JP2021513967A - 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターとしての大環状分子、それらの医薬組成物、嚢胞性線維症の治療におけるそれらの使用、及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物：【化１３０６】それらの医薬的に許容される塩、前述のいずれかの重水素化誘導体、及び前述のいずれかの代謝産物を開示する。それらを含む医薬組成物、それらを使用して嚢胞性線維症を治療する方法、及びそれらを製造する方法もまた開示する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の環Ｄは、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピロリジン−２−オン、またはイミダゾリジン−２−オンである。また、本明細書では、少なくとも１つの本明細書に開示する新規化合物及び／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物も開示する。【選択図】なし

Description

本出願は、２０１８年２月１５日に出願された米国仮出願第６２／６３１，４５３号の優先権を主張する。当該仮出願の開示は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。

嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）のモジュレーター、該モジュレーターを含む医薬組成物、嚢胞性線維症の治療方法、及び該モジュレーターの製造方法を本明細書に開示する。

嚢胞性線維症（ＣＦ）は、世界中で約７０，０００人の小児及び成人に影響を与える劣性遺伝性疾患である。ＣＦの治療が進歩を遂げたにもかかわらず、治療法はない。

ＣＦの患者では、呼吸上皮で内因的に発現するＣＦＴＲの変異により、頂端のアニオン分泌が減少し、イオンと液体の輸送に不均衡が生じる。結果として生じるアニオン輸送の減少は、肺での粘液蓄積の増加と、それに伴う微生物感染の一因となり、最終的にＣＦ患者に死をもたらす。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は通常、胃腸障害及び膵機能不全に苦しみ、治療せずに放置すると死に至る。さらに、嚢胞性線維症の男性の大多数は不妊であり、嚢胞性線維症の女性では受精率が低下する。

ＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により、様々な疾患を引き起こす変異が明らかになった（Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６−３６９、Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０、及びＫｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３−１０８０、Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７−８４５１）。現在までに、ＣＦ遺伝子には２０００を超える変異が確認されている。現在、ＣＦＴＲ２データベースには、これらの確認された変異のうち、疾患を引き起こすとして定義するのに十分な証拠がある２８１個の変異を含め、３２２個に関する情報しか含まれていない。最も一般的な疾患を引き起こす変異は、ＣＦＴＲのアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、一般にＦ５０８ｄｅｌ変異と呼ばれている。この変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％で発生し、重症疾患と関連している。

ＣＦＴＲの残基５０８の欠失により、新生タンパク質の正確な折り畳みが阻止される。これにより、変異タンパク質が小胞体（ＥＲ）を出て細胞膜に移動できなくなる。結果的に、該膜に存在するアニオン輸送のためのＣＦＴＲチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲ、すなわち、変異のないＣＦＴＲを発現する細胞で観察されるよりもはるかに少ない。輸送の障害に加えて、該変異は、チャネル開閉の欠陥を引き起こす。同時に、該膜のチャネル数の減少及び該開閉の欠陥により、上皮を横切るアニオン及び液体の輸送が減少する。（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９−２７２７）。Ｆ５０８ｄｅｌ変異のために欠陥がある該チャネルは、それでもなお機能はするが、野生型ＣＦＴＲチャネルより機能は低い。（Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８、Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ （１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０）。Ｆ５０８ｄｅｌに加えて、輸送、合成、及び／またはチャネル開閉の欠陥をもたらす、他の疾患を引き起こすＣＦＴＲの変異を上方制御または下方制御して、アニオン分泌を変化させ、疾患の進行及び／または重症度を変更することができる。

ＣＦＴＲは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰによるアニオンチャネルであり、吸収上皮細胞及び分泌上皮細胞を含めた様々な細胞型で発現され、膜を横切るアニオンの流れを調節するとともに、他のイオンチャネル及びタンパク質の活性も調節する。上皮細胞では、ＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸及び消化組織を含めた全身の電解質輸送の維持に重要である。ＣＦＴＲは、それぞれが６つの膜貫通ヘリックス及びヌクレオチド結合ドメインを含む膜貫通ドメインのタンデムリピートで構成されるタンパク質をコードする約１４８０個のアミノ酸で構成される。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性及び細胞の輸送を調節する複数のリン酸化部位を有する大きな極性の調節（Ｒ）−ドメインによって連結されている。

クロライド輸送は、頂端膜に存在するＥＮａＣ及びＣＦＴＲならびに細胞の側底面で発現されるＮａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅポンプ及びＣｌ⁻チャネルの協調活動によって行われる。腔側からのクロライドの二次性能動輸送により、細胞内のクロライドが蓄積し、これがＣｌ⁻チャネルを介して受動的に該細胞から出ることにより、ベクトル輸送となる。側底面のＮａ^＋／２Ｃｌ⁻／Ｋ^＋共輸送体、Ｎａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅポンプ及び側底膜のＫ^＋チャネルの配置ならびに腔側のＣＦＴＲは、該腔側のＣＦＴＲを介したクロライドの分泌と連動している。水は、恐らくそれ自体能動的に輸送されることはないため、上皮を横切るその流れは、ナトリウムとクロライドの大きな流れによって生じる小さな経上皮浸透圧勾配による。
従って、ＣＦＴＲ媒介疾患の新規な治療法が必要である。

Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６−３６９、Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０ Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３−１０８０、Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７−８４５１ Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９−２７２７ Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８、Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ （１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０

本明細書では、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）の化合物、それらの医薬的に許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体を含めた新規化合物を開示する。例えば、式（Ｉ）の化合物は：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体として示すことができる。
式中、
環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、ピリジニル環であり、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１、２、３または４であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の環Ｄは、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピロリジン−２−オン、またはイミダゾリジン−２−オンである。

また、本明細書では、少なくとも１つの本明細書に開示する新規化合物及び／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物も開示する。該組成物は、さらに、少なくとも１つのさらなる活性医薬成分及び／または少なくとも１つの担体を含み得る。同様に開示するのは、ＣＦＴＲ媒介疾患である嚢胞性線維症を治療する方法であり、該方法は、少なくとも１つの本明細書に開示する新規化合物及び／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、任意に、少なくとも１つのさらなる成分を含む医薬組成物の一部として、それを必要とする対象に投与することを含む。

同様に開示するのは、ＣＦＴＲ媒介疾患である嚢胞性線維症を治療する方法であり、該方法は、少なくとも１つの本明細書に開示する新規化合物及び／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物ＩＩ）、ならびにＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（化合物ＩＩＩ）を、任意に、少なくとも１つのさらなる成分を含む少なくとも１つの医薬組成物の一部として、それを必要とする患者に投与することを含む。

本明細書に開示する新規化合物の非限定的な例の構造を示す。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 ＣＦＴＲの変異の代表的なリストである。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。

定義
本明細書で使用される、「アルキル基」という用語は、飽和脂肪族炭化水素（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子を含む）を指す。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよく、分岐でも非分岐でもよい。

本明細書で使用される、「ハロアルキル基」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される、「シクロアルキル基」という用語は、環内に３〜１２個の炭素（例えば、３〜１０個の炭素等）を含む環状非芳香族炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式、多環式、架橋、縮合、ならびにモノスピロ環及びジスピロ環を含めたスピロ環を包含する。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、スピロ［２．２］ペンタン、及びジスピロ［２．０．２．１］ヘプタンである。シクロアルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。

本明細書で使用される、「アルコキシ基」という用語は、酸素原子に共有結合したアルキルまたはシクロアルキル基を指す。アルコキシ基は、置換されていても非置換であってもよく、分岐でも非分岐でもよい。

本明細書で使用される、「ハロアルコキシル基」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す。

本明細書で使用される、「ヘテロアリール環」という用語は、Ｏ、Ｎ、またはＳ等のヘテロ原子である少なくとも１つの環原子を含む芳香環を指す。

本明細書で使用される、「ヘテロシクリル環」という用語は、環内に、Ｏ、Ｎ、またはＳ等のヘテロ原子である少なくとも１つの環原子を含む３〜１２個の原子（例えば、３〜１０個の原子等）を含む非芳香族炭化水素を指す。「ヘテロシクリル」環は、単環式、二環式、三環式、多環式、架橋、縮合、ならびにモノスピロ環及びジスピロ環を含めたスピロ環を包含する。

窒素の保護基の例としては、例えば、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、メチルカルバメート、エチルカルバメート、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、アリルカルバメート（ＡｌｏｃまたはＡｌｌｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、ベンズアミド、アリルアミン、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、及びｐ−トルエンスルホンアミドが挙げられる。窒素保護基の包括的なリストは、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，”２０１４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ．に見出すことができる。

「置換される」は、「任意に」という用語が先行しているかどうかにかかわらず、「置換される」基の少なくとも１つの水素が置換基で置き換えられることを示す。特に明記しない限り、「任意に置換される」基は、該基の各置換可能な位置で適切な置換基を有してよく、また、任意の所与の構造における複数の位置が特定の基から選択される複数の置換基で置換され得る場合、該置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。

本明細書で使用される、「重水素化誘導体（複数可）」とは、同じ化学構造であるが、１つ以上の水素原子が重水素原子で置き換えられたものを意味する。

本明細書で使用される、「ＣＦＴＲ」とは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を意味する。

本明細書中で使用される、「変異」とは、ＣＦＴＲ遺伝子またはＣＦＴＲタンパク質における変異を指すことができる。「ＣＦＴＲ遺伝子変異」とは、ＣＦＴＲ遺伝子の変異を指し、「ＣＦＴＲタンパク質変異」とは、ＣＦＴＲタンパク質の変異を指す。遺伝的欠陥もしくは変異、または遺伝子におけるヌクレオチドの変化は、一般に、その遺伝子から翻訳されたＣＦＴＲタンパク質における変異、またはフレームシフト（複数可）をもたらす。

「Ｆ５０８ｄｅｌ」という用語は、５０８位のアミノ酸フェニルアラニンを欠く変異ＣＦＴＲタンパク質を指す。

本明細書で使用される、特定の遺伝子変異について「ホモ接合」である患者は、各対立遺伝子に同じ変異を有する。

本明細書で使用される、特定の遺伝子変異について「ヘテロ接合」である患者は、一方の対立遺伝子にこの変異を有し、他方の対立遺伝子に異なる変異を有する。

本明細書で使用される、「モジュレーター」という用語は、タンパク質等の生体化合物または分子の活性を向上させる化合物を指す。例えば、ＣＦＴＲモジュレーターは、ＣＦＴＲの活性を高める化合物である。ＣＦＴＲモジュレーターがもたらす活性の向上には、ＣＦＴＲを修正、促進、安定化及び／または増幅する化合物が含まれるがこれらに限定されない。

本明細書中で使用される、「ＣＦＴＲコレクター」という用語は、細胞表面でのＣＦＴＲの量を増加させるために、ＣＦＴＲの処理及び輸送を容易にする化合物を指す。本明細書に開示する式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）の化合物、化合物ＩＩ、化合物ＩＶ、及びそれらの医薬的に許容される塩は、ＣＦＴＲコレクターである。

本明細書で使用される、「ＣＦＴＲ増強剤」という用語は、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増加させ、イオン輸送を向上させる化合物を指す。本明細書に開示する化合物ＩＩＩは、ＣＦＴＲ増強剤である。

本明細書で使用される、「有効活性成分」（「ＡＰＩ」）という用語は、生物活性化合物を指す。

本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の塩形態を指し、該塩は非毒性である。本開示の化合物の医薬的に許容される塩には、適切な無機及び有機の酸ならびに塩基に由来するものが含まれる。医薬的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に、医薬的に許容される塩を詳細に記載している。

本明細書で使用される、「非晶質」という用語は、その分子の位置に長距離秩序を有さない固体材料を指す。非晶質固体は一般に過冷却液体であり、この場合、分子は、明確な配置、例えば、分子充填がないように、また、長距離秩序がないようにランダムに配置される。非晶質固体は、一般に等方性であり、すなわち、すべての方向で同様の特性を示し、明確な融点を有さない。例えば、非晶質材料は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて鋭い特徴的な結晶ピーク（複数可）を有さない（すなわち、ＸＲＰＤによって特定される結晶性ではない）固体材料である。代わりに、１つまたはいくつかのブロードなピーク（例えば、ハロ）がそのＸＲＰＤパターンに現れる。ブロードなピークは非晶質固体の特徴である。非晶質材料と結晶性材料のＸＲＰＤの比較については、ＵＳ２００４／０００６２３７を参照されたい。

本明細書で使用される、「実質的に非晶質」という用語は、その分子の位置に長距離秩序をほとんどまたは全く有さない固体材料を指す。例えば、実質的に非晶質の材料は、１５％未満の結晶化度（例えば、１０％未満の結晶化度または５％未満の結晶化度）を有する。「実質的に非晶質」という用語には、結晶化度を有さない（０％）材料を指す「非晶質」という記述子が含まれることにも留意されたい。

本明細書で使用される、「分散」という用語は、１つの物質、すなわち、分散相が、第２の物質（連続相または媒体）全体に不連続単位で分散されている分散系を指す。分散相のサイズは大幅に異なり得る（例えば、ナノメートルの大きさのコロイド粒子から数ミクロンのサイズまで）。一般に、分散相は、固体の場合もあれば、液体の場合もあれば、気体の場合もある。固体分散体の場合、分散相と連続相はどちらも固体である。医薬用途では、固体分散体は、結晶性薬物（分散相）を非晶質ポリマー（連続相）に含む場合もあれば、別の方法として、非晶質薬物（分散相）を非晶質ポリマー（連続相）に含む場合もある。いくつかの実施形態では、固体分散体は、分散相を構成するポリマーを含み、薬物が連続相を構成する。または、固体分散体は、分散相を構成する薬物及び連続相を構成するポリマーを含む。

「患者」及び「対象」という用語は、同義で使用され、ヒトを含めた動物を指す。

「有効用量」及び「有効量」という用語は、本明細書では同義で使用され、投与されるものに対して所望の効果（例えば、ＣＦもしくはＣＦの症状の改善、またはＣＦの重症度もしくはＣＦの症状の軽減）をもたらす化合物の量を指す。有効用量の正確な量は、治療の目的次第であり、当業者には、既知の技術を用いて解明可能であろう（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ参照）。

本明細書で使用される、「治療」、「治療すること」等の用語は、一般に、対象におけるＣＦもしくはその症状の改善またはＣＦの重症度もしくはその症状の軽減を意味する。本明細書で使用される、「治療」には、以下が含まれるがこれらに限定されない：対象の成長の促進、体重増加の促進、肺の粘液の低減、膵臓及び／または肝臓の機能の改善、胸部感染症の低減、及び／または咳や息切れの低減。これらの症状のいずれかの重症度の改善または軽減は、当技術分野で既知の標準的な方法及び技術に従って容易に評価することができる。

本明細書で使用される、「〜と組み合わせて」という用語は、２つ以上の化合物、薬剤、またはさらなる有効活性成分に言及する場合、患者に対して、２つ以上の化合物、薬剤、または有効活性成分を、互いより前に、互いに同時に、または互いの後で投与することを意味する。

「約」及び「およそ」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関して使用される場合、指定された用量、量、もしくは重量パーセントまたは該用量、量、もしくは重量パーセントの範囲の当業者により認識される値であって、該指定された用量、量、または重量パーセントから得られるものと同等の薬理作用を与える該値を含む。

当業者には、「化合物またはその医薬的に許容される塩」の量が開示される場合、該化合物の医薬的に許容される塩形態の量は、該化合物の遊離塩基の濃度に等しい量であることが認識されよう。該化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の本明細書において開示される量は、それらの遊離塩基形態に基づくことが留意される。例えば、「式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物１０ｍｇ」は、式（Ｉ）の化合物１０ｍｇ及び式（Ｉ）の化合物１０ｍｇに相当する式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の濃度を含む。

適切な医薬的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に開示されているものである。例えば、その論文の表１は、以下の医薬的に許容される塩を提供している：

適切な酸から得られる医薬的に許容される塩の非限定的な例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、または過塩素酸で形成される塩、有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸で形成される塩、及び当技術分野で使用される他の方法、例えば、イオン交換を用いて形成される塩が挙げられる。医薬的に許容される塩の非限定的な例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。適切な塩基から得られる医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩が挙げられる。本開示は、本明細書に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化もまた想定している。アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の適切な非限定的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが挙げられる。医薬的に許容される塩のさらなる非限定的な例としては、ハロゲン化物、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート及びアリールスルホネート等の対イオンを用いて生成されるアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。医薬的に許容される塩の他の適切な非限定的な例としては、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が挙げられる。

医薬組成物の正確な必要量は、対象の種、年齢、及び全身状態、当該疾患の重症度、具体的な薬剤、その投与方法等に応じて当該対象によって異なる。本開示の化合物は、投与を容易にするため及び投薬量を均一にするための投薬単位形態で処方されてもよい。本明細書で使用される、「投薬単位形態」という表現は、治療される患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本開示の化合物及び組成物の１日の総使用量は、担当医師により健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、様々な要因に依存し、該要因としては、治療される障害及び該障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、当該患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事、使用される特定の化合物の投与の時間、投与経路、及び排泄率、治療期間、使用される特定の化合物と併用されるまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様な要因が挙げられる。本明細書で使用される、「患者」という用語は、動物、例えば、哺乳類、さらに、例えば、ヒトを意味する。

いくつかの実施形態では、本開示はまた、１つ以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または原子番号と異なる原子質量または原子番号を有する原子（複数可）で置き換えられていること（同位体標識）以外は、本明細書に開示するものと同じ構造を有する、前述の化合物の同位体標識化合物を使用する治療方法に関する。市販の本開示に適切な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌが挙げられる。

同位体標識化合物及び塩は、様々に有益に使用され得る。それらは、薬剤に適している場合があり、及び／または各種アッセイ、例えば、基質の組織分布アッセイに適している場合がある。例えば、三重水素（^３Ｈ）及び／または炭素１４（^１４Ｃ）標識化合物は、調製が比較的容易であり、検出能が優れていることから、各種アッセイ、例えば、基質の組織分布アッセイに特に有用である。例えば、重水素（^２Ｈ）標識物は、治療上有用であり、非^２Ｈ標識化合物よりも潜在的な治療上の利点を備える。一般に、重水素（^２Ｈ）標識化合物及び塩は、以下で説明する速度論的同位体効果により、同位体標識されていないものと比較して、高い代謝安定性を有することができる。代謝安定性が高いことは、インビボ半減期の延長または低用量に直結し、これが望ましい場合がある。該同位体標識化合物及び塩は、通常、本文の合成スキーム及び関連する説明、実施例部分及び調製部分に開示する手順を、容易に入手可能な同位体標識反応物質で非同位体標識反応物質を置き換えて実施することによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、該同位体標識化合物及び塩は、重水素（^２Ｈ）標識されたものである。いくつかの特定の実施形態では、該同位体標識化合物及び塩は、重水素（^２Ｈ）標識されており、この場合、その中の１つ以上の水素原子が重水素で置き換えられている。化学構造では、重水素は、「^２Ｈ」または「Ｄ」として表される。

重水素（^２Ｈ）で標識された化合物及び塩は、該化合物の酸化的代謝を、一次速度論的同位体効果によって操作することができる。一次速度論的同位体効果は、同位体核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、これは、この同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換により、通常、化学結合のための基底状態エネルギーが低下し、ひいては、律速の結合破壊が減少する。結合破壊が多生成物反応の座標に沿った鞍点領域内またはその付近で発生した場合、生成物の分布比は大幅に変更され得る。説明：重水素が交換不可能な位置の炭素原子に結合している場合、率差ｋ_Ｍ／ｋ_Ｄ＝２−７が通常である。さらなる議論については、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３−４１７、及びＴ．Ｇ．Ｇａｎｔ“Ｕｓｉｎｇ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：ｌｅａｖｉｎｇ ｔｈｅ ｌａｂｅｌ ｉｎ ｔｈｅ ｄｒｕｇ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３５９５−３６１１を参照されたい。これらの関連する部分は、独立して、参照することにより本明細書に組み込まれる。

本開示の同位体標識化合物及び塩に組み込まれる同位体（複数可）（例えば、重水素）の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される、「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度の間の比を意味する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物中の置換基が重水素と示される場合、かかる化合物は、指定された各重水素原子について、少なくとも３５００（指定された各重水素原子において５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。

治療薬を発見及び開発する場合、当業者は、望ましいインビトロ特性を保持しながら薬物動態パラメータを最適化しようと試みる。薬物動態プロファイルが不十分な多くの化合物は、酸化的代謝の影響を受けやすいと想定するのが妥当であり得る。

当業者には、化合物または活性代謝産物上の１つ以上の代謝的に不安定な位置の重水素化により、対応する水素アナログと比較して、生物活性を維持しながら、１つ以上の上位ＤＭＰＫ特性の改善につながり得ることが理解されよう。該上位ＤＭＰＫ特性（複数可）は、当該製剤の曝露、半減期、クリアランス、代謝、及び／またはその最適な吸収のための食糧必要量にも影響を与える可能性がある。重水素化は、当該重水素化化合物の他の非重水素化位置での代謝も変化させ得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示する新規化合物及びそれらの医薬的に許容される塩の重水素化誘導体を含む。重水素化化合物の非限定的な例は、図１に開示されている。

式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）の化合物、化合物ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ、それらの医薬的に許容される塩、ならびに前述のいずれかの重水素化誘導体を含めた本明細書に記載の各化合物は、独立して、１日１回、１日２回、または１日３回投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）の化合物、それらの医薬的に許容される塩、ならびに前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、ならびに前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＶ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＶ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ、ＩＩＩ、及び／またはＩＶの重水素化誘導体、またはその医薬的に許容される塩は、これらの実施形態のいずれか１つで使用される。

いくつかの実施形態では、１０ｍｇ〜１，５００ｍｇの本明細書に開示する化合物、その医薬的に許容される塩、またはかかる化合物もしくは塩の重水素化誘導体が毎日投与される。

上記のように、本明細書では、式（Ｉ）の化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を開示する。
式中、
環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、ピリジニル環であり、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１、２、３または４であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＩ−Ａ）もしくは（ＩＩ−Ｂ）の化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、ピリジニル環であり、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、オキソ基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１、２、３、または４であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、ピリジニル環であり、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ−Ａの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ−Ｂの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、３または４であり、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ−Ｃの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、３または４であり、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖ−Ａの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖ−Ｂの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩ−ＡもしくはＶＩ−Ｂの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩ−ＣもしくはＶＩ−Ｄの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、３または４であり、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される。

また、本明細書では、図１に示す式のいずれか１つから選択される式を有する化合物及びそれらの医薬的に許容される塩も開示する。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する新規化合物、それらの医薬的に許容される塩、及び前述のものの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＩ、その医薬的に許容される塩、及び前述のものの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する新規化合物、それらの医薬的に許容される塩、及び前述のものの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＩＩ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する新規化合物、それらの医薬的に許容される塩、及び前述のものの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＶ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する新規化合物、それらの医薬的に許容される塩、及び前述のものの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＩまたはその医薬的に許容される塩もしくは重水素化誘導体ならびに化合物ＩＩＩ、その医薬的に許容される塩、及び前述のもののいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する新規化合物、それらの医薬的に許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＩＩ、その医薬的に許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物ならびに化合物ＩＶ、その医薬的に許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの新規化合物（及び／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩及び／または少なくとも１つのかかる化合物もしくは塩の重水素化誘導体）は、少なくとも１つのさらなる有効活性成分と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのさらなる有効活性成分は、以下から選択される：
（ａ）化合物ＩＩ：

及びその医薬的に許容される塩。
化合物ＩＩの化学名は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。
（ｂ） 化合物ＩＩＩ：

及びその医薬的に許容される塩。
化合物ＩＩＩの化学名は、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである。ならびに
（ｃ） 化合物ＩＶ：

及びその医薬的に許容される塩。

化合物ＩＶの化学名は、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／またはその医薬的に許容される塩は、化合物ＩＩ及び／またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／またはその医薬的に許容される塩は、化合物ＩＩＩ及び／またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／またはその医薬的に許容される塩は、化合物ＩＶ及び／またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／またはその医薬的に許容される塩は、化合物ＩＩ及び／またはその医薬的に許容される塩ならびに化合物ＩＩＩ及び／またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／またはその医薬的に許容される塩は、化合物ＩＩ及び／またはその医薬的に許容される塩ならびに化合物ＩＶ及び／またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与され得る。

１つの態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物及び／またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。

１つの態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物及び／またはその医薬的に許容される塩、化合物ＩＩ及び／またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。

１つの態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物及び／またはその医薬的に許容される塩、化合物ＩＩＩ及び／またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。

１つの態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物及び／またはその医薬的に許容される塩、化合物ＩＩ及び／またはその医薬的に許容される塩、化合物ＩＩＩ及び／またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。

本明細書に開示する新規化合物のいずれか、例えば、式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩、ならびにかかる化合物及び塩の重水素化誘導体は、他のさらなる有効活性成分（複数可）（例えば、化合物ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ、またはその医薬的に許容される塩、またはかかる化合物もしくは塩の重水素化誘導体）と組み合わせて、単一の医薬組成物に含まれる場合もあれば、別々の医薬組成物に含まれる場合もある。かかる医薬組成物は、１日１回または１日複数回、例えば、１日２回投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示する化合物のいずれか及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示する新規化合物及びそれらの医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示する新規化合物及びそれらの医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩＩ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示する新規化合物及びそれらの医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩＩ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示する新規化合物及びそれらの医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩＩ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＶ及びその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる有効活性成分を含む。いくつかの実施形態では、該少なくとも１つのさらなる有効活性成分は、ＣＦＴＲモジュレーターである。いくつかの実施形態では、該少なくとも１つのさらなる有効活性成分は、ＣＦＴＲコレクターである。いくつかの実施形態では、該少なくとも１つのさらなる有効活性成分は、ＣＦＴＲ増強剤である。いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、またはかかる化合物もしくは塩の重水素化誘導体、ならびに（ｉｉ）１つがＣＦＴＲコレクターであり、１つがＣＦＴＲ増強剤である少なくとも２つのさらなる有効活性成分を含む。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのさらなる有効活性成分は、粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、及び抗炎症剤から選択される。

医薬組成物はさらに、少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含み得る。いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの医薬的に許容される担体は、医薬的に許容される媒体及び医薬的に許容されるアジュバントから選択される。いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの医薬的に許容されるものは、医薬的に許容される充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤から選択される。

前述の組み合わせを含む医薬組成物を含めた本開示の医薬組成物は、併用療法で使用することができること、すなわち、該組成物は、少なくとも１つのさらなる有効活性成分または医療処置と同時に、その前に、またはその後に投与され得ることも理解されよう。

これらの組み合わせを含む医薬組成物は、嚢胞性線維症の治療に有用である。

上記のように、本明細書に開示する医薬組成物は、任意に、さらに少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含み得る。該少なくとも１つの医薬的に許容される担体は、アジュバント及び媒体から選択され得る。本明細書で使用される、該少なくとも１つの医薬的に許容される担体は、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、他の液体媒体、分散助剤、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、防腐剤、固体結合剤、及び滑沢剤を、所望の特定の剤形に適するように含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋは、医薬組成物の製剤化に使用される様々な担体及びその調製のための既知の技術を開示している。任意の従来の担体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じること、または該医薬組成物の任意の他の成分（複数可）と有害に相互作用することにより本開示の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は、本開示の範囲内にあることが企図される。適切な医薬的に許容される担体の非限定的な例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（リン酸、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウム）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、及び電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース）、デンプン（例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）、トラガント粉体、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス）、油（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油）、グリコール（例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）、アルギン酸、パイロジェンフリーの水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、非毒性適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、着色剤、遊離剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤、香料、防腐剤、及び酸化防止剤が挙げられるがこれらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする患者に対して、式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容される塩のいずれかから選択される少なくとも１つの化合物、ならびに化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、及び前述のいずれかの医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを採用する。

当技術分野で既知の任意の適切な医薬組成物は、本明細書に開示する新規化合物、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、及びそれらの医薬的に許容される塩に使用することができる。化合物ＩＩ及びその医薬的に許容される塩のためのいくつかの例示的な医薬組成物は、すべてが参照することにより本明細書に組み込まれるＷＯ２０１１／１１９９８４及びＷＯ２０１４／０１５８４１に見出すことができる。化合物ＩＩＩ及びその医薬的に許容される塩のためのいくつかの例示的な医薬組成物は、すべてが参照することにより本明細書に組み込まれるＷＯ２００７／１３４２７９、ＷＯ２０１０／０１９２３９、ＷＯ２０１１／０１９４１３、ＷＯ２０１２／０２７７３１、及びＷＯ２０１３／１３０６６９に見出すことができる。化合物ＩＩＩ−ｄ及びその医薬的に許容される塩を含む例示的な組成物は、例えば、参照することにより本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４／０７８８４２及びＷＯ２０１８／２２７０４９に見出すことができる。化合物ＩＶ及びその医薬的に許容される塩のためのいくつかの例示的な医薬組成物は、すべてが参照することにより本明細書に組み込まれるＷＯ２０１０／０３７０６６、ＷＯ２０１１／１２７２４１、ＷＯ２０１３／１１２８０４、及びＷＯ２０１４／０７１１２２に見出すことができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する新規化合物及びそれらの医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩを含む医薬組成物とともに投与される。化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩを含む医薬組成物は、参照することにより本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第ＷＯ２０１５／１６０７８７号に開示されている。例示的な実施形態を以下の表２に示す：

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する新規化合物及びそれらの医薬的塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、化合物ＩＩＩを含む医薬組成物とともに投与される。化合物ＩＩＩを含む医薬組成物は、参照することにより本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０／０１９２３９号に開示されている。例示的な実施形態を以下の表３に示す：

化合物ＩＩＩを含むさらなる医薬組成物は、参照することにより本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３／１３０６６９号に開示されている。例示的なミニ錠（直径約２ｍｍ、厚さ約２ｍｍ、各ミニ錠の重さ約６．９ｍｇ）は、以下の表４に記載されている成分の量を使用して、ミニ錠２６錠あたりおよそ５０ｍｇの化合物ＩＩＩ及びミニ錠３９錠あたりおよそ７５ｍｇの化合物ＩＩＩを有するように処方された。

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、錠剤である。いくつかの実施形態では、該錠剤は、経口投与に適している。

本開示の化合物、その医薬的に許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化アナログ、ならびに医薬組成物は、単剤療法または併用療法のいずれかで、嚢胞性線維症の治療に有用である。

いくつかの実施形態では、本明細書において、有効量の本開示の化合物、その医薬的に許容される塩、もしくは前述のいずれかの重水素化アナログ、または医薬組成物を、患者、例えば、ヒトであって、嚢胞性線維症を有する該患者に投与することを含む、患者の嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療の方法を開示する。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能（ＭＦ）遺伝子型、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌ変異に対してホモ接合性）、Ｆ５０８ｄｅｌ／開閉遺伝子型、またはＦ５０８ｄｅｌ／残存機能（ＲＦ）遺伝子型を有する。いくつかの実施形態では、該患者はヘテロ接合であり、１つのＦ５０８ｄｅｌ変異を有する。

本明細書で使用される、「最小機能（ＭＦ）変異」とは、最小のＣＦＴＲ機能（ほとんどまたは全く機能しないＣＦＴＲタンパク質）に関連するＣＦＴＲ遺伝子の変異を指し、例えば、チャネル開閉の欠陥または「開閉変異」として知られる、ＣＦＴＲチャネルの開閉能力の重度の欠陥に関連する変異、ＣＦＴＲの細胞プロセシング及びその細胞表面への送達の重度の欠陥に関連する変異、ＣＦＴＲ合成がない（または最小である）ことに関連する変異、ならびにチャネル・コンダクタンスの重度の欠陥に関連する変異を含む。以下の表Ｃには、ＦＤＡの認可を受けた遺伝子型決定アッセイによって検出可能なＣＦＴＲの最小機能変異の非包括的なリストが含まれる。いくつかの実施形態では、変異は、以下の２つの基準のうちの少なくとも１つを満たす場合、ＭＦ変異と見なされる：

翻訳されたタンパク質がないことの生物学的妥当性（遺伝子配列がＣＦＴＲタンパク質の完全な欠如を予測する）、または

化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩと化合物ＩＩＩの組み合わせに対する反応性の欠如を支持するインビトロ検査、及び集団あたりの（大規模な患者登録で報告される）臨床的重症度の証拠。

いくつかの実施形態では、該最小機能変異は、ほとんどまたは全く機能しないＣＦＴＲタンパク質をもたらすものであり、インビトロで化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩと化合物ＩＩＩの組み合わせに反応しないものである。

いくつかの実施形態では、該最小機能変異は、インビトロで化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩと化合物ＩＩＩの組み合わせに反応しないものである。いくつかの実施形態では、該最小機能変異はインビトロ実験における以下の基準を満たすインビトロ検査に基づく変異である：

ベースラインのクロライド輸送が野生型ＣＦＴＲの１０％未満であったこと、及び

該アッセイにおいて、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩ／化合物ＩＩＩの添加後にクロライド輸送のベースラインを超える増加が１０％未満。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの最小機能変異を有する患者は、以下のように定義される臨床的重症度の証拠を示す：

平均発汗クロライド＞８６ｍｍｏｌ／Ｌ、及び

膵機能不全（ＰＩ）の有病率＞５０％。

Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能遺伝子型の患者は、第二のＣＦＴＲ対立遺伝子が最小機能変異を有するヘテロ接合Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲである患者として定義される。いくつかの実施形態では、Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能遺伝子型の患者は、第二のＣＦＴＲ対立遺伝子が、最小のＣＦＴＲ機能を有するＣＦＴＲタンパク質（ほとんどまたは全く機能しないＣＦＴＲタンパク質）をもたらし、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩと化合物ＩＩＩの組み合わせにインビトロで反応しない変異を含むヘテロ接合Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲである患者である。

いくつかの実施形態では、最小機能変異は、３つの主要な情報源を用いて特定され得る：
・反応の変異に対する生物学的妥当性（すなわち、変異のクラス）
・集団あたりの臨床的重症度の証拠（ＣＦＴＲ２の患者登録あたり、２０１６年２月１５日にアクセス）
ｏ平均発汗クロライド＞８６ｍｍｏｌ／Ｌ、及び
ｏ膵機能不全（ＰＩ）の有病率＞５０％
・インビトロ検査
ｏベースラインのクロライド輸送が野生型ＣＦＴＲの１０％未満になる変異を最小機能と見なした
ｏ化合物ＩＩ及び／または化合物ＩＩＩの添加後にクロライド輸送が野生型ＣＦＴＲの１０％未満になる変異を非反応性と見なした

本明細書で使用される、「残存機能変異」が指すのは、いくらかの残存クロライド輸送を有し、結果として重症度の低い臨床表現型をもたらすクラスＩＩ〜Ｖの変異である。残存機能変異は、細胞表面でのタンパク質量または機能の低下を引き起こし、部分的なＣＦＴＲ活性を生じ得るＣＦＴＲ遺伝子の変異である。

残存機能表現型をもたらすことが知られているＣＦＴＲ遺伝子変異の非限定的な例としては、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｒ７４Ｗ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄｌ１１０Ｈ、Ｒ１１７Ｃ、Ｌ２０６Ｗ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｅ８３１Ｘ、Ｓ９４５Ｌ、Ｓ９７７Ｆ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、及びＫ１０６０Ｔから選択されるＣＦＴＲ残存機能変異が挙げられる。例えば、ｍＲＮＡスプライシングの欠陥を引き起こすＣＦＴＲ変異、例えば、２７８９＋５０７は、タンパク質合成を減少させるが、いくらかの機能的ＣＦＴＲを細胞表面に送達し、残存機能を与える。コンダクタンス及び／または開閉を低下させるその他のＣＦＴＲ変異、例えば、Ｒ１１７Ｈは、細胞表面での正常量のＣＦＴＲチャネルをもたらすが、その機能レベルは低く、残存機能となる。いくつかの実施形態では、該ＣＦＴＲ残存機能変異は、Ｒ１１７Ｈ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｉ１０２７Ｔ、Ｒ６６８Ｃ、Ｇ５７６Ａ、Ｍ４７０Ｖ、Ｌ９９７Ｆ、Ｒ７５Ｑ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ３１Ｃ、Ｄ６１４Ｇ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１６２Ｌ、Ｅ５６Ｋ、Ａ１０６７Ｔ、Ｅ１９３Ｋ、及びＫ１０６０Ｔから選択される。いくつかの実施形態では、該ＣＦＴＲ残存機能変異は、Ｒ１１７Ｈ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｉ１０２７Ｔ、Ｒ６６８Ｃ、Ｇ５７６Ａ、Ｍ４７０Ｖ、Ｌ９９７Ｆ、Ｒ７５Ｑ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ３１Ｃ、Ｄ６１４Ｇ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１６２Ｌ、Ｅ５６Ｋ、及びＡ１０６７Ｔから選択される。

残存ＣＦＴＲ機能は、細胞（インビトロ）レベルで、細胞ベースのアッセイ、例えば、ＦＲＴアッセイ（Ｖａｎ Ｇｏｏｒ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．（２００９）ＰＮＡＳ Ｖｏｌ．１０６，Ｎｏ．４４， １８８２５−１８８３０、及びＶａｎ Ｇｏｏｒ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）ＰＮＡＳ Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．４６，１８８４３−１８８４６）を用いて特徴づけ、当該変異ＣＦＴＲチャネルを介したクロライド輸送量を測定することができる。残存機能変異は、ＣＦＴＲ依存性イオン輸送の完全な排除ではなく減少をもたらす。いくつかの実施形態では、残存機能変異は、ＦＲＴアッセイにおいてＣＦＴＲ活性の少なくとも約１０％の低下をもたらす。いくつかの実施形態では、該残存機能変異は、ＦＲＴアッセイにおいてＣＦＴＲ活性の最大約９０％の低下をもたらす。

Ｆ５０８ｄｅｌ／残存機能遺伝子型の患者は、第二のＣＦＴＲ対立遺伝子が、細胞表面でのタンパク質量または機能の低下を引き起こし、部分的なＣＦＴＲ活性を生じ得る変異を含むヘテロ接合Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲである患者として定義される。

Ｆ５０８ｄｅｌ／開閉変異遺伝子型の患者は、第二のＣＦＴＲ対立遺伝子が、開閉欠陥と関連し、化合物ＩＩＩと反応すると臨床的に実証される変異を含むヘテロ接合Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲである患者として定義される。かかる変異の例としては、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療の方法は、各々独立して、当該患者のベースラインのクロライド輸送より高いクロライド輸送をもたらす。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療の方法において、当該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、任意のＣＦを引き起こす変異である。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、任意のＣＦを引き起こす変異であり、インビトロでの及び／または臨床上のデータに基づいて、本明細書に開示する新規化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ及び／または化合物ＩＶのいずれかと反応することが予想される、及び／または反応する遺伝子型である。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、任意のＣＦを引き起こす変異であり、インビトロでの及び／または臨床上のデータに基づいて、（ｉ）本明細書に開示する新規化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、ならびに（ｉｉ）化合物ＩＩ、及び／または化合物ＩＩＩ及び／または化合物ＩＶの任意の組み合わせと反応することが予想される、及び／または反応する遺伝子型である。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療の方法において、当該患者は、表Ａに記載する変異のいずれかから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療の方法において、当該患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ、６２１＋３Ａ−＞Ｇ、１９４９ｄｅｌ８４、３１４１ｄｅｌ９、３１９５ｄｅｌ６、３１９９ｄｅｌ６、３９０５ＩｎｓＴ、４２０９ＴＧＴＴ−＞Ａ、Ａ１００６Ｅ、Ａ１２０Ｔ、Ａ２３４Ｄ、Ａ３４９Ｖ、Ａ６１３Ｔ、Ｃ５２４Ｒ、Ｄ１９２Ｇ、Ｄ４４３Ｙ、Ｄ５１３Ｇ、Ｄ８３６Ｙ、Ｄ９２４Ｎ、Ｄ９７９Ｖ、Ｅ１１６Ｋ、Ｅ４０３Ｄ、Ｅ４７４Ｋ、Ｅ５８８Ｖ、Ｅ６０Ｋ、Ｅ８２２Ｋ、Ｆ１０１６Ｓ、Ｆ１０９９Ｌ、Ｆ１９１Ｖ、Ｆ３１１ｄｅｌ、Ｆ３１１Ｌ、Ｆ５０８Ｃ、Ｆ５７５Ｙ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ１２４９Ｒ、Ｇ１２６Ｄ、Ｇ１４９Ｒ、Ｇ１９４Ｒ、Ｇ１９４Ｖ、Ｇ２７Ｒ、Ｇ３１４Ｅ、Ｇ４５８Ｖ、Ｇ４６３Ｖ、Ｇ４８０Ｃ、Ｇ６２２Ｄ、Ｇ６２８Ｒ、Ｇ６２８Ｒ（Ｇ−＞Ａ）、Ｇ９１Ｒ、Ｇ９７０Ｄ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｈ１０８５Ｐ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｈ１３７５Ｐ、Ｈ１３９Ｒ、Ｈ１９９Ｒ、Ｈ６０９Ｒ、Ｈ９３９Ｒ、Ｉ１００５Ｒ、Ｉ１２３４Ｖ、Ｉ１２６９Ｎ、Ｉ１３６６Ｎ、Ｉ１７５Ｖ、Ｉ５０２Ｔ、Ｉ５０６Ｓ、Ｉ５０６Ｔ、Ｉ６０１Ｆ、Ｉ６１８Ｔ、Ｉ８０７Ｍ、Ｉ９８０Ｋ、Ｌ１０２Ｒ、Ｌ１３２４Ｐ、Ｌ１３３５Ｐ、Ｌ１３８ｉｎｓ、Ｌ１４８０Ｐ、Ｌ１５Ｐ、Ｌ１６５Ｓ、Ｌ３２０Ｖ、Ｌ３４６Ｐ、Ｌ４５３Ｓ、Ｌ５７１Ｓ、Ｌ９６７Ｓ、Ｍ１１０１Ｒ、Ｍ１５２Ｖ、Ｍ１Ｔ、Ｍ１Ｖ、Ｍ２６５Ｒ、Ｍ９５２Ｉ、Ｍ９５２Ｔ、Ｐ５７４Ｈ、Ｐ５Ｌ、Ｐ７５０Ｌ、Ｐ９９Ｌ、Ｑ１１００Ｐ、Ｑ１２９１Ｈ、Ｑ１２９１Ｒ、Ｑ２３７Ｅ、Ｑ２３７Ｈ、Ｑ４５２Ｐ、Ｑ９８Ｒ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｒ１１７Ｇ、Ｒ１１７Ｌ、Ｒ１１７Ｐ、Ｒ１２８３Ｍ、Ｒ１２８３Ｓ、Ｒ１７０Ｈ、Ｒ２５８Ｇ、Ｒ３１Ｌ、Ｒ３３４Ｌ、Ｒ３３４Ｑ、Ｒ３４７Ｌ、Ｒ３５２Ｗ、Ｒ５１６Ｇ、Ｒ５５３Ｑ、Ｒ７５１Ｌ、Ｒ７９２Ｇ、Ｒ９３３Ｇ、Ｓ１１１８Ｆ、Ｓ１１５９Ｆ、Ｓ１１５９Ｐ、Ｓ１３Ｆ、Ｓ５４９Ｒ（Ａ−＞Ｃ）、Ｓ５４９Ｒ（Ｔ−＞Ｇ）、Ｓ５８９Ｎ、Ｓ７３７Ｆ、Ｓ９１２Ｌ、Ｔ１０３６Ｎ、Ｔ１０５３Ｉ、Ｔ１２４６Ｉ、Ｔ６０４Ｉ、Ｖ１１５３Ｅ、Ｖ１２４０Ｇ、Ｖ１２９３Ｇ、Ｖ２０１Ｍ、Ｖ２３２Ｄ、Ｖ４５６Ａ、Ｖ４５６Ｆ、Ｖ５６２Ｉ、Ｗ１０９８Ｃ、Ｗ１０９８Ｒ、Ｗ１２８２Ｒ、Ｗ３６１Ｒ、Ｗ５７Ｇ、Ｗ５７Ｒ、Ｙ１０１４Ｃ、Ｙ１０３２Ｃ、Ｙ１０９Ｎ、Ｙ１６１Ｄ、Ｙ１６１Ｓ、Ｙ５６３Ｄ、Ｙ５６３Ｎ、Ｙ５６９Ｃ、及びＹ９１３Ｃから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ、及び６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択される少なくとも１つの複合変異を有する。

いくつかの実施形態では、該患者は、１９４９ｄｅｌ８４、３１４１ｄｅｌ９、３１９５ｄｅｌ６、３１９９ｄｅｌ６、３９０５ＩｎｓＴ、４２０９ＴＧＴＴ−＞Ａ、Ａ１００６Ｅ、Ａ１２０Ｔ、Ａ２３４Ｄ、Ａ３４９Ｖ、Ａ６１３Ｔ、Ｃ５２４Ｒ、Ｄ１９２Ｇ、Ｄ４４３Ｙ、Ｄ５１３Ｇ、Ｄ８３６Ｙ、Ｄ９２４Ｎ、Ｄ９７９Ｖ、Ｅ１１６Ｋ、Ｅ４０３Ｄ、Ｅ４７４Ｋ、Ｅ５８８Ｖ、Ｅ６０Ｋ、Ｅ８２２Ｋ、Ｆ１０１６Ｓ、Ｆ１０９９Ｌ、Ｆ１９１Ｖ、Ｆ３１１ｄｅｌ、Ｆ３１１Ｌ、Ｆ５０８Ｃ、Ｆ５７５Ｙ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ１２４９Ｒ、Ｇ１２６Ｄ、Ｇ１４９Ｒ、Ｇ１９４Ｒ、Ｇ１９４Ｖ、Ｇ２７Ｒ、Ｇ３１４Ｅ、Ｇ４５８Ｖ、Ｇ４６３Ｖ、Ｇ４８０Ｃ、Ｇ６２２Ｄ、Ｇ６２８Ｒ、Ｇ６２８Ｒ（Ｇ−＞Ａ）、Ｇ９１Ｒ、Ｇ９７０Ｄ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｈ１０８５Ｐ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｈ１３７５Ｐ、Ｈ１３９Ｒ、Ｈ１９９Ｒ、Ｈ６０９Ｒ、Ｈ９３９Ｒ、Ｉ１００５Ｒ、Ｉ１２３４Ｖ、Ｉ１２６９Ｎ、Ｉ１３６６Ｎ、Ｉ１７５Ｖ、Ｉ５０２Ｔ、Ｉ５０６Ｓ、Ｉ５０６Ｔ、Ｉ６０１Ｆ、Ｉ６１８Ｔ、Ｉ８０７Ｍ、Ｉ９８０Ｋ、Ｌ１０２Ｒ、Ｌ１３２４Ｐ、Ｌ１３３５Ｐ、Ｌ１３８ｉｎｓ、Ｌ１４８０Ｐ、Ｌ１５Ｐ、Ｌ１６５Ｓ、Ｌ３２０Ｖ、Ｌ３４６Ｐ、Ｌ４５３Ｓ、Ｌ５７１Ｓ、Ｌ９６７Ｓ、Ｍ１１０１Ｒ、Ｍ１５２Ｖ、Ｍ１Ｔ、Ｍ１Ｖ、Ｍ２６５Ｒ、Ｍ９５２Ｉ、Ｍ９５２Ｔ、Ｐ５７４Ｈ、Ｐ５Ｌ、Ｐ７５０Ｌ、Ｐ９９Ｌ、Ｑ１１００Ｐ、Ｑ１２９１Ｈ、Ｑ１２９１Ｒ、Ｑ２３７Ｅ、Ｑ２３７Ｈ、Ｑ４５２Ｐ、Ｑ９８Ｒ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｒ１１７Ｇ、Ｒ１１７Ｌ、Ｒ１１７Ｐ、Ｒ１２８３Ｍ、Ｒ１２８３Ｓ、Ｒ１７０Ｈ、Ｒ２５８Ｇ、Ｒ３１Ｌ、Ｒ３３４Ｌ、Ｒ３３４Ｑ、Ｒ３４７Ｌ、Ｒ３５２Ｗ、Ｒ５１６Ｇ、Ｒ５５３Ｑ、Ｒ７５１Ｌ、Ｒ７９２Ｇ、Ｒ９３３Ｇ、Ｓ１１１８Ｆ、Ｓ１１５９Ｆ、Ｓ１１５９Ｐ、Ｓ１３Ｆ、Ｓ５４９Ｒ（Ａ−＞Ｃ）、Ｓ５４９Ｒ（Ｔ−＞Ｇ）、Ｓ５８９Ｎ、Ｓ７３７Ｆ、Ｓ９１２Ｌ、Ｔ１０３６Ｎ、Ｔ１０５３Ｉ、Ｔ１２４６Ｉ、Ｔ６０４Ｉ、Ｖ１１５３Ｅ、Ｖ１２４０Ｇ、Ｖ１２９３Ｇ、Ｖ２０１Ｍ、Ｖ２３２Ｄ、Ｖ４５６Ａ、Ｖ４５６Ｆ、Ｖ５６２Ｉ、Ｗ１０９８Ｃ、Ｗ１０９８Ｒ、Ｗ１２８２Ｒ、Ｗ３６１Ｒ、Ｗ５７Ｇ、Ｗ５７Ｒ、Ｙ１０１４Ｃ、Ｙ１０３２Ｃ、Ｙ１０９Ｎ、Ｙ１６１Ｄ、Ｙ１６１Ｓ、Ｙ５６３Ｄ、Ｙ５６３Ｎ、Ｙ５６９Ｃ、及びＹ９１３Ｃから選択される少なくとも１つの複合変異を有する。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療の方法において、当該患者は、ＣＦＴＲ遺伝子変異Ｇ５５１Ｄを有する。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｇ５５１Ｄ遺伝子変異に対してホモ接合である。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｇ５５１Ｄ遺伝子変異に対してヘテロ接合である。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｇ５５１Ｄ遺伝子変異に対してヘテロ接合であり、一方の対立遺伝子にＧ５５１Ｄ変異を有し、他方の対立遺伝子に任意の他のＣＦを引き起こす変異を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、一方の対立遺伝子上でＧ５５１Ｄ遺伝子変異に対してヘテロ接合であり、他方の対立遺伝子上の他のＣＦを引き起こす遺伝子変異は、Ｆ５０８ｄｅｌ、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ−＞Ｔのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｇ５５１Ｄ遺伝子変異に対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、Ｆ５０８ｄｅｌである。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｇ５５１Ｄ遺伝子変異に対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、Ｒ１１７Ｈである。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療の方法において、当該患者は、ＣＦＴＲ遺伝子変異Ｆ５０８ｄｅｌを有する。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子変異に対してホモ接合である。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子変異に対してヘテロ接合であり、この場合、該患者は、一方の対立遺伝子にＦ５０８ｄｅｌ遺伝子変異を有し、他方の対立遺伝子に任意のＣＦを引き起こす遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、任意のＣＦを引き起こす変異であり、これに含まれるのは、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ−＞Ｔであるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、Ｇ５５１Ｄである。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、Ｒ１１７Ｈである。

いくつかの実施形態では、該患者は、以下から選択される少なくとも１つの複合変異を有する：
Ｄ４４３Ｙ；Ｇ５７６Ａ；Ｒ６６８Ｃ、
Ｆ５０８Ｃ；Ｓ１２５１Ｎ、
Ｇ５７６Ａ；Ｒ６６８Ｃ、
Ｇ９７０Ｒ；Ｍ４７０Ｖ、
Ｒ７４Ｗ；Ｄ１２７０Ｎ、
Ｒ７４Ｗ；Ｖ２０１Ｍ、及び
Ｒ７４Ｗ；Ｖ２０１Ｍ；Ｄ１２７０Ｎ。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療の方法において、当該患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ及びＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、該方法は、当該患者のベースラインのクロライド輸送に対して高いクロライド輸送をもたらす。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療の方法において、当該患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ及びＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。

いくつかの実施形態では、該患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ及び６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ及び３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ及び３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療の方法において、当該患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ及び６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療の方法において、当該患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ、６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるＣＦＴＲ変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ及びＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ及びＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

いくつかの実施形態では、該患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃ及び６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ及び３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ及び３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。

いくつかの実施形態では、該患者は、一方の対立遺伝子にＣＦを引き起こすある変異及び他方の対立遺伝子にＣＦを引き起こすある変異を有するヘテロ接合である。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、任意のＣＦを引き起こす変異であり、これに含まれるのは、一方のＣＦＴＲ対立遺伝子上のＦ５０８ｄｅｌ及び、第二のＣＦＴＲ対立遺伝子上の最小ＣＦＴＲ機能、残存ＣＦＴＲ機能、またはＣＦＴＲチャネル開閉活性の欠陥に関連するＣＦＴＲ変異であるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、該ＣＦを引き起こす変異は、表Ａから選択される。いくつかの実施形態では、該ＣＦを引き起こす変異は、表Ｂから選択される。いくつかの実施形態では、該ＣＦを引き起こす突然変異は、表Ｃから選択される。いくつかの実施形態では、該ＣＦを引き起こす変異は、図２から選択される。いくつかの実施形態では、該患者は、ヘテロ接合であり、一方のＣＦＴＲ対立遺伝子上に図２の表に記載される変異から選択されるＣＦを引き起こす変異及び他方のＣＦＴＲ対立遺伝子上に表Ｂに記載されるＣＦＴＲ変異から選択されるＣＦを引き起こす変異を有する。

いくつかの実施形態では、該患者は：Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ（Ｆ／ＭＦ）遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合及びＣＦＴＲモジュレーター、例えば、化合物ＩＩＩに反応することが予想されないＭＦ変異）、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ（Ｆ／Ｆ）遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌに対してホモ接合）、及び／またはＦ５０８ｄｅｌ／開閉（Ｆ／Ｇ）遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合及びＣＦＴＲモジュレーター反応性（例えば、化合物ＩＩＩ反応性）であることが知られる開閉変異を有する。いくつかの実施形態では、Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ（Ｆ／ＭＦ）遺伝子型の患者は、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、ならびに化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの両方に反応することが予想されないＭＦ変異を有する。いくつかの実施形態では、Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ（Ｆ／ＭＦ）遺伝子型の患者は表ＣのＭＦ変異のいずれか１つを有する。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、切断変異、スプライス変異、小（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異、非小（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異、及び化合物ＩＩＩ単独または化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせに反応しないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの変異を含めた任意のＣＦを引き起こす変異である。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、切断変異である。いくつかの特定の実施形態では、該切断変異は、表Ｃに記載される切断変異である。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、スプライス変異である。いくつかの特定の実施形態では、該スプライス変異は、表Ｃに記載されるスプライス変異である。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、小（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異である。いくつかの特定の実施形態では、該小（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異は、表Ｃに記載される小（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異である。

式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、ならびにそれらの重水素化物のいくつかの実施形態では、当該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、インビトロでの及び／または臨床上のデータに基づいて、（ｉ）本明細書に開示するものから選択される新規化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、ならびにそれらの重水素化誘導体）、ならびに（ｉｉ）化合物ＩＩ、及び／または化合物ＩＩＩ及び／または化合物ＩＶの任意の組み合わせと反応することが予想される、及び／または反応する任意のＣＦを引き起こす変異である。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、インビトロでの及び／または臨床上のデータに基づいて、本明細書に開示するものから選択される新規化合物（例えば、誘導体）、及び化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの３つの組み合わせと反応することが予想される、及び／または反応する任意のＣＦを引き起こす変異である。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、非小（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異である。いくつかの特定の実施形態では、該非小（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異は、表Ｃに記載される非小（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異である。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、化合物ＩＩＩ単独または化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせに反応しないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの変異である。いくつかの特定の実施形態では、化合物ＩＩＩ単独または化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせに反応しない該クラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの変異は、化合物ＩＩＩ単独または化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせに反応しない表Ｃに記載されるクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの変異である。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表Ｃに記載される任意の変異である。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、任意の変異であるが、Ｆ５０８ｄｅｌではなく、表Ａ、Ｂ、Ｃ、及び図２に記載されるものである。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表Ａに記載される任意の変異である。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表Ｂに記載される任意の変異である。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表Ｃに記載される任意の変異である。いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、図２に記載される任意の変異である。

いくつかの実施形態では、該患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに対してホモ接合である。

いくつかの実施形態では、該患者は、ヘテロ接合であり、一方のＣＦＴＲ対立遺伝子上に図２の表に記載される変異から選択されるＣＦを引き起こす変異及び他方のＣＦＴＲ対立遺伝子上に表Ｃに記載されるＣＦＴＲ変異から選択される別のＣＦを引き起こす変異を有する。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する組成物は、呼吸及び非呼吸上皮の頂端膜において残存ＣＦＴＲ活性を示す患者の嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療に有用である。該上皮表面における残存ＣＦＴＲ活性の存在は、当技術分野で既知の方法、例えば、標準的な電気生理学的、生化学的、または組織化学的技術を使用して容易に検出することができる。かかる方法では、ＣＦＴＲ活性を、インビボまたはエキソビボ電気生理学的技術、発汗もしくは唾液のＣｌ⁻濃度測定、またはエキソビボ生化学的もしくは組織化学的技術を使用して特定し、細胞表面密度を観察する。かかる方法を使用すると、最も一般的な変異であるＦ５０８ｄｅｌ、及び他の変異、例えば、Ｇ５５１Ｄ変異、またはＲ１１７Ｈ変異に対してヘテロ接合の患者を含め、様々な異なる変異に対してヘテロ接合またはホモ接合である患者の残存ＣＦＴＲ活性を容易に検出することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する組成物は、残存ＣＦＴＲ活性をほとんどまたは全く示さない患者の嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する組成物は、呼吸上皮の頂端膜において残存ＣＦＴＲ活性をほとんどまたは全く示さない患者の嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療に有用である。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する組成物は、薬理学的方法を用いた残存ＣＦＴＲ活性を示す患者の嚢胞性線維症の治療またはその重症度の軽減に有用である。かかる方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増加させ、それにより、これまで患者に存在しなかったＣＦＴＲ活性を誘導するか、または患者の残存ＣＦＴＲ活性の現状のレベルを増大させる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する組成物は、残存ＣＦＴＲ活性を示すある特定の遺伝子型の患者の嚢胞性線維症の治療またはその重症度の軽減に有用である。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する組成物は、ある特定の臨床表現型、例えば、上皮の頂端膜における残存ＣＦＴＲ活性の量と通常相関する軽度から中等度の臨床表現型の範囲内の患者の嚢胞性線維症の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療に有用である。かかる表現型には、膵臓の充足（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）を示す患者が含まれる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する組成物は、膵臓の充足（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、特発性膵炎及び先天性両側輸精管欠損、または軽度の肺疾患と診断された、残存ＣＦＴＲ活性を示す患者の治療、その重症度の軽減、または対症療法的な治療に有用である。

いくつかの実施形態では、本開示は、インビトロまたはインビボでアニオンチャネル活性を増加させるまたは誘導する方法であって、該チャネルを本明細書に開示する組成物と接触させることを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、該アニオンチャネルは、クロライドチャネルまたは重炭酸塩チャネルである。いくつかの実施形態では、該アニオンチャネルは、クロライドチャネルである。

いくつかの実施形態では、該患者は、ヘテロ接合であり、一方の対立遺伝子上にＦ５０８ｄｅｌ変異を有し、他方の対立遺伝子上に表５から選択される変異を有する：

医薬組成物の正確な必要量は、当該対象の種、年齢、及び全身状態、当該疾患の重症度、具体的な薬剤、その投与方法等に応じて対象によって異なる。本開示の化合物は、投与を容易にするため及び投薬量を均一にするための投薬単位形態で処方されてもよい。本明細書で使用される、「投薬単位形態」という表現は、治療される患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本開示の化合物及び組成物の１日の総使用量は、担当医師により健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、様々な要因に依存し、該要因としては、治療される障害及び該障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、当該患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事、使用される特定の化合物の投与の時間、投与経路、及び排泄率、治療期間、使用される特定の化合物と併用されるまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様な要因が挙げられる。本明細書で使用される、「患者」という用語は、動物、例えば、哺乳類、さらに、例えば、ヒトを意味する。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示する新規化合物及びそれらの医薬的に許容される塩の重水素化誘導体を含む。重水素化化合物の非限定的な例は、図１に開示されている。

いくつかの実施形態では、本明細書で使用される化合物ＩＩＩ−ｄは、米国特許第８，８６５，９０２号（参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されている重水素化化合物：

を含む。
化合物ＩＩとの組み合わせを含めた化合物ＩＩＩ−ｄと他のＣＦＴＲコレクターとの組み合わせの臨床効果は、Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７９（１７）：１５９９−１６１１（２０１８）及びＤａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７９（１７）：１６１２−１６２０（２０１８）に記載されている。

本開示の例示的な実施形態は、以下を含む：本明細書に開示する新規化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）の化合物、それらの医薬的に許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体、図１の化合物及び本明細書に具体的に示すもの等）は、当技術分野で既知の適切な方法によって調製され得る。例えば、それらは、以下の実施例に記載の例示的な合成に従って調製され得る。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）の新規化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩の重水素化誘導体は、１つ以上の水素原子が重水素で置き換えられた中間体及び／または試薬を使用することによって、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩のものと同様の方法で調製され得る。例えば、関連部分が参照することにより本明細書に組み込まれるＴ．Ｇ．Ｇａｎｔ“Ｕｓｉｎｇ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：ｌｅａｖｉｎｇ ｔｈｅ ｌａｂｅｌ ｉｎ ｔｈｅ ｄｒｕｇ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３５９５−３６１１を参照されたい。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示する化合物及びそれらの医薬的に許容される塩、ならびに前述のいずれかの重水素化誘導体は、スキーム１〜１２に示すように調製される。ここに含まれる可変要素は、各々独立して、式（Ｉ）のものと同じである。当技術分野で既知の適切な条件（複数可）が、該スキームに示される各ステップに使用され得る。本明細書に開示する方法を用いて、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）の化合物、表５及び図１に示す任意の化合物、それらの塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を調製することができる。

いくつかの実施形態では、スキーム１に示すように、該方法は、式（Ａ）の化合物またはその塩を式（Ｂ）の化合物またはその塩と反応させ、式（Ｙ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む。式（Ａ）と式（Ｂ）の反応は、カルボン酸とスルホンアミド間の任意の適切なカップリング反応下で、例えば、ＣＤＩを用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、該カップリング反応は、ＤＢＵ等の塩基の存在下で行われる。
スキーム１

いくつかの実施形態では、スキーム２に示すように、該方法は、式（Ｙ）の化合物の脱保護により、式（Ｙ−１）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む。式（Ｙ）の脱保護は、保護基Ｒ^１０に応じて、当業者に容易に明らかである任意の適切な脱保護条件下で行うことができる。いくつかの実施形態では、保護基Ｒ^１０はＢｏｃであり、脱保護条件は酸性である。いくつかの実施形態では、スキーム２に示すように、該方法は、式（Ｙ−１）の化合物を反応させ、式（Ｉ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む。式（Ｙ−１）の反応は、アミンとハロゲン間の任意の適切なカップリング反応下で行うことができる。いくつかの実施形態では、このカップリング反応は、Ｋ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下で行われる。
スキーム２

いくつかの実施形態では、スキーム３に示すように、該方法は、式（Ａ）の化合物またはその塩を式（Ｂ−２）の化合物またはその塩と反応させ、式（Ｙ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む。式（Ａ）と式（Ｂ−２）の反応は、カルボン酸とスルホンアミド間の任意の適切なカップリング反応下で、例えば、ＣＤＩを用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、該カップリング反応は、ＤＢＵ等の塩基の存在下で行われる。
スキーム３

いくつかの実施形態では、スキーム４に示すように、該方法は、式（Ｄ）の化合物またはその塩を式（Ｅ−２）の化合物またはその塩と反応させ、式（Ｂ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む。式（Ｄ）と式（Ｅ−２）の反応は、アミンとＲｄ間の任意の適切なカップリング反応下で行うことができる。
スキーム４

いくつかの実施形態では、スキーム５に示すように、該方法は、式（Ａ）の化合物またはその塩を式（Ｂ−３）の化合物またはその塩と反応させ、式（Ｙ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む。式（Ａ）と式（Ｂ−３）の反応は、カルボン酸とスルホンアミド間の任意の適切なカップリング反応下で、例えば、ＣＤＩを用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、該カップリング反応は、ＤＢＵ等の塩基の存在下で行われる。
スキーム５

いくつかの実施形態では、スキーム６に示すように、該方法は、式（Ｄ）の化合物またはその塩を式（Ｅ−３）の化合物またはその塩と反応させ、式（Ｂ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む。式（Ａ）と式（Ｂ−３）の反応は、アルコールとＲ^ｄ間の任意の適切なカップリング反応下で行うことができる。
スキーム６

いくつかの実施形態では、スキーム７に示すように、該方法は、式（Ｚ−１）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む。式（Ｚ−１）と式（Ｘ）の化合物の反応は、窒素とハロゲン間の任意の適切なカップリング反応下で行うことができる。
スキーム７

いくつかの実施形態では、スキーム８に示すように、該方法は、式（Ｚ−１）の化合物を式（Ｘ−１）の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ｃ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む。式（Ｚ−１）と式（Ｘ−１）の化合物の反応は、窒素とハロゲン間の任意の適切なカップリング反応下で行うことができる。
スキーム８

いくつかの実施形態では、スキーム９に示すように、該方法は、式（Ｆ）の化合物またはその塩を式（Ｇ）の化合物またはその塩と反応させ、式（Ｈ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む。式（Ｆ）と式（Ｇ）の反応は、アミドと硫黄原子間の任意の適切な反応下で、例えば、臭素を用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、該反応は、ピリジン等の塩基の存在下で行われる。式（Ｈ）の化合物またはその塩を酸化し、式（Ｊ）の化合物またはその塩を形成することができる。いくつかの実施形態では、当該酸化剤は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）である。
スキーム９

いくつかの実施形態では、スキーム１０に示すように、該方法は、式（Ｊ）の化合物と式（Ｌ）の化合物との反応により、式（Ｍ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む。いくつかの実施形態では、該反応は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で行われる。
スキーム１０

いくつかの実施形態では、スキーム１１に示すように、該方法は、式（Ｍ）の化合物またはその塩をアミンと反応させ、式（Ｎ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含み、式中、Ｘは、ＮＨまたはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。いくつかの実施形態では、式（Ｍ）と該アミンの反応は、Ｎ−クロロスクシンイミドの存在下で行うことができる。式（Ｎ）の化合物は、式（Ｏ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体に変換することができる。いくつかの実施形態では、該反応は、還元条件下で行われる。いくつかの実施形態では、該反応は、パラジウム炭素及び水素の存在下で行われる。
スキーム１１

いくつかの実施形態では、スキーム１２に示すように、該方法は、式（Ｏ）の化合物またはその塩を反応させ、式（Ｐ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｏ）の反応は、塩基の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態では、該塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、式（Ｏ）の反応は、加熱して行うことができる。
スキーム１２

さらなる実施形態は、以下を含む：
１． 式Ｉの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、ピリジニル環であり、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１、２、３または４であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

２．環Ａが、フェニル環、ピリジル環、またはピラゾリル環であり、この場合、環Ａは、（Ｒ^１）_ｍで任意に置換される、実施形態１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

３．各Ｒ^１が、独立して、重水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、及びヒドロキシル基から選択され、ｍが、０または１である、実施形態１または２に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

４．ｎが０である、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

５．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換された５員のヘテロアリール環である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

６．環Ｄが、フェニル環、ピリジニル環、ピラゾリル環、イミダゾリジノン環、ピロリジノン環、またはピリジノン環であり、この場合、環Ｄは、（Ｒ^４）_ｑで置換される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

７．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

８．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、実施形態７に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

９．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１０．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１１．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−Ｏ−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１２．各Ｒ^４が、独立して、

から選択され、

が、Ｒ^４の環Ｄへの結合点を示す、
実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１３．ｋが、３、４、５、または６である、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１４．ｑが１である、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１５．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１６．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びメチルから選択される、
実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１７．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは水素である、
実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１８．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は水素であり、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１９．各Ｒ^３が、独立して、ＣＤ_３である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

２０．式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ−Ａ）もしくは（ＩＩ−Ｂ）の化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、実施形態１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、ピリジニル環であり、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、オキソ基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１、２、３、または４であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

２１．環Ａが、フェニル環、ピリジル環、またはピラゾリル環であり、この場合、環Ａは、（Ｒ^１）_ｍで任意に置換される、実施形態２０に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

２２．各Ｒ^１が、独立して、重水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、及びヒドロキシル基から選択され、ｍが、０または１である、実施形態２０または２１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

２３．ｎが０である、実施形態２０〜２２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

２４．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換された５員のヘテロアリール環である、実施形態２０〜２３のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

２５．環Ｄが、ピラゾリル環またはピリジノン環であり、この場合、環Ｄは、Ｒ^４で置換される、実施形態２０〜２３のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

２６．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態２０〜２３のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

２７．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態２０〜２３のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

２８．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態２０〜２７のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

２９．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態２０〜２８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

３０．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−Ｏ−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態２０〜２８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

３１．各Ｒ^４が、独立して、

から選択され、

が、Ｒ^４の環Ｄへの結合点を示す、
実施形態２０〜２８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

３２．ｋが、３、４、５、または６である、実施形態２０〜３１のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

３３．ｑが１である、実施形態２０〜３２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

３４．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態２０〜３３のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

３５．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びメチルから選択される、
実施形態２０〜２３のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

３６．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは水素である、
実施形態２０〜３３のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

３７．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は水素であり、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態２０〜３３のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

３８．各Ｒ^３が、独立して、ＣＤ_３である、実施形態２０〜３７のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

３９．式Ｉの化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、実施形態１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、ピリジニル環であり、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

４０．環Ａが、フェニル環、ピリジル環、またはピラゾリル環であり、この場合、環Ａは、（Ｒ^１）_ｍで任意に置換される、実施形態３９に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

４１．各Ｒ^１が、独立して、重水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、及びヒドロキシル基から選択され、ｍが、０または１である、実施形態３９または４０に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

４２．ｎが０である、実施形態３９〜４１のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

４３．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換された５員のヘテロアリール環である、実施形態３９〜４２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

４４．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換されたピラゾリル環である、実施形態３９〜４２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

４５．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態３９〜４２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

４６．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態３９〜４２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

４７．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態３９〜４６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

４８．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態３９〜４７のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

４９．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−Ｏ−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態３９〜４７のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

５０．各Ｒ^４が、独立して、

から選択され、

が、Ｒ^４の環Ｄへの結合点を示す、
実施形態３９〜４７のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

５１．ｋが、３、４、５、または６である、実施形態３９〜５０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

５２．ｑが１である、実施形態３９〜５１のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

５３．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態３９〜５２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

５４．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びメチルから選択される、
実施形態３９〜５２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

５５．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは水素である、
実施形態３９〜５２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

５６．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は水素であり、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態３９〜５２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

５７．各Ｒ^３が、独立して、ＣＤ_３である、実施形態３９〜５６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

５８．式Ｉの化合物が、式ＩＶ−Ａの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、実施形態１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

５９．各Ｒ^１が、独立して、重水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、及びヒドロキシル基から選択され、ｍが、０または１である、実施形態５８に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

６０．ｎが０である、実施形態５８または５９に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

６１．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換された５員のヘテロアリール環である、実施形態５８〜６０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

６２．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換されたピラゾリル環である、実施形態５８〜６０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

６３．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態５８〜６０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

６４．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態５８〜６０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

６５．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態５８〜６４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

６６．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態５８〜６５のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

６７．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−Ｏ−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態５８〜６６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

６８．各Ｒ^４が、独立して、

から選択され、

が、Ｒ^４の環Ｄへの結合点を示す、
実施形態５８〜６７のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

６９．ｋが、３、４、５、または６である、実施形態５８〜６８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

７０．ｑが１である、実施形態５８〜６９のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

７１．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態５８〜７０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

７２．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びメチルから選択される、
実施形態５８〜７０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

７３．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは水素である、
実施形態５８〜７０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

７４．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は水素であり、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態５８〜７０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

７５．各Ｒ^３が、独立して、ＣＤ_３である、実施形態５８〜７４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

７６．式Ｉの化合物が、式ＩＶ−Ｂの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、実施形態１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、３または４であり、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

７７．各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される、実施形態７６に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

７８．各Ｒ^８及びＲ^９がＨである、実施形態７６または７７に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

７９．各Ｒ^１が、独立して、重水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、及びヒドロキシル基から選択され、ｍが、０または１である、実施形態７６〜７８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

８０．ｎが０である、実施形態７６〜７９のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

８１．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換された５員のヘテロアリール環である、実施形態７６〜８０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

８２．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換されたピラゾリル環である、実施形態７６〜８０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

８３．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態７６〜８０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

８４．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態７６〜８０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

８５．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態７６〜８４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

８６．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態７６〜８４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体

８７．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−Ｏ−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態７６〜８４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体

８８．各Ｒ^４が、独立して、

であり、

が、Ｒ^４の環Ｄへの結合点を示す、
実施形態７６〜８４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

８９．ｋが、３、４、５、または６である、実施形態７６〜８８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

９０．ｑが１である、実施形態７６〜８９のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

９１．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂが、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態７６〜９０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

９２．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂが、独立して、水素及びメチルから選択される、
実施形態７６〜９０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

９３．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂが水素である、
実施形態７６〜９０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

９４．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が水素であり、
各Ｒ^ｂが、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態７６〜９０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

９５．各Ｒ^３が、独立して、ＣＤ_３である、実施形態７６〜９４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

９６．式Ｉの化合物が、式ＩＶ−Ｃの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、実施形態１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、３または４であり、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

９７．各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される、実施形態９６に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

９８．各Ｒ^８及びＲ^９がＨである、実施形態９６または９７に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

９９．各Ｒ^１が、独立して、重水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、及びヒドロキシル基から選択され、ｍが、０または１である、実施形態９６〜９８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１００．ｎが０である、実施形態９６〜９９のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１０１．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態９６〜１００のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１０２．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態９６〜１００のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体

１０３．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−Ｏ−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態９６〜１００のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１０４．各Ｒ^４が、独立して、

から選択され、

が、Ｒ^４の環Ｄへの結合点を示す、
実施形態９６〜１００のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１０５．ｋが、３、４、５、または６である、実施形態９６〜１０４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１０６．ｑが１である、実施形態９６〜１０５のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１０７．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂが、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態９６〜１０６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１０８．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂが、独立して、水素及びメチルから選択される、
実施形態９６〜１０６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１０９．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂが水素である、
実施形態９６〜１０６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１１０．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が水素であり、
各Ｒ^ｂが、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態９６〜１０６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１１１．各Ｒ^３が、独立して、ＣＤ_３である、実施形態９６〜１１０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１１２．式Ｉの化合物が、式Ｖ−Ａの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、実施形態１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１１３．各Ｒ^１が、独立して、重水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びヒドロキシル基から選択され、ｍが、０または１である、実施形態１１２に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１１４．ｎが０である、実施形態１１２または１１３に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１１５．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換された５員のヘテロアリール環である、実施形態１１２〜１１４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１１６．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換されたピラゾリル環である、実施形態１１２〜１１４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１１７．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態１１２〜１１４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１１８．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態１１２〜１１７のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１１９．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１１２〜１１８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１２０．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１１２〜１１８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１２１．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−Ｏ−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１１２〜１１８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１２２．各Ｒ^４が、独立して、

から選択され、

が、Ｒ^４の環Ｄへの結合点を示す、
実施形態１１２〜１１８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１２３．ｋが、３、４、５、または６である、実施形態１１２〜１２２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１２４．ｑが１である、実施形態１１２〜１２３のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１２５．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態１１２〜１２４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１２６．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びメチルから選択される、
実施形態１１２〜１２４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１２７．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは水素である、
実施形態１１２〜１２４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１２８．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は水素であり、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態１１２〜１２４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１２９．各Ｒ^３が、独立して、ＣＤ_３である、実施形態１１２〜１２８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１３０．式Ｉの化合物が、式Ｖ−Ｂの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、実施形態１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される、
前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１３１．各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される、実施形態１３０に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１３２．各Ｒ^８及びＲ^９がＨである、実施形態１３０または１３１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１３３．各Ｒ^１が、独立して、重水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、及びヒドロキシル基から選択され、ｍが、０または１である、実施形態１３０〜１３２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１３４．ｎが０である、実施形態１３０〜１３３のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１３５．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換された５員のヘテロアリール環である、実施形態１３０〜１３４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１３６．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換されたピラゾリル環である、実施形態１３０〜１３４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１３７．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態１３０〜１３４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１３８．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態１３０〜１３７のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１３９．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１３０〜１３８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１４０．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１３０〜１３８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１４１．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−Ｏ−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１３０〜１３８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１４２．各Ｒ^４が、独立して、

から選択され、

が、Ｒ^４の環Ｄへの結合点を示す、
実施形態１３０〜１３８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１４３．ｋが、３、４、５、または６である、実施形態１３０〜１４２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１４４．ｑが１である、実施形態１３０〜１４３のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１４５．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素及び重水素から選択される、
実施形態１３０〜１４４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１４６．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が水素である、
実施形態１３０〜１４４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１４７．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が重水素である、
実施形態１３０〜１４４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１４８．ｒが、３または４であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が水素である、
実施形態１３０〜１４４のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１４９．各Ｒ^３が、独立して、ＣＤ_３である、実施形態１３０〜１４８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１５０．式Ｉの化合物が、式ＶＩ−ＡもしくはＶＩ−Ｂの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、実施形態１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１５１．各Ｒ^１が、独立して、重水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、及びヒドロキシル基から選択され、ｍが、０または１である、実施形態１５０に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１５２．ｎが０である、実施形態１５０または１５１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１５３．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換された５員のヘテロアリール環である、実施形態１５０〜１５２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１５４．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換されたピラゾリル環である、実施形態１５０〜１５２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１５５．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態１５０〜１５２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１５６．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態１５０〜１５２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１５７．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１５０〜１５６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１５８．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１５０〜１５６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１５９．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−Ｏ−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１５０〜１５６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１６０．各Ｒ^４が、独立して、

から選択され、

が、Ｒ^４の環Ｄへの結合点を示す、
実施形態１５０〜１５６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１６１．ｋが、３、４、５、または６である、実施形態１５０〜１６０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１６２．ｑが１である、実施形態１５０〜１６１のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１６３．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態１５０〜１６２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１６４．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びメチルから選択される、
実施形態１５０〜１６２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１６５．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
各Ｒ^ｂは水素である、
実施形態１５０〜１６２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１６６．Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
ｒは、３、４、または５であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は水素であり、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
実施形態１５０〜１６２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１６７．各Ｒ^３が、独立して、ＣＤ_３である、実施形態１５０〜１６６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１６８．式Ｉの化合物が、式ＶＩ−ＣもしくはＶＩ−Ｄの化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、実施形態１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、３または４であり、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される、
前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１６９．各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される、実施形態１６８に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１７０．各Ｒ^８及びＲ^９がＨである、実施形態１６９または１６９に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１７１．各Ｒ^１が、独立して、重水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、及びヒドロキシル基から選択され、ｍが、０または１である、実施形態１６８〜１７０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１７２．ｎが０である、実施形態１６８〜１７１のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１７３．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換された５員のヘテロアリール環である、実施形態１６８〜１７２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１７４．環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換されたピラゾリル環である、実施形態１６８〜１７２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１７５．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態１６８〜１７２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１７６．環Ｄが、

であり、

が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、
実施形態１６８〜１７２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１７７．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１６８〜１７２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１７８．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１６８〜１７６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１７９．各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−Ｏ−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
実施形態１６８〜１７６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１８０．各Ｒ^４が、独立して、

から選択され、

が、Ｒ^４の環Ｄへの結合点を示す、
実施形態１６８〜１７６のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１８１．ｋが、３、４、５、または６である、実施形態１６８〜１８０のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１８２．ｑが１である、実施形態１６８〜１８１のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１８３．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素及び重水素から選択される、
実施形態１６８〜１８２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１８４．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が水素である、
実施形態１６８〜１８２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１８５．ｒが、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が重水素である、
実施形態１６８〜１８２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１８６．ｒが、３または４であり、
各Ｒ^８及びＲ^９が水素である、
実施形態１６８〜１８２のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１８７．各Ｒ^３が、独立して、ＣＤ_３である、実施形態１６８〜１８６のいずれか１つに記載の化合物。

１８８．式（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ａ）の＊で表される炭素がＳ−立体化学を有し、式（ＩＩ−Ｂ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の＊で表される炭素がＲ−立体化学を有する、実施形態２０〜５７のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１８９．式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）のいずれか１つの＊で表される炭素がＳ−立体化学を有する、実施形態５８〜１８７のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１９０．式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、及び（ＶＩ−Ｄ）のいずれか１つの＊で表される炭素がＲ−立体化学を有する、実施形態５８〜１８７のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１９１．図１に示す化合物番号１〜３０２、それらの医薬的に許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される化合物。

１９２．図１に示す化合物番号３０３〜３０９、それらの医薬的に許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される化合物。

