ｍ，６Ｈ）、１．２９－０．９２（ｍ，６Ｈ）、０．９１－０．６７（ｍ，２Ｈ）．
実施例４１：６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（４１）の合成
Figure 2022513959000144
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、５－（ヘプタ－６－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ１２）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（４１）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１．９７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、０．９７－１．５４（ｍ，１６Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．７０（ｓ）．
実施例４２：６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン４，４－ジオキシド（４２）の合成
Figure 2022513959000145
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（ノナ－８－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ３８）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン４，４－ジオキシド（４２）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１．９６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１９－７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８－３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４５－３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．３３－３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２６－２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．３７（ｍ，６Ｈ）、１．３７－０．７６（ｍ，１２Ｈ）．
実施例４３：６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン４，４－ジオキシド（４３）の合成
Figure 2022513959000146
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（オクタ－７－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ４０）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン４，４－ジオキシド（４３）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．９１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３－３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．１３－１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７５－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．２１－０．７０（ｍ，９Ｈ）．
実施例４４：６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン４，４－ジオキシド（４４）の合成
Figure 2022513959000147
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（オクタ－７－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ３７）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン４，４－ジオキシド（４４）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１．９６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２－３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４６－３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．３２－３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４２－２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１２－１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．６４－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．１９－０．７３（ｍ，７Ｈ）．
実施例４５：６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン４，４－ジオキシド（４５）の合成
Figure 2022513959000148
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（ノナ－８－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ４１）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン４，４－ジオキシド（４５）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１．９７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１９－７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１－３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５５－３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２９－１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３７－０．７２（ｍ，１２Ｈ）．
実施例４６：２３－クロロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（４６）の合成
Figure 2022513959000149
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ３）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ２９）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、２３－クロロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（４６）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．７７分。
実施例４７：１５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（４７）の合成
Figure 2022513959000150
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、６－フルオロ－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－ビニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ３５）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、１５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（４７）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１．７９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２－３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．３、１１．９、３０．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５－０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．７、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．８０－０．６６（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．０２（ｓ，３Ｆ）、－１１７．９７（ｓ，１Ｆ）
実施例４８：６－（６－ヒドロキシヘキシル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（４８）の合成
Figure 2022513959000151
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、６－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）ヘキサン－１－オール（中間体ａ３）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（６－ヒドロキシヘキシル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（４８）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．８９分。
実施例４９：６－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（４９）の合成
Figure 2022513959000152
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、２－（２－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）エトキシ）エタン－１－オール（中間体ａ４）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（４９）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．８２分。
実施例５０：６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（５０）の合成
Figure 2022513959000153
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、５－（ブタ－３－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ５）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（５０）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．８２分。
実施例５１：２３－クロロ－６－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５１）の合成
Figure 2022513959000154
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ３）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、６－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）ヘキサン－１－オール（中間体ａ３）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、２３－クロロ－６－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５１）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．８８分。
実施例５２：１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（５２）の合成
Figure 2022513959000155
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、６－フルオロ－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－ビニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ１７）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（５２）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１．７９分。
実施例５３：１５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５３）の合成
Figure 2022513959000156
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、６－フルオロ－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－ビニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ２９）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、１５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５３）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１．３８分。
実施例５４：６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（５４）の合成
Figure 2022513959000157
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（（２－（アリルオキシ）エチル）アミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ６）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（５４）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．７２分。
実施例５５：６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（５５）の合成
Figure 2022513959000158
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（ブタ－３－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ７）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（５５）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．８５分。
実施例５６：２３－クロロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（５６）の合成
Figure 2022513959000159
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ３）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、４－（ブタ－３－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ７）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、２３－クロロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（５６）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．７４分。
実施例５７：６－（３－ヒドロキシプロピル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５７）の合成
Figure 2022513959000160
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、６－フルオロ－Ｎ－（６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ６）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、３－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ２４）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（３－ヒドロキシプロピル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５７）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１．６６分。
実施例５８：６－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５８）の合成
Figure 2022513959000161
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、（１－（（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）メチル）シクロプロピル）メタノール（中間体ａ８）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５８）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１．７９分。
実施例５９：６－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（５９）の合成
Figure 2022513959000162
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、（１－（（（２－（アリルオキシ）エチル）アミノ）メチル）シクロプロピル）メタノール（中間体ａ１１）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、６－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（５９）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１．７２分。
実施例６０：１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（６０）の合成
Figure 2022513959000163
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、６－フルオロ－Ｎ－（６－（５－フルオロ－２－ビニルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１）で置き換え、５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、２，２－ジメチル－３－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）プロパン－１－オール（中間体ａ２５）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（６０）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１．９８分。
実施例６１：メチル２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）アセテート（６１）の合成
Figure 2022513959000164
５－（ヘキサ－５－エン－１－イルアミノ）ペンタン－１－オール（中間体ａ３４）を、メチルヘキサ－５－エン－１－イルグリシネート（中間体ａ１９）で置き換えたことを除いて、実施例１２に記載される手順を用いて、メチル２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）アセテート（６１）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５４９．３［Ｍ＋１］＋、１．７４分。
実施例６２：３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）プロパン酸（６２）の合成
Figure 2022513959000165
工程１．３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）プロパナールの合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間にわたって激しく撹拌し、反応混合物を、２５０ｍＬの分液漏斗中で、１００ｍＬのＤＣＭに注ぎ、層を分離した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ精製（４０ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）に供して、表題化合物（５５ｍｇ、９８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４７．２０［Ｍ＋１］＋、１．９１分。
工程２．３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）プロパン酸（６２）の合成
ｔ－ＢｕＯＨ（体積：３ｍＬ）及びＴＨＦ（体積：３ｍＬ）中の３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）プロパナール（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－２－ブテン（０．６３ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、水（０．５ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４（６７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（７１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、２５０ｍＬの分液漏斗中で、１００ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次に、残渣を、ＩＳＣＯ精製（４０ｇのカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）に供して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６３．２０［Ｍ＋１］＋、１．８６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２６（ｓ，１Ｈ）、１１．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２１－７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１－３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．５９－２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２０－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．０５（ｍ，６Ｈ）、１．０５－０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．９１－０．７６（ｍ，２Ｈ）．
実施例６３：４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（６３）の合成
Figure 2022513959000166
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、１５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２３）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（６３）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６９．２［Ｍ＋１］＋、１．７０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．１５－７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５－３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．４７－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２３－３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０５－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９－１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．５５－１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例６４：３－（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エトキシ）プロパン酸（６４）の合成
Figure 2022513959000167
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１４）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エトキシ）プロパン酸（６４）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．８６（ｓ）．
実施例６５：４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸（６５）の合成
Figure 2022513959000168
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（４０）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸（６５）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７７．２［Ｍ＋１］＋、１．８９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ）、１１．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２１－７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２－３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５６－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３７－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．１７－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４４－１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．２９－０．９２（ｍ，５Ｈ）、０．９０－０．７０（ｍ，２Ｈ）．
実施例６６：４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸（６６）の合成
Figure 2022513959000169
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン４，４－ジオキシド（４２）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸（６６）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ６０５．３［Ｍ＋１］＋、１．９７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ）、１１．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１８－７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３－３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．３５－２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．２１－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３７－０．７６（ｍ，１２Ｈ）．
実施例６７：４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（６７）の合成
Figure 2022513959000170
工程１．６－（（４－ヒドロキシブチル）（ペンタ－４－エン－１－イル）アミノ）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミドの合成
１００ｍＬの圧力管中で、ＮＭＰ（２５ｍＬ）中の４－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）ブタン－１－オール（中間体ａ２９）（４．２５ｇ、２７．００ｍｍｏｌ）、６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）（３．８１ｇ、９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．７２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で一晩撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより、反応がほぼ完了したことが示された。反応混合物を、１Ｌの分液漏斗中で、５００ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、１０％のクエン酸（５０ｍＬ×１）、水（５０ｍＬ×４）及び塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次に、残渣を、ＩＳＣＯ精製（２４０ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ ０～１００％中のヘプタン）に供して、６－（（４－ヒドロキシブチル）（ペンタ－４－エン－１－イル）アミノ）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミドを白色のガラス質の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６１．２０、ＲＴ １．８８６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８、１０．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４－４．８８（ｍ，３Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５－３．２０（ｍ，６Ｈ）、１．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０－１．３０（ｍ，６Ｈ）．
工程２．（Ｅ）－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－１０－エン４，４－ジオキシドの合成
１Ｌのフラスコ中で、ＤＣＥ（５００ｍＬ）中の６－（（４－ヒドロキシブチル）（ペンタ－４－エン－１－イル）アミノ）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（３．２４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでパージした。グラブスＩＩ（０．３６８ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）触媒を加え、アルゴンでさらにパージした。混合物を６５℃で１９時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯ精製（３３０ｇのカラム、ヘキサン０～１００％中のＥｔＯＡｃ）に供して、トランス－生成物（Ｅ）－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－１０－エン４，４－ジオキシドを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３３．２０、ＲＴ １．８１０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄｔ，Ｊ＝１６．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４３－３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．２８－２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１１－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．３４（ｍ，６Ｈ）．
工程３．６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２５）の合成
ＥｔＯＡｃ（７２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４．０ｍＬ）中の（Ｅ）－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－１０－エン４，４－ジオキシド（２．５０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（０．２１３ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、水素下で撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物をセライトの層に通してろ過して、白金を除去し、次に、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、次に、ヘキサンを加えたところ、白色の固体が沈殿し、それをろ過して、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシドを白色の固体生成物として得た。ろ液を濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯ精製（８０ｇのカラム、ヘプタン０～１００％中のＥｔＯＡｃ）に供して、さらなる６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシドを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３５．２０、ＲＴ １．８７３分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００－３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．３、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９４－１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．２１（ｍ，５Ｈ）、１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０７－０．９８（ｍ，１Ｈ）．