１９３．

それらの医薬的に許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される化合物。

１９４．実施形態１〜１９１のいずれか１つに記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体、ならびに任意に、以下の１つ以上を含む医薬組成物：
（ａ）化合物ＩＩ：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体、
（ｂ）化合物ＩＩＩ：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体、及び
（ｃ）医薬的に許容される担体。

１９５．嚢胞性線維症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１〜１９１のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１９４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

１９６．実施形態１〜１９１のいずれか１つに記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体、及び任意に、以下の１つ以上：
（ａ）化合物ＩＩ：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体、
（ｂ）化合物ＩＩＩ：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体
の嚢胞性線維症を治療するための使用。

１９７．式（Ｘ）の化合物：

その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｑ^ａはハロゲンであり、
環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、ピリジニル環であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
前記化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１９８．式（Ｙ）の化合物：

その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｑ^ｂはハロゲンであり、
Ｒ^１０は水素または保護基であり、
環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、ピリジニル環であり、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１、２、３または４であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
前記化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。

１９９．式（Ｉ）の化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
式（Ｙ−Ｉ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の環ＣのＮＨ基と環ＢのＱ^ｂ基をカップリングして、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含み：

式中、
Ｑ^ｂはハロゲンであり、
環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、ピリジニル環であり、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１、２、３または４であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
前記方法。

２００．前記カップリングが塩基の存在下で行われる、実施形態１９８に記載の方法。

２０１．式（Ｙ）の化合物：

その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を、式（Ｂ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と反応させ、前記式（Ｙ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成すること：

及び
任意に、式（Ｙ）の環ＣのＮ保護基を脱保護することを含み、式中、
Ｑ^ｂはハロゲンであり、
式（Ｙ）のＲ^１０は、水素またはＮ保護基であり、
式（Ｂ）のＲ^１０は、Ｎ保護基であり、
環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｘ、Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３、Ｒ^４、ｑ、Ｚ、Ｒ^１０、及びそれらの可変要素は、実施形態１に記載されている通りである、前記方法。

２０２．式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｂ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体との前記反応が、塩基の存在下で行われる、実施形態２０１に記載の方法。

２０３．式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｂ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体との前記反応が、式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体をカップリング試薬と反応させ、その後、式（Ｂ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と塩基の存在下で反応させることを含む、実施形態２０１に記載の方法。

２０４．式（Ｙ−２）の化合物：

その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、式中、
Ｑ^ｂはハロゲンであり、
環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、ピリジニル環であり、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１、２、３、または４であり、
ｒは、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
Ｒ^１０は、水素または保護基であり、
式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を、式（Ｂ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と反応させ、前記式（Ｙ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む、
前記方法：

２０５．式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｂ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体との前記反応が、塩基の存在下で行われる、実施形態２０４に記載の方法。

２０６．式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｂ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体との前記反応が、式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体をカップリング試薬と反応させ、その後、式（Ｂ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と塩基の存在下で反応させることを含む、実施形態２０５に記載の方法。

２０７．さらに、式（Ｄ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を、式（Ｅ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と反応させ、前記式（Ｂ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含み：

式中、Ｒ^ｄはハロゲンである、
実施形態２０４〜２０６のいずれか１つに記載の方法。

２０８．式（Ｙ−３）の化合物：

その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を、式（Ｂ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と反応させ、前記式（Ｙ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む、前記方法：

。

２０９．式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｂ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体との前記反応が、塩基の存在下で行われる、実施形態２０８に記載の方法。

２１０．式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｂ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体との前記反応が、式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体をカップリング試薬と反応させ、その後、式（Ｂ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と塩基の存在下で反応させることを含む、実施形態２０８に記載の方法。

２１１．さらに、式（Ｄ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を、式（Ｅ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と反応させ、前記式（Ｂ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む、実施形態２０８〜２１０のいずれか１つに記載の方法：

。

２１２．式（Ｉ）の化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、式中、環Ｄが

であり、
式（Ｘ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｚ−１）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体とを反応させることを含み：

式中、
Ｑ^ａはハロゲンであり、
環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、ピリジニル環であり、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１、２、３または４であり、
Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
前記方法。

２１３．式（ＩＶ−Ｃ）の化合物：

その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
式（Ｘ−１）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｚ−１）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体とを反応させることを含み

式中、
Ｑ^ａはハロゲンであり、
＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ^３は、メチルであり、
各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、３または４であり、
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
前記方法。

２１４．医薬的に許容される塩の形態である、実施形態１〜１９０のいずれか１つに記載の化合物。

２１５．前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはカリウム塩である、実施形態２１４に記載の化合物。

２１６．前記医薬的に許容される塩がカルシウム塩である、実施形態２１５に記載の化合物。

２１７．医薬的に許容される塩の形態である、実施形態１９１に記載の化合物。

２１８．前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはカリウム塩である、実施形態２１７に記載の化合物。

２１９．前記医薬的に許容される塩がカルシウム塩である、実施形態２１８に記載の化合物。

２２０．医薬的に許容される塩の形態である、実施形態１９２に記載の化合物。

２２１．前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはカリウム塩である、実施形態２２０に記載の化合物。

２２２．前記医薬的に許容される塩がカルシウム塩である、実施形態２２１に記載の化合物。

２２３．医薬的に許容される塩の形態である、実施形態１９３に記載の化合物。

２２４．前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはカリウム塩である、実施形態２２３に記載の化合物。

２２５．前記医薬的に許容される塩がカルシウム塩である、実施形態２２４に記載の化合物。

２２６．

である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２２７．

のカルシウム塩の形態である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２２８．

である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２２９．

のカルシウム塩の形態である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２３０．

である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２３１．

のカルシウム塩の形態である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２３２．

である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２３３．

のカルシウム塩の形態である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２３４．

である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２３５．

のカルシウム塩の形態である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２３６．

である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２３７．

のカルシウム塩の形態である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２３８．

である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２３９．

のカルシウム塩の形態である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２４０．

である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２４１．

のカルシウム塩の形態である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２４２．

である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２４３．

のカルシウム塩の形態である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２４４．

である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２４５．

のカルシウム塩の形態である、
実施形態１９３に記載の化合物。

２４６．前記化合物が医薬的に許容される塩の形態である、実施形態１９５に記載の嚢胞性線維症を治療する方法。

２４７．前記医薬的に許容される塩がナトリウム塩、カルシウム塩、またはカリウム塩である、実施形態２４６に記載の方法。

２４８．前記医薬的に許容される塩がカルシウム塩である、実施形態２４７に記載の方法。

２４９．嚢胞性線維症を治療する方法であって、実施形態１９２に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。

２５０．嚢胞性線維症を治療する方法であって、実施形態１９３または２２６〜２４５のいずれか１つに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。

２５１．前記化合物が、医薬的に許容される塩の形態である、実施形態２４９または２５０に記載の嚢胞性線維症を治療する方法。

２５２．前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはカリウム塩である、実施形態２５１に記載の方法。

２５３．前記医薬的に許容される塩が、カルシウム塩である、実施形態２５２に記載の方法。

２５４．嚢胞性線維症を治療する方法であって、実施形態１〜１９０のいずれか１つに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記化合物が、化合物ＩＩＩまたはその医薬的に許容される塩もしくは重水素化誘導体と組み合わせて投与される、前記方法。

２５５．嚢胞性線維症を治療する方法であって、実施形態１９１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記化合物が、化合物ＩＩＩまたはその医薬的に許容される塩もしくは重水素化誘導体と組み合わせて投与される、前記方法。

２５６．嚢胞性線維症を治療する方法であって、実施形態１９２に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記化合物が、化合物ＩＩＩまたはその医薬的に許容される塩もしくは重水素化誘導体と組み合わせて投与される、前記方法。

２５７．嚢胞性線維症を治療する方法であって、実施形態１９３または２２６〜２４５のいずれか１つに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記化合物が、化合物ＩＩＩまたはその医薬的に許容される塩もしくは重水素化誘導体と組み合わせて投与される、前記方法。

２５８．化合物ＩＩＩの前記重水素化誘導体が、化合物ＩＩＩ−ｄである、実施形態２５４〜２５７のいずれか１つに記載の方法。

２５９．嚢胞性線維症を治療する方法であって、実施形態１〜１９０のいずれか１つに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記化合物が、（ａ）化合物ＩＩ及び（ｂ）化合物ＩＩＩまたはその重水素化誘導体と組み合わせて投与される、前記方法。

２６０．嚢胞性線維症を治療する方法であって、実施形態１９１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記化合物が、（ａ）化合物ＩＩ及び（ｂ）化合物ＩＩＩまたはその重水素化誘導体と組み合わせて投与される、前記方法。

２６１．嚢胞性線維症を治療する方法であって、実施形態１９２に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記化合物が、（ａ）化合物ＩＩ及び（ｂ）化合物ＩＩＩまたはその重水素化誘導体と組み合わせて投与される、前記方法。

２６２．嚢胞性線維症を治療する方法であって、実施形態１９３または２２６〜２４５のいずれか１つに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記化合物が、（ａ）化合物ＩＩ及び（ｂ）化合物ＩＩＩまたはその重水素化誘導体と組み合わせて投与される、前記方法。

２６３．化合物ＩＩＩの前記重水素化誘導体が、化合物ＩＩＩ−ｄである、実施形態２５９〜２６２のいずれか１つに記載の方法。

２６４．前記化合物が、医薬的に許容される塩の形態である、実施形態２５４〜２６２のいずれか１つに記載の方法。

２６５．前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはカリウム塩である、実施形態２６４に記載の方法。

２６６．前記医薬的に許容される塩が、カルシウム塩である、実施形態２６５に記載の方法。

２６７．実施形態１９１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。

２６８．実施形態１９２に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。

２６９．実施形態１９３または２２６〜２４５のいずれか１つに記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。

２７０．前記化合物が、医薬的に許容される塩の形態である、実施形態２６７〜２６９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

２７１．前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはカリウム塩である、実施形態２７０に記載の医薬組成物。

２７２．前記医薬的に許容される塩がカルシウム塩である、実施形態２７１に記載の医薬組成物。

２７３．さらに、化合物ＩＩＩまたはその医薬的に許容される塩もしくは重水素化誘導体を含む、実施形態２６７〜２７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

２７４．化合物ＩＩＩの前記重水素化誘導体が、化合物ＩＩＩ−ｄである、実施形態２７３に記載の医薬組成物。

２７５．さらに、（ａ）化合物ＩＩ及び（ｂ）化合物ＩＩＩまたはその重水素化誘導体を含む、実施形態２６７〜２７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

２７６．化合物ＩＩＩの前記重水素化誘導体が、化合物ＩＩＩ−ｄである、実施形態２７５に記載の医薬組成物。

２７７．嚢胞性線維症の治療に使用するための実施形態１〜１９０のいずれか１つに記載の化合物。

２７８．嚢胞性線維症の治療に使用するための実施形態１９１に記載の化合物。

２７９．嚢胞性線維症の治療に使用するための実施形態１９２に記載の化合物。

２８０．嚢胞性線維症の治療に使用するための実施形態１９３または２２６〜２４５のいずれか１つに記載の化合物。

２８１．医薬的に許容される塩の形態である、実施形態２７７〜２８０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

２８２．前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはカリウム塩である、実施形態２８１に記載の使用のための化合物。

２８３．前記医薬的に許容される塩がカルシウム塩である、実施形態２８２に記載の使用のための化合物。

２８４．前記治療が、さらに、化合物ＩＩＩの投与を含む、実施形態２７７〜２８３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

２８５．前記治療が、さらに、化合物ＩＩＩ−ｄの投与を含む、実施形態２７７〜２８３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

２８６．前記治療が、さらに、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの投与を含む、実施形態２７７〜２８３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

２８７．前記治療が、さらに、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ−ｄの投与を含む、実施形態２７７〜２８３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

他の実施形態は、以下を含む：
Ａ． 式Ｉの化合物：

。

Ｂ． 式Ｉの化合物

の医薬的に許容される塩。

Ｃ．（ｉ）式Ｉの化合物

及び
（ｉｉ）医薬的に許容される担体を含む、
医薬組成物。

Ｄ． さらに、化合物ＩＩ：

を含む、
実施形態Ｃに記載の医薬組成物。

Ｅ． さらに、化合物ＩＩ：

の医薬的に許容される塩を含む、
実施形態Ｃに記載の医薬組成物。

Ｆ． さらに、化合物ＩＩＩ：

を含む、
実施形態Ｃに記載の医薬組成物。

Ｇ． さらに、化合物ＩＩＩ：

の医薬的に許容される塩を含む、
実施形態Ｃに記載の医薬組成物。

Ｈ． さらに、化合物ＩＩＩ：

を含む、
実施形態Ｄに記載の医薬組成物。

Ｉ． さらに、化合物ＩＩＩ：

の医薬的に許容される塩を含む、
実施形態Ｄに記載の医薬組成物。

Ｊ． さらに、化合物ＩＩＩ：

を含む、
実施形態Ｅに記載の医薬組成物。

Ｋ． さらに、化合物ＩＩＩ：

の医薬的に許容される塩を含む、
実施形態Ｅに記載の医薬組成物。

Ｌ．（Ａ）式Ｉの化合物

の医薬的に許容される塩及び
（Ｂ） 医薬的に許容される担体を含む、
医薬組成物。

Ｍ． さらに、化合物ＩＩ：

を含む、
実施形態Ｌに記載の医薬組成物。

Ｎ． さらに、化合物ＩＩ：

の医薬的に許容される塩を含む、
実施形態Ｌに記載の医薬組成物。

Ｏ． さらに、化合物ＩＩＩ：

を含む、
実施形態Ｌに記載の医薬組成物。

Ｐ． さらに、化合物ＩＩＩ：

の医薬的に許容される塩を含む、
実施形態Ｌに記載の医薬組成物。

Ｑ． さらに、化合物ＩＩＩ：

を含む、
実施形態Ｍに記載の医薬組成物。

Ｒ． さらに、化合物ＩＩＩ：

の医薬的に許容される塩を含む、
実施形態Ｍに記載の医薬組成物。

Ｓ． さらに、化合物ＩＩＩ：

を含む、
実施形態Ｍに記載の医薬組成物。

Ｔ． さらに、化合物ＩＩＩ：

の医薬的に許容される塩を含む、
実施形態Ｍに記載の医薬組成物。

Ｕ． 式Ｉの化合物

を、それを必要とする患者に投与することを含む、嚢胞性線維症を治療する方法。

Ｖ． 式Ｉの化合物

の医薬的に許容される塩を、
それを必要とする患者に投与することを含む、嚢胞性線維症を治療する方法。

Ｗ．（Ａ）式Ｉの化合物

及び
（Ｂ） 医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を、
それを必要とする患者に投与することを含む、嚢胞性線維症を治療する方法。

Ｘ．式Ｉの化合物

の医薬的に許容される塩及び
医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を、
それを必要とする患者に投与することを含む、嚢胞性線維症を治療する方法。

一般的な実験手順
以下の実施例のある特定の略語の定義を以下に要約する：
Ｂｏｃ無水物（（Ｂｏｃ）_２Ｏ）：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ（ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジイソピルエチルアミン）
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＢＳ−Ｃｌ：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＰＰＯ−ＤＩＡＤ複合体：トリフェニルホスフィンオキシドとアゾジカルボン酸ジイソプロピルの複合体

試薬及び出発物質は、特に明記しない限り、民間の供給元から入手し、精製せずに使用した。プロトン及び炭素のＮＭＲスペクトルは、それぞれ、４００及び１００ＭＨｚの^１Ｈ及び^１３Ｃ共振周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＲＸ ４００ＭＨｚ ＦＴＮＭＲ分光計、または３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計のいずれかで取得した。１次元のプロトン及び炭素のスペクトルは、それぞれ、０．１８３４及び０．９０８３Ｈｚ／Ｐｔのデジタル分解能で、２０Ｈｚの試料回転を行うｂｒｏａｄｂａｎｄ ｏｂｓｅｒｖｅ（ＢＢＦＯ）プローブを使用して取得した。すべてのプロトン及び炭素のスペクトルは、標準の以前に公開されたパルスシーケンスとルーチン処理パラメータを使用して、３０℃の温度制御で取得した。化合物の最終純度は、Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）（ｐｎ：１８６００２３５０）を使用した逆相ＵＰＬＣ、及び１〜９９％の移動相Ｂによる３．０分にわたるデュアルグラジエントランによって測定した。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。最終純度は、２つのＵＶトレース（２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）の曲線下面積（ＡＵＣ）を平均することにより計算した。低分解能の質量スペクトルは、検出範囲全体で質量精度０．１Ｄａ及び最小分解能１０００（分解能は単位なし）を達成することが可能なエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を備えた単一の四重極質量分析計を使用して得られる［Ｍ＋Ｈ］^＋種として報告した。（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルの光学純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ａ／ＭＳＤ ５９７５Ｃ機のキラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を使用し、Ｒｅｓｔｅｋ Ｒｔ−βＤＥＸｃｓｔ（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｕｍ＿ｄｆ）カラムを、流量２．０ｍＬ／分（Ｈ_２キャリアガス）、注入温度２２０℃及びオーブン温度１２０℃にて使用して、１５分間測定した。

合成例
化合物ＩＩ：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成

ステップ１：（Ｒ）−ベンジル２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート及び（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル２−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート
炭酸セシウム（８．２３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をベンジル２−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（７．２３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１７ｍＬ）に加えた。この反応物を窒素雰囲気下、８０℃で４６時間撹拌した。この混合物を、次に酢酸エチルと水間で分配した。この水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物、すなわち、上記に示した生成物の両方を含む粘稠な褐色油を、さらに精製することなく直接次のステップに進めた。（Ｒ）−ベンジル２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値 ４７０．２， 実測値 ４７１．５ （Ｍ＋１）^＋．保持時間２．２０分。（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル２−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパノエート、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値 ４９４．５， 実測値 ４９５．７ （Ｍ＋１）^＋．保持時間２．０１分。

ステップ２：（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
ステップ（Ａ）で得られた粗製反応混合物を、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（４２ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（１Ｍ溶液１６．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、この混合物をさらに５分間撹拌した。水（１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）、次いで水（３ｍＬ）を加えてこの反応物をクエンチした。その混合物をセライトで濾過し、その固体をＴＨＦ及び酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを褐色油として得た（２．６８ｇ、２ステップで８７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６６．４， 実測値 ３６７．３ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間１．６８分。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ − ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．４２（ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ − ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ − １．３６ （ｍ， ６Ｈ） 及び １．１９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． （ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである）。

ステップ３：（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、エタノール（７０ｍＬ）に溶解し、その反応物をＮ_２でフラッシュした。次に、Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ、５重量％）を加えた。反応物を再び窒素でフラッシュし、その後Ｈ_２（ａｔｍ）下で撹拌した。２．５時間後、生成物への部分的な変換のみがＬＣＭＳで観察された。その反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。その残渣を上記の条件に再び供した。２時間後、生成物への完全な変換がＬＣＭＳで示された。この反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、生成物を得た（１．８２ｇ、７９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３３６．２， 実測値 ３３７．５ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間０．８６分。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ − ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ − ４．３１ （ｍ， ３Ｈ），４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ） 及び１．２１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．

ステップ４：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（３滴）を、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１．８７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１．３０ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。１時間後、透明溶液が生じた。この溶液を真空下濃縮し、次いでトルエン（３ｍＬ）を加え、その混合物を再び濃縮した。このトルエンステップを再度繰り返し、残渣を高真空に１０分間置いた。この酸塩化物を、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．２４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物を含むジクロロメタン（４５ｍＬ）に加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。その反応物を１ＮのＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、生成物を得た（３ｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５６０．６， 実測値 ５６１．７ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間２．０５分。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ − ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．３４ （ｍ，２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ − １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ − １．３３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ） 及び １．１４ − １．１２ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．

ステップ５：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５２ｍＬ）に溶解した。水（５．２ｍＬ）を加え、続いてｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ_２Ｏ（ｐ−トルエンスルホン酸水和物）（２０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で４５分間加熱した。その溶液を濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液間で分配した。その酢酸エチル層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、生成物を得た（１．３ｇ、４７％、ＳＦＣによるｅｅ＞９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５２０．５， 実測値 ５２１．７ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間１．６９分。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ − ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ − １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ） 及び １．１４ − １．１１ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．

化合物ＩＩＩ：Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの合成
パートＡ：４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成

ステップ１：２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル
アニリン（２５．６ｇ、０．２７５ｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（６２．４ｇ、０．２８８ｍｏｌ）の混合物を、１４０〜１５０℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧下乾燥して、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステルを固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７−４．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８−１．４０ （ｍ， ６Ｈ）．

ステップ２：４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
メカニカルスターラーに取り付けた１Ｌの３つ口フラスコに、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル（２６．３ｇ、０．１００ｍｏｌ）、ポリリン酸（２７０ｇ）及び塩化ホスホリル（７５０ｇ）を充填した。その混合物を７０℃に加熱し、４時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、濾過した。残渣をＮａ_２ＣＯ_３水溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを淡褐色固体として得た（１５．２ｇ、７０％）。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップ３：４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）に懸濁し、還流で２時間撹拌した。冷却後、その混合物を濾過し、濾液を２ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下乾燥して、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を淡白色固体として得た（１０．５ｇ、９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １５．３４ （ｓ， １ Ｈ）， １３．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）．

パートＢ：Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの合成

ステップ１：炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル
クロロギ酸メチル（５８ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（１０３．２ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１３９ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の氷水浴で０℃に冷却したジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に滴下した。その混合物を、一夜撹拌しながら室温まで加温し、次いで１０％酢酸エチル−ヘキサン（約４Ｌ）を溶離液として使用し、シリカゲル（約１Ｌ）を通して濾過した。合わせた濾液を濃縮し、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステルを黄色油として得た（１３２ｇ、定量的）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）．

ステップ２：炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル及び炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル（４．７６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の氷水浴で冷却した撹拌濃硫酸（２ｍＬ）混合物に、硫酸（２ｍＬ）と硝酸（２ｍＬ）の冷却混合物を加えた。添加は、反応温度が５０℃を超えないようにゆっくりと行った。この反応物を、室温に加温しながら２時間撹拌した。この反応混合物を次いで氷水に加え、ジエチルエーテルに抽出した。このエーテル層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルと炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルの混合物を、淡黄色固体（４．２８ｇ）として得、これを直接次のステップに使用した。

ステップ３：２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール及び２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルと炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルの混合物（４．２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）に溶解し、その後ＫＯＨ（２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を次に、濃ＨＣｌを加えることにより酸性（ｐＨ２〜３）にし、水とジエチルエーテル間で分配した。そのエーテル層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．３１ｇ、２ステップで２９％）及び２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノールを得た。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．１４ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）． ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １１．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）．

ステップ４：５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．８６ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（１．８６ｇ）の還流エタノール（７５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−５重量％活性炭（９００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を還流で２時間撹拌し、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。そのセライトをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールをグレー固体として得た（１．６６ｇ、定量的）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ， ＮＨ_２）， １．２７ （ｍ， １８Ｈ）；ＨＰＬＣ 保持時間 ２．７２分， １０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ， ５分の分析；ＥＳＩ−ＭＳ ２２２．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ステップ５：Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド

４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３５．５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（８５．７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８０ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（６３．０ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この混合物は均一になり、これを１０分間撹拌した後、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（５０．０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を周囲温度で一夜撹拌した。この混合物は、反応の過程で不均一になった。すべての酸が消費された後（ＬＣ−ＭＳ分析、ＭＨ＋１９０、１．７１分）、溶媒を真空中で除去した。ＥｔＯＨ（エチルアルコール）を、このオレンジ色の固体物質に加えて、スラリーを生成した。この混合物を、系を真空下に置くことなく、ｒｏｔｏｖａｐ（浴温６５℃）で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、捕捉した固体をヘキサンで洗浄して、ＥｔＯＨ結晶である白色固体を得た。Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）を、スラリーが形成されるまで上で得られた固体に加えた。この混合物を、系を真空下に置くことなく、ｒｏｔｏｖａｐｏｒ（浴温２５℃）で１５分間撹拌した。その混合物を濾過し、固体を捕捉した。この手順を合計５回実行した。５回目の沈殿後に得られた固体を一夜真空下に置き、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを得た（３８ｇ、５２％）。ＨＰＬＣ保持時間３．４５分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間分析、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．８８ （ｓ， １Ｈ）， １１．８３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３９２．２１；実測値 ３９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

化合物ＩＶ：３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の合成
化合物ＩＶは、スキームＩＶ−Ａ〜ＩＶ−Ｄに従って、酸塩化物部分をアミン部分とカップリングすることによって調製することができる。
スキームＩＶ−Ａ．酸塩化物部分の合成。

スキームＩＶ−Ａは、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリドの調製を示しており、これをスキームＩＶ−Ｃで使用し、化合物ＩＶのアミド結合を作製する。

出発物質、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸は、Ｓａｌｔｉｇｏ（Ｌａｎｘｅｓｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ系列）から市販されている。２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のカルボン酸部分をその第一級アルコールに還元した後、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）を使用して対応する塩化物に変換し、５−（クロロメチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを得、これをその後、シアン化ナトリウムを用いて２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルに変換する。２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルを塩基及び１−ブロモ−２−クロロエタンで処理し、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得る。１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリルのニトリル部分を塩基を用いてカルボン酸に変換し、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得、これを塩化チオニルを用いて所望の酸塩化物に変換する。

スキームＩＶ−Ｂ．酸塩化物部分の別の合成。

スキームＩＶ−Ｂは、必要な酸塩化物の別の合成を示す。５−ブロモメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールを、パラジウム触媒の存在下、シアノ酢酸エチルとカップリングし、対応するアルファシアノエチルエステルを生成する。エステル部分のカルボン酸へのけん化により、シアノエチル化合物ＩＶが得られる。塩基の存在下、このシアノエチル化合物を１−ブロモ−２−クロロエタンでアルキル化することにより、このシアノシクロプロピル化合物が得られる。このシアノシクロプロピル化合物を塩基で処理してカルボン酸塩を得、これを酸で処理することによりカルボン酸に変換する。その後、カルボン酸の酸塩化物への変換を、塩素化剤、例えば、塩化チオニル等を使用して達成する。

スキームＩＶ−Ｃ．アミン部分の合成。

スキームＩＶ−Ｃは、必要なｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートの調製を示しており、これを、スキームＩＶ−Ｃで１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリドとカップリングし、化合物ＩＶを得る。２−ブロモ−３−メチルピリジンと３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸とのパラジウム触媒カップリングにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートを得、これをその後、所望の化合物に変換する。

スキームＩＶ−Ｄ．３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の酸塩の生成。

スキームＩＶ−Ｄは、最初に化合物ＩＶのｔｅｒｔ−ブチルエステルを得るための、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンを用いた１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリドとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートのカップリングを示す。

化合物の合成
一般的なＵＰＬＣ／ＨＰＬＣ分析方法：
明記しない限り、キラルＳＦＣで分離したエナンチオマーの収率は、ラセミ化合物の単一のエナンチオマーの理論的収率のパーセンテージとして示す。

ＬＣ法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（３０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）（ｐｎ：１８６００２３４９）を使用した分析用逆相ＵＰＬＣ、及び１〜９９％の移動相Ｂによる１．２分にわたるデュアルグラジエントラン。移動相Ａ＝水（０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．５ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）（ｐｎ：１８６００２３５０）を使用した分析用逆相ＵＰＬＣ、及び１〜９９％の移動相Ｂによる３．０分にわたるデュアルグラジエントラン。移動相Ａ＝水（０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｃ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ_１８カラム（５０×３．０ｍｍ）を使用した分析用逆相ＨＰＬＣ、及び５〜１００％の移動相Ｂによる６分にわたるデュアルグラジエントラン。移動相Ａ＝水（０．１％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．５ｍＬ／分、注入量＝２μＬ、及びカラム温度＝３０℃。

ＬＣ法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）（ｐｎ：１８６００２３５０）を使用した分析用逆相ＵＰＬＣ、及び１〜９９％の移動相Ｂによる５．０分にわたるデュアルグラジエントラン。移動相Ａ＝水（０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｅ：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）（ｐｎ：１８６００２３５０）を使用した分析用逆相ＵＰＬＣ、及び１〜９９％の移動相Ｂによる２．５分にわたるデュアルグラジエントラン。移動相Ａ＝水（０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｆ：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）（ｐｎ：１８６００２３５０）を使用した分析用逆相ＵＰＬＣ、及び１〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントラン。移動相Ａ＝水（０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｇ：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）（ｐｎ：１８６００２３５０）を使用した分析用逆相ＵＰＬＣ、及び３０〜９９％の移動相Ｂによる３．０分にわたるデュアルグラジエントラン。移動相Ａ＝水（０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｈ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ ２．６μｍ。温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、分析時間：６分。移動相：初期９５％水（０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）から９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）への直線勾配で４．０分間、その後９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で２．０分間保持する。

ＬＣ法Ｉ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ ２．６μｍ。温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、分析時間：３分。移動相：初期９５％水（０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）から９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）への直線勾配で２．０分間、その後９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で１．０分間保持する。

ＬＣ法Ｊ：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）（ｐｎ：１８６００２３５０）を使用した分析用逆相ＵＰＬＣ、及び５０〜９９％の移動相Ｂによる３．０分にわたるデュアルグラジエントラン。移動相Ａ＝水（０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｋ：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）（ｐｎ：１８６００２３５０）を使用した分析用逆相ＵＰＬＣ、及び３０〜９９％の移動相Ｂによる１．０分にわたるデュアルグラジエントラン。移動相Ａ＝水（０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｌ：Ｗａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）（ｐｎ：１８６００２３５０）を使用した分析用逆相ＵＰＬＣ、及び５０〜９９％の移動相Ｂによる１．０分にわたるデュアルグラジエントラン。移動相Ａ＝水（０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｍ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ_１８カラム（５０×３．０ｍｍ）を使用した分析用逆相ＨＰＬＣ、及び５〜１００％の移動相Ｂによる６分にわたるデュアルグラジエントラン。移動相Ａ＝水（０．１％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）。流量＝１．５ｍＬ／分、注入量＝１０μＬ、及びカラム温度＝３０℃。

ＬＣ法Ｎ：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ ３．５μｍ。流量：２．０ｍＬ／分、９５％水（０．１％トリフルオロ酢酸）＋５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）から９５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）への勾配（２．０分）、その後、９５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）で１．０分間保持する。

ＬＣ法Ｏ：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ ３．５μｍ、温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、分析時間：４分。移動相条件：初期９５％水（０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）から９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）への直線勾配で２．０分間、その後９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で２．０分間保持する。

ＬＣ法Ｐ：Ｍｅｒｃｋｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ_１８カラム（５０×４．６ｍｍ）及び５〜１００％の移動相Ｂによる６分にわたるデュアルグラジエントラン。移動相Ａ＝水（０．１％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）。

ＬＣ法Ｑ：Ｍｅｒｃｋｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ_１８カラム（５０×４．６ｍｍ）及び５〜１００％の移動相Ｂによる１２分にわたるデュアルグラジエントラン。移動相Ａ＝水（０．１％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）。

ＬＣ法Ｒ：Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｔｅｘ ２．７μｍ Ｃ_１８（３．０ｍｍ×５０ｍｍ）、温度：５５℃、流量：１．２ｍＬ／分、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む１００％水。移動相Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸を含む１００％アセトニトリル。勾配：５％〜１００％Ｂで４分間、１００％Ｂで０．５分間保持、５％Ｂに１．５分かけて平衡化。

ＬＣ法Ｓ：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ−Ｃ_１８ ３．０×５０ｍｍ ２．７μｍ、温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、分析時間：６分。移動相条件：初期９５％水（０．１％トリフルオロ酢酸）及び５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）から９５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）への直線勾配で４．０分間、その後９５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）で２．０分間保持する。

ＬＣ法Ｔ：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ ３．５μＭ、Ｓｅｃｕｒｉｔｙ Ｇｕａｒｄ：ＡＪＯ−４２８７ Ｃ_１８、４×３．０ｍｍ。温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、分析時間：６分。移動相：９５％水（０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）から９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）への直線勾配で４．０分間、その後２．０分間保持する。

ＬＣ法Ｕ：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ_１８ ４．６×５０ｍｍ ２．６μｍ、温度：４５℃、流量：２．０ｍＬ／分、分析時間：４分。移動相：初期９５％水（０．１％ギ酸）及び５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）から９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）への直線勾配で２．０分間、その後９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で２．０分間保持する。

実施例１：１２，１２，１９−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物９）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート

２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７ｇ、７７．８９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．２ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）で順に処理し、室温で一夜撹拌した。この時点で、塩酸１Ｎ（４００ｍＬ）を加え、その混合物を約１０分間激しく撹拌した。生成物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、１２．９４ｇ（収率９６％）のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレートを無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．６０ （ｓ， ９Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２４７．０２， 実測値 ２４８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７９分 （ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート

５０Ｌの反応器を起動し、そのジャケットを２０℃に設定し、１５０ｒｐｍで撹拌し、還流冷却器（１０℃）を備え、窒素パージを行った。メタノール（２．８６０Ｌ）及びメチル（Ｅ）−３−メトキシプロパ−２−エノエート（２．６４３ｋｇ、２２．７６ｍｏｌ）を加え、反応器に蓋をした。この反応物を内部温度４０℃に加熱し、その系がジャケット温度４０℃を保持するように設定した。ヒドラジン水和物（５５％ｗ／ｗ１３００ｇ、２２．３１ｍｏｌ）を３０分かけて添加漏斗を介して少しずつ加えた。この反応物を６０℃に１時間加熱した。この反応混合物を２０℃に冷却し、反応温度を３０℃未満に維持しながら、トリエチルアミン（２．４８３ｋｇ、３．４２０Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。Ｂｏｃ無水物（４．９６７ｋｇ、５．２２８Ｌ、２２．７６ｍｏｌ）のメタノール（２．８６０Ｌ）溶液を、温度を４５℃未満に維持しながら少しずつ加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応溶液を部分的に濃縮してメタノールを除去し、透明な薄琥珀色油を得た。得られた油を５０Ｌの反応器に移し、撹拌し、水（７．１５０Ｌ）及びヘプタン（７．１５０Ｌ）を加えた。この添加により、少量の生成物が沈殿した。その水層を清浄な容器に排出し、界面及びヘプタン層を濾過して、固体（生成物）を分離した。水層を反応器に戻し、収集した固体をその反応器に戻し、水層と混合した。滴下漏斗を反応器に加え、酢酸（１．４７４ｋｇ、１．３９６Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を滴下して投入した。そのジャケットを０℃に設定し、クエンチ発熱を吸収した。添加終了後（ｐＨ＝５）、その反応混合物を１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、水（７．１５０Ｌ）で洗浄し、次いで水（３．５７５Ｌ）で二度目の洗浄をした。この結晶性固体を２０Ｌのｒｏｔｏｖａｐフラスコに移し、ヘプタン（７．１５０Ｌ）を加えた。この混合物を４５℃で３０分間スラリー化し、１〜２体積の溶媒を留去した。ｒｏｔｏｖａｐフラスコ内のスラリーを濾過し、固体をヘプタン（３．５７５Ｌ）で洗浄した。この固体をさらに真空中（５０℃、１５ｍｂａｒ）で乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（２９２１ｇ、７１％）を粗結晶性固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）．

ステップ３：２−ベンジルスルファニル−６−フルオロ−ピリジン

２，６−ジフルオロピリジン（２００ｇ、１．７３８ｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ及び添加漏斗を備えた５Ｌの３口丸底フラスコ中、ジメチルスルホキシド（２Ｌ）に溶解した。炭酸セシウム（５７２．４ｇ、１．７５７ｍｏｌ）を加えた。フェニルメタンチオール（２０６ｍＬ、１．７５５ｍｏｌ）を添加漏斗を介して滴下した。添加中に発熱が認められた。温度は約４０℃に上昇した。この反応物を室温で一夜撹拌した。この反応物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、シリカゲルの小プラグで濾過した。このプラグをジクロロメタンで溶出し、濾液を真空中で蒸発させ、２−ベンジルスルファニル−６−フルオロ−ピリジン（３６６ｇ、９６％）をピーチ色油として得、これを真空下、大きな塊状のプレートに固化した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）．

ステップ４：６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド

２−ベンジルスルファニル−６−フルオロ−ピリジン（３０３．２ｇ、１．３８３ｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラー及び温度プローブを備えた１２Ｌの三口丸底フラスコ中、クロロホルム（２．０Ｌ）に溶解した。水（１．５Ｌ）を加え、その混合物を氷浴で０℃に冷却し、激しく撹拌した。レクチャーボトルからの塩素ガスを、フラスコの第３のネックにあるセプタムを通して挿入されたパスツールピペットを介して、この反応物に激しく吹き込んだ。白色沈殿が急速に生じた。添加中に発熱が認められた。温度が２０℃に上昇した際、塩素の添加を停止した。この反応物を再び放冷したのち、さらに塩素ガスを加えた。この反応物が黄緑色に変わるまで添加を続けたところ、３０分間撹拌した後もそのままであった。この時点で、それ以上の発熱は認められなかった。この反応物を４０％重亜硫酸ナトリウム水溶液に注いだ。有機層を分離し、水層を別のクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、淡黄色油を得た。この油をジクロロメタン（１．５Ｌ）に溶解し、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、及び添加漏斗を備えた１２Ｌの三口丸底フラスコ中の水酸化アンモニウム（４０％ｗ／ｖ １．５Ｌ、１７．１２ｍｏｌ）に滴下した。水酸化アンモニウム溶液を氷浴で０℃に冷却した後に加えた。その添加速度を、反応物の温度が１０℃未満に留まるように調整した。得られた緑黄色溶液を１時間撹拌し、氷に注いだ。層を分離し（有機層は濃緑色であった）、水層をさらなるジクロロメタンで抽出した。有機層を廃棄した。水層を氷浴で冷却し、濃塩酸水溶液を、ｐＨが強酸性になるまでこの水層に少しずつ加えた。得られた混合物を、各部分を加えながら撹拌した。得られた水溶液を、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、薄褐色固体を得た。この固体をジクロロメタン（約５００ｍＬ）と混合し、大きな塊の大部分が崩壊するまで、磁気撹拌子で撹拌した。約１．５Ｌのペンタンを加えたところ、多くの薄褐色固体が沈殿した。得られた混合物を短時間撹拌し、その後濾過した。濾過ケーキをペンタンで洗浄し、真空中で乾燥して、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（２０４．１ｇ、８４％）を薄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．５２ − ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）．

ステップ５：２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール

氷浴中の水素化アルミニウムリチウム（２９３ｍｇ、７．７３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）溶液に、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］酢酸（１．００２ｇ、５．９４８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）を、反応温度を２０℃未満に維持しながら、３０分かけて滴下した。この混合物を周囲温度まで徐々に加温し、１８時間撹拌した。この混合物を氷浴で冷却し、水（２９４ｍｇ、２９５μＬ、１６．３６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（６Ｍ ２９７μＬ、１．７８４ｍｍｏｌ）、次いで水（８８４．０μＬ、４９．０７ｍｍｏｌ）で順次クエンチし、粒状固体を混合物で得た。その固体をセライトを用いて濾別し、その沈殿物をエーテルで洗浄した。その濾液を硫酸マグネシウムでさらに乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残留テトラヒドロフラン及びエーテルを含む生成物を得た。この混合物をさらに精製することなく直接次のステップに進めた。

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（１．０４３ｇ、５．６６０ｍｍｏｌ）、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（９１６ｍｇ、５．９４３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．６３７ｇ、６．２４３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０．４８ｍＬ）中で混合し、その反応物を氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２８８ｇ、１．２５４ｍＬ、６．３６８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下し、その反応物を室温まで１６時間加温した。この混合物を蒸発させ、得られた物質を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）間で分配した。その有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを含むヘキサンの勾配（０〜３０％）で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレートを得た（１．０３ｇ、５７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３２０．１３， 実測値 ３２１．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ７：３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．０３ｇ、３．２１６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．４７８ｍＬ、３２．１６ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタン（１０．３０ｍＬ）に溶解し、この反応物を室温で２時間撹拌した。その反応物を蒸発させ、得られた油を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾールを得た（６１２ｍｇ、８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １１．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２２０．０８， 実測値 ２２１．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（６８７ｍｇ、２．７７０ｍｍｏｌ）、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（６１０ｍｇ、２．７７０ｍｍｏｌ）、及び新たに粉砕した炭酸カリウム（４５９ｍｇ、３．３２４ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１３．７５ｍＬ）中で混合した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（６２ｍｇ、０．５５４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で窒素下にて１６時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた固体を収集し、水で洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを得た（１．０１ｇ、８４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４３１．１２， 実測値 ４３２．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８８分 （ＬＣ法Ａ）．

ステップ９：２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．３３９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２３．３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で混合し、４０℃で３時間加熱した。この反応物を濃縮した。ヘキサンを加え、その混合物を再度濃縮して、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を得た（８７３ｍｇ、９９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７５．０６， 実測値 ３７６．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６９分 （ＬＣ法Ａ）．

ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート

５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（４．７７ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９．１９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．２６ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解し、その後ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２７．６ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を溶解した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応溶液をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。これら有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−酢酸エチル勾配法（０〜２０％酢酸エチルを含むヘキサン）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（５．４８ｇ、５８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２１３．１， 実測値 ２１４．１ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ２．３６分（ＬＣ法Ｃ）．

ステップ１１：ｔｅｒｔ−ブチル５−アリル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．７２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（３６ｍＬ）及び無水テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）に溶解し、その後−７８℃に冷却した。上記の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１４．１ｍｍｏｌ、１４ｍＬ、１．０Ｍのトルエン中）をゆっくりと加え、得られた溶液を−７８℃で４時間撹拌し、その後室温まで加温し、さらに３時間撹拌した。次に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１８ｍｇ）を含むメチルアルコール（４０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１９時間撹拌した。すべての溶媒を減圧下除去した。得られた残渣に、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。この溶液をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、中間体を淡黄色油として得た（２．６５ｇ）。この中間体及びアリルトリメチルシラン（２．３４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。次に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１．７２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加終了後、この反応溶液を−７８℃で２時間、その後室温でさらに２時間撹拌した。１Ｍの炭酸カリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。その有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−酢酸エチル勾配法（０〜１５％酢酸エチル）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ｔｅｒｔ−ブチル５−アリル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９２ｇ、３０％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８−５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １，７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３９．２， 実測値 ２４０．１ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ３．８３分（ＬＣ法Ｃ）．

ステップ１２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−アリル−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（９２０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の０℃の無水テトラヒドロフラン（３８ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ（１５．３８ｍｍｏｌ、３０．８ｍＬ、０．５Ｍテトラヒドロフラン中）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この反応溶液を０℃に冷却し、過酸化水素水溶液（３８．５ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ、３０％水溶液）、続いて水酸化ナトリウム（１９．２５ｍｍｏｌ、３．９ｍＬ、２０％水溶液）を加えた。その後、この反応溶液を室温で１．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、その水溶液をジエチルエーテル（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン及び酢酸エチル（０〜３５％酢酸エチルを含むヘキサン）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（８３４ｍｇ、８４％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド） δ ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．４９ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１−１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５７．２， 実測値 ２５８．１ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ２．７９分（ＬＣ法Ｃ）．

ステップ１３：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した。メタンスルホニル
クロリド（１．２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、得られた混合物を氷浴中で２０分間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、その有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ、定量的収率）をオレンジ色の油として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３３５．５， 実測値 ３３６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ４．２４分 （ＬＣ法Ｑ）．

ステップ１４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

５−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、３０％水酸化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）を加え、得られた混合物を密閉容器内で６０℃にて２０時間加熱した。その混合物を真空下濃縮し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を油になるまで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１５％ジクロロメタン−メタノール勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２．１４ｇ、２ステップで収率６１％）を淡色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド） δ ３．６６ （ｄ， １Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．５８− ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５− １．１８ （ｍ， ２２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５６．４， 実測値 ２５７．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．５０分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ１５：ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６４０ｍｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）を窒素下でジクロロメタン（６．４ｍＬ）に溶解し、それにトリエチルアミン（１．０１ｇ、９．９８１ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３６２ｇ、６．２４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物をエーテル及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、分離した。その水層をエーテルでさらに２回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、薄黄色油まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７２０ｍｇ、８１％）を透明油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３５６．２６７５２， 実測値 ３５７．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７３分 （ＬＣ法Ｂ）．

ステップ１６：ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７２０ｍｇ、２．０２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．４ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（８３７．５ｍｇ、６．０６０ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（８６０．２ｍｇ、６．０６０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。炭酸カリウム（１．３９６ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（８６０．２ｍｇ、６．０６０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を一夜撹拌した。水素化ナトリウム（４０４ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。水素化ナトリウム（１２１ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を４℃の冷蔵庫に３日間入れた。この反応物を室温に加温し、ヨウ化メチル（８６０．２ｍｇ、６．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で一夜撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、次いで水（２×４０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をブラインで２回、続いて飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、この反応混合物をｐＨ約１２にした。この反応混合物を、その後ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油にした。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノール／ジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製し、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６９５ｍｇ、９３％）を黄色油として単離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７０．２８３１７， 実測値 ３７１．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１７：３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−１−アミン（ジ−トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６９５ｍｇ、１．８７６ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌塩化メチレン（６．９５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．８９１ｍＬ、３７．５２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。これら揮発性物質を減圧下除去し、その後エーテルから３回蒸発させ、３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−１−アミン（ジ−トリフルオロ酢酸塩）（７４７．３ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １７０．１７８３， 実測値 １７１．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．０９分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１８：２−クロロ−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．１４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（５９０ｍｇ、３．６３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５．３ｍＬ）中で混合し、２時間撹拌した。この時点で、６−フルオロ−２−ピリジンスルホンアミド（５３４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９０７μＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温でさらに３０分間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。その有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、白色固体を得た。この固体をエーテルで処理し、減圧下でエーテルを除去し、次いで最小限の熱ジクロロメタンに溶解した。その反応混合物をゆっくりと室温に冷却し、次いで氷水浴中で白色固体塊を得、これを濾過し、ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下乾燥し、２−クロロ−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１．４８ｇ、８９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５３３．０５４７５， 実測値 ５４３．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１９：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピル−メチル−アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

２−クロロ−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］−６−［３−［２−［１（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１．０３３ｇ、１．８７６ｍｍｏｌ）、３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−１−アミン（ジ−トリフルオロ酢酸塩）（７４７．３ｍｇ、１．８７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５５６ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（５ｍＬ）をバイアルに加え、蓋をして、５０℃で２０分間加熱した。この反応物を６５℃に９０分間加熱した。この反応物を５０℃に冷却し、３２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、２−クロロ−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５４５１ｍｍｏｌ）を加え、その後５０℃に加温し、一夜撹拌した。この反応物を室温に冷却し、水に注ぎ、白色沈殿を得た。濃塩酸を加えてｐＨを４にし、次にその白色固体を濾別し、水に続いてヘキサンで洗浄した。その固体をジクロロメタンに溶解し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、白色固体とした。この固体を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノール／ジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製し、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピル−メチル−アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８３．２２６８， 実測値 ６８４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２０：１２，１２，１９−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物９）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピル−メチル−アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．５１１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５３．５ｍｇ、２．５５８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１６．６ｍｇ、２８．３４μＬ、０．７６７４ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（７．０７７ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をし、１５０℃に加熱し、２５時間撹拌した。室温に冷却した後、約１５０ｍＬの水に注いだ。濃塩酸を滴下してｐＨを４に調整し、黄褐色の沈殿物を得、これを濾過し、水、次いでヘキサンで洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して黄褐色固体にし、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノール／ジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製し、１２，１２，１９−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物９）を得た（２５９．５ｍｇ、７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ７Ｈ）， ０．９８ − ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．８， ４．６， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０５分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例２：（１５Ｓ）−１２，１２，１９−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１０）及び（１５Ｒ）−１２，１２，１９−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１１）の調製

ステップ１：（１５Ｓ）−１２，１２，１９−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１０）及び（１５Ｒ）−１２，１２，１９−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１１）

ラセミ１２，１２，１９−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物９）（２２１．５ｍｇ、０．３４２０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で８．０分間、１５％メタノール／８５％二酸化炭素の移動相でＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝３２ｍｇ／ｍＬのメタノール溶液５００μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、（１５Ｓ）−１２，１２，１９−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１０）（８２．３ｍｇ、７４％）を白色固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ − ０．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０６分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、（１５Ｒ）−１２，１２，１９−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１１）（８１．７ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ − ０．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０６分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例３：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１２）の調製

ステップ１：（Ｅ）−（２−オキソテトラヒドロピラン−３−イリデン）メタノラート（ナトリウム塩）

５Ｌの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、加熱マントル、添加漏斗、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ ５９．９１ｇ、１．４９８ｍｏｌ）に続いてヘプタン（１．５Ｌ）を充填したところ、グレーの懸濁液となった。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この容器に、その後シリンジを介してエチルアルコール（３．４５１ｇ、７４．９１ｍｍｏｌ）を加えて充填したところ、ガスが発生した。この添加漏斗に、テトラヒドロピラン−２−オン（１５０ｇ、１．４９８ｍｏｌ）及びギ酸エチル（１１１ｇ、１．５０ｍｏｌ）の透明な淡黄色溶液を入れた。この溶液を１時間かけて滴下したところ、ガスが発生し、４５℃まで徐々に発熱した。得られた濃白色懸濁液を次いで６５℃に２時間加熱し、その後室温まで放冷した。この混合物を室温で一夜撹拌し続けた（約１０時間）。この反応混合物を、窒素流下でガラスフリットブフナー漏斗（中程度の多孔度）を通して真空濾過した。濾過ケーキをヘプタン（２×２５０ｍＬ）で置換洗浄し、数分間吸引した。このわずかにヘプタンを含む湿潤ケーキをガラストレイに移し、４５℃の真空オーブンで１５時間乾燥し、白色固体（２０５ｇ、１．３６ｍｏｌ、収率９１％）を目的の生成物である（Ｅ）−（２−オキソテトラヒドロピラン−３−イリデン）メタノラート（ナトリウム塩）として得た。

ステップ２：３−メチレンテトラヒドロピラン−２−オン

５Ｌの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、加熱マントル、添加漏斗、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で（Ｅ）−（２−オキソテトラヒドロピラン−３−イリデン）メタノラート（ナトリウム塩）（２０５ｇ、１．３６６ｍｏｌ）（２０５ｇ、１．３６６ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１６４０ｍＬ）を充填したところ、白色懸濁液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この容器に、その後固体のパラホルムアルデヒド（１３６．６ｇ、４．５４９ｍｏｌ）を一度に充填した。得られた懸濁液を６３℃に加熱し、その状態を１５時間維持した。加熱すると、この反応混合物はわずかにゼラチン状となった。この白色ゼラチン状混合物を減圧下濃縮し、テトラヒドロフランの大部分を除去した。残りの残渣を、分液漏斗内で酢酸エチル（１０００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（５００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）で分配した。有機物を取り出し、残りの水性物を酢酸エチル（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム（５００ｇ）で乾燥し、次いで、２０ｍｍのセライト層を備えたガラスフリットブフナー漏斗を通して真空濾過した。この濾過ケーキを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で置換洗浄した。その透明濾液を減圧下濃縮し、透明な淡黄色油（１３５ｇ）を所望の粗生成物として得た。この物質を、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（液体投入）により、１００％ヘキサンから６０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配で１時間にわたって溶出して精製し、４５０ｍＬの画分を収集した。この生成物は、ＴＬＣ分析により、シリカゲルにて、３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出して検出し、ＵＶ下で可視化した。これら生成物画分を合わせ、減圧下濃縮して、透明の無色油（１３２ｇ、１．１８ｍｏｌ、ＮＭＲにより１６重量％の残留酢酸エチルを含む収率７２％）を所望の生成物、３−メチレンテトラヒドロピラン−２−オンとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ６．１８ （ｑ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｑ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．０， ６．３， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ３：３−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）テトラヒドロピラン−２−オン

５０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、二次容器として使用する冷却浴、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、添加漏斗及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で２−ニトロプロパン（１０４．９ｇ、１．１７７ｍｏｌ）を充填した。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この容器に、その後１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２２．４１ｇ、１４７．２ｍｍｏｌ）をニートで一度に加えたところ、透明な薄黄色溶液が生じた。発熱は認められなかった。その添加漏斗に、３−メチレンテトラヒドロピラン−２−オン（１１０ｇ、９８１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１００ｍＬ）溶液を入れ、これを１時間かけて滴下したところ、透明な薄黄色の溶液が生じ、徐々に２４℃まで発熱した。この反応混合物を、室温で３．５時間撹拌を続け、その後減圧下濃縮した。残りの残渣をジクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶解し、１モルのクエン酸溶液／飽和塩化ナトリウム溶液の３：２混合物５００ｍＬで分配した。得られた有機相は透明な淡青色溶液であり、水相は、わずかに混濁した極淡青色溶液であった。この有機相を取り出し、残りの水相をジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２５０ｇ）で乾燥し、その後ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。その濾液を、体積約２００ｍＬになるまで減圧下濃縮した。この透明な淡青色ジクロロメタン溶液を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５００ｍＬ）で希釈し、その混濁した溶液を、体積約２００ｍＬになるまで減圧下濃縮し、懸濁液を得た。この混合物を再びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５００ｍＬ）で希釈し、体積約２５０ｍＬになるまで減圧下濃縮した。得られた懸濁液を室温で一夜（約１２時間）静置した。その固体をガラスフリットブフナー漏斗での真空濾過により収集し、その濾過ケーキを冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で置換洗浄し、次いで３０分間吸引した。その物質をさらに４５℃の真空オーブンで５時間乾燥し、白色固体（１６０ｇ、０．７９５ｍｏｌ、収率８１％）を、目的の生成物、３−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）テトラヒドロピラン−２−オンとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ４．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １１．５， ８．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）．

ステップ４：３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン

１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、テフロン（登録商標）撹拌子、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ及びゴム膜を取り付けた。この容器に、３−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）テトラヒドロピラン−２−オン（２５ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）及びエチルアルコール（３７５ｍＬ）を充填したところ、白色懸濁液が生じた。撹拌を開始し、懸濁液を４０℃に１０分間加熱したところ、透明な無色溶液が得られた。この容器に、その後ガス分散管を取り付け、この溶液を窒素で１５分間脱気した。その容器に次いでラネーニッケル（５０％ｗ／ｗ ８．０１９ｇ、６８．３１ｍｍｏｌ）を充填し、次いでこの容器にセプタムを取り付けた。この容器を排気し、水素雰囲気下に置いた。このプロセスを３サイクル繰り返した。この容器をその後１気圧の水素下に置き、この反応混合物を徐々に６０℃に加熱した。この反応物を、６０℃で２４時間撹拌し続けた。室温に冷却した後、この容器にガス分散管を取り付け、この反応混合物を窒素で１５分間脱気した。この混合物を、２０ｍｍのセライト層を備えたガラスフリットブフナー漏斗を通して真空濾過した。その濾過ケーキをエタノール（２×１００ｍＬ）で置換洗浄し、エチルアルコールの湿気がわずかになるまで吸引し、次いで水で湿し、使用したラネーニッケル触媒を水中に廃棄した。その透明な淡琥珀色濾液を減圧下濃縮し、透明な粘稠の薄琥珀色油を得た。この油を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５００ｍＬ）で希釈し、その混濁した溶液を、体積約１５０ｍＬになるまで減圧下濃縮し、懸濁液を得た。この混合物を再びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５００ｍＬ）で希釈し、体積約１５０ｍＬになるまで減圧下濃縮した。得られた懸濁液を室温で一夜（約１２時間）静置した。その固体をガラスフリットブフナー漏斗での真空濾過により収集し、その濾過ケーキを冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×５０ｍＬ）で置換洗浄し、次いで３０分間吸引した。その物質をさらに４５℃の真空オーブンで３時間乾燥し、白色固体（１９ｇ、０．１１１ｍｏｌ、収率８９％）を、生成物、３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オンとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ − １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ − １．０３ （ｍ， ７Ｈ）．

ステップ５：３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロパン−１−オール

５Ｌの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、加熱マントル、添加漏斗、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウムペレット（１９．３９ｇ、５１０．９ｍｍｏｌ）を充填した。この容器に、その後テトラヒドロフラン（５００ｍＬ、２０ｍＬ／ｇ）を充填した。撹拌を開始したところ、ポットの温度は２０℃を記録した。この混合物を室温で０．５時間撹拌し、ペレットを溶解した。得られたグレーの懸濁液のポット温度は２４℃を記録した。添加漏斗に３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（２５ｇ、１４６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を入れ、その透明な淡黄色溶液を９０分かけて滴下した。均質にするために、わずかな加熱が必要であった。添加終了後、得られたグレーがかった懸濁液のポット温度は２４℃を記録した。この混合物を、その後ポット温度６５℃に加熱し、その状態を７２時間維持した。この時点でのこの反応混合物の分析では、いくらかの残留出発物質がまだ残っていること、及び生成物形成に変化がないことが示された。この時点で、それ以降反応は進まなかった。加熱マントルを取り外し、この容器に冷却浴を取り付けた。その懸濁液を粉砕した氷／水の冷却浴で０℃に冷却し、その後、水（１９．９３ｍＬ）、続いて１５重量％水酸化ナトリウム溶液（１９．９３ｍＬ）、次いで最後に水（５９．７９ｍＬ）を非常にゆっくりと滴下してクエンチした。得られた白色懸濁液のポット温度は５℃を記録した。冷却浴を取り外し、この容器に加熱マントルを再度取り付けた。この懸濁液を６０℃に加温し、その状態を３０分間維持した。この温懸濁液を、２０ｍｍのセライト層を備えたガラスフリットブフナー漏斗を通して真空濾過した。この濾過ケーキをその後６０℃のテトラヒドロフラン（２×２５０ｍＬ）で置換洗浄し、次いで３０分間吸引した。この透明な濾液を減圧下濃縮して、所望の生成物、３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロパン−１−オールとして、透明な薄黄色粘稠油を得た（２３．５ｇ、０．１４９ｍｏｌ、収率９９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ３．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．１， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ − １．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．１１ − ０．９４ （ｍ， ７Ｈ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

１Ｌの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、冷却浴、添加漏斗、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロパン−１−オール（１５ｇ、９５．３９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２２５ｍＬ、１５ｍＬ／ｇ）を充填したところ、透明な薄黄色溶液が生じた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この冷却浴に粉砕した氷／水を入れたところ、ポットの温度が０℃に下がった。添加漏斗にトリエチルアミン（１２．５５ｇ、１２４．０ｍｍｏｌ）を入れ、それを続いてニートで５分かけて滴下した。発熱は認められなかった。その添加漏斗に、その後ジクロロメタン（２２５ｍＬ）に溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２．８９ｇ、１０４．９ｍｍｏｌ）を入れた。この透明な淡黄色溶液を次いで３０分かけて滴下したところ、軽度のガスが発生した。発熱は認められなかった。冷却浴を取り外し、得られた透明な薄黄色溶液を室温まで加温し、室温で３時間撹拌を続けた。この反応混合物を分液漏斗に移し、水（７５ｍＬ）で分配した。有機物を取り出し、飽和塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１５０ｇ）で乾燥し、その後ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、透明な薄黄色油（３０ｇ）を所望の粗生成物として得た。この物質を、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンによる液体投入）により、１００％ジクロロメタンから１０％メチルアルコールを含むジクロロメタンまでの勾配で６０分にわたって溶出して精製し、５０ｍＬの画分を収集した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２２ｇ、０．０８５５ｍｏｌ、収率９０％）を透明な淡黄色粘稠油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ４．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １２．１， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １０．４ Ｈｚ， １７Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５０．５ｇ、１９６．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９．７１１ｇ、５４．６９８ｍＬ、３９２．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷水浴で３０分間冷却した。塩化メシル（２４．７２５ｇ、１６．７０６ｍＬ、２１５．８４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、次に氷浴を取り外し、その混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物をその後飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。これらの相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）及び水（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を廃棄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６４．２ｇ、９３％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３３５．１７６６， 実測値 ３３６．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ５．５４分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６４．２ｇ、１９１．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（６５０ｍＬ）に溶解し、次に水酸化アンモニウム（６５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を４５℃に１８時間加熱した。１８時間後、その反応物を室温に冷却した。この溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）で希釈し、次いでジエチルエーテル（３×６５０ｍＬ）で抽出した。その水相を廃棄し、合わせた有機相を水（２×２００ｍＬ）で抽出した。これらの水相を廃棄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４８．９ｇ、９５％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５６．２１５１， 実測値 ２５７．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．７０分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８．９１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及び６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（６．１３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）に、炭酸カリウム（４．９１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００℃で１２時間撹拌し、その後、周囲温度まで放冷し、さらに４時間（合計１６時間）撹拌した。この反応混合物を、塩酸（１Ｍ ３５ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）を含む水（２００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ（いくらか発泡した）、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、１００ｍＬのブラインで洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、真空中で濃縮して、暗黄色油を得た。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して精製した。純粋な画分（９．０ｇ）及び純粋でない画分（３ｇ）の両方を収集した。この純粋でない画分を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して精製し、合計で、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．０， ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １０．６ Ｈｚ， １５Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１２．２１４４２， 実測値 ４１３．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３４分（ＬＣ法Ｄ）．

ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

パートＡ：２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１１．４ｇ、３０．３４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に、カルボニルジイミダゾール（５．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。さらなるカルボニルジイミダゾール（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を周囲温度でさらに１時間（合計２時間）撹拌した。

パートＢ：パートＡで調製した活性化エステルに、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加え、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７．５ｍＬ、５０．ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。クエン酸（２５．１ｇ、１３０．６ｍｍｏｌ）を含む水（２００ｍＬ）をこの反応混合物にゆっくりと加え、酸性化して約ｐＨ＝３にした。この混合物は混濁したが、沈殿は生じなかった。この混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、泡状物として、生成物、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１３．８２ｇ、７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ − ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．４， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．３３ − １．２５ （ｍ， ５Ｈ）， １．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９９ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６９．２６３６， 実測値 ７７０．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．４８分（ＬＣ法Ｄ）．

ステップ１１：２−クロロ−｛Ｎ｝−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１３．８ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（７５ｍＬ）に、塩酸（４Ｍ １５ｍＬ、６０．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、残渣を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その溶媒を真空中で除去し、さらなる１００ｍＬの酢酸エチルで繰り返し、泡状物の２−クロロ−｛Ｎ｝−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）を得た（１３．５ｇ、１０１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．８３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ − １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ − １．３１ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６９．２１１２， 実測値 ６７０．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２６分（ＬＣ法Ｄ）．

ステップ１２：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１２）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（１２．９ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（１２０ｍＬ）に、炭酸カリウム（９．６４ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）、続いてフッ化セシウム（２．６９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、このスラリーを１５０℃で１６時間撹拌した。この反応物をその後周囲温度まで放冷した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）に注ぎ、その混合物を塩酸（６Ｍ ２７．０ｍＬ、１６２．０ｍｍｏｌ）でゆっくりと酸性化した。中程度のフリットを使用して沈殿物を収集し、５０ｍＬの水で３回洗浄した。固体を１時間風乾し、次いで酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解した。この有機相を真空中で濃縮し、その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製した。６．３ｇの純粋な生成物及び６ｇの純粋でない画分を収集した。この純粋でない画分を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製したところ、不純物から生成物が良好に分離した。純粋な生成物の画分を合わせ、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１２）を得た（７．４ｇ、６７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ − ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．５３ （ｍ， ６Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２３分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例４：（１４Ｒ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３）及び（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４）の調製

ステップ１：（１４Ｒ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３）及び（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（７．４ｇ）を１５０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、キラルＳＦＣ精製に供した。この試料を、７０ｍＬ／分で、２５％アセトニトリル：メタノール（９０：１０）／７５％二酸化炭素の移動相でＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって分離し、最初に溶出するエナンチオマーとして、（１４Ｒ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３）を得（２．９１ｇ、５３％）、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ − １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１９分、２番目に溶出するエナンチオマーとして、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４）を得た（３．０ｇ、５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．００ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例５：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１５）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート

５０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、添加漏斗、水冷還流冷却器及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（７０ｇ、０．３８００ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（８４０ｍＬ、１２ｍＬ／ｇ）を充填したところ、透明な淡黄色溶液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この容器に、その後［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール（５８．５６ｇ、０．４１８０ｍｏｌ）をニートで一度に加えて充填し、続いて固体のトリフェニルホスフィン（１０９．６ｇ、０．４１８０ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた透明な淡黄色溶液を、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（透明な赤みがかったオレンジ色の液体）（８２．３ｍＬ、０．４１８０ｍｏｌ）によりニートで１時間かけて滴下して処理したころ、４０℃まで徐々に発熱し、透明な薄琥珀色溶液が生じた。この反応混合物を、その後ポット温度５０℃に加熱し、その状態を２時間維持したところ、ＬＣ／ＭＳによる分析で、出発物質の完全な消費が示された。この透明な琥珀色反応混合物を減圧下濃縮し、得られた透明な暗琥珀色油をトルエン（５６０ｍＬ）に懸濁し、室温で１時間撹拌したところ、その間に固体（トリフェニルホスフィンオキシド、分子量＝２７８．２８）が沈殿した。この濃スラリーを、ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過し、濾過ケーキをトルエン（１５０ｍＬ）で置換洗浄し、その後３０分間吸引した。その透明な琥珀色濾液を減圧下濃縮し、透明な琥珀色油を得た。この物質を、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（セライト吸着固体投入）により、１００％ヘキサンから２０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配で溶出して精製し、４５０ｍＬの画分を収集した。この生成物は、５％酢酸エチルを含むヘキサン付近で溶出する。所望の画分を合わせ、減圧下濃縮して、透明な淡黄色油を所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレートとして得た（８１ｇ、０．２６４ｍｏｌ、７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．０７ （ｄｐ， Ｊ ＝ ４．９， １．３ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０６．１１９１４， 実測値 ３０７．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール

５０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、水冷還流冷却器、添加漏斗及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（８０ｇ、０．２６１２ｍｏｌ）、ジクロロメタン（３２０ｍＬ、４ｍＬ／ｇ）及びメチルアルコール（３２０ｍＬ、４ｍＬ／ｇ）を充填したところ、透明な淡黄色溶液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。添加漏斗に、４Ｍの塩酸を含む１，４−ジオキサン（１９５．９ｍＬ、０．７８３６ｍｏｌ）を入れ、これをその後１時間かけて滴下したところ、３０℃まで徐々に発熱した。得られた透明な淡黄色溶液をポット温度４５℃に加熱し、その状態を１時間維持したところ、ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応の完了が示された。この反応混合物を室温まで放冷し、次いで減圧下濃縮した。残りの残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６４０ｍＬ）に溶解し、その後分液漏斗に移し、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（３９１．８ｍＬ、０．７８３６ｍｏｌ）で分配した。有機層を取り除き、残りの水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（３００ｇ）で乾燥し、その後ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。その透明な淡黄色濾液を減圧下濃縮し、透明な薄黄色油を得、これを静置したところ、固化して白色固体（４９．５ｇ、０．２４０ｍｏｌ、９２％）を所望の生成物、３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １１．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， １．０９ − ０．９７ （ｍ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０６．０６６７， 実測値 ２０７．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．０８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

５０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、二次容器として使用する冷却浴、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、水冷還流冷却器、添加漏斗及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（４５ｇ、０．２１８３ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４０ｍＬ、１２ｍＬ／ｇ）を充填したところ、透明な淡黄色溶液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１７℃を記録した。この容器に、その後、固体のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（５４．１６ｇ、０．２１８３ｍｏｌ）を一度に加えて充填した。得られた透明な淡黄色溶液を、その後固体の炭酸カリウム（３９．２２ｇ、０．２８３８ｍｏｌ）を一度に加え、続いて固体の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．６７ｇ、０．０３２７４ｍｏｌ）を一度に加えて処理した。得られた淡黄色懸濁液を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を粉砕した氷／水冷却浴で１０℃に冷却した。添加漏斗に水（５４０ｍＬ）を入れ、４５分かけて滴下したところ、濃懸濁液が生じ、１５℃まで発熱した。得られた懸濁液を１５℃で３０分間撹拌し続け、次いでガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。この濾過ケーキを水（２×５００ｍＬ）で置換洗浄し、次にブフナー漏斗で２時間吸引した。この物質を、その後一夜風乾し、白色粒状固体（７３ｇ、０．１７５ｍｏｌ、８０％）、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１７．１０６７， 実測値 ４１８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、添加漏斗、水冷還流冷却器及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（７０ｇ、０．１６７５ｍｏｌ）及び２−プロパノール（３５０ｍＬ）を充填したところ、オフホワイトの懸濁液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。添加漏斗に、６Ｍの塩酸水溶液（１３９．６ｍＬ、０．８３７５ｍｏｌ）を入れ、これを１０分かけて滴下したところ、３０℃まで発熱した。得られた懸濁液をその後加熱還流した（ポット温度約８２℃）。加熱すると、この懸濁液は透明な淡黄色溶液になる（この時点でポット温度約７５℃）。還流で約３０分間撹拌した後、固体が沈殿し始めた。この懸濁液を還流でさらに３０分間撹拌し続け、その時点で水（２１０ｍＬ）を１５分かけて滴下した。次に熱を除去し、懸濁液を撹拌し続け、ゆっくりと室温まで放冷した。この物質をガラスフリットブフナー漏斗で真空濾過により収集し、その濾過ケーキを、１：１水／２−プロパノール（１００ｍＬ）に続いて水（２×１００ｍＬ）で置換洗浄し、その後ブフナー漏斗で３０分間吸引した。この物質をさらに４５℃の真空オーブンで２４時間乾燥し、２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５６ｇ、０．１５５ｍｏｌ、９２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １３．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， １．１６ − １．０７ （ｍ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６１．０４４１， 実測値 ３６２．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６６分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［［１−(トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．６９７３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１１３．１ｍｇ、０．６９７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．７８３ｍＬ）中で混合し、４５℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２８７．７ｍｇ、０．６９７３ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２１２．４ｍｇ、２０８．６μＬ、１．３９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４５℃で４時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により、１００％ヘキサンから７０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２３２ｍｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ − ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．４， １０．３， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｓ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５５．２４８， 実測値 ７５６．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３１分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ６：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１５）

パートＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２３２ｍｇ、０．３０６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍ ２．５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、室温で３時間撹拌した。この反応物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えてこの溶液をｐＨ約１０に調整した。その有機層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発乾固した。

パートＢ：バイアルに、パートＡの粗製アミン、炭酸カリウム（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７５．３ｍｇ、０．４９５７ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ、及びジメチルスルホキシド（７．０ｍＬ）を加えた。このバイアルを窒素でパージし、蓋をし、１５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。その反応物を室温に冷却した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により、１００％ヘキサンから８０％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１５）を得た（１０１．９ｍｇ、５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．２， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ − ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ − １．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．７， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２１８９， 実測値 ６２０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例６：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２１）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２２）の調製

ステップ１：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２１）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２２）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１５）（８２．４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬ／分で、２０％アセトニトリル（変性剤なし）／８０％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２１）（３２．３８ｍｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ − ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ − ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ４Ｈ）， １．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２１８９， 実測値 ６２０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１分（ＬＣ法Ｅ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２２）（３４．５８ｍｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２１８９， 実測値 ６２０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例７：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２８）の調製

ステップ１：エチル１−（ブロモメチル）−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート

エチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（７０ｇ、４４９ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を、６７．６％水素化ナトリウムの鉱油懸濁液（１９．１７ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を含む、ヘキサメチルホスホルアミド（９７ｇ、５４０ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下、ゆっくりと加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。ジブロモメタン（３９２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で１６時間還流した。この反応物を室温まで放冷し、ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）を加え、その有機層を水（５×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１０％ヘキサン−酢酸エチルを使用して精製し、エチル１−（ブロモメチル）−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（８５ｇ、７６％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ７．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）；３．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ２２．５ Ｈｚ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；２．５８ − ２．００ （ｍ， ６Ｈ）；１．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７５ Ｈｚ， ３Ｈ）．

ステップ２：ジエチル２−メチレンヘキサンジオエート

炭酸カリウム（７９ｇ、５７２ｍｍｏｌ）を、エチル１−（ブロモメチル）−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（８５ｇ、３４１ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（６８０ｍＬ）溶液に加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜５％ヘキサン−酢酸エチルを使用して精製し、ジエチル２−メチレンヘキサンジオエート（７２．７ｇ、９８％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．１６ （ｓ， １Ｈ）；５．５４ （ｓ， １Ｈ）；４．２４ − ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）；２．３６ − ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ − １．２１ （ｍ， ６Ｈ）．

ステップ３：ジエチル２−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ヘキサンジオエート

１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（２３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を、ジエチル２−メチレンヘキサンジオエート（７２．７ｇ、３４０ｍｍｏｌ）及び２−ニトロプロパン（３６．３ｇ、４０８ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０００ｍＬ）溶液に加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、その残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）で洗浄した。この有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１０％のヘキサン−酢酸エチルを用いて精製し、ジエチル２−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ヘキサンジオエート（８６ｇ、８４％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．１７ − ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）；２．４１ − ２．０５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７２ − １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ − １．２１ （ｍ， ６Ｈ）．

ステップ４：４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−２−イル）−酪酸エチルエステル

ジエチル２−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ヘキサンジオエート（４３ｇ、１４１．７ｍｍｏｌ）とラネーニッケルスラリー（１２ｇ）のエタノール（８６０ｍＬ）混合物を、Ｐａｒｒ反応器にて、２ｂａｒの水素ガス下、８０℃で１８時間加熱した。セライト（５０ｇ）を加え、得られた混合物を濾過した。その固体を廃棄し、濾液を濃縮して、４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−２−イル）−酪酸エチルエステル（３１．２ｇ、９７％）をオレンジ色の油として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２２７．３， 実測値 ２２８．３ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間：３．２３分（ＬＣ法Ｑ）。

ステップ５：４−（４，４−ジメチルピロリジン−２−イル）−ブタン−１−オール

４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−２−イル）−酪酸エチルエステル（７８．８ｇ、３４５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３９．３ｇ、１０３６．０ｍｍｏｌ）を４５分かけて少しずつ加え、得られたスラリーを窒素下で１８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を硫酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）で注意深くクエンチし、生じた固体を濾過した。その固体を廃棄し、濾液を真空下濃縮して、４−（４，４−ジメチルピロリジン−２−イル）−ブタン−１−オール（５１．５ｇ、８７％）を褐色油として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １７１．２８，実測値１７２．３ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間：１．０５分（ＬＣ法Ｑ）。

ステップ６：２−（４−ヒドロキシブチル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（４，４−ジメチルピロリジン−２−イル）−ブタン−１−オール（５１．５ｇ、３０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（５０．６ｇ、６０２ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６５．６ｇ、３０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた二相性混合物を室温で１８時間撹拌した。これらの相を分離し、その水相を廃棄した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜４５％ヘキサン−酢酸エチルを用いて精製して、２−（４−ヒドロキシブチル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７．２ｇ、７７％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．３５ （ｔ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１− １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．２４ （ｍ， ２３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２７１．４， 実測値 ２７２．４ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間：４．６７分（ＬＣ法Ｑ）。

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルオキシブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２８ｇ、８．４０１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したジクロロメタン（１９ｍＬ）及びトリエチルアミン（８．０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．１６１ｍＬ、２７．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を２０時間撹拌し、その反応物を１時間後に室温まで加温した（透明な溶液が１０分後に混濁したオレンジ色に変わった）。この反応混合物を氷水及びジクロロメタン、続いてブラインでクエンチした。その水層をさらなるジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた物質を真空下１時間乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルオキシブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、９９％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３４９．１９２３， 実測値 ３５０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８２分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルオキシブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、８．２９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（３０％ｗ／ｖ ６０ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。この混合物を、密閉容器中で５０℃に１８時間加熱した。このジオキサンを真空下濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。この有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により、ジクロロメタン−メタノール（３０％水酸化アンモニウム５ｍＬ／リットルを含む）勾配法（０〜１５％メタノールを含むジクロロメタン）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４４ｇ、６４％）をオフホワイトの泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， １Ｈ）， １．９５ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｔ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３５ （ｓ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ − １．１８ （ｍ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２７０．２３０７４， 実測値 ２７１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．２１分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

２５０ｍＬのフラスコで、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（８９４ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、窒素及び還流冷却器下で混合した。この容器を、６０℃で油浴にて１８時間加熱した。炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃までさらに４時間加熱した。冷却して、この反応混合物を濾過し、その後酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのカラムＧＯＬＤ）により、１００％ヘキサンから７５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４７５ｍｇ、２２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．２， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．７， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．９４ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２６．２３００７， 実測値 ４２７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７６分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４２５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２１７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中で混合し、５０℃で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４７５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３５０μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１８時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により、１００％ヘキサンから７０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６１３ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ − １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ − １．３４ （ｍ， ９Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２０ − １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９８ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．２７９２４， 実測値 ７８４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ１１：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２８）

パートＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５３８ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍ ５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ｐＨ約１０とした。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾固した。

パートＢ：パートＡの物質と炭酸カリウム（４７４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１５６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（１１ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により、１００％ヘキサンから８０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２８）（２７０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２６ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２６分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例８：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２９）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物３０）の調製

ステップ１：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２９）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物３０）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２８）（２０４ｍｇ、０．３１５０ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬ／分で、３０％アセトニトリル：メタノール（９０：１０）／７０％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２９）（９４．１ｍｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２７分（ＬＣ法Ｅ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物３０）（９０．０ｍｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ − １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．２， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２７分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例９：１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１）（化合物３５）、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２）（化合物３６）、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー１）（化合物５８）、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー２）（化合物５９）、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー１）（化合物６０）及び１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー２）（化合物６１）の調製

ステップ１：（３Ｅ）−３−（ヒドロキシメチレン）−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−オン（ナトリウム塩）

水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（６０％ｗ／ｗ ２．６３ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５６ｍＬ）懸濁液に、無水エタノール（３００μＬ）を加え、次に６−メチルテトラヒドロピラン−２−オン（５．０ｇ、４３．８０ｍｍｏｌ）とギ酸エチル（６．０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で３０分以内に滴下した。添加終了後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物中に生じた固体（生成物のナトリウム塩）を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、（３Ｅ）−３−（ヒドロキシメチレン）−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−オン（ナトリウム塩）を得た（７．１ｇ、９９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １４２．０６２９９， 実測値 １４３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６４分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ２：６−メチル−３−メチレン−テトラヒドロピラン−２−オン

（３Ｅ）−３−（ヒドロキシメチレン）−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−オン（ナトリウム塩）（７．１ｇ、４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁し、窒素下でパラホルムアルデヒド（４．２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を６５℃に１時間加熱した。この混合物を氷水浴で冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、その有機相を分離した後、水相をジエチルエーテル（４×１０ｍＬ）で抽出した。これらの有機画分を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、加熱することなく回転蒸発により減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により、１００％ヘキサンから４０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製して、無色液体、６−メチル−３−メチレン−テトラヒドロピラン−２−オンを得た（２．９６ｇ、５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．４８ − ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｑｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．２， ５．０， ３．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １２．４， １０．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １２６．０６８０８， 実測値 １２７．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６６分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ３：６−メチル−３−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）テトラヒドロピラン−２−オン

２−ニトロプロパン（２．６ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５５０μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下で５分間撹拌した後、６−メチル−３−メチレン−テトラヒドロピラン−２−オン（２．９６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３２ｍＬ）溶液を４５分かけて室温で滴下した。この溶液を室温で４時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、次いでその残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により、１００％ヘキサンから６０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製して生成物を単離し、これを次に真空下乾燥し、透明油を得て、静置すると、これが白色固体、６−メチル−３−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）テトラヒドロピラン−２−オンになった（４．３２ｇ、８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．５７ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ − １．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ − １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２１５．１１５７５， 実測値 ２１６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．１１分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ４：３−（３−ヒドロキシブチル）−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン

６−メチル−３−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）テトラヒドロピラン−２−オン（４．３２ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（７８ｍＬ）に溶解し、湿ラネーニッケル（１．２ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。３回の真空／水素サイクルを実施し、得られた混合物を室温にて水素（１気圧）下で１０分間撹拌した。次に、この懸濁液に還流冷却器を取り付け、６０℃に加熱し、この温度で水素下にて２４時間撹拌した。室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下濃縮し、その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により、１００％ジクロロメタンから１０％メタノールを含むジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製し、３−（３−ヒドロキシブチル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（２．５ｇ、６７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ − １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ − １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ８．１， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ − １．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １８５．１４１５９， 実測値 １８６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７４分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ５：４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブタン−２−オール