工程４．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタナール（７３）の合成
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２．３０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．３７２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。混合物を２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間にわたって激しく撹拌してから、層を分離し、水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ精製（８０ｇのカラム、ヘプタン０～１００％中のＥｔＯＡｃ）に供して、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタナールを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３３．２０、ＲＴ １．９４０分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００－３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．４１－１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０８－０．９８（ｍ，１Ｈ）．
工程５．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸の合成
ｔ－ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタナール（２．２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－２－ブテン（８．７５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を加えた後、水（１０ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４（９９１ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（９３４ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、１Ｌの分液漏斗中で、５００ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、水（５０ｍＬ×１）及び塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次に、残渣を、ＩＳＣＯ精製（８０ｇのカラム、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０～１０％）に供し、純粋な画分を収集し、濃縮した。この残渣に、２４ｍＬのエチルエーテルを加えたところ、白色の固体が沈殿し、それをろ過して、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（６７）を白色の固体として得た。ろ液を濃縮して、さらなる４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（６７）を白色／ごくわずかに黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５４９．２０、ＲＴ １．８４１分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ）、１１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４－３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７－１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．４２－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２０－１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０７－０．９５（ｍ，１Ｈ）．１．０５当量のＮａＯＨを、９５．５％のＩＰＡ及び４．５％のＨ２Ｏ中の遊離酸のスラリーに加え、一晩撹拌することによって、化合物（６７）が、ナトリウム塩として単離された。その後のろ過により、化合物（６７）がナトリウム塩として得られた。
実施例６８：４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸（６８）の合成
Figure 2022513959000171
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、１５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（４７）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸（６８）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５８０．９［Ｍ＋１］＋、１．８２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４－７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｄｑ，Ｊ＝７．４、８．３、２３．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｓ，１Ｈ）、１．７０（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５－１．１６（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、０．９４－０．６６（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．０３（ｓ，３Ｆ）、－１１７．９６（ｓ，１Ｆ）．
実施例６９：３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）プロパン酸（６９）の合成
Figure 2022513959000172
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン４，４－ジオキシド（４３）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）プロパン酸（６９）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７７．２［Ｍ＋１］＋、１．９１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３２（ｓ，１Ｈ）、１１．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３－３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６４－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４８－３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．４、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９－２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０８－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．２０－０．８９（ｍ，７Ｈ）、０．８９－０．７６（ｍ，２Ｈ）．
実施例７０：６－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ヘキサン酸（７０）の合成
Figure 2022513959000173
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３）を、６－（６－ヒドロキシヘキシル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（４８）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、６－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ヘキサン酸（７０）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９９（ｓ，１Ｈ）、１１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、０．９６－１．５４（ｍ，１１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．８８（ｓ）．
実施例７１：４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸（７１）の合成
Figure 2022513959000174
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン４，４－ジオキシド（４４）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸（７１）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５９１．２［Ｍ＋１］＋、１．９３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１９－７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３．２２（ｍ，３Ｈ）、２．４０－２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．１０－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．２０－０．７４（ｍ，８Ｈ）．
実施例７２：４－（２３－メチル－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（７２）の合成
Figure 2022513959000175
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－メチル－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１９）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、４－（２３－メチル－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（７２）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ－ｄ２＋ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ，１Ｈ）、３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ，１Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，２Ｈ）、１．１２（ｍ，２Ｈ）．
実施例７３：４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタナール（７３）の合成
Figure 2022513959000176
実施例６７に記載されるように、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタナール（７３）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３３．２［Ｍ＋１］＋、１．９４分。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００－３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．４１－１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０８－０．９８（ｍ，１Ｈ）．
実施例７４：２－（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エトキシ）酢酸（７４）の合成
Figure 2022513959000177
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（４９）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、２－（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エトキシ）酢酸（７４）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６１（ｓ，１Ｈ）、１１．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．８５（ｓ）．
実施例７５：３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）プロパン酸（７５）の合成
Figure 2022513959000178
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン４，４－ジオキシド（４５）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）プロパン酸（７５）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５９１．３［Ｍ＋１］＋、１．９５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３（ｓ，１Ｈ）、１１．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１９－７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４－３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２２－２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．１４－０．９４（ｍ，８Ｈ）、０．９４－０．８０（ｍ，２Ｈ）．
実施例７６：４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸（７６）の合成
Figure 2022513959000179
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１６）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸（７６）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ＋１］＋、１．８８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．００（ｍ，６Ｈ）、０．９４－０．６７（ｍ，２Ｈ）．
実施例７７：５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ペンタン酸（７７）の合成
Figure 2022513959000180
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１５）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ペンタン酸（７７）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ＋１］＋、１．８２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０３（ｓ，１Ｈ）、１１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２６－７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２７－２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９６－１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７８－１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．２２（ｍ，６Ｈ）、１．２０－０．９４（ｍ，４Ｈ）．
実施例７８：５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ペンタン酸（７８）の合成
Figure 2022513959000181
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１２）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ペンタン酸（７８）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７７．２［Ｍ＋１］＋、１．８５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０３（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４７－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２９－２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１０－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．４２－０．９５（ｍ，６Ｈ）、０．９４－０．８２（ｍ，１Ｈ）、０．８２－０．６７（ｍ，１Ｈ）．
実施例７９：４－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（７９）の合成
Figure 2022513959000182
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、２３－クロロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（４６）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、４－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（７９）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１１（ｓ，１Ｈ）、１１．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｓ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、０．８７－１．３５（ｍ，５Ｈ）．
実施例８０：５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ペンタン酸（８０）の合成
Figure 2022513959000183
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（５０）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ペンタン酸（８０）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０１（ｓ，１Ｈ）、１１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５７．００（ｓ）．
実施例８１：３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸（８１）の合成
Figure 2022513959000184
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２２）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸（８１）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５５５．１［Ｍ＋１］＋、１．７０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３（ｓ，１Ｈ）、１１．６５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．１５－７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．９３－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６８－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４８－３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１１－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．１６（ｍ，１Ｈ）．
実施例８２：６－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ヘキサン酸（８２）の合成
Figure 2022513959000185
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、２３－クロロ－６－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５１）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、６－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ヘキサン酸（８２）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．９２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．００（ｓ，１Ｈ）、１１．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、０．８５－１．６５（ｍ，１２Ｈ）．
実施例８３：４－（２３－メトキシ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（８３）の合成
Figure 2022513959000186
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－メトキシ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１７）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、４－（２３－メトキシ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（８３）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５１１．２［Ｍ＋１］＋、１．６２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７．７０－７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７、７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７－６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５１－３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４７－１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．３２－１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．１２－１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９４－０．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例８４：３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸（８４）の合成
Figure 2022513959000187
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（２１）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸（８４）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３１（ｓ，１Ｈ）、１１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ，４Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５５．９４（ｓ）．
実施例８５：３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸（８５）の合成
Figure 2022513959000188
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（５２）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸（８５）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１２－７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９７－６．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８９－３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７３－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４６－３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，１Ｈ）、２．１６－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．２５－１．１０（ｍ，３Ｈ）、１．０２－０．９２（ｍ，２Ｈ）．
実施例８６：４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（８６）の合成
Figure 2022513959000189
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９を、１５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５３）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（８６）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ）、１１．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１－３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７５－１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．４２－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）．
実施例８７：３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）プロパン酸（８７）の合成
Figure 2022513959000190
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（２０）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）プロパン酸（８７）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５２１．２［Ｍ＋１］＋、１．７４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３１（ｓ，１Ｈ）、１１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２９－７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００－３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６２－３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．０２－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６８－１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．１１（ｍ，３Ｈ）、０．７９－０．５９（ｍ，１Ｈ）．
実施例８８：４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸（８８）の合成
Figure 2022513959000191
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（５４）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸（８８）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．９３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、１１．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．０２－３．５３（ｍ，７Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．６８（ｓ）．
実施例８９：３－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸（８９）の合成
Figure 2022513959000192
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、２３－クロロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２４）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸（８９）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５０１．１［Ｍ＋１］＋、１．７２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３（ｓ，１Ｈ）、１１．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２２－７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７－３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．１、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．６９－１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３７－０．８８（ｍ，５Ｈ）．
実施例９０：４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸（９０）の合成
Figure 2022513959000193
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（５５）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸（９０）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１０（ｓ，１Ｈ）、１１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，３Ｈ）、０．６８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５７．４２（ｓ）．
実施例９１：４－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸（９１）の合成
Figure 2022513959000194
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、２３－クロロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（５６）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、４－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸（９１）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１０（ｓ，１Ｈ）、１１．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｍ，４Ｈ）．
実施例９２：３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸（９２）の合成
Figure 2022513959000195
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２９）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸（９２）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３５．２［Ｍ＋１］＋、１．６９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３（ｓ，１Ｈ）、１１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．１７（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６２－３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．００－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．９６－１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７８－１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４４－１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．２１－１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．０８－０．９５（ｍ，１Ｈ）．