３−（３−ヒドロキシブチル）−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（２．５ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３７ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（６８６．６ｍｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（３７ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で注意深く加えた（２０分以内）。添加終了後、この反応混合物を７２時間加熱還流した（２４時間及び４８時間の還流後、さらに２回水素化アルミニウムリチウム（２００ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた）。この混合物を氷水浴で冷却し、さらにテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）をこの混合物に加え、続いて飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（ロッシェル塩、３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、水相と有機相が明確に分離するまで室温で２時間激しく撹拌し、その後有機層を分離し、真空下濃縮した。その残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、黄色油として、４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブタン−２−オールを得た（１．６ｇ、６９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．５４ − １．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ − １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ − １．１３ （ｍ， ９Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １７１．１６２３１， 実測値 １７２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５３分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．４ｍＬ、１０．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブタン−２−オール（１．６ｇ、９．３４１ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。この反応混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。この混合物を水（１５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次に有機物を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その混合物を濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により、１００％ジクロロメタンから１０％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して精製し、透明油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを単離した（２．４ｇ、９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ５Ｈ）， １．４９ − １．４３ （ｍ， １２Ｈ）， １．３８ （ｓ， １Ｈ）， １．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２７１．２１４７５， 実測値 ２７２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６４分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３４６ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（３５０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を２０時間撹拌し、１時間後に室温まで加温した（透明な溶液が１０分後に混濁したオレンジ色に変わった）。この反応混合物を氷水及びジクロロメタン、続いてブラインでクエンチした。その水層をさらなるジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた物質を真空下１時間乾燥し、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシブチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４４０ｍｇ、９９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３４９．１９２３， 実測値 ３５０．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（３０％ｗ／ｖ １０ｍＬ、８５．６０ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。この混合物を、密閉容器中で５０℃に７２時間加熱した。このジオキサンを真空下濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。この有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により、ジクロロメタン−メタノール（３０％水酸化アンモニウムを５ｍＬ／リットル含む）勾配法（０〜１５％メタノール）を使用して精製し、薄黄色油、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１９９ｍｇ、５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド） δ ７．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ − ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．２， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．３， １４．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ − １．３３ （ｍ， １５Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬの密閉マイクロ波バイアルで、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（５２６ｍｇ、２．９８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．９５８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．９３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）溶液を、１３０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、その残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１２ｇのカラム（０〜８５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４９０ｍｇ、３８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ − １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ − １．２９ （ｍ， １６Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２６．２３００７， 実測値 ４２７．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６６分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．４２５８ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（６９ｍｇ、０．４２５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中で混合し、５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．３３９９ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１０μＬ、０．７３５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１８時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。これらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、逆相分取逆相ＨＰＬＣにより、Ｃ_１８カラム及び３０−９９Ａ１−Ｂ１法（アセトニトリル−水＋５ｍＭ塩酸）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（９７ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．２７９２４， 実測値 ７８４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４４分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ１１：１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１）（化合物３５）、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２）（化合物３６）、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー１）（化合物５８）、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー２）（化合物５９）、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー１）（化合物６０）及び１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー２）（化合物６１）

パートＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（９７ｍｇ、０．１２３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍ １０００μＬ、４．０００ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ｐＨ約１０とした。有機層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾固した。

パートＢ：パートＡの物質と炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５１２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３０ｍｇ、０．１９７５ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した。この反応混合物を濾過し、その後逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ_１８カラム、２０％〜９９％アセトニトリル（変性剤なし）を含む水（５ｍＭ塩酸））で精製し、最初に溶出するエナンチオマーのジアステレオマーペアとして、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１）（化合物３５）（９．０ｍｇ、２２％）をオフホワイトの固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ − １．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｅ）、２番目に溶出するエナンチオマーのジアステレオマーペアとして、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２）（化合物３６）（３３．６ｍｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ − ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ − １．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２９分（ＬＣ法Ｅ）．

パートＣ：１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１）（１１．５ｍｇ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、１６％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／８４％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）カラム（粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離［注入量＝２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液７０μＬ］に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー１）（化合物５８）（２．６ｍｇ、４５％、＞９８％ｅｅ）をオフホワイトの固体として得、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｅ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー２）（化合物５９）（３．６ｍｇ、６２％、＞９８％ｅｅ）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｅ）．

パートＤ：１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２）（５５ｍｇ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、１６％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／８４％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）カラム（粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離［注入量＝２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液７０μＬ］に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー１）（化合物６０）（１７．９ｍｇ、６４％、＞９８％ｅｅ）をオフホワイトの固体として得、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３分（ＬＣ法Ｅ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２，１７−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー２）（化合物６１）（１８．１ｍｇ、６５％、＞９８％ｅｅ）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．６， １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．３， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ − １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１０：１２，１２−ジメチル−８−｛３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物４２）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート

トリフェニルホスフィン（５１．２８ｇ、１９５．５ｍｍｏｌ）の０℃の窒素ガス下脱気トルエン（３６０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（３９．５３ｇ、３７．８６ｍＬ、１９５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、０℃で３０分間撹拌し、白色スラリーを得た。この混合物に、（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノール（７０％ｗ／ｗ ２９．８４ｇ、１６２．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（３０ｇ、１６２．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００．０ｍＬ）溶液を、約５℃で２時間かけて滴下した。この混合物を周囲温度まで加温し、１８時間撹拌した。この混合物を７５℃に合計６時間加熱し、その後周囲温度まで放冷した。このスラリーを、ヘプタン（９００ｍＬ）で希釈し、周囲温度で３時間撹拌した。このスラリーをセライトで濾過し、その沈殿物をヘプタン１００ｍＬで３回洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、濃厚な黄色油を得た。この粗生成物を、ジクロロメタンともに投入し、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出する７５０グラムのシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに供した。収集した生成物を含む画分を真空中で濃縮し、オフホワイトの固体、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレートを得た（３０．１ｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）， １．１２ （ｓ， ６Ｈ）， １．０４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２９４．１９４３４， 実測値 ２９５．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１２７ｇ、４３１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３１７．５ｍＬ）及びエチルアルコール（６３５．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ ４３１．４ｍＬ、８６２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒の大部分を減圧下除去した。この水性残渣を水（４００ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７６２．０ｍＬ）で抽出した。その有機相をブラインで２回洗浄し（２×３００ｍＬ）、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で一度逆抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させ、３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（７５ｇ、８９％）を粘性油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １１．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ６Ｈ）， １．００ （ｓ， ６Ｈ）， ０．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １９４．１４１９， 実測値 １９５．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：２，６−ジクロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド

パートＡ：２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（１６９．０ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で９０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３４３．９ｍｇ、０．８３３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２３７．９ｍｇ、２３３．７μＬ、１．５６３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１８時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。その有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［（２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル）スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２８４ｍｇ、４６％）をオフホワイトの粘着性物質として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５８５．１５７９６， 実測値 ５８６．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７９分（ＬＣ法Ａ）．

パートＢ：パートＡの物質をジクロロメタン（６ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．７８２ｇ、１．２０４ｍＬ、１５．６３ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解し、有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。この物質を真空下一夜乾燥し、２，６−ジクロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（２３３ｍｇ、１００％）をオフホワイトの粘着性物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．６， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ − １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ − １．３３ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４８５．１０５５３， 実測値 ４８６．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（化合物Ｃ）

２，６−ジクロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４１１２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）溶液及び３Åモレキュラーシーブを、室温で１０分間撹拌した。フッ化セシウム（１９４ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７０３ｍｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）をその後加え、その反応混合物を１４０℃で一夜加熱した。この反応混合物をＷｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、３０〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製した。移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル。流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃で、８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（７６ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ − ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ − ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ − １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ），１．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ − １．３４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４９．１２８８５， 実測値 ４５０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：１２，１２−ジメチル−８−｛３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物４２）

３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（１１．９８ｍｇ、０．０６１６８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、スカンジウムトリフレート（６．０７３ｍｇ、０．０１２３４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（５０％ｗ／ｗ １０．２ｍｇ、０．２１２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。この反応物を３０分間撹拌した。８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（３０ｍｇ、０．０６１６８ｍｍｏｌ）を次に加え、その反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、数滴の水でクエンチした。得られた混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、５０〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（変性剤なし）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、１２，１２−ジメチル−８−｛３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物４２）を得た（２．６ｍｇ、７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．４１ − ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．０７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．７１ − １．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２９４０７， 実測値 ６０８．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．８６分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１１：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物４３）の調製

ステップ−１：（１−シクロプロピル−２−メトキシ−ビニル）シクロプロパン

５０００ｍＬの丸底フラスコに、メカニカルスターラー、二次容器として使用する冷却浴、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、添加漏斗、水冷還流冷却器及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（９７．３ｇ、２８４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３７５ｍＬ）を充填したところ、白色懸濁液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この容器に、その後固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．８５ｇ、０．２８３８ｍｏｌ）を少しずつ１０分かけて加えたところ、赤みがかったオレンジ色の溶液が生じ、２１℃まで発熱した。この混合物を室温で３０分間撹拌し続けた。添加漏斗にジシクロプロピルケトン（ジシクロプロピルメタノン）（２５．０ｇ、２２７．０ｍｍｏｌ）を入れ、これを続いてニートで２５分かけて滴下したところ、徐々に発熱して３５℃になった。得られた赤みがかったオレンジ色の溶液を徐々に室温まで放冷した後、室温で４時間撹拌を続けた。この反応物を、その後冷水（３７５ｍＬ）を２５分間滴下してクエンチした。得られた二相混合物を分液漏斗に移し、５分間静置した。水相を流し出し、残りの有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３７５ｍＬ）で洗浄した。この有機相を取り出し、減圧下濃縮して淡黄色油を得たところ、これはまだ水を多少含んでいた。この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、次いで分液漏斗に移し、水（１５０ｍＬ）で分配した。その有機物を取り出し、硫酸ナトリウム（１５０ｇ）で乾燥し、その後ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。濾液を減圧下濃縮して、いくらかの懸濁固体（トリフェニルホスフィンオキシド）を含む淡黄色油を得た。この混合物をヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、その後４０ｍｍのシリカゲル層を備えたガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。この濾過ケーキをヘキサン（２×５００ｍＬ）で置換洗浄した。その濾液を減圧下濃縮して、（１−シクロプロピル−２−メトキシ−ビニル）シクロプロパンを透明な淡黄色油として得た（２７ｇ、０．１９５３ｍｏｌ、収率８６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １３８．１０４４６， 実測値 １３８．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ−２：２，２−ジシクロプロピルアセトアルデヒド

（１−シクロプロピル−２−メトキシ−ビニル）シクロプロパン（１２８ｇ、７０９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（３Ｍ ２５０ｍＬ、７５０．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１６時間、次いで５５℃で４時間撹拌した後、１２時間かけて周囲温度まで放冷した。その混合物を５００ｍＬのブラインで希釈し、水相を分離した。その水相を５００ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、有機相を合わせた。それらの有機相を５００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油を２５０ｍＬのＭＴＢＥで希釈し、残りの水を分液漏斗を用いて除去した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２，２−ジシクロプロピルアセトアルデヒド（９９．２ｇ、９６％）を薄オレンジ色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９４ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４ − ０．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３２ − ０．２０ （ｍ， ４Ｈ）．

ステップ−３：［（Ｅ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−アリル］シクロプロパン

５０００ｍＬの丸底フラスコに、メカニカルスターラー、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、添加漏斗、水冷還流冷却器及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１１６．８ｇ、３４０．７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４２３ｍＬ）を充填したところ、白色懸濁液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この容器に、その後固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８．２２ｇ、３４０．６ｍｍｏｌ）を少しづつ３０分かけて充填し（１０分ごとに１２．７４ｇを加え）たことにより、赤みがかったオレンジ色の溶液を生じ、４０℃まで発熱した。この混合物を室温で３０分間撹拌し続けた。この時点で、ポットの温度は３６℃を記録した。添加漏斗にその後２，２−ジシクロプロピルアセトアルデヒド（前のステップからのトリフェニルホスフィンオキシドが混入した６０％ｗ／ｗ ４７ｇ、２２７．１ｍｍｏｌ）を入れ、これを続いてニートで２５分かけて滴下したところ、４７℃まで徐々に発熱した。得られた赤みがかったオレンジ色の溶液を徐々に室温まで放冷し、その後室温で１５時間撹拌を続けた。その反応混合物（ポット温度＝１９℃）を次いで冷水（１０００ｍＬ）でクエンチしたところ、２２℃まで発熱した。この混合物を１０分間撹拌し続けた。得られた二相混合物を分液漏斗に移し、５分間静置した。有機相を取り出し、残った水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、暗琥珀色油を得たところ、これはまだ水を多少含んでいた。この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、次いで分液漏斗に移し、水（１５０ｍＬ）で分配した。この有機層を取り出し、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２００ｇ）で乾燥し、その後ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。濾液を減圧下濃縮して、いくらかの懸濁固体（トリフェニルホスフィンオキシド）を含む淡琥珀色油を得た。この混合物をヘプタン（５００ｍＬ）で希釈し、その後室温で３０分間静置した。この懸濁液をガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過し、濾過ケーキをヘプタン（２×１００ｍＬ）で置換洗浄した。その濾液を、体積約２００ｍＬになるまで減圧下濃縮した。この淡琥珀色溶液を粉砕した氷／水の冷却浴で０℃に３０分間冷却したところ、その間にさらに多くの固体が沈殿した。この懸濁液をガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過し、濾過ケーキをヘプタン（２×５０ｍＬ）で置換洗浄した。その濾液を減圧下濃縮し、［（Ｅ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−アリル］シクロプロパンを得た（３０ｇ、８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｑｔ， Ｊ ＝ ８．１， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５４ − ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ − ０．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．３， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ−４：３，３−ジシクロプロピルプロパナール

［（Ｅ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−アリル］シクロプロパン（１４１ｇ、５５５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（３Ｍ １００ｍＬ、３００．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃に２時間加温した。この混合物を周囲温度に冷却し、テトラヒドロフランを真空中で除去した。その残渣をジクロロメタン（７００ｍＬ）で希釈し、水相を分離した（わずかなエマルション）。その有機相を５００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。その濾液にＭｇＣｌ_２（５０ｇ、５２５．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。このスラリーをセライトで濾過した（セライトが目詰まりしたので削り取る必要があった）。濾液はわずかに混濁しており、これをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３，３−ジシクロプロピルプロパナール（７６．８ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ５．５， ４．２， ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５６ − ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．６， ４．０， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２８ − ０．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１１ − ０．０４ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ−５：３，３−ジシクロプロピルプロパン−１−オール

水素化アルミニウムリチウム（１０．４ｇ、２６６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）スラリーに、３，３−ジシクロプロピルプロパナール（７６ｇ、５４９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を滴下し、穏やかに還流させた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を氷浴で冷却し、水（１０．４ｍＬ、５７７．３ｍｍｏｌ）、続いて水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ １０．４ｍＬ、４１．６０ｍｍｏｌ）、その後水（３１．２ｍＬ、１．７３２ｍｏｌ）をゆっくりと加えてクエンチした。このスラリーをセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空中で濃縮して、３，３−ジシクロプロピルプロパン−１−オールを得た（１１２ｇ、７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６３ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ８．８， ８．０， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５０ − ０．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．２７ − ０．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．１４ − ０．０２ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（３６．５ｇ、１９８．２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に、窒素下で３，３−ジシクロプロピルプロパン−１−オール（２８．０ｇ、１９９．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５７．０ｇ、２１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＤＩＡＤ（４３．０ｍＬ、２１８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を４５℃まで徐々に発熱させた。添加後、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物をヘキサン（４５０ｍＬ）で希釈し、この溶媒の約５０％を真空中で除去してスラリーを得た。このスラリーを、中程度のフリットを使用して濾過し、その固体をヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、琥珀色油を得た。この粗製油を、ジクロロメタンで希釈し、０％〜４０％酢酸エチルを含むヘキサンによる勾配で溶出する７５０ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに供した。２つの主要な画分を収集したところ、２番目の画分は純粋な生成物であった。最初の画分はトリフェニルホスフィンを含んでおり、これを再度０％〜２５％酢酸エチルを含むヘキサンによる勾配で溶出する７５０ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに供した。２番目のカラムからの生成物を、この最初のカラムから得られた生成物と混合し、透明油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレートを得た（３９．０ｇ、６４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０６．１９４３４， 実測値 ３０７．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ−７：３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．８３２２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３２５．０μＬ、４．２１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を２．５時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（トリフルオロ酢酸塩）（２６６ｍｇ、１００％）を無色油として得、これを直接次の反応に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０６．１４１９， 実測値 ２０７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５９分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレ−ト

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（２２０．０ｍｇ、０．８８６７ｍｍｏｌ）、３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（トリフルオロ酢酸塩）（２６６．０ｍｇ、０．８３０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２０ｍｇ、０．１７８３ｍｍｏｌ）の混合物を含むジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を室温で１５時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから２０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（２４５ｍｇ、７１％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１７．１８１９２， 実測値 ４１８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．２８分（ＬＣ法Ｊ）．

ステップ９：２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（２４５．０ｍｇ、０．５８６２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５００．０μＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をテトラヒドロフランに２回取り、真空下濃縮して、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２０４ｍｇ、９６％）を白色固体として得、これを直接次の反応に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．４７ − ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７５ − ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０ − ０．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３５ − ０．２６ （ｍ， １Ｈ）， ０．２６ − ０．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１５ − ０．０６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６１．１１９３２， 実測値 ３６２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５０５．１ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（２２４．１ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．９２１１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２８０．４ｍｇ、２７５．４μＬ、１．８４２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、少量の１：１飽和塩化アンモニウム水溶液／ブラインで洗浄した。その有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノールを含むジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３５６ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．１， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， １０．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， １１Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７６ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ − ０．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ９．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．９， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１４ − ０．０４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５５．３２３２， 実測値 ７５６．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６分（ＬＣ法Ｌ）．

ステップ−１１：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物４３）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４６２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．９１７ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５２７．６ｍｇ、３５４．１μＬ、４．６２７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解した。２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を収集し、その溶媒を真空下除去した。この物質をジメチルスルホキシド（１７．５０ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブ、フッ化セシウム（２１０．８ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９１．８ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１３０℃で一夜加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより、２０％〜８０％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物４３）（１５８ｍｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １１Ｈ）， ０．７３ − ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１ − ０．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３８ − ０．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．２４ − ０．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１５ − ０．０６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値． ６１９．２９４０７， 実測値 ６２０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３２分（ＬＣ法Ｊ）

実施例１２：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物４８）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物４９）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２５７ｍｇ、０．９９８６ｍｍｏｌ）を含む撹拌Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０５６ｍＬ）に、水素化ナトリウム（７９．８７ｍｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え（注意：ガスの発生）、この混合物を室温で２０分間撹拌した。６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（１７５．９ｍｇ、０．９９８６ｍｍｏｌ）をその後加え、得られた混合物を室温で２時間２０分撹拌した後、水素化ナトリウム（２３．９６ｍｇ、０．９９８４ｍｍｏｌ）を加え（注意：ガスの発生）、得られた混合物を２０分間撹拌し、その後１Ｎのクエン酸に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機画分を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、透明油まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２７５．２ｍｇ、６７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１３．１９８４６， 実測値 ４１４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６９分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］オキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアル中、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（９６．８６ｍｇ、０．２５７８ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（４５．８１ｍｇ、０．２８２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５３ｍＬ）中で混合し、蓋を緩めて５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１９３．８ｍｇ、０．２５７８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２．０４ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８０．８１ｍｇ、７９．３８μＬ、０．５３０８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノール／ジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製した。生成物は、いくらかの不純物とともに溶出した。生成物を含む画分を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して再精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］オキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（６４．７ｍｇ、３３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７７０．２４７６， 実測値 ７７１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロポキシ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］オキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１３２．５ｍｇ、０．１７１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５７８．２μＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（８９８．７ｍｇ、６０７．２μＬ、７．８８２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で６０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに取り、層を分離した。この有機層を少量のブラインで洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、白色固体、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロポキシ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドまで濃縮した（１１０ｍｇ、９５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６７０．１９５２， 実測値 ６７１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物４０）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロポキシ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１２６．６ｍｇ、０．１８８６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５．０６３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３０．３ｍｇ、０．９４３０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３４．３８ｍｇ、０．２２６３ｍｍｏｌ）及び少量の３Åモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物に蓋をし、これを１５０℃に６．５時間加熱し、その後室温に冷却し、一夜撹拌した。この混合物を次いで１６５℃に９０分間加熱し、その後室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１：１飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液／１Ｍクエン酸、次いでブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、オレンジ色の油に濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し（１００％酢酸エチルに達した後に生成物が溶出する）、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物４０）（５８．２ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３４．２１８５， 実測値 ６３５．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物４８）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物４９）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物４０）（４５．３ｍｇ、０．０７０５２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、２５％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／７５％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物４８）（２２．２０ｍｇ、９７％）を白色固体として得、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３４．２１８５， 実測値 ６３５．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３０分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物４９）（２２．３３ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ − ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３４．２１８５， 実測値 ６３５．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１３：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物５３）

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート

デス・マーチンペルヨージナン（９．９５ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５．２０ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃（氷水浴）で加えた。１５分後、この反応物を周囲温度まで加温し、さらに２時間撹拌を続けた。この反応物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた（二酸化炭素ガスの発生を軽減するため）。次に、１０％チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。層を分離し、その水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカゲルカラム、３５分で５〜３５％酢酸エチルを含むヘキサン）により精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．９６ｇ、７７％）を透明な粘稠物質、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレートとして得た（３．９６ｇ、７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｑ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， １２．１， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ − １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ４Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５５．１８３４４， 実測値 ２５６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブタ−３−イニル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３３ｇ、５．２０８ｍｍｏｌ）の０℃のメタノール（３１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いて（１−ジメトキシホスホリル−２−オキソ−プロピリデン）−イミノ−アンモニウム（１０％ｗ／ｖ １２．５ｍＬ、６．４７３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了時に、この混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×）で洗浄した。その水層を酢酸エチルで２回逆抽出し、それらの有機層を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、透明油まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから５０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、透明油としてｔｅｒｔ−ブチル４−ブタ−３−イニル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、８８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５１．１８８５２， 実測値 ２５２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９６分． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．８２ − ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， １Ｈ）， １．９５ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ − １．３６ （ｍ， １３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（３−スルファモイルフェニル）ブタ−３−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート

バイアル中で、３−ヨードベンゼンスルホンアミド（３０８．０ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブタ−３−イニル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１５６．３ｍｇ、０．６２１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２６．１９ｍｇ、０．０３７３１ｍｍｏｌ）、ヨード銅（１１．８４ｍｇ、０．０６２１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５６３ｍＬ）の撹拌混合物に窒素を５分間吹き込み、その後、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６９．２１ｍｇ、９５．８６μＬ、０．６８４０ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルを密封し、５０℃で２．５時間撹拌し、その後室温に冷却し、一夜撹拌した。室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、オレンジ色の油まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（３−スルファモイルフェニル）ブタ−３−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３０７．９ｍｇ、９２％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４０６．１９２６３， 実測値 ４０７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（３−スルファモイルフェニル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（３−スルファモイルフェニル）ブタ−３−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３０７．９ｍｇ、０．５７４４ｍｍｏｌ）に、酸化白金（６５．２０ｍｇ、０．２８７１ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（２．１８８ｍＬ）を加え、窒素をこの混合物に１分間吹き込み、続いて水素をこの混合物に５分間吹き込んだ。この混合物に、その後水素バルーンで蓋をし、これを３時間撹拌した。窒素でパージし、セライトを加え、１分間撹拌し、その後セライトパッドで濾過した。その濾液を濃縮して、オレンジ色の油であるｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（３−スルファモイル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３２０．４ｍｇ、８２％）にし、これを直接次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１０．２２３９４， 実測値 ４１１．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェニル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアル中、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（９５．９６ｍｇ、０．２５５４ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（４１．４１ｍｇ、０．２５５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）中で混合し、蓋を緩めて５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（３−スルファモイル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６９．９ｍｇ、０．１７０３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１．３３８ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５０．９３μＬ、０．３４０６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、少量の１：１飽和塩化アンモニウム水溶液／ブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノール／ジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェニル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１１０．５ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６７．２７３１３， 実測値 ７６８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ６：２−クロロ−Ｎ−［３−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］フェニル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェニル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１１０．５ｍｇ、０．１４３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４８２．２μＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（５０８．３μＬ、６．５９８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに取り、層を分離した。水層を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機画分を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、オレンジ色の油に濃縮し、これを濾過し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、１〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、２−クロロ−Ｎ−［３−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］フェニル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）を得た（１０４．５ｍｇ、９３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６７．２２０７， 実測値 ６６８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ７：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物５３）

２−クロロ−Ｎ−［３−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］フェニル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１１２．５ｍｇ、０．１４３８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４．４９９ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１１９．２ｍｇ、０．８６２５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２６．２２ｍｇ、０．１７２６ｍｍｏｌ）及び少量の３Åモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物に蓋をし、これを１６５℃で６時間加熱した。この混合物を次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、オレンジ色の油に濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物５３）（４６．５ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．９， １２．７， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０１ − ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３１．２４４， 実測値 ６３２．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１４：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物５４）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物５５）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（４−スルファモイルフェニル）ブタ−３−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート

バイアル中で、４−ブロモベンゼンスルホンアミド（２５６．９ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブタ−３−イニル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１５６．３ｍｇ、０．６２１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２６．１９ｍｇ、０．０３７３１ｍｍｏｌ）、ヨード銅（１１．８４ｍｇ、０．０６２１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５６３ｍＬ）の撹拌混合物に窒素を５分間吹き込み、その後、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６９．２１ｍｇ、９５．８６μＬ、０．６８４０ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルを密封し、５０℃で７５分間撹拌し、その後室温に冷却し、一夜撹拌した。室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、オレンジ色の油まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（４−スルファモイルフェニルフェニル）ブタ−３−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１９２．５ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４０６．１９２６３， 実測値 ４０７．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（４−スルファモイルフェニル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（４−スルファモイルフェニル）ブタ−３−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１９２．５ｍｇ、０．４７３５ｍｍｏｌ）に、酸化パラジウム（５３．７５ｍｇ、０．２３６７ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（１．８０４ｍＬ）を加え、窒素をこの混合物に１分間吹き込み、続いて水素をこの混合物に５分間吹き込んだ。この混合物に、その後水素バルーンで蓋をし、これを３時間撹拌した。窒素でパージし、セライトを加え、１分間撹拌し、その後セライトパッドで濾過した。その濾液を濃縮して、オフホワイト固体であるｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（４−スルファモイルフェニル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１７９．５ｍｇ、９２％）にした。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１０．２２３９４， 実測値 ４１１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェニル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアル内で、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１６４．３ｍｇ、０．４３７２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（７７．７０ｍｇ、０．４７９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５７６ｍＬ）中で混合し、蓋を緩めて５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（４−スルファモイルフェニル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１７９．５ｍｇ、０．４３７２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（３．４３６ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３７．０ｍｇ、１３４．６μＬ、０．９００２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、次いで逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、３０〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製した（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）。目的の生成物の画分を合わせ、アセトニトリルを減圧下除去した。この物質をその後酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェニル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１３２．８ｍｇ、４０％）を透明油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６７．２７３１３， 実測値 ７６８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９６分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：２−クロロ−Ｎ−［４−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］フェニル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェニル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１３２．８ｍｇ、０．１７２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５７９．５μＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（９０４．５ｍｇ、６１１．１μＬ、７．９３３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で６０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに取り、層を分離した。この有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、白色固体、２−クロロ−Ｎ−［４−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］フェニル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドまで濃縮した（９９．８ｍｇ、８６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６７．２２０７， 実測値 ６６８．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６６分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ５：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物５２）

２−クロロ−Ｎ−［４−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］フェニル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９９．８ｍｇ、０．１４９４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．９９１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０３．２ｍｇ、０．７４７０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２７．２４ｍｇ、０．１７９３ｍｍｏｌ）及び少量の３Åモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物に蓋をし、これを１５５℃に一夜加熱した。室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、オレンジ色の油に濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物５１）（２５ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ − １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４４ − １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｑ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３６ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３１．２４４， 実測値 ６３２．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ６：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物５４）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物５５）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２１．９ｍｇ、０．０３４１１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で６．０分にわたり、２５％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／７５％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝２４ｍｇ／ｍＬの８５％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／１５％ジメチルスルホキシド溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物５４）（１０．０１ｍｇ、９２％）を白色固体として得、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３１．２４４， 実測値 ６３２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４４分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物５５）（８．５９ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．９， ４．４， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｑ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３１．２４４， 実測値 ６３２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１５：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物５６）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物５７）の調製

ステップ１：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物５６）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物５７）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（４１．７ｍｇ、０．０６５７５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、２５％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／７５％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝２４ｍｇ／ｍＬの８５％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／１５％ジメチルスルホキシド溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物５６）を得（２０．２ｍｇ、９７％）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３１．２４４， 実測値 ６３２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４４分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物５７）を得た（１５．９ｍｇ、７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ − ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ０．７２ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３１．２４４， 実測値 ６３２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４３分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１６：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．１１１，１４．０５，１０］ヘキサコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物６３）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．１１１，１４．０５，１０］ヘキサコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物６４）の調製

ステップ１：エチル１−（ブロモメチル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート

エチル２−シクロヘキサノンカルボキシレート（８４．０ｇ、４９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）溶液を、６０％水素化ナトリウム（２５．７ｇ、６４１ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルホスホルアミド（１１２ｍＬ、６４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８５０ｍＬ）スラリーに４時間かけて滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ジブロモメタン（１７３ｍＬ、２４７０ｍｍｏｌ）をその後１時間かけて滴下し、その混合物を７０℃で１６時間還流させた。この反応混合物をジエチルエーテル（６Ｌ）で希釈し、その有機層を水（５×８５０ｍＬ）で洗浄し、その水相を廃棄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜１５％ヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用して精製し、エチル１−（ブロモメチル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（６８ｇ、５２％）を透明油として得た。純度は、^１Ｈ ＮＭＲにより約８０％と特定された。 ^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．３５−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８− ３．５０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６４ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．４９−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０−２．１７ （ｐ， ２Ｈ）， ２．１０−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２−１．２２ （ｍ， ３Ｈ）．この粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップ２：ジエチル２−メチレンヘプタンジオエート

エチル１−（ブロモメチル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（６８ｇ、２５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７１．４ｇ、５１７ｍｍｏｌ）のエタノール（６００ｍＬ）スラリーを室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固形物を廃棄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜１５％ヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用して精製し、ジエチル２−メチレンヘプタンジオエート（４５．２ｇ、７７％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３−４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５−２．１５ （ｔ， ４Ｈ）， １．７３−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９−１．０７ （ｍ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２２８．２９， 実測値 ２２９．０ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ４．９７分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ３：ジエチル２−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）ヘプタンジオエート

ジエチル２−メチレンヘプタンジオエート（４８．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、２−ニトロプロパン（５８ｍＬ、６３９ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で５時間加熱した。この混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜１５％ヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用して精製し、ジエチル２−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）ヘプタンジオエート（５８ｇ、８５％）を透明油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３１７．３８， 実測値 ３１８．１ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ５．１９分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ４：エチル５−（５，５−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）ペンタノエート

ジエチル２−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）ヘプタンジオエート（１９ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に、ラネーニッケルスラリー（９ｇ）を加え、得られた混合物を、Ｐａｒｒ反応器にて、２ｂａｒの水素下、８０℃に２２時間加熱した。セライト（５０ｇ）をこの反応器に加え、その混合物を濾過した。固形物を廃棄し、濾液を真空下濃縮して、エチル５−（５，５−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）ペンタノエート（１３．２ｇ、収率９１％）を淡色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２４１．３３， 実測値 ２４２．１ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ３．７９分（ＬＣ法Ｑ）．この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップ５：５−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ペンタン−１−オール

エチル５−（５，５−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）ペンタノエート（１３．２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（６．２ｇ、１６４．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、得られたスラリーを窒素雰囲気下で１７時間還流させた。この混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で注意深くクエンチし、濾過した。固形物を廃棄し、その水相を分離して廃棄した。有機相を濃縮し、５−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−ペンタン−１−オール（８．８ｇ）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １８５．３１， 実測値 １８６．３ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： １．９８分（ＬＣ法Ｑ）．この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

５−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−ペンタン−１−オール（２７．０ｇ、１４５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（２４．５ｇ、２９１．４ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３１．８ｇ、１４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均一な混合物を室温で２時間撹拌した。相を分離し、水相を廃棄した。有機相を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜４５％ヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３２．０ｇ、７７％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．２９ （ｑ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ （ｑ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｑ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．４３−１．１７ （ｍ， ２３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８５．４３， 実測値 ２８６．４ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ５．２０分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（５−メチルスルホニルオキシペンチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．３ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、氷水浴で冷却した。次に、メタンスルホニルクロリド（３．２ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、得られた混合物を氷浴中で１時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水相を廃棄し、有機相を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（５−メチルスルホニルオキシペンチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３．３ｇ、９９％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６３．１６， 実測値 ３６４．３ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ５．７７分。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノペンチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（５−メチルスルホニルオキシペンチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３．３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７５ｍＬ）及び２８％水酸化アンモニウム水溶液（２７５ｍＬ）の溶液を５０℃で２４時間撹拌した。テトラヒドロフラン及びアンモニアを真空下除去し、残りの水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を油になるまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜１５％ジクロロメタン／メタノール（０．２５％水酸化アンモニウム）の勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノペンチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５．４ｇ、５２％）を淡色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．５３ （ｑ， １Ｈ）， ２．７５ （ｑ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４３−１．１０ （ｍ， ２３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８４．４５， 実測値 ２８５．４ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ４．０７分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ペンチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノペンチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０２８ｇ、３．６１４ｍｍｏｌ）、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（６３６ｍｇ、３．６１０ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を充填した。炭酸カリウム（５１９ｍｇ、３．７５５ｍｍｏｌ）（新たに乳鉢で粉砕したもの）を加え、その混合物を１００℃で２０時間撹拌した。冷却後、この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。２相を分離した。その水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ペンチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１８４ｇ、７４％）を白色固体泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４０．２４５７３， 実測値 ４４１．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ペンチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアル中、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１９．８ｍｇ、０．８５１１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１３８．０ｍｇ、０．８５１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５８８ｍＬ）中で混合し、蓋を緩めて５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ペンチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５６７４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（４．７８５ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１６９．７μＬ、１．１３５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。これらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ペンチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４１６．８ｍｇ、９２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７９７．２９４９， 実測値 ７９８．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１１：２−クロロ−Ｎ−［［６−［５−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ペンチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ペンチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４１６．８ｍｇ、０．５２２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．１８９ｍＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（１．８４５ｍＬ、２３．９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で６０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに取り、層を分離した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、白色固体、２−クロロ−Ｎ−［［６−［５−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ペンチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドまで濃縮した（３６１ｍｇ、９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６９７．２４２５， 実測値 ６９８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１２：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．１１１，１４．０５，１０］ヘキサコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物６３）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．１１１，１４．０５，１０］ヘキサコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物６４）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［５−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ペンチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３６１ｍｇ、０．４７３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１３．２２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３９２．６ｍｇ、２．８４１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８６．３３ｍｇ、０．５６８３ｍｍｏｌ）及び少量の３Åモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物に蓋をし、これを１６５℃に１６時間加熱した。この混合物を次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄した。この有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、４２２ｍｇの淡褐色非晶質固体を得、これを、３０ｍＬ／分で、６０％メタノール（２０ｍＭのＮＨ_３添加剤）／４０％二酸化炭素の移動相で、ＬＵＸ ３（２５０×２１ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．１１１，１４．０５，１０］ヘキサコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物６３）（７４．４ｍｇ、４７％）を白色固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６９ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｓ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ − ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６１．２６５８， 実測値 ６６２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２９分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．１１１，１４．０５，１０］ヘキサコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物６４）（７９．２ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ − ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６１．２６５８， 実測値 ６６２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１７：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物６６）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ラセミｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬ／分で１１．０分にわたり、４０％メタノール／６０％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝３２ｍｇ／ｍＬのメタノール溶液５００μＬ）に供し、最初に溶出するピークとして、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３．４４８１ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１２．２１４４２， 実測値 ４１３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

パートＡ：２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（８．９ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に、カルボニルジイミダゾール（４．４ｇ、２７．１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。

パートＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．１ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１１．０ｍＬ、７３．５６ｍｍｏｌ）に続いてパートＡからの活性化エステルを加え、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を５０ｍＬの水でクエンチし、テトラヒドロフランの大部分を真空下除去した。残った混合物を、塩酸（６Ｍ ２６ｍＬ、１５６．０ｍｍｏｌ）を含む水（２５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝２〜３に酸性化した。この透明な暗黄色溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。その有機相を３００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、濃厚な黄色油を得た。この粗製反応混合物を、５０〜１００％水／アセトニトリルで溶出するＣ_１８の４１５ｇ逆相カラムでのクロマトグラフィーに供し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１１．２ｇ、６０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５５．３２３２， 実測値 ７５６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．５３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１６．７ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（８０ｍＬ）及びトルエン（４０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１２９．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。その溶媒を、回転蒸発により３５℃で除去し、濃厚な黄色油を得た。この油をジクロロメタン（８０ｍＬ）及びトルエン（１２０ｍＬ）で希釈し、その溶媒を回転蒸発により５５℃で除去した。このプロセスをジクロロメタンとトルエンで繰り返し、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（２２．６ｇ、１３３％、生成物には残留トルエン及びトリフルオロ酢酸が混入していた）を濃厚油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， １０．８， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ − １．２８ （ｍ， ８Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６９ （ｑｔ， Ｊ ＝ ８．３， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４９ − ０．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．３４ − ０．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．２５ − ０．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１１ − ０．００ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５５．２７０７５， 実測値 ６５６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物６６）

２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（１７．５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１５．３ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ）、続いてフッ化セシウム（３．８ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間パージした。この混合物を１５０℃で２０時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水（１２００ｍＬ）に加え（氷浴で冷却した５Ｌのフラスコを使用）、塩酸（６Ｍ ２０ｍＬ、１２０．０ｍｍｏｌ）に次いで、固体クエン酸（４５ｇ、２３４．２ｍｍｏｌ）を注意深く加えて酸性にした。この混合物を、氷浴中で１時間撹拌した。中程度のフリットを用いた濾過（緩速濾過）によって固体を収集し、その湿潤濾過ケーキを酢酸エチル（１，０００ｍＬ）に溶解し、５００ｍＬのブラインで洗浄した。この水相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、真空下濃縮して、薄黄色泡状物を得た。この粗生成物をアセトニトリルで希釈し、３つの等量（１５ｍＬ）に分割し、５０〜１００％アセトニトリル／水で溶出するＣ_１８の４１５ｇ逆相カラムでのクロマトグラフィーに供し、（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物６６）を得た（８．９１ｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １．９５ − １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ − １．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４７ − ０．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２９４０７， 実測値 ６２０．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １０．３分（ＬＣ法Ｆ）．

実施例１８：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物７２）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物７３）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）及び６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（３００．５ｍｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（３．３６８ｍＬ）に、炭酸カリウム（２１９．９ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００℃で２０時間撹拌し、その後、室温まで放冷した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。層を分離し、その後有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、黄色泡状物まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３４７ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１２．２１４４２， 実測値 ４１３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアル中、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４７４．２ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２０４．６ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．９７９ｍＬ）中で混合し、蓋を緩めて５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３４７ｍｇ、０．８４１１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（６．６４２ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２５１．６μＬ、１．６８２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、純粋な生成物及び混合画分を得た。混合画分を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、３０〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで再精製した（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）。逆相分取精製からの純粋な画分を合わせ、アセトニトリルを回転蒸発により除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、白色固体まで濃縮し、これをシリカゲルカラムからの純粋な生成物と合わせ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５３９．２ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６９．２６３６， 実測値 ７７０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５３９．２ｍｇ、０．７０００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．３５３ｍＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（２．４７４ｍＬ、３２．１１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で６０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに取り、層を分離した（これらの条件下での酢酸エチル中の生成物の溶解度は低く、いくらかのメタノールの添加が助けとなり、固体乾燥剤を使用することなく有機層を蒸発させることが必要であった）。この有機層を回転蒸発により濃縮し、続いて真空下乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４２３．３ｍｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６９．２１１２， 実測値 ６７０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５６分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物６２）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４２３．３ｍｇ、０．６３１７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１６．９３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５２３．８ｍｇ、３．７９０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１５．１ｍｇ、０．７５７７ｍｍｏｌ）及び少量の３Åモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物に蓋をし、これを１６５℃に１６時間加熱した。その温度を１７５℃に上げて３時間撹拌し、その後室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、５００ｍｇの黄褐色非晶質固体に濃縮し、これを濾過し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、３０〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物６２）（２４．２ｍｇ、６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ − ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０３ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｑ， Ｊ ＝ １３．８， １１．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９８ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物７２）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物７３）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１７ｍｇ、０．０２５６５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、１８％メタノール（２０ｍＭのＮＨ_３添加剤）／８２％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝２４ｍｇ／ｍＬの９０％メタノール／１０％ジメチルスルホキシド溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物７２）（６．３４ｍｇ、７８％）を白色固体として得、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０８分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物７３）（５．５４ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ − １．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１９：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物７７）の調製

（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オンから

ラセミ３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（１００ｇ、５６６．５ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬ／分で、３０％メタノール／二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ（２×２５ｃｍカラム）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって分離し（注入量＝２０ｍｇ／ｍＬのメタノール溶液１ｍＬ）、最初に溶出するエナンチオマーとして、（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（４７ｇ、４８％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ９．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， １２．３， ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， ７Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １７１．１２５９３， 実測値 １７２．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロパン−１−オール

５Ｌの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、加熱マントル、添加漏斗、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウムペレット（４６．５３ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）を充填した。この容器に、その後テトラヒドロフラン（５００ｍＬ、２０ｍＬ／ｇ）を充填した。撹拌を開始したところ、ポットの温度は２０℃を記録した。この混合物を室温で０．５時間撹拌し、ペレットを溶解した。得られたグレーの懸濁液のポット温度は２４℃を記録した。添加漏斗に、（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（６０ｇ、３５０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液を入れ、その透明な淡黄色溶液を９０分かけて滴下した。溶液にするために、わずかな加熱が必要であった。添加終了後、得られたグレーがかった懸濁液のポット温度は２４℃を記録した。この混合物を、その後ポット温度６５℃に加熱し、その状態を７２時間維持した。この時点でのこの反応混合物の分析では、いくらかの残留出発物質がまだ残っていること、及び生成物形成に変化がないことが示された。この時点で、それ以降反応は進まなかった。加熱マントルを取り外し、この容器に冷却浴を取り付けた。その懸濁液を粉砕した氷／水の冷却浴で０℃に冷却し、水（４６．５３ｍＬ）、続いて１５重量％水酸化ナトリウム溶液（４６．５３ｍＬ）、次いで最後に水（１３９．５９ｍＬ）を非常にゆっくりと滴下してクエンチした。得られた白色懸濁液のポット温度は５℃を記録した。冷却浴を取り外し、この容器に加熱マントルを再度取り付けた。この懸濁液を６０℃に加温し、その状態を３０分間維持した。この温懸濁液を、２５ｍｍのセライト層を備えたガラスフリットブフナー漏斗を通して真空濾過した。この濾過ケーキをその後６０℃のテトラヒドロフラン（２×３５０ｍＬ）で置換洗浄し、次いで３０分間吸引した。この透明な濾液を減圧下濃縮して、所望の生成物、３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロパン−１−オールとして、透明な薄黄色粘稠油を得た（５５ｇ、０．３４９ｍｏｌ、収率９９％）（５５ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ − １．２５ （ｍ， ５Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

１Ｌの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、冷却浴、添加漏斗、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロパン−１−オール（２５ｇ、１５９．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５０ｍＬ）を充填したところ、透明な薄黄色溶液が生じた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この冷却浴に粉砕した氷／水を入れたところ、ポットの温度が０℃に下がった。添加漏斗にトリエチルアミン（２２．１６ｍＬ、１５９．０ｍｍｏｌ）を入れ、それを続いてニートで５分かけて滴下した。発熱は認められなかった。その添加漏斗に、その後ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３１．３２ｇ、１４３．５ｍｍｏｌ）を入れた。この透明な淡黄色溶液を次いで３０分かけて滴下し、穏やかなガス発生をもたらした。発熱は認められなかった。冷却浴を取り外し、得られた透明な薄黄色溶液を室温まで加温し、室温で３時間撹拌を続けた。この反応混合物を分液漏斗に移し、水（７５ｍＬ）で分配した。この有機物を取り出し、飽和塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１５０ｇ）で乾燥し、その後ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、透明な薄黄色油（４５ｇ）を所望の粗生成物として得た。この物質を、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンによる液体投入）により、１００％ジクロロメタンから１０％メチルアルコールを含むジクロロメタンまでの勾配で６０分にわたって溶出して精製し、５０ｍＬの画分を収集した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３９ｇ、９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ − １．２８ （ｍ， １８Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５７．１９９１， 実測値 ２５８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート

５００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、冷却浴、添加漏斗、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、９７．１４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５０ｍＬ）を充填したところ、無色透明溶液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この冷却浴に粉砕した氷／水を入れたところ、ポットの温度が０℃に下がった。添加漏斗にトリエチルアミン（１７．６０ｍＬ、１２６．３ｍｍｏｌ）を入れ、これをニートで５分かけて滴下した。発熱は認められなかった。この添加漏斗に次にメタンスルホニルクロリド（８．２７７ｍＬ、１０６．９ｍｍｏｌ）を入れ、これを１５分かけてニートで滴下したところ、薄黄色懸濁液が生じ、４℃まで発熱した。この混合物の撹拌を＜５℃で１時間続けたところ、ＬＣ／ＭＳによる分析で、出発物質の完全な消費が示された。この反応混合物をさらにジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、その後飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）に注いだ。この二相性混合物を、その後分液漏斗に移した。この有機相を取り出し、飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１５０ｇ）で乾燥し、その後ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２９ｇ、８９％）を透明な琥珀色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ７．６， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ − １．２２ （ｍ， ２０Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３３５．１７６６４， 実測値 ３３６．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７４分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

１００ｍＬのフラスコに、３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（７５０ｍｇ、４．３３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加えた。この混合物に、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４．４７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で４８時間撹拌し、その後５０℃に５時間加熱した。この混合物をその後１Ｎのクエン酸に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機画分を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、黄色油まで濃縮し、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により、１００％ヘキサンから６５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８６８ｍｇ、４９％）を薄黄色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｑ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， １Ｈ）， １．９９ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ９．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１２．２０３２， 実測値 ４１３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８６分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェノキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３４２ｍｇ、０．９１０２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１４８ｍｇ、０．９１２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）中で混合し、５０℃で１時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６０６０ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２３０μＬ、１．５３８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１８時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により、１００％ヘキサンから７５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェノキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３６８ｍｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６９．２５２４， 実測値 ７７０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１２分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ７：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物７７）

パートＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェノキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３６８ｍｇ、０．４７７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．６ｍＬ）に溶解し、この混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍ ４．０ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ｐＨ約１０を与えた。有機層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾固した。

パートＢ：パートＡの物質と炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１５ｍｇ、０．７５７１ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（７．６ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５０℃で加熱し、２０時間撹拌した。室温に冷却した。この混合物を濾過し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣにより、Ｃ_１８カラム及び３０−９９Ａ１−Ｂ１法（アセトニトリル−水＋５ｍＭ塩酸）を使用して精製し、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物７７）（６２．１ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２１ − ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．５， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ − １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ − １．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２２３２７， 実測値 ６３４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例２０：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物７９）の調製

ステップ１：３−（３，３−ジメチルブチル）ピロリジン−２−オン

２−ピロリドン（３２．０ｇ、０．３７６ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍのヘキサン溶液、３４３ｍＬ、０．７９０ｍｏｌ）を−７８℃で加えた。この反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。１−クロロ−３，３−ジメチルブタン（４５．３ｇ、０．３７６ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、この反応混合物に−７８℃で滴下した。この反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次にゆっくりと室温まで上げた。この反応物を２０％塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、その水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。その残渣をヘキサン（５０ｍＬ）をともに粉砕し、３−（３，３−ジメチルブチル）ピロリジン−２−オン（９．０９１ｇ、１４％）を白色結晶性固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．７０ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： 計算値１６９．１， 実測値 １６９．９ （Ｍ＋１）^＋．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［（２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル）スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１．１４ｇ、５．９３７ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を充填した。カルボニルジイミダゾール（９６４ｍｇ、５．９４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。別の１００ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５２９ｇ、３．７０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で調製し、それを続いてシリンジを介してこの活性化エステル溶液に加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２ｍＬ、８．０２４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、その反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた濃厚油を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で処理した。塩酸（６Ｍ ４ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を加え、２相を分離した。水相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル（８０ｇのカラム）のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製した。溶媒を蒸発させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［（２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル）スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９３４ｇ、８９％）を白色泡状状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．９０ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．１， １３．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ − １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ − １．２６ （ｍ， １５Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５８５．１５７９６， 実測値 ５８６．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０２分（ＬＣ法Ｂ）．この生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップ３：２，６−ジクロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）

１００ｍＬの丸底フラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［（２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル）スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９２３ｇ、３．２７９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）及び塩酸（ジオキサン中４Ｍ ３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）中で撹拌した。白色粘着性沈殿物が急速に生じた。さらにジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、その混合物を室温でさらに２．５時間撹拌した。さらに２ｍＬの塩酸を加え、その混合物をさらに２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、その残渣を、テトラヒドロフラン／酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール／ヘキサンの存在下、泡状固体が得られるまで蒸発させた。週末にかけて高真空下で乾燥し、２，６−ジクロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（１．９３３ｇ、１０５％）を、泡状のオフホワイトの固体として得た（ＬＣＭＳによる純度約９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ９．１３ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， １１．１， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．８， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ − １．３２ （ｍ， ７Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４８５．１０５５３， 実測値 ４８６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物Ｄ）

２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、窒素下で、２，６−ジクロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（８５９ｍｇ、１．５３６ｍｍｏｌ）、無水ＮＭＰ（１３．５ｍＬ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）（３２５メッシュ）、３Åモレキュラーシーブ及びフッ化セシウム（２８５ｍｇ、１．８７６ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを窒素下で密封し、この混合物を１５０℃の油浴で２２時間激しく撹拌した。その混合物を冷水（８５ｍＬ）に注ぎ、塩酸（６Ｍ ２．１ｍＬ、１２．６０ｍｍｏｌ）を加えることにより酸性化した（穏やかな発泡）。得られた懸濁液を、濾紙を使用してセラミック漏斗を通して濾過し、その固体を短時間風乾した。この固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、その溶液をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製した。この生成物は、５５〜６５％の間の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。溶媒の蒸発及びさらなる濃縮により、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオンを得た（３２０ｍｇ、５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４９．１２８８５， 実測値 ４５０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７６分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ５：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物７９）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２５ｍｇ、０．０５５５６ｍｍｏｌ）、３−（３，３−ジメチルブチル）ピロリジン−２−オン（１２ｍｇ、０．０７０９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８ｍｇ、０．００８７３６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５ｍｇ、０．００８６４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９ｍｇ、０．３０３８ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（４００μＬ）を充填した。この混合物に窒素を１〜２分間注入し、蓋をして、１２０℃で２１時間撹拌した。この反応物をジメチルスルホキシド（９００μＬ）で希釈し、精密濾過し、アセトニトリルを含む水の勾配（１５分で１〜９９％）及び変性剤として塩酸を使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）に供した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、４．３ｍｇのオフホワイトの固体を得た。この生成物を、さらに、シリカゲル（４ｇのカラム）のフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製した。これらの純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物７９）（２ｍｇ、６％）をオフホワイトの固体（ジアステレオマー混合物）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ − ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８７ − １．４３ （ｍ， １１Ｈ）， １．３７ − １．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５８２．２９８８， 実測値 ５８３．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例２１：１２，１２−ジメチル−８−（４−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物８２）及び１２，１２−ジメチル−８−（４−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物８３）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート

水酸化ナトリウム（１６．３２ｇ、４０８．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−カルボキシレート（６０ｇ、２０４．０ｍｍｏｌ）の冷テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）溶液（０℃）に加え、続いて過酸化水素（４６．２６ｇ、３０％ｗ／ｖ ４１．６８ｍＬ、４０８．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１０分間、その後室温で４５分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（８００ｍＬ）で希釈した。ｐＨ＝２になるまで３Ｍ塩酸を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣を少量のジクロロメタン中で粉砕し、固体を真空下濾過し、さらなるジクロロメタンでよく洗浄し、減圧下乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（１９．９０４ｇ、５３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １８４．０８４８， 実測値 １２９．１ （Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８＋１）^＋；保持時間： １．７３分（ＬＣ法Ｈ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート

２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（２８．２ｇ、１８３．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（２３．７ｇ、１２８．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５０．６ｇ、１９２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３９．０３ｇ、３８．００ｍＬ、１９３．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、その反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応物をその後７０℃で一夜加熱した。この反応物を室温に冷却し、その反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した（１５５ｇの黄色油）。その残渣をヘプタン及び少量の酢酸エチル（１０％未満）とともに粉砕した。その固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した。この濾液を減圧下濃縮した（５５ｇの黄色油）。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜２０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（２７．３１ｇ、６６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６）δ０．８０−０．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６）δ−６８．６ （ｓ， ３Ｆ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３２０．１３４８， 実測値 ２６５．１ （Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８＋１）^＋；保持時間： ２．１８分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ３：４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（塩酸塩）

塩化水素（４Ｍ ８０ｍＬ、３２０．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１０．６３ｇ、３３．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（塩酸塩）（８．７１ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ０．７７−０．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２２０．０８２３，
実測値 ２２１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４３分（ＬＣ法Ｈ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（塩酸塩）（１０ｇ、３８．９６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に加えた。この反応物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．８７ｇ、６０％ｗ／ｗ、４６．７５４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（９．６７ｇ、３８．９７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を７５℃で加熱し、一夜撹拌した。室温に冷却したら、この反応物をブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。これらの有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（７．６８ｇ、４６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ０．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９８−１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０３−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −６９．９ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｆ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４３１．１２２４， 実測値 ４３２．１ （Ｍ＋１）^＋＋；保持時間： ２．５６分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ５：２−クロロ−６−［４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

トリフルオロ酢酸（４６．６２０ｇ、３１．５ｍＬ、４０８．８６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１７．５９ｇ、４０．７３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に加え、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮した。その残渣を酢酸エチル（１７５ｍＬ）で希釈し、その有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗製２−クロロ−６−［４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１４．８２ｇ、７７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ０．８１−０．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７５．０５９８， 実測値 ３７６．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．１４分（ＬＣ法Ｈ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［６−［［２−クロロ−６−［４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

丸底フラスコに、２−クロロ−６−［４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（９７ｍｇ、０．２５８２ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（４５ｍｇ、０．２７７５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）を加えた。この反応物を４０℃で９０分間加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．２２２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に続いて、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１２０μＬ、０．８０２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で一夜撹拌した。この反応物を１Ｎのクエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。この粗製反応混合物をＨＰＬＣ（２０％〜９９％アセトニトリル：水、０．１％塩酸変性剤を含む）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［６−［［２−クロロ−６−［４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８２．７ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， １Ｈ）， １．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３０ − １．１２ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９８ − ０．８４ （ｍ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．２７９２４， 実測値 ７８４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ７：２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［６−［［２−クロロ−６−［４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．１５０５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６５０μＬ、８．４３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物を蒸発乾固した。飽和重炭酸ナトリウム溶液に続いて酢酸エチルを加えた。この反応物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１０２ｍｇ、９９％）を得、これをさらに精製することなく用いた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８３．２２６８， 実測値 ６８４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ８：１２，１２−ジメチル−８−（４−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物７０）

マイクロ波バイアルに、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６６５７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４５ｍｇ、０．２９６２ｍｍｏｌ）、５つの３Åモレキュラーシーブ及び２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［４−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１３１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を密封し、予熱した１５０℃の油浴に一夜置いた。この反応物を室温に冷却し、濾過し、ＨＰＬＣ（１０％〜９９％アセトニトリル：水と０．１％塩酸変性剤）で精製し、１２，１２−ジメチル−８−（４−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物７０）（２０．８ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ９：１２，１２−ジメチル−８−（４−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物８２）及び１２，１２−ジメチル−８−（４−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物８３）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（４−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１７ｍｇ、０．０２６２５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ／分で、２０％〜２５％メタノール（ＮＨ_３変性剤）／二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（４−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物８２）を得（７．７ｍｇ、９０％）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．１８分（ＬＣ法Ｄ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（４−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物８３）を得た（７．６ｍｇ、８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．４７ （ｍ， ７Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ − ０．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．１８分（ＬＣ法Ｄ）．

実施例２２：（１８Ｒ）−２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物８４）及び（１８Ｓ）−２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物８５）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

パートＡ：２５０ｍＬの丸底フラスコのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ）を含む脱水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に、トリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０分かけて０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（３．７ｍＬ、４７．８０ｍｍｏｌ）を滴下し（発熱、白色スラリー形成）、反応物を室温に温めながら１時間撹拌した。この反応物をその後冷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で２回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、メシレートを帯黄色油として得た。

パートＢ：パートＡの粗製メシレートを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（５．８ｇ、３９．４１ｍｍｏｌ）に続いて、炭酸カリウム（１６．３ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、砕いた氷に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その褐色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのカラム）により、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７．６ｇ、５１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８６．１９８７６， 実測値 ３８７．２５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４５８ｍｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）及びジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（２０８ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で混合し、５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３８８ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３００μＬ、２．００６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから９０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２４７ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ − ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １９．６， １２．７， ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ − １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４３．２４８， 実測値 ７４４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８６分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン

パートＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２４７ｍｇ、０．３３１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２６０μＬ、３．３９８ｍｍｏｌ）溶液を室温で４時間撹拌した。その溶媒をその後蒸発させた。その残渣を酢酸エチルに溶解し、２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を除去し、高真空下で乾燥した。

パートＢ：パートＡからの残渣をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（１５３ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１３０℃で一夜加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、５０〜９０％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（８０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２１８９， 実測値 ６０８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：（１８Ｒ）−２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物８４）及び（１８Ｓ）−２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物８５）

ラセミ２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（８０ｍｇ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、２７％アセトニトリル：メタノール、７３％二酸化炭素の移動相で、Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝約２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル：メタノール（９０：１０）溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、（１８Ｒ）−２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物８４）（２７ｍｇ、２７％）を得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ − ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ − ０．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２１８９， 実測値 ６０８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０７分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、（１８Ｓ）−２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物８５）を得た（３１．５ｍｇ、３１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ − ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ − １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ − ０．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２１８９， 実測値 ６０８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０７分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例２３：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５，７，９，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物９５）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５，７，９，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物９６）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（４−スルファモイルフェノキシ）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

５０ｍＬのフラスコに、４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（３１９ｍｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．８８ｍＬ）を加えた。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルオキシブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６４３．８ｍｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８９１ｍｇ、６．４４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で一夜撹拌した。室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、褐色残渣まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（４−スルファモイルフェノキシ）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４１６．１ｍｇ、５３％）を薄オレンジ色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ − １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３７．７， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２６．２１８８４， 実測値 ４２７．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェノキシ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアル中、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５４９．７ｍｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２３７．２ｍｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．９７１ｍＬ）中で混合し、蓋を緩めて５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（４−スルファモイルフェノキシ）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４１６．１ｍｇ、０．９７５５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（７．９６４ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２９７．０ｍｇ、２９１．７μＬ、１．９５１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製したところ、分離が極めて悪かった。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノール／ジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して再精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェノキシ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５９６ｍｇ、７８％）を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．２６８， 実測値 ７８４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．５４分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：２−クロロ−Ｎ−［４−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブトキシ］フェニル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェノキシ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５９６ｍｇ、０．７５９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．６００ｍＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（３．９７５ｇ、２．６８６ｍＬ、３４．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び溶解性のために少量のメタノールを含む酢酸エチルに取り、層を分離した。その有機層を回転蒸発に続いて高真空ポンプにより濃縮し、２−クロロ−Ｎ−［４−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブトキシ］フェニル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４０３．３ｍｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８３．２１５６， 実測値 ６８４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６６分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５，７，９，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物８９）

２−クロロ−Ｎ−［４−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブトキシ］フェニル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４０３．３ｍｇ、０．５８９５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１６．１３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４８８．７ｍｇ、３．５３６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０７．５ｍｇ、０．７０７７ｍｍｏｌ）及び少量の３Åモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物に蓋をし、これを１６５℃で１８時間加熱した。この混合物を次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、黄褐色非晶質固体に濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５，７，９，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物８９）を得た（８０ｍｇ、２１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ８．７， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．０８ − １．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ４．７， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２３８９５， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５，７，９，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物９５）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５，７，９，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物９６）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５，７，９，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物８９）（７２．１ｍｇ、０．１１０１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、３５％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／６５％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５，７，９，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物９５）を得（２１．９ｍｇ、６１％）、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ８．７， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ − ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．６， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２３８９５， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３４分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５，７，９，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物９６）を得た（１８．７５ｍｇ、５２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２３８９５， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３３分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例２４：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（化合物９８）の調製

ステップ１：１−ベンジル−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン

４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（５２４ｍｇ、４．６３１ｍｍｏｌ）を充填した１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、続いて２−メチルプロパン−２−オラートナトリウム塩（５９０ｍｇ、６．１３９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。ブロモメチルベンゼン（１０００μＬ、８．４０８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を水（約１５ｍＬ）でクエンチし、その粗製混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０％〜６０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）、１−ベンジル−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（８３４ｍｇ、８９％）を透明油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０３．１３１０１， 実測値 ２０４．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：１−ベンジル−３−（３，３−ジメチルブチル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン

１００ｍＬの丸底フラスコに、１−ベンジル−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（８３４ｍｇ、４．１０３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を充填し、この反応フラスコを窒素で５分間パージした。この反応フラスコを−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（２．５Ｍ ２．１ｍＬ、５．２５０ｍｍｏｌ）を含むヘキサンを滴下し、その混合物を−７８℃で１時間撹拌した。１−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン（７００μＬ、４．９７０ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を撹拌し、１８時間かけてゆっくりと室温まで加温した。この反応物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（０％〜４０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）、１−ベンジル−３−（３，３−ジメチルブチル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（１０７ｍｇ、９％）を透明油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８７．２２４９， 実測値 ２８８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：３−（３，３−ジメチルブチル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン

１−ベンジル−３−（３，３−ジメチルブチル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（１０７ｍｇ、０．３７２３ｍｍｏｌ）を充填した窒素パージした５０ｍＬのフラスコに、プロパン−１−アミン（３ｍＬ）及びエタン−１，２−ジアミン（２００μＬ、２．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−３０℃に冷却し、リチウムワイヤのストリップ（４ｃｍ、４つの小片に切断し、ヘキサンですすいで余分な油を除去したもの）を加えた。このフラスコにセプタムを再度取り付け、この反応混合物を激しく撹拌し、−２０℃まで少し加温した。最終的にリチウムワイヤの周囲が青色に発色し、青色が少し溶液に染み出し、この溶液が濃青色のままになるまでこの反応物を撹拌した（約２０分）。水（約１５ｍＬ）を加え、大きなリチウム片を取り除き、その混合物を室温まで加温し、１０分間撹拌した。この粗製混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製３−（３，３−ジメチルブチル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（１１５ｍｇ、１５７％（不純物を含む粗生成物））を黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １９７．１７７９６， 実測値 １９８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（化合物９８）

粗製３−（３，３−ジメチルブチル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（４５ｍｇ、０．２２８１ｍｍｏｌ）を充填した４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２５ｍｇ、０．０５３７３ｍｍｏｌ）、（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニル−ホスファン（８ｍｇ、０．０１３８３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１４２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５ｍｇ、０．０７６７３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）を加えた。その上部空間を窒素でパージし、このバイアルに蓋をして、その反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、この粗製混合物を酢酸エチル（約３０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍのクエン酸水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製残渣を最少量のジメチルスルホキシド（０．４〜１ｍＬ）に取り、ＨＰＬＣ精製（Ｃ_１８逆相、９９：１〜１：９９水：アセトニトリル、塩酸変性剤）に供した。これらの画分を次いで真空中で濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより（０％〜７０％）酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で精製し、（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（化合物９８）（４ｍｇ、１１％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２２．６， １４．８， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ − ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ − ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．３８ （ｍ， ８Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ − ０．７０ （ｍ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１０．３３０１４， 実測値 ６１１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例２５：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物９９）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１００）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（４−スルファモイルフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

５０ｍＬのフラスコに、４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（４７１．１ｍｇ、２．７２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．６９ｍＬ）を加えた。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９１２．４ｍｇ、２．７２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３１６ｇ、９．５２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌し、その後５０℃に一夜加熱した。室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、褐色残渣まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（４−スルファモイルフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５７８．３ｍｇ、５２％）を薄オレンジ色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ − １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３７．７， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１２．２０３２， 実測値 ４１３．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェノキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアル内で、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（７９０．２ｍｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３４１．０ｍｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中で混合し、蓋を緩めて５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（４−スルファモイルフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５７８．３ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４２６．９ｍｇ、４１９．４μＬ、２．８０４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製したところ、分離が極めて悪かった。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノール／ジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して再精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェノキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（９５３．１ｍｇ、８８％）を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６９．２５２４， 実測値 ７７０．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：２−クロロ−Ｎ−［４−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェノキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（９５３．１ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．１５８ｍＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（６．４７１ｇ、４．３７２ｍＬ、５６．７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で６０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び溶解性のために少量のメタノールを含む酢酸エチルに取り、層を分離した。この有機層を回転蒸発により濃縮し、続いて真空での乾燥により、２−クロロ−Ｎ−［４−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７３８．１ｍｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６９．１９９９５， 実測値 ６７０．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物８８）

２−クロロ−Ｎ−［４−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロポキシ］フェニル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７３８．１ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２９．５２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９１２．８ｍｇ、６．６０５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２００．７ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）及び少量の３Åモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物に蓋をし、これを１３０℃に１６時間加熱した。１５０℃で１６時間加熱を続けた。１７０℃に加熱し、３時間撹拌し、その後室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、黄褐色非晶質固体に濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（３０ｍｇ、４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ − ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， １Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ５Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ − １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｓ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２２３２７， 実測値 ６３４．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物９９）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１００）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２７．２ｍｇ、０．０４２９２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、４２％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／５８％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物９９）（１０．２２ｍｇ、７５％）を白色固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ − ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７７ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．７， １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２２３２７， 実測値 ６３４．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５，７，９，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１００）（９．７２ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値． ６３３．２２３２７， 実測値 ６３４．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例２６：（１４Ｓ）−８−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１０２）の調製

ステップ１：３−（４，４−ジメチルペンチル）ピロリジン−２−オン

ピロリジン−２−オン（４．６４ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ）の−７８℃の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（４３．６ｍＬ、０．１０９ｍｏｌ）を滴下し、その反応溶液をこの温度で１時間撹拌した。１−クロロ−４，４−ジメチルペンタン（７．３４ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。添加終了後、この溶液を−７８℃で２０分間撹拌した後、徐々に周囲温度まで加温した。２０％塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、その有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、３−（４，４−ジメチルペンチル）ピロリジン−２−オン（３．８６ｇ、３９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）： ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９−１．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １８３．１６， 実測値 １８４．２ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間：４．６６分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ２：（１４Ｓ）−８−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１０２）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２５ｍｇ、０．０５３７３ｍｍｏｌ）、３−（４，４−ジメチルペンチル）ピロリジン−２−オン（２９ｍｇ、０．１５８２ｍｍｏｌ）（粗製物質、純度不明）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０ｍｇ、０．０１０９２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６ｍｇ、０．０１０３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７．５２ｍｇ、０．２６８６ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（０．４ｍＬ）を充填した。この混合物に窒素を１〜２分間注入し、蓋をして、１２０℃で２１時間撹拌した。この反応物をジメチルスルホキシド（７００μＬ）で希釈し、精密濾過し、アセトニトリルを含む水の勾配（１５分で１〜９９％）及び変性剤として塩酸を使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）に供した。純粋な画分を収集し、少量のブラインを加え、有機溶媒を蒸発させた。生成物をジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させたところ、８ｍｇの固体が得られた。この生成物を、シリカゲル（４ｇのカラム）のフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製した。これらの純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、（１４Ｓ）−８−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１０２）（５．５ｍｇ、１７％）を白色固体のジアステレオマー混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ − ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８６ − １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ − １．４４ （ｍ， ９Ｈ）， １．３７ − １．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９６．３１４４５， 実測値 ５９７．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例２７：８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１０６）及び８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１０７）の合成

ステップ１：１−シクロプロピルシクロプロパノール

メチルシクロプロパンカルボキシレート（７５ｇ、７４９．１ｍｍｏｌ）のエーテル（４５０ｍＬ）溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５５．３ｍＬ、１８７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、エチルマグネシウムブロミド（１Ｍ １．６Ｌ、１．６０ｍｏｌ）を２時間かけてゆっくりと加えた。この添加は発熱性であり、添加速度を監視すること及び冷却浴を使用することにより制御される。添加中、反応温度を２１℃〜２６℃に保った。添加後、この混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。次に、この混合物を、アセトン／ドライアイス浴を使用して−５℃に冷却し、硫酸（１０％ｗ／ｗ ９７０ｇ、９９０ｍｍｏｌ）でゆっくりとクエンチした。この反応混合物をドライアイス／アセトン浴で冷却し、この反応容器をクエンチの間０℃未満に保った。クエンチが進むにつれて、グレー／紫色の固体が生じた。硫酸水溶液を完全に加えた後、その混合物を０℃で１時間撹拌した。その沈殿物を中程度のフリットを使用してセライトを通して濾過し、この沈殿物をジエチルエーテル（９００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、その有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトでろ過し、その溶媒を１００ｔｏｒｒでの回転蒸発により蒸発させ、水浴を２０℃に設定した。この粗生成物を−２３℃で一夜保存し、さらに精製することなく使用した。生成物、１−シクロプロピルシクロプロパノール（６１ｇ、８３％）には、約５０％の溶媒（テトラヒドロフラン及び^ｉＰｒＯＨ）が含まれていることが分かり、そのまま次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７１ − ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１ − ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４３ − ０．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２３ − ０．１４ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ２：１−ブロモ−１−シクロプロピル−シクロプロパン

トリフェニルホスフィン（５６．１ｇ、２１３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却した。臭素（１１．０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を加え、その反応物を−１０℃でさらに１５分間撹拌した。その反応物をその後−３０℃に冷却し、ピリジン（３．３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。温度を−１５℃から−２０℃に維持しながら、１−シクロプロピルシクロプロパノール（２０．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１７．３ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液を滴下した。３０分後に添加が完了し、この反応物を徐々に室温まで加温した。その反応物を４０℃で一夜撹拌した。この反応物をその後室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。その反応物をその後１０分間撹拌し、相を分離した。その有機相を１Ｍの塩酸（１０２ｍＬ）、次に飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮（３０℃／ハウスバキューム約３００ｔｏｒｒ）して、ジクロロメタンの大部分を除去した。この粗製反応混合物をフラッシュ蒸留し（４０℃／２０ｔｏｒｒ）、さらにジクロロメタンを除去した。その固体残渣（Ｐｈ_３ＰＯ及び生成物）を再加熱し、蒸留（５０〜６０℃／２０ｔｏｒｒ）して、２１．５ｇ（収率６５％）の１−ブロモ−１−シクロプロピル−シクロプロパンを不透明無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １．６１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ − １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ − ０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３５ − ０．２１ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ３：シクロプロピリデンシクロプロパン

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．７ｇ、１４８．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液を、２５０ｍＬの三口丸底フラスコ内で室温で撹拌した。１−ブロモ−１−シクロプロピル−シクロプロパン（２０．０ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）を滴下したところ、その反応物が直ちに暗色になり、その後褐色になった。この反応は弱発熱性であった（氷水浴を使用して１８℃〜２２℃に温度を維持した）。１０分後、添加が完了した。氷水浴を除去し、この反応物を室温で撹拌した。９０分後、その反応混合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留を使用して真空蒸留した。この蒸留は、６０℃〜８０℃にて、４０〜１００ｔｏｒｒで行った。蒸留物をゆっくりと受器に収集し、無色の液体１８．２ｇ（４２重量％のｔ−ＢｕＯＨ溶液のとして７．３ｇの生成物）を得た。その蒸留物をさらに水（５×１０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン（４ｇ）を加え、混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過（各３ｇのジクロロメタンでさらに２回洗浄）して、１７．３０ｇ（６．９ｇの生成物を３９．６重量％のジクロロメタン溶液として、収率６９％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １．１９ （ｓ， ８Ｈ）．この１Ｈ ＮＭＲでは、ジクロロメタンと少量のｔｅｒｔ−ブタノールの存在が確認される。

ステップ４：エチルジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート

シクロプロピリデンシクロプロパン（４９．５ｇ、６１７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で、酢酸ロジウム（ＩＩ）（４．２ｇ、９．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、０℃で、２−ジアゾ酢酸エチル（１０６．８ｍＬ、１．０１６ｍｏｌ）を、添加速度０．０２ｍＬ／分（１．２ｍＬ／時間）に設定したシリンジポンプを使用して加えた。この添加を８９時間続けた。この粗製反応混合物をシリカのプラグを通して濾過し、それぞれ１５０ｍＬのジクロロメタンで３回洗浄した。揮発性物質を真空中で除去して、粗製暗黄色油、エチルジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレートを得（１００ｇ、９７％、約２０％のジクロロメタン、ジエチル（Ｅ）−ブタ−２−エンジオエート及びジエチル（Ｚ）−ブタ−２−エンジオエートを混入物質として含む）、これを直接次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ − ０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ − ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．０， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ５：ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメタノール

氷水浴で冷却したジエチルエーテル（３００ｍＬ）の水素化アルミニウムリチウム（７．８ｇ、２００．２ｍｍｏｌ）スラリーに、エチルジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（１０．７７ｇ、６４．７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加中、この混合物を穏やかな還流まで加温し、周囲温度で１時間撹拌を続けた。この反応物を氷水浴で冷却し、水（８．０ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）、続いて水酸化ナトリウム（２Ｍ ８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、その後水（２４．０ｍＬ、１．３３ｍｏｌ）を加えてゆっくりとクエンチした。この薄黄色スラリーをセライトで濾過し、１５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、８．８７ｇの透明油、ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメタノール（８．８７ｇ、定量的収率）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ （ｑ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７２ − ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０ − ０．５０ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート

ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメタノール（１．３６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。冷却浴を取り外し、その反応物を１５時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜２０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．５７ｇ、収率４９％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２９０．１６３０６， 実測値 ２９１．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７６分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ７：３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．５７ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を３時間撹拌した。揮発性物質を真空下除去し、その残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．９４ｇ、収率９１％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １９０．１１０６１， 実測値 １９１．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ８：エチル２−クロロ−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチネート

３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．９４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、エチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１．１５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を含むジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）を２４時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜２０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して精製し、エチル２−クロロ−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチネート（１．３９ｇ、収率７５％）を無色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２−０．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７５−０．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５−０．５３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７３．１１９３２， 実測値 ３７４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ９：２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

エチル２−クロロ−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチネート（１．３９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）溶液を９０分間撹拌した。揮発性物質を真空下除去し、水を加えた。この反応物を氷浴で冷却し、塩酸（１Ｍ溶液７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．１６ｇ、収率８２％）を無色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７６ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ − ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３４５．０８８， 実測値 ３４６．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

１００ｍＬのフラスコに、窒素下で、２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８６７６ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を充填した。カルボニルジイミダゾール（２１４ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。窒素雰囲気下で維持した別の２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３５８ｍｇ、０．８６７８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を調製し、シリンジを介してこの活性化エステル溶液に加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２９ｍＬ、１．９３９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１９時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び塩酸（６Ｍ １ｍＬ、６．０００ｍｍｏｌ）で処理した。２相を分離した。その水相をさらに酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。その生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、４０８ｍｇの生成物を泡状固体として得た。ＬＣＭＳは、この物質が６％の出発カルボン酸を含むことを示した。この生成物を、同じ方法で二度目の精製をし、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３６４ｍｇ、５７％）を無色樹脂として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７３９．２９１９， 実測値 ７４０．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ１１：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３６４ｍｇ、０．４９１７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）及び塩酸（４Ｍ ０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ）を充填した。バイアルに蓋をして、室温で５時間撹拌した。追加量の塩酸（４Ｍ ０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに１時間撹拌した。揮発性物質を真空下、室温にて回転蒸発により除去した。その残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンとともに粉砕し、これらの溶媒を蒸発させた。この操作を、白色固体が得られるまで繰り返した。真空下乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（３２５ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３９．２３９４４， 実測値 ６４０．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ１２：８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１０６）及び８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１０７）

磁気撹拌子を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（３２５ｍｇ、０．４５５７ｍｍｏｌ）、無水ＮＭＰ（３ｍＬ）、炭酸カリウム（２６９ｍｇ、１．９４６ｍｍｏｌ）（新たに乳鉢で粉砕したもの）及びフッ化セシウム（７０ｍｇ、０．４６０８ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を１４０℃で窒素下にて１５時間激しく撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（６Ｍ ５００μＬ、３．００００ｍｍｏｌ、最終ｐＨ＝４〜５）をゆっくりと加えて酸性にした。得られた固体を濾過し、短時間風乾した。この固体をジクロロメタン／酢酸エチル（総体積７５ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して溶液を得、これを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製した。溶媒を蒸発させ、ラセミ８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１０５）（１０２ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．４１ （ｍ， ９Ｈ）， １．３７ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７４ − ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ − ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０３．２６２７６， 実測値 ６０４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２６分（ＬＣ法Ｂ）．このラセミ物質（９７ｍｇ）をキラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋカラムＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μｍ、３５℃、移動相３８％アセトニトリル：メタノール（９０：１０ 変性剤なし）、６２％二酸化炭素、１０ｍＬ／分、２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル：メタノール溶液（９０：１０ 変性剤なし）、注入量７０μＬ、１００ｂａｒ）に供した。最初に溶出したエナンチオマーを収集し、溶媒を蒸発させ、その残渣をジクロロメタン／ヘキサン中で粉砕した。蒸発により、８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１０６）を得た（４６ｍｇ、３２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ − ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．４４ （ｍ， ９Ｈ）， １．３８ − １．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７５ − ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ − ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０３．２６２７６， 実測値 ６０４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２７分（ＬＣ法Ｅ）．２番目に溶出したエナンチオマーを収集し、溶媒を蒸発させ、その残渣をジクロロメタン／ヘキサン中で粉砕した。蒸発により、８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１０７）を得た（４３ｍｇ、３１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ − ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ − ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．４２ （ｍ， ９Ｈ）， １．３９ − １．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ − ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７４ − ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４ − ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０３．２６２７６， 実測値 ６０４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２７分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例２８：１２，１２，２０−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１１４）及び１２，１２，２０−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１１５）の調製

ステップ１：２−クロロ−６−ヨード−３−メチル−ピリジン

２−（ジメチルアミノ）エタノール（１３．０２ｇ、１４．７ｍＬ、１４６．１ｍｍｏｌ）のヘキサン（１２０ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１３２ｍＬ、３３０．０ｍｍｏｌ）で４５分かけて処理した。このフラスコを−５〜０℃に１時間保ち、その後−７８℃に冷却した。２−クロロ−３−メチル−ピリジン（７ｇ、５４．８７ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（７０ｍＬ＋すすぎ液１０ｍＬ）を３０分で滴下し、その混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ヨウ素（５６ｇ、１１．３６ｍＬ、２２０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を約１時間かけて滴下し、その反応混合物を一夜静置し、徐々に室温まで加温した。その混合物を氷浴で冷却し、水（２５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。１０００ｍＬの分液漏斗に移し、層を分離した。その水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、これらの有機層を合わせて、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を含む水で洗浄し（有機層が透明になる）、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、２２０ｇのカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１５％酢酸エチルを含むヘプタンで溶出して精製し、純粋な画分及び混合画分を得た。その混合画分を、１２０ｇのカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１５％酢酸エチルを含むヘプタンで溶出して精製し、その後ヘプタン中で粉砕し、乾燥し、最初のシリカゲルカラムから先に得られた純粋な画分と合わせ、２−クロロ−６−ヨード−３−メチル−ピリジン（９．７ｇ、６８％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５２．９１５５， 実測値 ２５４．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．７１分（ＬＣ法Ｈ）．

ステップ２：２−エチルヘキシル３−［（６−クロロ−５−メチル−２−ピリジル）スルファニル］プロパノエート

２−クロロ−６−ヨード−３−メチル−ピリジン（１５．４ｇ、６０．７６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１５．７３ｇ、２１．２ｍＬ、１２１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を、窒素を１０分間吹き込んで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．７ｇ、１．８５６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．１ｇ、３．６２９ｍｍｏｌ）及び２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（１４．６ｇ、６６．８６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１１０℃で一夜加熱した。その残渣を減圧下濃縮し、２２０ｇのカラムでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０％〜２０％酢酸エチルを含むヘプタンで溶出して精製し、２−エチルヘキシル３−［（６−クロロ−５−メチル−２−ピリジル）スルファニル］プロパノエート（１５．８ｇ、７６％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ ０．８８ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２０−１．４４ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３４３．９１２， 実測値 ３４４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．７６分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ３：２−エチルヘキシル３−［（６−クロロ−５−メチル−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート

ｍ−クロロ過安息香酸（２１．６ｇ、９６．３８ｍｍｏｌ）を、２−エチルヘキシル３−［（６−クロロ−５−メチル−２−ピリジル）スルファニル］プロパノエート（１５．８ｇ、４５．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３５ｍＬ）溶液に室温でゆっくりと加えた。この混合物をこの温度で５時間撹拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）、次に０．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣を、２２０ｇのカラムでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０％〜４０％酢酸エチルを含むヘプタンで溶出して精製し、２−エチルヘキシル３−［（６−クロロ−５−メチル−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（１２．３６ｇ、７２％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ ０．８２−０．９４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０−１．４１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７−７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．９６ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７５．９１１， 実測値 ３７６．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４３分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ４：６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−スルホンアミド