実施例９３：３－（４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸（９３）の合成
Figure 2022513959000196
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（３－ヒドロキシプロピル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５７）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸（９３）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４２分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．７３－７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３１－７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８－２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８－１．１４（ｍ，２Ｈ）．
実施例９４：１－（（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（９４）の合成
Figure 2022513959000197
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（５８）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、１－（（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（９４）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３６（ｓ，１Ｈ）、１１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｍ，５Ｈ）、０．７７（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．７５（ｓ）．
実施例９５：１－（（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（９５）の合成
Figure 2022513959000198
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（５９）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、１－（（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（９５）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２７（ｓ，１Ｈ）、１１．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．６７（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．７７（ｓ）．
実施例９６：３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（９６）の合成
Figure 2022513959000199
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（６０）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（９６）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７８分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６８－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０２－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２０－１．１０（ｍ，７Ｈ）．
実施例９７：３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸（９７）の合成
Figure 2022513959000200
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、１５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２６）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸（９７）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７９分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９１－６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．２２－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４９－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．２６－１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．０２（ｍ，１Ｈ）．
実施例９８：３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸（９８）の合成
Figure 2022513959000201
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（３０）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸（９８）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．００－３．６０（ｍ，７Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．６９（ｓ）．
実施例９９：３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（９９）の合成
Figure 2022513959000202
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（２８）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（９９）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７７．２５［Ｍ＋１］＋、１．８１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４４（ｓ，１Ｈ）、１１．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１８－７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９－３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６２－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４５－３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．４０－２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１０－１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．８９－０．７６（ｍ，１Ｈ）、０．７４－０．６０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１００：３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（１００）の合成
Figure 2022513959000203
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（２７）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（１００）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６３．３［Ｍ＋１］＋、１．７８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４８（ｓ，１Ｈ）、１１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４－３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０５－０．９０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０１：５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ペンタン酸（１０１）の合成
Figure 2022513959000204
６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（３９）を、６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（４１）で置き換えたことを除いて、実施例６２に記載される手順を用いて、５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ペンタン酸（１０１）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５９１．２［Ｍ＋１］＋、１．９３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０４（ｓ，１Ｈ）、１１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，７Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．７０（ｓ）．
実施例１０２：４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１０－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（１０２）の合成
Figure 2022513959000205
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（２－（６－（（６－フルオロピリジン）－２－スルホンアミド）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ベンジル）オキシ）プロピル）アミノ）ブタノエートの合成
Ｎ－（６－（２－（（３－アミノプロポキシ）メチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１３）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、４－ブロモブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。次に、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。（５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５６％の収率）。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８０分。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１０－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタノエートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（２－（６－（（６－フルオロピリジン）－２－スルホンアミド）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ベンジル）オキシ）プロピル）アミノ）ブタノエート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、バイアル中で、ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２でフラッシュした後、バイアルを閉じ、１３５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇのカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％、乾式充填）によって精製して、表題化合物（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、７５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７２分。
工程３．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１０－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸（１０２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１０－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタノエート（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で懸濁させ、ジオキサン中のＨＣｌ（６Ｍ、１００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。閉じたバイアル中で６５℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いて、小さいシリカゲルカラムに通して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０６－７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２９－７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５－４．４２（ｍ，４Ｈ）、４．１８－３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．０２－３．００（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ，２Ｈ）．
実施例１０３：２３－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－４－チア－３－アザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１０３）の合成
Figure 2022513959000206
バイアル中で、６－フルオロ－Ｎ－（２’－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１０）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び１，５－ペンタンジオール（２５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）に取り込み、次に、水素化ナトリウム（２８．８ｍｇ、０．７２ｍｏｌ、６０％）を加え、反応物を、一晩、５０℃に加熱した。反応物を１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）中で抽出した。次に、有機物を、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～６０％）によって精製して、生成物２３－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－４－チア－３－アザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１０３）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２－７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．３、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０－４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）、１．４２－１．２１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０４：（４１ｓ，４５ｓ）－１３－（トリフルオロメチル）－３，５－ジオキサ－７－チア－８－アザ－１，６（２，６），２（３，２）－トリピリジナ－４（１，５）－シクロオクタナシクロオクタファン７，７－ジオキシド（１０４）の合成
Figure 2022513959000207
１，５－ペンタンジオールを、シクロオクタン－１，５－ジオールで置き換えたことを除いて、実施例１０３に記載される手順を用いて、（４１ｓ，４５ｓ）－１３－（トリフルオロメチル）－３，５－ジオキサ－７－チア－８－アザ－１，６（２，６），２（３，２）－トリピリジナ－４（１，５）－シクロオクタナシクロオクタファン７，７－ジオキシド（１０４）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５３－７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．０２－６．９１（ｍ，２Ｈ）、５．１２－４．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．０３（ｍ，１２Ｈ）．
実施例１０５：２３－クロロ－４－チア－３，６，１２－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１０５）の合成
Figure 2022513959000208
マイクロ波バイアル中で、Ｎ－（２’，３－ジクロロ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１１）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びペンタン－１，５－ジアミン（２５．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）に取り込み、次に、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１時間にわたって２００℃に加熱した。反応物をろ過し、質量トリガー分取（ｍａｓｓ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ）ＨＰＬＣ（２０～４０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ、１００ｍＬ／分）によって精製した。画分をＧｅｎｅｖａｃによって濃縮し、残渣をＭｅＯＨに取り込み、ｉＰｒＯＨ中１ＭのＨＣｌを加え、減圧下で濃縮して、生成物２３－クロロ－４－チア－３，６，１２－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１０５）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１０－７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１９－６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ，４Ｈ）、１．６１（ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，２Ｈ）、１．２４－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０６：２３－クロロ－１４－メチル－４－チア－３，６，１２－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１０６）の合成
Figure 2022513959000209
Ｎ－（２’，３－ジクロロ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１１）を、Ｎ－（２’，３－ジクロロ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１２）で置き換えたことを除いて、実施例１０６に記載される手順を用いて、２３－クロロ－１４－メチル－４－チア－３，６，１２－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１０６）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．６５－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４７－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．１８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０７：２３－クロロ－１２－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１０７）の合成
Figure 2022513959000210
工程１．Ｎ－（２’，３－ジクロロ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－６－（（５－ヒドロキシペンチル）アミノ）ピリジン－２－スルホンアミドの合成
マイクロ波バイアル中で、Ｎ－（２’，３－ジクロロ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１１）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び５－アミノ－１－ペンタノール（５１．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５０％）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）に取り込み、次に、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、マイクロ波中で、１時間にわたって２００℃に加熱した。反応物を、１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）中で抽出した。次に、有機物を、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄカラム、０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７２％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７－１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．４１－１．２９（ｍ，２Ｈ）．
工程２．２３－クロロ－１２－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド
バイアル中で、Ｎ－（２’，３－ジクロロ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－６－（（５－ヒドロキシペンチル）アミノ）ピリジン－２－スルホンアミド（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）に取り込み、次に、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、６０％）を加え、反応物を、一晩、５０℃に加熱した。反応物を、１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）中で抽出した。次に、有機物を、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～８０％）によって精製して、表題化合物（１０７）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．２、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４－４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，２Ｈ）、１．２４－１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，２Ｈ）．
実施例１０８：２３－（トリフルオロメチル）－１２－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１０８）の合成
Figure 2022513959000211
Ｎ－（２’，３－ジクロロ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１１）を、６－フルオロ－Ｎ－（２’－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１０）で置き換えたことを除いて、実施例１０７に記載される手順を用いて、２３－（トリフルオロメチル）－１２－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１０８）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２８－８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．７、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０８－６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８－４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０８－３．０３（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．１４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０９：７－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１０９）の合成
Figure 2022513959000212
工程１．ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）シランの合成
０℃でＤＣＭ（２００ｍＬ）中のペンタ－４－エン－１－オール（３．００ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１１．６ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５．７０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に、室温に温め、１．５時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチした。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２回）で抽出し、塩水で洗浄した。組み合わされた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（７．１０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１００％の収率）を油として得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に利用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝６．６、１０．２、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄｑ，Ｊ＝１．７、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝１．２、２．２、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｄｑ，Ｊ＝６．５、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，６Ｈ）．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（３－（オキシラン－２－イル）プロポキシ）シランの合成
ｍ－ＣＰＢＡ（５．８７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）（Ｈ２Ｏ中７７％ｗ／ｗ）を、０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルジメチル（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）シラン（３．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に、室温に温め、一晩撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びＮａＨＳＯ３（１：１）溶液を加えた。層を分離し、水性層をＤＣＭでさらに抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＩＳＣＯシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５％）による精製により、表題化合物（１．８４ｇ、４９％の収率）が無色油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，６Ｈ）．
工程３．１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタ－７－エン－４－オールの合成
フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３１７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を充填し、減圧下で穏やかに加熱し、次に、窒素の流れ下でゆっくりと冷却した。乾燥エーテル（５０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を－７８℃に冷却し、撹拌し、アリルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中１Ｍ、１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥エーテル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルジメチル（３－（オキシラン－２－イル）プロポキシ）シラン（１．６９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、上記の混合物に加え、－７８℃で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（×３）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＩＳＣＯシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１５％）における精製により、表題化合物（１．６９ｇ、７９％の収率）が油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝６．６、１０．２、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄｔ，Ｊ＝１．２、２．３、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，６Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）．
工程４．６－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタ－７－エン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタ－７－エン－４－オール（６１０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１８９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、水でクエンチし、クエン酸の１０％の溶液を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた層を、水、ＮａＨＣＯ３、塩水（×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＩＳＣＯシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）における精製により、表題化合物（１８５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、５９％の収率）が油として得られた。条件１、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、２．０６分。
工程５．６－（（１－ヒドロキシオクタ－７－エン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミドの合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタ－７－エン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（１８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＩＳＣＯシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）における精製により、表題化合物（１０１ｍｇ、６６％の収率）が油として得られた：ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６９分。１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．９７（ｓ）．
工程６．（Ｅ）－７－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－１０－エン４，４－ジオキシドの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６－（（１－ヒドロキシオクタ－７－エン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（１０１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液を含む１００ｍＬのフラスコを、アルゴンでパージした。グラブスＩＩ触媒（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、再度アルゴンでパージした。フラスコに蓋をし、反応混合物を４５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を、直接、シリカ上に充填し、ＩＳＣＯシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～５０％）上で精製して、表題化合物（９３ｍｇ、９５％の収率）を白色の結晶として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６５分。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５７．１６（ｓ）、５７．５１（ｓ）．ジアステレオマー，５５：４５の比率．
工程７．７－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１０９）の合成
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－７－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－１０－エン４，４－ジオキシド（９５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で水素バルーンを用いてＰｔＯ２水和物（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）上で一晩水素化した。スラリーをろ過して、触媒を除去し、ろ液を濃縮した。ＩＳＣＯシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～５０％）における精製により、表題化合物が白色の結晶として得られた。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６８分。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．８３（ｓ）、－５７．５６（ｓ）．ジアステレオマー，４２：５８の比率．
実施例１１０：３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－７－イル）プロパン酸（１１０）の合成
Figure 2022513959000213
工程１．３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－７－イル）プロパナールの合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１０９）（６６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。混合物を、ゆっくりと室温に温め、４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間にわたって激しく撹拌してから、層を分離した。水性層をＤＣＭ（３回）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～６０％）によって精製して、表題化合物（５９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、８９％の収率）を白色の固体として得た。条件１、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７３分。
工程２．３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－７－イル）プロパン酸（１１０）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－７－イル）プロパナール（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－２－ブテン（０．５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）、続いて、水（０．２５ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び水（０．２５ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。水を加え、ＤＣＭ（３回）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６５分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０８（ｓ，１．６Ｈ）、１１．５３（ｓ，０．４Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、０．４Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、０．６Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，０．４Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、０．６Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．４Ｈ）、７．２９（ｍ，３．６Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，０．６Ｈ）、４．３４（ｍ，０．４Ｈ）、２．２４（ｍ，３．４Ｈ）、１．８６（ｍ，０．６Ｈ）、０．９－１．８（ｍ，８Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．７４（ｓ，０．４Ｆ）、－５７．５２（ｓ，０．６ Ｆ）．ジアステレオマー，２：３の比率．
実施例１１１：２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１１１）の合成
Figure 2022513959000214
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ３）で置き換え、１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタ－７－エン－４－オールを、ヘキサ－５－エン－１－オールで置き換えたことを除いて、実施例１０９に記載される手順を用いて、２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１１１）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，２Ｈ）、１．０９（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１２：２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（１１２）の合成
Figure 2022513959000215
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ３）で置き換え、１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタ－７－エン－４－オールを、ブタ－３－エン－１－オールで置き換えたことを除いて、実施例１０９に記載される手順を用いて、２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（１１２）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｔｄ，Ｊ＝１．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１３：２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１１３）の合成
Figure 2022513959000216
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ３）で置き換え、１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタ－７－エン－４－オールを、ペンタ－４－エン－１－オールで置き換えたことを除いて、実施例１０９に記載される手順を用いて、２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１１３）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝１．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１４：２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン４，４－ジオキシド（１１４）の合成
Figure 2022513959000217
６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）を、Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）－６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ３）で置き換え、１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタ－７－エン－４－オールを、プロパ－２－エン－１－オールで置き換えたことを除いて、実施例１０９に記載される手順を用いて、２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン４，４－ジオキシド（１１４）を、合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６２分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝０．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、１．３－２．５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１５：２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（１１５）の合成
Figure 2022513959000218
工程１．６－（ブタ－３－エン－１－イル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミドの合成
ジオキサン（４ｍＬ）中の６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びブタ－３－エン－１－アミン（５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分け、１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を用いて酸性化した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、７４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６９分。
工程２．２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－９－エン４，４－ジオキシドの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６－（ブタ－３－エン－１－イル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド）（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした。グラブスＩＩ触媒（９ｍｇ、１１μｍｏｌ）を加え、混合物を、再度窒素でパージした。フラスコを密閉し、４５℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了しなかったことが示された。さらなる１５ｍｇのグラブスＩＩ触媒を加え、混合物を、３日間にわたって４５℃で加熱し続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～２５％）上で精製して、表題化合物（４５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、９１％の収率）を、３：１の比率でＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６分。
工程３．２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（１１５）の合成
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－９－エン４，４－ジオキシド（４５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＰｔＯ２水和物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）上で一晩水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～２５％）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９８－０．８９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１６：６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（１１６）の合成
Figure 2022513959000219
ブタ－３－エン－１－アミンを、２－（ブタ－３－エン－１－イルアミノ）エタン－１－オール（購入した）で置き換えたことを除いて、実施例１１５に記載される手順を用いて、６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（１１６）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５－３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７－１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４０－１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．８９－０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．６８（ｓ，１Ｈ）．
実施例１１７：６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１１７）の合成
Figure 2022513959000220
ブタ－３－エン－１－アミンを、２－（ペンタ－４－エン－１－イルアミノ）エタン－１－オール（中間体ａ４２）で置き換えたことを除いて、実施例１１５に記載される手順を用いて、６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１１７）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．１２（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２－３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２１－０．９９（ｍ，３Ｈ）．
実施例１１８：２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１１８）の合成
Figure 2022513959000221
ブタ－３－エン－１－アミンを、ペンタ－４－エン－１－アミンで置き換えたことを除いて、実施例１１５に記載される手順を用いて、２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１１８）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．１３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１９：２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１１９）の合成
Figure 2022513959000222
ブタ－３－エン－１－アミンを、２－（アリルオキシ）エタン－１－アミンで置き換えたことを除いて、実施例１１５に記載される手順を用いて、２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド（１１９）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．２４（ｍ，４Ｈ）、３．２１－３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．４０－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．４０－１．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２０：２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）酢酸（１２０）の合成
Figure 2022513959000223
メチル２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）アセテート（６１）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１５０ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応物を、１０％のクエン酸を用いて酸性化し、水性後処理（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋ－ｕｐ）、続いてＩＳＣＯ精製（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）により、生成物２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）酢酸（１２０）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３５．２［Ｍ＋１］＋、１．８０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７９（ｓ，１Ｈ）、１１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．２９－７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．７９－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５０－７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．３０－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１９－７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８９－６．５１（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．８０－３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．１２－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．１７－０．９９（ｍ，３Ｈ）、０．９９－０．６０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２１：６－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２１）の合成
Figure 2022513959000224
工程１．２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）アセトアルデヒドの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１１７）（３２０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３４８ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。混合物を、一晩、ゆっくりと室温に温めた。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間にわたって激しく撹拌してから、層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）を用いて精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、６９％の収率）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６３分。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）アセトアルデヒド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＢＨ３ＣＮ（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリンジフィルタに通してろ過し、ＤＣＭですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）を介して精製して、表題化合物（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、７５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ６７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６２分。
工程３．６－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。次に、混合物をエーテルで希釈し、一晩、静置しておいた。得られた沈殿物を収集し、固体をエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８１（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１－７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３２－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８４－３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．３２－３．１２（ｍ，９Ｈ）、３．０６－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４３－２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２６－１．０３（ｍ，３Ｈ）．
実施例１２２：６－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２２）の合成
Figure 2022513959000225
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－１－カルボキシレートで置き換えたことを除いて、実施例１２１に記載される手順を用いて、６－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２２）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８－７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６－３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４１－３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．５１（ｍ，５Ｈ）、２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．５３（ｍ，５Ｈ）、１．３３－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１５－０．８８（ｍ，３Ｈ）．
実施例１２３：６－（２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２３）の合成
Figure 2022513959000226
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートで置き換えたことを除いて、実施例１２１に記載される手順を用いて、６－（２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２３）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．６５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．３０－２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．４０、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、０．９６－１．４２（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．７７（ｓ）．
実施例１２４：６－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２４）の合成
Figure 2022513959000227
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートで置き換えたことを除いて、実施例１２１に記載される手順を用いて、６－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２４）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２５：６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２５）の合成
Figure 2022513959000228
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを、１－メチルピペラジンで置き換えたことを除いて、実施例１２１に記載される手順を用いて、６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２５）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６３（ｂｒｓ、１ｈ）、８．０５－７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１６－ ７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５－３．８４（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．２０（ｍ，９Ｈ）、２．１９（ｓ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．９７－１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２２－０．９７（ｍ，３Ｈ）．
実施例１２６：メチル（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エチル）グリシネート（１２６）１の合成
Figure 2022513959000229
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを、２－アミノ酢酸メチル（購入した）で置き換えたことを除いて、実施例１２１に記載される手順を用いて、メチル（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エチル）グリシネート（１２６）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４９分。
実施例１２７：２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エチル）グリシン（１２７）の合成
Figure 2022513959000230
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エチル）グリシネート（１２６）（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物。混合物を室温で９０分間撹拌した。反応物の体積を、減圧下で減少させて、ＭｅＯＨを除去した。次に、混合物を、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、次に、ＤＣＭ（５～１０％のＭｅＯＨと混合される）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、１時間にわたって７０℃で加熱しながら、高真空下で乾燥させて、（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エチル）グリシン（１２７）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．６１－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．００－２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４４－１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２１－０．９６（ｍ，３Ｈ）．
実施例１２８：６－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２８）の合成
Figure 2022513959000231
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の６－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（３７）（３４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応物を室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、組み合わされた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次に、残渣を、ＩＳＣＯシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）上で精製して、６－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２８）を白色の結晶として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｔｄ，Ｊ＝１．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．２３－３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４、９．９、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－５９．５７（ｓ）、－５９．６２（ｓ）．ジアステレオマー，１：１の比率．
実施例１２９：２３－（トリフルオロメチル）－６－（（２Ｓ，３Ｓ）－２，３，４－トリヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２９）の合成
Figure 2022513959000232
６－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（３７）を、６－（（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（３４）で置き換えたことを除いて、実施例１２８に記載される手順を用いて、２３－（トリフルオロメチル）－６－（（２Ｓ，３Ｓ）－２，３，４－トリヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１２９）を合成した。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１７－３．４８（ｍ，５Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．７８（ｓ）、－５６．８１（ｓ）．ジアステレオマー，１：１の比率．
実施例１３０：６－（２－アミノエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（１３０）及び２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，９－トリアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（１３１）の合成
Figure 2022513959000233
工程１．
ジオキサン（３ｍＬ）中の６－フルオロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ２）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－（ブタ－３－エン－１－イルアミノ）エチル）カルバメート（中間体ａ４３）（９３ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）（ＴＦＡ塩）及びＤＩＥＡ（２０６μＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で一晩加熱した。その後、さらなる２００ｍｇのアミン及び８００μＬのＤＩＥＡを加えた。混合物を、さらに２日間にわたって撹拌し続けた。次に、粗反応混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１００ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた抽出物を、水及び１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）を用いて精製して、２つの生成物の混合物を得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８３分。
工程２．
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の出発材料（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、グラブスＩＩ触媒（５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、次に、５５℃の油浴中で、一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～１００％）によって精製して、環化生成物の混合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７７分。
工程３．
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の出発材料（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２日間にわたって室温で、ＰｔＯ２水和物（５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）上で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、次に、ろ液を濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０～１００％）上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）エチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、３５％の収率）（ピーク１）を白色の固体として、及びｔｅｒｔ－ブチル２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，９－トリアザ－２，５（２，６）ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－９－カルボキシレート４，４－ジオキシド（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、３５％の収率）（ピーク２）を白色の固体として得た。構造が、暫定的に指定される。ピーク１：ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８０分；ピーク２：ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７６分。