ナトリウムメトキシド（７．１ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）を２−エチルヘキシル３−［（６−クロロ−５−メチル−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（１２．３６ｇ、３２．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（３５ｍＬ）溶液に室温で加えた。この反応混合物を４時間撹拌し、次にその混合物を減圧下濃縮し、白色固体の中間体を得た。この中間体に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（７．４ｇ、６５．４３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（８．１ｇ、９８．７４ｍｍｏｌ）を含む水（２４０ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、その後酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、１２０ｇのカラムでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２０％〜８０％酢酸エチルを含むヘプタンで溶出して精製し、６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−スルホンアミド（５．９ｇ、８６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） ｐｐｍ ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０６．６５， 実測値 ２０７．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４４分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（３−メチル−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート：

５ｍＬのマイクロ波バイアルに、６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−スルホンアミド（４６０ｍｇ、２．２２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸塩（３８０ｍｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．４６３ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。そのバイアルを密封し、１６０℃で一夜撹拌した。この混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）：アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤の１〜９９％の勾配（１５分）により直接精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（３−メチル−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１３０ｍｇ、２１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２６．２３００７， 実測値 ４２７．３６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート：

２０ｍＬのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３４５ｍｇ、０．９１８２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１５０ｍｇ、０．９２５１ｍｍｏｌ）を、排気／窒素充填した（３回）。脱水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で９０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（３−メチル−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．６０９５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２２８μＬ、１．５２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、その混合物を５０℃で一夜撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）：アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤の１〜９９％の勾配（１５分）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２９０ｍｇ、６１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．２７９２４， 実測値 ７８４．３１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ７：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−５−メチル−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）：

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．３６９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍ ３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）と反応させ、室温で３０分間撹拌した。その混合物を減圧下蒸発乾固して、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−５−メチル−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）を得た（２６５ｍｇ、９９％）。この生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップ８：１２，１２，２０−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン：

５ｍＬのマイクロ波バイアル中、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−５−メチル−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）（２６５ｍｇ）、炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８７ｍｇ、０．５７２７ｍｍｏｌ）及び４ÅのＭＳ（３００ｍｇ）の混合物を排気／窒素充填した（３回）。ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）を加え、その混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）：アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤の１〜９９％の勾配（１５分）により精製し、１２，１２，２０−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオンを得た（１００ｍｇ、４２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．３１ （Ｍ＋１）^＋

ステップ９：１２，１２，２０−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１１４）及び１２，１２，２０−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１１５）

ラセミ１２，１２，２０−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１００ｍｇ、０．０７０５２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、１８％メタノール（２０ｍＭのＮＨ_３）／８２％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝２４ｍｇ／ｍＬのメタノール／ジメチルスルホキシド（９０：１０）溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２，２０−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１１４）を得（２５．８ｍｇ、１０％）、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０５ − ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２つのメチル基及び１つのＣ−Ｈが残余の水と重複している；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．３４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ａ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２，２０−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１１５）を得た（２４．７ｍｇ、２５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ − ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０４ − １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．２つのＭｅ基及び１つのＣ−Ｈが残余の水と重複している；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．３１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８５分（ＬＣ法Ａ）．

実施例２９：８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１２０）及び８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１２１）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３３ｇ、４．９１８ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（９４５ｍｇ、４．９０６ｍｍｏｌ）、無水ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）及び炭酸カリウム（６９５ｍｇ、５．０２９ｍｍｏｌ）（新たに乳鉢で粉砕したもの）を充填し、その混合物を１００℃で２０時間撹拌した。冷却後、この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。２相を分離した。その水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた後、残渣をシリカゲル（８０ｇのカラム）のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製した。溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１６５ｇ、５６％）をオフホワイトの固体泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２６．２３００７， 実測値 ４２７．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

１００ｍＬのフラスコに、窒素下で、２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３５５ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を充填した。カルボニルジイミダゾール（１８３ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下、室温で３．５時間撹拌した。窒素雰囲気下で維持した別の２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４３８ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を調製し、シリンジを介してこの活性化エステル溶液に加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３５ｍＬ、２．３４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１９時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び塩酸（６Ｍ １ｍＬ、６．０００ｍｍｏｌ）で処理した。２相を分離した。その水相をさらに酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。その生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル（４０ｇの金カラム）のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製した。純粋な生成物の画分を収集し、その溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４６７ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５３．３０７５６， 実測値 ７５４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３４分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチルアミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）。

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４６７ｍｇ、０．６１９１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）及び塩酸（４Ｍ ０．６３ｍＬ、２．５２０ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ）を充填した。反応物を室温で３時間撹拌した。追加量の塩酸（４Ｍ ０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに１時間撹拌した。揮発性物質を真空下、蒸発により除去した。その残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンとともに粉砕し、これらの溶媒を蒸発させた。この操作を、白色固体が得られるまで繰り返した。真空下乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチルアミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（４２０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。この生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５３．２５５１， 実測値 ６５４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１２０）及び８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１２１）

磁気撹拌子を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチルアミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（４２０ｍｇ、０．５７７６ｍｍｏｌ）、無水ＮＭＰ（５ｍＬ）、炭酸カリウム（３４３ｍｇ、２．４８２ｍｍｏｌ）（新たに乳鉢で粉砕したもの）及びフッ化セシウム（８９ｍｇ、０．５８５９ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を、ドライバス中、１４５℃で窒素下にて１３時間、その後１６５℃で８時間激しく撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、塩酸（６Ｍ ６００μＬ、３．６００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて酸性にした（最終ｐＨ＝４〜５）。得られた固体を濾過し、短時間風乾した。その固体を、ジクロロメタン／酢酸エチル（合計体積５０ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して溶液を得、これをシリカゲル（金の２４ｇのカラム）のフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノールを含むジクロロメタンの勾配（３０分で０〜５％）を使用して精製した。溶媒の蒸発、ジクロロメタン／ヘキサン中での粉砕及びそれら溶媒の再度の蒸発により、ラセミ生成物（７９ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。このラセミ物質をキラルＳＦＣクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μＭカラム、移動相３８％アセトニトリル／メタノール（９０：１０、変性剤なし）、６２％二酸化炭素、１０ｍＬ／分、濃度２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール／ジメチルスルホキシド（８０：１０：１０、変性剤なし）溶液、注入量＝７０μＬ、１００ｂａｒ）に供した。最初に溶出したエナンチオマーは、８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１２０）（２５ｍｇ、１４％）、白色固体であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１３ （ブロード ｓ， １Ｈ，Ｄ_２Ｏによって交換可能）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ． ｅ×ｃｈ．）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７−１．５３ （ｍ， ９Ｈ）， １．３４ − １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ０．９５ − ０．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７５ − ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１７．２７８４４， 実測値 ６１８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１５分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１２１）（２４ｍｇ、１３％）、白色固体であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ブロード ｓと重複， ２Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ − ２．４９ （ｍ， 溶媒のシグナルと重複， 恐らく４Ｈ ）， ２．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５４ （ｍ， ９Ｈ）， １．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ０．９２ − ０．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７５ − ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１７．２７８４４， 実測値 ６１８．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１５分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例３０：８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１２４）及び８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１２５）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（３４３、１．９５０ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（８０８ｍｇ、５．８５０ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコにセプタムで蓋をし、油浴中、窒素バルーン下にて７０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、その後酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４２８ｍｇ、５３％）を白色泡状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７ − ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， １０Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１２．２１４４２， 実測値 ４１３．２５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

１００ｍＬのフラスコに、窒素下で、２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３２７ｍｇ、０．９４５７ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を充填した。カルボニルジイミダゾール（１６８ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した（ＬＣＭＳに基づくｓｅｃ−ブチルアミン中のアリコートの完全な活性化）。窒素雰囲気下で維持した別の２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．９４５３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を調製し、シリンジを介してこの活性化エステル溶液に加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３２ｍＬ、２．１４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び塩酸（６Ｍ １ｍＬ、６．０００ｍｍｏｌ）で処理した。２相を分離した。その水相をさらに酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。その生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル（４０ｇの金カラム）のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製した。純粋な画分を収集し、その溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４３５ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７３９．２９１９， 実測値 ７４０．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）。

１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４３５ｍｇ、０．５８７６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）及び塩酸（４Ｍ ０．６ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ）を充填した。反応物を室温で３時間撹拌した。追加量の塩酸（４Ｍ ５００μＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに１時間撹拌した。揮発性物質を真空下、蒸発により除去した。その残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンとともに粉砕し、これらの溶媒を蒸発させた。この操作を、白色固体が得られるまで繰り返した。真空下乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（４３９ｍｇ、１０５％）を白色固体として得た。この生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３９．２３９４４， 実測値 ６４０．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７分（ＬＣ法Ｂ）．
ステップ４：８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１２４）及び８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１２５）

磁気撹拌子を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（４３９ｍｇ、０．６１５６ｍｍｏｌ）、無水ＮＭＰ（５ｍＬ）、炭酸カリウム（４１０ｍｇ、２．９６７ｍｍｏｌ）（新たに乳鉢で粉砕したもの）及びフッ化セシウム（９４．８２ｍｇ、２３．０４μＬ、０．６２４２ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を、ドライバス中、１４５℃で窒素下にて４６時間、その後１５５℃で１４時間激しく撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、塩酸（６Ｍ ５００μＬ、３．０００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて酸性にした（最終ｐＨ＝４〜５）。得られた固体を濾過し、短時間風乾した。その固体を、ジクロロメタン（合計体積５０ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、次にシリカゲル（４ｇのカラム）のフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノールを含むジクロロメタンの勾配（３０分で０〜５％）を使用して精製した。溶媒の蒸発、ジクロロメタン／ヘキサン中での粉砕及びそれら溶媒の再度の蒸発により、予想されるラセミ生成物をオフホワイトの固体として得た（１５４ｍｇ、４１％）。このラセミ物質をキラルＳＦＣクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧカラム（２５０×２１．２ｍｍ）、５μｍ、移動相３８％アセトニトリル：メタノール（９０：１０ 変性剤なし）、６２％二酸化炭素、７０ｍＬ／分、３０ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル：メタノール溶液（９０：１０ 変性剤なし）、注入量５００μＬ、１００ｂａｒ）に供した。溶媒を蒸発させた後、その残渣を、ジクロロメタン／ヘキサン中で粉砕し、これらの溶媒を除去した。最初に溶出したエナンチオマーは、８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１２４）（６２ｍｇ、３３％）であり、白色固体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７０ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．００ − １．８０ （ｍ， ３）， １．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．６３ − １．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２ − １．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ − ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ − ０．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７６ − ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ − ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０３．２６２７６， 実測値 ６０４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９５分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、８−［３−（｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１２５）（５４ｍｇ、２８％）であり、白色固体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６７ （ブロードｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０２ − １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６４ − １．４５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２ − １．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．９４ − ０．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７７ − ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４ − ０．５４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０３．２６２７６， 実測値 ６０４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９６分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例３１：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１２６）及び（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１２７）の調製

ステップ１：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１２６）及び（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１２７）

（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオンを、キラルＳＦＣ分離に供した（分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μＭカラム、移動相２５％アセトニトリル／メタノール（９０：１０、変性剤なし）、７５％二酸化炭素、１０ｍＬ／分、濃度２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液、注入量７０μＬ、１００ｂａｒ）。

純粋な収集画分に関しては、溶媒を蒸発させ、その残渣をジクロロメタン／ヘキサン中で粉砕した。最初に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１２６）であった（１９ｍｇ、３６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ − ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｑ， Ｊ ＝ １０．３， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８８ − １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ − １．４０ （ｍ， ９Ｈ）， １．４０ − １．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５８２．２９８８， 実測値 ５８３．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１３分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１２７）であった（１７ｍｇ、３２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６−３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８８ − １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ − １．４１ （ｍ， １０Ｈ）， １．３４ − １．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５８２．２９８８， 実測値 ５８３．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例３２：１２，１２，２２−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１２９）の調製

ステップ１：２−ベンジルスルファニル−６−クロロ−３−メチル−ピリジン

２，６−ジクロロ−３−メチル−ピリジン（５．０５ｇ、３１．１７ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（３．８７１ｇ、３．６５９ｍＬ、３１．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０．５０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２Ｍ ３１．１７ｍＬ、６２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間撹拌し、水と酢酸エチル間で分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。この粗製物質、２−ベンジルスルファニル−６−クロロ−３−メチル−ピリジン（７．１５ｇ、９２％）をさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２４９．０３７９， 実測値 ２５０．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−スルホンアミド

２−ベンジルスルファニル−６−クロロ−３−メチル−ピリジン（７．１５ｇ、２８．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２．９０ｍＬ）、水（１４．３０ｍＬ）、及び塩酸（１Ｍ ２．８６３ｍＬ、２．８６３ｍｍｏｌ）の二相混合物を、塩水氷浴で冷却した（Ｃｌ_２の添加時の遅延型の発熱を避けるために塩酸を加えた）。Ｃｌ_２（８．１１９ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）を、１時間かけてこの溶液に吹き込んだ（２分間隔で３回）。この反応物を０℃で撹拌した。１．５時間後、この反応物を氷浴で冷却したＮＨ_４ＯＨ溶液（２８％ｗ／ｖ ４３．０１ｍＬ、３４３．６ｍｍｏｌ）に滴下した。この反応物を室温に加温し、１５分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）間で分配した。有機物を分離し、水層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。その固体を最小量のジクロロメタンで洗浄し、オフホワイトの固体、６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−スルホンアミドを得た（２．９５ｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０５．９９１６７， 実測値 ２０７．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（５−メチル−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

窒素でパージしたマイクロ波反応バイアルに、６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−スルホンアミド（１．１２ｇ、５．４２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．９００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５２０ｇ、３．３９６ｍＬ、１９．５０ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１１ｍＬ）を加えた。このバイアルを密封し、１２５℃で２０時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、その残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８５％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（５−メチル−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３６０ｍｇ、２２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２６．２３００７， 実測値 ４２７．２９ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３１７．１ｍｇ、０．８４３９ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１３６．８ｍｇ、０．８４３９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）中で混合し、５０℃で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（５−メチル−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．８４３９ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２８．５ｍｇ、１２６．２μＬ、０．８４３９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１５時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルにより、１００％ヘキサンから７５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た（３２６ｍｇ、４９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．２７９２４， 実測値 ７８４．４２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８９分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ５：１２，１２，２２−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１２９）

パートＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１８６ｍｇ、０．２３７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、その混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍ ２．２ｍＬ、８．８００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、直接次のステップに進めた。

パートＢ：パートＡの物質と炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６０ｍｇ、０．３９５０ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（３ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。その反応混合物を室温まで放冷し、濾過し、その後、逆相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム及び３０〜９９Ａ１−Ｂ１勾配（アセトニトリル−水＋５ｍＭ塩酸３０分、×２注入）を使用して精製し、白色固体として、１２，１２，２２−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオンを得た（化合物１２９）を得た（５３ｍｇ、３４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．３１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例３３：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５，７，９，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３０）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３５６．３ｍｇ、０．９８４６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１５９．７ｍｇ、０．９８４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で混合し、室温で１６時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８２０５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１８７．４ｍｇ、１８４．１μＬ、１．２３１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４２３ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４０．０， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｑ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｔｑ， Ｊ ＝ ８．３， ５．０， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５１ − ０．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３５ − ０．２６ （ｍ， １Ｈ）， ０．２４ − ０．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１３ − ０．０４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６９．３３８８， 実測値 ７７０．４５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５，７，９，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３０）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４１５ｍｇ、０．５３８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６１４．２ｍｇ、４１２．２μＬ、５．３８７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。これらの溶媒をその後蒸発させた。その残渣を酢酸エチルに溶解し、２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解した。３Åのモレキュラーシーブを加え、その混合物を１０分間撹拌した。次に、フッ化セシウム（２４５．５ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２３．３ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１６０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、５０〜９０％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５，７，９，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３０）（５２ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ − １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．００ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ０．６６ （ｔｑ， Ｊ ＝ ８．７， ５．０， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５０ − ０．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２３ − ０．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１１ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．３０９７５， 実測値 ６３４．２２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６６分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例３４：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３１）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８２９１ｍｍｏｌ）及びジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（１１７．９ｍｇ、０．７２７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中で混合し、室温で１６時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．６０６０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３８．４ｍｇ、１３６．０μＬ、０．９０９０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で４時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、続いてブラインで洗浄した。それらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３５６ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５５．３２３２， 実測値 ７５６．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３１）

ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３５６ｍｇ、０．４７０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５３６．７ｍｇ、３６０．２μＬ、４．７０７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。これらの溶媒をその後蒸発させた。その残渣を酢酸エチルに溶解し、２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（２１４．５ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９５．１ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５０℃で一夜加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、５０〜９０％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３１）（１１５ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ − ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ０．６６ （ｑｔ， Ｊ ＝ ８．３， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５３ − ０．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２３ − ０．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．９， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２９４０７， 実測値 ６２０．１７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６１分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例３５：１２，１２，１９−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３２）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（メチルアミノ）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ、３．１４３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した５０ｍＬの丸底フラスコに、無水酢酸（４００μＬ、４．２３９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１０００μＬ、７．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。この容器に蓋をし、その反応混合物を室温で４５分間撹拌した。この反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（約１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×約１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×約１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して透明油を得、これを１００ｍＬの丸底フラスコに充填し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に続いて水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ ２００ｍｇ、５．０００ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（８００μＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加え、この容器に蓋をして、その反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、この反応物を水（約１５ｍＬ）でクエンチした。この粗製混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗製反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）により精製して黄色油を得、これを１００ｍＬの丸底フラスコに充填し、メタノール（３０ｍＬ）及び水酸化カリウム（１．５ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコに還流冷却器を取り付け、その反応混合物を８０℃で９６時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、その残渣を酢酸エチル（約７０ｍＬ）及び水（約３０ｍＬ）に溶解した。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（メチルアミノ）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８７３ｍｇ、９８％）をオレンジ色／黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８４．２４６３７， 実測値 ２８５．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．１９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［メチル−（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（メチルアミノ）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのバイアルに、６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（２４９ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（４ｍＬ）を加えた。その上部空間を窒素でパージし、このバイアルに蓋をして、その反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。１８時間後、その反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（約４０ｍＬ）で希釈した。この粗製混合物を水（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗製反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［メチル−（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１４３ｍｇ、２６％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４０．２４５７３， 実測値 ４４１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］−メチル−アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１３６ｍｇ、０．３６２０ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのバイアルに、カルボニルジイミダゾール（５９ｍｇ、０．３６３９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。このバイアルに蓋をし、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［メチル−（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１４３ｍｇ、０．３２４６ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７５μＬ、０．５０１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物をその後水（約４ｍＬ）及び１Ｍのクエン酸水溶液（約４ｍＬ）でクエンチし、その粗製混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］−メチル−アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１６７ｍｇ、６４％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７９７．２９４９， 実測値 ７９８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル−メチル−アミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］−メチル−アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１６７ｍｇ、０．２０９２ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのバイアルに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）及び塩酸（４．０Ｍ １ｍＬ、４．０００ｍｍｏｌ）を含むジオキサンを加えた。このバイアルを密封し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、粗製２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル−メチル−アミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（１４７ｍｇ、９１％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６９７．２４２５， 実測値 ６９８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：１２，１２，１９−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３２）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル−メチル−アミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（１４７ｍｇ、０．２１０５ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのバイアルに、炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（９６ｍｇ、０．６３２０ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を加えた。その上部空間を窒素でパージし、このバイアルを密封し、その反応混合物を１５０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、その固体を酢酸エチル溶離液で濾別し、粗製混合物を酢酸エチル（約３５ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍのクエン酸水溶液（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜５％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により、１２，１２，１９−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（二塩酸塩）（化合物１３２）（６４ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７８ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ８Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ − ０．７５ （ｍ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６１．２６５８， 実測値 ６６２．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例３６：１２，１２，１８−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３３）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８６９ｍｇ、３．３８９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した５０ｍＬのフラスコに、無水酢酸（５２７．３ｍｇ、４８７．３μＬ、５．１６５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ_３Ｎ（８８４．８ｍｇ、１．２１９ｍＬ、８．７４４ｍｍｏｌ）を加えた。この容器に蓋をし、その反応混合物を室温で４５分間撹拌し、その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（約１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×約１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×約１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗製アセテートを得、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に続いてＮａＨ（６０％ｗ／ｗ ２２５ｍｇ、５．６２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１０００μＬ、１６．０６ｍｍｏｌ）を加え、この容器に蓋をして、その反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、この反応物を水（約１５ｍＬ）でクエンチし、その粗製混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜３０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、メチル化中間体のアセテートが得られ、これにメタノール（３０ｍＬ）及びＫＯＨ（１．５ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコに還流冷却器を取り付け、その反応混合物を８０℃で９６時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、その残渣を酢酸エチル（約７０ｍＬ）及び水（約３０ｍＬ）に溶解した。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８８９ｍｇ、９７％）をオレンジ色／黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２７０．２３０７４， 実測値 ２７１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［メチル−（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．５６９５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（１０３ｍｇ、０．５８４７ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ、２．８７１ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコにセプタムで蓋をし、油浴中、窒素バルーン下にて９０℃で１４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、その後酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配系を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［メチル−（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１４１ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８， ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ − ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．６， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， １０．６ Ｈｚ， １４Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２６．２３００７， 実測値 ４２７．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．４７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］−メチル−アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのシンチレーションバイアル内で、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２６４ｍｇ、０．７０２６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１１４ｍｇ、０．７０３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）中で混合し、蓋を緩めて５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［メチル−（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３０４８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９２．８０ｍｇ、９１．１６μＬ、０．６０９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。この粗製物質をその後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノールを含むジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製した。その生成物（７％ＳＭがなお混入していた）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］−メチル−アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１４１ｍｇ、５５％、純度９３％）を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ４．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ − ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ − ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３２．６， ９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ − １．３１ （ｍ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０５ − ０．８２ （ｍ， ５Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．２７９２４， 実測値 ７８４．４２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．５２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル−メチル−アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］−メチル−アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、純度９３％）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３９０ｇ、９３９．２μＬ、１２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、その混合物をその後濃縮乾固した。この粗製物を飽和重炭酸ナトリウムで処理し、その後ジクロロメタンで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル−メチル−アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１００ｍｇ、４８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８３．２２６８， 実測値 ６８４．３２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：１２，１２，１８−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３３）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル−メチル−アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８３ｍｇ、０．１２１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２３６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２２ｍｇ、０．１４４８ｍｍｏｌ）及び少量の３Åモレキュラーシーブのジメチルスルホキシド（４ｍＬ）混合物に蓋をし、１６５℃に４時間加熱した。この混合物を次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、オレンジ色の油に濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノールを含むジクロロメタンまでの浅い勾配で精製し、１２，１２，１８−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１３３）（３２．９ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９４ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９（ｍ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ − ０．７７ （ｍ， ５Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例３７：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１３６）及び８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１３７）の調製

ステップ１：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１３６）及び８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１３７）

ラセミ８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１１５ｍｇ）を、７０ｍＬ／分で８．０分にわたり、６０％メタノール、４０％二酸化炭素の移動相で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ−４（２５０×２１．２ｍｍ）カラム、粒径５μｍを使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝約３０ｍｇ／ｍＬのメタノール：アセトニトリル：ジメチルスルホキシド（４０：４０：２０）溶液５００μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１３６）（３４．１ｍｇ、２９％）を白色固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．２０ − ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．３６ − １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ − ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ８．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５２ − ０．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３７ − ０．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．２３ − ０．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２９４０７， 実測値 ６２０．１７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８２分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１３７）（２４．５ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ４Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．０２ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ８．６， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５１ − ０．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３６ − ０．２７ （ｍ， １Ｈ）， ０．２５ − ０．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１５ − ０．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２９４０７， 実測値 ６２０．１７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８２分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例３８：（１４Ｓ）−８−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１４５）及び（１４Ｓ）−８−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１４６）の調製

ステップ１：（１４Ｓ）−８−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１４５）及び（１４Ｓ）−８−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１４６）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１４８ｍｇ、０．３１８１ｍｍｏｌ）、３−（４，４−ジメチルペンチル）ピロリジン−２−オン（８６ｍｇ、０．４６９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９２ｍｇ、０．１００５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１００２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２３ｍｇ、１．９１２ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（３ｍＬ）を充填した。この混合物に窒素を２分間注入し、蓋をして、１２０℃で２１時間撹拌した。室温に冷却した後、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を真空中で濃縮した。この粗製反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜５％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により精製し、５４ｍｇの生成物をジアステレオマーの混合物、オフホワイトの固体として得た。このジアステレオマーの混合物を、１０ｍＬ／分で１０．０分にわたり、１８％アセトニトリル／メタノール（９０：１０、変性剤なし）／８２％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣ（注入量＝２４ｍｇ／ｍＬのメタノール：ジメチルスルホキシド（９０：１０）溶液７０μＬ）で精製し、最初に溶出するジアステレオマーとして、（１４Ｓ）−８−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１４５）を得（１９ｍｇ、１０％）、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ − ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８７ − １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ − １．４１ （ｍ， ９Ｈ）， １．４１ − １．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ − １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９６．３１４４５， 実測値 ５９７．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３２分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するジアステレオマーとして、（１４Ｓ）−８−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１４６）を得た（１５ｍｇ、８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ − １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｓ， ４Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ − １．０８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９６．３１４４５， 実測値 ５９７．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３３分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例３９：１２，１２，２２−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１４８）及び１２，１２，２２−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１４９）の調製

ステップ１：１２，１２，２２−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１４８）及び１２，１２，２２−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１４９）

ラセミ１２，１２，２２−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（８５ｍｇ、０．１２９９ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーに供した。次のＳＦＣプロトコルを採用した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−３（１５０×２．１ｍｍ）、３μｍ、３５℃移動相：３０％アセトニトリル：メタノール（９０：１０）、７０％二酸化炭素。最初に溶出したエナンチオマーは、１２，１２，２２−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１４８）であった（３４ｍｇ、４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．３４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２４分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、１２，１２，２２−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１４９）であった（３５ｍｇ、４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ − ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．４４ − １．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．３４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例４０：４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１５３）及び４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１５４）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５２１ｍｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２３７ｍｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中で混合し、室温で２時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２８０μＬ、１．８７２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、続いてブラインで洗浄した。それらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ − ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ５Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３７ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７２ − ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０ − ０．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．９， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．８， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７２９．３０７５６， 実測値 ７３０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．３６９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８６２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３００μＬ、３．９２０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒をその後真空中で除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジメチルスルホキシド（５．５８６ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（１７１ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５０℃で一夜加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、５０〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、ラセミ４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（５０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９３．２７８４４， 実測値 ５９４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１５３）及び４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１５４）

ラセミ４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（５０ｍｇ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、２８％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／７２％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）カラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝約２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール／ジメチルスルホキシド（８２：８：１０）溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１５３）を得（２０ｍｇ、１８％）、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔｔｄ， Ｊ ＝ １４．６， １０．０， ８．８， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ − ０．７１ （ｍ， ０Ｈ）， ０．７１ − ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ − ０．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３７ − ０．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．２４ − ０．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１５ − ０．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９３．２７８４４， 実測値 ５９４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３９分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１５４）（２３．６ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ − １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ − ０．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１ − ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ８．１， ４．９， ３．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．３８ − ０．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．２５ − ０．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１２ （ｄｄｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．２， ３．７， ３．１， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９３．２７８４４， 実測値 ５９４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例４１：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１５９）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１６０）の調製

ステップ１：２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチルメタンスルホネート

１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、冷却浴、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、添加漏斗及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（１２５ｇ、８１１．０ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（６２５ｍＬ）を充填したところ、透明な無色溶液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この容器に、その後トリエチルアミン（１２４．３ｍＬ、８９１．８ｍｍｏｌ）をニートで一度に加えた。この冷却浴に、その後粉砕した氷／水を入れたところ、ポットの温度が０℃に下がった。添加漏斗に、メタンスルホニルクロリド（６２．７７ｍＬ、８１１．０ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ、２ｍＬ）溶液を入れ、続いてこれを９０分かけて滴下したところ、白色懸濁液が生じ、１℃まで発熱した。この混合物をゆっくりと室温まで加温し、室温で１時間撹拌を続け、その時点でその混合物を氷冷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、その後分液漏斗に移した。有機物を取り出し、２０重量％重炭酸カリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２００ｇ）で乾燥し、その後ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。その透明濾液を減圧下濃縮し、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチルメタンスルホネート（１８５ｇ、９８％）を透明な淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．３６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．１， ６．４， ０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１ − ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ２：３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル

１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、水冷還流冷却器及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチルメタンスルホネート（５０ｇ、２１５．３ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２５０ｍＬ）を充填したところ、透明な淡黄色溶液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この容器に固体のシアン化ナトリウム（１３．１９ｇ、２６９．１ｍｍｏｌ）を一度に加えて充填した。この混合物を、ポット温度７０℃に加熱し、その状態を２４時間維持した。加熱すると、すべてのシアン化ナトリウムが溶解し、その反応混合物は薄琥珀色の懸濁液になった。室温に冷却した後、この反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、次に分液漏斗に移し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で分配した。有機層を取り出し、残りの水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２００ｇ）で乾燥し、その後ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。その透明濾液を減圧下濃縮し、３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル（３０ｇ、８５％）を透明な琥珀色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１ − １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ３：３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸

１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、水冷還流冷却器及び窒素入口／出口を取り付けた。その容器に、続いて窒素雰囲気下、３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル（２５ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）及びエチルアルコール（３７５ｍＬ）を充填したところ、透明な琥珀色溶液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この容器に、その後水酸化ナトリウム（６Ｍ １０２．１ｍＬ、６１２．６ｍｍｏｌ）を一度に加えて充填した。得られた透明な琥珀色溶液を、ポット温度７０℃に加熱し、その状態を２４時間維持した。室温に冷却した後、その反応混合物を濃縮して、エチルアルコールを除去した。残りの水性物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、その後分液漏斗に移し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で分配した。水性物を除去し、そのｐＨを６Ｍの塩酸溶液でｐＨ約１に調整した。得られた水溶液を分液漏斗に移し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で分配した。有機物を取り出し、残りの水性物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム（１５０ｇ）で乾燥し、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。その透明濾液を減圧下濃縮し、３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸（２６ｇ、９３％）を透明な琥珀色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．６３ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ − ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ − ０．５８ （ｍ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ４：３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール

１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、冷却浴、添加漏斗、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウムペレット（６．７７５ｇ、１７８．５ｍｍｏｌ）を充填した。この容器に、その後窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を充填した。撹拌を開始したところ、ポットの温度は２０℃を記録した。この混合物を室温で０．５時間撹拌し、ペレットを溶解した。得られたグレーの懸濁液のポット温度は２４℃を記録した。この冷却浴に、その後粉砕した氷／水を入れたところ、ポットの温度が０℃に下がった。添加漏斗に、３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸（２５ｇ、１３７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７５ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）を入れ、その透明な淡黄色溶液を１時間かけて滴下した。添加終了後、得られた灰褐色懸濁液のポット温度は５℃を記録した。この混合物をゆっくりと室温に加温し、室温にて２４時間撹拌を続けた。この懸濁液を粉砕した氷／水の冷却浴で０℃に冷却し、水（６．７７５ｍＬ）、続いて１５重量％水酸化ナトリウム溶液（６．７７５ｍＬ）、次いで最後に水（２０．３２ｍＬ）を非常にゆっくりと滴下してクエンチした。得られた白色懸濁液のポット温度は５℃を記録した。この懸濁液を約５℃で３０分間撹拌し続け、次いで、２０ｍｍのセライト層を備えたガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。その濾過ケーキをテトラヒドロフランで置換洗浄し（２×１５０ｍＬ）、その後真空下１５分間乾燥した。その濾液を硫酸ナトリウム（２５０ｇ）で乾燥し、その後ガラスフリットブフナー漏斗で濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、透明な淡琥珀色油を所望の生成物、３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オールとして得た（２１．２ｇ、９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ − １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５９ （ｄｐ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート

５０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、添加漏斗、水冷還流冷却器及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（１７５ｇ、９５０．１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２１００ｍＬ）を充填したところ、透明な淡黄色溶液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この容器に、その後３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール（１７５．７ｇ、１．０４５ｍｏｌ）をニートで一度に加えて充填し、続いて固体のトリフェニルホスフィン（２７４．１ｇ、１．０４５ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた透明な淡黄色溶液を、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２０５．７ｍＬ、１．０４５ｍｏｌ）をニートで２時間かけて滴下して処理したころ、４０℃まで徐々に発熱し、透明な薄琥珀色溶液が生じた。この反応混合物を、その後ポット温度５０℃に加熱し、その状態を２時間維持した。その透明琥珀色の反応混合物を減圧下濃縮し、得られた透明な暗琥珀色油をトルエン（１４００ｍＬ）に懸濁し、室温で１時間撹拌したところ、その間に固体のトリフェニルホスフィンオキシドが沈殿した。この濃スラリーをガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過し、その濾過ケーキをトルエンで置換洗浄した（２×５００ｍＬ）。その透明な琥珀色濾液を減圧下濃縮し、透明な淡琥珀色油を得た（３２０ｇ）。この物質を、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（セライト上固体投入）により、１００％ヘキサンから２０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配で溶出して精製した。所望の画分を合わせ、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（２８０ｇ、８８％）を透明淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９８ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．３， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ６：３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール

５０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、水冷還流冷却器、添加漏斗及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（２８０ｇ、８３７．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８４０ｍＬ）及びメチルアルコール（８４０ｍＬ）を充填したところ、透明な淡黄色溶液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。添加漏斗に、塩化水素を含む１，４−ジオキサン（４Ｍ ６２８ｍＬ、２．５１２ｍｏｌ）を入れ、これをその後２時間かけて滴下したところ、３０℃まで徐々に発熱した。得られた透明な淡黄色溶液を、ポット温度４５℃に加熱し、その状態を１時間維持した。この反応混合物を室温まで放冷し、次いで減圧下濃縮した。残りの残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．２４Ｌ）に溶解し、その後分液漏斗に移し、氷冷水酸化ナトリウム（２Ｍ １．２５６Ｌ、２．５１２ｍｏｌ）で分配した。有機物を取り出し、残りの水性物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（５００ｇ）で乾燥し、その後ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。この透明淡黄色の濾液を減圧下濃縮し、３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール（１９０ｇ、９７％）を、透明な薄黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３４．０９７９９， 実測値 ２３５．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

５０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、二次容器として使用する冷却浴、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、水冷還流冷却器、添加漏斗及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール（１８８．８ｇ、８０６．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４０Ｌ）を充填したところ、透明な淡黄色溶液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１７℃を記録した。この容器に、その後、固体のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（２００ｇ、８０６．１ｍｍｏｌ）を一度に加えて充填した。得られた透明な淡黄色溶液を、その後固体の炭酸カリウム（１４４．８ｇ、１．０４８ｍｏｌ）を一度に加え、続いて固体の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１３．５６ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）を一度に加えて反応させた。得られた淡黄色懸濁液を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を粉砕した氷／水冷却浴で１０℃に冷却した。添加漏斗に水（２．４０Ｌ）を入れ、これを２時間かけて滴下したところ、濃懸濁液が生じ、１５℃まで発熱した。得られた懸濁液を１５℃で３０分間撹拌し続け、次いでガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。この濾過ケーキを水で置換洗浄し（３×５００ｍＬ）、次に減圧下ブフナー漏斗で２時間乾燥した。この物質を、その後一夜風乾し、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（３０５ｇ、８５％）を白色粒状固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の合成ステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４５．１３８， 実測値 ４４６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．５４分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ８：２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／コントローラ、添加漏斗、水冷還流冷却器及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（５０ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（２５０ｍＬ）を充填したところ、オフホワイトの懸濁液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。添加漏斗に、塩酸（６Ｍ ９３．４２ｍＬ、５６０．５ｍｍｏｌ）を入れ、これを３０分かけて滴下したところ、３０℃まで発熱した。得られた懸濁液をその後加熱還流させた（ポット温度約８２℃）。加熱すると、この懸濁液は透明な淡黄色溶液に変わる（この時点でポット温度約７５℃）。還流で約３０分間撹拌した後、固体が沈殿し始めた。この懸濁液を還流でさらに３０分間撹拌し続け、その時点で水（１５０ｍＬ）を４５分かけて滴下した。次に熱を除去し、懸濁液を撹拌し続け、ゆっくりと室温まで放冷した。この物質をガラスフリットブフナー漏斗で真空濾過により収集し、その濾過ケーキを、１：１水／２−プロパノール（２５０ｍＬ）に続いて水（２×２５０ｍＬ）で置換洗浄し、その後真空下ブフナー漏斗で３０分間乾燥した。この物質をさらに４５℃の真空オーブンで２４時間乾燥し、２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４１．５ｇ、９５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ − ８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．８， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．９， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボキシレート

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２．９ｇ、２４．１１ｍＬ、１０４．９ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチルピロリジン−３−オン（塩酸塩）（１３．０８ｇ、８７．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．７１ｇ、２４．４ｍＬ、１７５．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１ｇ、９．００４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物を、１Ｎの塩酸（３００ｍＬ）で洗浄し、その水層をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。これらの有機層を合わせ、５％重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボキシレート（１８．５ｇ、９９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ １．３３−１．６６ （ｍ， １５Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２１３．２７， 実測値 １５８．２ （Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８）^＋；保持時間： １．９１分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．７０３３ｍｍｏｌ）を脱水メタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。ＮａＢＨ_４（３０ｍｇ、０．７９３０ｍｍｏｌ）を注意深く加え、その反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水（２５ｍＬ）、及び１Ｍの塩酸水溶液（０．５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、これらの有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、９９％）を得、これを直接その後のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２１５．１５２１５， 実測値 ２１６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．４８分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート：

２５０ｍＬのフラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗの鉱油溶液１．８ｇ、４５．００ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（９ｍＬ、４１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、その混合物を室温まで加温した。その混合物を１６時間撹拌した。この混合物をその後０℃に冷却し、水でクエンチし、エーテルで抽出した。この有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。得られたオレンジ色の油を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜３０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル保護中間体を得、これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ ２８ｍＬ、２８．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜２０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１．６ｇ、収率４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ − １．３０ （ｍ， １５Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５９．１７８３４， 実測値 ２６０．１７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アジドエトキシ）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、６．１６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．３１ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１．４ｍＬ、１８．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を氷水及びジクロロメタンでクエンチし、得られた層を分離し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製メシレートを得、これをアジ化ナトリウム（１．２ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で混合し、その混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アジドエトキシ）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３３ｇ、７６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０６ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ − １．３２ （ｍ， １５Ｈ）．

ステップ１３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエトキシ）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート：

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アジドエトキシ）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３３ｇ、４．６７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ ５００ｍｇ、０．４６９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水素ガスで飽和させ、その反応混合物に水素を２時間注入ながら室温で撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエトキシ）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１８８ｇ、９８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．００ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ − ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４， ８．４ Ｈｚ， １５Ｈ）．

ステップ１４：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬの密閉マイクロ波バイアルで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエトキシ）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１８８ｇ、４．５９８ｍｍｏｌ）、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（８１０ｍｇ、４．５９８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ、２２．９６ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、１５０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、その残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜４０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１．５００ｍｇ、６６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１４．１９３７， 実測値 ４１５．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

カルボニルジイミダゾール（２０８ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）を充填した５０ｍＬのフラスコを排気し、窒素（３×）を充填した。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（４８３ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４５０ｍｇ、２．９５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を加え、その混合物を５０℃で一夜撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して精製し、いくつかの純粋な画分を得た。混合画分を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）：アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤の１〜９９％の勾配により精製した。両方の精製からの純粋な画分を合わせ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４８３ｍｇ、５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８５．２５８５４， 実測値 ７８６．３３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８８分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１６：２−クロロ−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）オキシエチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、塩酸のジオキサン溶液（６Ｍ ６ｍＬ、３６．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。この混合物を真空中で蒸発させ、その残渣を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。生じた白色沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてさらなる固体生成物とし、これを先に沈殿した固体と合わせ、真空中で乾燥し、２−クロロ−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）オキシエチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８５．２０６１， 実測値 ６８６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１７：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

５ｍＬのマイクロ波バイアルで、フッ化セシウム（１６２ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６７ｍｇ、２．６５５ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）を混合し、そのバイアルを排気／窒素充填した。次に、２−クロロ−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）オキシエチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３６０ｍｇ、０．５２４７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を１５０℃で一夜撹拌した。その混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）：１〜９９％アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤の勾配（１５分）により精製し、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオンを得た（１１８．２ｍｇ、３４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ − ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．０， ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９９ − ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４９．２２９４３， 実測値 ６５０．２９ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ１８：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１５９）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１６０）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬ／分で８．０分にわたり、２８％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／７２％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍ、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝３２ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液５００μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１５９）（４８．３ｍｇ、２８％）を得、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４９．２２９４３， 実測値 ６５０．３２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１２分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１６０）を得た（５６．０ｍｇ、４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ − ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ − １．７０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９３ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４９．２２９４３， 実測値 ６５０．４３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１２分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例４２：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１６１）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、２５．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（４．７ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。この混合物に、その後ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１２．０ｇ、２９．０９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１．５ｍＬ、７６．９０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、その混合物を塩酸水溶液（６Ｍ ２３ｍＬ、１３８．０ｍｍｏｌ）でゆっくりと酸性化した。その混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機相を分離した。その有機相を３００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物をアセトニトリルとともに３等分し、５０％〜１００％アセトニトリルを含む水の勾配で溶出する４１５逆相Ｃ_１８カラムでのクロマトグラフィーに供し、生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１３．６３ｇ、６８％）をワックス状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ − １．６９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．６， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ − １．２７ （ｍ， １５Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９７ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ − ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．２７９２４， 実測値 ７８４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１３．５ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）溶液に、塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ ２０ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、その残渣をさらに２００ｍＬのトルエンから蒸発させ、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（１２．７ｍｇ、９７％）を得、これをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｈ， Ｊ ＝ ２７．２， ６．６， ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔｑ， Ｊ ＝ １１．８， ７．２， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ − １．３１ （ｍ， ８Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８３．２２６８， 実測値 ６８４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４７分（ＬＣ法Ｄ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１６１）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（１２．７ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１１．４７ｇ、８２．９９ｍｍｏｌ）、続いてフッ化セシウム（２．７５ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間パージした。この混合物を１５０℃で２２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、冷水（６００ｍＬ）に加えた。この混合物を塩酸水溶液（６Ｍ ２６ｍＬ、１５６．０ｍｍｏｌ）で注意深く酸性化し、クリーム色の泡状スラリーを得た。そのスラリーを周囲温度で１時間撹拌した。この固体を、中程度フリットのブフナー漏斗を用いた濾過により収集した。この湿潤濾過ケーキをアセトニトリルで希釈し、５０％〜１００％アセトニトリルを含む水の勾配系で溶出するＣ_１８逆相カラムでのクロマトグラフィーに供し、オフホワイトの泡状物を得、これをさらに４５℃にて３日間真空中で乾燥し、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１６１）を得た（６．０ｇ、５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８， ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８０ − １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｑ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ３．０， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ９．６４分（ＬＣ法Ｆ）．

実施例４３：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１６２）及び８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１６３）の調製

ステップ１：２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）オキシエチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド

５０ｍＬのフラスコ内で、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２７０ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）を排気し、窒素（３×）を充填した。脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、その反応物を５０℃で９０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．３８１２ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４３０ｍｇ、２．８２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を５０℃で一夜加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して精製して中間体を得、これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１，０００μＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）に処理し、室温で２時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、その残渣を重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルでクエンチした。白色固体の沈殿が生じる。この二相混合物を濾過し、固体生成物を酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を水性物から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フィルターからの固体物質と蒸発残渣を合わせ、真空中で乾燥して２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）オキシエチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（３１０ｍｇ、４３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５７．２５， 実測値 ６５８．３２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１５６）

２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）オキシエチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．４８６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．４６０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１５０ｍｇ、０．９８７５ｍｍｏｌ）及び３Åモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）を混合し、密封し、窒素でパージした。ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）を加え、その混合物を１５０℃で一夜撹拌した。その混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）：１〜９９％アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤の勾配により精製し、８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１５６）を得た（９２．５ｍｇ、３０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２７３３， 実測値 ６２２．３１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１６２）及び８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１６３）

ラセミ８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１５６）（９０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、４０％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／６０％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１６２）を得（２８．４ｍｇ、１９％）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２７３３， 実測値 ６２２．３８ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２６分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１６３）（エナンチオマー２）を得た（３５．４ｍｇ、３９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ − ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．６８ （ｑｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．３４ − ０．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２７３３， 実測値 ６２２．４２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例４４：２０，２０−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１６５）及び２０，２０−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１６６）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２７５ｍｇ、０．７０５６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ、０．８０１７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で混合し、５０℃で６０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２０６ｍｇ、０．５３３０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２００μＬ、１．３３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を、５０℃で４時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから７５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２２６ｍｇ、５６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５７．２６３６， 実測値 ７５８．３２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８８分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：２０，２０−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１５５）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２２６ｍｇ、０．２９８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、この混合物に塩酸を含むジオキサン（４Ｍ ２ｍＬ、８．０００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、その残渣を炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７３ｍｇ、０．４８０６ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（６ｍＬ）とバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷し、濾過し、その後逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ_１８カラム、３０分で３０％〜９９％アセトニトリル（変性剤なし）を含む水（５ｍＭ塩酸））により精製し、２０，２０−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１５５）として特徴づけられる白色固体を得た（９６ｍｇ、５１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ − ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ − １．６６ （ｍ， ６Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６４ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．２４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：２０，２０−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１６５）及び２０，２０−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１６６）

ラセミ２０，２０−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１５５）（８８ｍｇ、０．１４０１ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供した。次のＳＦＣプロトコルを採用した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−３（１５０×２．１ｍｍ）、３μｍ、３５℃、移動相：２８％アセトニトリル：メタノール（９０：１０）、７２％二酸化炭素で流量０．５ｍＬ／分。最初に溶出したエナンチオマーは、２０，２０−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１６５）であった（３６ｍｇ、８２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．２４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２１分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、２０，２０−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１６６）であった（３４ｍｇ、７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ − ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ − １．６６ （ｍ， ７Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６４ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．３５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２１分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例４５：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７４）及び（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１７５）の調製

ステップ１：１−（３−ブロモプロピル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン

トリフェニルホスフィン（６５５ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）の撹拌無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、−１５℃にて窒素雰囲気下、分子臭素（１３０μＬ、２．５２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を８分かけて滴下し、添加を終了したら（淡黄色溶液）、その混合物を−１５℃でさらに１５分間撹拌した。その混合物をその後−３０℃に冷却し、３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール（５００ｍｇ、２．３７９ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０２μＬ、２．４９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を５分かけて滴下し、添加を終了したら、この混合物を−５℃まで加温し、１時間撹拌した。この反応混合物をその後ペンタン（２５０ｍＬ）に注いだところ、白色沈殿塊が生じた。この懸濁液をセライトで濾過し、その濾液を回転蒸発下（２５０ｍｂａｒ及び３０℃の水浴）で濃縮し、白色固体を得た。この固体にペンタンを加え、その混合物を短時間超音波処理し、濾過した。この濾液を濃縮して白色固体を得、これを再びペンタンとともに短時間超音波処理し、濾過して、粗製１−（３−ブロモプロピル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン（５００ｍｇ、６４％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１−０．５８ （ｍ， ２Ｈ）．ＮＭＲは純度約７０％を示した。この生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップ２：１−ベンジル−３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ピロリジン−２−オン

１００ｍＬの三口フラスコを真空下ヒートガンで乾燥し、これに窒素を充填した。このフラスコに、１−ベンジルピロリジン−２−オン（０．２１ｍＬ、１．３１２ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を充填した。−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ ０．５９ｍＬ、１．４７５ｍｍｏｌ）（２．５Ｍのヘキサン溶液）を滴下して、ピンク色の溶液の形成を誘導した。−７８℃で２０分間撹拌した後（溶液は淡黄色に変化）、１−（３−ブロモプロピル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン（５００ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を滴下した（色はより暗い黄色に変化した）。その混合物を冷却浴内で撹拌し、それをゆっくりと室温まで加温した。１４時間後、この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチした。この生成物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製し、１−ベンジル−３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ピロリジン−２−オン（２２７ｍｇ、５３％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３７ − ７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ − ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ − １．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９９ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１ − ０．５１ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３２５．１６５３４， 実測値 ３２６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ピロリジン−２−オン

１００ｍＬのフラスコに、窒素下で、１−ベンジル−３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ピロリジン−２−オン（２２７ｍｇ、０．６９７７ｍｍｏｌ）、プロピルアミン（３ｍＬ）及び１，２−エタンジアミン（０．３ｍＬ、４．４８８ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を、−２０℃（外部冷却浴温度）に冷却し、リチウム（４７ｍｇ、６．７７１ｍｍｏｌ）（ワイヤー、ヘキサンで簡単にすすいだ後、新たに小片に切断したもの）を加えた。周期的にこのリチウムの小片の周りに青色が発色し、その後すぐに消えた。−２０℃で２０分後、青色は永続的になった。この反応物を、−１０℃にて、メタノール（４００μＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。この生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて粗製物質を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０％〜１５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製し、１９２ｍｇの粗製物質を得た。この物質を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、この有機相を０．１Ｎの塩酸（２×２０ｍＬ）及び１Ｎの塩酸（２×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相をその後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ピロリジン−２−オン（１０８ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７６ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ３．４１ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ − ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ − １．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１ − ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３５．１１８４， 実測値 ２３６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７４）及び（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１７５）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１００ｍｇ、０．２２２２ｍｍｏｌ）、３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ピロリジン−２−オン（５４ｍｇ、０．２２９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３３ｍｇ、０．０３６０４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０３６２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３０ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（１．５ｍＬ）を充填した。この混合物に窒素を約５分間注入し（ゲルに変わった）、蓋をして、１２０℃で１４時間撹拌した。その有機溶媒をバイアルに窒素を吹き込んで蒸発させた。この反応物を次にジメチルスルホキシド（３ｍＬ）で希釈し、精密濾過し、アセトニトリルを含む水の勾配（１５分で１％〜９９％）及び変性剤として塩酸を使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）に供した（４×９５０μＬ注入、４００μＬ）。純粋な画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過に続いてその濾液の溶媒の蒸発により、７４ｍｇの固体を得た。その生成物をその後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０％〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用してさらに精製し、ジアステレオマーの混合物を得、これをキラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μＭカラム、移動相２２％アセトニトリル／メタノール（９０：１０、変性剤なし）、７８％二酸化炭素、１０ｍＬ／分、濃度２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール／ジメチルスルホキシド（８５：９：６）溶液、注入量７０μＬ、１００ｂａｒ）に供した。最初に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７４）であった（１２．４ｍｇ、１７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｂｒ ｑ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｂｔ ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８７ − １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ − １．２２ （ｍ， １５Ｈ）， ０．９２ − ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４８．２７０５７， 実測値 ６４９．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１４分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１７５）であった（１２．２ｍｇ、１７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ − ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．９， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − １．９６ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， １．８７ − １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ − １．４１ （ｍ， １２Ｈ）， １．４１ − １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４８．２７０５７， 実測値 ６４９．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１２分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例４６：４−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１７６）の調製

ステップ１：７−（ブロモメチル）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン

１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、冷却浴、添加漏斗、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ及び窒素入口／出口を取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下でトリフェニルホスフィン（１０２．７ｍＬ、４４３．２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１Ｌ）を充填したところ、透明な無色溶液が得られた。撹拌を開始し、冷却浴にアセトンを充填した。ポット温度−１５℃が得られるまで、ドライアイスを少しずつこの冷却浴に加えた。添加漏斗に、臭素（２２．８２ｍＬ、４４３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２０ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）溶液を入れ、続いてこれを１時間かけて滴下した。この添加中、ドライアイスを少しずつその冷却浴に加え、ポット温度−１５℃を維持した。臭素の添加終了後、その淡黄色懸濁液を−１５℃で１５分間撹拌し続け、この時点で懸濁液を−３０℃に冷却した。添加漏斗に、ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメタノール（５０ｇ、４０２．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３５．８２ｍＬ、４４２．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）の溶液を入れた。その透明な淡黄色溶液をその後、ポットの温度を−３０℃に維持しながら１．５時間かけて滴下した。得られた透明な薄黄色の反応混合物をポット温度−５℃まで徐々に加温し、その後−５℃で１時間撹拌を続けた。この反応混合物を次にヘキサン（２０００ｍＬ）に注いだところ、沈殿が生じた。この懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、２０ｍｍのセライト層を備えたガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。この透明な濾液を減圧下（水浴温度２０℃）濃縮して、いくらかの沈殿が存在する黄色油を得た。この油をいくらかのヘキサンで希釈し、室温で１５分間静置し、その後、２０ｍｍのセライト層を備えたガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。この透明な濾液を減圧下（水浴温度２０℃）濃縮して、７−（ブロモメチル）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン（７０ｇ、９３％）を透明な黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ − ０．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．１， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．８， ３．８， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ２：２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルアセトニトリル

１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、二次容器として使用する冷却浴、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ及び窒素入口／出口を取り付けた。その容器に、窒素雰囲気下で、７−（ブロモメチル）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン（３５ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２４５ｍＬ）を充填したところ、透明な琥珀色溶液が得られた。撹拌を開始したところ、ポットの温度は１９℃を記録した。この容器に、その後固体のシアン化ナトリウム（１１．４６ｇ、２３３．８ｍｍｏｌ）を一度に加えて充填したところ、暗色溶液が生じ、１５分で４９℃まで徐々に発熱した。数分後、ポットの温度が下がり始め、その混合物を室温で一夜（約１５時間）撹拌し続けた。この暗色の反応混合物を氷冷飽和炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、その後分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で分配した。有機物を取り出し、残りの水性物をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２００ｇ）で乾燥し、その後ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。この透明な琥珀色の濾液を減圧下濃縮し（水浴温度２０℃）、２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルアセトニトリル（２１ｇ、８４％）を透明な暗琥珀色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ − ０．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７９ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ − ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ３：２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル酢酸

２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルアセトニトリル（２．１ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（５．１２ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）、続いて水（１３ｍＬ）を加え、得られた溶液を撹拌し、７０℃に一夜加熱した。この混合物をその後室温に冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。その水相を、６Ｎの塩酸の添加によってｐＨ＝１に調整し（混濁した沈殿が生じた）、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル酢酸（２．１９ｇ、収率９９％、純度９８％）をオレンジ色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．２， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．２， ３．９， ０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．２， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５６ − ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ４：２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエタノール

氷／水浴で冷却したテトラヒドロフラン（３３．７１ｍＬ）に溶解した水素化アルミニウムリチウム（８２７．４ｍｇ、９０２．３μＬ、２１．８０ｍｍｏｌ）に、２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル酢酸（２．５５２ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（７．４７０ｍＬ）を、反応温度を２０℃未満に維持しながら、１５分かけて滴下した。この混合物を、徐々に周囲温度まで加温しながら合計１８時間撹拌した。この混合物を、氷／水浴で冷却し、水（８３８．４ｍｇ、８３８．４μＬ、４６．５４ｍｍｏｌ）、続いて水酸化ナトリウム（５Ｍ １．００６ｍＬ、５．０３１ｍｍｏｌ）、その後水（２．４９３ｇ、２．４９３ｍＬ、１３８．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて順次クエンチして白色粒状スラリーを得、これをセライトで濾過した。濾過した固体をジエチルエーテルで洗浄した。その濾液を真空中、約３００ｍｂａｒにて、３０℃の水浴で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで希釈し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中、約３００ｍｂａｒにて、３０℃の水浴で濃縮し、続いて、真空下で約３０秒間濃縮し、２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエタノールを得（２．３１８ｇ、１００％）、これをさらに精製することなく、直接その後のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， １Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（２．９４２ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）及び２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエタノール（２．３１８ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６．７８ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（４．３９９ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．３９１ｇ、３．３０２ｍＬ、１６．７７ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと滴下した（穏やかな発熱が認められた）。この反応混合物を室温で３０分間、その後５０℃で３０分間撹拌した。そのテトラヒドロフランを真空中で除去した。その粗製残渣にトルエン（２３．５４ｍＬ）を加え、その混合物を一夜撹拌したところ、沈殿物が徐々に結晶化した。セライトとともにスラリー化した後、その沈殿物を濾別し、トルエン（８．７０５ｍＬ）で洗浄し、再度トルエン（８．７０５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレートを得た（３．４４９ｇ、７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０４．１７８６８， 実測値 ３０５．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ６：３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（５．３０４ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２９．８１ｇ、２０．１４ｍＬ、２６１．４ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（５３．０４ｍＬ）に溶解し、その反応物を室温で１２０分間撹拌した。この反応物を蒸発させ、得られた油を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配し、それらの層を分離した。この水性部分を酢酸エチルでさらに２回抽出し、次にそれらの有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、油、３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得た（３．５６ｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０４．１２６２７， 実測値 ２０５．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５９分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（４．３２２ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）、３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（３．５５９ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８９１ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（７１．１８ｍＬ）中で混合した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３９１．１ｍｇ、３．４８７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で窒素下にて１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１３６．９ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた白色固体を濾過し、水で洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（５．６９ｇ、７９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９Ｈ）， １．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１５．１６６２６， 実測値 ３６０．０ （Ｍ−ｔＢｕ）^＋；保持時間： ２．０９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ８：２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（５．８５ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１６．２６ｍＬ、２１１．１ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（５８．５ｍＬ）に溶解し、その反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を蒸発させ、得られた固体にエーテルを加え、次いでこのエーテルを減圧下除去した。このエーテルからの蒸発をさらに２回繰り返したところ、白色固体、２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸が生じた（５．０６ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， １Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７１ − ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３５９．１０３６７， 実測値 ３６０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２７３．５ｍｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で混合し、室温で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４２９．５ｍｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４３０．８ｍｇ、２．８３０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１時間撹拌し、その後５０℃に加熱し、一夜撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ − ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ − １．２１ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６６ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５２ − ０．４６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７２７．２９１９， 実測値 ７２８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１０：２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］ピラゾール−３−イル］スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４８０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５２７ｍＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（２．１９２ｇ、１．４８１ｍＬ、１９．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で６０分間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び溶解性のために少量のメタノールを含む酢酸エチルに取り、層を分離した。その有機層を回転蒸発に続いて高真空ポンプにより濃縮し、２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］ピラゾール−３−イル］スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３０１．９ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， １Ｈ）， １．４６ − １．３５ （ｍ， ５Ｈ）， １．３５ − １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ１１：４−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１７６）

２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］ピラゾール−３−イル］スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３１０ｍｇ、０．４９３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４１．１ｍｇ、２．４６８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１２．８ｍｇ、０．７４２６ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（９．３ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をし、１５５℃に加熱し、２０時間撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにて、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、白色固体として、４−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１７６）を得た（１１７ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ − １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ５Ｈ）， ０．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９１．２６２７６， 実測値 ５９２．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３７分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例４７：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７７）及び（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１７８）の調製

ステップ１：７−（２−ブロモエチル）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン

トリフェニルホスフィン（１．０７ｇ、４．０８０ｍｍｏｌ）の撹拌無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、−１５℃にて窒素雰囲気下、分子臭素（０．２２ｍＬ、４．２７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下し、添加を終了したら（淡オレンジ色溶液）、その混合物を−１５℃でさらに１５分間撹拌した。その混合物をその後−３０℃に冷却し、２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエタノール（５３７ｍｇ、３．８８５ｍｍｏｌ）及びピリジン（３３０μＬ、４．０８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を５分かけて滴下し、添加を終了したら、この混合物を−５℃まで加温し、２時間撹拌した。この反応混合物をその後ペンタン（３５０ｍＬ）に注いだところ、黄色沈殿塊が生じた。この懸濁液を濾過し、その濾液を回転蒸発下（２５０ｍｂａｒ及び３０℃の水浴）で濃縮し、白色固体を得た。この固体にペンタンを加え、その混合物を短時間超音波処理し、濾過した。この濾液の濃縮により、７−（２−ブロモエチル）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン（６３４ｍｇ、８１％）を淡黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９１ − ０．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．９， ３．７， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ２：１−ベンジル−３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）ピロリジン−２−オン

１００ｍＬの三口フラスコを真空下ヒートガンで乾燥し、窒素を充填した。このフラスコに、１−ベンジルピロリジン−２−オン（０．４６ｍＬ、２．８７５ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を充填した。−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ １．３ｍＬ、３．２５０ｍｍｏｌ）（２．５Ｍのヘキサン溶液）を滴下して、オレンジ色の溶液の形成を誘導した。−７８℃で２０分間撹拌した後、７−（２−ブロモエチル）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン（６１１ｍｇ、３．０３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を冷却浴内で撹拌し、この冷却浴をゆっくりと室温まで加温した。１７時間後、この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチした。この生成物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製した。溶媒を蒸発させ、１−ベンジル−３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）ピロリジン−２−オン（３５２ｍｇ、４１％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３８ − ７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４５ （ｑ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ − １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ − １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ − ０．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６８ − ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１ − ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２９５．１９３６， 実測値 ２９６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）ピロリジン−２−オン

１００ｍＬのフラスコに、窒素下で１−ベンジル−３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）ピロリジン−２−オン（３５０ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）、プロピルアミン（４ｍＬ）及び１，２−エタンジアミン（５１０μＬ、７．６２９ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を、−２０℃（外部冷却浴温度）に冷却し、リチウム（７２ｍｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）（ワイヤー、ヘキサンで簡単にすすいだ後、新たに小片に切断したもの）を加えた。このリチウムの小片の周りに青色が発色し、その後すぐに消えた。−２０℃で２時間後、青色は永続的になった。この反応物を、−２０℃のメタノール（４００μＬ）及び水（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。室温まで加温した後、懸濁液中の白色固体を濾過し、水で洗浄し、短時間風乾した（２００ｍｇ）。この物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０〜１５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製し、３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）ピロリジン−２−オン（１７３ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．６９ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ３．４１ − ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．１， ７．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ − １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ − １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ − ０．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６７ − ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１ − ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０５．１４６６７， 実測値 ２０６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７７）及び（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１７８）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１００ｍｇ、０．２２２２ｍｍｏｌ）、３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）ピロリジン−２−オン（４７ｍｇ、０．２２８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３２ｍｇ、０．０３４９５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３２８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６５ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（１．５ｍＬ）を充填した。この混合物に窒素を約５分間注入し、蓋をして、１２０℃で１６時間撹拌した。その有機溶媒をバイアルに窒素を吹き込んで蒸発させた。この反応物をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）で希釈し、精密濾過し、アセトニトリルを含む水の勾配（１５分で１〜９９％）及び変性剤として塩酸を使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）に供した。純粋な画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製した。得られた生成物をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣにより、１５分で５０〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤として塩酸）の勾配を使用してさらに精製した。純粋な画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させてジアステレオマー混合物を得、これをＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μＭカラム、移動相２４％アセトニトリル／メタノール（９０：１０、変性剤なし）、７６％二酸化炭素、１０ｍＬ／分、濃度２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール／ジメチルスルホキシド（７２：８：２０）溶液、注入量７０μＬ、１００ｂａｒ）に供した。純粋な生成物の画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、その残渣をジクロロメタン／ヘキサン中で粉砕した。最初に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン−７−イル｝エチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７７）であった（６．３ｍｇ、９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．４， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９２ − １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ − １．１８ （ｍ， １４Ｈ）， ０．８９ − ０．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６８ − ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ − ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１８．２９８８， 実測値 ６１９．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３７分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１７８）であった（５．２ｍｇ、７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．９， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８６ − １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ − １．２９ （ｍ， １４Ｈ）， ０．８６ − ０．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６７ − ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１ − ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１８．２９８８， 実測値 ６１９．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３７分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例４８：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７９）及び（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１８０）の調製

ステップ１：３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピロリジン−２−オン

１００ｍＬのフラスコに、窒素下で２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエタノール（６５％ｗ／ｗ ５０２ｍｇ、２．３６１ｍｍｏｌ）（残留テトラヒドロフラン３５％ｗ／ｗを含む）、３−ブロモピロリジン−２−オン（３９０ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を充填した。この混合物を−５０℃に冷却し、その後、［ビス（トリメチルシリル）アミノ］カリウム（０．５Ｍのトルエン溶液１０ｍＬ、５．０００ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を−５０℃で１５〜２０分間撹拌した後、氷浴中、０℃で３時間撹拌した。この反応物を、室温までゆっくりと加温した（ピンク色がかった混合物）。１４時間後、その混合物を０℃に冷却し、次いで氷酢酸（２１０μＬ、３．６９３ｍｍｏｌ）をその反応物に加え、オレンジ色のスラリーを得た。ブライン（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、２相を分離した。その水相を酢酸エチルでさらに抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その溶媒を蒸発させた。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分で０〜１５％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により精製し、所望の３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピロリジン−２−オン（３９９ｍｇ、７６％）を淡オレンジ色の樹脂として得、これがゆっくりと固化した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．７４ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ − ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ８．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ − ０．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６７ − ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５４ − ０．３６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２２１．１４１５９， 実測値 ２２２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

１００ｍＬのフラスコに、窒素下でｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（４２４ｍｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）及び３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピロリジン−２−オン（３７６ｍｇ、１．６９９ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を充填した。炭酸カリウム（７２４ｍｇ、５．２３９ｍｍｏｌ）（３２５メッシュ）に続いて１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（６２ｍｇ、０．５５２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下で、周囲温度にて撹拌した。１６時間後、この反応物を水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、その後酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。その生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０〜５０％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（５５５ｍｇ、７５％）を無色樹脂として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ − ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８８ − ０．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６９ − ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４３２．１８１５８， 実測値 ４３３．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

１００ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（５３３ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、１８．１７ｍｍｏｌ）を充填した（すぐに褐色に変色した）。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物をジクロロメタン及びヘキサンで希釈し、揮発性物質を減圧下蒸発させた。その残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンとともに粉砕し、揮発性物質を蒸発させ（サイクルを３回繰り返し）、２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４７９ｍｇ、収率１０３％、純度９３％）を淡灰色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １３．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．２， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３ − ０．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６９ − ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７６．１１９， 実測値 ３７７．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４７５ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を充填した。カルボニルジイミダゾール（２２５ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフランから新たに再結晶したもの）を加え、その混合物を窒素下、室温で２間撹拌した。さらに１５０ｍｇのカルボニルジイミダゾールを加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。別の２０ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で調製し、それを続いてシリンジを介してこの活性化エステル溶液に加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９５ｍＬ、６．３５３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、その反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。１８時間後、溶媒を減圧下除去し、得られた濃厚油を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で処理した。塩酸水溶液（６Ｍ １．４ｍＬ、８．４００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え（最終ｐＨ＝５）、２相を分離した。その水相を再度酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、その残渣（１．３４ｇ）をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製し、まだ不純物を含む生成物を得た。この物質を、さらにシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４４９ｍｇ、４６％）を白色泡状固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７７０．３２２９， 実測値 ７７１．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）

１００ｍＬに、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４４０ｍｇ、０．５７０４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）及び塩酸（４Ｍ ジオキサン中、８００μＬ、３．２００ｍｍｏｌ）を充填した。その反応物を室温で３時間近く撹拌した。揮発性物質を真空下、蒸発により除去した。その残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンとともに粉砕し、これらの溶媒を蒸発させた。この操作を、白色固体が得られるまで繰り返した。真空下乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（４５３ｍｇ、１０７％）を白色固体として得た。この生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７５ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ７．１９ − ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５−３．２８ （ｍ， １Ｈ） ３．２９ − ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ − １．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ − １．３３ （ｍ， ６Ｈ）， １．２８ − １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８２ − ０．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６８ − ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ − ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６７０．２７０４５， 実測値 ６７１．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ６：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

磁気撹拌子を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（４４６ｍｇ、０．５９９３ｍｍｏｌ）、無水ＮＭＰ（２５ｍＬ）、無水炭酸カリウム（６１５ｍｇ、４．４５０ｍｍｏｌ）（３２５メッシュ）を充填した。この混合物を、ドライバス中、１５０℃で窒素下にて１４時間、その後１５５℃で３時間、次いで１６０℃で３．５時間激しく撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、塩酸水溶液（６Ｍ １．５ｍＬ、９．０００ｍｍｏｌ）を加えることにより酸性化した（穏やかな発泡）。得られた固体を濾過し、短時間風乾した。その固体をジクロロメタンに溶解し、得られた混濁溶液をデカントして残りの水を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、その残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製した。溶媒を蒸発させ、続いてジクロロメタン／ヘキサン中で粉砕し、これらの溶媒を蒸発させ、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１９８ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３４．２９３７６， 実測値 ６３５．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ７：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７９）及び（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１８０）

（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２００ｍｇ、０．３０８８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、２０％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／８０％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＪ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）カラム、（粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離［注入量＝２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール／ジメチルスルホキシド（８５：９：６）溶液７０μＬ］に供し、最初に溶出するジアステレオマーとして、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７９）（８６ｍｇ、４３％、＞９８％ｅｅ）を白色固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ８．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ − ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ７．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ） （実際は２つの三重項， ２ × ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ − １．２３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ − ０．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６７ − ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０ − ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３４．２９３７６， 実測値 ６３５．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１９分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するジアステレオマーとして、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１８０）（７６ｍｇ、３８％、＞９８％ｅｅ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ − ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ − １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ （ｔｗｏ ｔｒｉｐｌｅｔｓ， ２ × ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ − １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ − １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ − ０．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３４．２９３７６， 実測値 ６３５．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例４９：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１８５）の調製

ステップ１：１−クロロ−２，２，３，３−テトラメチル−１−（１，２，２−トリクロロビニル）シクロプロパン

マイクロ波バイアルに、２，３−ジメチルブタ−２−エン（２０．５ｍＬ、１７２．５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，３−テトラクロロシクロプロペン（２９．１ｇ、１６３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を密封し、１５５℃で１６時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、フラスコに移した。この粗製反応物を１９５℃にて、真空下バルブ・ツー・バルブ蒸留に供し、１−クロロ−２，２，３，３−テトラメチル−１−（１，２，２−トリクロロビニル）シクロプロパン（３７．４９ｇ、８７％）をオレンジ色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）．

ステップ２：３−エチニル−１，１，２，２−テトラメチル−シクロプロパン

５００ｍＬの丸底フラスコに、１−クロロ−２，２，３，３−テトラメチル−１−（１，２，２−トリクロロビニル）シクロプロパン（１７．４ｇ、６６．４１ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。その反応物を−７８℃に冷却し、その反応物を１５分間撹拌した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ １１８ｍＬ、２９５．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、その混合物を２時間かけて室温まで加温し、さらに室温で１時間撹拌した。この反応物を−１０℃に冷却し、水（３５ｍＬ、１．９４３ｍｏｌ）を滴下し、その混合物を撹拌し、３０分かけて室温まで加温した。その反応物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。この粗製反応混合物を、真空下、８０℃での蒸留により精製して、３−エチニル−１，１，２，２−テトラメチル−シクロプロパンを得た（６．０５９ｇ、７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）．

ステップ３：２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エタノール

乾燥した丸底フラスコに、３−エチニル−１，１，２，２−テトラメチル−シクロプロパン（４．１ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えた。この反応物を−３０℃の浴で５分間冷却した。ボランのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ ３３．６ｍＬ、３３．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を３０分かけて室温まで加温した。この反応物を−１０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（６Ｍ ２８．５ｍＬ、１７１．０ｍｍｏｌ）を注意深く加え、続いて過酸化水素（３０％ｗ／ｖ ３８ｍＬ、３３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温まで加温しながら３０分間撹拌した。その反応物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製アルデヒド中間体を得た。この粗製アルデヒドにメタノール（４０ｍＬ）を加えた。その反応物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、６７．１４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を、室温まで加温しながら１時間撹拌した。その反応物を飽和塩化アンモニウム溶液及びブラインでクエンチし、エーテルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エタノール（１．８００ｇ、３８％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １４２．１３５７７， 実測値 １４３．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（８８４ｍｇ、４．７９９ｍｍｏｌ）及び２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エタノール（６５０ｍｇ、４．５７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．８０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９７０ｍｇ、４．７９７ｍｍｏｌ）を２分かけて室温でゆっくりと滴下した（発熱が認められた）。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。そのテトラヒドロフランを真空中で除去し、トルエン（３０ｍＬ）を加え、その混合物を一夜撹拌した。沈殿は観察されず、その混合物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレートを得た（７００ｍｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， １０Ｈ）， １．０５ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ０．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０８．２１， 実測値 ３０９．２４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８９分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ５：３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）のメタノール（７．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ ２．３５ｍＬ、４．７００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。メタノールの大部分を真空中で除去し、その残渣を水（１４ｍＬ）及び塩酸水溶液（１Ｍ ４．５ｍＬ、４．５００ｍｍｏｌ）で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色油、３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（４７１ｍｇ、１００％）を得、これを直接次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０８．１５７５６， 実測値 ２０９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７７分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ６：エチル２−クロロ−６−［３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

エチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（４９４ｍｇ、２．２４５ｍｍｏｌ）、３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（４７１ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７３ｍｇ、２．６９９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中で混合した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５０．５ｍｇ、０．４５０２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で窒素下にて２０時間撹拌した。この反応混合物を水（１６ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その混合物を濾過し、蒸発させ、オフホワイトの固体として、エチル２−クロロ−６−［３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを得た（８００ｍｇ、９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３９１．１６６２６， 実測値 ３９２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ７：２−クロロ−６−［３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

エチル２−クロロ−６−［３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．０４１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．０００ｍＬ）及びエタノール（１．６００ｍＬ）中で水酸化ナトリウム（２Ｍ ２．０ｍＬ、４．０００ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下除去し、その溶液を、氷冷下クエン酸（１０％ｗ／ｖ ８．０ｍＬ、４．１６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて酸性化した。生じた濃厚懸濁液（約ｐＨ＝３）を氷浴中で１時間撹拌し、濾過し、過剰の水で洗浄した。収集した固体をジクロロメタンに完全に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、トルエンを使用して共沸混合物として濃縮乾固し、さらに真空下２１時間乾燥して、２−クロロ−６−［３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（７１０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １３．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ − ８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ０．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６３．１３４９８， 実測値 ３６４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３５分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２５５ｍｇ、０．７００９ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１２５ｍｇ、０．７７０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．７３８ｍＬ）中で混合し、室温で９０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８４８４ｍｍｏｌ）、続いて無水１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２７５μＬ、１．８３９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２０時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから８０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２６１ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５７．３３８８， 実測値 ７５８．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４３分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ９：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１８５）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．１５１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０４５ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（４ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１６０℃に加熱し、７２時間撹拌した。室温に冷却した。この混合物を濾過し、その濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから７０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１８５）を得た（１８．１４ｍｇ、１９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ − ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ − ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ − １．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３ − １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９０ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．３０９７５， 実測値 ６２２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２２分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例５０：（１８Ｓ）−４−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８７）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ラセミｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３．２４ｇ、８．３８３ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬ／分で１４．０分にわたり、２８％メタノール／７２％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝３２ｍｇ／ｍＬのメタノール溶液５００μＬ）に供し、２番目に溶出するエナンチオマーとして、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４５ｇ、９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ − ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．９９ − １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８ （ｓ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２７ （ｓ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８６．１９８７６， 実測値 ３８７．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．３５ｇ、３．７５２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（７６１．１ｍｇ、４．６９４ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフランから新たに再結晶し、冷エーテルで洗浄し、高真空で乾燥したもの）をテトラヒドロフラン（１７．５５ｍＬ）中で混合し、室温で５０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４５ｇ、３．７５２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（６．７５ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．８５７ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１６時間撹拌した。回転蒸発によりテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×）、次にブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して白色固体を得、これを、５０〜１００％アセトニトリル／水の勾配で溶出する２７５ｇのＣ_１８逆相カラムのクロマトグラフィーに供した。生成物は、純粋な画分及び出発物質の酸との混合画分の両方に溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、その後６Ｎの塩酸と酢酸エチル間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに一度洗浄し、その後有機相を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。逆相カラムからの混合画分を合わせ、減圧下濃縮した。その残渣を、６Ｎの塩酸と酢酸エチル間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに一度洗浄し、その後有機相を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、白色固体を得、これを、５０〜１００％アセトニトリル／水の勾配で溶出する２７５ｇのＣ_１８逆相カラムのクロマトグラフィーに供した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、最初のカラムからの純粋な物質に加えて、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１．９６ｇ、７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ − １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８７ − ０．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６９ − ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７２７．２９１９， 実測値 ７２８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：２−クロロ−Ｎ−［１−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピル］ピラゾール−３−イル］スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９６ｇ、２．６９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．５５３ｍＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（８．２９１ｍＬ、１０７．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で６０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び溶解性のために少量のメタノールを含む酢酸エチルに取り、層を分離した。その有機層を回転蒸発に続いて高真空ポンプにより濃縮し、２−クロロ−Ｎ−［１−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピル］ピラゾール−３−イル］スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１．８４ｇ、１０９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２７．２３９４４， 実測値 ６２８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：（１８Ｓ）−４−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８７）

２−クロロ−Ｎ−［１−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピル］ピラゾール−３−イル］スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１．６９ｇ、２．６９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８５９ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６１４．９ｍｇ、４．０４８ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（１０２．５ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をし、１５５℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却し、その混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにて、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、白色固体、（１８Ｓ）−４−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８７）を得た（１．１４ｇ、７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ − ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．２， ６．６， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ − １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６８ − ０．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９１．２６２７６， 実測値 ５９２．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例５１：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２，１８−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１８９）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．８８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２．０ｇ、４．７１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃でゆっくりと加えた。得られた不均一な反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。その濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルの短いプラグにより、ヘキサンとエーテルの１：１混合物を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９９２ｍｇ、１００％）を無色粘稠油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５５．１８３４４， 実測値 ２５６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（２４１ｍｇ、２．９３８ｍｍｏｌ）、続いてメチルアミン（２Ｍ １．２ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７２ｍｇ、５．９２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。この不均一な反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、さらに１６時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルでゆっくりと抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この反応混合物を逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、２０〜８０％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル）、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１５４ｍｇ、２９％）を粘稠油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．８０ − ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ − ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２７０．２３０７４， 実測値 ２７１．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．４７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［メチル−（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．５６９５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（１０３ｍｇ、０．５８４７ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ、２．８７１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにセプタムで蓋をし、油浴中、窒素（バルーン）下にて９０℃で１４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、その後酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［メチル−（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１４１ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８， ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ − ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．６， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， １０．６ Ｈｚ， １４Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２６．２３００７， 実測値 ４２７．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．４７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］−メチル−アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのシンチレーションバイアル内で、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１４１ｍｇ、０．３８５８ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（６５ｍｇ、０．４００９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で混合し、室温で２時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［メチル−（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１３４ｍｇ、０．３１４１ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１００μＬ、０．６６８７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、少量の１：１飽和塩化アンモニウム水溶液／ブラインで洗浄した。それらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノールを含むジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］−メチル−アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１５８ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ − ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ − ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １６．６， １４．４， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ − １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４９ − ０．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３７ − ０．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．２３ − ０．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．１， ４．５， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６９．３３８８， 実測値 ７７０．４５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ５：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２，１８−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１８９）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］−メチル−アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．１９８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１５０．０μＬ、１．９６０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒をその後真空下除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その溶媒を除去し、高真空下で乾燥した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解し、４Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（９８ｍｇ、０．６４５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６５８４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１３０℃で一夜加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、２０〜８０％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２，１８−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１８９）（７６ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ − １．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７２ − ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０ − ０．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ９．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２３ − ０．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１５ − ０．０７ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．３０９７５， 実測値 ６３４．２２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５５分（ＬＣ法Ｊ）．

実施例５２：（１４Ｒ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１９４）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ラセミｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬ／分で１１．０分にわたり、４０％メタノール／６０％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝３２ｍｇ／ｍＬのメタノール溶液５００μＬ）に供し、２番目に溶出するエナンチオマーとして、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３．１６７ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１２．２１４４２， 実測値 ４１３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．９５ｇ、５．４２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．０３ｇ、６．０７３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９５ｇ、４．３０１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（９ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．０ｍＬ、１３．３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、その混合物を塩酸（６Ｍ ５ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）で酸性化した。その混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を分離した。その有機相をブラインで洗浄し、合わせた水相を５０ｍＬの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、５０〜１００％アセトニトリル／水で溶出する２７５ｇのＣ_１８逆相カラムでのクロマトグラフィーに供した。生成物の画分を収集し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２．７３ｇ、６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ − ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．９， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．３３ − １．２４ （ｍ， ６Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９ − ０．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７１ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５４ − ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５３．３０７５６， 実測値 ７５４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．６９分（ＬＣ法Ｄ）．

ステップ３：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｒ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２．７３ｇ、３．６１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。浴温を４５℃に設定して溶媒を真空中で除去し、濃厚な黄色油を得た。この油をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、その溶媒を浴温を４５℃に設定して真空中で除去し、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｒ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（２．７８ｇ、１００％）を油として得、これをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２， ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３４ （ｓ， ５Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８９ − ０．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７０ − ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ − ０．４６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５３．２５５１， 実測値 ６５４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４９分（ＬＣ法Ｄ）．