工程４．６－（２－アミノエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（１３０）の合成
ピーク１（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、エーテルの添加によって沈殿させ、一晩撹拌した。固体をろ過し、高真空下で乾燥させて、６－（２－アミノエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド（１３０）を白色の固体（ＨＣｌ塩）として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４－７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４５－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０６－２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．５５－２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１－１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｓ，１Ｈ）．
工程４．２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，９－トリアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（１３１）の合成
ピーク２（３５．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、エーテルの添加によって沈殿させ、一晩撹拌した。固体をろ過し、高真空下で乾燥させて、２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，９－トリアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド（１３１）を白色の固体（ＨＣｌ塩）として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５７－８．４７（ｍ，１Ｈ）、８．３８－８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５－３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．３７－３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６３－１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．２８（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３１：６－（２－アミノエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１３２）の合成
Figure 2022513959000234
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のベンジル（Ｅ）－（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－１０－エン－６－イル）エチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間にわたって室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）上で水素化した。混合物をセライトに通してろ過し、ＭｅＯＨですすぎ、ろ液を濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ逆相カラム（Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ勾配）を用いて精製して、６－（２－アミノエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド（１３２）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（条件１）：ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０４－７．００（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５－３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８５－２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．５５－２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．１６－１．０３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３２：２－（３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３３）及び２－（３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロピル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（１３４）の合成
Figure 2022513959000235
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－１０－エン－６－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（１０２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で水素バルーンを用いてＰｔＯ２水和物（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）上で一晩水素化した。触媒をろ過して取り出し、ろ液を濃縮した。ＩＳＣＯシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０～４５％）における残渣の精製により、２つの生成物：２－（３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３３）が白色の結晶として得られた。条件１、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８２分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ，４Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０１（ｍ，１Ｈ）．
白色の固体としての２－（３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロピル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（１３４）。条件１、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．９５分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．９０（ｓ）．
実施例１３３：（Ｒ）－３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－７－イル）プロパン酸（１３５）の合成
Figure 2022513959000236
工程１．トルエン（２ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（中間体ｂ１４）（１０２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－５－（ブタ－３－エン－１－イル）ピロリジン－２－オン（中間体ａ４４）（４４．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（ＤＭＥＤＡ）（５．５７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８０５ｍｇ、９．４８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８．２ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次に、１２０℃で３８時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）、次に塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次に、抽出した。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出し、ＥｔＯＡｃ相を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ／０～５０％）によって精製して、（Ｒ）－６－（２－（ブタ－３－エン－１－イル）－５－オキソピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミドを得た：ＭＳ ５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｒｔ＝１．４９分。
工程２．ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（２－（ブタ－３－エン－１－イル）－５－オキソピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－６－（２－ビニルフェニル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド（８９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及びグラブスＩＩ（１３．９３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでパージした。次に、混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次に、溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ：ｈｅｘ／０～３０％）によって精製して、（Ｒ，Ｅ）－５５－（トリフルオロメチル）－３－チア－４－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ピロリジナ－６（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１５－オン３，３－ジオキシドを白色の固体として得た：ＭＳ ５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｒｔ＝１．３９分。
工程３．ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－５５－（トリフルオロメチル）－３－チア－４－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ピロリジナ－６（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１５－オン３，３－ジオキシド（６６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、酸化白金（ＩＶ）（５．８３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩、水素（１気圧）下で撹拌した。次に、反応混合物を、シリンジフィルタに通してろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ／２０～５０％）によって精製して、（Ｒ）－５５－（トリフルオロメチル）－３－チア－４－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ピロリジナ－６（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１５－オン３，３－ジオキシドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、塩化メチレン－ｄ２）δ ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．４、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９、１０．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１７．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２－４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７、１０．２、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７、９．７、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２－２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｄｔｄ、Ｊ＝１６．１、８．３、７．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｄｑ，Ｊ＝１４．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．１、２．３Ｈｚ）及び８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５－７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）及び７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７－４．４９（ｍ，１Ｈ）、２．７４－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５８－２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４０－２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．９９－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４８－１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－５８．６１（小さいアトロプ異性体）、－５９．５４（大きいアトロプ異性体）．
工程４．ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、１．２ｍＬ）中の（Ｒ）－５５－（トリフルオロメチル）－３－チア－４－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ピロリジナ－６（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１５－オン３，３－ジオキシド（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１２時間撹拌し、次に、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約５になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に、蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン／３０～５０％）によって精製して、（Ｒ）－３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－７－イル）プロパン酸（１３５）を白色の固体として得た。ＭＳ：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、塩化メチレン－ｄ２＋ＣＤ３ＯＤ）（大きなアトロプ異性体）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ），４．３４（ｔｔ、Ｊ＝９．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４－２．２４（ｍ，３Ｈ）、１．９５－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｄｑ，Ｊ＝９．４、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、塩化メチレン－ｄ２＋ＣＤ３ＯＤ）δ－５８．６９、－５９．４１
投与及び医薬組成物
本発明の化合物の治療的使用のために、このような化合物は、単独で又は医薬組成物の一部として投与される。したがって、本発明の別の態様において、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２つの薬学的に許容できる担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮又は局所投与による）、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。局所投与はまた、吸入又は鼻腔内投与に関し得る。特定の実施形態において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺内、髄腔内、局所的又は鼻腔内投与のために製剤化され得る。
本発明の医薬組成物は、固体形態（限定はされないが、カプセル剤、錠剤、丸薬、粒剤、粉末剤又は坐薬を含む）、又は液体形態（限定はされないが、溶液、懸濁液又は乳剤を含む）で構成され得る。錠剤は、当該技術分野において公知の方法にしたがって、フィルムコーティング又は腸溶コーティングされ得る。
典型的に、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷんペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡剤混合物；及び／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料
と一緒に、活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
経口投与に好適な組成物は、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末剤又は粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤の形態の本発明の化合物を含む。経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野において公知の任意の方法にしたがって調製され、このような組成物は、医薬品として見栄えが良く且つ口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ又は複数の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容できる賦形剤との混合物中で活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシでんぷん、又はアルギン酸；結合剤、例えば、でんぷん、ゼラチン又はアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は消化管中での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって、より長い期間にわたって持続される作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。経口使用のための製剤は、硬ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される）として、又は軟ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分は、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される）として示され得る。
非経口用組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）製剤）は、水性等張性溶液又は懸濁液である。非経口用組成物は、滅菌され得、及び／又は保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液などの補助剤を含有し得る。さらに、それらは、他の治療的に有用な物質も含有し得る。組成物は、一般に、従来の混合、造粒又はコーティング方法のそれぞれにしたがって調製され、約０．１～７５％、又は約１～５０％の活性成分を含有する。
対象（例えば、ヒト）において使用するための本発明の化合物又はその医薬組成物は、典型的に、約１００ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ又は０．０１ｍｇ／ｋｇ以下であるが、好ましくは、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ以上の治療用量で、経口的に又は非経口的に投与される。注入によって静脈内に投与される場合、投与量は、静脈内（ｉｖ）製剤が投与される注入速度に応じて決まり得る。一般に、化合物、医薬組成物、又はそれらの組合せの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の病態、処置される障害若しくは疾患又はその重症度に応じて決まる。通常の技術を有する医師、薬剤師、臨床医又は獣医は、障害若しくは疾患を予防し、処置し、又は障害若しくは疾患の進行を抑制するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は摘出臓器、組織及びそれらの標本を用いて、インビトロ又はインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で、及びインビボで、例えば、懸濁液として又は水溶液中で、経腸的に、非経口的に、有利には、静脈内に適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０－３モル濃度及び１０－９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
本発明の医薬組成物の特定の態様及び例が、列挙される実施形態の以下のリストにおいて提供される。各実施形態において規定される特徴が、本発明のさらなる実施形態を提供するために他の規定される特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
実施形態１２０．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１２１．実施形態１１８～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１２２．１つ又は複数のさらなる医薬品を含む、実施形態１２０又は１２１に記載の医薬組成物。
実施形態１２３．さらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、実施形態１２２に記載の医薬組成物。
実施形態１２４．１つ又は複数のさらなる医薬品が、ＣＦＴＲモジュレータである、実施形態１２２に記載の医薬組成物。
実施形態１２５．１つ又は複数のさらなる医薬品が、ＣＦＴＲコレクタである、実施形態１２２に記載の医薬組成物。
実施形態１２６．１つ又は複数のさらなる医薬品が、ＣＦＴＲポテンシエータである、実施形態１２２に記載の医薬組成物。
実施形態１２７．１つ又は複数のさらなる医薬品が、ＣＦＴＲモジュレータ及びＣＦＴＲポテンシエータである、実施形態１２２に記載の医薬組成物。
実施形態１２８．１つ又は複数のさらなる医薬品が、ＣＦＴＲコレクタ及びＣＦＴＲポテンシエータである、実施形態１２２に記載の医薬組成物。
薬理学及び実用性
本発明の化合物は、ＣＦＴＲ活性を調節することが分かっており、嚢胞性線維症及びＣＦＴＲにおける突然変異によって直接引き起こされないさらなる疾患、例えば、分泌性疾患及びＣＦＴＲによって媒介される他のタンパク質フォールディング疾患の処置に有用であり得る。これらとしては、限定はされないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、及びシェーグレン症候群が挙げられる。
ＣＯＰＤは、進行性であり、完全に可逆性でない気流制限によって特徴付けられる。気流制限は、粘液過分泌、気腫、及び細気管支炎に起因する。変異体又は野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、ＣＯＰＤにおいて一般的な粘液過分泌及び粘膜繊毛クリアランスの障害の処置の可能性を提供する。具体的に、ＣＦＴＲにわたるアニオン分泌を増加させることは、粘膜に潤いを与え、繊毛間液粘度を最適化するために、気道表面液への体液輸送を促進し得る。これは、粘膜繊毛クリアランスの向上及びＣＯＰＤに関連する症状の減少につながり得る。
ドライアイ疾患は、涙液産生の減少及び異常な涙液膜脂質、タンパク質及びムチンプロファイルによって特徴付けられる。ドライアイの多くの原因があり、そのうちのいくつかとしては、加齢、レーシック眼科手術、関節炎、薬剤、化学火傷／熱傷、アレルギー、並びに嚢胞性線維症及びシェーグレン症候群などの疾患が挙げられる。ＣＦＴＲを介してアニオン分泌を増加させることは、角膜内皮細胞及び眼の周りの分泌腺からの体液輸送を促進して、角膜の水和を増大させ得る。これは、ドライアイ疾患に関連する症状を軽減するのに役立ち得る。
シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、及び消化管を含む体中の水分産生腺（ｍｏｉｓｔｕｒｅ－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｇｌａｎｄ）を攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、眼、口、及び膣の乾燥、並びに肺疾患が挙げられる。この疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、及び多発性筋炎／皮膚筋炎にも関連している。欠陥のあるタンパク質輸送は、治療選択肢が限られた疾患を引き起こすと考えられる。ＣＦＴＲ活性の増強因子又は誘導因子は、疾患に侵された様々な器官を水和し、随伴症状の向上を助け得る。
遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態における本発明の化合物は、有益な薬理学的特性、例えば、本明細書に示されるインビトロ試験によって示されるようなＣＦＴＲ調節特性を示し、したがって、治療に適応され、又は例えばツール化合物（ｔｏｏｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、研究用化学薬品として使用される。
本発明の化合物は、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、反復性気管支炎、急性気管支炎、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、先天性子宮・膣欠損（ＣＡＵＶ）に起因する女性不妊症、慢性鼻副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎又はそれに関連する呼吸困難、反復性気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎（特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む）、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、気腫、遺伝性気腫、胆石、胃食道逆流疾患、胃腸悪性腫瘍、炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症、骨減少症、ドライアイ疾患、及びシェーグレン症候群の処置に有用であり得る。
本発明の化合物は、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む膵炎の処置に有用であり得る。
したがって、さらなる態様として、本発明は、治療における、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療は、ＣＦＴＲ活性の調節によって処置され得る疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記のリスト、好適には、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び気腫、より好適には、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ及び慢性気管支炎、より好適には、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ及び気腫、さらにより好適には、嚢胞性線維症から選択される。
したがって、さらなる態様として、本発明は、治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。さらなる実施形態において、治療は、ＣＦＴＲ活性の調節によって処置され得る疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記のリスト、好適には、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び気腫、より好適には、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ及び慢性気管支炎、より好適には、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ及び気腫、さらにより好適には、嚢胞性線維症から選択される。
したがって、さらなる態様として、本発明は、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む膵炎の処置のための治療における、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ＣＦＴＲの調節によって処置される疾患を処置する方法であって、治療的に許容できる量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の投与を含む方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、上記のリスト、好適には、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び気腫、より好適には、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ及び慢性気管支炎、より好適には、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ及び気腫、さらにより好適には、嚢胞性線維症から選択される。
別の態様において、本発明は、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む膵炎を処置する方法であって、治療的に許容できる量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の投与を含む方法を提供する。
したがって、さらなる態様として、本発明は、薬剤の製造のための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、薬剤は、ＣＦＴＲの調節によって処置され得る疾患の処置のためのものである。別の実施形態において、疾患は、上記のリスト、好適には、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び気腫、より好適には、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ及び慢性気管支炎、より好適には、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ及び気腫、さらにより好適には、嚢胞性線維症から選択される。
したがって、さらなる態様として、本発明は、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む膵炎の処置のための薬剤の製造のための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明の一実施形態において、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、膵炎及び気腫の処置に使用するための、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸が提供される。
本発明の一実施形態において、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、膵炎及び気腫の処置に使用するための、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸が提供される。
本発明の一実施形態において、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、膵炎及び気腫の処置に使用するための、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸が提供される。
本発明の一実施形態において、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、膵炎及び気腫の処置に使用するための、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸が提供される。
本発明の一実施形態において、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、膵炎及び気腫の処置に使用するための、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸が提供される。
本発明の一実施形態において、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、膵炎及び気腫の処置に使用するための、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸が提供される。
本発明の一実施形態において、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む膵炎の処置に使用するための、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸が提供される。
本発明の一実施形態において、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む膵炎の処置に使用するための、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸が提供される。
本発明の一実施形態において、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む膵炎の処置に使用するための、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸が提供される。
本発明の一実施形態において、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む膵炎の処置に使用するための、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸が提供される。