ステップ４：（１４Ｒ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１９４）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｒ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（２．７８ｇ、３．６１９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間パージした。この混合物を１３５℃で２２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）に加えた。この混合物を塩酸（６Ｍ ７ｍＬ、４２．００ｍｍｏｌ）で注意深く酸性化し、泡状スラリーを得た。その固体を、中程度のフリットを用いた濾過により収集した。この湿潤濾過ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１００ｍＬのブラインで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。この粗生成物をアセトニトリルで希釈し、５０％〜１００％水／アセトニトリルで溶出する２５０ｇの逆相Ｃ１８カラムでのクロマトグラフィーに供し、泡状物を得、これをさらに４５℃にて４８時間真空中で乾燥し、（１４Ｒ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１９４）を得た（１．３ｇ、５７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １．９０ − １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｑ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９ − ０．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７０ − ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ − ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１７．２７８４４， 実測値 ６１８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．３８分（ＬＣ法Ｄ）．

実施例５３：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１９５）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５．２ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（２．８ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６．５ｍＬ、４３．４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、その混合物を塩酸水溶液（６Ｍ １５ｍＬ、９０．００ｍｍｏｌ）で酸性化した。その混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を分離した。その有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、真空中で濃縮して、白色沈殿を得た。この沈殿物をアセトニトリルでスラリー化し、その固体を中程度のガラスフリットを使用して濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄した。その濾液を真空中で濃縮し、黄色油を得た。この粗製油をアセトニトリル及び少量のＮ−メチル−２−ピロリドンで希釈し、５０％〜１００％アセトニトリルを含む水で溶出する４１５ｇの逆相Ｃ_１８カラムでのクロマトグラフィーに供し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４．５ｇ、４１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５３．３０７５６， 実測値 ７５４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．７９分（ＬＣ法Ｄ）．

ステップ２：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５．９ｇ、７．８２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ、７７．８８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。浴温を４５℃に設定して溶媒を真空中で除去し、濃厚な黄色油を得た。この油をトルエン（１２５ｍＬ）で希釈し、その溶媒を浴温を４５℃に設定して真空中で除去した。この油をトルエンで希釈し、その溶媒を真空中で除去し、濃粘稠黄色油である２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（６．０ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５３．２５５１， 実測値 ６５４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１９５）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（６．０ｇ、７．８１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間パージした。この混合物をその後１５０℃で２２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）に加え、オフホワイトの固体沈殿物を得た。その混合物を塩酸水溶液（６Ｍ １２ｍＬ、７２．００ｍｍｏｌ）で注意深く酸性化し、泡状スラリーを得た。その固体を、中程度のガラスフリットを用いた濾過により収集した。この湿潤濾過ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、２００ｍＬのブラインで洗浄した。その水相はわずかに混濁していたため、これを少量の６Ｎの塩酸で酸性化し、有機相に戻した。その水相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色油を得た。この粗生成物を、アセトニトリルで希釈し、５０％〜１００％アセトニトリルを含む水で溶出する４１５ｇのＣ_１８逆相カラムでのクロマトグラフィーに供した。生成物をクリーム色の泡状物として単離した。この泡状物を真空中、４５℃にて４８時間乾燥し、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１９５）を得た（３．３２ｇ、６８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．９２ − １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｑ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９ − ０．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６９ − ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ − ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１７．２７８４４， 実測値 ６１８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １０．２９分（ＬＣ法Ｆ）．

化合物１９５のＣａ^２＋、Ｎａ^＋、及びＫ^＋塩を、化合物１９５とＣａ（ＯＣＨ_３）_２、Ｎａ（ＯＣＨ_３）、及びＫＯＨをそれぞれ混合して、すなわち、化合物１９５（１ｇ）とＣａ（ＯＣＨ_３）_２（８３ｍｇ）をメタノール（６５ｍＬ）中、室温で３０分間及びその後６５℃で３０分間混合して、化合物１９５（０．６ｇ（１ｍＭｏｌ））を含むＭｅＯＨ（４０ｍＬ）と２５重量％のＮａ（ＯＣＨ_３）を含むＭｅＯＨ（２５０ｍＬ（１モル当量））を６０℃で２０分間混合して、及び化合物１９５（０．６ｇ）を含むアセトン（１１ｍＬ）と１ＮのＫＯＨ（１モル当量）を５０℃で１時間混合して作製した。得られた高温溶液を濾過した後、濾液を蒸発乾固して、それぞれ所望の非晶質塩を得た（ＰＸＲＤデータは示していない）。

実施例５４：８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１９６）及び８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１９７）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４１２ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１８５．７ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０．４７ｍＬ）中で混合し、５０℃で６０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（４３１．５ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４００．７ｍｇ、３９３．６μＬ、２．６３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）を加えた。この反応物を、５０℃で４時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルにて、１００％ヘキサンから７５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４５２ｍｇ、５７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５５．２８６８， 実測値 ７５６．４１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１８８）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、０．５４２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、その混合物に、トリフルオロ酢酸（８００μＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応溶液を減圧下、真空中で濃縮乾固し、残渣を得た。この残渣を、炭酸カリウム（４５０ｍｇ、３．２５６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０５ｍｇ、０．６９１２ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（５ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１４０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷し、濾過し、その後逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ_１８カラム、３０分で３０％〜９９％アセトニトリル（変性剤なし）を含む水（５ｍＭ塩酸））により精製し、白色固体の８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１８８）を得た（３３０ｍｇ、９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９４ − ０．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２５７７， 実測値 ６２０．３３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１９６）及び８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１９７）

ラセミ化合物８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１８８）（３２０ｍｇ、０．５１１２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供した。次のＳＦＣプロトコルを採用した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−３（１５０×２．１ｍｍ）、３μｍ、３５℃移動相：３０％アセトニトリル：メタノール（９０：１０）、７０％二酸化炭素。最初に溶出したエナンチオマーは、８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１９６）であった（６３ｍｇ、３９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２５７７， 実測値 ６２０．３３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１８分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１９７）であった（６２ｍｇ、３９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ − １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９６ − ０．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７２ − ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５７ − ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２５７７， 実測値 ６２０．３３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例５５：２０，２０−ジメチル−４−｛３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２０６）及び２０，２０−ジメチル−４−｛３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２０７）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３５０ｍｇ、０．９６２０ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１８８ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）中で混合し、室温で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４４６ｍｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）、続いて無水１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３６０μＬ、２．４０７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で３０分間撹拌し、その後４０℃に２０時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから８０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、その後第二のシリカゲルカラムにより、１００％ジクロロメタンから１５％メタノールを含むジクロロメタンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７３１．３２３２， 実測値 ７３２．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１４分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ２：２０，２０−ジメチル−４−｛３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１９８）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．４９１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．８９４ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びＮＭＰ（１０ｍＬ）を２０ｍＬのマイクロ波バイアルに加え、窒素でパージし、蓋をして、１６０℃に加熱し、９６時間撹拌した。その反応容器を室温に冷却し、濾過し、その濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにて、１００％ヘキサンから９０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、２０，２０−ジメチル−４−｛３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１９８）（５９．７ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０ − １．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９１ − ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９５．２９４０７， 実測値 ５９６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９４分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ３：２０，２０−ジメチル−４−｛３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２０６）及び２０，２０−ジメチル−４−｛３−［２−（２，２，３，３−テトラシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２０７）

ラセミ２０，２０−ジメチル−４−｛３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１９８）（４５．４ｍｇ、０．０７５４４ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬ／分で、３２％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、変性剤なし）／６８％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離し、最初に溶出するエナンチオマーとして、２０，２０−ジメチル−４−｛３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２０６）（１８．９ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９５．２９４０７， 実測値 ５９６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９４分（ＬＣ法Ｅ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、白色固体としての２０，２０−ジメチル−４−｛３−［２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２０７）であった（１９．２ｍｇ、８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９２ − ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９５．２９４０７， 実測値 ５９６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９４分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例５６：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２０８）の調製

ステップ１：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール

１Ｌの三口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、冷却浴、添加漏斗及びＪ−Ｋｅｍ温度プローブを取り付けた。この容器に、窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウムペレット（６．３ｇ、０．１６６５ｍｏｌ）を充填した。この容器に、その後窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を充填した。この混合物を室温で０．５時間撹拌し、ペレットを溶解した。この冷却浴に、その後粉砕した氷を含む水を入れたところ、反応温度が０℃に下がった。添加漏斗に、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン酸（２０ｇ、０．１２８１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を入れ、その透明な淡黄色溶液を１時間かけて滴下した。添加終了後、その混合物をゆっくりと室温まで加温し、撹拌を２４時間続けた。その懸濁液を、氷浴を使用して０℃に冷却し、その後、水（６．３ｍＬ）、続いて水酸化ナトリウム溶液（１５重量％、６．３ｍＬ）、次いで最後に水（１８．９ｍＬ）を非常にゆっくりと滴下してクエンチした。得られた白色懸濁液の反応温度は５℃を記録した。この懸濁液を約５℃で３０分間撹拌し、次いで、２０ｍｍのセライト層を通して濾過した。その濾過ケーキをテトラヒドロフラン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウム（１５０ｇ）で乾燥し、その後濾過した。その濾液を減圧下濃縮して、生成物である３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オールのテトラヒドロフラン混合物（^１Ｈ−ＮＭＲによる測定で、７３重量％の生成物（１０．９５ｇ）及び２７重量％のテトラヒドロフラン）を含む透明な無色油（１５ｇ）を得た。回転蒸発による蒸留物を、大気圧にて、３０ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘカラムを使用して蒸留し、６０重量％のテトラヒドロフラン及び４０重量％の生成物（３．５ｇ）を含む８．７５ｇの残渣を得た。これらの生成物を含むテトラヒドロフラン混合物を合わせ、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（６１重量％を含むテトラヒドロフラン１４．４５ｇ、収率７９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ４．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート

３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（１０ｇ、７０．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（１２．９６ｇ、７０．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１３０ｍＬ）混合物を、トリフェニルホスフィン（２０．３０ｇ、７７．４０ｍｍｏｌ）に続いてイソプロピルＮ−イソプロポキシカルボニルイミノカルバメート（１４．９９ｍＬ、７７．４０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。その黄色溶液を減圧下濃縮し、ヘプタン（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除去し、ヘプタン／トルエン４：１（１００ｍＬ）で洗浄した。その黄色濾液を蒸発させ、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを含むヘキサン（０〜４０％）の直線勾配で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１２．３ｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０８．１３４７７， 実測値 ３０９．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１３．５ｇ、４３．７９ｍｍｏｌ）を、４Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（５４．７５ｍＬ、２１９．０ｍｍｏｌ）と反応させ、その混合物を４５℃で１時間撹拌した。その反応混合物を蒸発乾固し、その残渣を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｇ、９６％）をオフホワイトのワックス状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １１．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０８．０８２３５， 実測値 ２０９．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．２２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１０．４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）及び３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｇ、４１．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７．５３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７０６ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。そのクリーム色の懸濁液を冷水浴で冷却し、冷水（１３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。その濃懸濁液を室温で１時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、真空下乾燥した後、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１７．６ｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１９．１２２３４， 実測値 ４２０．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１７．６ｇ、４０．２５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（８５ｍＬ）に懸濁し、塩酸（６Ｍ ３４ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）で処理し、３時間加熱還流した（還流でほぼ完全に溶液状態になり、再び沈殿し始めた）。この懸濁液を還流にて水（５１ｍＬ）で希釈し、２．５時間撹拌しながら室温まで放冷した。固体を濾過により収集し、イソプロパノール／水１：１（５０ｍＬ）、追加の水で洗浄し、真空下、４５〜５０℃にて乾燥キャビネット内で、窒素を一夜流して乾燥し、２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１３．７ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １３．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６３．０５９７５， 実測値 ３６４．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１７４．５ｍｇ、０．４７０２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（９５．３１ｍｇ、０．５８７８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．２２３ｍＬ）中で混合し、室温で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１９４ｍｇ、０．４７０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８５５μＬ）溶液として加え、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３５７．９ｍｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で２．５時間撹拌した。室温で４日間撹拌を続けた。この反応物をその後酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、純粋な生成物及び出発物質の酸が混じった画分を得た。出発酸を含む混合画分を合わせ、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、３０〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、純粋な生成物の画分を、元のシリカカラムからの純粋な物質と合わせ、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１１０．４ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５７．２６３６， 実測値 ７５８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ７：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１１０．４ｍｇ、０．１４５６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４５０μＬ、５．８４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、反応物を蒸発乾固した。この粗製反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。生成物が析出し、少量のメタノールを使用して抽出を助けた。その有機層を分離し、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９５ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５７．２１１２， 実測値 ６５８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ８：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２０８）

バイアルに、フッ化セシウム（３３．５ｍｇ、０．２２０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２３６ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及び２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９５ｍｇ、０．１４４３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液を加えた。この反応物に蓋をし、予熱した１５０℃の油浴に一夜置いた。この反応物を室温に冷却し、濾過し、ＨＰＬＣ（３０％〜９９％アセトニトリル：水、０．１％塩酸変性剤を含む）で精製し、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２０８）（４５．５ｍｇ、５１％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ − ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）， １．６５ − １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．８， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例５７：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１２）の調製

ステップ１：（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピル）メタンスルホネート

３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（１７ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４５．０ｍＬ、３２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１０ｍＬ、１２９．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと滴下した。得られた不均一な混合物を周囲温度に加温しながら１時間撹拌した。この反応物をその後冷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で２回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて（３００ｍｂａｒで浴温２０℃）、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピルメタンスルホネート（１８．４ｇ、８０％）を透明帯黄色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．

ステップ２：４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブタンニトリル

（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピル）メタンスルホネート（３０．００ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）溶液に、シアノナトリウム（２０．０５ｇ、４０９．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物に還流冷却器を取り付け、１２０℃で３日間加熱した。この反応物をその後０℃に冷却し、氷水に続いてブラインを加えた。この反応混合物をその後エーテルで２回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブタンニトリル（１８．４３ｇ、９０％）をオレンジ色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）．

ステップ３：４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブタン酸

４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブタンニトリル（１２ｇ、３９．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（６Ｍ ３５ｍＬ、２１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な琥珀色溶液を７０℃で一夜加熱した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、水（３０ｍＬ）をこの反応混合物に加え、それをエーテルで抽出した。そのエーテル層を６Ｍの水酸化ナトリウムで洗浄した。水層を合わせ、その水溶液を、濃塩酸で０℃にて注意深くｐＨ＝１に調整した。この混合物を、その後エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して（３００ｍｂａｒで浴温２０℃）、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブタン酸（３．８ｇ、２８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．４８ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ − １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．

ステップ４：４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブタン−１−オール

水素化アルミニウムリチウム（４３８ｍｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍＬ）スラリーに、添加漏斗を介して４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブタン酸（３．８ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍＬ）溶液を０℃にて窒素雰囲気下で滴下した。得られたスラリーを周囲温度で２４時間撹拌した。その反応混合物を氷浴で冷却し、水（４５０μＬ、２４．９８ｍｍｏｌ）（ゆっくりと）、続いて水酸化ナトリウム（６Ｍ ４５０μＬ、２．７００ｍｍｏｌ）、次いで水（１．３５ｍＬ、７４．９４ｍｍｏｌ）で順次クエンチし、白色の粒状スラリーを得、これをさらに無水硫酸マグネシウムとともに３０分間撹拌し、その後セライトで濾過した。その沈殿物をエーテルで洗浄し、濾液を濃縮し（約４００ｍｂａｒ及び２０℃の水浴）、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブタン−１−オール（１．５ｇ、８６％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート

４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブタン−１−オール（１．０ｇ、６．４０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（１．２ｇ、６．５１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９ｇ、７．２４４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下でＤＩＡＤ（１．５ｍＬ、７．６１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物を室温までゆっくりと加温し、一夜撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから５０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ、３１％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３２２．１５０４２， 実測値 ３２３．１８ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ６：３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．０１７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を真空下除去し、その残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４４８ｍｇ、１００％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２２２．０９７９９， 実測値 ２２３．０９ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４４８ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（５０１ｍｇ、２．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３６ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４６ｍｇ、０．４１０１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから２０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（４７１ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４３３．１３８， 実測値 ４３４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３４５７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５０μＬ、１．９４７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を高真空下で乾燥し、白色固体を得た。この固体のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（６８ｍｇ、０．４１９４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１４６ｍｇ、０．３５３９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１０μＬ、０．７３５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムとブラインの混合物（１：１）で洗浄した。それらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノール／ジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７７１．２７９２４， 実測値 ７７２．３６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８９分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ９：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１２）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ、０．１０６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００μＬ）及びトリフルオロ酢酸（１００μＬ、１．３０７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒をその後除去し、その残渣を真空下乾燥した。この残渣をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、オーブン乾燥した３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（５１ｍｇ、０．３３５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３４７３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１３０℃で一夜加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、５０〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１２）（３４．５ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．１， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１ − ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １１Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２５０２， 実測値 ６３６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．１４分（ＬＣ法Ｊ）．

実施例５８：８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１）（化合物２０９）、８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２）（化合物２１０）、８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー１）（化合物２１５）、８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー２）（化合物２１６）、８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー１）（化合物２１８）及び８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー２）（化合物２１９）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）エチル］カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（２５ｇ、１５６．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に、３，３−ジメチルブタナール（２０ｍＬ、１５９．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｇ、１６３．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、その残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）及びブライン（１×５００ｍＬ）で２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）エチル］カルバメート（３７．５ｇ、９６％）を油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２４４．３７， 実測値 ２４５．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ２：１−（３，３−ジメチルブチル）イミダゾリジン−２−オン

１０００ｍＬのフラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）エチル］カルバメート（１５．８ｇ、６４．６５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．７７ｇ、１９４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色溶液を６０℃で３時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝１〜２に酸性化し、減圧下濃縮した。その水性残渣を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機相をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ベージュ色の固体を得、これをシリカゲルフラッシュでカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールを含む酢酸エチル）により精製し、１−（３，３−ジメチルブチル）イミダゾリジン−２−オン（８．３ｇ、７２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） ｐｐｍ ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２−６．３２ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １７０．２５２， 実測値 １７１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１７分（ＬＣ法Ｈ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［（２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル）スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

窒素をパージした１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（２２０ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１８５ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）を充填した。この混合物を、窒素下、室温で１時間撹拌した。別の１００ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４８５ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で調製し、それを続いてシリンジを介してこの活性化エステル溶液に加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３７３μＬ、２．４９４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、その反応混合物を室温で窒素雰囲気下、６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた濃厚油をクエン酸水溶液で処理した。２相を分離した。その水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過してその溶媒を蒸発させた後、その残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０％〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［（２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル）スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４１２ｍｇ、６０％）を白色固体泡状物のジアステレオマー混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９９．１７３６， 実測値 ６００．２１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：８−クロロ−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［（２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル）スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４１２ｍｇ、０．６８６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５５ｍＬ、７．１８７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。その溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液をその後飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。その有機抽出物を濃縮し、真空下乾燥した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（３１２．５ｍｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８８．４ｍｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１４０℃で一夜加熱した。反応混合物を濾過し、水をその濾液に加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから５０％ジクロロメタン／メタノールまでの勾配を使用して精製し、８−クロロ−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオンを得た（９８ｍｇ、３１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４６３．１４４５， 実測値 ４６４．１９ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ５：８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１）（化合物２０９）及び８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２）（化合物２１０）

４ｍＬのバイアルに、８−クロロ−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（８９ｍｇ、０．１９１８ｍｍｏｌ）、１−（３，３−ジメチルブチル）イミダゾリジン−２−オン（４６ｍｇ、０．２７０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４６ｍｇ、０．０５０２３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１４ｍｇ、０．９６３７ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（３ｍＬ）を充填した。この混合物に窒素を１〜２分間注入し、蓋をして、１２０℃で１４時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その反応物をジメチルスルホキシド（９００μＬ）で希釈し、精密濾過し、アセトニトリルを含む水の勾配（１５分で１〜９９％）及び変性剤として塩酸を使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）に供し、最初に溶出するジアステレオマーペアとして、８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１）（化合物２０９）を得（３４ｍｇ、５９％）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９７．３０９７５， 実測値 ５９８．３６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０４分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するジアステレオマーペアとして、８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２）（化合物２１０）を得た（６３．５ｍｇ、定量的）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９７．３０９７５， 実測値 ５９８．３６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ６：８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー１）（化合物２１５）及び８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー２）（化合物２１６）

８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１）（化合物２０９）（３１ｍｇ、０．０５１３４ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーに供した。次のＳＦＣプロトコルを採用した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−３（１５０×２．１ｍｍ）、３μｍ、３５℃移動相：３０％アセトニトリル：メタノール（９０：１０）、７０％二酸化炭素。最初に溶出したエナンチオマーは、８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー１）（化合物２１５）であった（８．１ｍｇ、５２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９７．３０９７５， 実測値 ５９８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０６分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー２）（化合物２１６）（９．１ｍｇ、５８％）であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ − ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．５， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， １Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５０．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９７．３０９７５， 実測値 ５９８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ７：８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー１）（化合物２１８）及び８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー２）（化合物２１９）

８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２）（化合物２１０）（６０ｍｇ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーに供した。次のＳＦＣプロトコルを採用した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ−４ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μｍ、移動相：４２％メタノール（変性剤なし）、５８％二酸化炭素、２４ｍｇ／ｍＬメタノール溶液で１０ｍＬ／分にて７０μＬ注入。最初に溶出したエナンチオマーは、８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー１）（化合物２１８）であった（９ｍｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ４Ｈ）， １．４７ − １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ − １．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９７．３０９７５， 実測値 ５９８．３６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８２分（ＬＣ法Ａ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２，１７−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー２）（化合物２１９）（１４ｍｇ、４６％）であった。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９７．３０９７５， 実測値 ５９８．３３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１１分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例５９：（１４Ｓ）−８−｛３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１７）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチルアミノ］エチル］カルバメート

４，４−ジメチルシクロヘキサンカルバルデヒド（２５０ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（２８６ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（１ｍＬ）の溶液を窒素下で加えた。その黄色溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、これを０℃に冷却した（氷水浴）。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１４２ｍｇ、３．７５３ｍｍｏｌ）を２回に分けてゆっくりと加え、その混合物を周囲温度に加温し、撹拌を１５時間続けた。揮発性物質を減圧下除去した。その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチルアミノ］エチル］カルバメート（４８１ｍｇ、９５％）を黄色ガムとして得た。その粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８４．２４６３７， 実測値 ２８５．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．０４分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：１−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル］イミダゾリジン−２−オン

固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｍｇ、２．６７４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチルアミノ］エチル］カルバメート（２４０ｍｇ、０．８４３８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に窒素下で加え、その反応混合物を７０℃で１３時間加熱した。この不均一な混合物を周囲温度まで放冷し、塩酸（１．０Ｍ ３．５ｍＬ、３．５００ｍｍｏｌ）で酸性化した。揮発物を減圧下で除去した（乾固しない）。その水性残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０分で０〜１０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により精製して、１−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル］イミダゾリジン−２−オン（６２ｍｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ ５．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ − ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ − １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ − １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２１０．１７３２２， 実測値 ２１１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．１７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−８−｛３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１７）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（５０ｍｇ、０．１１１１ｍｍｏｌ）、１−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル］イミダゾリジン−２−オン（２６ｍｇ、０．１２３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．３９９０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０ｍｇ、０．０１７２８ｍｍｏｌ）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）及び無水ジオキサン（１．５ｍＬ）をこの順に充填した。窒素をこの不均一な混合物に２分間パージした。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１０９２ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をこの混合物にさらに２分間パージし、このバイアルに窒素下で蓋をした。この混合物を１１５℃で一夜撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（６０μＬ、１．０５５ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）、３０〜９９％アセトニトリルを含む水による１５分にわたるデュアルグラジエントラン（変性剤として塩酸））を使用して精製した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に取り、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、（１４Ｓ）−８−｛３−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１７）（７．５ｍｇ、１１％）を薄帯黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ − ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ − ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ − １．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ − １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ − １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ − １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２３．３２５４， 実測値 ６２４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１３分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例６０：１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２０）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート

２−イソプロピル−３−メチル−ブタン−１−オール（５００ｍｇ、３．８３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（７０５ｍｇ、３．８３８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１６ｇ、４．４２３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下でＤＩＡＤ（８３０μＬ、４．２１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物を室温までゆっくりと加温し、一夜撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（９８０ｍｇ、８６％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｐｄ， Ｊ ＝ ６．９， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ − １．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２９６．２１， 実測値 ２９７．２１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール

２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（９８０ｍｇ、３．３０６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメチルアルコール（１０ｍＬ）を入れた。この透明溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ ４．１ｍＬ、１６．４０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。その均一な溶液を４５℃で１９時間撹拌した。２当量、４Ｍの塩化水素を含む１，４−ジオキサンをさらに加え、さらに１時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下除去した。その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。これらの層を分離し、その水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４９０ｍｇ、７６％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １９６．１５７５６， 実測値 １９７．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：エチル２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

エチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（５４７ｍｇ、２．４８６ｍｍｏｌ）、３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４８８ｍｇ、２．４８６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１２ｍｇ、２．９８１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中で混合した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５６ｍｇ、０．４９９２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で窒素下にて１６時間撹拌した。この反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させ、エチル２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを得た（９００ｍｇ、９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ − １．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７９．１６６２６， 実測値 ３８０．２１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．５６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

丸底フラスコに、エチル２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．３６９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ １．４ｍＬ、７．０００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を室温で４時間撹拌した。この反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ １２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。これらの相を分離し、その水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（６５５ｍｇ、７９％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３５１．１３４９８， 実測値 ３５２．１９ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．４８３２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ、０．４９９５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中で混合し、４０℃で７５分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５２μＬ、１．０１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を、５０℃で４時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸水溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにて、１００％ヘキサンから７５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２００ｍｇ、６７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４５．３３８８， 実測値 ７４６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８７分（ＬＣ法Ｋ）．

ステップ６：１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２０）

ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２６８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解し、その混合物に、塩酸（４Ｍ ジオキサン中、４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、残渣まで減圧下濃縮乾固した。この残渣を、炭酸カリウム（２２３ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６６ｍｇ、０．４３４５ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（３．２ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷し、濾過し、その後逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ_１８カラム、３０分で３０％〜９９％アセトニトリル（変性剤なし）を含む水（５ｍＭ塩酸））の勾配により精製し、白色固体として、１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２０）を得た（６５ｍｇ、３９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．３０９７５， 実測値 ６１０．４７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．５２分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例６１：（１８Ｓ）−２０，２０−ジメチル−４−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物２２１）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３４５７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５０μＬ、１．９４７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４００μＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。その溶媒を除去し、その残渣を真空下乾燥した。この物質をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（６９ｍｇ、０．４２５５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．３５１９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１０μＬ、０．７３５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム／ブラインの混合物（１：１）で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノール／ジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４５．２６３６， 実測値 ７４６．１４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：（１８Ｓ）−２０，２０−ジメチル−４−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物２２１）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ、０．１０９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００μＬ）及びトリフルオロ酢酸（１００μＬ、１．３０７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下蒸発させた。その残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）で洗浄し、その有機層を収集し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（５４ｍｇ、０．３５５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３４７３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１３０℃で一夜加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより、５０〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、（１８Ｓ）−２０，２０−ジメチル−４−［３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物２２１）（１４．３ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ５Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ − １．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０ − ０．７３ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．２３４５， 実測値 ６１０．０７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１７分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例６２：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［２−オキソ−３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブチル）イミダゾリジン−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２３）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブチル）アミノ］エチル］カルバメート

デス・マーチンペルヨージナン（６６０ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）を、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブタン−１−オール（２１０ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）の撹拌無水塩化メチレン（７ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃（氷水浴）で加えた。１５分後、この浴を取り除き、その反応物を周囲温度まで加温し、さらに２時間撹拌を続けた。この反応物をエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた（二酸化炭素ガスの発生が認められた）。次に、チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。層を分離し、その水層をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下、部分的に濃縮して（体積約２ｍＬまで）、中間体アルデヒドを粗製溶液として得た。次に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（２１６ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（７ｍＬ）溶液に、先に得られた中間体アルデヒドを含む無水メタノール（１ｍＬ）のエーテル溶液を窒素下で加えた。その黄色溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、これを０℃に冷却した（氷水浴）。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、２．９０８ｍｍｏｌ）を２回に分けてゆっくりと加え、その混合物を周囲温度に加温し、撹拌を１５時間続けた。揮発性物質を減圧下除去した。その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブチル）アミノ］エチル］カルバメート（３８０ｍｇ、９５％）を透明粘稠油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２９８．１８６８， 実測値 ２９９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：１−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブチル）イミダゾリジン−２−オン

固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４０ｍｇ、３．９２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブチル）アミノ］エチル］カルバメート（３８０ｍｇ、１．２７４ｍｍｏｌ）の撹拌無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に窒素下で加え、その反応混合物を７０℃で１３時間加熱した。この不均一な混合物を周囲温度まで放冷し、塩酸水溶液（１．０Ｍ ５．０ｍＬ、５．０００ｍｍｏｌ）で酸性化し、揮発性物質を減圧下除去した。その水性残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０分で０〜１０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により精製して、１−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブチル）イミダゾリジン−２−オン（１７２ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ − ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｓ， ６Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７９．８７． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２２４．１１３６５， 実測値 ２２５．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．０８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［２−オキソ−３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブチル）イミダゾリジン−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２３）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（５１ｍｇ、０．１１３３ｍｍｏｌ）、１−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブチル）イミダゾリジン−２−オン（３１ｍｇ、０．１３８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．３９９０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０ｍｇ、０．０１７２８ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（１．５ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に２分間吹き込んだ。次に、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１０９２ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をさらに２分間吹き込み、この反応物に窒素下で蓋をした。この混合物を１１５℃で一夜撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（５０μＬ、０．８７９２ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）、（３０〜９９％アセトニトリルを含む水による１５分にわたるデュアルグラジエントラン（変性剤として塩酸）］を使用して精製した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に取り、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［２−オキソ−３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブチル）イミダゾリジン−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２３）（３７ｍｇ、５１％）を帯黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ − ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ − １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ − １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ − １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３７．２６５８， 実測値 ６３８．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例６３：（１４Ｓ）−８−［３−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２４）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１５．０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）と（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ボロン酸（１３．４６ｇ、６３．４８ｍｍｏｌ）を合わせ、エタノール（１５０ｍＬ）及びトルエン（１５０ｍＬ）に完全に溶解した。炭酸ナトリウム（１９．２３ｇ、１８１．４ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）懸濁液を加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０９６ｇ、１．８１４ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去した。残りの固体を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）間で分配した。有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）に供した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（定組成１００％ヘキサンで１０分間、その後０〜５％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）により再精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボキシレート（１８．８７ｇ、４９．６８ｍｍｏｌ、８２％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７９．１３５０４， 実測値 ３８０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．５７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボキシレート（１８．５７ｇ、４８．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に取った。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗生成物を酢酸エチル（７５ｍＬ）に懸濁し、塩酸水溶液（１Ｎ、１×７５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた固体（１７．７ｇ）を、ジクロロメタン（３５ｍＬ）のスラリーとして４０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、このスラリーを濾過し、次に冷ジクロロメタンですすぎ、２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボン酸（１１．３５ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ、７２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３２３．１， 実測値 ３２４．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのシンチレーションバイアル内で、２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボン酸（１５６ｍｇ、０．３７５１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（６１ｍｇ、０．３７６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で混合し、室温で２時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４２４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１０μＬ、０．７３５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、少量の１：１飽和塩化アンモニウム水溶液／ブラインで洗浄した。それらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１１６ｍｇ、６７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７１７．２７６３， 実測値 ７１８．３８ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−８−［３−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２４）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１５３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．６１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。これらの溶媒をその後蒸発させた。その残渣を酢酸エチルに溶解し、２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させ、真空下乾燥した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（７６ｍｇ、０．５００３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６３１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、２０〜８０％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、（１４Ｓ）−８−［３−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２４）（１２．５ｍｇ、１４％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６５ − １．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５８１．２４７２， 実測値 ５８２．３４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．２４分（ＬＣ法Ｊ）．

実施例６４：（１８Ｓ）−４−［３−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオンの調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［３−［［２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのシンチレーションバイアル内で、２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボン酸（７１ｍｇ、０．１７０７ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２７ｍｇ、０．１６６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で混合し、室温で６時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２９４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４２μＬ、０．２８０９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、少量の１：１飽和塩化アンモニウム水溶液／ブラインで洗浄した。それらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノール／ジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［３−［［２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５２ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６９１．２６０７，実測値 ６９２．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：（１８Ｓ）−４−［３−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［３−［［２−クロロ−６−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．０７５１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００μＬ）及びトリフルオロ酢酸（１００μＬ、１．３０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。これらの溶媒をその後蒸発させた。その残渣を酢酸エチルに溶解し、２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を除去し、高真空下乾燥して残渣を得、これをジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、３Åのモレキュラーシーブを加え、その混合物を１０分間撹拌した。次に、フッ化セシウム（３８ｍｇ、０．２５０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２４６０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、５０〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、（１８Ｓ）−４−［３−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（１４．０ｍｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．３， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ − １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９３ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５５５．２３１５７， 実測値５５６．１４ （Ｍ＋１）^＋； 保持時間： １．０９分（ＬＣ法Ｊ）．

実施例６５：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２７）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

カルボニルジイミダゾール（７６ｍｇ、０．４６８７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１６４ｍｇ、０．４６６１ｍｍｏｌ）を充填した５０ｍＬのフラスコを排気し／窒素（３×）を充填した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３８７８ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５０ｍｇ、０．９８５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を５０℃で一夜撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣ（（Ｃ_１８）：１〜９９％アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤（１５分））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（９０ｍｇ、３１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４５．３３８８，実測値 ７４６．４７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、６Ｍの塩酸のジオキサン溶液（１．３ｍＬ、７．８００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。この混合物を真空中で蒸発させ、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）を得た（１００ｍｇ、３８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４５．２８６４，実測値 ６４６．３６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．２７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２７）

５ｍＬのバイアル内に、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７３８０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４５ｍｇ、０．２９６２ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）を密封し、窒素でパージした。２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）（１００ｍｇ、０．１４６５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液を加え、その混合物を１５０℃で一夜撹拌した。その混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（（Ｃ_１８）：５０〜９９％アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤（１５分））により精製し、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２７）を得た（１８．０ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１−６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６−４．９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １１Ｈ）， １．３９ （ｐ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．３０９７５，実測値 ６１０．３９ （Ｍ＋１）^＋； 保持時間 ： １．５９分（ＬＣ法Ｊ）．

実施例６６：（１４Ｓ）−８−｛３−［２−（アダマンタン−１−イル）エチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２８）の調製

ステップ１：２−（１−アダマンチル）アセトアルデヒド

固体のデス・マーチンペルヨージナン（８２５ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）を、２−（１−アダマンチル）エタノール（３００ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）の撹拌無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に窒素下、０℃（氷水浴）で加えた。１５分後、この浴を取り除き、その反応物を周囲温度まで加温し、さらに２時間撹拌を続けた。この反応物をエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた（二酸化炭素ガスの発生を軽減するため）。次に、チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。層を分離し、その水層をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２−（１−アダマンチル）アセトアルデヒド（１４９ｍｇ、５０％）を無色半固体として得た。それをさらに乾燥も精製もすることなく次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ６） δ ９．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．０， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−（１−アダマンチル）エチルアミノ］エチル］カルバメート

２−（１−アダマンチル）アセトアルデヒド（１３０．０ｍｇ、０．７２９２ｍｍｏｌ）の撹拌無水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（１１７ｍｇ、０．７３０３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加え、その後、窒素下、周囲温度で氷酢酸（５０μＬ、０．８７９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混濁した反応物を３０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４２ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に加え、撹拌を一夜（１３時間）続けた。揮発性物質を減圧下除去した。その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−（１−アダマンチル）エチルアミノ］エチル］カルバメート（２０９ｍｇ、８９％）を黄色ガムとして得た。その粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３２２．２６２０２，実測値３２３．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：１−［２−（１−アダマンチル）エチル］イミダゾリジン−２−オン

固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１２ｍｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−（１−アダマンチル）エチルアミノ］エチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．６２０２ｍｍｏｌ）の撹拌無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に窒素下で加え、その反応混合物を７０℃で１３時間加熱した。この不均一な混合物を周囲温度まで放冷し、塩酸水溶液（１．０Ｍ ３．０ｍＬ、３．０００ｍｍｏｌ）で酸性化し、揮発性物質を減圧下除去した。その水性残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０分で０〜１０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により精製して、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］イミダゾリジン−２−オン（５３ｍｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ − ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｐ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８０ − １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．３， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３２ − １．２１ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２４８．１８８８６， 実測値 ２４９．３ （Ｍ＋１）^＋； 保持時間：１．６７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−８−｛３−［２−（アダマンタン−１−イル）エチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２８）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２０ｍｇ、０．０４２９８ｍｍｏｌ）、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］イミダゾリジン−２−オン（１３ｍｇ、０．０５２３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２ｍｇ、０．１５９６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４ｍｇ、０．００６９１３ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（１．０ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に２分間吹き込んだ。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ、０．００４３６８ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をさらに２分間吹き込み、この反応物に窒素雰囲気下で蓋をした。この混合物を１１５℃で一夜撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（２０μＬ、０．３５１７ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）、（１５分で３０〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤として塩酸）によるデュアルグラジエントラン）］を使用して精製し、（１４Ｓ）−８−｛３−［２−（アダマンタン−１−イル）エチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２８）（１３．０ｍｇ、４４％）を帯黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ − ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ − １．５９ （ｍ， ７Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ − １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （２つのｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ − １．２２ （ｍ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６１．３４１， 実測値 ６６２．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９２分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例６７：（１４Ｓ）−８−［３−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３０）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１−アダマンチルアミノ）エチル］カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（５０５ｍｇ、３．１７２ｍｍｏｌ）の撹拌無水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、固体のアダマンタン−１−アミン（塩酸塩）（４７５ｍｇ、３．１４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（５００μＬ、３．５８７ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２００μＬ、３．５１７ｍｍｏｌ）をこの順序で加え、その反応物を周囲温度にて窒素下で撹拌した。この不均一な（白色懸濁液）反応物を３０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｇ、４．７１８ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に加え、撹拌を一夜続けた。揮発性物質を減圧下除去した。その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１−アダマンチルアミノ）エチル］カルバメート（７３１ｍｇ、７９％）を黄色ガムとして得た。その粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２９４．２３０７４， 実測値 ２９５．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：１−（１−アダマンチル）イミダゾリジン−２−オン

固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６５ｍｇ、４．１４４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１−アダマンチルアミノ）エチル］カルバメート（４００ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）の撹拌無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に窒素下で加え、その反応混合物を７０℃で１３時間加熱した。この不均一な混合物を周囲温度まで放冷し、塩酸水溶液（１．０Ｍ ５．５ｍＬ、５．５００ｍｍｏｌ）でｐＨ＝４〜５に酸性化し、揮発性物質を減圧下除去した。その水性残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０分で０〜１０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により精製して、１−（１−アダマンチル）イミダゾリジン−２−オン（６９ｍｇ、２３％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．７， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５ − １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ − １．６０ （ｍ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２２０．１５７５６， 実測値 ２２１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−８−［３−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３０）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２０ｍｇ、０．０４２９８ｍｍｏｌ）、１−（１−アダマンチル）イミダゾリジン−２−オン（１３ｍｇ、０．０５９０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２ｍｇ、０．１５９６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４ｍｇ、０．００６９１３ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（１．０ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に２分間吹き込んだ。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ、０．００４３６８ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をさらに２分間吹き込み、このバイアルに窒素雰囲気下で蓋をした。この混合物を１１５℃で一夜撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（２０μＬ、０．３５１７ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）、（１５分で３０〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤として塩酸）によるデュアルグラジエントラン）］を使用して精製し、（１４Ｓ）−８−［３−（アダマンタン−１−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３０）（９ｍｇ、３３％）を帯黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ − ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ − ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ − ２．０２ （ｍ， ８Ｈ）， １．８３ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ５Ｈ）， １．６２ − １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ − １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２２ （ｍ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．３０９７５， 実測値 ６３４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６６分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例６８：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジシクロブチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３１）の調製

ステップ１：２，２−ジ（シクロブチル）エチルメタンスルホネート

２，２−ジ（シクロブチル）エタノール（１．０ｇ、６．４８３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１１．０ｍＬ）を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、トリエチルアミン（２．７２ｍＬ、１９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を氷浴で０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（８９１ｍｇ、７．７７８ｍｍｏｌ）を滴下し（発熱、薄帯黄色スラリー形成）、この反応物を室温まで加温しながら１時間撹拌した。１時間撹拌した後、この反応物を次に冷水（１５ｍＬ）でクエンチし（混合物は透明な、かすかに黄色の溶液に変わった）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機層をブラインで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製２，２−ジ（シクロブチル）エチルメタンスルホネート（１．５ｇ、１００％）を透明無色からかすかに黄色の液体として得た。この生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ − ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ −１．４７ （ｍ， １３Ｈ）．

ステップ２：３，３−ジ（シクロブチル）プロパンニトリル

２，２−ジ（シクロブチル）エチルメタンスルホネート（１．７５ｇ、７．５３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２３ｍＬ）溶液に、固体のシアノナトリウム（２９０μＬ、９．４６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を７０℃で撹拌した。この反応物は、加熱すると薄黄色のスラリーに変わり、その後時間の経過とともに薄琥珀色のスラリーとなった。この反応物を７０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物をその後冷水（２５ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物、３，３−ジ（シクロブチル）プロパンニトリル（１．２ｇ、９８％）を透明な、かすかに琥珀色の液体として得、これをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ − １．６４ （ｍ， ８Ｈ）， １．６３ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ３：３，３−ジ（シクロブチル）プロパン酸

３，３−ジ（シクロブチル）プロパンニトリル（１．２ｇ、７．３５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（６Ｍ １２．５ｍＬ、７５．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な琥珀色の溶液を７０℃で３日間加熱した。固体水酸化ナトリウム（３ｇ、７５．０１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１００℃でさらに３日間撹拌した。エタノールを蒸発させ、その水層のｐＨを５Ｍの塩酸で１に調整した。この混合物を、その後ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３，３−ジ（シクロブチル）プロパン酸（１ｇ、７５％）を薄オレンジ色の濃厚油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．１６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ９．０， ５．４， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ − １．８７ （ｍ， ５Ｈ）， １．８６ − １．６０ （ｍ， ８Ｈ）．

ステップ４：３，３−ジ（シクロブチル）プロパン−１−オール

水素化アルミニウムリチウム（３００ｍｇ、８．８４４ｍｍｏｌ）（ペレット）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌したところ、この時点でペレットが懸濁液を形成した。この混合物をその後氷／水浴で冷却し、３，３−ジ（シクロブチル）プロパン酸（９８８ｍｇ、５．４２１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（７．２ｍＬ）を、反応温度を２０℃未満に維持しながら１５分かけて滴下した。この混合物を、徐々に周囲温度まで加温しながら合計７２時間撹拌した。この混合物を氷浴で冷却し、水（８３０μＬ、４６．０７ｍｍｏｌ）、続いて水酸化ナトリウム（６Ｍ ８３０μＬ、４．９８０ｍｍｏｌ）、次に水（２．５ｍＬ、１３８．８ｍｍｏｌ）でゆっくりと順次クエンチした。この混合物を、グレーのスラリーが完全に白色の粒状スラリーに変換されるまで撹拌し、これをセライトで濾過した。この固体をエーテルで洗浄した。その濾液を真空中、約９０ｍｂａｒにて３０℃の水浴で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、真空中で濃縮して、３，３−ジ（シクロブチル）プロパン−１−オール（８６８ｍｇ、９５％）を無色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．６４ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， Ｊ ＝ １３．９， ９．８， ７．４， ６．０， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ − １．５９ （ｍ， ８Ｈ）， １．５０ − １．３７ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（５３０ｍｇ、２．８７７ｍｍｏｌ）及び３，３−ジ（シクロブチル）プロパン−１−オール（５３６ｍｇ、３．１８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（８３０ｍｇ、３．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６８０μＬ、３．４５４ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと滴下した。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。このテトラヒドロフランを真空中で除去した。トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させるため、この粗製混合物にトルエンを加えた。この混合物は沈殿を形成しなかった。その透明溶液をその後濃縮乾固した。その濃厚な黄色油をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜２０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で精製した。純粋な画分を一緒にプールし、濃縮乾固して、目的の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ − １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｓ， １１Ｈ）， １．５１ − １．２９ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３３４．２２５６５， 実測値 ３３５．２４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ６：３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５９８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（７００μＬ、９．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下除去し、得られた粗製物を酢酸エチルで希釈した。この有機溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その水性物を酢酸エチル（２×）でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾールを得た（１４０ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３４．１７３２２， 実測値 ２３５．１５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（２７５ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）、３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール（２６０ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８５ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（５．２ｍＬ）中で混合した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２５ｍｇ、０．２２２９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で窒素下にて１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた白色固体を収集し、水で洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を濾過し、蒸発させて、無色油として生成物、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを得た（３６７ｍｇ、７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．６， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ − １．３５ （ｍ， ２０Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４５．２１３２３， 実測値 ４４６．２９ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８８分（ＬＣ法Ｌ）．

ステップ８：２−クロロ−６−［３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（３６７ｍｇ、０．８２２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を蒸発させ、得られた固体をエーテルに懸濁し、このエーテルを次いで減圧下除去した。このエーテルからの蒸発手順を２回繰り返したところ、白色固体の２−クロロ−６−［３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を得た（３００ｍｇ、９４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８９．１５０６， 実測値 ３９０．２２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４５分（ＬＣ法Ｊ）．

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのシンチレーションバイアル内で、２−クロロ−６−［３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（７１ｍｇ、０．１８２１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３０ｍｇ、０．１８５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５５０μＬ）中で混合し、蓋を緩めて５０℃で６０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２１２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（８５０μＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３６μＬ、０．２４０７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで放冷し、その後油状残渣まで濃縮し、これを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノールを含むジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６４．５ｍｇ、６６％）を薄黄色濃厚油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．３５４５， 実測値 ７８４．４６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２１分（ＬＣ法Ｊ）．

ステップ１０：２−クロロ−６−［３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６４．５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２３５μＬ、３．０５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、得られた粗製物を高真空下さらに乾燥し、２−クロロ−６−［３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）を得た（５３ｍｇ、５２％、純度９７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８３．３０２０６， 実測値 ６８４．３９ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８６分（ＬＣ法Ｊ）．

ステップ１１：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジシクロブチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３１）

２−クロロ−６−［３−［３，３−ジ（シクロブチル）プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（５２ｍｇ、０．０７５９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．３９８０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２５ｍｇ、０．１６４６ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（３．６ｍＬ）の混合物をバイアルに入れ、窒素でパージし、蓋をし、１６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、その混合物を濾過した。その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、３０〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝１３００μＬ及びカラム温度＝２５℃）、白色固体の（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジシクロブチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３１）を得た（１５．５ｍｇ、３２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ −１．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．８２ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ − １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｓ， １Ｈ）， いくつかの脂肪族プロトンが水のピークによって不明瞭になった。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．３２５４， 実測値 ６４８．３８ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８９分（ＬＣ法Ｊ）．

実施例６９：７，７−ジメチル−１１−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２３４）及び７，７−ジメチル−１１−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２３５）の調製

ステップ１：３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−ジヒドロフラン−２−オン

２−ニトロプロパン（４９ｍＬ、２．２ｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の窒素雰囲気下の混合物に、３−メチレンジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（７５ｇ、７７６ｍｍｏｌ）を４５分間かけて滴下した。この添加は発熱的であり、この反応の過程での添加速度を制御することにより、温度を９０℃未満に維持した。その混合物を８５℃でさらに４時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）及び１Ｍ塩酸（６０ｍＬ）で希釈した。この有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、暗色油を得た。少量のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとともに粉砕したところ、大量の白色沈殿が生じ、これを濾過により収集して、３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−ジヒドロフラン−２−オン（７５．６ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。その物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １８７．２， 実測値 １８８．０ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ２．３４分（ＬＣ法Ｍ）．

ステップ２：３−（２−ヒドロキシエチル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン

１．５リットルのＰａｒｒ反応器に、ラネーニッケルスラリー（１０ｇ）、３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−ジヒドロフラン−２−オン（７５．６ｇ、０．８６ｍｏｌ）及びエタノール（１．２Ｌ）を充填した。この反応器を密封し、２ｂａｒの水素下で６０℃に１６時間加熱し、その後室温に冷却した。約１００ｇのセライトをこの反応器に加えた。得られたスラリーをシリカゲルの薄いパッドを通して濾過し、エタノール（２００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を真空下濃縮し、３−（２−ヒドロキシエチル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（６４．５ｇ、定量的収率）を白色固体として得た。この粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １５７．２， 実測値 １５８．１ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： １．３８分（ＬＣ法Ｍ）．

ステップ３：（４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

水素化アルミニウムリチウム（５３．９ｇ、１．４ｍｏｌ）を、３−（２−ヒドロキシエチル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（５５．８ｇ、０．３６ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（７１０ｍＬ）の混合物に加えた。過剰な水素発生を回避するため、この添加を４５分間かけて少しずつ行った。この混合物を、窒素雰囲気下、２２時間還流した。この混合物を室温まで放冷し、硫酸ナトリウム１０水和物（３００ｇ）を加えて注意深くクエンチした。得られたグレーのスラリーを濾過し、その固体をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液（１．２Ｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５２．３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、（４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄い色を有する油として得た（４０．８ｇ、収率７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２４３．３， 実測値 ２４４．１ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ４．０１分（ＬＣ法Ｍ）．

ステップ４：４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２．１ｇ、１３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６．８ｍＬ ２６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を氷水浴で１５分間冷却した。メタンスルホニルクロリド（１１．３ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を３０分間撹拌した。この反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。その有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオレンジ色の油として得た。（４１．６ｇ、収率９８％）。その物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３２１．４， 実測値 ３２２．２ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ４．８８分（ＬＣ法Ｍ）．

ステップ５：４−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１．５リットルのＰａｒｒ反応器に、４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６４０ｍＬ）及び３０％水酸化アンモニウム（６４０ｍＬ）を充填した。この反応器を密封し、５０℃に１８時間加熱した。ジオキサンの大部分が除去されるまで、この反応混合物を減圧下濃縮し、その後ジクロロメタン（１Ｌ）を加えた。得られた混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出し、廃棄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５ｍＬ／リットルの３０％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンの０％〜１５％メタノールを含む勾配を使用して精製し、４−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．６ｇ、収率６６％）を薄い色を有する油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ）： ３．６６ （ｄｔ， １Ｈ）， ２．８８ （ｐ， １Ｈ）， ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．１４ （ｍ， ２０Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２４２．３， 実測値 ２４３．０ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ３．０６分（ＬＣ法Ｍ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（２．０８９ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２４ｍＬ）を２０ｍＬのマイクロ波容器に加えた。炭酸カリウム（８．６０ｇ、６２．２３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をして、１００℃までホットプレート上で４時間加熱した。この反応混合物を濾過し、その後酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから８０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１．４７５ｍｇ、３１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３９８．１９８７６， 実測値 ３９９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

丸底フラスコに、２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３６１ｍｇ、０．９２６２ｍｍｏｌ）及び新たに再結晶したカルボニルジイミダゾール（１８８ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）を加え、この反応物を４０℃で２時間加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．９２８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４５０μＬ、３．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物は淡黄色に変わり、これを室温で一夜撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。この粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、５６％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６９．２６３６， 実測値 ７７０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０１分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ８：２−クロロ−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５１９３ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で９０分間撹拌した。この反応物をその後蒸発乾固した。この粗製反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。生成物が析出し、少量のメタノールを使用してその抽出を助けた。その有機層を分離し（硫酸ナトリウムで乾燥せず）、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３４４ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６９．２１１２， 実測値 ６７０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９４分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ９：７，７−ジメチル−１１−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物２３３）

マイクロ波バイアルに、炭酸カリウム（３５５ｍｇ、２．５６９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１５６ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）、いくつかの３Åモレキュラーシーブ及び２−クロロ−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３４４ｍｇ、０．５１３３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液を加えた。この反応物に蓋をし、予熱した１５０℃の油浴に一夜置いた。この反応物を室温に冷却し、濾過し、ＨＰＬＣの５０％〜９９％アセトニトリルを含む水（０．１％塩酸変性剤）の勾配により精製し、７，７−ジメチル−１１−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物２３３）（１３８．６ｍｇ、４３％）を白色粉体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ１０：７，７−ジメチル−１１−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２３４）及び７，７−ジメチル−１１−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２３５）

ラセミ７，７−ジメチル−１１−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物２３３）（１３８．６ｍｇ、０．２１８７ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬ／分で、２８％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、変性剤なし）／７２％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離し、最初に溶出するエナンチオマーとして、７，７−ジメチル−１１−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２３４）を得た（６８．１ｍｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２２分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、７，７−ジメチル−１１−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２３５）であった（５９．３ｍｇ、８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， １Ｈ）， １．９９ − １．６５ （ｍ， ６Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４９ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ），いくつかのプロトンが溶媒によって不明瞭になった。 ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２２分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例７０：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［２−オキソ−３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブトキシ）ピロリジン−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３７）の調製

ステップ１：３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピロリジン−２−オン

４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブタン−１−オール（２８０ｍｇ、１．７９３ｍｍｏｌ、２９ｍｏｌ％の残留ジエチルエーテルを含む）及び３−ブロモピロリジン−２−オン（２７５ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）の撹拌無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、［ビス（トリメチルシリル）アミノ］カリウム（０．５Ｍのトルエン溶液７．１ｍＬ、３．５５０ｍｍｏｌ）を、窒素下、−５０℃から−６０℃で２分間かけて滴下した。その温度で１５分間撹拌した後、冷却浴を取り外し、そのフラスコを直ちに０℃の氷水浴に入れた。この反応物をその後周囲温度まで加温し、窒素下で一夜撹拌を続けた。氷酢酸（２００μＬ、３．５１７ｍｍｏｌ）をこの反応物に加え、揮発性物質を減圧下除去した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５分で０％〜１０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により精製して、３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピロリジン−２−オン（２３８ｍｇ、５９％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ − ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ −７８．６２． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３９．１１３３１， 実測値 ２４０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．１６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［２−オキソ−３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブトキシ）ピロリジン−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３７）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２０ｍｇ、０．０４４４５ｍｍｏｌ）、３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブトキシ）ピロリジン−２−オン（１３ｍｇ、０．０５４３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２ｍｇ、０．１５９６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４ｍｇ、０．００６９１３ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（０．７ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に３分間パージした。次に、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ、０．００４３６８ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をこの混合物にさらに２分間パージし、窒素雰囲気下で蓋をした。この混合物を１０８℃で一夜撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（２０μＬ、０．３５１７ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）、１５分で３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤として塩酸）によるデュアルグラジエントラン］を使用して精製し、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［２−オキソ−３−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブトキシ）ピロリジン−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３７）（８ｍｇ、２７％）を帯黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔｗｏ ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ − ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ − ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６９ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ６Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ −７７．５９． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５２．２６５５， 実測値 ６５３．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例７１：１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３８）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２２５ｍｇ、０．６３９５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１１１ｍｇ、０．６８４６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中で混合し、４０℃で７５分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（２６５ｍｇ、０．６３９５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２００μＬ、１．３３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）を加えた。この反応物を、５０℃で４時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにて、１００％ヘキサンから７５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１７６ｍｇ、３７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４７．３１８１， 実測値 ７４８．４１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３８）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１７６ｍｇ、０．２３５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、その混合物に、トリフルオロ酢酸（５５０μＬ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をバイアル内で炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５３．６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（３ｍＬ）と混合し、窒素でパージした。このバイアルに蓋をし、１４０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。この反応混合物を濾過し、その後逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ_１８カラム、３０分で３０％〜９９％アセトニトリル（変性剤なし）を含む水（５ｍＭ塩酸））により精製し、白色固体として、１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３８）を得た（６４ｍｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４２ − １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１１．２８９， 実測値 ６１２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例７２：（１４Ｓ）−８−｛３−［２−（アダマンタン−１−イル）エトキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２４０）及び（１４Ｓ）−８−｛３−［２−（アダマンタン−１−イル）エトキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２４１）の調製

ステップ１：３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ］ピロリジン−２−オン

１−アダマンタンエタノール（１．０９９ｇ、６．０９８ｍｍｏｌ）及び３−ブロモピロリジン−２−オン（１．００ｇ、６．０９８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１２．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を−５０℃で滴下した。この反応物を同じ温度で２０分間、その後氷浴で３時間撹拌した。その反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をヘキサンとともに粉砕し、生じた固体を濾過により収集して、３−（２−アダマンタン−１−イル−エトキシ）−ピロリジン−２−オン（１．１９２ｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） ｄ （ｐｐｍ）： ７．７８ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｑ， ｔ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．４０ （ｍ， １６Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： 計算値 ２６３．１９， 実測値 ２６３．８ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ５．２４分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ２：（１４Ｓ）−８−｛３−［２−（アダマンタン−１−イル）エトキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２４０）及び（１４Ｓ）−８−｛３−［２−（アダマンタン−１−イル）エトキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２４１）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（３５ｍｇ、０．０７７７９ｍｍｏｌ）、３−［２−（１−アダマンチル）エトキシ）］ピロリジン−２−オン（２９ｍｇ、０．１１０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０１２０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９ｍｇ、０．０１５５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２９ｍｇ、０．３９５９ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（０．５ｍＬ）を充填した。この混合物に窒素を約３分間注入し、蓋をして、１２０℃で１４時間撹拌した。その有機溶媒を、バイアルに窒素を吹き込んで濃縮した。その残渣をジメチルスルホキシド（９００μＬ）で希釈し、精密濾過し、アセトニトリルを含む水の勾配（１５分で３０〜９９％）及び変性剤として塩酸を使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）に供した。純粋な画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をジクロロメタン（１×）及び酢酸エチル（２×）で抽出し、その有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を蒸発させて固体を得、これを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０％〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用してさらに精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。その残渣をジクロロメタン／ヘキサンとともに粉砕し、これらの溶媒を蒸発させてジアステレオマーの混合物を得、これらを、キラルＳＦＣ（ｃｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μＭカラム、移動相：２４％アセトニトリル／メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ_３）、７６％二酸化炭素、１０ｍＬ／分、アセトニトリル：１４ｍｇ／ｍＬのメタノール：ジメチルスルホキシド（８１：９：１０）溶液、注入量７０μＬ、１００ｂａｒ）により分離した。

最初に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−８−｛３−［２−（アダマンタン−１−イル）エトキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２４０）であった（６．１ｍｇ、２２％、９８％ｅｅ）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４５ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ − ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０ − １．３９ （ｍ， １９Ｈ）， １．４０ − １．１３ （ｍ， ５Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６７６．３４０７， 実測値 ６７７．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４２分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−８−｛３−［２−（アダマンタン−１−イル）エトキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２４１）であった（５．１ｍｇ、１７％、９３％ｅｅ）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４４ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ − ６．８９ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ − ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９５ − １．６９ （ｍ， ６Ｈ）， １．６８ − １．３９ （ｍ， １９Ｈ）， １．３７ − １．１８ （ｍ， ５Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６７６．３４０７， 実測値 ６７７．４ （Ｍ＋１）^＋ ；保持時間： ２．４１分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例７３：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２４２）及び（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２４３）の調製

ステップ１：３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピロリジン−２−オン

１００ｍＬのフラスコに、窒素下で３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール（４５０ｍｇ、２．６７６ｍｍｏｌ）、３−ブロモピロリジン−２−オン（４４２ｍｇ、２．６９５ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を充填した。この混合物を−５０℃に冷却した。［ビス（トリメチルシリル）アミノ］カリウム（０．５Ｍ トルエン１１．３ｍＬ中、５．６５０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、その黄色混合物を−５０℃で１５〜２０分間撹拌した後、氷浴中、０℃で少なくとも３時間撹拌した。その反応物を氷浴内で撹拌し、この氷浴をゆっくりと室温まで加温した。１６時間後、その混合物を０℃に冷却し、次いで氷酢酸（２５０μＬ、４．３９６ｍｍｏｌ）をその反応物に加え、淡褐色スラリーを得た。ブライン（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、２相を分離した。その水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その溶媒を蒸発させた。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分で０％〜１５％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により精製して、所望の３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピロリジン−２−オン（５５５ｍｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．６５ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ８．５， ３．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４ − ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５１．１１３３１， 実測値 ２５２．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２４２）及び（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２４３）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（３２ｍｇ、０．０７１１２ｍｍｏｌ）、３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピロリジン−２−オン（２５ｍｇ、０．０９９５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０１２０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０１９０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３７６ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（０．６ｍＬ）を充填した。この混合物に窒素を約３分間注入し、蓋をして、１２０℃で１６時間撹拌した。その有機溶媒を、バイアルに窒素を吹き込んで濃縮した。その反応物をジメチルスルホキシド（９００μＬ）で希釈し、精密濾過し、アセトニトリルを含む水の勾配（１５分で３０％〜９９％）及び変性剤として塩酸を使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）に供した。純粋な画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて固体を得、これを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０％〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。その残渣をジクロロメタン／ヘキサンとともに粉砕し、これらの溶媒を蒸発させてジアステレオマーの混合物を得、これらを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μＭカラム、移動相：２４％アセトニトリル／メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ_３）、７６％二酸化炭素、１０ｍＬ／分、濃度：２３ｍｇ／ｍＬ：アセトニトリル／メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ_３）溶液、注入量７０μＬ、１００ｂａｒ）により分離した。最初に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２４２）であった（６．３ｍｇ、２６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６４．２６５５， 実測値 ６６５．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０５分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２４３）であった（５．２ｍｇ、２２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４５ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ − ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９３ − １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ − １．４０ （ｍ， １２Ｈ）， １．３８ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ − ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６４．２６５５， 実測値 ６６５．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０６分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例７４：（１４Ｓ）−８−｛３−［（アダマンタン−１−イル）メトキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２４４）及び（１４Ｓ）−８−｛３−［（アダマンタン−１−イル）メトキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２４５）の調製

ステップ１：３−（１−アダマンチルメトキシ）ピロリジン−２−オン

１−アダマンタンメタノール（０．５００ｇ、３．００７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモピロリジン−２−オン（０．４９３ｇ、３．００７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（６．３ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を−６０℃で加えた。この反応物をこの温度で２０分間撹拌し、その後０℃に上げ、さらに２時間撹拌した。その反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をヘキサン（３０ｍＬ）とともに粉砕し、生じた固体を濾過により収集して、３−（アダマンタン−１−イルメトキシ）ピロリジン−２−オン（０．５９４ｇ、７９％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） ｄ （ｐｐｍ）： ７．７７ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．４８ （ｍ， １６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： 計算値 ２４９．１７， 実測値 ２５０．２ （Ｍ＋１）^＋． 保持時間： ４．９７分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ２：（１４Ｓ）−８−｛３−［（アダマンタン−１−イル）メトキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２４４）及び（１４Ｓ）−８−｛３−［（アダマンタン−１−イル）メトキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２４５）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（３５ｍｇ、０．０７７７９ｍｍｏｌ）、３−（１−アダマンチルメトキシ）−ピロリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．１２０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０ｍｇ、０．０１０９２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２０７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．３９９０ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（０．６ｍＬ）を充填した。この混合物に窒素を約３分間注入し、蓋をして、１２０℃で２２時間撹拌した。その有機溶媒を、バイアルに窒素を吹き込んで濃縮した。その反応物をジメチルスルホキシド（９００μＬ）で希釈し、精密濾過し、アセトニトリルを含む水の勾配（１５分で３０〜９９％）及び変性剤として塩酸を使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）に供した（９５０μＬ注入）。純粋な画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。その固体を酢酸エチル（２×）で抽出し、それらの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を蒸発させて固体を得、これを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０％〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。その残渣をジクロロメタン／ヘキサンとともに粉砕し、これらの溶媒を蒸発させてジアステレオマーの混合物を得、これらを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μＭカラム、移動相：３１％アセトニトリル／メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ_３）、６９％二酸化炭素、１０ｍＬ／分、濃度２３ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ_３）溶液、注入量７０μＬ、１００ｂａｒ）により分離した。最初に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−８−｛３−［（アダマンタン−１−イル）メトキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２４４）であった（６．３ｍｇ、２３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４６ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ − ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９８ − １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ − １．４１ （ｍ， ２２Ｈ）， １．３４ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６２．３２５， 実測値 ６６３．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４１分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−８−｛３−［（アダマンタン−１−イル）メトキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２４５）であった（５．６ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４５ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９６ − １．７２ （ｍ， ６Ｈ）， １．７２ − １．４２ （ｍ， ２０Ｈ）， １．３８ − １．２５ （ｍ， １Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６２．３２５， 実測値 ６６３．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４１分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例７５：（１４Ｓ）−８−｛３−［（４，４−ジメチルペンチル）オキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２４６）及び（１４Ｓ）−８−｛３−［（４，４−ジメチルペンチル）オキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２４７）の調製

ステップ１：３−（４，４−ジメチルペントキシ）ピロリジン−２−オン

１００ｍＬのフラスコに、窒素下で４，４−ジメチルペンタン−１−オール（０．９７ｇ、８．３４８ｍｍｏｌ）、３−ブロモピロリジン−２−オン（１．４１ｇ、８．５９８ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を充填した。この混合物を氷水浴で冷却し、ＫＨＭＤＳの溶液（１Ｍ １７ｍＬ、１７．００ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた（溶液はすぐに褐色に変わった）。その混合物を冷却浴内で撹拌し、この冷却浴を一夜室温まで加温した。２４時間後、この反応物を氷水浴で冷却し、酢酸（１ｍＬ、１７．５８ｍｍｏｌ）及びブライン（５０ｍＬ）で処理した。この生成物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗製物質（４３０ｍｇ）を得た。この残渣を、メタノール（２０分で０％〜１５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、３−（４，４−ジメチルペントキシ）ピロリジン−２−オン（２３９ｍｇ、１４％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．８５ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ７．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．４， ３．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．５， ６．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ８．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ − １．４９ （ｍ， ２Ｈが残余の溶媒と重複している）， １．２８ − １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １９９．１５７２３， 実測値 ２００．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：エチル２−クロロ−６−［３−（４，４−ジメチルペントキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

１００ｍＬのフラスコに、窒素下でエチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（３３６ｍｇ、１．５２７ｍｍｏｌ）及び３−（４，４−ジメチルペントキシ）ピロリジン−２−オン（２８７ｍｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を充填した。炭酸カリウム（２７１ｍｇ、１．９６１ｍｍｏｌ）（３２５メッシュ）に続いて１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２５ｍｇ、０．２２２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下で、周囲温度にて撹拌した。２日後、この反応物を水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、その後酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。その生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（２０分で０％〜５０％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、エチル２−クロロ−６−［３−（４，４−ジメチルペントキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（３５８ｍｇ、６５％）を無色樹脂として得、これがゆっくりと固化した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ − １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８２．１６５９２， 実測値 ３８３．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：６−［［３−カルボキシ−３−（４，４−ジメチルペントキシ）プロピル］アミノ］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸

１００ｍＬのフラスコで、エチル２−クロロ−６−［３−（４，４−ジメチルペントキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（３３５ｍｇ、０．８７４９ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を均一になるまで撹拌した。この混合物に水酸化ナトリウム（２Ｍ １ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）（２Ｍの水溶液）を加え、その混濁した混合物を周囲温度で９時間撹拌した。さらに水酸化ナトリウム（６Ｎ １ｍＬ）を加え、その混合物を一夜撹拌した。この反応物を水（４０ｍＬ）で希釈した。この溶液をｐＨ＝２まで６Ｎの塩酸をゆっくりと加えて酸性化した。この固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ、１×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン／ヘキサンとともに粉砕し、これらの溶媒を蒸発させて、６−［［３−カルボキシ−３−（４，４−ジメチルペントキシ）プロピル］アミノ］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（３３３ｍｇ、定量的収率）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２−３．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ （ブロード ｓ， 水のシグナルと一部重複， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ − １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７２．１４５２， 実測値 ３７３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：２−クロロ−６−［３−（４，４−ジメチルペントキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

１００ｍＬのフラスコに、窒素下で、６−［［３−カルボキシ−３−（４，４−ジメチルペントキシ）プロピル］アミノ］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（２８１ｍｇ、０．７５３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９２ｍｇ、０．７６８０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を充填した（部分懸濁液）。トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４３９ｍｍｏｌ）を加え（すぐに黄色均一溶液に変化）、この混合物を室温で２日間撹拌した。水（３０ｍＬ）に続いて、塩酸（６Ｍ ２００μＬ、１．２００ｍｍｏｌ）（６Ｎの水溶液、最終ｐＨ＝４）を加えた。得られた白色固体を濾過し、水で洗浄して、純粋な２−クロロ−６−［３−（４，４−ジメチルペントキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１９６ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １３．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．４， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ − １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ − １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３５４．１３４６４， 実測値 ３５５．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（４，４−ジメチルペントキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、２−クロロ−６−［３−（４，４−ジメチルペントキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１８２ｍｇ、０．５１２９ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を充填した。カルボニルジイミダゾール（１０２ｍｇ、０．６２９１ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフランから新たに再結晶したもの）を加え、その混合物を窒素下、室温で３時間撹拌した。さらに３５ｍｇのカルボニルジイミダゾールを加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。別の２０ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．５１１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で調製し、それを続いてシリンジを介してこの活性化エステル溶液に加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３８ｍＬ、２．５４１ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、その反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。２日後、溶媒を減圧下除去し、得られた濃厚油を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で処理した。塩酸（６Ｍ ６００μＬ、３．６００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え（最終ｐＨ＝５）、２相を分離した。その水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、その残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０％〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（４，４−ジメチルペントキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１３８ｍｇ、３６％、純度９０％）を無色樹脂として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４８．３３８５， 実測値 ７４９．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ６：２−クロロ−６−［３−（４，４−ジメチルペントキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）
１００ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（４，４−ジメチルペントキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．１８４２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及び塩酸（４Ｍ ジオキサン中、３００μＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を充填した。この反応物を室温で３．５時間撹拌した（６０％変換）。追加量の塩酸（４Ｍ ３００μＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をさらに２時間撹拌した。揮発性物質を真空下、蒸発により除去した。その残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンとともに粉砕し、これらの溶媒を蒸発させた。この操作を、白色固体が得られるまで繰り返した。真空下乾燥して、２−クロロ−６−［３−（４，４−ジメチルペントキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（１２５ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。この生成物を、さらに精製することなく、次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４８．２８６１， 実測値 ６４９．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ７：（１４Ｓ）−８−｛３−［（４，４−ジメチルペンチル）オキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２４６）及び（１４Ｓ）−８−｛３−［（４，４−ジメチルペンチル）オキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２４７）

磁気撹拌子を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、２−クロロ−６−［３−（４，４−ジメチルペントキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（１２５ｍｇ、０．１７３１ｍｍｏｌ）、無水ＮＭＰ（７ｍＬ）及び炭酸カリウム（４６５ｍｇ、３．３６５ｍｍｏｌ）（３２５メッシュ）を充填した。この混合物を、ドライバス中、１５５℃で窒素下にて２０時間激しく撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、塩酸（６Ｍ １ｍＬ、６．０００ｍｍｏｌ）を加えることによりこれを酸性化した（穏やかな発泡）。得られた固体を濾過し、短時間風乾した。この固体をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０％〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製し、ジアステレオマー混合物を得、これを、キラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μＭカラム、移動相：２４％アセトニトリル／メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ_３）、７６％二酸化炭素、１０ｍＬ／分、濃度：２３ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ_３）溶液、注入量７０μＬ、１００ｂａｒ）に供し、最初に溶出するジアステレオマーとして、（１４Ｓ）−８−｛３−［（４，４−ジメチルペンチル）オキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２４６）を得た（２２ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５−３．８７ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．０， ７．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ブロード ｓ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．４１ （ｍ， １０Ｈ）， １．３６ − １．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１２．３０９４， 実測値 ６１３．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１７分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−８−｛３−［（４，４−ジメチルペンチル）オキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２４７）であった（２１ｍｇ、１９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９５ − １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ − １．４２ （ｍ， １０Ｈ）， １．３６ − １．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１２．３０９４， 実測値 ６１３．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１７分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例７６：１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２４８）及び１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２４９）の調製

ステップ１：１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２４８）及び１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２４９）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（６０ｍｇ、０．０９６１２ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーに供した。次のＳＦＣプロトコルを採用した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−３（１５０×２．１ｍｍ）、３μｍ、３５℃移動相：３０％アセトニトリル：メタノール（９０：１０）、７０％二酸化炭素。最初に溶出したエナンチオマーは、１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２４８）であった（２１ｍｇ、７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１１．２８９， 実測値 ６１２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３０分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、１２，１２−ジメチル−８−｛３−［３−メチル−２−（プロパン−２−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２４９）であった（２２ｍｇ、７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３５ （ｐ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１１．２８９， 実測値 ６１２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例７７：１１−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２５１）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ラセミｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４７５ｇ、３．７０１ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬ／分で、３２％メタノール（変性剤なし）／６８％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣにより分離し、最初に溶出するエナンチオマーとして、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー１）（６７０ｍｇ、９１％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３９８．１９８７６， 実測値 ３９９．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー１）

フラスコに、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１４７．７ｍｇ、０．４０８２ｍｍｏｌ）、再結晶カルボニルジイミダゾール（６６．２ｍｇ、０．４０８３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加えた。この反応物を４０℃で９０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー１）（１３０ｍｇ、０．３２６２ｍｍｏｌ）をその後加え、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５０μＬ、１．００３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２日間撹拌した。この反応物を濾過し、ＨＰＬＣ（３０％〜９９％アセトニトリル：水の勾配に０．１％塩酸変性剤を含む）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー１）を得た（３０．４ｍｇ、１３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４１．３０７５６， 実測値 ７４２．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ３：２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（エナンチオマー１）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー１）（３０．４ｍｇ、０．０４０９５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１２５μＬ、１．６２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌した。この反応物を蒸発乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（エナンチオマー１）を得た（２４ｍｇ、９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４１．２５５１， 実測値 ６４２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：１１−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２５１）

バイアルに、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５３２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１２ｍｇ、０．０７９００ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ、及び２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（エナンチオマー１）（２４ｍｇ、０．０３７３７ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を、１５０℃の油浴に置き、一夜撹拌した。この反応物を室温に冷却し、濾過し、ＨＰＬＣ（１０％〜９９％アセトニトリル：水の勾配に０．１％塩酸変性剤を含む）により精製し、１１−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２５１）を得た（９．３ｍｇ、４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）， １．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６８ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．６， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４６ − ０．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ８．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２５ − ０．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０９ − ０．０２ （ｍ， ２Ｈ）．２つのプロトンが溶媒によって不明瞭になった。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０５．２７８４４， 実測値 ６０６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例７８：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２，２−ジジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５２）の調製

ステップ１：ジジュウテリオ（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノール

エチルジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（２．８ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液を氷水浴で冷却した。重水素化リチウムアルミニウム（６７８ｍｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）を３分以内で少量ずつ加え、その反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で５時間撹拌した。この反応物を氷水浴で冷却し、その反応混合物をエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ロッシェル塩水溶液（約３０ｍＬ）を加え、層が明確に分離するまでゆっくりとクエンチした。下層の水層をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ジジュウテリオ（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノール（２．５ｇ、９８％）を薄黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．８２ （ｂｓ， １ Ｈ）， １．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ０．８７ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．６５−０．４８ （ｍ， ４ Ｈ）．

ステップ２：７−［ブロモ（ジジュウテリオ）メチル］ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン

トリフェニルホスフィン（５．３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７４ｍＬ）溶液に、−１５℃にて窒素雰囲気下、臭素（１．１ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液を１５分かけて加えた。その反応混合物を−１５℃でさらに１５分間撹拌し、その後−３０℃に冷却した。ジジュウテリオ（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノール（２．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．６５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を−５℃まで加温し、１時間撹拌し、ペンタン（１Ｌ）に注いだ。生じた沈殿を濾別し、濾液を濃縮した。ペンタン（３００ｍＬ）をその残渣に加え、その混合物を超音波処理して濾過した。その濾液を濃縮して白色固体を得、これを再びペンタン（３００ｍＬ）で処理して濾過した。濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜５％ジエチルエーテルを含むペンタンの勾配を使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、３０℃の水浴で３００ｍｂａｒにて濃縮し、７−［ブロモ（ジジュウテリオ）メチル］ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン（２ｇ、５８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １．８８ （ｓ， １Ｈ）， ０．８−１．０ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．６３−０．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４８−０．６ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ３：２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−アセトニトリル

７−［ブロモ（ジジュウテリオ）メチル］ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン（２．３ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（７５３ｍｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をブライン（４０ｍＬ）で希釈し、ペンタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたペンタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−アセトニトリル（１．８ｇ、７７％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １．６８ （ｓ， １Ｈ）， ０．８−１．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．６５−０．８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５４−０．６２ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ４：２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−酢酸

２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−アセトニトリル（７．７ｇ、５６．９５１ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ_３ＣｗａｔｅｒＤ（１０５ｍＬ）に溶解した。重水酸化ナトリウム（５２．２ｇ、４０％ｗ／ｗ、５０９．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ_３ＣｗａｔｅｒＤ（１０５ｍＬ）を加えた。この混合物を油浴中７２℃で窒素雰囲気下（バルーン）、１６時間加熱した。この混合物を氷水浴で１５分間冷却した。Ｄ_２Ｏ（約２０ｍＬ）を加えた。エーテル（２×５０ｍＬ）を使用して、この水性混合物を抽出した。この水層を保持し、ｐＨが約２になるまで塩酸（６Ｎ）で処理した。この混合物をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−酢酸（６ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １．６４ （ｓ， １Ｈ）， １．０１ − ０．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．９， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５８ − ０．３５ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ５：２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エタノール

水素化アルミニウムリチウム（２．８４ｇ、７４．８２７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに量り入れ、窒素雰囲気下（バルーン）、氷水浴で冷却した。テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加え、その混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−酢酸（８．１ｇ、５２．５２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ、１０ｍＬすすぎ液）溶液を、２０分かけて滴下した。その混合物をゆっくりと室温まで加温し、１５時間撹拌した。次に、これを氷水浴で冷却し、ロッシェル塩溶液でゆっくりとクエンチした。エーテル（２００ｍＬ）を加え、これらの層を分離し、その水層をさらなるエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エタノール（７．５ｇ、８９％）を淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， ０．７３−１．０ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．６０−０．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４５−０．５９ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（１０．２５ｇ、５５．６５ｍｍｏｌ）及び２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エタノール（８．１９３ｇ、５８．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２８．１ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１５．３３ｇ、５８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１．８２ｇ、５８．４５ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。そのテトラヒドロフランを減圧下除去し、その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１１．５７ｇ、６８％）を透明なシロップとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０６．１９１２５， 実測値 ３０７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ７：３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１１．５７ｇ、３７．７６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４３．６４ｍＬ、５６６．４ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１１５．７ｍＬ）に溶解し、その反応物を室温で２時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、得られた油を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配した。この水性部分を酢酸エチルでさらに２回抽出し、次に有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（７．７８９ｇ、１００％）を油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０６．１３８８１， 実測値 ２０７．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５９分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（９．３６８ｇ、３７．７６ｍｍｏｌ）、３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（７．７８９ｇ、３７．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．２６８ｇ、４５．３５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１５５．８ｍＬ）中で混合した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（８４８ｍｇ、７．５６０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で窒素下にて１６時間撹拌した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。その固体を濾別し、水で洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１５．５４ｇ、９８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１７．１７８８３， 実測値 ４１８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ９：２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１５．５４ｇ、３７．１８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４２．９７ｍＬ、５５７．７ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１５５．４ｍＬ）に溶解し、その反応物を室温で１６時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、得られた固体にエーテルを加え、このエーテルをその後減圧下除去した。これをさらに２回繰り返して、白色固体を得、これをジクロロメタンから再結晶して、純粋な生成物を固体として得た。生成物を濾液に残し、これを蒸発させてオフホワイトの固体を得、酢酸エチルに溶解し、５Ｎの水酸化ナトリウム（２×）、次に１Ｎの塩酸（１×）で洗浄し、その後乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、白色固体に濃縮し、これを、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、２０％〜８０％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、純粋な生成物を得、これを最初に結晶化した物質と合わせ、２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１０．４３ｇ、７８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６１．１１６２， 実測値 ３６２．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７８分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２ｇ、５．５２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３．６６ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．１２ｇ、６．９０７ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフランから新たに再結晶したもの）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２．３８３ｇ、５．７７６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液として加え、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．５９４ｍＬ、１７．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を水及び酢酸エチルで希釈し、次に塩酸（６Ｍ ６．１７８ｍＬ、３７．０７ｍｍｏｌ）をその水層に加えた（ｐＨ＝１）。層を分離し、その有機層を水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して白色泡状物を得、これを２７５ｇのＣ_１８逆相カラムにて、５０％〜１００％アセトニトリル／水の勾配で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０８５４ｇ、７４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５５．３２００７， 実測値 ７５６．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１１：２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０８５４ｇ、４．０７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３．４６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１２．５７ｍＬ、１６３．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で９０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、その混合物を回転蒸発（４５℃の水浴）により蒸発させた。再びトルエン（５０ｍＬ）を加え、回転蒸発（４５℃の水浴）により除去し、その後真空下乾燥し、２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（３．１４２ｇ、１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５５．２６７６４， 実測値 ６５６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１２：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２，２−ジジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５２）