本発明の一実施形態において、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む膵炎の処置に使用するための、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸が提供される。
本発明の一実施形態において、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む膵炎の処置に使用するための、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸が提供される。
本発明の別の態様は、対象におけるＣＦＴＲの調節に関連する疾患、障害、又は病態の重症度を処置又は軽減するための方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、ＣＦＴＲ活性の欠損に関与する病態、疾患、又は障害を処置する方法であって、本発明の化合物を、その処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＣＦＴＲ活性の欠損に関与する病態、疾患、又は障害を処置する方法であって、本発明の化合物を含む組成物を、その処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、ＣＦＴＲをコードする遺伝子の突然変異又は環境因子（例えば、喫煙）によるＣＦＴＲ機能の低下に関連する疾患を処置する方法であって、本発明の化合物を、その処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＣＦＴＲをコードする遺伝子の突然変異又は環境因子（例えば、喫煙）によるＣＦＴＲ機能の低下に関連する疾患を処置する方法であって、本発明の化合物を含む組成物を、その処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。ＣＦＴＲをコードする遺伝子の突然変異又は環境因子（例えば、喫煙）によるＣＦＴＲ機能の低下に関連する疾患としては、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、反復性気管支炎、急性気管支炎、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、先天性子宮・膣欠損（ＣＡＵＶ）に起因する女性不妊症、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性鼻副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症）、及び喘息が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明は、正常なＣＦＴＲ機能に関連する疾患を処置するための方法であって、本発明の化合物を、その処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、正常なＣＦＴＲ機能に関連する疾患）を処置するための方法であって、本発明の化合物を含む組成物を、その処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。正常なＣＦＴＲ機能に関連する疾患としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎又はそれに関連する呼吸困難、反復性気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎（慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む）、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、気腫、遺伝性気腫、胆石、胃食道逆流疾患、胃腸悪性腫瘍、炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症、及び骨減少症が挙げられる。
代替的な好ましい実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。代替的な好ましい実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
代替的な好ましい実施形態によれば、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。代替的な好ましい実施形態によれば、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
代替的な好ましい実施形態によれば、本発明は、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む膵炎を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。代替的な好ましい実施形態によれば、本発明は、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性膵炎、再発性膵炎、急性膵炎及び膵機能不全を含む膵炎を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明によれば、化合物又は医薬組成物の「有効用量」又は「有効量」は、上に列挙される疾患、障害又は病態の１つ又は複数の重症度を処置又は軽減するのに有効な量である。
本発明の方法に係る、化合物及び組成物は、上に列挙される疾患、障害又は病態の１つ又は複数の重症度を処置又は軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与され得る。
特定の実施形態において、本発明は、前記化合物が、非経口的に投与される、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記化合物が、筋肉内に、静脈内に、皮下に、経口的に、肺内に、髄腔内に、局所的に又は鼻腔内に投与される、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記化合物が、全身投与される、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記対象が哺乳動物である、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記対象が霊長類である、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記対象がヒトである、上記の方法に関する。
本発明の化合物及び本発明の医薬組成物の使用の特定の態様及び例が、列挙される実施形態の以下のリストにおいて提供される。各実施形態において規定される特徴が、本発明のさらなる実施形態を提供するために他の規定される特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
実施形態１２９．嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び気腫から選択されるＣＦＴＲ媒介性疾患の処置に使用するための、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１３０．嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ及び慢性気管支炎から選択されるＣＦＴＲ媒介性疾患の処置に使用するための、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１３１．嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ及び気腫から選択されるＣＦＴＲ媒介性疾患の処置に使用するための、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１３２．嚢胞性線維症であるＣＦＴＲ媒介性疾患の処置に使用するための、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１３３．膵炎の処置に使用するための、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１３４．対象におけるＣＦＴＲ媒介性疾患を処置する方法であって、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与すること、又は実施形態１２０～１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
実施形態１３５．対象におけるＣＦＴＲ媒介性疾患を処置する方法であって、治療有効量の実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与すること、又は実施形態１２０～１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
実施形態１３６．ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ及び慢性気管支炎から選択される、実施形態１３４又は１３５に記載の方法。
実施形態１３７．ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ及び気腫から選択される、実施形態１３４又は１３５に記載の方法。
実施形態１３８．ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症である、実施形態１３４又は１３５に記載の方法。
実施形態１３９．対象における膵炎を処置する方法であって、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与すること、又は実施形態１２０～１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
実施形態１４０．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態１２０～１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物の投与の前に、それと同時に、又はその後に、１つ又は複数のさらなる医薬品を対象に投与することをさらに含む、実施形態１３４～１３９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４１．さらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、実施形態１４０に記載の方法。
実施形態１４２．さらなる医薬品が、ＣＦＴＲモジュレータから選択される、実施形態１４０に記載の方法。
実施形態１４３．さらなる医薬品が、ＣＦＴＲポテンシエータから選択される、実施形態１４０に記載の方法。
実施形態１４４．さらなる医薬品が、ＣＦＴＲモジュレータ及びＣＦＴＲポテンシエータから選択される、実施形態１４０に記載の方法。
実施形態１４５．さらなる医薬品が、ＣＦＴＲコレクタから選択される、実施形態１４０に記載の方法。
実施形態１４６．さらなる医薬品が、ＣＦＴＲコレクタ及びＣＦＴＲポテンシエータから選択される、実施形態１４０に記載の方法。
実施形態１４７．ＣＦＴＲ調節が疾患の病理及び／又は症候に寄与する疾患を処置するための薬剤の製造における、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用。
実施形態１４８．膵炎を処置するための薬剤の製造における、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用。
併用療法
場合によっては、本発明の化合物を、１つ又は複数のさらなる治療剤と組み合わせて、又は１つ又は複数の他の治療剤の前若しくは後に投与することが有利であり得る。本発明の化合物は、別々に、同じか又は異なる投与経路によって、又は他の治療剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント又は核酸であり、これは、治療活性があるか、又は本発明の化合物と組み合わせて患者に投与される場合、治療活性を促進する。
一実施形態において、本発明は、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、本発明の化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態において、治療は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態の処置である。複合製剤として提供される生成物は、同じ医薬組成物中で一緒に、本発明の化合物及び他の治療剤を含むか、又は別個の形態、例えばキットの形態で本発明の化合物及び他の治療剤を含む組成物を含む。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択的に、医薬組成物は、上述されるように、薬学的に許容できる担体を含み得る。
一実施形態において、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物（そのうちの少なくとも１つが、本発明の化合物を含有する）を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割された瓶、分割された箔パケットなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されるように、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）を投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため、又は別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得る。服薬順守を助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための指示を含む。
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じか又は異なる製造業者によって、製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療剤は、組み合わされて併用療法になり得る：（ｉ）医師への併用製品の発表の前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与の際）。
したがって、本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置するための本発明の化合物の使用を提供し、ここで、薬剤は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、薬剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物も提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、薬剤は、本発明の化合物とともに投与される。
本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置する方法に使用するための本発明の化合物も提供し、ここで、本発明の化合物は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置する方法に使用するための別の治療剤も提供し、ここで、他の治療剤は、本発明の化合物とともに投与するために調製される。本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置する方法に使用するための本発明の化合物も提供し、ここで、本発明の化合物は、別の治療剤とともに投与される。本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置する方法に使用するための別の治療剤も提供し、ここで、他の治療剤は、本発明の化合物とともに投与される。
本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置するための本発明の化合物の使用も提供し、ここで、患者は、前に（例えば２４時間以内に）別の治療剤で処置されている。本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患又は病態を処置するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、患者は、前に（例えば２４時間以内に）本発明の化合物で処置されている。
一実施形態において、他の治療剤は、浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、イオンチャネル調節剤、粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗炎症薬及びＣＦＴＲモジュレータから選択される。
別の実施形態において、他の治療剤は、浸透圧剤、例えば、噴霧高張食塩水、デキストラン、マンニトール又はキシリトールである。
別の実施形態において、他の治療剤は、粘液溶解薬、例えば、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（商標）である。
別の実施形態において、他の治療剤は、気管支拡張剤、例えば、アルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、インダカテロール又はテルブタリン硫酸塩であり；好適な気管支拡張剤としては、抗コリン作用薬及び抗ムスカリン作用薬、特に、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、グリコピロニウム塩又はチオトロピウム塩も挙げられる。
別の実施形態において、他の治療剤は、抗ヒスタミン剤、例えば、セチリジン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェニルヒドラミンフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン又はテルフェナジンである。
別の実施形態において、他の治療剤は、抗生物質、例えばトブラマイシン（トブラマイシン吸入粉末を含む）、アジスロマイシン、カイストン（ｃａｙｓｔｏｎ）、アズトレオナム（アズトレオナムのエアロゾル化形態を含む）、アミカシン（そのリポソーム製剤を含む）、シプロフロキサシン（吸入による投与に好適なその製剤を含む）、レボフロキサシン（そのエアロゾル化製剤を含む）並びに２つの抗生物質の組合せ、例えば、ホスホマイシン及びトブラマイシンである。
別の実施形態において、他の治療剤は、抗炎症薬、例えばイブプロフェン、ドコサヘキサエン酸、シルデナフィル、吸入グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキン又はシンバスタチン；ステロイド、例えば、糖質コルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド又はフランカルボン酸モメタゾン；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、Ａｌｉｆｌｏ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン（Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム（Ａｔｉｚｏｒａｍｅ）、オグレミラスト、又はテトミラストである。
別の実施形態において、他の治療剤は、ＣＦＴＲモジュレータである。別の実施形態において、他の治療剤は、ＣＦＴＲポテンシエータである。別の実施形態において、他の治療剤は、ＣＦＴＲコレクタである。例示的なＣＦＴＲモジュレータとしては、Ｎ－（２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニルアミノ）－４’－メチル－［４、５’］ビチアゾリル－２’－イル）－ベンズアミド（Ｃｏｒｒ－４ａ）、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド（Ｉｖａｃａｆｔｏｒ）、Ｎ－［２－（１，１－ジメチルエチル）－４－［１，１－ジ（メチル－ｄ３）エチル－２，２，２－ｄ３］－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－３－キノリンカルボキサミド（ＣＴＰ－６５６）、（（（３－（（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）メチル）ホスホン酸（ＧＬＰＧ１８３３）、３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸（ルマカフトル）、Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ－６６１）、４－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－７－（ジフルオロメトキシ）クロマン－２－イル）安息香酸（ＧＬＰＧ２２２２）、４－（３－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）イソキノリン－１－イル）安息香酸、Ｎ－（４－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、３－［５－（２－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］安息香酸（アタルレン）、５，７－ジヒドロキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）クロメン－４－オン（ゲニステイン）、Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＣＴＰ－６５６）、Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（ＧＬＰＧ１８３７）、３－クロロ－４－（６－ヒドロキシキノリン－２－イル）安息香酸（Ｎ－９１１１５）及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドが挙げられる。
本発明の一実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩及びＣＦＴＲモジュレータを含む生成物が提供される。別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、本発明の化合物及びＣＦＴＲポテンシエータを含む生成物が提供される。別の実施形態において、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、本発明の化合物、ＣＦＴＲポテンシエータ及びＣＦＴＲコレクタを含む生成物が提供される。
本発明の組合せ及び組合せ療法の特定の態様及び例が、さらなる列挙される実施形態の以下のリストにおいて提供される。各実施形態において規定される特徴が、本発明のさらなる実施形態を提供するために他の規定される特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
実施形態１４９．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１５０．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１５１．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１５２．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１５３．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１５４．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１５５．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１５６．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１５７．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１５８．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１５９．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１６０．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１６１．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１６２．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１６３．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１６４．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１６５．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１６６．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１６７．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１６８．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１６９．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１７０．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１７１．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１７２．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１７３．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１７４．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１７５．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１７６．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態１７７．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、ＣＦＴＲモジュレータ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１７８．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。ＣＦＴＲポテンシエータ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１７９．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。ＣＦＴＲコレクタ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１８０．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１８１．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１８２．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１８３．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１８４．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１８５．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１８６．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１８７．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１８８．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１８９．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１９０．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１９１．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１９２．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１９３．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１９４．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１９５．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１９６．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１９７．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１９８．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態１９９．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２００．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２０１．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２０２．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２０３．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２０４．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２０５．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２０６．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２０７．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２０８．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２０９．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２１０．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２１１．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２１２．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２１３．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２１４．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２１５．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２１６．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２１７．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２１８．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２１９．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２２０．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２２１．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２２２．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２２３．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２２４．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２２５．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２２６．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２２７．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２２８．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び３－［６－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル］安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２２９．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２３０．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２３１．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２３２．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２３３．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２３４．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２３５．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２３６．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２３７．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２３８．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２３９．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２４０．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２４１．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２４２．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２４３．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２４４．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２４５．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２４６．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２４７．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２４８．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２４９．治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための複合製剤としての、４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む生成物。
実施形態２５０．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。ＣＦＴＲモジュレータ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２５１．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。ＣＦＴＲポテンシエータ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２５２．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。ＣＦＴＲコレクタ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２５３．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２５４．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２５５．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２５６．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２５７．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２５８．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２５９．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２６０．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２６１．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２６２．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２６３．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２６４．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２６５．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２６６．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
実施形態２６７．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２６８．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２６９．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２７０．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２７１．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２７２．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２７３．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２７４．実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２７５．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２７６．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２７７．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２７８．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２７９．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２８０．４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容できる塩、６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（ｏ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容できる塩及びＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せであって、一定の組合せ又は一定でない組合せである、組合せ。
実施形態２３６．ＣＦＴＲの調節に関連する疾患、障害、又は病態の処置に使用するための、実施形態１４９～１７６又は実施形態２３６～２４９のいずれか１つに記載の生成物。
実施形態２３７．嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、膵炎又は気腫の処置に使用するための、実施形態１４９～１７６又は実施形態２３６～２４９のいずれか１つに記載の生成物。
実施形態２３８．膵炎の処置に使用するための、実施形態１４９～１７６又は実施形態２３６～２４９のいずれか１つに記載の生成物。
実施形態２３６．ＣＦＴＲの調節に関連する疾患、障害、又は病態の処置に使用するための、実施形態１７７～２０７又は実施形態２５０～２６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２３７．嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、膵炎又は気腫の処置に使用するための、実施形態１７７～２０７又は実施形態２５０～２６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２３８．膵炎の処置に使用するための、実施形態１７７～２０７又は実施形態２５０～２６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２３６．ＣＦＴＲの調節に関連する疾患、障害、又は病態の処置に使用するための、実施形態２０８～２３５又は実施形態２６７～２８０のいずれか１つに記載の組合せ。
実施形態２３７．嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、膵炎又は気腫の処置に使用するための、実施形態２０８～２３５又は実施形態２６７～２８０のいずれか１つに記載の組合せ。
実施形態２３８．膵炎の処置に使用するための、実施形態２０８～２３５又は実施形態２６７～２８０のいずれか１つに記載の組合せ。
生物学的アッセイ
ＣＦＢＥ４１ｏ－細胞におけるｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲ－ＨＲＰ表面発現の測定
このアッセイは、細胞外ＨＲＰタグを用いて、変異体ＣＦＴＲチャネルの細胞表面発現を定量化する。
ヒト気管支上皮不死化ＣＦＢＥ４１ｏ－細胞株における西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）タグ化ｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲの表面発現を測定するための細胞アッセイを開発した（Ｐｈｕａｎ，Ｐ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ，（２０１４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８６：４２－５１）。具体的に、ＨＲＰ配列を、ｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲの第４の細胞外ループに挿入し、ＣＦＢＥ４１ｏ－細胞内で安定的に発現させた。細胞を、５０００個の細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレート中に播種し、培地（Ｇｉｂｃｏ ＭＥＭ ＃１１０９５、１０％のＦＢＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２００ｍＭのＬ－グルタミン、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８、３μｇ／ｍＬのピューロマイシン）中で１２～２４時間にわたって、３７℃でインキュベートした。ｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲ－ＨＲＰ発現を、培地中で、５００ｎｇ／ｍＬのドキシサイクリン（Ｓｉｇｍａ Ｄ－９８９１、Ｈ２Ｏに溶解され、滅菌ろ過された）で誘導し、細胞を、４８時間にわたって３７℃でインキュベートした。古い培地を除去し、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を超えない、ＤＭＳＯ中の所要の試験濃度で５００ｎｇ／ｍＬのドキシサイクリン及び不明の試験化合物を含有する新しい培地を加えた。試験される最高濃度は、３倍希釈を用いた１０点濃度反応曲線で、１０μＭであった。化合物の添加の後、細胞を、２４時間にわたって３７℃でインキュベートした。最終日に、細胞を、１ｍＭのＭｇＣｌ２及び０．１ｍＭのＣａＣｌ２を含有するＰＢＳ中で４回洗浄した。ＨＲＰ基質（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｐｉｃｏ，Ｆｉｓｈｅｒ ＃３７０６９）２０μｌ／ウェルを加え、発光シグナルを測定した（Ｖｉｅｗｌｕｘ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。ｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲ－ＨＲＰが細胞表面に到達し、ＨＲＰタグがＨＲＰ基質に届いたときのみ、外因性ＨＲＰ基質の添加後に光が放出された（注記：ＨＲＰ基質は、脂質二重層を横断して、細胞内でミスフィールディングされたｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲ－ＨＲＰに到達することはできない）。
各アッセイプレートにおける化合物の最低濃度についての活性中央値を計算し、この値を用いて、それぞれのプレートにおける各ウェルについてのシグナルを正規化した。全ての化合物についての各濃度での３つの複製物を試験して、１つのＥＣ５０を決定した。中央値を決定し、それを用いて、後述されるように化合物活性を計算した。下式：
Figure 2022513959000237
を用いて、測定された用量反応データ点に対してロジスティック回帰を行うことによって、各化合物についての半数効果濃度値（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｖａｌｕｅ）（ＥＣ５０）を計算し、式中、「Ｙ」は、観察される活性であり、「ボトム」は、観察される最低値であり、「トップ」は、観察される最高値であり、「ヒル係数」は、傾きの最大絶対値を示す。曲線当てはめを、Ｍａｔｌａｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ）を用いてＧＮＦで実施される曲線当てはめプログラムによって行う。
また、用量反応曲線を用いて、下式：
Figure 2022513959000238
を用いて、倍率変化（ＦＣ）を計算した。
対照化合物３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸と比べた化合物有効性を、下式：
Figure 2022513959000239
を用いて決定した。
マルチ経上皮クランプ回路（Ｍｕｌｔｉ－Ｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｌａｍｐ Ｃｉｒｃｕｉｔ）（ＭＴＥＣＣ－２４）アッセイを用いた初代ヒト気管支上皮細胞（ＨＢＥＣ）におけるｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲ機能的活性の測定
このアッセイは、フォルスコリン活性化を用いて、及びＣＦＴＲコレクタ／ポテンシエータの組合せの存在下で、患者に由来する初代ヒト気管支上皮細胞におけるＣＦＴＲチャネル（塩化物イオン輸送）の機能的活性を測定する。
初代ヒトｄｅｌＦ５０８－ＣＦＴＲ気管支上皮細胞を、これまでに確立された方法にしたがって培養した（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｔ．ｅｔ，ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１１，７４１，ｐｐ ３９－５４）。簡潔には、ＨＢＥＣ細胞を解凍する前に、Ｔ２５フラスコを、３７℃のＣＯ２インキュベータ中で少なくとも１２時間にわたって２ｍＬの３Ｔ３馴化培地（ＭＴＩ－ＧｌｏｂａｌＳｔｅｍ、Ｃａｔ＃ ＧＳＭ９１００）で被覆した。１．７×１０５個の細胞を、５ｍＬのＨＢＥ増殖培地（１０ｎＭのレチノイン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｒ－２６２５）及び１％のＰＳＡ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ＃ ＳＶ３００７９．０１）とともに補充物（Ｌｏｎｚａ、Ｃａｔ＃ ＣＣ－３１７０）を含むＢＥＢＭを含む１つのＴ２５フラスコ中に播種した。細胞が１００％コンフルエントに達するまで、培地を毎日交換した。細胞を、１５ｍＬのＨＢＥ増殖培地中で、４．９５×１０５個の細胞／Ｔ７５フラスコで、Ｔ７５フラスコ（１２時間超にわたって５ｍＬの３Ｔ３馴化培地で予め被覆された）中に播種した。細胞がコンフルエントに達するまで、フラスコに、新鮮なＨＢＥ増殖培地を毎日供給した。２４ウェルトランスウェル（ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃ ３３７８）を、３７℃のＣＯ２インキュベータ中で一晩、３Ｔ３馴化培地（フィルタの上部に７０μＬ、ウェルの底部に３５０μＬ）で被覆した。細胞を、ウェルの底部に７００μＬの増殖培地、及びフィルタの上部に２００μＬの増殖培地を含む、１．７×１０５個の細胞／ウェルで、予め被覆された２４ウェルトランスウェル（ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）プレート中に播種した。２４時間後、細胞を、フィルタの上部（頂端側）に２００μＬ及びウェルの底部（側底側）に７００μＬを含む、ＨＢＥ分化培地（（２％のＵｌｔｒｏｓｅｒ Ｇ（Ｐａｌｌ、Ｃａｔ＃ １５９５０－０１７）、２％のＦｅｔａｌ Ｃｌｏｎｅ ＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ＃ ＳＨ３００６６．０３）、０．２５％のウシ脳抽出物（Ｌｏｎｚａ、Ｃａｔ＃ ＣＣ－４０９８）、１％のＰＳＡ、２．５μｇ／ｍＬのインスリン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｉ９２７８）、２０ｎＭのヒドロコルチゾン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｈ０８８８）、５００ｎＭのトリヨードチロニン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｔ６３９７）、２．５μｇ／ｍＬのトランスフェリン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｔ８１５８）、２５０ｎＭのエタノールアミン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｅ０１３５）、１．５μＭのエピネフリン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｅ４２５０）、２５０ｎＭのホスホエタノールアミン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｐ０５０３）、１０ｎＭのレチノイン酸が補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃ １１３３０－０３２）））中に移した。細胞を、分化培地に１日置きに供給した。４日後、細胞を、気／液界面に曝した。次に、完全に分化する前に、細胞を、４週間にわたって１日置きに供給した。
細胞を、アッセイの６日前に３７℃で３０分間にわたって、７０ｕｌ／ウェルで、ＰＢＳ中３ｍＭのＤＴＴで洗浄した。アッセイの３日前に、細胞を、３７℃で３０分間にわたって、７０ｕｌ／ウェルで、ＰＢＳで再度洗浄した。次に、細胞を、アッセイの前に２４時間にわたって化合物で処理した。
化合物による２４時間の処理の後、細胞を、側底側に７５０ｕｌのアッセイ培地及び頂端側に２５０ｕｌを含むプレート（アッセイ培地：Ｆ－１２ Ｃｏｏｎ改変型、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＴＲＩＳ塩基でｐＨ７．４）、ＦＣＳ又は重炭酸塩なし）中に移した。次に、プレートを、測定前に４５分間にわたってＴＥＣＣ２４システムの加熱されたプレート区画（加熱ブロックにおける側底側緩衝液温度は約３６．５℃）に移した。
モジュレータを、以下のように連続して加えた一方、ＴＥＣＣ２４機器が、等価短絡電流（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｓｈｏｒｔ ｃｉｒｃｕｉｔ ｃｕｒｒｅｎｔ）（Ｉｅｑ）を記録した。
Figure 2022513959000240
アッセイ培地中での希釈前、ストックは以下のとおりであった：
ベンザミルストック：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ
フォルスコリンストック：ＤＭＳＯ中５０ｍＭ
Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド：ＤＭＳＯ中５０ｍＭ
（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド：１００％のＤＭＳＯ中５０ｍＭのストック
ブメタニドストック：ＥｔＯＨ中２０ｍＭ。
データを、ベースラインとして０．１％のＤＭＳＯで処理されたウェルからの中央値シグナルを用いて正規化した。曲線当てはめ及びＥＣ５０計算を、下式：
Figure 2022513959000241
を用いて行い、式中、「Ｙ」は、観察される活性であり、「ボトム」は、観察される最低値であり、「トップ」は、観察される最高値であり、「ヒル係数」は、傾きの最大絶対値を示す。曲線当てはめを、Ｍａｔｌａｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ）を用いてＧＮＦで実施される曲線当てはめプログラムによって行う。
全ての化合物についての少なくとも２つの複製物を試験し、表中に報告されるＥＣ５０は、平均値である。
また、用量反応曲線を用いて、下式：
Figure 2022513959000242
を用いて倍率変化（ＦＣ）を計算した。
％Ａｍａｘの計算を、下式：
Figure 2022513959000243
を用いて行い、ここで、試験化合物（アッセイの２４時間前に加えられる）は、アッセイの時点でポテンシエータ（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの存在下にあった。対照化合物は、アッセイの２４時間前に加えられる２μＭの３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸と、アッセイの時点で加えられる０．５μＭのＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミドとの組合せであった。
Figure 2022513959000244
Figure 2022513959000245
Figure 2022513959000246
Figure 2022513959000247

Claims (50)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022513959000248
    （式中：
    Ａ１、Ａ２及びＡ３がそれぞれ、独立して、任意選択的に置換されるアリーレン及び任意選択的に置換されるヘテロアリーレンから選択され；
    Ｌ１が、スルホンアミド、アミド、カルボニル又は尿素であり；
    Ｌ２が、任意選択的に置換されるアルキレン、任意選択的に置換されるアルコキシレン、任意選択的に置換されるポリアルキレンオキシド、任意選択的に置換されるアルキレンオキシド、任意選択的に置換されるアミノアルキレン又は任意選択的に置換されるＣ３～８シクロアルキレンであり；
    ＸＡが、任意選択的に置換される二価アミノ、任意選択的に置換される二価アミド、任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキレン又は－Ｏ－である）
    の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  2. 式（Ｉ）
    （式中：
    Ａ１が、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、Ａ１の前記アリーレン及びヘテロアリーレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
    Ａ２が、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、Ａ２の前記アリーレン及びヘテロアリーレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
    Ａ３が、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、Ａ３の前記アリーレン及びヘテロアリーレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
    Ｌ１が、－ＮＲＡＳ（Ｏ）０～２－＊、－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲＡ－＊、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）－＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ－＊、－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ－であり、ここで、前記＊が、Ａ２への結合点を示し；
    Ｌ２が、アルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン又はＣ３～８シクロアルキレンであり、ここで、Ｌ２の前記アルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン及びＣ３～８シクロアルキレンが、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、１～６つのヒドロキシル基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、重水素、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びスピロ結合Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１～３つの基で置換され；
    ＸＡが、任意選択的に置換される二価アミノ、任意選択的に置換される二価アミド、任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキレン又は－Ｏ－であり；
    ＲＡが、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ｍが、１、２、３、４、５、又は６である）
    の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  3. 式（Ｉ）
    （式中：
    Ａ１が、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、Ａ１の前記アリーレン及びヘテロアリーレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
    Ａ２が、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、Ａ２の前記アリーレン及びヘテロアリーレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
    Ａ３が、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで、Ａ３の前記アリーレン及びヘテロアリーレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
    Ｌ１が、－ＮＲＡＳ（Ｏ）０～２－＊又は－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲＡ－＊であり、ここで、前記＊が、Ａ２への結合点を示し；
    Ｌ２が、アルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン又はＣ３～８シクロアルキレンであり、ここで、Ｌ２の前記アルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン及びＣ３～８シクロアルキレンが、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、重水素、－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、１～６つのヒドロキシル基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びスピロ結合Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１～３つの基で置換され；
    ＸＡが、任意選択的に置換される二価アミノ、任意選択的に置換される二価アミド、任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキレン又は－Ｏ－であり；
    ＲＡが、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ｍが、１、２、３、４、５、又は６である）
    の、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  4. 式（Ｉ）
    （式中：
    Ａ１が、フェニレン又はピリジレンであり、ここで、Ａ１の前記フェニレン又はピリジレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
    Ａ２が、フェニレン又はピリジレンであり、ここで、Ａ２の前記フェニレン又はピリジレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
    Ａ３が、フェニレン又はピリジレンであり、ここで、Ａ３の前記フェニレン又はピリジレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
    Ｌ１が、－ＮＲＡＳ（Ｏ）０～２－＊又は－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲＡ－＊であり、ここで、前記＊が、Ａ２への結合点を示し；
    Ｌ２が、アルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン又はＣ３～８シクロアルキレンであり、ここで、Ｌ２の前記アルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン及びＣ３～８シクロアルキレンが、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、重水素、－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、１～６つのヒドロキシル基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びスピロ結合Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１～３つの基で置換され；
    ＸＡが、任意選択的に置換される二価アミノ、任意選択的に置換される二価アミド、任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキレン又は－Ｏ－であり；
    ＲＡが、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ｍが、１、２、３、４、５、又は６である）
    の、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  5. 式（Ｉ）
    （式中：
    Ａ１がピリジレンであり、ここで、Ａ１の前記ピリジレンが、Ｈ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
    Ａ２がピリジレンであり、ここで、Ａ２の前記ピリジレンが、非置換であり；
    Ａ３が、フェニレン又はピリジレンであり、ここで、Ａ３の前記フェニレン又はピリジレンが、非置換であるか、又はＨ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの基で置換され；
    Ｌ１が、－ＮＲＡＳ（Ｏ）０～２－＊又は－Ｓ（Ｏ）０～２ＮＲＡ－＊であり、ここで、前記＊が、Ａ２への結合点を示し；
    Ｌ２が、アルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン又はＣ３～８シクロアルキレンであり、ここで、Ｌ２の前記アルキレン、アルコキシレン、アルキレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アミノアルキレン及びＣ３～８シクロアルキレンが、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、重水素、－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、１～６つのヒドロキシル基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びスピロ結合Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１～３つの基で置換され；
    ＸＡが、任意選択的に置換される二価アミノ、任意選択的に置換される二価アミド、任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキレン又は－Ｏ－であり；
    ＲＡが、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ｍが、１、２、３、４、５、又は６である）
    の、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  6. 式（Ｉ－ａ）
    Figure 2022513959000249
    （式中：
    Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ及びＸ１ｄがそれぞれ、独立して、ＣＲ１又はＮから選択され、ここで、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ及びＸ１ｄのうちの１つ又は２つのみがＮであり得、その他がＣＲ１であり；
    Ｘ２ａ、Ｘ２ｂ、Ｘ２ｃ及びＸ２ｄがそれぞれ、独立して、ＣＲ１又はＮから選択され、ここで、Ｘ２ａ、Ｘ２ｂ、Ｘ２ｃ及びＸ２ｄのうちの１つ又は２つのみがＮであり得、その他がＣＲ１であり；
    Ｘ３ａ、Ｘ３ｂ、Ｘ３ｃ及びＸ３ｄがそれぞれ、独立して、ＣＲ２又はＮから選択され、ここで、Ｘ３ａ、Ｘ３ｂ、Ｘ３ｃ及びＸ３ｄのうちの１つ又は２つのみがＮであり得、その他がＣＲ２であり；
    Ｘ４が、
    Figure 2022513959000250
    又は－Ｏ－であり、ここで、＊が、Ｌ２への結合点を示し；
    Ｌ２が、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－、
    －Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、
    －ＮＲ７（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、
    －（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ６Ｒ１０）ｐ－＊＊、
    －（ＣＲ４Ｒ５）ｎ（ＣＲ６Ｒ１８）－＊＊、
    －（ＣＲ４Ｒ５）ｎ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－、
    －（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ７（ＣＲ６Ｒ１０）ｎ－＊＊、
    －（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ）ｔ（ＣＲ６Ｒ１０）ｐ－＊＊、
    又は
    －Ｏ－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン－＊＊であり、
    ここで、＊＊が、Ｘ４への結合点を示し；
    各Ｒ１が、独立して、Ｈ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～６アルコキシから選択され；
    各Ｒ２が、独立して、Ｈ、ハロ、ニトリル、ヒドロキシル、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロ置換Ｃ１～６アルコキシから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、
    －Ｃ１～６アルキル、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＲ１６、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
    －（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
    －（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＮＲ１０（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＮＲ１３Ｒ１４、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＲ２０、
    －（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ）ｑ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
    －（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ）ｑ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＯＲ１３、
    Figure 2022513959000251
    であり；
    各Ｒ４が、独立して、Ｈ、Ｄ、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｄ重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｄ重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～６アルキル、又は－ＯＨから選択され；
    又はＲ８及びＲ９が、ＣＲ８Ｒ９中の炭素と一緒に、Ｃ３～８シクロアルキルを形成し；