２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（３．１４２ｇ、４．０７９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１８８．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．９４６ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間パージした。この混合物を１５０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（約２００ｍＬ）に加え、オフホワイトの固体を得た。この混合物を塩酸（６Ｍ ６．７９８ｍＬ、４０．７９ｍｍｏｌ）で注意深く酸性化し、泡状スラリーを得た。固体を濾過により収集し、その湿潤濾過ケーキを酢酸エチルに溶解し、ブライン（１×）及び少量の６Ｎの塩酸で洗浄して、層の透明性を維持した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、薄黄色油を得、これを、５０％〜１００％アセトニトリル／水で溶出する２７５ｇのＣ_１８逆相カラムのクロマトグラフィーに供し、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２，２−ジジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５２）（２．１６ｇ、８５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， １Ｈ）， １．３８ − １．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ０．６９ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ − ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２９０９５， 実測値 ６２０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３７分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例７９：（１４Ｓ）−８−（３−｛２−［（７−ジュウテリオ）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５３）の調製

ステップ１：エチル７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート

シクロプロピリデンシクロプロパン（５．３ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を氷水浴で冷却した。酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（６００ｍｇ、５．２０３８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を窒素雰囲気下、０〜５℃で５分間撹拌した。ＪＡＣＳ，１９９３，１１５，２２３９に従って調製したエチル２−ジュウテリオ−２−ジアゾ−アセテート（２０ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して０．１１ｍＬ／時間の速度で加えた。この添加を２６時間続けた。添加終了後、この混合物をさらに１０分間撹拌した。この混合物を体積５０ｍＬまで濃縮し、シリカゲルパッドを通して濾過した。このパッドをジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を体積５０ｍＬに濃縮し、それを再度濾過して、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を濃縮し、エチル７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（９ｇ、６６．２５％）を薄黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ − １．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１１ − ０．９２ （ｍ，３Ｈ）， ０．９１ − ０．６７ （ｍ， ４Ｈ）．．

ステップ２：（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノール

エチル７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（９ｇ、５３．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を氷水浴で冷却した。水素化アルミニウムリチウム（２．５ｇ、６５．７８ｍｍｏｌ）を５分以内で少量ずつ加え、その混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で５時間撹拌した。この反応物を氷水浴で５分間冷却し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ロッシェル塩水溶液（約３０ｍＬ）を加え、層が明確に分離するまでゆっくりとクエンチした。その水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノール（４．７ｇ、９８％）を薄黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．００ − ０．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７４ − ０．４４ （ｍ， ４Ｈ）．

ステップ３：７−（ブロモメチル）−７−ジュウテリオ−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン

窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン（９．３８ｇ、３５．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）溶液を、ドライアイスアセトン浴を使用して−１５℃に冷却した。臭素（１．８５ｍＬ、３５．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液を１５分かけて加え、この反応混合物を−１５℃でさらに１５分間撹拌した。この混合物を−３０℃に冷却し、（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノール（４．５ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３４ｍＬ）溶液を滴下した。その後、この混合物を−５℃まで加温し、１時間撹拌した。この反応混合物をペンタン（１Ｌ）に注いだところ、白色沈殿が生じた。この固体をセライトで濾別し、濾液を濃縮して（約３０℃の水浴で２５０ｍｂａｒ）、白色固体を得た。ペンタン（３００ｍＬ）を加え、その混合物を超音波処理し、濾過した。その濾液を濃縮して白色固体を得、これを再びペンタン（３００ｍＬ）で処理して濾過した。濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０％〜５％ジエチルエーテルを含むペンタンを使用して精製した。生成物を含む画分を３０℃の水浴で３００ｍｂａｒで濃縮し、７−（ブロモメチル）−７−ジュウテリオ−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン（６．４ｇ、９５％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ −０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２ − ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ４：２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）アセトニトリル

７−（ブロモメチル）−７−ジュウテリオ−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン（２．３ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（７５３ｍｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をブライン（４０ｍＬ）で希釈し、ペンタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたペンタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）アセトニトリル（４ｇ、８７％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．０４ − ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７９ − ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ − ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ５：２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）酢酸

２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）アセトニトリル（４ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１２ｇ、３００ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を７３℃で１５時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水（約４０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。その水相を、６Ｍの塩酸の添加によってｐＨ＝１に調整し、その後ジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）酢酸（２．６ｇ、５７％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．４４ （ｓ， ２Ｈ）， １．０３ − ０．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７５ − ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５９ − ０．３８ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ６：２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）エタノール

水素化アルミニウムリチウム（８３６ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）懸濁液を氷水浴で冷却した。２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）酢酸（２．５９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を１０分かけて滴下した。その混合物を周囲温度まで加温し、窒素雰囲気下で１５時間撹拌した。この反応混合物を氷水浴で５分間冷却し、その後、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ロッシェル塩水溶液（約４０ｍＬ）を加え、層が明確に分離するまでゆっくりとクエンチした。下層の水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）エタノール（２．４ｇ、定量的収率）を薄黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ − ０．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７２ − ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５７ − ０．３８ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）エトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（１．２６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及び２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）エタノール（１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３４ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．７５ｇ、８０％）白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ − ０．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０６．２， 実測値 ３０７．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ４．８５分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ８：３−［２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−［（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．７５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）間で分配した。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３−［（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、定量的収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ − ０．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７０ − ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６ − ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０５．１， 実測値 ２０６．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．９５分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１．４４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び３−［（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（２４ｍＬ）混合物に、炭酸カリウム（９６５ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。この混合物をその後水（４５ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた白色固体を濾過により収集し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。この固体を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから６０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．８ｇ、定量的収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ），７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ − １．５２ （ｍ， １０Ｈ）， １．４８ （ｓ，１Ｈ）， ０．９３ − ０．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７１ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ − ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１６．２， 実測値 ４１７．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ４．８７分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ１０：２−クロロ−６−［３−［２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣を、ジエチルエーテル／ペンタン（各２０ｍＬ）の混合物とともに粉砕した。沈殿した固体を濾過により収集し、２−クロロ−６−［３−［（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．１９ｇ、収率７６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．４６ − ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９２ − ０．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６１．１， 実測値 ３６１．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．８５分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ１１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（５４ｍｇ、０．３３３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下（バルーン）、室温で２時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１２１ｍｇ、０．２９３３ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３０μＬ、０．８６９３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１：１の飽和塩化アンモニウム／ブライン溶液で洗浄した。それらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７７ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５４．３１３８， 実測値 ７５５．４６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６７分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ１２：（１４Ｓ）−８−（３−｛２−［（７−ジュウテリオ）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５３）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−（７−ジュウテリオジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１０１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００μＬ）及びトリフルオロ酢酸（１００μＬ、１．３０７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。その溶媒を蒸発により除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その有機層を収集し、溶媒を蒸発させた。得られた濃厚油をさらに真空下乾燥した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（４９ｍｇ、０．３２２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４０１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、５０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、（１４Ｓ）−８−（３−｛２−［（７−ジュウテリオ）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５３）（２６．９ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ − １．３７ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７５ − ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ − ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１８．２８４７， 実測値 ６１９．１５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９６分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例８０：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５４）の調製

ステップ１：３−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン

窒素下、６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−オール（１２ｇ、５４．７９６ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を氷水浴で冷却した。水素化ナトリウム（２．４９ｇ、６２．２５６ｍｍｏｌ、６０％の鉱油溶液）を一度に加え、その反応物を１０分間撹拌した。次に、塩化ベンジル（７．５９００ｇ、６．９ｍＬ、５９．９６１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温まで加温した。この反応物を６０℃で２日間撹拌した。この反応物を室温まで放冷し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣を、４：１のヘプタン／酢酸エチル混合物（５０ｍＬ）中で粉砕した。得られた固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥し、３−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（１３．６４３ｇ、８１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３−７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０７．９７９７， 実測値 ３０９．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１５５分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ２：２−エチルヘキシル３−［（５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル）スルファニル］プロパノエート

３−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（１３．１４３ｇ、４２．５１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１．１３０ｇ、１５ｍＬ、８６．１１７ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（２６０ｍＬ）溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．４９ｇ、２．５７５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１５５ｇ、１．２６１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１．１３０ｇ、１５ｍＬ、８６．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物に還流冷却器を取り付け、１１０℃で一夜撹拌した。この反応物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液を減圧下濃縮した。その粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘプタンを随伴して投入し（１００％ヘプタンから３０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配）、２−エチルヘキシル３−［（５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル）スルファニル］プロパノエートを得た（１８．９７７ｇ、９５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４６．１８７５， 実測値 ４４７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２６２分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ３：２−エチルヘキシル３−［（５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート

ｍ−クロロ過安息香酸（１９．７９５ｇ、８８．３２６ｍｍｏｌ）を、２−エチルヘキシル３−［（５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル）スルファニル］プロパノエート（１９．６５ｇ、４４．００３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。この反応は発熱性であり、不透明に変わった。この反応物を室温で一夜撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、その反応物を、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及び０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で順に洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２−エチルヘキシル３−［（５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（２０．９０５ｇ、９９％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ０．８３−０．９４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２２−１．３２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４７８．１７７４， 実測値 ３６７．１ （Ｍ−Ｃ_８Ｈ_１６＋１）^＋；保持時間： ２．４１９分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ４：２−エチルヘキシル３−［（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート

２−エチルヘキシル３−［（５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（６．２４ｇ、１３．０３９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）溶液に、鉄（２．５２５ｇ、４５．２１４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．０２１ｇ、３７．７８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２−エチルヘキシル３−［（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（６．２５ｇ、定量的収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４８．２０３２， 実測値 ４４９．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．５６５分（ＬＣ法Ｎ）．

ステップ５：２−エチルヘキシル３−［（５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート

２−エチルヘキシル３−［（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（６．２５ｇ、１３．９３３ｍｍｏｌ）のフッ化水素のピリジン（７１．５００ｇ、６５ｍＬ、７２１．４５ｍｍｏｌ）溶液を−４０℃に冷却した。得られた赤色溶液を亜硝酸ナトリウム（１．９２ｇ、２７．８２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで加温した。ガスの放出が観察され、その反応物はオレンジ色かつ不透明に変わった。この反応物を室温で一夜撹拌し、氷水（４００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。この混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることにより中和し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン（１００％ヘプタンから４０％酢酸エチルを含むヘプタンまでの勾配）を投入して精製し、２−エチルヘキシル３−［（５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（３．６９１ｇ、５９％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４５１．１８２９， 実測値 ４５２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．６４８分（ＬＣ法Ｏ）．

ステップ６：５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン−２−スルホンアミド

２−エチルヘキシル３−［（５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（３．０９ｇ、６．８４３１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１９ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（２．０２００ｇ、２ｍＬ、１３．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３．８７３ｇ、３４．２４６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．２４６ｇ、２７．３７９ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン（ヘプタン／酢酸エチル１００：０〜５０：５０の勾配）を投入して精製し、５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン−２−スルホンアミド（１．５８ｇ、８０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４−７．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ７．７９−７．９５ （ｍ， ２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ −８３．６ （ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ， １Ｆ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８２．０４７４， 実測値 ２８３．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３３分（ＬＣ法Ｈ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（３−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７８０１ｍｍｏｌ）の撹拌無水ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液に、５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン−２−スルホンアミド（２２１ｍｇ、０．７８２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）をこの順に窒素下で加えた。得られた黄色溶液を８５℃で９時間、その後４０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）を加えた。この溶液を、次に１０％クエン酸（１０ｍＬ）で酸性化し、層を分離した。その有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、黄色粘稠物質を得た。この粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、３０分で１０〜６０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出）により精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（３−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、９１％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５１８．２５６３， 実測値 ５１９．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［３−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４１６９ｍｍｏｌ）の撹拌無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（７５ｍｇ、０．４６２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、周囲温度で２時間撹拌を続けた。この反応物に、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（３−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１９６ｍｇ、０．３７７９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２２０μＬ、１．４７１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に取り、その混合物を塩酸（１．０Ｍ １．６ｍＬ、１．６００ｍｍｏｌ）で約ｐＨ＝４．０にゆっくりと酸性化した。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲルカラム、３５分で０〜７０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［３−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１７１ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ８５９．３４９３７， 実測値 ８６０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４９分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ９：Ｎ−［［５−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［３−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．０８７１６ｍｍｏｌ）の撹拌無水塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３５０μＬ、４．５４３ｍｍｏｌ）を周囲温度にて窒素下で加えた。そのオレンジ色の溶液を１時間撹拌し、その後揮発性物質を減圧下除去した。その残渣にトルエン（２０ｍＬ）を加え、減圧下濃縮乾固した。このプロセスをさらに一度繰り返して残余のトリフルオロ酢酸を除去し、最終的に真空下２時間乾燥して、粗製Ｎ−［［５−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）を得た（６６ｍｇ、８７％）。この物質をさらに精製することなく直接次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５９．２９６９４， 実測値 ７６０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ１０：（１４Ｓ）−２０−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

２０ｍＬのバイアルに、Ｎ−［［５−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（６０ｍｇ、０．０６８６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３４１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２１ｍｇ、０．１３８２ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）をこの順に充填した。このバイアルに窒素流を２分間パージし、蓋をして、１６０℃で１５時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで放冷し、その不均一な混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１．０Ｍ １．０ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）で酸性化した。層を分離し、その水層をさらなる酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分で０％〜１０％メタノールを含むジクロロメタン）により精製し、（１４Ｓ）−２０−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（４１ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７２３．３２０３， 実測値 ７２４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２７分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ１１：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５４）

（１４Ｓ）−２０−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（３０ｍｇ、０．０４１４４ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（６ｍＬ）溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ炭素（湿式、Ｄｅｇｕｓｓａ）（１６ｍｇ、０．０１５０３ｍｍｏｌ）を加えた。この不均一な混合物を水素雰囲気下（バルーンから）、周囲温度で２．５時間撹拌した。この水素バルーンを取り外し、フラスコを窒素でパージし、この黒色の不均一反応混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）、（１５分で３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤なし）によるデュアルグラジエントラン）］を使用して精製し、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５４）（２０ｍｇ、７５％）を淡青緑色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７８ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ − １．３３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ − ０．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．６， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５６ − ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２７３３， 実測値 ６３４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例８１：（１４Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５５）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［３−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３８４９ｍｍｏｌ）の撹拌無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（６８ｍｇ、０．４１９４ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、周囲温度で２時間撹拌を続けた。その反応物に、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（３−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３４７０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２００μＬ、１．３３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に取り、その混合物を塩酸（１．０Ｍ １．５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）で約ｐＨ＝４．０にゆっくりと酸性化した。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（３５分で０％〜７０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［３−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ８８９．３２１１， 実測値 ８９０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３２分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ２：Ｎ−［［５−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［３−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．０８９８５ｍｍｏｌ）の撹拌無水塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３５０μＬ、４．５４３ｍｍｏｌ）を周囲温度にて窒素下で加えた。そのオレンジ色の溶液を１時間撹拌し、その後揮発性物質を減圧下除去した。その残渣にトルエン（２０ｍＬ）を加え、次いで減圧下濃縮乾固した。このプロセスをさらに一度繰り返して残余のトリフルオロ酢酸を除去し、最終的に真空中で２時間乾燥して、粗製Ｎ−［［５−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）を得た（８１ｍｇ、１００％）。この物質を精製することなく直接次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８９．２６８７， 実測値 ７９０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−２０−（ベンジルオキシ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

２０ｍＬのバイアルに、Ｎ−［［５−ベンジルオキシ−６−［３−［（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（８０ｍｇ、０．０８８４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４２７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２７ｍｇ、０．１７７７ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）をこの順に充填した。このバイアルに窒素流を２分間パージし、蓋をして、１６０℃で１５時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで放冷し、その不均一な混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１．０Ｍ １．５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）で酸性化した。層を分離し、その水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分で０％〜１０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により精製し、（１４Ｓ）−２０−（ベンジルオキシ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（５５ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５３．２９２０５， 実測値 ７５４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１１分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５５）

（１４Ｓ）−２０−（ベンジルオキシ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（４２ｍｇ、０．０５５７２ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（５ｍＬ）溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ炭素（湿式、Ｄｅｇｕｓｓａ）（８ｍｇ、０．００７５１７ｍｍｏｌ）を加えた。この不均一な混合物を水素下（バルーンから）、周囲温度で２．５時間撹拌した。この水素バルーンを取り外し、フラスコを窒素でパージし、この黒色の不均一反応混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）、（１５分で３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤なし）によるデュアルグラジエントラン）］を使用して精製し、（１４Ｓ）−２０−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５５）（２７ｍｇ、７２％）を淡青緑色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３２ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ４．２， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６３．２４５０６， 実測値 ６６４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例８２：（１４Ｓ）−８−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５６）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５７１７ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１１６ｍｇ、０．７１５４ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフランから新たに再結晶し、冷エーテルで洗浄し、高真空で乾燥したもの）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で混合し、室温で２時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．６６６６ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５００μＬ、３．３４３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１４時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１７２ｍｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４３．３２３２， 実測値 ７４４．４５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：（１４Ｓ）−８−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５６）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．２３１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５００μＬ、６．５３４ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解した。２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その有機層を収集し、溶媒を真空中で除去した。その残渣をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（１１５ｍｇ、０．７５７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７４２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、その濾液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた褐色残渣を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、３０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル。流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、（１４Ｓ）−８−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５６）（１９．５ｍｇ、１７％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．７３ （ｍ， ０Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｓ， ０Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ − １．３６ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４９７．１８４５， 実測値 ４９８．３３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４７分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例８３：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５７）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート

ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍのヘキサン溶液１６ｍＬ、４０．０００ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（４．０４３２ｇ、５．６ｍＬ、３９．９５７ｍｍｏｌ）の−３０℃に予冷したテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に加えた（フラスコ１）。この混合物を氷水浴中で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。別のフラスコで、エチルジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（１．６６ｇ、９．９８６９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。クロロ（ヨード）メタン（８．８１１２ｇ、３．７ｍＬ、４８．９５６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を窒素バルーン下、−７８℃に冷却した（フラスコ２）。フラスコ１の内容物を、カニューレを介して約１５分以内に（非常に速く滴下）フラスコ２に移した。得られた混合物をさらに−７８℃で１時間撹拌した。酢酸／テトラヒドロフラン（１５ｍＬ／１５ｍＬ）混合物を滴下した。ドライアイス浴を取り外し、その混合物を約０℃まで加温した。これをその後、水と酢酸エチル間で分配した。これらの層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに一度洗浄した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（８１０ｍｇ、４．３９７６ｍｍｏｌ）に続いて炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０４４５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（６２ｍｇ、０．３７３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で４８時間撹拌した。これをその後室温に冷却し、酢酸エチル／水（各３０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）でさらに一度抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５％〜４０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用して精製した。所望の生成物（極性の低い異性体）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ ９Ｈ）， １．３４ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ − ０．６３ （ｍ， ６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３１８．１５８， 実測値 ３１９．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．５９分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−ヒドロキシ−エトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．７５２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その混合物を氷水浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（６６．３０９ｍｇ、０．０７０２ｍＬ、１．７１７６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、メタノール（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。これを次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルと水（各２０ｍＬ）間で分配した。これらの層を分離し、その有機層を無水硫酸ナトリウムパッドを通して濾過し、濃縮した。この粗製物質、すなわち、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−ヒドロキシ−エトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、９１％）をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３２０．１７３６， 実測値 ３２１．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．４４分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル−［１−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ］−ジメチル−シラン

ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−ヒドロキシ−エトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８８９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その混合物を窒素バルーン下、氷水浴中で撹拌した。２，６−ルチジン（６８６．９６ｍｇ、０．７５ｍＬ、６．３４６９ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．２４０８ｇ、１．１ｍＬ、４．６００１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。さらに２，６−ルチジン（５５１ｍｇ、０．６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．２４０８ｇ、１．１ｍＬ、４．６００１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１２時間撹拌した。これをその後ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理した。これらの層を分離し、そのジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜３０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−［１−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ］−ジメチル−シラン（３００ｍｇ、８１％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３３４．２０７７， 実測値 ３３５．６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ４．５５分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル−［１−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エトキシ］−ジメチル−シラン（３００ｍｇ、０．８０７１ｍｍｏｌ）を室温でジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．８４６４ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１３８ｍｇ、０．９９８５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１８ｍｇ、０．１６０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル（約２５ｍＬ）、続いて水（約２０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチルでさらに一度（約２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機物を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート（４９０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３５ （ｄｄ， Ｊ＝ ２．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ），７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄｄ， Ｊ＝ ２．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ − ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ − １．４３ （ｍ， １３Ｈ）， １．３８ − １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５ − ０．４５ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．２０ − −０．０１ （ｍ， ６Ｈ）．

ステップ５：６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３２９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却した。トリエチルアミン（２００．１１ｍｇ、０．２７５６ｍＬ、１．９７７６ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＤＭＳＯＴｆ（６０９．８８ｍｇ、２．３０７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。水（約１０ｍＬ）を加え、層を分離した。そのジクロロメタン層を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用して精製し、６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸を得た（５０ｍｇ、２２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４９ − ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ − ０．４１ （ｍ，１９Ｈ）， ０．０６ （ｄ， Ｊ＝ ２．２ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４８９．１８５１， 実測値 ４９０．７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ４．５３分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（７５０ｍｇ、１．５３０４ｍｍｏｌ）を、窒素バルーン下、室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（３４５ｍｇ、２．０８５１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物を４時間撹拌した。別のフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６９５ｍｇ、１．６８４７ｍｍｏｌ）を量り入れ、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２４９．９０ｍｇ、０．２５ｍＬ、１．６０８７ｍｍｏｌ）を加えた。この活性酸の混合物を、その後、ピペットを介して１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン溶液に移した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物をその後濃縮し、酢酸エチル（約３０ｍＬ）に入れ、ブラインで洗浄した。有機画分を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２５％〜８０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、３５％）を油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ８８３．３８８９， 実測値 ８８４．８ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ５．３９分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ７：６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．５３７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却した。トリエチルアミン（２３２．３２ｍｇ、０．３２００ｍＬ、２．２５００ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．１５１０ｇ、１．００００ｍＬ、４．２６７２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を次に室温で１５時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（約２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜５％メタノールを含むジクロロメタンの勾配を使用して精製し、６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（３１０ｍｇ、７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．３３６５， 実測値 ７８５．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．２９分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ８：（１４Ｓ）−８−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

６−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（３１０ｍｇ、０．３９５２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３２９ｍｇ、２．３８０５ｍｍｏｌ）、続いてモレキュラーシーブ（０．３９５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、窒素バルーン下で保護した。これを次に１４０℃の油浴で１２時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。この溶媒を除去し、その残渣を、酢酸エチルで溶出する短いシリカゲルパッドで精製して、（１４Ｓ）−８−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオンを得た（１７０ｍｇ、５５％）（１７０ｍｇ、５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．４２ （ｍ，２Ｈ）， ７．３３ −７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ），４．０２ − ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ −２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ −１．４０ （ｍ， ８Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ），１．１１ − ０．４５ （ｍ， １７Ｈ）， ０．０８ （２ｓ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４７．３５９８， 実測値 ７４８．８ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ４．９分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ９：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５７）

（１４Ｓ）−８−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１７０ｍｇ、０．２２７３ｍｍｏｌ）をプラスチックボトル内でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却した。７０％ｗ／ｗのフッ化水素−ピリジン（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、氷水浴で再冷却した。別の７０％ｗ／ｗのフッ化水素−ピリジン（約０．５ｍＬ）を加え、氷水浴を取り外してこの混合物を１０分間撹拌した。３回目の７０％ｗ／ｗのフッ化水素ピリジン（約０．５ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。これをその後酢酸エチル（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、有機物を真空下濃縮した。溶媒除去が終わりに近づくにつれていくらかの白色沈殿が認められた。この残渣を酢酸エチルと水の混合物（各３０ｍＬ）で処理し、室温で約２時間静置した。これらの層を分離し、その有機層を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜５％メタノールを含むジクロロメタンの勾配を使用して精製し、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５７）を得た（６３ｍｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．３６ （ｍ， ２Ｈ），７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ，１Ｈ），４．３８ − ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ − ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ２Ｈ），２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， ６Ｈ， 水のピークと重複）， １．３８ −１．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．０８ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， ４．１Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ − ０．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６７ （ｄ， Ｊ＝ １２．８ Ｈｚ， ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２７３３， 実測値 ６３４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．８７分（ＬＣ法Ｒ）．

実施例８４：（１４Ｓ）−８−（３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５９）の調製

ステップ１：ジメチル（｛２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピリデン｝）−λ^６−スルファノン

反応容器に、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］酢酸（３．０ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μＬ、０．６４５７ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１．９ｍＬ、２１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を最初０℃で２時間、その期間に室温まで加温しつつ撹拌した。揮発性物質をその後回転蒸発（真空を１００ｍｂａｒに及び水浴を２０℃に設定）により除去し、所望のニートな酸塩化物を得た。この酸塩化物の溶液をさらに精製することなく直接使用した。別の容器に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１２．２ｇ、５５．４４ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。カリウムｔ−ブトキシド（６．２ｇ、５５．２５ｍｍｏｌ）を１Ｍのテトラヒドロフラン溶液として加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。この混合物を０℃に冷却し、上で調製した酸塩化物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液として温度を５℃未満に維持しながら加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。セライトをこの混合物に添加し、次にセライトで濾過した（固体を酢酸エチルで洗浄し、揮発性物質を回転蒸発により濃縮した）。得られた混合物を水で分液漏斗内に洗浄し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ジメチル（｛２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピリデン｝）−λ^６−スルファノン（１．９ｇ、４４％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．３９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２４２．０５８８４， 実測値 ２４３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７２分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ２：１−クロロ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−２−オン

１００ｍＬの丸底フラスコに、ジメチル（｛２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピリデン｝）−λ^６−スルファノン（１．９ｇ、７．８４３ｍｍｏｌ）を窒素下で脱水テトラヒドロフラン（１６．０ｍＬ）に溶解して加え、次に塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍ ２．５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ（１３０ｍｂａｒ及び２０℃の水浴）、得られた残渣を酢酸エチルと水間で分配し、次いでいくらかのブラインを加え、層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して（１００ｍｂａｒ及び３０℃の水浴）、１−クロロ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−２−オン（１．５７ｇ、１００％）をオレンジ色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．１７ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．８， ２．８， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート

窒素でフラッシュした１００ｍＬのフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、６．５１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１１ｍｇ、０．０７３３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した後、１−クロロ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−２−オン（１．５７ｇ、７．８２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液として加えた。得られた混合物を６５℃に１６時間加熱した。この反応混合物を飽和ブライン溶液に注いだ。この物質を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、それら有機層を合わせ、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。そのオレンジ色の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから６０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、３１％）を薄黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３４８．１２９７， 実測値 ３４９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７３分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ４：１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−２−オン

ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．１ｍＬ、４０．２４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた油を蒸発させ、真空下乾燥し、薄黄色固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−２−オンを得た（４９８ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２４８．０７７２６， 実測値 ２４９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．１１分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（４９７ｍｇ、２．００３ｍｍｏｌ）、１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−２−オン（４９８ｍｇ、２．００６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６２５ｍｇ、４．５２２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）中で混合した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４５ｍｇ、０．４０１２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で窒素下にて１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１６ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。そのオレンジ色の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから６０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製して薄黄色油を得、これをその後真空下乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを得た（５００ｍｇ、５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， １０Ｈ）， １．１４ − １．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４５９．１１７２８， 実測値 ４６０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２１分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ６：２−クロロ−６−［３−［２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。この混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ １．５ｍＬ、６．０００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を０℃で１時間撹拌した。さらなる塩酸（ジオキサン中４Ｍ ５．５ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、その後室温で２時間撹拌した。さらなる塩酸（ジオキサン中４Ｍ ５．４３５ｍＬ、２１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下白色固体に濃縮し、これを次にジエチルエーテルにスラリー化し、濾過し、再度ジエチルエーテルにスラリー化した。その固体を真空濾過により収集し、真空下２０時間乾燥して、２−クロロ−６−［３−［２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２３７．５ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４０３．０５４６６， 実測値 ４０４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５９分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１６６ｍｇ、０．４１１２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（７５ｍｇ、０．４６２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中で混合し、室温で１１０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．４５３３ｍｍｏｌ）、続いて無水１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１６０μＬ、１．０７０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で２０時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、その後第二のシリカゲルカラムにより、１００％ジクロロメタンから１５％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１７３．７ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７９７．２５８５４， 実測値 ７９８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２１分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１００２ｍｍｏｌ）の撹拌メタノール（１．２５ｍＬ）溶液に、窒素下、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６４３ｍｍｏｌ）を、著しい発泡を制御するように少しずつ加えた。添加終了（１分を要した）後、反応物は溶液であった。この反応物を回転蒸発により濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、水（２×２０ｍＬ）、続いてブラインで洗浄した（１×）。有機層をその後分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を真空下乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７９９．２７４２， 実測値 ８００．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１５分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ９：（１４Ｓ）−８−（３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５９）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．０９９９６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）及び塩酸（ジオキサン中４Ｍ ５００μＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。９０分の撹拌後、この混合物を蒸発乾固し、次いでエーテル（５ｍＬ）で希釈し、回転蒸発により再濃縮した。その残渣を、その後エーテル（５ｍＬ）で希釈し、再度回転蒸発により再濃縮した。真空下一夜残渣まで乾燥し、これを炭酸カリウム（１３９ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（３．５ｍＬ）とバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５５℃に加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却し、その混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、水（２×２０ｍＬ）、続いてブラインで洗浄した。その有機層をさらに水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、（１４Ｓ）−８−（３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５９）（２７．９１ｍｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）， １．７０ − １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ − １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ − ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６３．２４５０６， 実測値 ６６４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８８分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例８５：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２２−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６０）の調製

ステップ１：２−ブロモ−６−ニトロ−ピリジン−３−オール

２−ブロモピリジン−３−オール（４６ｇ、２６４．３８ｍｍｏｌ）の硫酸（２３０ｍＬ）溶液に、硝酸（２４．９８９ｇ、１７．６８５ｍＬ、２７７．６０ｍｍｏｌ）（７０％）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で４８時間撹拌し、その後冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜２０％酢酸エチルを含むヘプタン）により精製し、２−ブロモ−６−ニトロ−ピリジン−３−オール（９．２ｇ、１６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２１７．９３２７， 実測値 ２２１．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４９２分（ＬＣ法Ｎ）．

ステップ２：３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−ニトロ−ピリジン

２−ブロモ−６−ニトロ−ピリジン−３−オール（９ｇ、４１．０９７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（２ｇ、５０．００５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。３０分後、臭化ベンジル（７．４７７６ｇ、５．２ｍＬ、４３．７２０ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を取り外し、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この粗製混合物を、水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×７５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この固体残渣を酢酸エチル／ヘプタン（９／１）（５０ｍＬ）の混合物中で粉砕し、次に濾過し、さらなる酢酸エチル／ヘプタンで（９／１）（５０ｍＬ）洗浄し、３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−ニトロ−ピリジン（８．７ｇ、６８％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．４２ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０７．９７９７， 実測値 ３１１．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９５６分（ＬＣ法Ｓ）．

ステップ３：２−エチルヘキシル３−［（３−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル）スルファニル］プロパノエート

３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−ニトロ−ピリジン（１４．５ｇ、４６．９０８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．７ｇ、２．９３８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．３５ｇ、１．４７４３ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液に、２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（１１．５ｇ、５２．６６６ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．６１４ｇ、１７ｍＬ、９７．５９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を排気し、窒素を３回充填し、その後１１０℃で一夜還流した。室温に冷却した後、この反応物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配）で精製して、２−エチルヘキシル３−［（３−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル）スルファニル］プロパノエートを得た（２０ｇ、９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０９−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２０−１．４３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８１−０．９６ （ｍ， ６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４６．１８７５， 実測値 ４４７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ４．１８１分（ＬＣ法Ｔ）．

ステップ４：２−エチルヘキシル３−［（３−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート

ｍ−クロロ過安息香酸（２１ｇ、７７％ｗ／ｗテトラヒドロフラン溶液、９３．７０３ｍｍｏｌ）を、２−エチルヘキシル３−［（３−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル）スルファニル］プロパノエート（２０ｇ、４４．７８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に室温でゆっくりと加えた。この混合物をこの温度で一夜撹拌した。その固体を濾別し、その混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２−エチルヘキシル３−［（３−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（２０．５ｇ、９６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．２２−１．４１ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８３−０．９５ （ｍ， ６Ｈ）．

ステップ５：２−エチルヘキシル３−［（６−アミノ−３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート

２−エチルヘキシル３−［（３−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（５ｇ、１０．４４８ｍｍｏｌ）のエタノール（２８０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）溶液に、鉄（２．４ｇ、４２．９７６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．７ｇ、３１．７８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で１．５時間撹拌した。この暗色溶液を室温まで放冷し、セライトで濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下濃縮した。この粗生成物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）中での粉砕により精製し、その懸濁液を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたオフホワイトの固体を真空下一夜乾燥し、２−エチルヘキシル３−［（６−アミノ−３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエートを得た（４．５ｇ、９６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４８．２０３２， 実測値 ４４９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３５分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ６：２−エチルヘキシル３−［（３−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート

２−エチルヘキシル３−［（６−アミノ−３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（４．５ｇ、１０．０３２ｍｍｏｌ）のフッ化水素ピリジン（５５．０ｇ、５０ｍＬ、５５４．９６ｍｍｏｌ）溶液を−５２℃に冷却した。得られた赤色溶液を亜硝酸ナトリウム（１．４ｇ、２０．２９１ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで加温した。ガスの放出が観察され、その反応物はオレンジ色かつ不透明に変わった。この反応物を室温で一夜撹拌し、氷水（５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。この混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることにより中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗製２−エチルヘキシル３−［（３−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエートを得た（４ｇ、８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４５１．１８２９， 実測値 ４５２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４６分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ７：３−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン−２−スルホンアミド

２−エチルヘキシル３−［（３−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（８ｇ、１７．７１７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４８ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（５．５５５０ｇ、５．５ｍＬ、３６．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１０．１ｇ、８９．３０７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（６ｇ、７３．１４１ｍｍｏｌ）の水（３２ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％〜４０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配）により精製して、３−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン−２−スルホンアミド（４．１ｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９−７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６ ） δ −７８．５−７８．２ （ｍ， １Ｆ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８２．０４７４， 実測値 ２８３．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１４分（ＬＣ法Ｈ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（５−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２９１ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン−２−スルホンアミド（３２１ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）、無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７２２ｍｍｏｌ）を窒素下で充填した。このバイアルに蓋をして、８５℃で３時間、その後１１０℃で１６時間、その後１２０℃で２９時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び１０％クエン酸（１０ｍＬ）で希釈した。２相を分離した。その有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。その生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０％〜６０％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（５−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３４２ｍｇ、収率５８％、純度９２％）を泡状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．５４ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ブロード ｓ， １Ｈ）， １．９３−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４３ （ｍ， ２Ｈ），１．４３−１．３７ （ｍ， １５Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５１８．２５６３， 実測値 ５１９．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［５−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアルに、窒素下で、２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７７９ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を充填した。カルボニルジイミダゾール（４５ｍｇ、０．２７７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下、室温で４時間撹拌した。２回目の量のカルボニルジイミダゾール（４５ｍｇ、０．２７７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。別の２０ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（５−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１２１ｍｇ、０．２３３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で調製し、それを続いてシリンジを介してこの活性化エステル溶液に加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１８ｍＬ、１．２０４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、その反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。１７時間後、溶媒を減圧下除去し、得られた濃厚油を酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で処理した。塩酸水溶液（６Ｍ ２５０μＬ、１．５００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え（最終ｐＨ＝５）、２相を分離した。その水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、その溶媒を蒸発させた後、その残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０％〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［５−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（９９ｍｇ、収率４９％、純度９３％）を無色フィルムとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ８５９．３４９３７， 実測値 ８６０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ１０：Ｎ−［［３−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［５−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（９９ｍｇ、０．１１５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１００μＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で２３時間撹拌した。浴温を４０℃に設定してその溶媒を真空中で除去し、濃厚な黄色油を得た。この油をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、その溶媒を４０℃にて真空中で除去し、Ｎ−［［３−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（１００ｍｇ、９９％）を黄色樹脂として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５９．２９６９４， 実測値 ７６０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ１１：（１４Ｓ）−２２−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

Ｎ−［［３−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（１００ｍｇ、０．１１４４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間パージした。この混合物を１５０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（８ｍＬ）に加えた。その混合物を塩酸水溶液（６Ｍ ５００μＬ、３．０００ｍｍｏｌ）でｐＨ＝１まで注意深く酸性化し、泡状スラリーを得た。その固体を、濾過により紙の上に収集した。その湿潤固体を酢酸エチルに溶解し、その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後濾過した。その溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０％〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製し、（１４Ｓ）−２２−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（３１ｍｇ、３７％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７２３．３２０３， 実測値 ７２４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ１２：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２２−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６０）

１００ｍＬのフラスコに、（１４Ｓ）−２２−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（３１ｍｇ、０．０４２８２ｍｍｏｌ）及びメタノール（６ｍＬ）を充填した。その溶液に窒素を注入した。１０％パラジウム炭素（湿式、Ｄｅｇｕｓｓａ、２１ｍｇ、０．０１９７３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を水素雰囲気下（バルーン）で３時間撹拌した。その溶液に窒素を注入し、メタノールで希釈し、セライトを通して濾過した。その溶媒を蒸発させた後、残渣をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解した。その溶液を精密濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）により、アセトニトリルを含む水の勾配（１５分で３０％〜９９％、９５０μＬ注入、変性剤なし）を使用して精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発により除去した。その残渣をジクロロメタン／ヘキサンで処理し、これらの溶媒を蒸発させ、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２２−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６０）（１０ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ，変換可能）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ，変換可能）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９１ − １．５０ （ｍ， １３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ − １．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ − ０．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６８ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ − ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２７３３， 実測値 ６３４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例８６：（１４Ｓ）−２２−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６１）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［５−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアルに、窒素下で、２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１８８ｍｇ、０．４８２４ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を充填した。カルボニルジイミダゾール（７５ｍｇ、０．４６２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下、室温で４時間撹拌した。２回目の量のカルボニルジイミダゾール（７５ｍｇ、０．４６２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。別の２０ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（５−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２０４ｍｇ、０．３９３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で調製し、それを続いてシリンジを介してこの活性化エステル溶液に加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３１ｍＬ、２．０７３ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、その反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で５日間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた濃厚油を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で処理した。塩酸（６Ｍ ４５０μＬ、２．７００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え（最終ｐＨ＝５）、２相を分離した。その水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、その残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０％〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製した。生成物は不純物とともに溶出し、その不純物を、最初のカラムと同じ条件下、シリカゲルクロマトグラフィーによる２回目の精製で除去した。予想される物質を含む画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［５−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１０９ｍｇ、収率３１％、純度８６％）をオフホワイトのフィルムとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ８８９．３２１１， 実測値 ８９０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：Ｎ−［［３−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（ジトリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［５−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．１２２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１００μＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で２３時間撹拌した。浴温を４０℃に設定してその溶媒を真空中で除去した。その残渣をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、その溶媒を浴温を４０℃に設定して真空中で除去した。その残渣をジクロロメタン／ヘキサンで処理し、これらの溶媒を蒸発させて、Ｎ−［［３−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（ジトリフルオロ酢酸塩）（１３０ｍｇ、定量的収率）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８９．２６８７， 実測値 ７９０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−２２−（ベンジルオキシ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

Ｎ−［［３−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（ジトリフルオロ酢酸塩）（１３０ｍｇ、０．１２７７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間パージした。この混合物を１５０℃で２２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）に加えた。その混合物を塩酸水溶液（６Ｍ ５００μＬ、３．０００ｍｍｏｌ）でｐＨ＝１まで注意深く酸性化し、泡状スラリーを得た。その固体を、濾過により紙の上に収集した。その湿潤固体を酢酸エチルに溶解し、その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０％〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製し、（１４Ｓ）−２２−（ベンジルオキシ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（３８ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５３．２９２０５， 実測値 ７５４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−２２−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６１）

１００ｍＬのフラスコに、（１４Ｓ）−２２−（ベンジルオキシ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（３９ｍｇ、０．０５１７４ｍｍｏｌ）及びメタノール（８ｍＬ）を充填した。その溶液に窒素を注入した。１０％パラジウム炭素（湿式、Ｄｅｇｕｓｓａ、２７ｍｇ、０．０２５３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を水素雰囲気下（バルーン）で４時間撹拌した。その溶液に窒素を注入し、メタノールで希釈し、セライトを通して濾過した。その溶媒を蒸発させた後、残渣をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解した。その溶液を精密濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）により、アセトニトリルを含む水の勾配（１５分で３０％〜９９％、９５０μＬ注入、変性剤なし）を使用して精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発により除去した。その残渣をジクロロメタン／ヘキサンで処理し、これらの溶媒を蒸発させ、（１４Ｓ）−２２−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６１）（２２ｍｇ、６３％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．３８ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９３ − １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ − １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ − １．４６ （ｍ， ８Ｈ）， １．３７ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６３．２４５０６， 実測値 ６６４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例８７：２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア１）（化合物２６２）及び２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア２）（化合物２６３）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボキシレート

２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、６２．８５８ｍｍｏｌ）及びＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（０．４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の０℃の脱水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロエタンイミデート（１０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと加えた。この反応溶液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。さらなるｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロエタンイミデート（２０ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）及びＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（０．４ｍＬ）を室温で加えた。この反応物を１時間撹拌した。次いでこれを週末にかけて静置し、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜２０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボキシレート（１２ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２１５．０７５８， 実測値 ２１６．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１３分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１２５ｍｇ、１．１１４４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボキシレート（１．２ｇ、５．５７６３ｍｍｏｌ）及び３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（１．２９ｇ、５．８５８５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を１０分間撹拌し、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６８２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で窒素下にて１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。その残渣を、シリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを含むヘプタン（０％〜１５％）の勾配で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．４６ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ０．７１−０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１−１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ＝２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２−８．３８ （ｍ， １Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −６９．９ （ｓ， ３Ｆ）， −６２．４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｆ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１５．１５１９， 実測値 ４１６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．６９分（ＬＣ法Ｕ）．

ステップ３：２−フルオロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．４６ｇ、３．５１４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を４０℃で４時間撹拌した。この混合物をその後減圧下濃縮し、真空下乾燥して、２−フルオロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．２６ｇ、１００％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ０．８４−．０９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３−０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝３．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ＝９．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １３．４８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −６８．３８ （ｓ， ３Ｆ）， −６３．２５ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｆ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３５９．０８９３， 実測値 ３６０．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１９分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ４：２−フルオロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

２−フルオロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．２６ｇ、３．５０７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１５ｍＬ）を加え、続いて塩化オキサリル（６２５．６５ｍｇ、０．４３ｍＬ、４．９２９３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で発泡が止まるまで２時間撹拌した。その溶媒を減圧下除去した。得られた白色固体を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却した２８％水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に加えた。この反応物をその後室温で１時間撹拌し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２−フルオロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１．３ｇ、定量的収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ０．７０−０．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９−１．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −６９．８６ （ｓ， ３Ｆ）， −６５．４４ （ｔ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｆ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３５８．１０５３， 実測値 ３５９．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０８分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ５：２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−６−フルオロ−ピリジン

２−メチルプロパン−２−チオール（９．０４００ｇ、１１．３ｍＬ、１００．２４ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、６０％の油溶液、２０ｍＬの無水エーテルで洗浄したもの）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に０℃で加えた。この灰色懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次に２，６−ジフルオロピリジン（１０ｍＬ、１１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をその後氷水浴で冷却し、次いで水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−６−フルオロ−ピリジン（２２ｇ、収率９６％、純度８１％）を淡黄色油として得、これを直接その後のステップに進めた。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．５５ （ｓ， ９ Ｈ）， ６．６４ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．１， ２．９， ０．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．２， ０．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １８５．０６７４， 実測値 １８６．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２１分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ６：６−フルオロピリジン−２−チオール

室温（約２０℃）で、１Ｍの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液１００ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）を、２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−６−フルオロ−ピリジン（２２ｇ、純度８１％、９６．１８８ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬのジクロロメタン溶液に滴下した。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。さらに三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液５０．００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、２つの透明な相が得られるまで激しく振とうし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して粗製６−フルオロピリジン−２−チオール（２８ｇ、収率１００％、純度４５％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．６５ （ｄｄ， Ｊ＝８．１， ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝７．６， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｑ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −６６．７８ （ｓ， １Ｆ）．

ステップ７：２−フルオロ−６−［（６−フルオロ−２−ピリジル）ジスルファニル］ピリジン

臭素（１７．０６３ｇ、５．５ｍＬ、１０６．７７ｍｍｏｌ）を、６−フルオロピリジン−２−チオール（２８ｇ、純度４５％、９７．５５７ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１６０ｍＬ）溶液に室温でオレンジ色が残るまでゆっくりと加えた。添加を停止し、その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと１０％チオ硫酸ナトリウム溶液の１：１混合物、ブラインで洗浄し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを含むヘプタンの勾配（０％〜２０％）で溶出して精製し、２−フルオロ−６−［（６−フルオロ−２−ピリジル）ジスルファニル］ピリジン（１０．５ｇ、８４％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．７５ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝７．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｑ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −６６．３７ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｆ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５５．９９４， 実測値 ２５７．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１２分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ８：２−フルオロ−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルファニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

臭素（３１０．２５ｍｇ、０．１０００ｍＬ、１．９４１４ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−６−［（６−フルオロ−２−ピリジル）ジスルファニル］ピリジン（５２０ｍｇ、２．０２８９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。同じ温度で２分間撹拌した後、その赤色の溶液を２−フルオロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７２０ｍｇ、２．００９５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４ｍＬ）及びピリジン（６ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた暗色混合物を、室温で一夜撹拌した。この混合物を減圧下濃縮した。その残渣をトルエンとともに蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜３０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を使用して精製し、２−フルオロ−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルファニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７００ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４８５．０９４５， 実測値 ４８６．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３６分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ９：２−フルオロ−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルフィニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

メタ−クロロペルオキシ安息香酸（３５５ｍｇ、純度７７％、１．５８ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルファニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７００ｍｇ、１．４４２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃で加え、その反応物を同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、１０％ｗ／ｖのチオ硫酸ナトリウム水溶液、５％ｗ／ｖの重炭酸ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜４０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配で溶出して精製し、ラセミ２−フルオロ−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルフィニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７００ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５０１．０８９４， 実測値 ５０２．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ１０：４−（３−アジドプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン（塩酸塩）

塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ ２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アジドプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、４．２４９６ｍｍｏｌ）の氷水浴で冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を減圧下濃縮した。その残渣をトルエン（４０ｍＬ）とともに２回蒸発させ、粗製４−（３−アジドプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン（塩酸塩）（９３０ｍｇ、１００％）を薄黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８−１．５４ （ｍ， ８Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１２．７， ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２−３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ９．００ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ９．１１ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １８２．１５３１， 実測値 １８３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９４分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ１１：２−［４−（３−アジドプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルフィニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

水素化ナトリウム（１９３ｍｇ、６０％ｗ／ｗの鉱油分散液、２．６ｍｍｏｌ）を、４−（３−アジドプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン（塩酸塩）（５２８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の氷水浴で冷却した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を５分間撹拌し、２−フルオロ−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルフィニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９３０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌し、次に油浴（５０℃）に入れて４時間撹拌した。その後、その混合物を放冷し、一夜静置した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜７０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を使用して精製し、２−［４−（３−アジドプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルフィニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（６００ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６３．２３６３， 実測値 ６６４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．６１分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ１２：２−［４−（３−アジドプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホンイミドイル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

アンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ １０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、２−［４−（３−アジドプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルフィニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。Ｎ−クロロスクシンイミド（１４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を一度に加え（混合物はオレンジ色に変化）、この反応物を０℃で１時間撹拌した。さらなるＮ−クロロスクシンイミド（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を同じ温度で３０分間撹拌した。その反応物をその後１０％ｗ／ｖのチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜５５％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配で溶出して精製し、２−［４−（３−アジドプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホンイミドイル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、６７％）を黄色粘着性固体として得た。

ステップ１３：２−［４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホンイミドイル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

２−［４−（３−アジドプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホンイミドイル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３６０ｍｇ、０．５３０４ｍｍｏｌ）、アンモニアのメタノール溶液（７Ｎ、１ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素（湿式、Ｄｅｇｕｓｓａ、２００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１０ｍＬ）の混合物を１気圧のＨ_２（バルーン）下、室温で３時間水素化した。このフラスコを排気し、窒素を充填した。この反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、粗製２−［４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホンイミドイル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３８０ｍｇ、収率８１％、純度７４％）を黄色固体として得た。この粗生成物を精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５２．２５６７， 実測値 ６５３．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７０分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ１４：２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア１）（化合物２６２）及び２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア２）（化合物２６３）

２−［４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホンイミドイル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３８０ｍｇ、０．５８２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３９．５８ｍｇ、０．３３ｍＬ、２．３６７６ｍｍｏｌ）及び脱水ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）の混合物を密閉チューブ内で１００℃にて４時間撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、その後水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜６０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を使用して精製し、最初に溶出するエナンチオマーのジアステレオマーペアとして、２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア１）（化合物２６２）（８８．７６ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ ０．７２−０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６−１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３−１．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．２９−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０−４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ −７０．０ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｆ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３２．２５０５， 実測値 ６３３．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．９８分（ＬＣ法Ｈ）、２番目に溶出するエナンチオマーのジアステレオマーペアとして、２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア２）（化合物２６３）（９７．０２ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ０．７０−０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７−１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．６３ （ｍ， ７Ｈ）， １．６４−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ＝１１．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８−２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６−４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −７０．０ （ｓ， ３Ｆ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３２．２５０５， 実測値 ６３３．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．７７分（ＬＣ法Ｈ）．

実施例８８：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２１−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６４）の調製

ステップ１：４−ベンジルオキシ−２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン

２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン−４−オール（４．６２ｇ、３１．３１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１５．３ｇ、４６．９５９ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（５．８９５８ｇ、４．１ｍＬ、３４．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一夜撹拌した。この溶液を酢酸エチル（３５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解した。水相を除去し、有機相を水（１００ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配で溶出して精製し、４−ベンジルオキシ−２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン（７．０１ｇ、９４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３７．０３５７， 実測値 ２３８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３８分（ＬＣ法Ｎ）．

ステップ２：２−エチルヘキシル３−［（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−ピリジル）スルファニル］プロパノエート

４−ベンジルオキシ−２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン（６．７７ｇ、２８．４８６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７．４２００ｇ、１０ｍＬ、５７．４１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を、５分間窒素を吹き込んで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７８３ｍｇ、０．８５５１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９９０ｍｇ、１．７１１０ｍｍｏｌ）及び２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（６．５２８０ｇ、６．８ｍＬ、２９．８９６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２５℃で一夜加熱した。この反応混合物を減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を使用して精製し、２−エチルヘキシル３−［（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−ピリジル）スルファニル］プロパノエート（１２．０６ｇ、定量的収率）をオレンジ色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ０．８０−０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， １．１９−１．４３ （ｍ， ８Ｈ）， １．５１−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ＝５．９， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．４９ （ｍ， ５Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −６５．７ （ｓ， １Ｆ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１９．１９３， 実測値 ４２０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．８分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ３：２−エチルヘキシル３−［（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート

ｍ−クロロ過安息香酸（１２．９ｇ、５７．５６１ｍｍｏｌ）を、２−エチルヘキシル３−［（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−ピリジル）スルファニル］プロパノエート（１２．０６ｇ、２８．７４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。この混合物をこの温度で一夜撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び０．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２−エチルヘキシル３−［（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（１２．０５ｇ、９３％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４５１．１８２９， 実測値 ４５２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．５４分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ４：４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン−２−スルホンアミド

２−エチルヘキシル３−［（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］プロパノエート（１０．６９ｇ、２３．６７４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（７．０７００ｇ、７ｍＬ、４６．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１３．３ｇ、１１７．６０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７．７ｇ、９３．８６４ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を１０℃で加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗製物質をヘプタン：酢酸エチルの９：１混合物（１００ｍＬ）とともに一夜粉砕した。その生成物を濾過により単離した。この生成物を酢酸エチルに再溶解し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶出するシリカゲルのパッドで濾過し、濃縮して、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン−２−スルホンアミド（５．５６ｇ、８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６２ （ｓ， ２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ −６６．０ （ｓ， １Ｆ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８２．０４７４， 実測値 ２８３．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７５分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（４−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３１２ｍｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン−２−スルホンアミド（３４４ｍｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、無水ジメチルスルホキシド（３．５ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８３７ｍｍｏｌ）を窒素下で充填した。このバイアルに蓋をして、８５℃で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び１０％クエン酸（１０ｍＬ）で希釈した。２相を分離した。その有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。その生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（３０分で０％〜７０％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（４−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４２７ｍｇ、６８％）を白色泡状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．４７ − ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ブロード ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９４ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ − １．２９ （ｍ， １５Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５１８．２５６３， 実測値 ５１９．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［４−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３６１３ｍｍｏｌ）の撹拌無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（６０ｍｇ、０．３７００ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、周囲温度で２時間撹拌を続けた。その反応物に、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（４−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３０８５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２００μＬ、１．３３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、その混合物を４Ｍの塩酸水溶液（４Ｍ ３５０μＬ、１．４００ｍｍｏｌ）で約ｐＨ＝４．０にゆっくりと酸性化した。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（３５分で０％〜７０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［４−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ８５９．３４９３７， 実測値 ８６０．６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４１分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ７：Ｎ−［［４−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［４−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．０８１３５ｍｍｏｌ）の撹拌無水塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３００μＬ、３．８９４ｍｍｏｌ）を周囲温度にて窒素下で加えた。そのオレンジ色の溶液を１時間撹拌し、その後その揮発性物質を減圧下除去した。その残渣にトルエン（２０ｍＬ）を加え、減圧下濃縮乾固した。このプロセスをさらに一度繰り返して残余のトリフルオロ酢酸を除去し、最終的に真空中で２時間乾燥して、粗製Ｎ−［［４−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）を得た（７１ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５９．２９６９４， 実測値 ７６０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ８：（１４Ｓ）−２１−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

２０ｍＬのバイアルに、Ｎ−［［４−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（６７ｍｇ、０．０７６６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７０３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２４ｍｇ、０．１５８０ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）をこの順に充填した。このバイアルに窒素流を２分間パージし、蓋をして、１６０℃で１５時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで放冷し、その不均一な混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１．０Ｍ １．０ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）で酸性化した。層を分離し、その水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。その粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分で０％〜１０％メタノールを含むジクロロメタン）により精製し、（１４Ｓ）−２１−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（３４ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７２３．３２０３， 実測値 ７２４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２２分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ９：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２１−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６４）

（１４Ｓ）−２１−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２５ｍｇ、０．０３４５４ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（５ｍＬ）溶液に、窒素下で１０％パラジウム炭素（湿式、Ｄｅｇｕｓｓａ、１２ｍｇ、０．０１１２８ｍｍｏｌ）を加えた。この不均一な混合物を水素下（バルーン）、周囲温度で３時間撹拌した。この水素バルーンを取り外し、そのフラスコを窒素でパージし、この黒色の不均一反応混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）、（１５分で３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤なし）によるデュアルグラジエントラン）］を使用して精製し、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２１−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６４）（８ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ − １．３９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ − ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．７， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５８ − ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２７３３， 実測値 ６３４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２７分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例８９：（１４Ｓ）−２１−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６５）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［４−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３３３５ｍｍｏｌ）の撹拌無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（５５ｍｇ、０．３３９２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、周囲温度で２時間撹拌を続けた。その反応物に、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（４−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２８９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２００μＬ、１．３３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、その混合物を４Ｍの塩酸水溶液（４Ｍ ３５０μＬ、１．４００ｍｍｏｌ）で約ｐＨ＝４．０にゆっくりと酸性化した。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（３５分で０％〜７０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［４−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１２８ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ８８９．３２１１， 実測値 ８９０．６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ２：Ｎ−［［４−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［４−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１２１ｍｇ、０．１３５９ｍｍｏｌ）の撹拌無水塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５００μＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）を周囲温度にて窒素下で加えた。そのオレンジ色の溶液を１時間撹拌し、その後揮発性物質を減圧下除去した。その残渣にトルエン（２０ｍＬ）を加え、減圧下濃縮乾固した。このプロセスをさらに一度繰り返して残余のトリフルオロ酢酸を除去し、最終的に真空中で２時間乾燥して、粗製Ｎ−［［４−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）を得た（１２２ｍｇ、９９％）。この物質を精製することなく直接次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８９．２６８７， 実測値 ７９０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−２１−（ベンジルオキシ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

２０ｍＬのバイアルに、Ｎ−［［４−ベンジルオキシ−６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（１１５ｍｇ、０．１２７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９５９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３９ｍｇ、０．２５６７ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルスルホキシド（９ｍＬ）をこの順に充填した。このバイアルに窒素流を２分間パージし、蓋をして、１６０℃で１５時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで放冷し、その不均一な混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１．０Ｍ １．６ｍＬ、１．６００ｍｍｏｌ）で酸性化した。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。その粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分で０％〜１０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により精製し、（１４Ｓ）−２１−（ベンジルオキシ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（５４ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５３．２９２０５， 実測値 ７５４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５１分（ＬＣ法Ｊ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−２１−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６５）

（１４Ｓ）−２１−（ベンジルオキシ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（４０ｍｇ、０．０５３０６ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（５ｍＬ）溶液に、窒素下で１０％パラジウム炭素（湿式、Ｄｅｇｕｓｓａ、１９ｍｇ、０．０１７８５ｍｍｏｌ）を加えた。この不均一な混合物を水素下（バルーン）、周囲温度で２．５時間撹拌した。この水素バルーンを取り外し、そのフラスコを窒素でパージし、この黒色の不均一反応混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）、（１５分で３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤なし）によるデュアルグラジエントラン）］を使用して精製し、（１４Ｓ）−２１−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６５）（１６ｍｇ、４５％）を淡青緑色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．０， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ − １．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ − ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７０．９２． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６３．２４５０６， 実測値 ６６５．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１３分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例９０：２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー１）（化合物２６６）、２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー２）（化合物２６７）、２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー１）（化合物２７１）及び２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー２）（化合物２７２）の調製

ステップ１：２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー１）（化合物２６６）及び２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー２）（化合物２６７）

ラセミ２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（８１ｍｇ、０．１２４８ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーペア１）（８１ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μｍカラム、移動相 ３４％アセトニトリル／メタノール（５０：５０、２０ｍＭのＮＨ_３）、６６％二酸化炭素、１０ｍＬ／分、濃度１２ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（５０：５０ ２０ｍＭのＮＨ_３）溶液、注入量７０μＬ、１００ｂａｒ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー１）（化合物２６６）を得（１５．２ｍｇ、３８％）、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５１．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３２．２５０５， 実測値 ６３３．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．１６分（ＬＣ法Ｄ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア１、エナンチオマー２）（化合物２６７）を得た（１５ｍｇ、３８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３５ （ｓ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３２．２５０５， 実測値 ６３３．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．１８分（ＬＣ法Ｄ）．

ステップ２：２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー１）（化合物２７１）及び２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー２（化合物２７２）

ラセミ２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア２）（９１ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ−４（２５０×２１．２ｍｍ）、５μｍカラム、移動相 ４０％アセトニトリル／メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ_３）、６０％二酸化炭素、７０ｍＬ／分、濃度１５ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ_３）溶液、注入量７００μＬ、１００ｂａｒ）に供した。最初に溶出したエナンチオマーを、さらに、逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム及び１５分間の、５０％〜９９％アセトニトリルの１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含む水での勾配の溶離液を使用して、２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー１）（化合物２７１）を得た（２２．４ｍｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０， ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．１ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．７ Ｈｚ， ５Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３２．２５０５， 実測値 ６３３．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０２分（ＬＣ法Ｄ）．このＳＦＣ分離によって２番目に溶出したエナンチオマーは、２−イミノ−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，４−ジオン（ジアステレオマーペア２、エナンチオマー２（化合物２７２）であった（２９．８ｍｇ、６７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．２ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３２．２５０５， 実測値 ６３３．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０７分（ＬＣ法Ｄ）．

実施例９１：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−３，３−ジジュウテリオ−プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６９）の調製

ステップ１：ジジュウテリオ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール

重水素化リチウムアルミニウム（２．８６ｇ、７１．５６３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ、６４．８９８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２．９ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（２．９ｍＬ）及び水（８．７ｍＬ）で０℃にて順次クエンチした。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その白色固体をセライトのパッドを通して濾別した。その濾液を真空下濃縮し、ジジュウテリオ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール（１０．８５５ｇ、８６％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ２：［ジジュウテリオ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］メタンスルホネート

ジジュウテリオ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール（８．５３７ｇ、５４．０６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．９４２ｇ、１５．０７２ｍＬ、１０８．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（７．４３１８ｇ、５．０２１５ｍＬ、６４．８７７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、１０％クエン酸（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜７０％ジエチルエーテルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、［ジジュウテリオ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］メタンスルホネート（１１．２０３ｇ、８８％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ３：２，２−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトニトリル

［ジジュウテリオ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］メタンスルホネート（１１．２０３ｇ、４７．８２３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５５ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（２．９２９６ｇ、５９．７７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）をこの反応混合物に加えた。これら２層を分離した。その水層をジエチルエーテル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、２，２−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（６．８２８ｇ、８４％）を黄色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ２Ｈ）．

ステップ４：２，２−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］酢酸

２，２−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（６．８２８ｇ、４０．２１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣｗａｔｅｒＤ（７０ｍＬ）溶液に、重水酸化ナトリウム（１６．４８７ｇ、４０％ｗ／ｗ、１６０．８４ｍｍｏｌ）の酸化ジュウテリウム（１６ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＣＨ_３ＣｗａｔｅｒＤを減圧下除去した。その溶媒を水（７０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を６Ｎの塩酸でｐＨ＝１に酸性化した後、それをジエチルエーテル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２，２−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］酢酸（６．３８７ｇ、８３％）を黄色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．１８ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ − ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ５：２，２−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール

水素化アルミニウムリチウム（９５２．１２ｍｇ、１．０３８３ｍＬ、２５．０８６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、２，２−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］酢酸（３．３５ｇ、１９．２９７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。水（１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を順次加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加え、その反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。その固体を濾別し、濾液を真空下濃縮して、２，２−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（３．１５４ｇ、８４％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．０５ − ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ − ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ６：［２，２−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］メタンスルホネート

２，２−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（３．１５４ｇ、１６．１６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．９０５７ｇ、６．７５７２ｍＬ、４８．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（２．２２１４ｇ、１．５００９ｍＬ、１９．３９２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。この反応物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜５０％ジエチルエーテルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、［２，２−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］メタンスルホネート（３．２８ｇ、８２％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ − ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ − ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ − ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ７：３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル

［２，２−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］メタンスルホネート（３．２８ｇ、１３．３０３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１７ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（８５８ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。この混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル（２．２６７ｇ、９９％）を透明液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ２．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ − １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ８：３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸

３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル（２．２６７ｇ、１３．１７８ｍｍｏｌ）のエタノール（３４ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２．１０８３ｇ、５２．７１２ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、この反応混合物を真空下濃縮し、次にそれを水（３０ｍＬ）で希釈した。この水溶液をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄した後、これを６Ｎの塩酸（水溶液）でｐＨ＝１に酸性化した。その水溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸（２．６５２ｇ、９２％）を薄黄色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ２．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０７ − ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ９：３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール

水素化アルミニウムリチウム（６２８ｍｇ、１４．９４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸（２．６５２ｇ、１２．０９７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。水（０．６３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６３ｍＬ）及び水（１．９ｍＬ）をこの反応混合物に順次加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に硫酸マグネシウムを加え、この反応物を室温でさらに１５分間撹拌した。その白色沈殿を濾別した。その濾液を減圧下濃縮し、３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール（１．７８ｇ、８２％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（９１０ｍｇ、４．９４０ｍｍｏｌ）及び３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール（８８０ｍｇ、５．１７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１．２５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．３６ｇ、５．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０５ｇ、５．１９３ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくりと滴下した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。そのテトラヒドロフランを真空中で除去した。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから２０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．１ｇ、６６％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４ − ０．５０ （ｍ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３３６．１６３， 実測値 ３３７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０３分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ１１：３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．２７０ｍｍｏｌ）を含むフラスコにジクロロメタン（２２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６．３ｍＬ、８１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その混合物を蒸発乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。この反応物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール（７６２ｍｇ、９９％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３６．１１０５５， 実測値 ２３７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４３分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ１２：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．２２４ｍｍｏｌ）、３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール（７６２ｍｇ、３．２２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１ｇ、７．９５９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（２２．０ｍＬ）中で混合した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７２．５ｍｇ、０．６４６３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で窒素下にて１８時間撹拌した。この反応混合物を水（１６ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた生成固体を濾過し、収集し、高真空で乾燥した。残存濾液を酢酸エチルで希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。これらの有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから６０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製して薄黄色油を得、これをその後真空下乾燥し、淡黄色固体を得た。この精製された固体と最初の濾過からの固体を合わせ、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを得た（１．３６ｇ、９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２ − ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ − ０．５５ （ｍ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４７．１５０５４， 実測値 ４４８．２ （Ｍ＋１）^＋ ；保持時間： ２．４９分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ１３：２−クロロ−６−［３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．３６ｇ、３．０３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。この混合物に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６４．９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を室温で２時間撹拌し続けた。この反応混合物を減圧下、固体に濃縮し、次いでそれをジエチルエーテルにスラリー化し、濾過し、その後その固体を再びジエチルエーテルにスラリー化し、濾過して固体を得、これをジクロロメタンから再結晶し、その後真空下２０時間乾燥して、２−クロロ−６−［３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．０５５ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３９１．０８７９５， 実測値 ３９２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３５分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ１４：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６３８１ｍｍｏｌ）及び新たに再結晶したカルボニルジイミダゾール（１２０ｍｇ、０．７４０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中で混合し、室温で２時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３０３ｍｇ、０．７３４５ｍｍｏｌ）、続いて無水１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２４０μＬ、１．６０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で２４時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２５９ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８５．２９１８， 実測値 ７８６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０６分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ１５：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−３，３−ジジュウテリオ−プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６９）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３，３−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２２８ｍｇ、０．２９００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（９００μＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、その水層をさらに酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾固した。得られた物質を、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（９．５ｍＬ）とバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却し、その混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、水（２×２０ｍＬ）、続いてブラインで洗浄した。その有機層をさらに水（１×）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにて、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、その後、第二のシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより、１００％ジクロロメタンから１０％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−３，３−ジジュウテリオ−プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６９）（４４．８ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７９ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ４Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ − １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ − ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４９．２６２７， 実測値 ６５０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２７分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例９２：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２，２−ジジュウテリオ−プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２７０）の調製

ステップ１：１，１−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール

重水素化リチウムアルミニウム（１．０２６５ｇ、２５．６８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］酢酸（３．９５４ｇ、１９．７５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。水（１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（水溶液）（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）をこの反応混合物に０℃で加えた。この反応物を室温で１５分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムをこの反応混合物に加えた。この反応物をさらに１５分間撹拌した。白色沈殿を吸引濾過により取り出し、溶媒を減圧下除去して、１，１−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（３．６２９ｇ、８２％）を薄黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １．８３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， １Ｈ）， １．０４−０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２−０．６２ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ２：［１，１−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］メタンスルホネート

１，１−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（３．６２９ｇ、１６．２６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．９３８８ｇ、６．８０２８ｍＬ、４８．８０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（２．２３６４ｇ、１．５１１１ｍＬ、１９．５２３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜７０％ジエチルエーテルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、［１，１−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］メタンスルホネート（３．４１３ｇ、９０％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１−０．６３ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ３：２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル

［１，１−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］メタンスルホネート（３．４１３ｇ、１４．５７１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１７ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（８９２．６２ｍｇ、１８．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜５０％ジエチルエーテルを含むペンタンの勾配を使用して精製し、２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル（２．１８１ｇ、８１％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４−１．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ４：２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸

２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル（２．１８１ｇ、１１．７５３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣｗａｔｅｒＤ（３０ｍＬ）溶液に、Ｄ_２Ｏ（４ｍＬ）及び重水酸化ナトリウムのＤ_２Ｏ溶液（４．８１９１ｇ、４０％ｗ／ｗ、４７．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。このＣＨ_３ＣｗａｔｅｒＤを減圧下除去した。得られた溶液をＤ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その水溶液を次いで６Ｎの塩酸でｐＨ＝１に酸性化した後、これをジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸（１．９４５ｇ、８９％）を琥珀色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １．８９ （ｓ， ２Ｈ）， １．１０− ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ − ０．５２ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ５：２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール

水素化アルミニウムリチウム（５２１．１５ｍｇ、０．５６８３ｍＬ、１３．７３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸（１．９４５ｇ、１０．５６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、水（０．５３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍＬ）及び水（１．５９ｍＬ）で０℃にてクエンチした。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後無水硫酸マグネシウムを加え、さらに１５分間撹拌した。その固体を濾別し、その濾液を真空下濃縮して、２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール（１．４２３ｇ、７５％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ２Ｈ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（７７５ｍｇ、４．２０８ｍｍｏｌ）及び２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール（７５０ｍｇ、４．４０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１５６ｇ、４．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８７０μＬ、４．４１９ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと滴下した。その反応混合物を室温で３０分間、次に５０℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフランを除去し、その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから２０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（０．９９８ｇ、７１％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２ − ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３３６．１６３， 実測値 ３３７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ７：３−［２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−［２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（９９８ｍｇ、２．９６７ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５．７ｍＬ、７３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、その反応物を蒸発乾固し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。この反応物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−［２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール（７００ｍｇ、１００％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９９ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３ − ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３６．１１０５５， 実測値 ２３７．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

３−［２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール（７００ｍｇ、２．９６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（７４２ｍｇ、２．９９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０１ｍｇ、３．６２５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７１ｍｇ、０．６３３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから２０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（４７２ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２ − ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３ − ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４７．１５０５４， 実測値 ４４８．２３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５５８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５００μＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒をその後除去し、その残渣を真空下乾燥した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１０２ｍｇ、０．６２９１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．６１８１ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３０μＬ、０．８６９３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、少量の１：１飽和塩化アンモニウム水溶液／ブラインで洗浄した。それらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１７２ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８５．２９１８， 実測値 ７８６．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１０：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２，２−ジジュウテリオ−プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２７０）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２，２−ジジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２１６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４００μＬ、５．２２７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒をその後除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解した。この混合物を２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その有機層を収集し、その溶媒を真空下除去した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（１０１ｍｇ、０．６６４９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９４６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、３０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２，２−ジジュウテリオ−プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２７０）（６２．４ｍｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．０１ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４ − ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４９．２６２７， 実測値 ６５０．１２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７５分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例９３：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジ（トリジュウテリオ）メチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２７４）の調製

ステップ１：３−［３，３，３−トリジュウテリオ−２−ニトロ−２−（トリジュウテリオメチル）プロピル］テトラヒドロピラン−２−オン

１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７．７ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサジュウテリオ−２−ニトロ−プロパン（ＣＤＮ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）（２３．４ｇ、２４６．２ｍｍｏｌ）と３−メチレン−テトラヒドロピラン−２−オン（２３．０ｇ、２０５．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応は発熱反応であり、最初の熱の発生が収まった後、その混合物を８０℃の油浴で１８時間加熱し、その後室温まで冷却して、１Ｍの塩酸（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。これらの相を分離した。その水相を廃棄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、３−［３，３，３−トリジュウテリオ−２−ニトロ−２−（トリジュウテリオメチル）プロピル］テトラヒドロピラン−２−オン（４１．８ｇ、９８％）を黄色油として得た。その物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０７．２２， 実測値 ２０８．１０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．２９分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ２：３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−２−オン

ラネーニッケル（５ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）スラリーを、３−［３，３，３−トリジュウテリオ−２−ニトロ−２−（トリジュウテリオメチル）プロピル］テトラヒドロピラン−２−オン（４１．８ｇ、２０１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（６００ｍＬ）溶液に加えた。得られたスラリーを６０ＰＳＩのＨ_２下、８０℃で２２時間水素化し、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、その後真空中で濃縮してオレンジ色の油を得た。このオレンジ色の油をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）で精製して、純粋な３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−２−オン（７ｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １７７．２０， 実測値 １７８．００ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９１分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ３：（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−２−オン

ラセミ３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−２−オン（６．７８ｇ）を、７０ｍＬ／分で、７．０分にわたり、１０％メタノール（変性剤なし）／９０％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離に供し（注入量＝３２ｍｇ／ｍＬのメタノール溶液５００μＬ）、最初に溶出するエナンチオマーとして、（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−２−オン（２．４ｇ、７０．７％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １７７．２０， 実測値 １７８．００ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：３−［（３Ｓ）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−３−イル］プロパン−１−オール

水素化アルミニウムリチウム（１．３７ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ）（２ペレット）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で固体の（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−２−オン（２．４ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ加えた。その内部温度は、添加の間３２℃未満を維持した。この反応物をその後加熱還流し、窒素雰囲気下撹拌した。１９時間後、この反応物は濃厚になり、それ以上撹拌できなかった。その反応物を室温に冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）をこの混合物に加え、その後気泡が生じなくなるまで飽和硫酸ナトリウム（水溶液）を滴下した。さらに１０ｍＬの飽和硫酸ナトリウム溶液をこの混濁した溶液に加えた。この混合物をセライトを通して濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。その濾液を濃縮して、３−［（３Ｓ）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−３−イル］プロパン−１−オール（１．８５ｇ、８３％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ − １．２２ （ｍ， ５Ｈ）， １．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

３−［（３Ｓ）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−３−イル］プロパン−１−オール（１．８５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）（１．８５ｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１．５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２．６０ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温にて、窒素雰囲気下撹拌した。１７時間後、この反応物を水で希釈し、抽出した。その水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再度抽出した。これらの有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して透明油（２．９４ｇ）を得た。この透明油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％酢酸エチルを含むヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４１ｇ、８１％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ − １．２４ （ｍ， １４Ｈ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４１ｇ、９．１４９ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．１１１ｇ、１．５３０ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（７８１μＬ、１０．０９ｍｍｏｌ）を氷水浴で５分かけて加えた。白色沈殿が直ちに生じた。この反応混合物を室温にした。この反応混合物をその後メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、濾過し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。一夜静置した後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．６４ｇ、８１％）が固化して白色固体になった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ − １．２６ （ｍ， １２Ｈ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−アジドプロピル）−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．６４ｇ、７．５７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．０７ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応物を５０℃に加熱し、窒素雰囲気下撹拌した。この反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタンを加え、濃縮して過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−アジドプロピル）−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１．７７ｇ、８０．２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ３．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８５ − ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．０， １３．５， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ − １．２８ （ｍ， １４Ｈ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−アジドプロピル）−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．７７ｇ、６．１３７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３３０．８ｍＬ）溶液に酸化白金を加えた（５０．６８ｍｇ、０．２２３２ｍｍｏｌ）。この反応混合物を、Ｂｕｃｈｉｇｌａｓｕｓｔｅｒの水素化装置を使用して水素化した。この混合物を、真空から窒素で３回、その後真空から水素（０．４Ｌ）で３回パージした。その反応物を、水素雰囲気下、９３０ｒｐｍにて、約２．１８ｂａｒの水素圧で、２５℃で１８時間撹拌した。水素ガス３３７ｍＬを消費した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６６ｇ、定量的収率）を暗色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ３．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．８， １４．２， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ − １．２１ （ｍ， １６Ｈ）．

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６１ｇ、６．１３５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍＬ、７．３４９ｍｍｏｌ）、続いて６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（１．３１ｇ、７．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下に置き、８５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチルを含むヘキサン）により精製した。合わせた生成物を含む画分に、２回目の精製をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により完了し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．７２ｇ、６７％）を白色粘着性固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１ − ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．２７ （ｍ， １４Ｈ）．

ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６８９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０５８ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ、０．８２６４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で３０分間撹拌した。カルボニルジイミダゾール（１１．８ｍｇ、０．０７２７７ｍｍｏｌ）を追加し、さらに３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０７ｍｇ、０．７３３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４２０μＬ）溶液、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３１０μＬ、２．０７３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温にて、窒素ガス下で撹拌し続けた。１８時間後、水（８．２ｍＬ）、酢酸エチル（２５ｍＬ）及び塩酸（６Ｍ ７１０μＬ、４．２６０ｍｍｏｌ）を加え、その水層においてｐＨ＝３を得た。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチルを含むヘキサン）により行い、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３０８ｍｇ、５９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５９．３５， 実測値 ７６０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２０分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ１１：Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０８ｍｇ、０．３５６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２６ｍＬ）及びトルエン（６２４μＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４１１μＬ、５．３３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、トルエン（４．９８９ｍＬ）で希釈し、４５℃で濃縮して、Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）を得た（２７６ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５９．２９２８， 実測値 ６６０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．１１分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ１２：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジ（トリジュウテリオ）メチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２７４）

Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（３５６ｍｇ、０．４５９８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８．６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３２２ｍｇ、２．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で３回パージし、１５０℃で一夜加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１８ｍＬ）に加えた。この混合物を塩酸（１Ｍ ５ｍＬ、５．０００ｍｍｏｌ）で注意深く酸性化し、泡状スラリーを得た。その固体を、中程度のフリットを用いた濾過により収集した。濾液は生成物を含まなかったので廃棄した。この湿潤濾過ケーキを酢酸エチル（２１ｍＬ）に溶解し、１０ｍＬのブラインで洗浄した。その水相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色油を得た。この粗生成物をアセトニトリルで希釈し、６０％〜１００％アセトニトリルを含む水の勾配で溶出する３０ｇの逆相Ｃ_１８カラムでのクロマトグラフィーに供し、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジ（トリジュウテリオ）メチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２７４）（１３５ｍｇ、４７％）をクリーム色の泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ − ６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ − ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ − ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ − １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ − １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ − １．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ − ０．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７２ − ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６ − ０．３３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２３．３２， 実測値 ６２４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９８分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例９４：２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ラセミアトロプ異性体１）（化合物２８０）、１２，２０，２０−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物２８１）及び２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ラセミアトロプ異性体２）（化合物２８２）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（５−メチル−４−スルファモイル−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（３−メチル−４−スルファモイル−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（分離できない位置異性体の２：１混合物）

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９７ｇ、５．８７３ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．４４ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）及び５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（９４７ｍｇ、５．８７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、６５℃で２４時間加熱した。この反応物を濾過し、このフラスコ及び濾過ケーキをさらに酢酸エチルで洗浄した。その濾液を蒸発させ、ＨＰＬＣ（２０％〜８０％アセトニトリルを含む水の勾配とともに０．１％塩酸変性剤）により精製した。精製した画分を一緒に蒸発させ、白色泡状物を得た。分離できない位置異性体生成物、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（５−メチル−４−スルファモイル−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（３−メチル−４−スルファモイル−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（合計収量９７２ｍｇ、４１％）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４００．２１４４２， 実測値 ３４５．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５１分（ＬＣ法Ｂ）が、この生成物の混合物に２：１比で存在することを^１Ｈ ＮＭＲ分析で確認した。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（分離できない位置異性体の２：１混合物）

丸底フラスコに、２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（９５２ｍｇ、２．５６５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（４６９ｍｇ、２．８９２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を、３５℃で加熱し、２時間撹拌した。２：１混合物のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（５−メチル−４−スルファモイル−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（３−メチル−４−スルファモイル−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（９６５ｍｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．１０ｍＬ、７．３５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で一夜撹拌した。その反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２０％〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用して直接精製した。分離できない位置異性体生成物、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（合計収量１．０７３ｇ、６０％）を白色泡状物として単離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４５．２６３６， 実測値 ７４６．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８５分（ＬＣ法Ｇ）．この混合物の位置化学比（２：１）を^１Ｈ ＮＭＲにより確認した。

ステップ３：２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−５−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド及び２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−３−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（分離できない位置異性体の２：１混合物）

２：１混合物のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０６８ｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４．４ｍＬ、５７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物を蒸発乾固した。飽和重炭酸ナトリウム及びブラインを加え、この反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させて生成物を得たが、酢酸エチルでさらに２回抽出した後もかなりの量の生成物がまだ水層に残っていた。従って、この水層を蒸発乾固し、脱水アセトンをこの固体に加え、濾過した。このアセトンの溶質を蒸発させ、有機層と合わせて、２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−５−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド及び２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−３−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（分離できない位置異性体の２：１混合物）を得た（９２０ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４５．２１１２， 実測値 ６４６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ラセミアトロプ異性体１）（化合物２８０）、１２，２０，２０−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物２８１）及び２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ラセミアトロプ異性体２）（化合物２８２）