    各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、Ｄ及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、Ｄ及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ１２が、独立して、Ｈ、Ｄ、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ１３が、独立して、Ｈ、及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ１４が、独立して、Ｈ、Ｄ、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ１５が、独立して、Ｈ、Ｄ、重水素置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～６アルキルから選択され；
    Ｒ１６が、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記４～６員ヘテロシクロアルキルが、非置換であるか、又は１～２つのＲ１７基で置換され；
    各Ｒ１７が、独立して、Ｃ１～６アルキル及びヒドロキシルから選択され；
    Ｒ１８が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｍＯＲ１９、又は－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ１９であり；
    各Ｒ１９が、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
    Ｒ２０が、
    Figure 2022513959000252
    であり；
    各ｍが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され；
    各ｎが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され；
    各ｐが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され；
    各ｔが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、
    各ｗが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され；
    各ｙが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され；
    各ｚが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され；
    各ｑが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される）
    の構造を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  7. 式（Ｉ－ｂ）
    Figure 2022513959000253
    の式の構造を有する、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  8. 式（Ｉ－ｃ）又は式（Ｉ－ｄ）
    Figure 2022513959000254
    （式中：
    Ｘ１ａが、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ２ａが、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ３ａが、ＣＨ又はＮである）
    の構造を有する、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  9. 式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、式（Ｉ－ｇ）又は式（Ｉ－ｈ）：
    Figure 2022513959000255
    （式中：
    Ｘ１ａが、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ２ａが、ＣＨ又はＮである）
    の構造を有する、請求項６～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  10. 式（Ｉ－ｉ）、式（Ｉ－ｊ）、式（Ｉ－ｋ）又は式（Ｉ－ｌ）：
    Figure 2022513959000256
    の構造を有する、請求項６～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  11. 式（Ｉ－ｍ）、式（Ｉ－ｎ）、式（Ｉ－ｏ）又は式（Ｉ－ｐ）：
    Figure 2022513959000257
    の構造を有する、請求項６～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  12. 式（Ｉ－ｑ）
    Figure 2022513959000258
    の式の構造を有する、請求項６又は請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  13. Ｘ４が、
    Figure 2022513959000259
    又は－Ｏ－であり、ここで、＊が、Ｌ２への結合点を示し；
    Ｌ２が、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－、
    －Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、
    －ＮＲ７（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、
    －（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ６Ｒ１０）ｐ－＊＊、
    －（ＣＲ４Ｒ５）ｎ（ＣＲ６Ｒ１８）－＊＊、
    －（ＣＲ４Ｒ５）ｎ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－、
    －（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ７（ＣＲ６Ｒ１０）ｎ－＊＊、
    又は
    －Ｏ－Ｃ３～８シクロアルキレン－＊＊であり、ここで、＊＊が、Ｘ４への結合点を示し；
    Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシであり；
    Ｒ２が、Ｈ、又はハロであり；
    Ｒ３が、Ｈ、
    －Ｃ１～６アルキル、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＲ１６、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
    －（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
    －（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｚＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＮＲ１０（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＮＲ１３Ｒ１４、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＲ２０、
    Figure 2022513959000260
    であり；
    各Ｒ４がＨであり；
    各Ｒ５がＨであり；
    各Ｒ６がＨであり；
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又は－ＯＨから選択され；
    又はＲ８及びＲ９が、ＣＲ８Ｒ９中の炭素と一緒に、Ｃ３～８シクロアルキルを形成し；
    各Ｒ１０がＨであり；
    各Ｒ１１がＨであり；
    各Ｒ１２がＨであり；
    各Ｒ１３が、独立して、Ｈ、及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ１４がＨであり；
    各Ｒ１５がＨであり；
    Ｒ１６が、Ｎ又はＯから独立して選択される１～２つの環員を有する４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記４～６員ヘテロシクロアルキルが、非置換であるか、又は１～２つのＲ１７基で置換され；
    各Ｒ１７が、独立して、Ｃ１～６アルキル及びヒドロキシルから選択され；
    Ｒ１８が、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｍＯＲ１９、又は－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ１９であり；
    各Ｒ１９がＨであり；
    Ｒ２０が、
    Figure 2022513959000261
    であり；
    各ｍが、独立して、１、２及び３から選択され；
    各ｎが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、及び９から選択され；
    各ｐが、独立して、１、２及び３から選択され；
    各ｗが、独立して、１及び２から選択され；
    各ｙが、独立して、１、２、３、４及び５から選択され；
    各ｚが、独立して、１、２及び３から選択され；
    各ｑが、独立して、１及び２から選択される、請求項６～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  14. Ｘ４が、
    Figure 2022513959000262
    又は－Ｏ－であり、ここで、＊が、Ｌ２への結合点を示し；
    Ｌ２が、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－、
    －Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、
    又は
    －（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ６Ｒ１０）ｐ－＊＊であり、ここで、＊＊が、Ｘ４への結合点を示し；
    Ｒ１が、ハロ又はハロ置換Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｒ２が、Ｈ、又はハロ（Ｆであり；
    Ｒ３が、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯＲ１３、
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
    又は
    －（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１３であり、
    各Ｒ４がＨであり；
    各Ｒ５がＨであり；
    各Ｒ６がＨであり；
    各Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルから選択され；
    又はＲ８及びＲ９が、ＣＲ８Ｒ９中の炭素と一緒に、Ｃ３～８シクロアルキルを形成し；
    各Ｒ１０がＨであり；
    各Ｒ１１がＨであり；
    各Ｒ１２がＨであり；
    各Ｒ１３が、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ１４がＨであり；
    各Ｒ１５がＨであり；
    各ｎが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、及び９から選択され；
    各ｐが、独立して、１、２及び３から選択され；
    各ｙが、独立して、１、２、３、４及び５から選択され；
    各ｚが、独立して、１、２及び３から選択され；
    各ｑが、独立して、１及び２から選択される、請求項６～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  15. Ｘ４が、
    Figure 2022513959000263
    又は－Ｏ－であり、ここで、＊が、Ｌ２への結合点を示し；
    Ｌ２が、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－、
    －Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－＊＊、
    又は
    －（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ６Ｒ１０）ｐ－＊＊であり、ここで、＊＊が、Ｘ４への結合点を示し；
    Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ又はＦであり；
    Ｒ３が、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＯＲ１３、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙ（ＣＲ８Ｒ９）ｚ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１３であり、
    各Ｒ４がＨであり；
    各Ｒ５がＨであり；
    各Ｒ６がＨであり；
    各Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ又はメチルから選択され；
    又はＲ８及びＲ９が、ＣＲ８Ｒ９中の炭素と一緒に、シクロプロピルを形成し；
    各Ｒ１０がＨであり；
    各Ｒ１１がＨであり；
    各Ｒ１２がＨであり；
    各Ｒ１３が、独立して、Ｈ、メチル及びエチルから選択され；
    各Ｒ１４がＨであり；
    各Ｒ１５がＨであり；
    各ｎが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、及び９から選択され；
    各ｐが、独立して、１、２及び３から選択され；
    各ｙが、独立して、１、２、３、４及び５から選択され；
    ｚが１であり；
    ｑが１である、請求項６～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  16. Ｘ４が、
    Figure 2022513959000264
    であり、ここで、＊が、Ｌ２への結合点を示し；
    Ｌ２が－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－であり；
    Ｒ１がＣＦ３であり；
    Ｒ２がＨであり；
    Ｒ３が－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｙＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３であり；
    各Ｒ４がＨであり；
    各Ｒ５がＨであり；
    各Ｒ１１がＨであり；
    各Ｒ１２がＨであり；
    各Ｒ１３がＨであり；
    ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９であり；
    ｙが、２、３又は４である、請求項６～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
  17. ６－（２－モルホリノエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）酢酸；
    ２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１１－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－（トリフルオロメチル）－１２－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ３－（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エトキシ）プロパン酸；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ２３－（トリフルオロメチル）－１０－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ６－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）プロパン酸；
    ６－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ヘキサン酸；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）プロパン酸；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１０－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ４－（２３－メチル－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタナール；
    ２－（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エトキシ）酢酸；
    ３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）プロパン酸；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ペンタン酸；
    ５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ペンタン酸；
    ４－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ペンタン酸；
    ３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸；
    ６－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ヘキサン酸；
    ４－（２３－メトキシ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸；
    ６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－メトキシ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－エチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－メチル－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸；
    ４－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
    ３－（２３－（ジフルオロメチル）－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）プロパン酸；
    ６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ３－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸；
    １５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ４－（２３－クロロ－４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸；
    １５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸；
    ２３－クロロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－（トリフルオロメチル）－６，１２－ジオキサ－４－チア－３－アザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－クロロ－４－チア－３，６，１２－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ３－（４，４－ジオキシド－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸；
    １－（（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸；
    １－（（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸；
    ３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    ３－（１５－フルオロ－４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロパン酸；
    ６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）プロパン酸；
    ２３－クロロ－１４－メチル－４－チア－３，６，１２－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１２－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１３－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド；
    ３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    １５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    ６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ６，１３－ジメチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１３－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－クロロ－１２－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（２－ヒドロキシエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－７－イル）プロパン酸；
    ６，１０－ジメチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１０－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
    （４１ｓ，４５ｓ）－１３－（トリフルオロメチル）－３，５－ジオキサ－７－チア－８－アザ－１，６（２，６），２（３，２）－トリピリジナ－４（１，５）－シクロオクタナシクロオクタファン７，７－ジオキシド；
    ６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    １５－フルオロ－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，１０－トリアザ－１（３，２），２，５（２，６）－トリピリジナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
    ７－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    エチル３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート；
    ２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
    ２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）酢酸；
    ２３－（トリフルオロメチル）－６－（（２Ｓ，３Ｓ）－２，３，４－トリヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ８－ヒドロキシ－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    （２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エチル）グリシン；
    ６－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（（（４Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－メチル－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    エチル２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－１１－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）アセテート；
    ６－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    メチル（２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）エチル）グリシネート；
    ６－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（２－アミノエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６，９－トリアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－クロロ－６－オキサ－４－チア－３－アザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロノナファン４，４－ジオキシド；
    ８－ヒドロキシ－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（２－アミノエチル）－２３－（ジフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ２－（３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン；
    ２－（３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）プロピル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン；
    メチル２－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）アセテート６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－クロロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    １５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（６－ヒドロキシヘキシル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（５－ヒドロキシペンチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－クロロ－６－（６－ヒドロキシヘキシル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    １５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    １５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（４－ヒドロキシブチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
    ２３－クロロ－６－（４－ヒドロキシブチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（３－ヒドロキシプロピル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ６－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－２３－（トリフルオロメチル）－９－オキサ－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド；
    １５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド；
    ３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）プロパン酸；
    ５－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ペンタン酸；
    ６－（２－アミノエチル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン４，４－ジオキシド、及び
    （Ｒ）－３－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－７－イル）プロパン酸
    から選択される、請求項６に記載の化合物。
  18. ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロウンデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロトリデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロテトラデカファン－６－イル）ブタン酸；
    ４－（４，４－ジオキシド－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロペンタデカファン－６－イル）ブタン酸、及び
    ６－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２３－（トリフルオロメチル）－４－チア－３，６－ジアザ－２，５（２，６）－ジピリジナ－１（１，２）－ベンゼナシクロドデカファン４，４－ジオキシド
    から選択される、請求項６に記載の化合物。
  19. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、又は希釈剤とを含む医薬組成物。
  20. １つ又は複数のさらなる医薬品をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 前記さらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 前記さらなる医薬品がＣＦＴＲコレクタである、請求項２０に記載の医薬組成物。
  23. 前記さらなる医薬品がＣＦＴＲポテンシエータである、請求項２０に記載の医薬組成物。
  24. 前記さらなる医薬品が、ＣＦＴＲコレクタ及びＣＦＴＲポテンシエータである、請求項２０に記載の医薬組成物。
  25. 対象におけるＣＦＴＲ媒介性疾患を処置するための方法であって、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩又は請求項１９～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  26. 前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、及び慢性気管支炎から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、又は気腫である、請求項２５又は２６に記載の方法。
  28. 前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症である、請求項２５又は２６に記載の方法。
  29. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１９～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の前に、それと同時に、又はその後に、１つ又は複数のさらなる医薬品を前記対象に投与することをさらに含む、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記さらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記さらなる医薬品が、ＣＦＴＲコレクタである、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記さらなる医薬品が、ＣＦＴＲポテンシエータである、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記さらなる医薬品が、ＣＦＴＲコレクタ及びＣＦＴＲポテンシエータである、請求項２９に記載の方法。
  34. ＣＦＴＲ媒介性疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  35. 前記薬剤が、１つ又は複数のさらなる医薬品をさらに含む、請求項３４に記載の使用。
  36. 前記さらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、請求項３５に記載の使用。
  37. 前記さらなる医薬品がＣＦＴＲコレクタである、請求項３５に記載の使用。
  38. 前記さらなる医薬品がＣＦＴＲポテンシエータである、請求項３５に記載の使用。
  39. 前記さらなる医薬品が、ＣＦＴＲコレクタ及びＣＦＴＲポテンシエータである、請求項３５に記載の使用。
  40. 対象における膵炎を処置するための方法であって、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項１９～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  41. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１９～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の前に、それと同時に、又はその後に、１つ又は複数のさらなる医薬品を前記対象に投与することをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記さらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記さらなる医薬品が、ＣＦＴＲコレクタである、請求項４１に記載の方法。
  44. 前記さらなる医薬品が、ＣＦＴＲポテンシエータである、請求項４１に記載の方法。
  45. 前記さらなる医薬品が、ＣＦＴＲコレクタ及びＣＦＴＲポテンシエータである、請求項４１に記載の方法。
  46. ＣＦＴＲ媒介性疾患を処置するのに使用するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項１９～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  47. 前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、及び慢性気管支炎から選択される、請求項４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. 前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、又は気腫である、請求項４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項４６に記載の医薬組成物。
  49. 前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症である、請求項４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項４６に記載の医薬組成物。
  50. 膵炎を処置するのに使用するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項１９～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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