２５０ｍＬの丸底フラスコに、フッ化セシウム（４３２ｍｇ、２．８４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８４ｍｇ、７．１２０ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及び位置異性体混合物、２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−５−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド及び２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−３−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（分離できない位置異性体の２：１混合物）（９２０ｍｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５５ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を窒素でパージし、１５０℃で一夜加熱した。この反応物を室温に冷却し、濾過し、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ＨＰＬＣ（１０％〜７０％アセトニトリルを含む水と０．１％塩酸変性剤）で精製して、最初に溶出するアトロプ異性体／位置異性体として、２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ラセミアトロプ異性体１）（化合物２８０）を得た（４５ｍｇ、１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ − １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ − １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．２３４５， 実測値 ６１０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０１分（ＬＣ法Ｄ）．２番目に溶出したアトロプ異性体／位置異性体は、１２，２０，２０−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物２８１）であった（７３ｍｇ、１７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．２３４５， 実測値 ６１０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０７分（ＬＣ法Ｄ）．３番目に溶出したアトロプ異性体／位置異性体は、２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ラセミアトロプ異性体２）（化合物２８２）であった（１９ｍｇ、４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．２３４５， 実測値 ６１０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．１４分（ＬＣ法Ｄ）．

実施例９５：（１４Ｓ）−８−（３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２８４）及び（１４Ｓ）−８−（３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２８３）の調製

ステップ１：（１４Ｓ）−８−（３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２８４）及び（１４Ｓ）−８−（３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２８３）

（１４Ｓ）−８−（３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（３．２４ｇ、８．３８３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で１２．０分にわたり、４４％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／５６％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧカラム（２５０×１０ｍｍ、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝２２ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するジアステレオマーとして、（１４Ｓ）−８−（３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２８４）（６．８ｍｇ、４９％）を白色固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， １Ｈ）， １．６７ − １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５ − ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６３．２４５０６， 実測値 ６６４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９分（ＬＣ法Ｅ）．２番目に溶出するジアステレオマーとして、（１４Ｓ）−８−（３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２８３）（７．６２ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｐ， Ｊ ＝ １５．９， ６．０， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｑ， Ｊ ＝ １３．６， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ − ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６３．２４５０６， 実測値 ６６４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例９６：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２，２，３，３−テトラジュウテリオ−プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２８７）の調製

ステップ１：１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール

重水素化リチウムアルミニウム（１．０８７２ｇ、２７．２０４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、２，２−ジジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］酢酸（４ｇ、２０．９２６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、その後それを水（１．１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（水溶液、１．１ｍＬ）及び水（３．３ｍＬ）で順次クエンチした。反応物を室温で３０分間撹拌し、次にそれをセライトのパッドを通して濾過し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、その濾液を減圧下濃縮し、１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（３．２８８ｇ、９２％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４２ （ｓ， １Ｈ）， １．０３ − ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ２：［１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］メタンスルホネート

１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（３．２８８ｇ、１９．３３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．８６９２ｇ、８．０８４３ｍＬ、５８．００２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．６５７７ｇ、１．７９５７ｍＬ、２３．２０１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び１０％クエン酸（５０ｍＬ）で希釈した。これらの２層を分離し、その有機層を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜７０％ジエチルエーテルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、［１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］メタンスルホネート（３．９８２ｇ、８３％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ３：２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル

［１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］メタンスルホネート（３．９８２ｇ、１６．０１３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（９８０．９３ｍｇ、２０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で２日間撹拌した。室温に冷却した後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。この水溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル（２．７６９ｇ、９６％）を薄黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．１２ − １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ４：２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸

２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリル（２．７６９ｇ、１５．４０５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣｗａｔｅｒＤ（３０ｍＬ）溶液に、重水酸化ナトリウム（６．３１６６ｇ、４０％ｗ／ｗ、６１．６２０ｍｍｏｌ）及び酸化ジュウテリウム（６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空下濃縮した。その水溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その水相をその後ｐＨ約１に酸性化し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。これらの合わせたエーテル層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸（２．７３７ｇ、９１％）を黄色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．０８ − ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ − ０．４９ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ５：２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール

水素化アルミニウムリチウム（６８９．１４ｍｇ、０．７５１５ｍＬ、１８．１５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸（２．７３７ｇ、１３．９６７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。水（０．７ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（水溶液）（０．７ｍＬ）及び水（２．１ｍＬ）を順次加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過した。その濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール（２．０４ｇ、８４％）を透明の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９５ − ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（２．０８ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）及び２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール（２．０４ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．１０８ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．３９６ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと滴下した（発熱が認められた）。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。このテトラヒドロフランを真空中で除去した。この粗製反応混合物にトルエン（１６．６４ｍＬ）を加え、その混合物を一夜撹拌した。その溶液を真空中で濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（２．４３ｇ、６４％）を透明シロップとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３３８．１７５５４， 実測値 ３３９．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ７：３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（２．４３ｇ、７．１８２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（８．２９７ｍＬ、１０７．７ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（２４．３ｍＬ）に溶解し、その反応物を室温で１２０分間撹拌した。この反応物を蒸発させ、得られた油を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配した。この水性部分を酢酸エチルでさらに２回抽出し、次にそれらの有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、油、３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾールを得た（１．７１１ｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３８．１２３１１， 実測値 ２３９．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１．７８２ｇ、７．１８２ｍｍｏｌ）、３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール（１．７１１ｇ、７．１８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１９２ｇ、８．６２５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（３４．２２ｍＬ）中で混合した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１６１．３ｍｇ、１．４３８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で窒素下にて１６時間撹拌した。この反応混合物を水（６５．８１ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた白色固体を濾過し、水で洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（２．５８ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４９．１６３１２， 実測値 ４５０．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ９：２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（２．５８ｇ、５．７３５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（６．６２７ｍＬ、８６．０２ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（２５．８ｍＬ）に溶解し、その反応物を室温で１６時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（２．２０９ｍＬ、２８．６７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌を続けた。この反応物を蒸発させ、得られた固体にエーテルを加え、このエーテルをその後減圧下除去した。これをさらに２回繰り返して、白色固体を得、これをジクロロメタンから再結晶して、純粋な生成物を固体として得た（収穫１）。その濾液には生成物が残っており、これを蒸発させてオフホワイトの固体を得、これを酢酸エチルに溶解し、５Ｎの水酸化ナトリウム（２×）、次に１Ｎの塩酸（１×）で洗浄し、その後乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、白色固体に濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノールを含むジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製したところ、分離が不十分であった。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、２０％〜８０％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、純粋な生成物を得、これを元の結晶化固体物質と合わせ、２−クロロ−６−［３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．７５ｇ、７８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３９３．１００５２， 実測値 ３９４．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１ｇ、２．５３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．８３２ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（５１４．７ｍｇ、３．１７４ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフランから再結晶したもの）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０４７ｇ、２．５３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液として加え、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．１９２ｍＬ、７．９７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。その反応物を水及び酢酸エチルで希釈し、その後塩酸（１２Ｍ １．４１８ｍＬ、１７．０２ｍｍｏｌ）を加えたところ、水層はその時点でｐＨ＝１であった。これらの層を分離し、その有機層を水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して白色泡状物を得、これを２７５ｇのＣ_１８逆相カラムにて、５０％〜１００％アセトニトリルを含む水の勾配で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２６１ｇ、６３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８７．３０４４， 実測値 ７８８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８９分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１１：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４０９ｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．１４７ｍＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（５．５０９ｍＬ、７１．５１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で９０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、５０ｍＬのトルエンを加え、回転蒸発により除去した（４５℃の水浴）。再び５０ｍＬのトルエンを加え、回転蒸発により除去し（４５℃の水浴）、その後真空中で乾燥し、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（１．４３４ｇ、１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８７．２５１９５， 実測値 ６８８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１２：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２，２，３，３−テトラジュウテリオ−プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２８７）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２，２，３，３−テトラジュウテリオ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（１．４３４ｇ、１．７８８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８６．０４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間パージした。この混合物をその後１５５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（約２００ｍＬ）に加え、オフホワイトの固体を得た。この混合物を塩酸（１２Ｍ ２．２３５ｍＬ、２６．８２ｍｍｏｌ）で注意深く酸性化し、泡状スラリーを得た。その固体を濾過により収集し、水で洗浄した。濾液は廃棄した。その湿潤濾過ケーキを酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して薄黄色油を得、これを、５０％〜１００％アセトニトリルを含む水の勾配で溶出する２７５ｇの逆相Ｃ_１８カラムのクロマトグラフィーに供し、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２，２，３，３−テトラジュウテリオ−プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２８７）（８４５．２ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ４Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ − １．２３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５１．２７５２７， 実測値 ６５２．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例９７：２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体１、エナンチオマー１）（化合物２８８）及び２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体１、エナンチオマー２）（化合物２８９）の調製

ステップ１：２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体１、エナンチオマー１）（化合物２８８）及び２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体１、エナンチオマー２）（化合物２８９）

ラセミ２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（４５ｍｇ、０．０７３８１ｍｍｏｌ）（ラセミアトロプ異性体１）を、７０ｍＬ／分で、２４％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ３）／７６％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離し、最初に溶出するエナンチオマーとして、２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体１、エナンチオマー１）（化合物２８８）を得た（１８．６ｍｇ、８３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．２３４５， 実測値 ６１０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０分（ＬＣ法Ｄ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体１、エナンチオマー２）（化合物２８９）であった（１５．５ｍｇ、６９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｑ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．２３４５， 実測値 ６１０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０分（ＬＣ法Ｄ）．

実施例９８：（１４Ｓ）−１２，１２−ジ（トリジュウテリオ）メチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２９２）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１７５ｍｇ、０．４４９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（８６ｍｇ、０．５０７０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３３４５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３５μＬ、０．９０２７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、その混合物を塩酸（１Ｍ １．７ｍＬ、１．７００ｍｍｏｌ）でゆっくりと酸性化した。その混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離した。その有機相を真空中で濃縮した。この粗生成物を、５０％〜１００％アセトニトリルを含む水で溶出する３０グラムの逆相カラムでのクロマトグラフィーに供し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２００ｍｇ、７６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８９．３１６９６， 実測値 ７９０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．４７分（ＬＣ法Ｄ）．

ステップ２：Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２５３１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．５９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、その残渣を１０ｍＬのトルエンで処理し、真空中で濃縮して、Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）を得た（２０４ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８９．２６４５， 実測値 ６９０．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２３分（ＬＣ法Ｄ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−１２，１２−ジ（トリジュウテリオ）メチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２９２）

Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ビス（トリジュウテリオメチル）ピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（２００ｍｇ、０．２４８７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間パージし、その後１３５℃で２２時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を塩酸（６Ｍ ５００μＬ、３．０００ｍｍｏｌ）で注意深く酸性化した。このスラリーを酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、その有機相をブラインで洗浄した。その有機相を真空中で濃縮した。この粗生成物を、５０％〜１００％アセトニトリルを含む水の勾配で溶出する３０ｇの逆相カラムでのクロマトグラフィーに供して泡状物を得、これを４５℃にて４８時間真空オーブンで乾燥し、（１４Ｓ）−１２，１２−ジ（トリジュウテリオ）メチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２９２）を得た（４５．２ｍｇ、２７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７９ − １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ − １．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５３．２８７８４， 実測値 ６５４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２１分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例９９：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２９４）及び（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２９３）の調製

ステップ１：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２９４）及び（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２９３）

（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（６２ｍｇ、０．０９０３０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で２８．０分にわたり、３８％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／６２％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝２３ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するジアステレオマーとして、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２９４）（１６．４ｍｇ、５５％）を白色固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ − １．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．３， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ − ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．２， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６０ − ０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２７３３， 実測値 ６３４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９５分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するジアステレオマーとして、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２９３）（１７．３ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｓ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ − １．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．３， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， ５．２， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７４ − ０．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５９ − ０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５４ − ０．４８ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２７３３， 実測値 ６３４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９５分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１００：（１４Ｓ）−８−（３−｛３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２９５）の調製

ステップ１：エチル３−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエート

（３−エトキシ−３−オキソ−プロパノイル）オキシカリウム（２３．１９７ｇ、１３６．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２１．０１４ｇ、２８．９４５ｍＬ、２０７．６７ｍｍｏｌ）及びジクロロマグネシウム（１５．４４８ｇ、１６２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。カルボニルジイミダゾール（１２．６２８ｇ、７７．８７８ｍｍｏｌ）及び１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ、６４．８９８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物をその混合物に加え、この合わせた混合物を一夜撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過した。その濾液を真空中で濃縮した後、その有機残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを使用し、３０％ヘキサン−酢酸エチルで溶出して精製し、エチル３−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエート（３．８７５ｇ、２５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．１７ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４１ − １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．６ Ｈｚ， ４Ｈ）．

ステップ２：エチル３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエート

エチル３−オキソ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエート（３．５１３ｇ、１５．６７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５．１３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮａＢＨ_４（６５２．１６ｍｇ、０．６９０１ｍＬ、１７．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で撹拌した後、１Ｍの塩酸水溶液（３５ｍＬ）でクエンチした。この有機層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した後、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、エチル３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエートを得た（３．３１ｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ − １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）．

ステップ３：エチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエート

エチル３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエート（３．１９ｇ、１４．１０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６３．８００ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（３．１７３４ｇ、３．４３００ｍＬ、２９．６１６ｍｍｏｌ）及び［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］トリフルオロメタンスルホネート（５．５９１８ｇ、４．８６２４ｍＬ、２１．１５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。この溶液をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸（６０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、エチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエート（３．５１ｇ、７２％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ − １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８９ − ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ − ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．１１ − ０．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．０４ − ０．０１ （ｍ， ６Ｈ）．

ステップ４：１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１，３−ジオール

エチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエート（３．５１ｇ、１０．３１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４６９．５７ｍｇ、０．５１２１ｍＬ、１２．３７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した後、これを水（０．５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）で０℃にてクエンチし、それを３０分間撹拌した。硫酸マグネシウムを加え、その固体を濾過により除去した。濾液を真空下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１，３−ジオール（１．４９３ｇ、７３％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．０３ − ３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， １Ｈ）， １．９６ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ − ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート

１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１，３−ジオール（１．４９３ｇ、７．５３９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（１．４５８２ｇ、７．９１６７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．９５５０ｇ、１５．０７９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（３．０４９１ｇ、１５．０７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下除去した。その残渣を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．０４ｇ、３７％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ９．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３１ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ − ０．６８ （ｍ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３５０．１４５３， 実測値 ３５１．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ４．９７分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］シラン

ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．０４ｇ、２．９６８６ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（１．５９０５ｇ、１．７１９１ｍＬ、１４．８４３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］トリフルオロメタンスルホネート（３．１３８７ｇ、２．７２６９ｍＬ、１１．８７４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この反応混合物を室温で２日間撹拌し、次に１Ｎの塩酸（５０ｍＬ）でクエンチした。２層を分離した。この水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜３０％アセトンを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］シラン（８９５．１ｍｇ、８２％）を薄黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １１．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ − ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７９ − ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６４．１７９４， 実測値 ３６５．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ６．５２分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル６−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（３７８ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］シラン（５００ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）、続いて１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３７ｍｇ、０．３２９８ｍｍｏｌ）を加えた。この不均一な混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷でクエンチし、１５分間撹拌した。得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させ、得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート（６４０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５７５．２１９４， 実測値 ５７６．３６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８５分（ＬＣ法Ｌ）．

ステップ８：６−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル６−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５００μＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）の予混合物に溶解し、その反応物を室温で６０分間撹拌した。この反応物を蒸発させ、得られた油を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配した。この水性部分を酢酸エチルでさらに２回抽出し、次にそれらの有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、６−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸を得た（５４０ｍｇ、９３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５１９．１５６８， 実測値 ５２０．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６分（ＬＣ法Ｌ）．

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［６−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［１−（トリフロオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

６−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（５４０ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２０４ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフランから新たに再結晶し、冷エーテルで洗浄し、真空で乾燥したもの）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で混合し、室温で２時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４３１ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８００μＬ、５．３５０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１４時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して薄褐色油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［６−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［１−（トリフロオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５７２ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ９１３．３６０６６， 実測値 ９１４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７９分（ＬＣ法Ｌ）．

ステップ１０：（１４Ｓ）−８−（３−｛３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２９５）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［６−［３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−［１−（トリフロオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５７２ｍｇ、０．６２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．８ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。これらの溶媒を蒸発させ、その残渣を酢酸エチルに溶解し、２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その溶媒を除去し、真空下乾燥した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（３０１ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８４ｍｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、その濾液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、（１４Ｓ）−８−（３−｛３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２９５）（１９２ｍｇ、４６％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．１， ４．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ − ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ − １．４９ （ｍ， １０Ｈ）， １．０９ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６３．２４５０６， 実測値 ６６４．１７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９３分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１０１：（１４Ｓ）−８−（３−｛３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２９６）及び（１４Ｓ）−８−（３−｛３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２９７）の調製

ステップ１：（１４Ｓ）−８−（３−｛３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２９６）及び（１４Ｓ）−８−（３−｛３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２９７）

（１４Ｓ）−８−（３−｛３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１８７ｍｇ）を、７０ｍＬ／分で８．０分にわたり、３８％メタノール、６２％二酸化炭素の移動相で、Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＧ（２５０×２１．２ｍｍ）カラム（粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝約３１ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル：メタノール（９０：１０）溶液５００μＬ）に供し、最初に溶出するジアステレオマーとして、（１４Ｓ）−８−（３−｛３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物２９６）（５９．２ｍｇ、３２％）を白色固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １６．６， １１．７， ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．６， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３ − ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６３．２４５０６， 実測値 ６６４．１１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９４分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するジアステレオマーとして、（１４Ｓ）−８−（３−｛３−ヒドロキシ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物２９７）（５７．８ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．２， １１．４， ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｑ， Ｊ ＝ １２．５， １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６３．２４５０６， 実測値 ６６４．１１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１０２：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２９９）の調製

ステップ１：１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エタノール

重水素化リチウムアルミニウム（２．８１２０ｇ、６８．９５５ｍｍｏｌ）を、窒素バルーン下、氷水浴に置いた反応フラスコに量り入れた。テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を氷水浴中で１０分間撹拌した。別にテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−酢酸（１０．８５ｇ、６３．３２６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してすばやく滴下した。この混合物を室温まで加温し、室温で１５時間撹拌した。それをその後氷水浴で再冷却した。ロッシェル塩の溶液を少しずつ加え、未反応の重水素化リチウムアルミニウムをクエンチした。クエンチの終了後、さらなるロッシェル溶液（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、層を分離した。その水層をエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をその後ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、３０℃、１００ｍｂａｒで濃縮して、１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エタノール（９．７２ｇ、９７％、純度９０％）を淡黄色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １．３４ （ｓ， １Ｈ）， ０．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６， ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６７ − ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３− ０．３３ （ｍ， ２Ｈ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（６．２３５ｇ、３３．８５ｍｍｏｌ）及び１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エタノール（５．０ｇ、３５．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（９．３７ｇ、３５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．０ｍＬ、３５．５５ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと滴下した（発熱が認められた）。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。このテトラヒドロフランを真空中で除去した。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから２０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（７．４ｇ、７１％）を透明なシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ （ｓ， １Ｈ）， ０．８３ （ｑ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６８ − ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５２ − ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０８．２０３８， 実測値 ３０９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０８分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ３：３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（７．４ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、にジクロロメタン（１２５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４５ｍＬ、５８４．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その混合物を蒸発乾固し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。この反応物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色油、３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得た（４．９５ｇ、９９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０８．１５１３７， 実測値 ２０９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４６分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（６．０５ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）、３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（５．０４ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．４ｇ、５３．５４ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１２５ｍＬ）中で混合した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５４５ｍｇ、４．８５９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で窒素下にて１８時間撹拌した。この反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた生成固体を濾過し、収集し、真空で一夜乾燥した。残存濾液を酢酸エチルで希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。これらの有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから６０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製して薄黄色油を得、これを真空下乾燥して、淡黄色固体を得、これを先に濾過した固体と合わせ、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−カルボキシレートを得た（９．９５ｇ、９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９Ｈ）， １．４８ （ｓ， １Ｈ）， ０．８８ − ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７０ − ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１９．１９１３８， 実測値 ４２０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．５８分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ５：２−クロロ−６−［３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−カルボキシレート（１３．１５ｇ、３１．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解した。この混合物に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ、６４９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を室温で５時間撹拌し続けた。この反応混合物を減圧下濃縮して固体とし、これを次にジエチルエーテルにスラリー化し、濾過（２×）して固体を生じ、これをジクロロメタンから再結晶し、濾過により収集して、白色固体を得た（収穫１）。そのジクロロメタンの濾液には生成物が残っており、これを蒸発させてオフホワイトの固体を得、これを酢酸エチルに溶解し、５Ｎの水酸化ナトリウム（２×）、次に１Ｎの塩酸（１×）で洗浄し、その後乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、白色固体に濃縮し、これを、ジメチルスルホキシドとともに投入する１５０ｇの逆相Ｃ_１８カラムでのクロマトグラフィーに供し、５０％〜１００％アセトニトリルを含む水の勾配で溶出し、（濾過した収穫１の固体と合わせた後）２−クロロ−６−［３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（９．０５ｇ、７９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １３．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ − ８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， １Ｈ）， ０．８７ − ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６８ − ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ − ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６３．１２８７８， 実測値 ３６４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４５分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５４９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１１０ｍｇ、０．６７８４ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフランから再結晶したもの）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５８１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００μＬ）溶液として加え、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２５０μＬ、１．６７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を水及び酢酸エチルで希釈し、次に塩酸（６Ｍ ６００μＬ、３．６００ｍｍｏｌ）を加えた（水層はその時点でｐＨ＝１であった）。層を分離し、その有機層を水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して白色泡状物を得、これをＣ_１８逆相カラムにて、５０％〜１００％アセトニトリルを含む水の勾配で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、４６％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５７．３３２６４， 実測値 ７５８．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１４分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ７：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２９９）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２１１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（５２５μＬ、６．８１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、２５ｍＬのトルエンを加え、回転蒸発により除去した。２５ｍＬのトルエンを再度加え、回転蒸発により除去し、その後、真空下一夜乾燥して残渣を得、これを炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びＮＭＰ（９．５ｍＬ）とバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５５℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却し、その混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、水（２×２０ｍＬ）、続いてブラインで洗浄した。その有機層をさらに水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。その残渣を、５０％〜１００％アセトニトリルを含む水の勾配で溶出するＣ_１８逆相カラムで精製して物質を得、これを次に１００％ジクロロメタンから１０％メタノールを含むジクロロメタンまでの浅い勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、オフホワイトの固体として、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２９９）を得た（７９．０４ｍｇ、６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ５Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， １Ｈ）， １．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２３．８， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ − ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６９ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ − ０．４６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．３０３５， 実測値 ６２２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８７分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例１０３：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２，２−ジジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル（２０−ジュウテリオ）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２９８）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［３−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．５ｇ、４．１４６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（８３１ｍｇ、５．１２５ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフランから新たに再結晶し、冷エーテルで洗浄し、高真空で乾燥したもの）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で混合し、室温で２時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（３−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、２．８９２ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．２ｍＬ、２１．４０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１４時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［３−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ８６１．３６１９４， 実測値 ８６２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７６分（ＬＣ法Ｌ）．

ステップ２：（１４Ｓ）−２０−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝（２，２−ジジュウテリオ）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［３−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（２，２−ジジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、２．５５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５２．２７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。これらの反応溶媒を蒸発により除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、その有機層を収集し、溶媒を除去した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解し、オーブン乾燥した４ÅのＭＳを加え、その混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（１．２ｇ、７．９００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１ｇ、７．９５９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。この混合物を分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。それらの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、（１４Ｓ）−２０−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝（２，２−ジジュウテリオ）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１．２６ｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １１Ｈ）， １．４８ （ｓ， １Ｈ）， ０．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７１ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ − ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７２５．３３２８， 実測値 ７２６．４５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７分（ＬＣ法Ｌ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝（２，２−ジジュウテリオ）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

（１４Ｓ）−２０−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝（２，２−ジジュウテリオ）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（５００ｍｇ、０．６８８８ｍｍｏｌ）の撹拌ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下で１０％パラジウム炭素（湿式、Ｄｅｇｕｓｓａ、１５５ｍｇ、０．１４５６ｍｍｏｌ）を加えた。この不均一混合物を水素バルーン下で２時間、周囲温度で撹拌し、その黒色の不均一反応混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧下濃縮して、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝（２，２−ジジュウテリオ）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１５６ｍｇ、３６％）を薄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．３１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， １Ｈ）， １．２４ （ｑ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ − ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６９ − ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６ − ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２８５９， 実測値 ６３６．３９ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５４分（ＬＣ法Ｌ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝（２，２−ジジュウテリオ）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２，２，４−トリオキソ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２０−イル４−メチルベンゼン−１−スルホネート

（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝（２，２−ジジュウテリオ）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（５０ｍｇ、０．０７８６４ｍｍｏｌ）の撹拌無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１７．８ｍｇ、０．０９３３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２１５２ｍｍｏｌ）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．７ｍｇ、０．０２２１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝（２，２−ジジュウテリオ）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２，２，４−トリオキソ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２０−イル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（３６ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｐ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， １Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ − １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ − ０．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６８ − ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５４ − ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８９．２９４７４， 実測値 ６９０．１８ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６７分（ＬＣ法Ｌ）．

ステップ５：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２，２−ジジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル（２０−ジュウテリオ）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２９８）

（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝（２，２−ジジュウテリオ）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２，２，４−トリオキソ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２０−イル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（７０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、バルーンを使用して５分間窒素でパージした。その後、ジクロロニッケル；トリフェニルホスファン（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスファン（１８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた緑色溶液を窒素雰囲気下５分間撹拌し、テトラジュウテリオボラヌイド（ナトリウム塩）（５０ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた暗赤褐色混合物を室温で１時間撹拌した。さらなるジクロロニッケル；トリフェニルホスファン（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスファン（１８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びテトラジュウテリオボラヌイド（ナトリウム塩）（５０ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下、室温で一夜撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより、５０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２，２−ジジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル（２０−ジュウテリオ）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２９８）（２２．８ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ５Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， １Ｈ）， １．３１ （ｑ， Ｊ ＝ １２．６， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９０ − ０．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６８ − ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ − ０．４６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２０．２９， 実測値 ６２１．２４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３分（ＬＣ法Ｊ）．

実施例１０４：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル（２０−ジュウテリオ）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３００）の調製

ステップ１：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２，２，４−トリオキソ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２０−イル４−メチルベンゼン−１−スルホネート

（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１５０ｍｇ、０．２３６７ｍｍｏｌ）の撹拌無水ジクロロメタン（３．０００ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５８ｍｇ、０．３０４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０μＬ、０．５７４０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０８１８５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２，２，４−トリオキソ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２０−イル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（１２０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８７．２８２１７， 実測値 ７８８．４２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３９分（ＬＣ法Ｊ）．

ステップ２：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル（２０−ジュウテリオ）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３００）

（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２，２，４−トリオキソ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２０−イル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（１２０ｍｇ、０．１５２３ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、バルーンを使用して５分間窒素でパージした。その後、ジクロロニッケル；トリフェニル−ホスファン（３０ｍｇ、０．０４５８６ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスファン（３４ｍｇ、０．１２１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた緑色溶液を窒素雰囲気下５分間撹拌し、テトラジュウテリオボラヌイド（ナトリウム塩）（８７ｍｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた暗赤褐色混合物を室温で１時間撹拌した。さらなるジクロロニッケル；トリフェニルホスファン（３０ｍｇ、０．０４５８６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスファン（３４ｍｇ、０．１２１２ｍｍｏｌ）及びテトラジュウテリオボラヌイド（ナトリウム塩）（８７ｍｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下、室温で一夜撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより、５０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル（２０−ジュウテリオ）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３００）（３５ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ − ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）， ０．８７ − ０．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７０ − ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１８．２８４７， 実測値 ６１９．２５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．２８分（ＬＣ法Ｊ）．

実施例１０５：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル（２０−ジュウテリオ）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３０１）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［３−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート。

２−クロロ−６−［３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（２０７ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［（３−ベンジルオキシ−６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、０．７９０５ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６００μＬ、４．０１２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１４時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［３−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４３６ｍｇ、３７％）をオフホワイトの泡状固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ８６３．３７４５， 実測値 ８６４．４７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７４分（ＬＣ法Ｌ）．

ステップ２：（１４Ｓ）−２０−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［３−ベンジルオキシ−６−［［２−クロロ−６−［３−（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４３６ｍｇ、０．５０４３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４００μＬ、５．１９２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、その有機層を収集し、溶媒を除去した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、オーブン乾燥した４ÅのＭＳを加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。その後、炭酸カリウム（２３１ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１４０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより、５０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、（１４Ｓ）−２０−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１８４ｍｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２ − ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．２５ （ｓ， １Ｈ）， ０．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６９ − ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５４ − ０．４６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７２７．３４５４， 実測値 ７２８．４７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４３分（ＬＣ法Ｊ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

（１４Ｓ）−２０−（ベンジルオキシ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１８４ｍｇ、０．２５２８ｍｍｏｌ）の撹拌ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、窒素下で１０％パラジウム炭素（湿式、Ｄｅｇｕｓｓａ、２７ｍｇ、０．０２５３７ｍｍｏｌ）を加えた。この不均一混合物を水素下（バルーンから）で約２時間、周囲温度で撹拌し、その黒色の不均一反応混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧下濃縮して、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１６０ｍｇ、８３％）を薄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １．９９ − １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３４．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．４０ − １．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７７ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２ − ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３７．２９８４６， 実測値 ６３８．３３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９１分（ＬＣ法Ｊ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２，２，４−トリオキソ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２０−イル４−メチルベンゼン−１−スルホネート

（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０−ヒドロキシ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１６０ｍｇ、０．２１０７ｍｍｏｌ）の撹拌無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４５ｍｇ、０．２３６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０μＬ、０．４３０５ｍｍｏｌ）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０４９１１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２，２，４−トリオキソ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２０−イル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（１４７ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７９１．３０７３， 実測値 ７９２．１７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６５分（ＬＣ法Ｌ）．

ステップ５：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル（２０−ジュウテリオ）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３０１）

（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２，２，４−トリオキソ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２０−イル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（１４５ｍｇ、０．１８３１ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、バルーンを使用して５分間窒素でパージした。その後、ジクロロニッケル；トリフェニル−ホスファン（４２ｍｇ、０．０６４２０ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスファン（４６ｍｇ、０．１６４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた緑色溶液を窒素雰囲気下５分間撹拌し、テトラジュウテリオボラヌイド（ナトリウム塩）（１０８ｍｇ、２．５８０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた暗赤褐色混合物を室温で１時間撹拌した。さらなるジクロロニッケル；トリフェニルホスファン（４２ｍｇ、０．０６４２０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスファン（４６ｍｇ、０．１６４０ｍｍｏｌ）及びテトラジュウテリオボラヌイド（ナトリウム塩）（１０８ｍｇ、２．５８０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下、室温で一夜撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより、５０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル）、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル（２０−ジュウテリオ）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３０１）（２６．９ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｓ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．４６ − １．３７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７６ − ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３ − ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２２．３０９８， 実測値 ６２３．２６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３分（ＬＣ法Ｊ）．

実施例１０６：１１−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物１）の調製

ステップ１：１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン

５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（１９．６ｇ、０．１７４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ＮａＨ（１０．４ｇ、０．２６１ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を１０分間撹拌し、その後塩化ベンジル（２２ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１６時間かけて２１℃に加温した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチし、続いて酢酸エチルを加えた。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカのパッドでの高速濾過（２０％酢酸エチルを含むヘプタン）により精製して、純粋な１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（３０ｇ、８５％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３ （ｍ， ５Ｈ）；４．４ （ｓ， ２Ｈ）；２．４２ （ｔ， ２Ｈ）；１．９ （ｔ， ２Ｈ）；１．１ （ｓ， ６Ｈ）．

ステップ２：１−ベンジル−５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート

ジイソプロピルアミン（２７．６ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（７９ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ、２．５Ｍのヘキサン溶液）を滴下し、−２０℃まで加温しながら、撹拌をさらに９０分間続けた。この反応混合物を再び−７８℃に冷却し、温度を−７８℃未満に維持しながら１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（２０ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解して加えた。撹拌をさらに１時間続け、その時点で温度を−８０℃に補正し、炭酸ジメチル（１７．４ｍＬ、２０６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−２０℃に加温した。水（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、続いて４Ｎの塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。純粋なメチル１−ベンジル−５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（７．８ｇ、３０％）を、シリカゲルクロマトグラフィー精製（４０％酢酸エチルを含むヘプタン）後に黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ｄ ７．３ （ｍ， ５Ｈ）；４．４ （ｄｄ， ２Ｈ）；３．８ （ｓ， ３Ｈ）；３．６ （ｔ， １Ｈ）；２．２ （ｍ， ２Ｈ）；１．２ （ｓ， ３Ｈ）；１．１ （ｓ， ３Ｈ）．

ステップ３：２−（１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル

水素化アルミニウムリチウム（４．２ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した後、メチル１−ベンジル−５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（７．８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解して滴下した。この反応混合物を１６時間かけて２０℃に加温し、水でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製（１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）メタノール（６．６ｇ、定量的）をさらに精製することなく次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ｄ ７．３ （ｍ， ５Ｈ）；３．８ （ｄ， １Ｈ）；３．５ （ｍ， ２Ｈ）；３．２ （ｄ， １Ｈ）；２．８ （ｂｓ， １Ｈ）；２．６ （ｍ， ２Ｈ）；２．２ （ｍ， １Ｈ）；１．９ （ｍ， １Ｈ）；１．６ （ｍ， １Ｈ）；１．３ （ｓ， ３Ｈ）；１．０３ （ｓ， ３Ｈ）．

ステップ４：２−（１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル

（１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）メタノール（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、−２３℃に冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（４．７４ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（２．１ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をこの温度で１５分間撹拌し、その後冷却浴を取り外し、撹拌をさらに３０分間続けた。水を加え、続いて酢酸エチルを加えた。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製物質をさらにジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（１．７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加えた。その残渣を６０℃で５時間撹拌した後、別の量のシアン化ナトリウム（７７０ｍｇ）を加え、撹拌をさらに５時間続けた。この反応混合物を冷却し、水、続いて酢酸エチルを加えた。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。純粋な２−（１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル（３ｇ、５８％）を、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３０％酢酸エチルを含むヘプタン）後に黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ｄ ７．３ （ｍ， ５Ｈ）；３．７ （ｄ， １Ｈ）；３．４ （ｄ， １Ｈ）；２．７８ （ｔ， １Ｈ）；２．４ （ｍ， ２Ｈ）；２．０ （ｍ， １Ｈ）；１．６ （ｍ， ２Ｈ）；１．２ （ｓ， ３Ｈ）；１．０５ （ｓ， ３Ｈ）．

ステップ５：２−（１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エタン−１−アミン塩酸塩

水素化アルミニウムリチウム（１．２５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した後、２−（１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）アセトニトリル（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解してゆっくりと加えた。この反応混合物を、１５時間かけて２０℃に加温した。この反応物を水（２０ｍＬ）及び１５％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物をセライトのパッドで濾過した。その濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、それらの層を分離した。粗製アミンを含む有機層を濃縮し、その残渣をジオキサン中４Ｎの塩酸で処理し、次に蒸発させて、純粋な２−（１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（３．８ｇ、９８％）を帯黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ）： ｄ ７．４ （ｍ， ５Ｈ）；４．４ （ｍ， １Ｈ）；３．９ （ｍ， １Ｈ）；３．６ （ｍ， １Ｈ）；３．４及び３．０ （ｍ， １Ｈ）；２．８ （ｍ， ２Ｈ）；２．６ （ｍ， １Ｈ）；２．２ （ｍ， １Ｈ）；１．６ （ｍ， １Ｈ）；１．４２ （ｓ， ３Ｈ）；１．３ （ｓ， ３Ｈ）．

ステップ６：２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エタン−１−アミン二塩酸塩

２−（１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（１ｇ、３．７２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（６５３．０ｍｇ、０．９３００ｍｍｏｌ）及び塩酸（６Ｍ １５５．０μＬ、０．９３００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応フラスコを排気し、三方アダプターを備えたバルーンを使用してＨ_２でフラッシュし、３回繰り返した。Ｈ_２雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を、セライト床を通して濾過し、その床をメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エタンアミン二塩酸塩を得た（５５７ｍｇ、７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １４２．１４７， 実測値 １４３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．０９分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（４０ｇ、２１７．２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（４８０．０ｍＬ）に、窒素下で２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２１．０６ｇ、２３８．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６２．６６ｇ、５５．３５ｍＬ、２３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＤＩＡＤ（４８．３１ｇ、４７．０４ｍＬ、２３８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を４５℃まで徐々に発熱させた。添加後、この混合物を５０℃で５時間加熱した。この混合物をその後周囲温度まで放冷した。この反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機相を５００ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム、５００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、真空中で体積約３００ｍＬまで濃縮した。トリフェニルホスフィンオキシドの結晶化が始まり、その薄赤色スラリーを一夜静置した。このスラリーを中程度のフリットを使用して濾過し、１００ｍＬの５０％酢酸エチル／ヘキサンで３回洗浄した。その濾液を真空中で濃縮した。このピンク色の粗製油を、ジクロロメタンで希釈し、０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出する７５０ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに供した。収集した不純物を含む画分を、０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する３３０ｇのシリカゲルカラムで再度クロマトグラフィーに供した。両方のカラムの純粋な画分を合わせて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレートを得た（４５．８ｇ、８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５４．１６３０４， 実測値 １９９．１ （Ｍ＋１−^ｔＢｕ）^＋ ；保持時間： １．８９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ８：３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール

ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１１１ｇ、４３６．４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４５０ｍＬ）及びメタノール（４５０ｍＬ）に塩酸（ジオキサン中４Ｍ ３３０ｍＬ、１．３２０ｍｏｌ）を加え（徐々に約３５℃まで発熱）、その混合物を４５℃で１時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、その残渣をＭＴＢＥ（９００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（２Ｍ ６５０ｍＬ、１．３００ｍｏｌ）で洗浄した。水相を５００ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機相を８００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として、３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得た（６５ｇ、９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １５４．１１０６１， 実測値 １５５．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４８分（ＬＣ法Ｄ）．

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１２．７５ｇ、５１．３９ｍｍｏｌ）及び３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（７．９２５ｇ、５１．３９ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５．１０ｍＬ）に、窒素下で炭酸カリウム（９．２３２ｇ、６６．８０ｍｍｏｌ）を加え、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（８６４．６ｍｇ、７．７０８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１８時間撹拌した。このクリーム色の微細な懸濁液を水（９５．１０ｍＬ）で希釈したところ、固化し始めたガムの沈殿が生じた。この混合物を静置し、その透明な溶液をガム状固体からデカントした。その固体を２００ｍＬの水及び２５ｍＬのイソプロピルアルコールで希釈した。溶液が均一になるまでこの混合物を加熱した。この混合物を放冷し、次に氷浴に入れてクリーム色の半固体を得た。中程度のフリットを使用してその固体を収集し、１０ｍＬの水で３回洗浄した。その固体を１８時間風乾し、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを得た（１８ｇ、９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６５．１５０６， 実測値 ３６６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．５３分（ＬＣ法Ｄ）．

ステップ１０：２−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１８ｇ、４９．２０ｍｍｏｌ）を含むイソプロピルアルコール（９０．００ｍＬ）に、塩酸水溶液（６Ｍ ４１．００ｍＬ、２４６．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を９０分間加熱還流した（油浴温度＝１００℃）。この混合物を周囲温度まで放冷し、その後水（９０．００ｍＬ）で希釈した。このスラリーを氷水浴でわずかに冷却し、中程度のフリットを使用してその沈殿物を収集した。この沈殿物を１０ｍＬの水で３回洗浄し、４５℃で２日間、真空中で乾燥し、２−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を得た（１２．７２ｇ、８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １３．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０９．０８８， 実測値 ３１０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．６１分（ＬＣ法Ｄ）．

ステップ１１：２−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド

４０ｍＬのバイアルに、窒素下、２−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、３．２２８ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（７８５．１ｍｇ、４．８４２ｍｍｏｌ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．６１５ｍＬ）を加え、その混合物を窒素下、４５℃で１時間撹拌した。別の４０ｍＬバイアル内で、６−フルオロ−２−ピリジンスルホンアミド（６８２．５ｍｇ、３．８７４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．６１５ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（１５４．９ｍｇ、３．８７４ｍｍｏｌ）（６０％油懸濁液）を少しずつ加え、ガスの発生が止まるまでその混合物を窒素下で撹拌した。このバイアルに蓋をし、それを４５℃で４５分間撹拌した。２つの混合物を合わせ、室温で２時間撹拌した。水と氷を加えた。白色沈殿が残るまで濃塩酸を滴下し、その後酢酸エチルで洗浄し（２×）、有機層を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、黄色残渣まで濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、１：１飽和重炭酸ナトリウム水溶液／１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し（３×）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用してさらに精製して、淡黄色泡状物として、２−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミドを単離した（１．０１ｇ、６７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １．００ （ｓ， ９Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４６７．０８３０４， 実測値 ４６８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９２分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ１２：１１−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物１）

５ｍＬのバイアルで、２−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（３３０ｍｇ、０．６０６５ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（２．９８０ｍＬ）、炭酸カリウム（４１９．２ｍｇ、３．０３３ｍｍｏｌ）及び２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エタンアミン二塩酸塩（１０８．４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を混合した。このバイアルに蓋をし、ホットプレート上で１２０℃に２０時間加熱した。さらなる２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エタンアミン二塩酸塩（１０８．４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加え、ホットプレート上で１２５℃に２４時間加熱した。この反応混合物を濾過し、その後、Ｃ_１８カラム（１０〜９９アセトニトリル−水＋５ｍＭの塩酸）を利用する逆相分取クロマトグラフィーにより直接精製し、オフホワイトの固体を得、これに過剰の炭酸カリウム（４１９．２ｍｇ、３．０３３ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２．９８０ｍＬ）を加え、その混合物を１５５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を濾過し、その後、Ｃ_１８カラム（１０〜９９アセトニトリル−水＋５ｍＭの塩酸）を使用した逆相分取クロマトグラフィーにより直接精製し、より極性の高い位置異性体、１１−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物１）（３４．５ｍｇ、１０％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ − ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ − ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ − ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ − ６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．４３ − １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．００ （ｓ， ９Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５５３．２４７１３， 実測値 ５５４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１４分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１０７：１１−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２）及び１１−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物３）の調製

ステップ１：１１−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２）及び１１−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物３）

ラセミ１１−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（２８．４ｍｇ）を、１０ｍＬ／分で、２８％メタノール／７２％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣ精製に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１１−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２）を得（４．４ｍｇ、３２％）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５５３．２４７１３， 実測値 ５５４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１４分（ＬＣ法Ｅ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１１−［３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物３）を得た（５．６ｍｇ、４１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５５３．２４７１３， 実測値 ５５４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１５分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１０８：７，７−ジメチル−１１−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１（５，８）．０（９，１４）］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物４）の調製

ステップ１：２−クロロ−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３．５ｇ、９．３８６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２．２８３ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３２．６４ｍＬ）溶液を６０℃で６０分間撹拌し、別の６−フルオロ−２−ピリジンスルホンアミド（１．９８４ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４５０．４ｍｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３２．６４ｍＬ）溶液を４５℃で４５分間撹拌した。これら２つの溶液を合わせ、６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、水に注いだ。白色沈殿が残るまで濃塩酸を滴下し、その後酢酸エチルで洗浄し（２×）、有機層を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、白色固体まで濃縮した。酢酸エチルに溶解し、１：１飽和重炭酸ナトリウム水溶液／１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し（３×）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、オフホワイトの泡状物まで濃縮した。エーテルにスラリー化し、減圧下このエーテルを除去した。この残渣を最小限の温ジクロロメタンに溶解し、５分間静置した後、４℃に一夜冷却した。白色固体の塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を黄色固体まで減量し、最小限の温ジクロロメタンに溶解し、ゆっくりと４℃に一夜冷却した。生じた白色固体の塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、２−クロロ−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（３．３３９ｇ、６２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５１９．８６， 実測値 ５２０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：７，７−ジメチル−１１−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１（５，８）．０（９，１４）］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物４）

５ｍＬのバイアルで、２−クロロ−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）スルホニル］−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．７３１０ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（３．０４０ｍＬ）、続いて炭酸カリウム（５０５．１ｍｇ、３．６５５ｍｍｏｌ）及び２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エタンアミン二塩酸塩（１３７．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を混合した。このバイアルに蓋をし、ホットプレート上で７５℃に９２時間、その後１２５℃で２０時間加熱した。この反応混合物を濾過し、その後、Ｃ_１８カラム（１０〜９９アセトニトリル−水＋５ｍＭの塩酸）を使用した逆相分取クロマトグラフィーにより直接精製し、黄褐色固体として単離した生成物、７，７−ジメチル−１１−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１（５，８）．０（９，１４）］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物４）を得た（３５．２ｍｇ、９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３−８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１１ − １．０６ （ｍ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０５．２０３２， 実測値 ６０６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０２分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１０９：７，７−ジメチル−１１−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１（５，８）．０（９，１４）］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物５）及び７，７−ジメチル−１１−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１（５，８）．０（９，１４）］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物６）の調製

ステップ１：７，７−ジメチル−１１−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１（５，８）．０（９，１４）］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物５）及び７，７−ジメチル−１１−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１（５，８）．０（９，１４）］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物６）

ラセミ７，７−ジメチル−１１−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１（５，８）．０（９，１４）］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（３１ｍｇ、０．０５１１９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で、２０％メタノール／８０％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣ精製に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、７，７−ジメチル−１１−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１（５，８）．０（９，１４）］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物５）を得（１１．５ｍｇ、７４％）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０５．２０３２， 実測値 ６０６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０２分（ＬＣ法Ｅ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、７，７−ジメチル−１１−（３−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１（５，８）．０（９，１４）］トリコサ−１（２１），９（１４），１０，１２，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物６）を得た（１１．４ｍｇ、７２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０５．２０３２， 実測値 ６０６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０２分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１１０：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物７）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物８）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

５０ｍＬの丸底フラスコに、３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（５１０ｍｇ、２．９４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．２０ｍＬ）を加えた。この混合物に、炭酸カリウム（１．４２５ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０１７ｇ、３．０３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した後、５０℃に一夜加熱した。室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。その褐色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、薄オレンジ色油として、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（７７０ｍｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ − １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３７．７， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１２．２０３２， 実測値 ４１３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８１分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェノキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

１００ｍＬのフラスコに、窒素下で２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（６５０ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３４５ｍｇ、２．１２８ｍｍｏｌ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．８５０ｍＬ）を加え、その混合物を窒素下、４０℃で１時間撹拌した。別の１００ｍＬのフラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）を窒素下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．８５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（７７．０ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）（６０％油懸濁液）を少しずつ加え、ガスの発生が止まるまでその混合物を窒素下で撹拌した。このバイアルに蓋をし、それを室温で４５分間撹拌した。２つの混合物を合わせ、室温で２０時間撹拌した。さらに４時間５５℃に加熱した。水と氷を加え、次に白色沈殿が残るまで濃塩酸を滴下した。その混合物をその後酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで１：１飽和重炭酸ナトリウム水溶液／１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し（３×）、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濾過し、濃縮した。その後その残渣を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから６５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの浅い勾配を使用して精製し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェノキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４５０ｍｇ、３４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．９， １５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６９．２５２４， 実測値 ７７０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１１分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ３：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］フェノキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４４５ｍｇ、０．５７７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．２２５ｍＬ）に溶解して混合した後、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍ １．５８９ｍＬ、６．３５５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間撹拌した。次に、この物質を減圧下濃縮乾固して物質を得、これをジメチルスルホキシド（９ｍＬ）に溶解した後、過剰の炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルに蓋をし、ホットプレート上で１５０℃に２０時間加熱した。フッ化セシウム（１３１．６ｍｇ、３１．９８μＬ、０．８６６６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１７０℃にさらに４時間加熱した。この反応混合物を濾過し、次いで、Ｃ_１８カラム（４０〜７０アセトニトリル−水＋５ｍＭトリフルオロ酢酸）を使用した逆相分取クロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオンを得た（１５．３ｍｇ、４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２２３２７， 実測値 ６３４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８３分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ４：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物７）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物８）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１５．３ｍｇ、０．０２４１４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で、１８％メタノール／８２％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣ精製に供し、最初に溶出するエナンチオマーとしてオフホワイトの固体、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物７）を得（３．４ｍｇ、４４％）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２２３２７， 実測値 ６３４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８４分（ＬＣ法Ｅ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、オフホワイトの固体、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１−トリアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物８）を得た（３．４ｍｇ、４４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２２３２７， 実測値 ６３４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８４分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１１１：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１６）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

バイアルに、炭酸カリウム（４９５ｍｇ、３．５８２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３０４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（２０８．９ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を加えた。この反応物を８０℃で一夜撹拌した。この反応物を濾過し、ＨＰＬＣ（１％〜９９％アセトニトリル／水と０．１％塩酸変性剤の勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２２４．７ｍｇ、４６％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１２．２１４４２， 実測値 ４１３．８ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９４分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

丸底フラスコに、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２０４ｍｇ、０．５４２９ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（９３ｍｇ、０．５７３５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えた。この反応物を窒素でパージし、予熱した４５℃の油浴に９０分間置いた。ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２２４ｍｇ、０．５４３０ｍｍｏｌ）に続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２５０μＬ、１．６７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一夜撹拌した。この反応物を濾過し、ＨＰＬＣ（３０％〜９９％アセトニトリル／水と０．１％塩酸変性剤の勾配）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１９６．５ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６９．２６３６， 実測値 ７７０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１９５ｍｇ、０．２５３２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。塩酸（ジオキサン中４Ｍ １．３ｍＬ、５．２００ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物を蒸発乾固した。この反応物を３Ｍの炭酸カリウムでｐＨ＝１０になるまで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１６９ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６９．２１１２， 実測値 ６７０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１６）

バイアルに、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５８ｍｇ、０．３８１８ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１６９ｍｇ、０．２５２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を密閉チューブ内で一夜、１５０℃で加熱した。この反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。その粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチルを含むジクロロメタンの勾配）により精製し、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１６）（９３ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ４Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．０２ − ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８５分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１１２：２０，２０，２２−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８）及び１２，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１９）の調製

ステップ１：２−クロロ−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

バイアルに、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６６１ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加えた。この反応物を４５℃で１時間撹拌した。５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（４３ｍｇ、０．２６６８ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２５μＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を４５℃で一夜撹拌した。この粗製反応物を濾過し、ＨＰＬＣ（１０％〜９９％アセトニトリル／水と０．１％塩酸変性剤の勾配）で精製して、２−クロロ−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（８０．０ｍｇ、５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５１８．０７５１， 実測値 ５１９．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（位置異性体の混合物）

２−クロロ−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１５４２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。この反応物を、６０℃で加熱し、４日間撹拌した。この反応物を濾過し、ＨＰＬＣ（３０％〜９９％アセトニトリル／水と０．１％塩酸変性剤の勾配）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（位置異性体の混合物）（４９．９ｍｇ、４３％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５７．２６３６， 実測値 ７５８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８２分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ３：２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−３−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド及び２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−５−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（位置異性体の混合物）

丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（位置異性体の混合物）（４９．９ｍｇ、０．０６５８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）及び塩酸（ジオキサン中４Ｍ １６５μＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３５℃で一夜加熱した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−３−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド及び２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−５−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（位置異性体の混合物）（４２ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５７．２１１２， 実測値 ６５８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７４分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：２０，２０，２２−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８）及び１２，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１９）

２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−３−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド及び２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−５−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（位置異性体の混合物）（４２ｍｇ、０．０６３８２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）、及び４つの３Åモレキュラーシーブを加えた。その反応物を１５０℃で一夜加熱した。この反応物を室温に冷却し、濾過し、ＨＰＬＣ（１０％〜９９％アセトニトリル／水と０．１％塩酸変性剤の勾配）で精製し、最初に溶出する異性体として、２０，２０，２２−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８）（２．８ｍｇ、７％）をオレンジ色の固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９５ − １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ − １．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．９， ４．４， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４８分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出する異性体として、１２，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１９）（３．７ｍｇ、９％）をオレンジ色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２ − １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０３ （ｓ， １Ｈ）， ０．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．０， ４．５， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１１３：７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９，１１，１３，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物２０）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

バイアルに、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（６１５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（２７９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えた。この反応物を４５℃で２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６５４ｍｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）に続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７５０μＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４５℃で一夜撹拌した。この反応物を１Ｎのクエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。この粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８３０ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５５．２４８，実測値 ７５６．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ２：２−クロロ−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８３０ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）及び塩酸（ジオキサン中４Ｍ ２．７５ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７１５ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．３， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｐ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｄｐ， Ｊ ＝ １９．９， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０１ − ０．８４ （ｍ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５５．１９５５６， 実測値 ６５６．６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９，１１，１３，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物２０）

バイアルに、炭酸カリウム（２６３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１３３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、４つの３Åモレキュラーシーブ、２−クロロ−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド（７ｍＬ）を加えた。この反応物に蓋をし、予熱した１５５℃の油浴に一夜置いた。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎのクエン酸、続いてブラインでクエンチした。この反応物を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。この粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）で精製して、７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９，１１，１３，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物２０）を得た（１０１ｍｇ、４３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値６１９．２１８９，実測値 ６２０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０７分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１１４：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２２−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（化合物２３）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（２−スルファモイル−４−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、４−アミノピリジン−２−スルホンアミド（３１０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、それらの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（２−スルファモイル−４−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得、これを直接次のステップに使用した（３６９ｍｇ、定量的）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．３２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ − ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ − １．２６ （ｍ， １４Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１２．２１４４２， 実測値 ４１３．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［２−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−４−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−(トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を４５分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（２−スルファモイル−４−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物質を得、これを逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、１％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［２−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−４−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２３ｍｇ、４％）をオフホワイトの粘着性物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ − １．３２ （ｍ， １４Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ − ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６９．２６３６， 実測値 ７７０．７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２２−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（化合物２３）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［２−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−４−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、その混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍ ２５０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。ｐＨ約１０。この有機層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾固して物質を得、これを炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）とバイアル内で混合した。このバイアルを窒素でパージし、蓋をして、１５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却し、この反応混合物をＷｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、５０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル。流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２２−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（化合物２３）（１．６ｍｇ、９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１５分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１１５：６，６−ジメチル−１０−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１６λ^６−チア−２，７，９，１５，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１４，７．０８，１３］ドコサ−１（２０），８，１０，１２，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４，１６，１６−トリオン（化合物１７）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート

（１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）メタノール（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２炭素（４００ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下、２０℃で２４時間撹拌した。この触媒をセライトで濾別した。その濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、その濾液を濃縮した。この粗製中間体をテトラヒドロフラン／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃でＢｏｃ_２Ｏ（１．２２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間かけて２０℃に加温し、その後水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル精製（３０％酢酸エチルを含むヘプタン溶離液）後、純粋なｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．０４ｇ、定量的）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ｄ ３．６ （ｍ， ４Ｈ）；３．１ （ｍ， １Ｈ）；２．４ （ｍ， １Ｈ）；１．９ （ｍ， １Ｈ）；１．４ （ｍ， １５Ｈ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート

ＭｓＣｌ（０．５７ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、水を加え、層を分離し、その水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製メシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ_３（６００ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を密閉容器内で１００℃にて１６時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製アジドを、テトラヒドロフラン／水（１８／２ｍＬ）に溶解し、ＰＰｈ_３（２．４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、４Ｎの塩酸水溶液で注意深くｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）ですばやく洗浄した。この水層をｐＨ＝１０に塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、４３％）を、シリカゲル精製（５％メタノールを含むジクロロメタン溶離液）後、黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ｄ ３．７ （ｍ， １Ｈ）；３．０ （ｍ， １Ｈ）；２．７ （ｍ， ２Ｈ）；２．２ （ｍ， １Ｈ）；１．９ （ｍ， １Ｈ）；１．４ （ｍ， １５Ｈ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアル内で、ジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）に、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（３４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を混合した。このバイアルに蓋をし、ホットプレート上で１００℃に１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後濾過し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから８０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２２２ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３２．７， １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ − １．３６ （ｍ， １２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８４．１８３１４， 実測値 ３８５．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４６分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２０２ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（８７．５ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中で混合し、４５℃で２時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２０７ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１７５μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから７０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２３４ｍｇ、５９％）を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４１．２３２３， 実測値 ７４２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２５分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ５：６，６−ジメチル−１０−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１６λ^６−チア−２，７，９，１５，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１４，７．０８，１３］ドコサ−１（２０），８，１０，１２，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４，１６，１６−トリオン（化合物１７）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、その混合物に塩酸（ジオキサン中４Ｍ ３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。ｐＨ約１０。有機層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾固した。この物質を、炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７２．０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（７．０ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５５℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却し、この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから８０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、６，６−ジメチル−１０−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１６λ^６−チア−２，７，９，１５，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１４，７．０８，１３］ドコサ−１（２０），８，１０，１２，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４，１６，１６−トリオン（化合物１７）（１１１ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ − ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０５．２０３２， 実測値 ６０６．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０２分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１１６：６，６−ジメチル−１０−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１６λ^６−チア−２，７，９，１５，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１４，７．０８，１３］ドコサ−１（２０），８，１０，１２，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４，１６，１６−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２４）及び６，６−ジメチル−１０−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１６λ^６−チア−２，７，９，１５，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１４，７．０８，１３］ドコサ−１（２０），８，１０，１２，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４，１６，１６−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２５）の調製

ステップ１：６，６−ジメチル−１０−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１６λ^６−チア−２，７，９，１５，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１４，７．０８，１３］ドコサ−１（２０），８，１０，１２，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４，１６，１６−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２４）及び６，６−ジメチル−１０−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１６λ^６−チア−２，７，９，１５，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１４，７．０８，１３］ドコサ−１（２０），８，１０，１２，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４，１６，１６−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２５）

ラセミ６，６−ジメチル−１０−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１６λ^６−チア−２，７，９，１５，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１４，７．０８，１３］ドコサ−１（２０），８，１０，１２，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４，１６，１６−トリオン（１３１ｍｇ）を、１０ｍＬ／分で、１５％アセトニトリル：メタノール（９０：１０）／８５％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、６，６−ジメチル−１０−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１６λ^６−チア−２，７，９，１５，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１４，７．０８，１３］ドコサ−１（２０），８，１０，１２，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４，１６，１６−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２４）（２９．０４ｍｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ − ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ − １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０５．２０３２， 実測値 ６０６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０３分（ＬＣ法Ｅ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、６，６−ジメチル−１０−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１６λ^６−チア−２，７，９，１５，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．３．１．１４，７．０８，１３］ドコサ−１（２０），８，１０，１２，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４，１６，１６−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２５）（２８．８４ｍｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ − ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ − １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０５．２０３２， 実測値 ６０６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０３分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１１７：７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９，１１，１３，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２６）及び７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９，１１，１３，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２７）の調製

ステップ１：７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９，１１，１３，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２６）及び７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９，１１，１３，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２７）

ラセミ７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９，１１，１３，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（８５ｍｇ、０．１３７２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で、２０％メタノール（変性剤なし）／８０％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９，１１，１３，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２６）を得（２４．１ｍｇ、２８％）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２１８９， 実測値 ６２０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０７分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２１），９，１１，１３，１８（２２），１９−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２７）を得た（２６ｍｇ、３１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２１８９， 実測値 ６２０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０６分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１１８：４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物Ａ）及び４−クロロ−２１，２１−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，１５−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．０２，７．０１１，１５］ドコサ−２，４，６，１１，１３−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物Ｂ）の調製

ステップ１：２，６−ジクロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル）ピリジン−３−カルボキサミド

２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１ｇ、５．２０８ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１．６９０ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）を５０℃で１時間撹拌した。水素化ナトリウム（３１２．５ｍｇ、７．８１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドスラリーを、１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニルクロリド（１９４．５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に加え、別のフラスコで室温にて３０分間撹拌した。これら２つの混合物を合わせ、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、４Ｍの塩酸水溶液を加えてｐＨ＝２に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１０％メタノールを含むジクロロメタンで溶出して精製し、２，６−ジクロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１．３４１ｇ、６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３１９．９５３７７， 実測値 ３２１．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．３４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［（２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル）スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）溶液に、２，６−ジクロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル）ピリジン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）に続いて炭酸セシウム（８７５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、最初に溶出する位置異性体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［（２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル）スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３２７ｍｇ、６５％）を白色固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．７， ５．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ４Ｈ）， １．３４ （ｑ， Ｊ ＝ １１．５， ８．４ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５５９．１４２３， 実測値 ５６０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７１分（ＬＣ法Ａ）、２番目に溶出する位置異性体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［５−［（２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル）スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ、２５％）を粘稠無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ０Ｈ）， １．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．９， ８．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５５９．１４２３， 実測値 ５６０．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物Ａ）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［５−［（２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル）スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１５０μＬ、１．９６０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。これらの溶媒を蒸発により除去し、２ＭのＮＨ_３を含むメタノール（１０ｍＬ）を加え、その反応混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮し、真空下乾燥した。上記残渣をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（８５ｍｇ、０．５５９６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６４４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１４０℃で一夜加熱した。この反応混合物をＷｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）、及び５０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントラン、移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリルによって精製した。流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ、及びカラム温度＝２５℃）により精製し、４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（２８ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．７， １２．１， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８６ − ０．６９ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２３．１１３２， 実測値 ４２４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：４−クロロ−２１，２１−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，１５−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．０２，７．０１１，１５］ドコサ−２，４，６，１１，１３−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物Ｂ）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［（２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル）スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１５０μＬ、１．９６０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。反応終了後、これらの溶媒を蒸発により除去し、２ＭのＮＨ_３を含むメタノール（１０ｍＬ）を加え、その反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、その後真空下乾燥した。その残渣をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（８５ｍｇ、０．５５９６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６４４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１４０℃で一夜加熱した。この反応混合物をＷｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）、及び５０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントラン、移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリルによって精製した。流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ、及びカラム温度＝２５℃）により精製し、４−クロロ−２１，２１−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，１５−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．０２，７．０１１，１５］ドコサ−２，４，６，１１，１３−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（１０．２ｍｇ、４％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．８１ − １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ （ｓ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２３．１１３２， 実測値 ４２４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１１９：２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物３２）の調製

ステップ１：２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物３２）

４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（２０ｍｇ、０．０４７１８ｍｍｏｌ）、スカンジウムトリフレート、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（３１．１６ｍｇ、０．１４１５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％ｗ／ｗ ９．４３５ｍｇ、０．２３５９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）溶液を、を１４０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を数滴の水でクエンチし、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、１〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル。流量＝５０ｍＬ／分、及びカラム温度＝２５℃）、２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物３２）（２．４ｍｇ、８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７９ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ − １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２１８９， 実測値 ６０８．６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１８分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１２０：（１５Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３３）及び（１５Ｒ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３４）の調製

ステップ１：（１５Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３３）及び（１５Ｒ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３４）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（９０ｍｇ、０．１４２０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で、１８％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、変性剤なし）／８２％二酸化炭素の移動相でＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、（１５Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３３）を得（２８．６ｍｇ、６４％）、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６５．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．０１ − ０．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８５分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、（１５Ｒ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３４）を得た（２９．１ｍｇ、６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ − １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ５Ｈ）， １．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９９ − ０．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８５分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１２１：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．０５，１０．０１１，１５］ペンタコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３７）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−シアノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．９３８ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）及びシアン化ナトリウム（１００ｍｇ、２．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で一夜加熱した。この反応物を濾過し、ＨＰＬＣ（１％〜９９％アセトニトリルを含む水と０．１％塩酸変性剤）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−シアノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２７２ｍｇ、５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２６６．１９９４３， 実測値 ２１１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−シアノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２７１ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）、メタノール（１．５０ｍＬ）、ラネーニッケル（５０％ｗ／ｖ １００ｍｇ）及びアンモニア（７Ｍ ２．８０ｍＬ、１９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素でパージし、水素のバルーン（２．０５０ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）を取り付け、その混合物を室温で一夜撹拌した。さらなるラネーニッケル（５０％ｗ／ｖ １００ｍｇ）及びアンモニア（７Ｍ ２．８０ｍＬ、１９．６０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を４時間撹拌した。この反応物を濾過し、その濾過ケーキをさらなるメタノール及びジクロロメタンで洗浄した。その濾液を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、９８％）を透明無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２７０．２３０７４， 実測値 ２７１．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［４−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

バイアルに、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．００３ｍｍｏｌ）、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（１７０ｍｇ、０．９６５０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．９９８５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を、予熱した８０℃の油浴に置き、一夜撹拌した。この反応物を濾過し、ＨＰＬＣ（１％〜９９％アセトニトリルを含む水と０．１％塩酸変性剤）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［４−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１５５．２ｍｇ、３８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２６．２３００７， 実測値 ４２７．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−［４−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

丸底フラスコに、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１６６．０ｍｇ、０．４４１８ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（７１ｍｇ、０．４３７９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加えた。この反応物を４５℃に２時間加熱し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［４−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１５５．２ｍｇ、０．３６３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１６５μＬ、１．１０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一夜撹拌した。この反応物を濾過し、ＨＰＬＣ（３０％〜９９％アセトニトリルを含む水と０．１％塩酸変性剤）で精製し、白色固体として単離したｔｅｒｔ−ブチル５−［４−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１２６ｍｇ、４４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．２７９２４， 実測値 ７８４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ５：２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）ブチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［４−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．１６０７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及び塩酸（ジオキサン中４Ｍ ４００μＬ、１．６００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）ブチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（１０５ｍｇ、９６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８３．２２６８， 実測値 ６８４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ６：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．０５，１０．０１１，１５］ペンタコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３７）

バイアルに、炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７４２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３５ｍｇ、０．２３０４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）ブチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．１５３５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．８ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を密閉チューブ内で一夜、１５０℃で加熱した。この反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。この粗生成物を、ＨＰＬＣ（３０％〜９９％アセトニトリルを含む水と０．１％塩酸変性剤）で精製し、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．０５，１０．０１１，１５］ペンタコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３７）を得た（２７ｍｇ、２５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９７分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１２２：８−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（化合物３８）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５４３１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（８８．０６ｍｇ、０．５４３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で混合し、５０℃で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１７９．３ｍｇ、０．４３４５ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２４．０ｍｇ、１２１．８μＬ、０．８１４７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１８時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから７０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２０６ｍｇ、５１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４３．３２３２， 実測値 ７４４．７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３３５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１９．１６ｍｇ、１２．９５μＬ、０．１６８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を３０分間撹拌した（反応混合物１）。これとは別に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３３５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、塩酸（４Ｍ ４２．００μＬ、０．１６８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を３０分間撹拌した（反応混合物２）。これとは別に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３３５９ｍｍｏｌ）の、１％トリフルオロ酢酸含有２，２，２−トリフルオロエタノール（１．６８０ｇ、１．２２４ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）溶液を３０分間撹拌した（反応混合物３）。これとは別に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３３５９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、シリカゲル（１００ｍｇ）を加え、その混合物を９０℃で２４時間加熱した（反応混合物４）。これら４つの反応混合物をすべて合わせ、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、２０％〜８０％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た（４２ｍｇ、４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ８．４ Ｈｚ，２１Ｈ）， ３．４１ （ｄｐ， Ｊ ＝ ２０．３， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．６， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ − １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５３３．１６１２， 実測値 ５３４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．４５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：８−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（化合物３８）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．０７８６５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）溶液に、３Åモレキュラーシーブを加え、その混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（１１．９５ｍｇ、０．０７８６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．８７ｍｇ、０．０７８６５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１４０℃で一夜加熱した。この反応混合物をＷｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、３０％〜８０％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、８−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（化合物３８）（２．５ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ − ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ − １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ − ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４９７．１８４５， 実測値 ４９８．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４８分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１２３：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物３９）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルオキシブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８４８ｍｇ、２．４２６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（３６１．５ｍｇ、２．４５７ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．０ｍＬ）に溶解し、密閉した２０ｍＬのバイアル内で６０℃にて２０時間撹拌した（ＵＰＬＣにより、目的の生成物への変換と、マイナーな位置異性体副産物である同質量のマイナーな極性の低い２番目のピークが示される）。室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。その褐色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製して無色油を得たところ、これが真空下白色固体、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレートに変わった（４２７ｍｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．３， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．９４ − １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ − １．３５ （ｍ， １２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４００．２１４４２， 実測値 ４０１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６４分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２１５ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）中で混合し、５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４２３ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３５０μＬ、２．３４０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから９０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（５８７ｍｇ、７３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５７．２６３６， 実測値 ７５８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３７分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ３：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物３９）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５８０ｍｇ、０．７６４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、その混合物に塩酸（ジオキサン中４Ｍ ６．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ｐＨ約１０を与えた。有機層を取り出し、さらにその水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、それらの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾固した。この物質を、炭酸カリウム（５５０ｍｇ、３．９８０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１８５ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却し、この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから８０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、白色固体として、２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物３９）を得た（１７６．９ｍｇ、３７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．６， １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ − １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６ − １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１２４：７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．０４，８．０９，１４］ドコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物４１）の調製

ステップ１：５，５−ジメチル−１−トリメチルシリルオキシ−ピロリジン−２−カルボニトリル

トリメチルシリルギ酸ニトリル（３０．９３ｇ、３９ｍＬ、３１１．８ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−１−オキシド−３，４−ジヒドロピロール−１−イウム（２３．３１ｇ、２０６．０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（９２０ｍＬ）に加え、その混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物を減圧下、安全な条件下で濃縮して、所望の生成物である５，５−ジメチル−１−トリメチルシリルオキシ−ピロリジン−２−カルボニトリル（４４．０４ｇ、１０１％）を粗製琥珀色油として得、これを直接次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２１２．１３， 実測値 ２１３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３２５分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ２：１−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボキサミド

５，５−ジメチル−１−トリメチルシリルオキシ−ピロリジン−２−カルボニトリル（１３ｇ、６１．２２ｍｍｏｌ）を硫酸（１６０．１ｇ、８７ｍＬ、１．６３２ｍｏｌ）にゆっくりと加え、氷浴で冷却し、室温で３時間撹拌を続けた。この反応混合物を氷（４００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を固体の水酸化ナトリウム（１２５ｇ、３．１２５ｍｏｌ）で３回に分けてゆっくりと中和し（最後の２つの部分は水（７５ｍＬ）に溶解したもの）、ｐＨが弱塩基性から中性であることを確認した。この混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。これらの有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下濃縮し、その後真空下乾燥し、所望の生成物、１−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボキサミド（８．５１ｇ、８８％）を淡黄色粉体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） ｐｐｍ ０．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８−１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １５８．１９８， 実測値 １５９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５６１分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ３：５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド

メタノール（２００ｍＬ）に溶解した１−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボキサミド（８．５１ｇ、５３．７９ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル（８．７ｇ、１４８．２ｍｍｏｌ）及びガスの容量８Ｌの膨張したバルーンからの水素ガスとともに一夜撹拌した。５時間後、さらなるラネーニッケル（８ｇ、１３６．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一夜撹拌した。さらなるラネーニッケル（９．６９ｇ、１６５．１ｍｍｏｌ）をこの混合物に入れ、その混合物をさらに３日間にわたって撹拌した。さらなるラネーニッケル（９．５ｇ、１６１．９ｍｍｏｌ）をその反応混合物に加え、この混合物を４時間撹拌した。この反応混合物をデカントし、ニッケル固体をメタノール（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、合わせたメタノール画分に、多少のセライトを加え、次いでセライトで濾過し、そのケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下濃縮して、所望の生成物、５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド（７．２９ｇ、９５％）をベージュの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ １．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．９２−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ＝９．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １４２．１１０６， 実測値 １４３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．３１分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−カルバモイル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１ｇ、９６．２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１４０ｍＬ）に溶解した５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド（７．２５ｇ、５０．９８ｍｍｏｌ）に加え、水（５０ｍＬ）をこの混合物に加え、これを次に室温で一夜撹拌し続けた。水（１００ｍＬ）に溶解した水酸化ナトリウム（１．８４ｇ、４６．００ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、その混合物を２分間撹拌し続け、その後酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、その水相を廃棄した。その有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後減圧下濃縮した。得られた油は、真空下に静置すると、部分的に固化した。その固体をヘプタン（５０ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、さらなるヘプタン（３×１００ｍＬ）で洗浄した後、真空下乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル５−カルバモイル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．９５ｇ、８９％）を白色粉体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ １．３３ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， １．４８ （ｂｒ． ｓ．， １２Ｈ）， １．７０−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０−５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１−７．０３ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２４２．１６３， 実測値 １４３．２ ＝（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）^＋；保持時間： １．６７分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−カルバモイル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５．３ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）を、ボラン−テトラヒドロフラン（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液１０２ｍＬ、１０２．０ｍｍｏｌ）に加え、水素の発生が停止した後にその反応混合物を７０℃に一夜加熱した。この反応混合物を濃塩化アンモニウム（１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を、次に脱イオン水（１１０ｍＬ）を含む１Ｌの丸底フラスコに移した。強く撹拌しながら、ヨウ素（１００ｍｇ、０．０２０ｍＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を大気に開放して２時間撹拌し続けた。この反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を、１０％〜１００％メタノールを含むジクロロメタンの勾配を使用したシリカゲルで精製した。さらなる物質を、カラムの上部に水酸化アンモニウム（２ｍＬ）をのせ、続いて純粋なメタノールで溶出することにより（３回実施）回収した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１９ｇ、２４％）を琥珀色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ １．２７ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， １．３３−１．５１ （ｍ， １４Ｈ）， １．６２−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１２．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１−３．９９ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２２８．３３１， 実測値 ２２９．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３３分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．６１３１ｍｍｏｌ）及び６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（１０８．０ｍｇ、０．６１３１ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（１．１７９ｍＬ）に、炭酸カリウム（８６．４３ｍｇ、０．６２５４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００℃で２０時間撹拌し、その後、室温まで放冷した。酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸に注いだ。層を分離し、その後その有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、黄色泡状物まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１１５．６ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８４．１８３１４， 実測値 ３８５．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル５−［［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアルで、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１１３．０ｍｇ、０．３００７ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（５３．４４ｍｇ、０．３２９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．６５９ｍＬ）中で混合し、蓋を緩めて５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１１５．６ｍｇ、０．３００７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２．２１３ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９４．２５ｍｇ、９２．５８μＬ、０．６１９１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。これら有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、３０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１１９．２ｍｇ、５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４１．２３２３， 実測値 ７４２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８８分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ８：２−クロロ−Ｎ−［［６−［（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）メチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル５−［［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１１９．２ｍｇ、０．１６０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５２０．２μＬ）に溶解し、その混合物に、トリフルオロ酢酸（８４０．１ｍｇ、５６７．６μＬ、７．３６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で６０分間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮乾固し、ジクロロメタン及びヘキサン（１：１）に再溶解し、その後物質を減圧下蒸発乾固し、真空下に一夜置き、２−クロロ−Ｎ−［［６−［（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）メチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（９２．９ｍｇ、９０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４１．１７９９， 実測値 ６４２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ９：７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．０４，８．０９，１４］ドコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物４１）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）メチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９２．９ｍｇ、０．１４４７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．７１６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９９．９９ｍｇ、０．７２３５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２６．３７ｍｇ、０．１７３６ｍｍｏｌ）及び少量の３Åモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物に蓋をし、これを１５０℃に加熱し、一夜撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、３０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製した（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）。生成物を含む画分を合わせ、回転蒸発によりアセトニトリルを除去し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（１×）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．０４，８．０９，１４］ドコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物４１）（２７．６ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０５．２０３２， 実測値 ６０６．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１２５：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物４４）及び２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物４５）の調製

ステップ１：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物４４）及び２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物４５）

ラセミ２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（１６０ｍｇ、０．２５４８ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬ／分で、２５％アセトニトリル：メタノール（９０：１０）／７５％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物４４）（６５．８ｍｇ、８２％）を白色固体として得、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２分（ＬＣ法Ｅ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物４５）（７０．８ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ − ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ − ４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ − １．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．００ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１２６：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．０５，１０．０１１，１５］ペンタコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物４６）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．０５，１０．０１１，１５］ペンタコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物４７）の調製

ステップ１：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．０５，１０．０１１，１５］ペンタコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物４６）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．０５，１０．０１１，１５］ペンタコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物４７）

１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．０５，１０．０１１，１５］ペンタコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２３ｍｇ、０．０３３２０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で、１８％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、変性剤なし）／８２％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．０５，１０．０１１，１５］ペンタコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物４６）を得（６．９ｍｇ、６４％）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９７分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２０，２５−ペンタアザテトラシクロ［１９．３．１．０５，１０．０１１，１５］ペンタコサ−１（２４），５，７，９，２１（２５），２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物４７）を得た（６．８ｍｇ、６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９７分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１２７：７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．０４，８．０９，１４］ドコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物５０）及び７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．０４，８．０９，１４］ドコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物５１）の調製

ステップ１：７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．０４，８．０９，１４］ドコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物５０）及び７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．０４，８．０９，１４］ドコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物５１）

ラセミ７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．０４，８．０９，１４］ドコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（２６ｍｇ、０．０４２４６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で、３２％アセトニトリル／メタノール（９０：１０、変性剤なし）／６８％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．０４，８．０９，１４］ドコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー１）（化合物５０）（１１．８ｍｇ、９２％）を白色固体として得、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０５．２０３２， 実測値 ６０６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９３分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、７，７−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．０４，８．０９，１４］ドコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物５１）（１２．８ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０５．２０３２， 実測値 ６０６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９３分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１２８：（１４Ｒ）−８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物６５）の調製

ステップ１：（１４Ｒ）−８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物６５）

ラセミ８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオンを、７０ｍＬ／分で、３８％アセトニトリル：メタノール（９０：１０）／６２％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、（１４Ｒ）−８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物６５）（５１．２ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １０Ｈ）， ０．６７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ８．５， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４４ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．０， ３．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．３７ − ０．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．２０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．５， ４．２， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１１ （ｄｐ， Ｊ ＝ ９．７， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２９４０７， 実測値 ６２０．２３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９４分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例１２９：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物６７）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物６８）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアルで、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３５３．０ｍｇ、０．９３９６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１５２．４ｍｇ、０．９３９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．８３４ｍＬ）中で混合し、蓋を緩めて５０℃で１２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２６７．２ｍｇ、０．６２６４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５．１１４ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１８７．４μＬ、１．２５３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。これらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４２２．４ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．２７９２４， 実測値 ７８４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８６分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチルアミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４２２．４ｍｇ、０．５３８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８４３ｍＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（１．９０４ｍＬ、２４．７１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で６０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに取り、層を分離した。（注意、これらの条件下での酢酸エチル中の生成物の溶解度は低く、いくらかのメタノールの添加が助けとなり、固体乾燥剤を使用することなく有機層を蒸発させることが必要であった）。この有機層を回転蒸発により濃縮し、続いて真空下乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチルアミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３２３．６ｍｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８３．２２６８， 実測値 ６８４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５８分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物６７）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物６８）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチルアミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３２３．６ｍｇ、０．４７３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２．９４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３９２．２ｍｇ、２．８３８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８６．２２ｍｇ、０．５６７６ｍｍｏｌ）、及び少量の３Åモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物に蓋をし、これを１６５℃に１６時間加熱した。この混合物を次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。この有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、４２２ｍｇの黄褐色の非晶質固体にし、これを、定組成３０％メタノール（２０ｍＭのＮＨ_３変性剤）／７０％二酸化炭素の移動相で２分のランで溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−３カラムを使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供し、多少の不純物がまだ含まれている予測される生成物の単一のエナンチオマー（最初に溶出する、ピーク１）及び、多少の不純物がまだ含まれている予測される生成物の別の単一のエナンチオマー（２番目に溶出する、ピーク２）を、ともに白色固体として得た。

このＳＦＣキラル分離からの最初の溶出ピーク１（５０．２ｍｇ）を濾過し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、１％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物６７）（２７．７ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， １０Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９９ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１２分（ＬＣ法Ｂ）．

このＳＦＣキラル分離からの２番目の溶出ピーク２（４６．５ｍｇ）を濾過し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｃ−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、１％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２１−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物６８）（２９．４ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．２９ − １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９７ − ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１１分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１３０：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物６９）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５４ｍｇ、０．４０９９ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（６６ｍｇ、０．４０７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中で混合し、５０℃で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．２２６８ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８５．０μＬ、０．５６８４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で３６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。これらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（５ｍＭ塩酸））を使用して精製し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（７７ｍｇ、４４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７７１．２４２８６， 実測値 ７７２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２８分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ２：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物６９）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．０９９７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解し、この混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ ８００μＬ、３．２００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ｐＨ約１０を与えた。その有機層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾固した。得られた物質と、炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２１０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２５．０ｍｇ、０．１６４６ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（１．６ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、その後、逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（５ｍＭ塩酸））を使用して精製し、白色固体として、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物６９）を得た（３８．８ｍｇ、６１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．００ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２１３７５， 実測値 ６３６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１３１：２１，２１，２３−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物７６）及び１２，２１，２１−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物７１）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（位置異性体の混合物）

バイアルに、２−クロロ−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４５４ｍｇ、０．８７４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、及び炭酸カリウム（４２４ｍｇ、３．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５分間、室温で撹拌し、次にｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルオキシブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を滴下した。この反応物を、８０℃の油浴に一夜置いた。この反応物を室温まで冷却し、濾過し、ＨＰＬＣ（１０％〜９９％アセトニトリル：水と０．１％塩酸変性剤）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（位置異性体の混合物）を得た（１８４．３ｍｇ、２７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７７１．２７９２４， 実測値 ７７２．７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８５分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ２：２−クロロ−Ｎ−［１−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］−３−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド及び２−クロロ−Ｎ−［１−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］−５−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（位置異性体の混合物）

フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（位置異性体の混合物）（８１ｍｇ、０．１０４９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４５０μＬ、５．８４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で９０分間撹拌した。その反応物を蒸発させた。その残渣を２Ｍの炭酸カリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−［１−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］−３−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド及び２−クロロ−Ｎ−［１−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］−５−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（位置異性体の混合物）を得た（７０ｍｇ、９９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６７１．２２６８， 実測値 ６７２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６４分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：２１，２１，２３−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物７６）及び１２，２１，２１−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物７１）

２−クロロ−Ｎ−［１−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］−３−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド及び２−クロロ−Ｎ−［１−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］−５−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（位置異性体の混合物）（７０ｍｇ、０．１０４１ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２１０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３６ｍｇ、０．２３７０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド（８００μＬ）を加えた。この反応物を１５０℃で一夜加熱した。この反応物を室温に冷却し、濾過し、ＨＰＬＣ（２０％〜８０％アセトニトリルを含む水と０．１％塩酸変性剤）で精製し、最初に溶出するピークとして、１２，２１，２１−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物７１）を得（１６．６ｍｇ、５０％）、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ − ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４， ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ − ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２５０２， 実測値 ６３６．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１４分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するピークとして、２１，２１，２３−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物７６）を得た（４．２ｍｇ、１３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２５０２， 実測値 ６３６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０８分（ＬＣ法Ｂ）

実施例１３２：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物７４）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物７５）の調製

ステップ１：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物７４）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物７５）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（３６ｍｇ、０．０５６０７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ／分で、５％〜６０％メタノール（２０ｍＭのＮＨ_３）を含む二酸化炭素の移動相の勾配で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物７４）（９．７６ｍｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２１３７５， 実測値 ６３６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０分（ＬＣ法Ｅ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物７５）（１１．２９ｍｇ、６３％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２１３７５， 実測値 ６３６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１３３：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物７８）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（６−スルファモイル−２−ピリジル）ブタ−３−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート

６−ブロモピリジン−２−スルホンアミド（８４０ｍｇ、３．５４３ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２５ｍｇ、０．１７８１ｍｍｏｌ）及びヨード銅（３４ｍｇ、０．１７８５ｍｍｏｌ）を順に丸底フラスコに加えた。この容器に、その後無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）を加え、窒素下、ゴムセプタムで密封した後、ジイソプロピルアミン（１０００μＬ、７．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブタ−３−イニル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、４．５７５ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、その反応混合物を油浴中、窒素雰囲気下、２時間１００℃に加熱した。その残渣を酢酸エチルで希釈し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮してオレンジ色の残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから９０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、薄黄色泡状物として、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（６−スルファモイル−２−ピリジル）ブタ−３−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１．４ｇ、９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．０， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， ９．６ Ｈｚ， １３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４０７．１８７８７， 実測値 ４０８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７７分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（６−スルファモイル−２−ピリジル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（６−スルファモイル−２−ピリジル）ブタ−３−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．６９９ｍｍｏｌ）に酸化白金（６１．２９ｍｇ、０．２６９９ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（１１．００ｍＬ）を加え、その混合物を窒素に続いて水素でパージし、水素バルーンで蓋をして４時間撹拌した。さらなる酸化白金（６１．２９ｍｇ、０．２６９９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、過剰のメタノールで洗浄した後、その濾液を濃縮した。その残渣を、その後シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、黄色泡状物として、少量のオレフィン中間体が混入したｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（６−スルファモイル−２−ピリジル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、９９％）を得、これを直接次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１１．２１９１８， 実測値 ４１２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８５分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（６８５ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２９６ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中で混合し、５０℃で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（６−スルファモイル−２−ピリジル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４５５μＬ、３．０４３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１８時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。これらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから７５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１６５ｍｇ、３５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６８．２６８４， 実測値 ７６９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１３分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ４：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物７８）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．１６２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、この混合物に塩酸（ジオキサン中４Ｍ １．５ｍＬ、６．０００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０．９７６８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４０ｍｇ、０．２６３３ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）とバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。室温まで冷却し、その混合物を濾過し、その後、逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（５ｍＭ塩酸））を使用して精製し、白色固体として、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物７８）を得た（３７．６７ｍｇ、３７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３２．２３９２６， 実測値 ６３３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９２分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例１３４：２１，２１，２３−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物８０）及び２１，２１，２３−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物８１）の調製

ステップ１：２１，２１，２３−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物８０）及び２１，２１，２３−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物８１）

２１，２１，２３−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（１２ｍｇ、０．０１８８８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ／分で、２０％〜２５％メタノール（２０ｍＭのＮＨ_３）を含む二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝５０％メタノールを含むジメチルスルホキシドの４ｍｇ／ｍＬ溶液９５０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、２１，２１，２３−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物８０）を得（３．３ｍｇ、５５％）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２５０２， 実測値 ６３６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．９５分（ＬＣ法Ｄ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、２１，２１，２３−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物８１）を得た（３．８ｍｇ、６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２５０２， 実測値 ６３６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．９５分（ＬＣ法Ｄ）．

実施例１３５：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物８６）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物８７）の調製

ステップ１：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物８６）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物８７）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（３４．９ｍｇ、０．０５５１６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で、２５％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、変性剤なし）、７５％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、カラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝約２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル：メタノール（９０：１０）溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物８６）（１３．１１ｍｇ、７４％）を白色固体として得、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ２４．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．４５ （ｓ， １Ｈ）， １．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３２．２３９２６， 実測値 ６３３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８８分（ＬＣ法Ｇ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物８７）（１２．９６ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３２．２３９２６， 実測値 ６３３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９２分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例１３６：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２０−テトラアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５（１０），６，８，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物９０）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）を含む撹拌Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に、ＮａＨ（１２５ｍｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え（注意：ガスの発生）、この混合物を室温で２０分間撹拌した。６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（２９６ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）をその後加え、得られた混合物を室温で１４０分間撹拌した後、ＮａＨ（６２ｍｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）を加え（注意：ガスの発生）、得られた混合物を、還流冷却器を取り付けた後に、１００℃に２０時間加熱した。さらなる６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（１４５ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、ＮａＨ（６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃に２０時間加熱した。この混合物をその後１Ｎのクエン酸に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機画分を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、黄色油まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから６５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（５０．３６ｍｇ、８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１３．１９８４６， 実測値 ４１４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８１分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］オキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（６９ｍｇ、０．１８３６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３０ｍｇ、０．１８５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．１０８ｍＬ）中で混合し、室温で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５０．３６ｍｇ、０．１２１８ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５０μＬ、０．３３４３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１８時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。これらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから７５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］オキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（７１ｍｇ、７６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７７０．２４７６， 実測値 ７７１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１１分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ３：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２０−テトラアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５（１０），６，８，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物９０）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］オキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７１ｍｇ、０．０９２０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、この混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍ ８００μＬ、３．２００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ｐＨ約１０を与えた。その有機層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾固した。得られた物質と、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．４９９３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２３ｍｇ、０．１５１４ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５５℃に加熱し、２４時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、その後、逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（５ｍＭ塩酸））を使用して精製し、オフホワイトの固体として、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２０−テトラアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２１），５（１０），６，８，１９，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物９０）を得た（３．９５ｍｇ、７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３４．２１８５， 実測値 ６３５．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２７分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１３７：１２，２１，２１−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物９１）及び１２，２１，２１−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物９２）の調製

ステップ１：１２，２１，２１−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物９１）及び１２，２１，２１−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物９２）
ラセミ１２，２１，２１−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（３５ｍｇ、０．０５５０６ｍｍｏｌ）を、２０％〜３０％メタノール（２０ｍＭのＮＨ_３）を含む二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、カラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，２１，２１−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物９１）を得（１２．１ｍｇ、６９％）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２５０２， 実測値 ６３６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０４分（ＬＣ法Ｇ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，２１，２１−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物９２）を得た（８．９ｍｇ、５１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２５０２， 実測値 ６３６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０３分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例１３８：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物９３）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（４−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロピリジン−４−スルホンアミド（３００ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３９９．２ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）、
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２４．４ｍｇ、２．３３５ｍｍｏｌ）及びクロロ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（２０２．８ｍｇ、０．３１１４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５．０００ｍＬ）溶液を窒素でパージすることにより脱気し、その混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（４−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、２７％、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［ビス（４−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートとの１：１混合物）を薄褐色粘着性固体として得、これを直接次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１２．２１４４２， 実測値 ４１３．６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５４．８ｍｇ、０．４１２０ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（６６．８１ｍｇ、０．４１２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中で混合し、５０℃で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（４−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２０６０ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４７．０４ｍｇ、４６．２１μＬ、０．３０９０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１８時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、続いてブラインで洗浄した。それらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色残渣を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、２０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４５．６ｍｇ、２９％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３３ − ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ − ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ − １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， １２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ − ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６９．２６３６， 実測値 ７７０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７７分（ＬＣ法Ａ）．
ステップ３：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物９３）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０６４９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４１６．７μＬ）及びトリフルオロ酢酸（７４．０１ｍｇ、４９．６７μＬ、０．６４９１ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。これらの溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解した。２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その有機層を収集し、溶媒を除去し、その後真空下乾燥した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（２．５００ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（２９．５８ｍｇ、０．１９４７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６．９１ｍｇ、０．１９４７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１３０℃で一夜加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、２０％〜８０％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物９３）（１２．３ｍｇ、３０％）を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３９ − ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０５ − ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３４５， 実測値 ６３４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７５分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１３９：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２１−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物９４）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

窒素雰囲気下、２０ｍＬのバイアル内で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．９４８ｍｍｏｌ）を含む撹拌Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に、ＮａＨ（２４０ｍｇ、６．００１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え（注意：ガスの発生）、この混合物を室温で２０分間撹拌した。６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（５７０ｍｇ、２．９５９ｍｍｏｌ）をその後加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を加え（注意：ガスの発生）、このバイアルに蓋をし、得られた混合物を１００℃に２０時間加熱した。さらなる６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（１４５ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃に４８時間加熱した。この混合物をその後１Ｎのクエン酸に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機画分を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、黄色油まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから６５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製した後、１００％ジクロロメタンから１５％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用したシリカゲルでの２回目の精製により、透明粘稠油として、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３３５ｍｇ、２７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ − ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｑ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ − １．３６ （ｍ， １２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２７．２１４０８， 実測値 ４２８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８７分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］オキシ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４３７．０ｍｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１９０．０ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．２６０ｍＬ）中で混合し、５０℃で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（５−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７７１８ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３２２．６ｍｇ、３１６．９μＬ、２．１１９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で２０時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。これらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから５５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製した後、１００％ジクロロメタンから１５％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用したシリカゲルでの２回目の精製により、薄黄色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］オキシ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３５０ｍｇ、５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８４．２６３３， 実測値 ７８５．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１９分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ３：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２１−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物９４）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］オキシ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４４５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶解し、この混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ ４．０ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ｐＨ約１０を与えた。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾固した。得られた物質と、炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２４３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０５ｍｇ、０．６９１２ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（７．５ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。室温に冷却し、その混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから５５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２１−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物９４）を得た（７６．３ｍｇ、２６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４８．２３４２， 実測値 ６４９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４１分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１４０：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（化合物９７）の調製

ステップ１：１−ベンジル−４−メチル−ピロリジン−２−オン

１００ｍＬのフラスコに、窒素下で４−メチルピロリジン−２−オン（１．５２ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を充填した。その混合物を氷浴中で冷却し、ＮａＨ（６０％ｗ／ｗ ８１１．９ｍｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。かなりの発泡が認められ、この反応物は撹拌が困難なスラリーになった。追加量のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えることで撹拌を容易にした。この混合物を、冷却浴中で１．５時間撹拌した。臭化ベンジル（２．２ｍＬ、１８．５０ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下した。その混合物を冷却浴内で撹拌し、この冷却浴を一夜室温までゆっくりと加温した。２９時間後、この反応物を氷／水に注いだ。その生成物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（０％〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製し、１−ベンジル−４−メチル−ピロリジン−２−オン（２．５２ｇ、８７％）を微褐色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３７ − ７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．８， ６．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １８９．１１５３７， 実測値 １９０．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．１６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：１−ベンジル−３−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン

１００ｍＬの丸底フラスコを真空下ヒートガンで乾燥し、窒素を充填した。このフラスコに、１−ベンジル−４−メチル−ピロリジン−２−オン（５４２ｍｇ、２．８６４ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を充填した。−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ １．３ｍＬ、３．２５０ｍｍｏｌ）を滴下して、赤色溶液の形成を誘導した。−７８℃で３０分間撹拌した後、１−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン（４５０μＬ、３．１９５ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を冷却浴内で撹拌し、この冷却浴をその後ゆっくりと室温まで加温した。２２時間後、この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチした。この生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。０％〜４０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、１−ベンジル−３−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン（３４２ｍｇ、４４％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２７３．２０９２６， 実測値 ２７４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：３−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン

１−ベンジル−３−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン（３４２ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）を充填した窒素パージした５０ｍＬのフラスコに、プロパン−１−アミン（６ｍＬ）及びエタン−１，２−ジアミン（５００μＬ、７．４７９ｍｍｏｌ）を充填した。この溶液を−３０℃に冷却し、リチウムワイヤのストリップ（６ｃｍ、６つの小片に切断し、ヘキサンですすいで余分な油を除去したもの）を加えた。このフラスコにセプタムを再度取り付け、この反応混合物を激しく撹拌し、−２０℃まで少し加温した。最終的にリチウムワイヤの周囲が青色に発色し、青色が少し溶液に染み出し、この溶液が濃青色のままになるまでこの反応物を撹拌した（約２０分）。水（約１５ｍＬ）を加え、より大きなリチウム片を取り除き、その混合物を室温まで加温し、１０分間撹拌した。この粗製混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製３−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン（３８８ｍｇ、１６９％）を黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １８３．１６２３１， 実測値 １８４．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（化合物９７）

粗製３−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン（２２ｍｇ、０．１２００ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２５ｍｇ、０．０５３７３ｍｍｏｌ）、（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニル−ホスファン（８ｍｇ、０．０１３８３ｍｍｏｌ）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン；パラジウム（１３ｍｇ、０．０１４２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３ｍｇ、０．０７０５９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）を加えた。その上部空間を窒素でパージし、このバイアルに蓋をして、その反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、この粗製混合物を酢酸エチル（約３０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍのクエン酸水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製残渣を最少量のジメチルスルホキシド（０．４〜１ｍＬ）に取り、ＨＰＬＣ精製（Ｃ_１８逆相、１％〜９９％アセトニトリルを含む水と塩酸変性剤）に供した。これらの純粋な画分を次いで真空中で濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７０％酢酸エチルを含むヘキサン）によりさらに精製して、（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（塩酸塩）（化合物９７）（２ｍｇ、６％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９６．３１４４５， 実測値 ５９７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３２分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１４１：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛３−［（１−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１０１）の調製

ステップ１：１−ベンジル−３−ジエトキシホスホリル−ピロリジン−２−オン

２５０ｍＬのフラスコ内で、ＬＤＡ（２．０Ｍ ３０ｍＬ、６０．００ｍｍｏｌ）の撹拌脱水テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃にて、１−ベンジルピロリジン−２−オン（５．０００ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した。このオレンジ色の溶液を１時間撹拌し、１−［クロロ（エトキシ）ホスホリル］オキシエタン（５．１７０ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ）を含む脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した。この反応物を周囲温度まで加温し、１８時間撹拌した。この反応物を冷氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、１．０Ｍの塩酸水溶液を加えて約ｐＨ＝２．０に酸性化した。この水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た（８．７４ｇ）。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（最初に１０％〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンで４０分間試行したが、物質が生じなかったため、０％〜１０％メタノールを含むＣＨ_２Ｃｌ_２に切り替えて生成物を溶出させた）、所望の１−ベンジル−３−ジエトキシホスホリル−ピロリジン−２−オン（３．３１ｇ、３７％）をオレンジ色の粘稠油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．３８ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ − ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ − ３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （２組のｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３１１．１２８６３， 実測値 ３１２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：１−ベンジル−３−［（１−メチルシクロヘキシル）メチレン］ピロリジン−２−オン

５０ｍＬのフラスコ内で、１−ベンジル−３−ジエトキシホスホリル−ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．９６３７ｍｍｏｌ）の撹拌脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４２．４０ｍｇ、４７．１１μＬ、１．０６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を３回に分け（ガスの発生を軽減するため）、窒素下、５℃（氷水浴）で加えた。１０分間撹拌した後、１−メチルシクロヘキサンカルバルデヒド（１８２．５ｍｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を３分かけて滴下した。次に、その温度で３時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗製オレフィン生成物を得た。この粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５％〜６０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して精製した。Ｅ及びＺ異性体が一緒に溶出した。揮発性物質の除去により、１−ベンジル−３−［（１−メチルシクロヘキシル）メチレン］ピロリジン−２−オン（２６５ｍｇ、９７％）を黄色粘稠油ならびにＥ及びＺ異性体の混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８３．１９３６， 実測値 ２８４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：１−ベンジル−３−［（１−メチルシクロヘキシル）メチル］ピロリジン−２−オン

５０ｍＬの三口フラスコに、窒素下で、Ｅ及びＺ異性体の混合物としての１−ベンジル−３−［（１−メチルシクロヘキシル）メチレン］ピロリジン−２−オン（２６０ｍｇ、０．９１７４ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（１５ｍＬ）を充填した。このフラスコを窒素でパージした後、パラジウム（１００ｍｇ、０．０９３９７ｍｍｏｌ、活性炭上１０％）を窒素下で加え、水素（バルーン）下、５０℃で２日間撹拌した。この反応物を周囲温度まで放冷し、そのフラスコを水素でパージし、次いでセライトのパッドで濾過した。その濾液を濃縮して粗製１−ベンジル−３−［（１−メチルシクロヘキシル）メチル］ピロリジン−２−オン（１３８ｍｇ、５３％）を褐色ガムとして得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８５．２０９２６， 実測値 ２８６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：３−［（１−メチルシクロヘキシル）メチル］ピロリジン−２−オン

５０ｍＬのフラスコに、窒素下で、１−ベンジル−３−［（１−メチルシクロヘキシル）メチル］ピロリジン−２−オン（１６４ｍｇ、０．５７４６ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（５ｍＬ）、及びエタン−１，２−ジアミン（２５０μＬ、３．７４０ｍｍｏｌ）をこの順に周囲温度で充填した。この溶液を−３５℃に冷却し（ドライアイス−アセトン浴、１つまたは２つのドライアイスパレットを断続的に加えて温度を一定に保った）、リチウム（４０ｍｇ、５．７６３ｍｍｏｌ、ワイヤ、ヘキサンで簡単にすすいだ後、新たに小片に切断したもの）を一度に加えた。このリチウムの小片の周りに青色が発色し始め、濃青色が１時間後に永続的になった。この反応物を−３５℃にて飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、その反応物を周囲温度まで加温した。揮発性物質を減圧下除去し、その水性残渣を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を減圧下除去した。真空下乾燥すると、白色半固体として粗製３−［（１−メチルシクロヘキシル）メチル］ピロリジン−２−オン（７８ｍｇ、７０％）が得られ、さらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １９５．１６２３１， 実測値 １９６．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛３−［（１−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１０１）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２５ｍｇ、０．０５３７３ｍｍｏｌ）、３−［（１−メチルシクロヘキシル）メチル］ピロリジン−２−オン（１０ｍｇ、０．０５１２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８ｍｇ、０．００８７３６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５ｍｇ、０．００８６４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７．５２ｍｇ、０．２６８６ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（０．４ｍＬ）を充填した。この混合物に窒素を１〜２分間注入し、蓋をして、１２０℃で１５時間撹拌した。この反応物をジメチルスルホキシド（１０００μＬ）で希釈し、精密濾過し、アセトニトリルを含む水の勾配（１５分で１％〜９９％）及び変性剤として塩酸を使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）に供した。これらの純粋な画分を収集して合わせ、少量のブラインを加え、これらの有機溶媒を蒸発させた。その生成物をジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後濾過した。その濾液を蒸発させたところ、１０ｍｇの固体が得られた。この生成物をさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０％〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製し、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛３−［（１−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−オキソピロリジン−１−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１０１）（６．４ｍｇ、１９％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ − ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ − １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ − １．３７ （ｍ， １３Ｈ）， １．３５ − １．１０ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０８．３１４４５， 実測値 ６０９．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１４２：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２１−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１０３）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２１−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１０４）の調製

ステップ１：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２１−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１０３）及び１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２１−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１０４）

ラセミ１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２１−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（７１ｍｇ、０．１０９５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、４２％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／５８％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２１−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１０３）（１９．７７ｍｇ、５６％）を白色固体として得、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４８．２３４２， 実測値 ６４９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３８分（ＬＣ法Ｅ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２１−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１０４）（２０．２５ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０４ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ − １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ − ０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８６ − ０．７７ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４８．２３４２， 実測値 ６４９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３８分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１４３：８，８−ジメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８λ^６−チア−２，９，１１，１７，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．０５，９．０１０，１５］トリコサ−１（２３），１０（１５），１１，１３，１９，２１−ヘキサエン−１６，１８，１８−トリオン（化合物１０８）、８，８−ジメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８λ^６−チア−２，９，１１，１７，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．０５，９．０１０，１５］トリコサ−１（２３），１０（１５），１１，１３，１９，２１−ヘキサエン−１６，１８，１８−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１１６）及び８，８−ジメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８λ^６−チア−２，９，１１，１７，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．０５，９．０１０，１５］トリコサ−１（２３），１０（１５），１１，１３，１９，２１−ヘキサエン−１６，１８，１８−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１１７）の調製

ステップ１：２−（１−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル）アセトニトリル

ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ １２７ｍＬ、３１７．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で冷却した脱水テトラヒドロフラン（２７０ｍＬ）に滴下した。その内部温度は、添加の間−６５℃未満に維持した。次に、アセトニトリル（１３．１３ｇ、１６．７ｍＬ、３１９．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その内部温度を−７０℃未満に維持した。アセトニトリルの半分を加えた後、リチウム化アセトニトリルの白色沈殿が認められた。−７８℃で３０分後、２，２−ジメチル−１−オキシド−３，４−ジヒドロピロール−１−イウム（１１．２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を、内部温度が−７０℃よりも高くならない速度で加えた。その黄色懸濁液を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。室温まで加温した後、それら２層を分離した。その水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗製２−（１−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（１７ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度約８０％、収率８９％）を褐色油として得、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８−１．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７−３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．

ステップ２：２−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル

亜鉛（４．９ｇ、０．６８６９ｍＬ、７４．９３５ｍｍｏｌ）を氷水浴中、２−（１−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（１．８ｇ、８．１７０７ｍｍｏｌ）の酢酸（２１ｍＬ）溶液に数回に分けて加え、その混合物を室温まで加温し、激しく撹拌し、３０℃に６時間加熱した。その粗製混合物を濾過し、減圧下濃縮して粗生成物を得、これを５％重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物２−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル（０．９ｇ、７０％）を淡黄色半固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １３８．１１５７， 実測値 １３９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．３１２分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（シアノメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７．４ｇ、１８．３２ｍＬ、７９．７３ｍｍｏｌ）を、２−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル（１２ｇ、純度５１％、４４．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．７１２ｇ、１２ｍＬ、８６．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に加えた。この反応物を室温で週末にかけて撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮してテトラヒドロフランを除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜２０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（シアノメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（９．５ｇ、６３％）を薄黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３８．３２６， 実測値 ２６１．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋；保持時間： ２．１２分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−（シアノメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（９．１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、アンモニア（７Ｍのメタノール溶液１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）、メタノール（７０ｍＬ）、及びラネーニッケル（水スラリー、約４ｇ、正確に計量せずにへらで採取したもの）を充填した。この混合物を１気圧のＨ_２（バルーン）下、室温で３日間激しく撹拌した。さらなるラネーニッケル（水スラリー、約６ｇ、正確に計量せずにへらで採取したもの）及びアンモニア（７Ｍのメタノール溶液１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一夜撹拌した。この混合物を、酢酸エチルで洗浄しながらセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下濃縮して黄色油を得たところ、これがｔｅｒｔ−ブチル５−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートであった（８．１６ｇ、収率８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ １．１６−１．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４−１．５９ （ｍ， １６Ｈ）， １．６３−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３−３．９０ （ｍ， ０．３Ｈ）， ３．９０−４．０５ （ｍ， ０．６Ｈ）．２つの回転異性体が認められた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２４２．３５８， 実測値 ２４３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７４分（ＬＣ法Ｈ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（３０２．８ｍｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（７１２．９ｍｇ、５．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコにセプタムで蓋をし、油浴中、窒素バルーン下、９０℃で１４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、その後酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４２８ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３９８．１９８７６， 実測値 ３９９．２４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル５−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２３７．６ｍｇ、０．６３２３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１０２．５ｍｇ、０．６３２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中で混合し、５０℃で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５２６９ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２０．３ｍｇ、１１８．２μＬ、０．７９０４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３２１ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｓ， ４Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．２ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ − ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５５．２４８， 実測値 ７５６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８７分（ＬＣ法Ａ）

ステップ７：８，８−ジメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８λ^６−チア−２，９，１１，１７，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．０５，９．０１０，１５］トリコサ−１（２３），１０（１５），１１，１３，１９，２１−ヘキサエン−１６，１８，１８−トリオン（化合物１０８）

ｔｅｒｔ−ブチル５−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．４２３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６６７ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４８２．４ｍｇ、３２３．８μＬ、４．２３１ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。これらの溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解した。２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その有機層を収集し、溶媒を除去し、その残渣を真空下乾燥した。上記残渣をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（１９２．８ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７５．４ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１３０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そのセライト床を酢酸エチルで洗浄した。その濾液をブライン溶液で再度洗浄し、その溶媒を除去した。得られた褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、８，８−ジメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８λ^６−チア−２，９，１１，１７，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．０５，９．０１０，１５］トリコサ−１（２３），１０（１５），１１，１３，１９，２１−ヘキサエン−１６，１８，１８−トリオン（化合物１０８）（１４５ｍｇ、５５％）を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ − １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２１８９， 実測値 ６２０．０６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ８：８，８−ジメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８λ^６−チア−２，９，１１，１７，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．０５，９．０１０，１５］トリコサ−１（２３），１０（１５），１１，１３，１９，２１−ヘキサエン−１６，１８，１８−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１１６）及び８，８−ジメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８λ^６−チア−２，９，１１，１７，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．０５，９．０１０，１５］トリコサ−１（２３），１０（１５），１１，１３，１９，２１−ヘキサエン−１６，１８，１８−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１１７）

ラセミ８，８−ジメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８λ^６−チア−２，９，１１，１７，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．０５，９．０１０，１５］トリコサ−１（２３），１０（１５），１１，１３，１９，２１−ヘキサエン−１６，１８，１８−トリオン（化合物１０８）（１４５ｍｇ）を、７０ｍＬ／分で、２５％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／７５％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝３２ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液５００μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、８，８−ジメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８λ^６−チア−２，９，１１，１７，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．０５，９．０１０，１５］トリコサ−１（２３），１０（１５），１１，１３，１９，２１−ヘキサエン−１６，１８，１８−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１１６）を得（４６．５ｍｇ、３４％）、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １３．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．０７ − １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ − ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２１８９， 実測値 ６２０．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８６分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、８，８−ジメチル−１２−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８λ^６−チア−２，９，１１，１７，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．０５，９．０１０，１５］トリコサ−１（２３），１０（１５），１１，１３，１９，２１−ヘキサエン−１６，１８，１８−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１１７）を得た（６６．１ｍｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １３．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１４ （ｓ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２１８９， 実測値 ６２０．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８６分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１４４：（１４Ｓ）−１２，１２，２０−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１０９）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（３−メチル−６−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４９６ｍｇ、１．９２７ｍｍｏｌ）を含む撹拌Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に、ＮａＨ（１５４．１ｍｇ、１７１．２μＬ、３．８５４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−スルホンアミド（３９８．２ｍｇ、１．９２７ｍｍｏｌ）をその後加え、得られた混合物を室温で８０分間撹拌した。この撹拌溶液に、室温でさらなるＮａＨ（７７．０７ｍｇ、８５．６３μＬ、１．９２７ｍｍｏｌ）を加え、その反応チューブに蓋をした。得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。冷却した反応混合物を１Ｎのクエン酸に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。これらの有機画分を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、透明油まで真空中で濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの移動相の勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（３−メチル−６−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３３６ｍｇ、４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｑ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．２， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２７．２１４０８， 実測値 ４２８．２１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−２−ピリジル］オキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１７５．８ｍｇ、０．４６７８ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（７５．８５ｍｇ、０．４６７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．６７８ｍＬ）中で混合し、５０℃で６０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（３−メチル−６−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６７８ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７１．２２ｍｇ、６９．９６μＬ、０．４６７８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１５時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。これらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから７５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−２−ピリジル］オキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２９６ｍｇ、８１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８４．２６３３， 実測値 ７８５．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−１２，１２，２０−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１０９）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−２−ピリジル］オキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２９６ｍｇ、０．３７６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、その混合物に塩酸（ジオキサン中４Ｍ ３．５ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応溶液を真空中で濃縮乾固した。得られた物質を、炭酸カリウム（３１３ｍｇ、２．２６５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９３ｍｇ、０．６１２２ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（６ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却し、その反応混合物を濾過し、その後、逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（２０％〜９９％アセトニトリル−水＋５ｍＭ塩酸）を使用して精製し、白色固体として、（１４Ｓ）−１２，１２，２０−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２３−テトラアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１０９）を得た（７８ｍｇ、３２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ − ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３９．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．２２ （ｑ， Ｊ ＝ １２．６， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０３ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４８．２３４２， 実測値 ６４９．４１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１４５：２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１１０）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（４−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４９０ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（２１５ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（７１０ｍｇ、５．１３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、１５０ｍＬの密閉容器内で５０℃にて４８時間撹拌した。室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、これらの有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。そのオレンジ色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製して無色油を得たところ、これを真空乾燥すると、白色固体、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（４−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレートに変わった（４００ｍｇ、７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｑ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ５Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８６．１９８７６， 実測値 ３８７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４９分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３３５ｍｇ、０．８９１６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１４３ｍｇ、０．８８１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中で混合し、室温で６０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（４−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５１７５ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２２５μＬ、１．５０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１８時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２０１ｍｇ、５２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４３．２４８， 実測値 ７４４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８４分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ３：２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１１０）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２６８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、この混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ ２．５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ｐＨ約１０を与えた。この溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾固した。得られた物質と、炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６５ｍｇ、０．４２７９ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（６ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５５℃に加熱し、２０時間撹拌した。室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから８０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用し、続いて２番目のカラムにより、１００％ジクロロメタンから１０％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して精製し、白色固体として、２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１１０）を得た（５９．６ｍｇ、３６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ − ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２１８９， 実測値 ６０８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０７分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１４６：（１８Ｓ）−２０，２０，２２−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体１）（化合物１１１）、（１８Ｓ）−１２，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１１２）及び（１８Ｓ）−２０，２０，２２−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体２）（化合物１１３）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（位置異性体の混合物）

２−クロロ−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９００ｍｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２０ｍｇ、５．２１０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）を含むフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６９９ｍｇ、２．０８４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液を加え、その反応物を９５℃で一夜撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、濾過し、ＨＰＬＣ（３０％〜９９％アセトニトリル／水と０．１％塩酸変性剤）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（位置異性体の混合物）を得た（５２４．１ｍｇ、４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５７．２６３６， 実測値 ７５８．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９３分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ２：２−クロロ−Ｎ−［１−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピル］−３−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド及び２−クロロ−Ｎ−［１−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピル］−５−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（位置異性体の混合物）

フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（位置異性体の混合物）（５２４ｍｇ、０．６９１１ｍｍｏｌ）を供給し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２．７ｍＬ、３５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物をその後蒸発乾固し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。この反応物をジクロロメタン：メタノール（９：１）溶液で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−［１−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピル］−３−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド及び２−クロロ−Ｎ−［１−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピル］−５−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（位置異性体の混合物）を得た（４３５ｍｇ、９６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５７．２１１２， 実測値 ６５８．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６１分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ３：（１８Ｓ）−２０，２０，２２−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体１）（化合物１１１）、（１８Ｓ）−１２，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１１２）及び（１８Ｓ）−２０，２０，２２−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体２）（化合物１１３）

２０ドラムのバイアルに、炭酸カリウム（４５８ｍｇ、３．３１４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３０２ｍｇ、１．９８８ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−Ｎ−［１−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピル］−３−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド及び２−クロロ−Ｎ−［１−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピル］−５−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（位置異性体の混合物）（４３５ｍｇ、０．６６１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１７．５０ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を１６０℃で一夜加熱した。この反応物を室温に冷却し、濾過し、ＨＰＬＣ（３０％〜８０％アセトニトリルを含む水と塩酸変性剤）で精製し、最初に溶出する生成物として、（１８Ｓ）−２０，２０，２２−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体１）（化合物１１１）を得た（３２．５ｍｇ、１６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．９０ − １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ − １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｓ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）．３つのプロトンが残留溶媒によって不明瞭になった。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．９６分（ＬＣ法Ｄ）．２番目に溶出した生成物は、（１８Ｓ）−１２，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１１２）であった（５３．９ｍｇ、２６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ − １．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０３ （ｓ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．８４ （ｍ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０１分（ＬＣ法Ｄ）．３番目に溶出した生成物は、（１８Ｓ）−２０，２０，２２−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体２）（化合物１１３）であった（１２．４ｍｇ、６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ，， １Ｈ）， ７．８１−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， １０．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９６ − １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ −１．４１ （ｍ， ８Ｈ）， １．００−０．８４ （ｍ， ４Ｈ）． （２つが残留溶媒によって不明瞭になった）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０８分（ＬＣ法Ｄ）．

実施例１４７：２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１１８）及び２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１１９）の調製

ステップ１：２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１１８）及び２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１１９）

ラセミ２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（５７ｍｇ、０．０９２８７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、２６％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、変性剤なし）／７４％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝２４ｍｇ／ｍＬのメタノール／ジメチルスルホキシド（９０：１０）溶液７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１１８）（２０．７６ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ − ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２１８９， 実測値 ６０８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０７分（ＬＣ法Ｅ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、白色固体としての２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１１９）であった（１７．８４ｍｇ、６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２１８９， 実測値 ６０８．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０７分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１４８：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１２２）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（４−スルファモイルピラゾール−１−イル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルオキシブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（２５６ｍｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８５０ｍｇ、６．１５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中で混合し、１５０ｍＬの密閉容器内で５０℃にて２２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、これらの有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。そのオレンジ色の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから１５％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して精製して無色油、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（４−スルファモイルピラゾール−１−イル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４９９ｍｇ、７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ − １．３４ （ｍ， １３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ４Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４００．２１４４２， 実測値 ４０１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６１分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４１０ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１７７ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中で混合し、５０℃で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（４−スルファモイルピラゾール−１−イル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２５７ｍｇ、０．６４１６ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２４０μＬ、１．６０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。これらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから１０％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３４５ｍｇ、７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５７．２６３６， 実測値 ７５８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９３分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ３：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１２２）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３１５ｍｇ、０．４１５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．５ｍＬ）に溶解し、この混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ ３．２５ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ｐＨ約１０を与えた。この溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾固した。得られた物質と、炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９５ｍｇ、０．６２５４ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（１０．０ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５５℃に加熱し、２０時間撹拌した。室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。これらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから１０％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用し、続いて２番目のカラムにより、１００％ヘキサンから８０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、白色固体として、２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１２２）を得た（１３１ｍｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ４Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．２， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０２ − −０．０８ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１６分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１４９：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２２−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５（１０），６，８，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１２３）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（６−スルファモイル−３−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

５ｍＬの密閉バイアルで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５０７ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（３００ｍｇ、１．７０３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６１２ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）溶液を、１６０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、その残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％酢酸エチルを含むヘキサン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（６−スルファモイル−３−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２１０ｍｇ、２９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２６．２３００７， 実測値 ４２７．２６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２７８ｍｇ、０．７３９９ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１２０ｍｇ、０．７４０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中で混合し、５０℃で９０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−［（６−スルファモイル−３−ピリジル）アミノ］ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４９２３ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１９０ｍｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を５０℃で一夜加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８、１％〜９９％アセトニトリルを含む水と塩酸変性剤）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２６４．４ｍｇ、６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．２７９２４， 実測値 ７８４．３９ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２２−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５（１０），６，８，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１２３）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−ピリジル］アミノ］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．３３１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、この溶液に塩酸（ジオキサン中４Ｍ ２．５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、得られた中間体と炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８０ｍｇ、０．５２６６ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）及びジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を５ｍＬのバイアル内で混合し、これを窒素でパージし、１５０℃で一夜撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８、１％〜９９％アセトニトリルを含む水と塩酸変性剤）により精製し、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２２−ペンタアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２２），５（１０），６，８，２０，２３−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１２３）を得た（８．７ｍｇ、４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．３４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１５０：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１３４）及び２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１３５）の調製

ステップ１：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１３４）及び２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１３５）

ラセミ２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（１００ｍｇ、０．１５９２ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μＭカラム、移動相＝３４％アセトニトリル／メタノール（９０：１０、変性剤なし）、６６％二酸化炭素、１０ｍＬ／分、濃度２４ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール／ジメチルスルホキシド（８０：１０：１０、変性剤なし）、注入量７０μＬ、１００ｂａｒ）に供した。最初に溶出したエナンチオマーは、白色固体としての２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１３４）であった（２４．１ｍｇ、４９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１６分（ＬＣ法Ｅ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、白色固体としての２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１３５）であった（２５．４ｍｇ、５１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１６分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１５１：１２，１２，１８−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１３８）及び１２，１２，１８−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１３９）の調製

ステップ１：１２，１２，１８−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１３８）及び１２，１２，１８−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１３９）

ラセミ１２，１２，１８−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２９ｍｇ）を、１０ｍＬ／分で６．０分にわたり、２２％メタノール（０．１％トリフルオロ酢酸）、７８％二酸化炭素の移動相で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ−４（２５０×１０ｍｍ）カラム、粒径５μｍを使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝約２４ｍｇ／ｍＬのメタノール：ジメチルスルホキシド（８５：１５）７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２，１８−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１３８）を得（７．１ｍｇ、４９％）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．３４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３８分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するエナンチオマーとして、１２，１２，１８−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１３９）を得た（９．４ｍｇ、５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．４２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１５２：１２，１２，１８−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４０）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［メチル−（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのバイアルに、６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（２６１ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（４ｍＬ）を加えた。その上部空間を窒素でパージし、このバイアルに蓋をして、その反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（約４０ｍＬ）で希釈し、この粗製混合物を水（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配）により、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［メチル−（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１０９ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２６．２３００７， 実測値 ４２７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］−メチル−アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．２８２１ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのバイアルに、カルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ、０．２８９９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。このバイアルに蓋をし、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［メチル−（５−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．２５５５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６０μＬ、０．４０１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水（約４ｍＬ）でクエンチした。クエン酸水溶液（約４ｍＬ、１Ｍ）を加え、その粗製混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］−メチル−アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８７ｍｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８３．２７９２４， 実測値 ７８４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル−メチル−アミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］−メチル−アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８７ｍｇ、０．１１０９ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、ジクロロメタン（５ｍＬ）に続いて、塩酸（４Ｍ １ｍＬ、４．０００ｍｍｏｌ）を含むジオキサンを加えた。このバイアルを密封し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、粗製２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル−メチル−アミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、９９％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８３．２２６８， 実測値 ６８４．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：１２，１２，１８−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４０）

撹拌子を入れたバイアルに、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１３１ｍｇ、０．８６２４ｍｍｏｌ）を充填した。２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル−メチル−アミノ］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１０２３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を加え、そのバイアルを密封し、その反応混合物を、マイクロ波反応器にて２００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、その固体を酢酸エチル溶離液で濾別した。その濾液を酢酸エチル（約６０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍのクエン酸水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜５％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により、１２，１２，１８−トリメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２０−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．２．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４０）（９ｍｇ、１２％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２１分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１５３：４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１４１）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１０７．６ｍｇ、０．２９７５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（５７．８９ｍｇ、０．３５７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で混合し、５０℃で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２９７５ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６７．９４ｍｇ、６６．７４μＬ、０．４４６３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ − ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４２．１， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ − １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １１Ｈ）， １．３７ − １．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６７ （ｑｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５０ − ０．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．９， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１４ − ０．０６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７２９．３０７５６， 実測値 ７３０．３７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１４１）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．１９８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１５０μＬ、１．９６０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。これらの溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解した。２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その有機層を収集し、その溶媒を除去した後、その残渣を真空下乾燥した。上記残渣をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（９４ｍｇ、０．６１８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６２２３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５０℃で一夜加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、５０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１４１）（２６ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ − １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ − １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ４Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７３ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５２ − ０．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３８ − ０．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．２４ − ０．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．２， ３．９， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９３．２７８４４， 実測値 ５９４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８２分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例１５４：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２１−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４２）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−オキソブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

デス・マーチンペルヨージナン（９．５９ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシブチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５．２ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）の撹拌無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃（氷水浴）で加えた。１５分後、この反応物を周囲温度まで加温し、さらに３時間撹拌を続けた。この反応物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた（二酸化炭素ガスの発生を軽減するため）。次に、１０％チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。これらの層が明確に分離されなかったため、この混合物をフリットフィルター漏斗で濾過した。層を濾液から分離し、その水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜４０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）により精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−オキソブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．３９ｇ、８５％）を透明な粘稠物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， １１．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ４Ｈ）， １．４３ （ｓ， ５Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ − １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２６９．１９９１， 実測値 ２７０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−ペンタ−４−イニル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−オキソブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（４０ｍＬ）溶液に、０℃（氷水浴）で炭酸カリウム（３．３９ｇ、２４．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−ジアゾ−１−ジメトキシホスホリル−プロパン−２−オン（２．１ｍＬ、１３．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、この混合物を室温まで加温し、合計１６時間撹拌した（この反応は４時間以内に完了した）。溶媒を減圧下除去し、その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で逆抽出し、それらの有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウムで）、濾過し、透明油まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）により精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−ペンタ−４−イニル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２９ｇ、７７％）を透明油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ３．７２ − ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ − ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １２．２， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ − １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ５Ｈ）， １．４３ （ｓ， ５Ｈ）， １．４１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２６５．２０４２， 実測値 ２６６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−（５−スルファモイル−２−ピリジル）ペンタ−４−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート

乾燥した２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−ペンタ−４−イニル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．６３８ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（９００ｍｇ、４．６７２ｍｍｏｌ）、ヨード銅（５１ｍｇ、０．２６７８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１１２ｍｇ、０．１５９６ｍｍｏｌ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）をこの順に充填した。次に、窒素をその撹拌暗色混合物に３分間吹き込み、ジイソプロピルアミン（７００μＬ、４．９９５ｍｍｏｌ）を加え、そのバイアルに窒素下で蓋をした。この反応物を５２℃で１１時間撹拌し、その後周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で順に洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウムで）、濾過し、減圧下オレンジ色油まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１５％〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−（５−スルファモイル−２−ピリジル）ペンタ−４−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６９９ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ − １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ５Ｈ）， １．４３ （ｓ， ５Ｈ）， １．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２１．２０３５２， 実測値 ４２２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７４分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−（５−スルファモイル−２−ピリジル）ペンチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

窒素を、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−（５−スルファモイル−２−ピリジル）ペンタ−４−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６９８ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）の撹拌エタノール（２０ｍＬ）溶液に吹き込んだ。次に、酸化白金（７６ｍｇ、０．３３４７ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、その反応物を水素（バルーン）下、周囲温度で撹拌した。２時間後、さらなる酸化白金（１１０ｍｇ、０．４８４４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をさらに３時間撹拌した。次に、その反応物を窒素でパージし、５ｇのセライトを加え、２０分間撹拌した。この不均一な混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧下濃縮して粗製物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−（５−スルファモイル−２−ピリジル）ペンチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６５５ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ５Ｈ）， １．４３ （ｓ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２５．２３４８３， 実測値 ４２６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］ペンチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１９５ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を窒素下、周囲温度で加えた。この混合物をその温度で３時間撹拌し、活性酸を形成した。この活性酸の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−（５−スルファモイル−２−ピリジル）ペンチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４００μＬ、２．６７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その濃厚残渣を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）間で分配した。その混合物を４Ｍの塩酸水溶液でｐＨ約３〜４に酸性化し、層を分離した。その有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して粗製物質を得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、０％〜８０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出）に供し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］ペンチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、８２％）を白色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ９．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ − ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．９， １３．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ５Ｈ）， １．４２ （ｓ， ４Ｈ）， １．４１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ − ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．４， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８２．２８４， 実測値 ７８３．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ６：２−クロロ−Ｎ−［［６−［５−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ペンチル］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［５−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］ペンチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、０．９５７５ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液に、０℃（氷水浴）にて、窒素下で塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ ６．０ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、浴を取り外し、撹拌を室温でさらに２０分間続けた。この反応物を減圧下濃縮乾固した。その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約５に調整した。これらの層を分離し、その水性部分を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮乾固して、２−クロロ−Ｎ−［［６−［５−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ペンチル］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（７２０ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８２．２３１５７， 実測値 ６８３．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ７：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２１−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４２）

２０ｍＬのバイアルに、２−クロロ−Ｎ−［［６−［５−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ペンチル］−３−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（７１５ｍｇ、０．９４５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５０ｍｇ、４．７０３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２１５ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）を充填した。このバイアルに窒素を２分間パージし、蓋をして、１６５℃で２４時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで放冷し、その後酢酸エチル（５０ｍＬ）及び氷水（５０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。これらの水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮乾固した。その粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５５％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）に続いて２番目のシリカゲルカラム（０％〜１０％メタノールを含むジクロロメタン）により精製し、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２１−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４２）（２２１ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ − ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ − １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ４．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ０．６２ （ｓ， １Ｈ）， −０．３１ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４６．２５４９， 実測値 ６４７．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１５５：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２２−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４３）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−（６−スルファモイル−３−ピリジル）ペンタ−４−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート

乾燥した２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−ペンタ−４−イニル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−スルホンアミド（６４０ｍｇ、２．７００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４４ｍｇ、０．２３１０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９６ｍｇ、０．１３６８ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）をこの順に充填した。次に、窒素をその撹拌暗色混合物に３分間吹き込み、ジイソプロピルアミン（４５０μＬ、３．２１１ｍｍｏｌ）を加え、そのバイアルに窒素下で蓋をした。この反応物を５２℃で１２時間撹拌し、その後周囲温度に冷却し、水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で順に洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウムで）、濾過し、減圧下オレンジ色油まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１５％〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用して精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−（６−スルファモイル−３−ピリジル）ペンタ−４−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８８９ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２１．２０３５２， 実測値 ４２２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−（６−スルファモイル−３−ピリジル）ペンチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

窒素ガスを、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−（６−スルファモイル−３−ピリジル）ペンタ−４−イニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８８３ｍｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌エタノール（２０ｍＬ）溶液に吹き込んだ。次に、酸化白金（ＩＶ）（２４０ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、その反応物を水素（バルーン）下、周囲温度で撹拌した。２．５時間撹拌した後、その反応物を窒素でパージし、５ｇのセライトを加え、２０分間撹拌した。この不均一な混合物をセライトのパッドで濾過した。この暗色濾液を減圧下濃縮し、その残渣を塩化メチレンに取り、シリカゲルのパッドで再度濾過し、残余の白金の黒色物質を除去した。減圧下濃縮してからすぐに、その粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜５０％酢酸エチルを含むヘキサン）により精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−（６−スルファモイル−３−ピリジル）ペンチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８８２ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２５．２３４８３， 実測値 ４２６．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−ピリジル］ペンチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（７７３ｍｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（３４０ｍｇ、２．０９７ｍｍｏｌ）を窒素下、周囲温度で加えた。この混合物を４５℃で３時間撹拌し、活性酸を形成した。この活性酸溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［５−（６−スルファモイル−３−ピリジル）ペンチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８７５ｍｇ、２．０５６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６５０μＬ、４．３４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その濃厚残渣を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）間で分配した。その混合物を４Ｍの塩酸水溶液でｐＨ約３〜４に酸性化し、層を分離した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して粗製物質を得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、０％〜８０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出）に供し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−ピリジル］ペンチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８５４ｍｇ、５３％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８２．２８４， 実測値 ７８３．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：２−クロロ−Ｎ−［［５−［５−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ペンチル］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−３−ピリジル］ペンチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）を含む撹拌無水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、窒素下、ジオキサン中塩酸（４．０Ｍ ６．８ｍＬ、２７．２０ｍｍｏｌ）を０℃（氷水浴）で加えた。１０分後、浴を取り外し、室温で３０分間撹拌を続けた。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。この水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮乾固して、粗製２−クロロ−Ｎ−［［５−［５−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ペンチル］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）（７８１ｍｇ、１００％）を淡黄色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８２．２３１５７， 実測値 ６８３．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２２−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４３）

２０ｍＬのバイアルに、２−クロロ−Ｎ−［［５−［５−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ペンチル］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）（０．８１２ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０３２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．２５８ｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）を充填した。このバイアルに窒素流を２分間パージし、蓋をして、１６５℃で１７時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで放冷し、その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。その有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。その後、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５５％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配）に続いて別のシリカゲルカラム（０％〜１０％メタノールを含むジクロロメタン）により、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，２２−テトラアザテトラシクロ［１８．２．２．１１１，１４．０５，１０］ペンタコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４３）（８０ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ − １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９８ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７３ − ０．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．０８ − −０．０３ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４６．２５４９， 実測値 ６４７．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９６分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１５６：１３，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１４４）の調製

ステップ１：１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−３−ニトロ−ピラゾール

還流冷却器を取り付けた１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（２．７ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５５ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．５３ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を８０℃で６時間撹拌し、次に室温で３日間撹拌し、その後減圧下濃縮した。その残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）に懸濁した。１０分間撹拌した後、この混合物を濾過し、その濾液をシリカゲルと混合した後、濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜３０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を使用して精製し、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−３−ニトロ−ピラゾール（２．４ｇ、８０％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７０．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋；保持時間： １．８８分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ２：１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−ピラゾール−３−アミン

１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−３−ニトロ−ピラゾール（２．４ｇ、９．７０７ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（５ｇ、３．２６８ｍＬ、９３．４７ｍｍｏｌ）、鉄（５ｇ、８９．５３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物を８０℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し、その残渣を水（５０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。これらの有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−ピラゾール−３−アミンを赤色油として得た（２ｇ、ＬＣＭＳによる純度９１％、収率８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２１７．１２１５， 実測値 ２１８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．２１分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ３：１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−ピラゾール−３−スルホニルクロリド

１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−ピラゾール−３−アミン（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（６０ｍＬ）及びギ酸（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物を氷−メタノール浴で冷却した。次に、塩酸（１２Ｍ １５．２ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加えた。内部温度が約−８℃に達した後、亜硝酸ナトリウム（６．６ｇ、９６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、内部温度を−５℃〜−１０℃に維持した。その混合物を同じ温度で５分間撹拌し、次にこの混合物をピペットで少しずつＣｕＣｌ（２．７４ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ＳＯ_２（４４ｇ、３４３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６０ｍＬ）の混合物に室温で加えた（このＳＯ_２のＡｃＯＨ溶液は、０℃でＡｃＯＨにそのガスを通すことで作製した）。得られた混合物を室温まで１時間加温した。この混合物を減圧下濃縮した。この残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）及び氷水（５０ｍＬ）と混合した。どちらの相にも溶解しない黒色油が多く存在した。この混合物を２０分間激しく撹拌した後、２層を分離した。その有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮し、最後にトルエン（６０ｍＬ）と共蒸発させ、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（９ｇ、３３％）を褐色油として得、これを直接次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３００．０３３５， 実測値 ３２３．０ （Ｍ＋Ｎａ）^＋；保持時間： ２．０５分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ４：１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（５８６ｍｇ、１．９４８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を、氷水（一部凍結）で冷却したアンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ １５ｍＬ、７．５０００ｍｍｏｌ）溶液に加えた。３０分後、この冷却浴を取り外し、その反応物を室温で２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜７０％酢酸エチルを含むヘプタンを使用して精製し、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−ピラゾール−３−スルホンアミド（２００ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８１．０８３４， 実測値 ２８２．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４９分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ５：５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−ピラゾール−３−スルホンアミド（１６．３ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）溶液を８０℃（油浴）で一夜撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１００％酢酸エチルを含むヘプタンを使用して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。その残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）とともに粉砕し、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドを薄黄色固体として得た（６７４１ｍｇ、収率６９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） ｐｐｍ ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， ２Ｈ）， １３．１１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（５−メチル−３−スルファモイル−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３５ｇ、４．０２４ｍｍｏｌ）及び５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（６３８ｍｇ、３．９５８ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１．９５ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１．３２ｍＬ）に溶解し、１５０ｍＬの密閉容器内で８０℃にて２０時間撹拌した。冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。そのオレンジ色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製して無色油を得たところ、これを真空下で乾燥すると白色固体、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（５−メチル−３−スルファモイル−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレートに変わった（４１９ｍｇ、５２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｑ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ − １．２８ （ｍ， １５Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４００．２１４４２， 実測値 ４０１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５４分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４８５ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２１０ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）中で混合し、室温で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（５−メチル−３−スルファモイル−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３４２ｍｇ、０．８５３９ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３２５μＬ、２．１７３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４５１ｍｇ、７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５７．２６３６， 実測値 ７５８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３２分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ８：１３，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１４４）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４５１ｍｇ、０．５９４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解し、この混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ ４．５ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、その後２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ｐＨ約１０を与えた。この溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾固した。得られた物質と、炭酸カリウム（４１１ｍｇ、２．９７４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１３６ｍｇ、０．８９５３ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（１３．５ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１５５℃に加熱し、２０時間撹拌した。室温に冷却して濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。これらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから８０％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、白色固体として、１３，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１４４）を得た（１４１ｍｇ、３８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ − ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ − ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ − ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ − １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５９ − ０．３９ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１４分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１５７：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２４−テトラアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４７）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６３１ｍｇ、２．４５２ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を加えた。この溶液に、６０％ＮａＨ（１９６ｍｇ、４．９００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え（注意：ガスの発生）、その混合物を室温で１５分間撹拌した。６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（４３２ｍｇ、２．４５２ｍｍｏｌ）をその後加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。その室温の撹拌溶液に、さらなるＮａＨ（９８ｍｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）を加え、その反応バイアルに蓋をした。得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。この反応溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで１Ｎのクエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、透明油まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの移動相の勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３５０ｍｇ、３５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１３．１９８４６， 実測値 ４１４．３１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６９分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］オキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３８７ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１９３ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中で混合し、５０℃で７５分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）オキシ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３２８ｍｇ、０．７９３２ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３００μＬ、２．００６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）を加えた。この反応物を、５０℃で４時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。これらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから７５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］オキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４０９ｍｇ、６７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７７０．２４７６， 実測値 ７７１．３７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２４−テトラアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４７）

ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］オキシ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４０８ｍｇ、０．５２９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、この混合物に塩酸（ジオキサン中４Ｍ ４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、得られた物質を炭酸カリウム（４４０ｍｇ、３．１８４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１３０ｍｇ、０．８５５８ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（８ｍＬ）とバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、その後、逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（３０％〜９９％アセトニトリルを含む水＋５ｍＭ塩酸）を使用して精製し、白色固体として、１２，１２−ジメチル−８−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１９−オキサ−２λ^６−チア−３，９，１１，２４−テトラアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２４），５（１０），６，８，２０，２２−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１４７）を得た（１７ｍｇ、５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３４．２１８５， 実測値 ６３５．２９ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１５８：１３，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１５０）及び１３，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１５１）の調製

ステップ１：１３，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１５０）及び１３，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１５１）

ラセミ１３，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（１１４ｍｇ、０．１８１５ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供した。次のＳＦＣプロトコル：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（１５０×２１．２ｍｍ）、５μｍ、３５℃移動相：２５％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、変性剤なし）、７５％二酸化炭素で８．０分にわたり７０ｍＬ／分（注入量＝約３２ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル：メタノール（９０：１０）７０μＬ）を採用し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１３，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物１５０）（５１．２７ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ − ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ − ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９７ − １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１９分（ＬＣ法Ｅ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、白色固体としての１３，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１５１）であった（３１．０８ｍｇ、５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１９分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１５９：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，１５−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．０２，７．０１１，１５］ドコサ−２（７），３，５，１１，１３−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１５２）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９４ｇ、７．４８０ｍｍｏｌ）を含む窒素注入丸底フラスコに、ジクロロメタン（７０ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃に冷却してから、Ｅｔ_３Ｎ（６ｍＬ、４３．０５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．７ｍＬ、２１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０時間撹拌し、１時間後に室温まで加温した（透明な溶液が１０分後に混濁したオレンジ色に変わった）。この反応混合物を、水の添加によりクエンチした。ジクロロメタンに続いてブラインを加え、その有機層を分離した。その水層をさらなるジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた物質を真空下１時間乾燥して黄色油を得、これを丸底フラスコ内で１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１．１ｇ、７．４７５ｍｍｏｌ）と混合し、続いて炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を、１５０ｍＬの密閉容器内で５０℃にて４８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。そのオレンジ色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、最初に溶出する極性の低い位置異性体として、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−（５−スルファモイルピラゾール−１−イル）エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（５５０ｍｇ、３８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８８．１７８０４， 実測値 ３８９．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５６分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１８３．５ｍｇ、０．４８８４ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（９１．４０ｍｇ、０．５６３７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中で混合し、５０℃で９０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１４６ｍｇ、０．３７５８ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１４２．１μＬ、０．９５０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）を加えた。この反応物を、５０℃で４時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから７５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１６２ｍｇ、５８％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４５．２２７２３， 実測値 ７４６．２２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８７分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，１５−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．０２，７．０１１，１５］ドコサ−２（７），３，５，１１，１３−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１５２）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１６２ｍｇ、０．２１７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、この混合物に塩酸（ジオキサン中４Ｍ １．６ｍＬ、６．４００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５５ｍｇ、０．３６２１ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（３．５ｍＬ）とバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１４０℃に加熱し、１０時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、その後、逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（３０％〜９９％アセトニトリル／水＋５ｍＭ塩酸）を使用して精製し、白色固体として、２１，２１−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１８−オキサ−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，１５−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．０２，７．０１１，１５］ドコサ−２（７），３，５，１１，１３−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１５２）を得た（４５ｍｇ、３４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １３．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ − ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ６．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．１９８１， 実測値 ６１０．２５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１６０：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１５８）の調製

ステップ１：３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピロリジン−２−オン

３−ブロモピロリジン−２−オン（６００ｍｇ、３．６５９ｍｍｏｌ）及び２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（６６５ｍｇ、４．３１５ｍｍｏｌ）の撹拌無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ １６．０ｍＬ、８．０００ｍｍｏｌ）を０℃（氷水浴）で２分にわたり、窒素下で加えた。この反応物を周囲温度まで徐々に一夜（１４時間）加温した。この反応物を氷酢酸（３００μＬ、５．２７５ｍｍｏｌ）で酸性化し、揮発性物質を２０℃にて減圧下除去した。その水性残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下濃縮して、帯褐色粗製物質を得た。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールを含む塩化メチレンの勾配）により精製し、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピロリジン−２−オン（２８５ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．６， ４．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ − ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５４ − ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３７．０９７６６， 実測値 ２３８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１５８）

５ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１００ｍｇ、０．２２２２ｍｍｏｌ）、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピロリジン−２−オン（６３ｍｇ、０．２６５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７５ｍｇ、０．８４４０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２０ｍｇ、０．０３４５７ｍｍｏｌ）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）及び脱水ジオキサン（２ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に３分間吹き込んだ。次に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２０ｍｇ、０．０２１８４ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をさらに２分間吹き込み、窒素下で蓋をした。この混合物を１１５℃で１５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（１５０μＬ、２．６３８ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（１５分で３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤として塩酸））を使用して精製した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で順に洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１５８）（３１ｍｇ、１９％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ − ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ − ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ − １．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ − ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５０．２４９８， 実測値 ６５１．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１６１：２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７−オキサ−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１６４）、２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７−オキサ−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物３０２）及び２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７−オキサ−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１６７）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９４ｇ、７．４８０ｍｍｏｌ）を含む窒素注入丸底フラスコに、ジクロロメタン（７０ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃に冷却してから、Ｅｔ_３Ｎ（６ｍＬ、４３．０５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．７ｍＬ、２１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０時間撹拌し、１時間後に室温まで加温した（透明な溶液が１０分後に混濁したオレンジ色に変わった）。この反応混合物を、水の添加によりクエンチした。ジクロロメタンに続いてブラインを加え、その有機層を分離した。その水層をさらなるジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた物質を真空下１時間乾燥して黄色油を得、これを丸底フラスコ内で１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１．１ｇ、７．４７５ｍｍｏｌ）と混合し、続いて炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を、１５０ｍＬの密閉容器内で５０℃にて４８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。そのオレンジ色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、２番目に溶出する極性の高い位置異性体として、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４７５ｍｇ、３３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８８．１７８０４， 実測値 ３８９．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（６９１．７ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３１０．０ｍｇ、１．９１２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中で混合し、４０℃で６０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５３８．９ｍｇ、５２９．４μＬ、３．５４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）を加えた。この反応物を、４０℃で１４時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから７５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４９３ｍｇ、４７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４５．２２７２３， 実測値 ７４６．２９ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７−オキサ−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１６４）

ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［３−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］エトキシ］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４６７ｍｇ、０．６２５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物に塩酸（ジオキサン中４Ｍ ４．５ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮乾固し、炭酸カリウム（５２０ｍｇ、３．７６３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１５４ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）とバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をして、１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷し、濾過し、その後逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（３０％〜９９％アセトニトリル−水＋５ｍＭの塩酸）を使用して精製し、白色固体として、２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７−オキサ−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１６４）を得た（１１５ｍｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．１９８１， 実測値 ６１０．３６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７−オキサ−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物３０２）及び２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７−オキサ−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１６７）

ラセミ化合物、２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７−オキサ−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１６４）（９８ｍｇ、０．１５９１ｍｍｏｌ）を、エナンチオマー分離用のキラル分取ＳＦＣに供した。次のＳＦＣプロトコルを採用した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−３（１５０×２．１ｍｍ）、３μｍ、３５℃、移動相：３０％アセトニトリル：メタノール（９０：１０）、７０％二酸化炭素。最初に溶出したエナンチオマーは、２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７−オキサ−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物３０２）であった（３１ｍｇ、６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．１９８１， 実測値 ６１０．３２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０１分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、２０，２０−ジメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７−オキサ−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物１６７）であった（３１ｍｇ、６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．１９８１， 実測値 ６１０．２８ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１６２：４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）及び４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）の調製

ステップ１：４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物Ｅ）及び４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物Ｆ）

ラセミ４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（４９８ｍｇ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供した。次のＳＦＣプロトコルを採用した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍ）、５μｍ、３５℃、移動相：１８％アセトニトリル：メタノール（９０：１０）、８２％二酸化炭素で流量７０ｍＬ／分。最初に溶出したエナンチオマーは、４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）であった（１６２ｍｇ、１３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．４， １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８３ − ０．７１ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２３．１１３２， 実測値 ４２４．０４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６６分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）であった（１６３ｍｇ、１３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．８， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２３．１１３２， 実測値 ４２４．０４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６７分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１６３：４−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１６８）の調製

ステップ１：４−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１６８）

バイアル内の４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（７５ｍｇ、０．１７６９ｍｍｏｌ）、１−（３，３−ジメチルブチル）イミダゾリジン−２−オン（３８ｍｇ、０．２２３２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７ｍｇ、０．２８０９ｍｍｏｌ）及びクロロ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、０．０４７６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、窒素で２分間パージして脱気した。この混合物をその後室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、０．５ｍＬの酢酸でクエンチし、少量のジメチルスルホキシドを使用してＷｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、５０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、４−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１６８）（２４ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３６．５， １１．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ − ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５５７．２７８４４， 実測値 ５５８．１７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１６４：４−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１６９）の調製

ステップ１：４，４−ジメチルペンタンニトリル

１−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン（２５ｇ、１５１．４５ｍｍｏｌ）をシアン化ナトリウム（８．１７ｇ、１６６．７１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）懸濁液に、その内部温度を５５℃〜６５℃に維持しながら６０℃でゆっくりと加えた。この反応混合物を７０℃で９０分間加熱し、その後室温に冷却した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）を使用して抽出した。これらの有機層を合わせ、５Ｎの塩酸（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、４，４−ジメチルペンタンニトリル（１７．８２ｇ、８９％）を透明油として得た。この粗製物質をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， １．５６−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ２：４，４−ジメチルペンタナール

水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１Ｍ ２２６ｍＬ、２２６．００ｍｍｏｌ）を、４，４−ジメチルペンタンニトリル（１６．７５ｇ、１５０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５６０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。この反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、次に３Ｍの塩酸でクエンチした。この水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、１０％塩酸、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、４，４−ジメチルペンタナール（１６．２３ｇ、９４％）を黄色油として得た。この粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔｄ， Ｊ＝８．１， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．７８ （ｔ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４，４−ジメチルペンチルアミノ）エチル］カルバメート

４，４−ジメチルペンタナール（１５．２ｇ、１３３．１２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（２０．９４８ｇ、２０．７ｍＬ、１３０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｇ、１３７．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を室温で一夜撹拌した。この反応物を減圧下濃縮した。その残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４，４−ジメチルペンチルアミノ）エチル］カルバメート（２１．８３ｇ、６５％）を黄色油として得た。この粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５８．２３０７， 実測値 ２５９．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３９分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ４：１−（４，４−ジメチルペンチル）イミダゾリジン−２−オン

固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８．６ｇ、２５４．８７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４，４−ジメチルペンチルアミノ）エチル］カルバメート（２１．８３ｇ、８４．４８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６０ｍＬ）溶液に加え、その反応混合物を６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝１〜２に酸性化し、減圧下濃縮した。その水性残渣を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜１０％メタノールを含む酢酸エチルの勾配を使用して精製し、１−（４，４−ジメチルペンチル）イミダゾリジン−２−オン（７．３６ｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） ｐｐｍ ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２−１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １８４．１５７６， 実測値 １８５．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３４分（ＬＣ法Ｈ）．

ステップ５：４−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１６９）

バイアル内の４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（３０ｍｇ、０．０７０７７ｍｍｏｌ）、１−（４，４−ジメチルペンチル）イミダゾリジン−２−オン（１６ｍｇ、０．０８６８３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２ｍｇ、０．１２４９ｍｍｏｌ）及びクロロ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２１５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、窒素で２分間パージして脱気した。この混合物を室温で約１時間撹拌した。この反応混合物を、０．５ｍＬの酢酸でクエンチし、少量のジメチルスルホキシドを使用してＷｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、５０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、４−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１６９）（６．８ｍｇ、１６％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ − ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ − １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ８Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５７１．２９４０７， 実測値 ５７２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０２分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１６５：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７０）及び（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１７１）の調製

ステップ１：３−（３，３−ジメチルブトキシ）ピロリジン−２−オン

３，３−ジメチルブタン−１−オール（５４０ｍｇ、５．２８５ｍｍｏｌ）の撹拌無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、［ビス（トリメチルシリル）アミノ］カリウム（トルエン中０．５Ｍ １０．６ｍＬ、５．３００ｍｍｏｌ）を窒素下、周囲温度で加えた。この乳状反応物を３０分間撹拌し、次に３−ブロモピロリジン−２−オン（８３０ｍｇ、４．８０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を０℃（氷水浴）で滴下した。この反応物を周囲温度まで一夜（１８時間）徐々に加温した。この反応物を１Ｍの塩酸水溶液（１．５ｍＬ）で酸性化し、揮発性物質を減圧下除去した。その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取り、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。この有機部分を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下濃縮して、帯褐色粗製物質を得た。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により精製し、３−（３，３−ジメチルブトキシ）ピロリジン−２−オン（１４３ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １８５．１４１５９， 実測値 １８６．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

バイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１００ｍｇ、０．２２２２ｍｍｏｌ）、３−（３，３−ジメチルブトキシ）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２６９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０．８９０１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２０ｍｇ、０．０３４５７ｍｍｏｌ）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）及び脱水ジオキサン（２ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に３分間パージした。次に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２０ｍｇ、０．０２１８４ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をこのバイアルにさらに２分間パージし、その後窒素下で蓋をした。この混合物を１１５℃で１５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（１３０μＬ、２．２８６ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（１５分で３０％〜９９％アセトニトリルを含む水の勾配（変性剤として塩酸））を使用して精製した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に取り、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２７ｍｇ、２０％）をオフホワイトのジアステレオマーの固体混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ − ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ − ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｂｒ， ６Ｈ）， １．６１ − １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９８．２９３７６， 実測値 ６５１．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０４分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７０）及び（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１７１）

ラセミジアステレオマー（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオンを、キラルＳＦＣクロマトグラフィーに供した。次のＳＦＣプロトコル：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μｍ、移動相：２０％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、変性剤なし）、８０％二酸化炭素で流量１０ｍＬ／分を採用し、最初に溶出するジアステレオマーとして、（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７０）を得（１１ｍｇ、８％）、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９８．２９３７６， 実測値 ５９９．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２１分（ＬＣ法Ｂ）、２番目に溶出するジアステレオマーとして、（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１７１）を得た（１０ｍｇ、７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ − ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ − ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ − １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９８．２９３７６， 実測値 ５９９．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１６６：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７２）及び（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１７３）の調製

ステップ１：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７２）及び（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１７３）

ジアステレオマー混合物、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（二塩酸塩）（３１ｍｇ）をキラルＳＦＣ精製に供した。採用したＳＦＣ精製方法は、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μｍカラム、移動相：２０％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、変性剤なし）、８０％二酸化炭素、流量：１０ｍＬ／分、試料濃度：アセトニトリル：メタノール：ジメチルスルホキシド（８５：９：６）中約２４ｍｇ／ｍＬ、注入量：７０μＬ、圧力：１００ｂａｒを使用した。最初に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１７２）であった（７ｍｇ、５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５０．２４９８， 実測値 ６５１．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０９分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したジアステレオマーは、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１７３）であった（７ｍｇ、５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５０．２４９８， 実測値 ６５１．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１６７：２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１８１）及び２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１８２）の調製

ステップ１：２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１８１）及び２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１８２）

バイアルに、４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（４０ｍｇ、０．０９４３６ｍｍｏｌ）、３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ピロリジン−２−オン（２７ｍｇ、０．１１４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３７６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９ｍｇ、０．０１５５５ｍｍｏｌ）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）及び脱水ジオキサン（２ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に２分間吹き込んだ。次に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９ｍｇ、０．００９９６０ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をこの反応物にさらに２分間吹き込み、その後この混合物に窒素下で蓋をした。この混合物を１１５℃で１５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（５０μＬ、０．８７９２ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（１５分で３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤として塩酸））を使用して精製した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で順に洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（４１ｍｇ、７０％）をオフホワイトのジアステレオマー固体混合物として得、これを、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−３Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μｍカラム、移動相：２０％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、変性剤なし）、８０％二酸化炭素、流量：１０ｍＬ／分、濃度：アセトニトリル：メタノール：ジメチルスルホキシド（８１：９：１０）中約２４ｍｇ／ｍＬ、注入量：７０μＬ、圧力：１００ｂａｒ、波長：２４２ｎｍを使用したキラルＳＦＣ精製に供した。最初に溶出したジアステレオマーは、２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１８１）であった（１１ｍｇ、１８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２２．２５４９， 実測値 ６２３．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１８分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したジアステレオマーは、２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１８２）であった（１０ｍｇ、１７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２２．２５４９， 実測値 ６２３．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１６８：２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８３）、２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１９１）及び２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１９２）の調製

ステップ１：２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８３）

バイアルに、４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（４０ｍｇ、０．０９４３６ｍｍｏｌ）、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピロリジン−２−オン（２３ｍｇ、０．０９６９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０２ｍｇ、０．３１３１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８ｍｇ、０．０１３８３ｍｍｏｌ）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）及び脱水ジオキサン（１．５ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に２分間吹き込んだ。次に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８ｍｇ、０．００８８５３ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をこの反応物にさらに２分間吹き込み、その後窒素下で蓋をした。この混合物を１１５℃で１５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（５０μＬ、０．８７９２ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（１５分で３０％〜９９％アセトニトリルを含む水、変性剤として塩酸）を使用して精製した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で順に洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８３）（４１ｍｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ − ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ − ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．８７ （ｍ， ６Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ − ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ − ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ − ０．６８ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２４．２３４２， 実測値 ６２５．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１９１）及び２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１９２）

２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８３）を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０×１０ｍｍ）、５μｍカラム、移動相：４２％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、変性剤なし）、５８％二酸化炭素、流量：７０ｍＬ／分、濃度：アセトニトリル：メタノール（９０：１０、変性剤なし）中約２４ｍｇ／ｍＬ、注入量：７０μＬ、圧力：１００ｂａｒを使用したキラルＳＦＣに供した。最初に溶出したジアステレオマーは、２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ジアステレオマー１）（化合物１９１）であった（１３．６ｍｇ、２４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．３０３５， 実測値 ６２２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８７分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したジアステレオマーは、２０，２０−ジメチル−４−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ピロリジン−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（ジアステレオマー２）（化合物１９２）であった（１３．５ｍｇ、２４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２４．２３４２， 実測値 ６２５．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１６９：４−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８４）の調製

ステップ１：４−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８４）

バイアルに、４−クロロ−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（１１ｍｇ、０．０２５９５ｍｍｏｌ）、３−（３，３−ジメチルブチル）ピロリジン−２−オン（８ｍｇ、０．０４７２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２ｍｇ、０．０９８２１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３ｍｇ、０．００５１８５ｍｍｏｌ）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）及び脱水ジオキサン（０．８ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に２分間吹き込んだ。次に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３ｍｇ、０．００３３２０ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をこの混合物にさらに２分間吹き込み、この混合物に窒素下で蓋をした。この混合物を１１５℃で１３時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（２０μＬ、０．３５１７ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（１５分で３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤として塩酸））を使用して精製した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下濃縮して、４−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８４）（７．５ｍｇ、５１％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ − ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ − １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７９ − ０．６６ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５５６．２８３２， 実測値 ５５７．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２３分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１７０：（１８Ｒ）−４−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８６）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２７３．５ｍｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で混合し、室温で９０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４２９．５ｍｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４３０．８ｍｇ、２．８３０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１時間撹拌し、その後５０℃に加熱し、一夜撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３５０ｍｇ、４３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ − ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ − １．２１ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６６ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５２ − ０．４６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７２７．２９１９， 実測値 ７２８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］ピラゾール−３−イル］スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［３−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４８０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５２７ｍＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（２．１９２ｇ、１．４８１ｍＬ、１９．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で６０分間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに取り、層を分離した。（注意、これらの条件下での酢酸エチル中の生成物の溶解度は低く、いくらかのメタノールの添加が助けとなり、固体乾燥剤を使用することなく有機層を蒸発させることが必要であった）。その有機層を回転蒸発により濃縮した後、真空下乾燥し、２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］ピラゾール−３−イル］スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３０１．９ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得、これを直接次のステップに進めた。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， １Ｈ）， １．４６ − １．３５ （ｍ， ５Ｈ）， １．３５ − １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ３：４−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン

２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］ピラゾール−３−イル］スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３１０ｍｇ、０．４９３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４１．１ｍｇ、２．４６８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１２．８ｍｇ、０．７４２６ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（９．３ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をし、１５５℃に加熱し、２０時間撹拌した。この混合物をその後室温に冷却し、濾過し、その後酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し（生成物は１００％酢酸エチルに達した後に溶出する）、白色固体として、４−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオンを得た（１１７ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ − １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ５Ｈ）， ０．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９１．２６２７６， 実測値 ５９２．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：（１８Ｒ）−４−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８６）

４−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（１０３ｍｇ、０．１７４１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で８．０分にわたり、３４％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／６６％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（注入量＝アセトニトリル／メタノール（９０：１０）中２４ｍｇ／ｍＬ溶液 ７０μＬ）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、（１８Ｒ）−４−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２０，２０−ジメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１８６）（４０．８ｍｇ、７９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９１．２６２７６， 実測値 ５９３．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１７１：（１４Ｒ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１９０）の調製

ステップ１：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

カルボニルジイミダゾール（２１６ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５２０ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）を充填した５０ｍＬのフラスコを排気し、その後窒素を充填した。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５５５ｍｇ、３．６４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、その混合物を５０℃で一夜撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチルを含むヘキサン）により精製し、いくつかの純粋な画分を得た。混合画分を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）：１％〜９９％アセトニトリルを含む水と塩酸変性剤によりさらに精製した。シリカゲルカラム及び分取ＨＰＬＣカラムからの純粋な画分を合わせてアシルスルホンアミド中間体を得、これをジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、その後塩酸のジオキサン溶液（６Ｍ ２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）で処理し、その後室温で２時間撹拌した。この混合物を真空中で蒸発させ、その残渣を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。生成物の白色沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。その水相をさらに酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥した後、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（３４３ｍｇ、４１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８３．２２６８， 実測値 ６８４．３２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：（１４Ｒ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１９０）

５ｍＬのバイアルで、フッ化セシウム（１６０ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ、２．６０５ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（６００ｍｇ）を混合し、そのバイアルを排気し、その後窒素を充填した。次に、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．５１１６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を１５０℃で一夜撹拌した。この混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）：１％〜９９％アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤により精製し、ラセミ生成物を得た。このラセミ化合物を、２８％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／７２％二酸化炭素の移動相（注入量＝３２ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液５００μＬ）でＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ、粒径５μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、（１４Ｒ）−１２，１２−ジメチル−８−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１９０）を得た（８２．３ｍｇ、４９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．２５０２， 実測値 ６４８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２１分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１７２：（１４Ｓ）−８−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１９３）の調製

ステップ１：（１４Ｓ）−８−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１９３）

バイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（６０ｍｇ、０．１３３３ｍｍｏｌ）、１−（４，４−ジメチルペンチル）イミダゾリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２７１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０．４７５７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１２ｍｇ、０．０２０７４ｍｍｏｌ）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）及び無水ジオキサン（２．０ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に２分間吹き込んだ。次に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２ｍｇ、０．０１３２８ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をこの混合物にさらに２分間吹き込み、その後このバイアルに窒素下で蓋をした。この混合物を１１５℃で１３時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、その後氷酢酸（７０μＬ、１．２３１ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ［３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤として塩酸）］を使用して精製した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下濃縮し、高真空下でさらに乾燥し、（１４Ｓ）−８−［３−（４，４−ジメチルペンチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１９３）（２９ｍｇ、３６％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ７．０， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０９ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ − １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ − １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｑ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， １Ｈ）， １．２６ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９７．３０９７５， 実測値 ５９８．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１７３：１２，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１９９）の調製

ステップ１：３−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール及び５−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール（位置異性体の混合物）

Ｎ−ヨードスクシンイミド（２７．４ｇ、１２１．７９ｍｍｏｌ）を、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、１２１．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に室温で加えた。この混合物を一夜撹拌し、その後水（７００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。これらの有機相を合わせ、水（３×１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗製ヨウ素化中間体を得た。この粗製ヨウ素化物質（２ｇ、９．６１５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２ｇ、１４．４７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（１．５０１５ｇ、１．３ｍＬ、９．５８７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で一夜撹拌し、その後減圧下濃縮した。その残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）に懸濁した。１０分間撹拌した後、この混合物をシリカゲルと混合した後、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに乾式で投入し、０％〜３０％酢酸エチルを含むヘプタンを使用して溶出し、３−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール及び５−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール（位置異性体の混合物）（１．３６ｇ、４３％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３２８．００７３， 実測値 ３２９．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０２分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ２：２−エチルヘキシル３−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルファニルプロパノエート及び２−エチルヘキシル３−［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルファニルプロパノエート（位置異性体の混合物）

密封チューブ内で、３−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール及び５−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール（位置異性体の混合物）（１．３４ｇ、４．０８３５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０６８５ｇ、１．４４ｍＬ、８．２６７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を、窒素を５分間吹き込んで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１１ｍｇ、０．１２１２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４２ｍｇ、０．２４５４ｍｍｏｌ）及び２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（９８６ｍｇ、４．５１５６ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルを密閉し、この混合物を１１０℃で一夜加熱した。この反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０％〜２０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を使用して精製し、２−エチルヘキシル３−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルファニルプロパノエート及び２−エチルヘキシル３−［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルファニルプロパノエート（位置異性体の混合物）（１．５４ｇ、９０％）をオレンジ色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４１８．２２９， 実測値 ４１９．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．５８分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ３：［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルフィニルオキシナトリウム及び［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルフィニルオキシナトリウム（位置異性体の混合物）

ナトリウムメトキシド（７５０．１７ｍｇ、１３．８８６ｍｍｏｌ）を、２−エチルヘキシル３−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルホニルプロパノエート及び２−エチルヘキシル３−［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルホニルプロパノエート（位置異性体の混合物）（１．５６ｇ、３．４６２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及びメタノール（１．４ｍＬ）溶液に室温で加えた。この反応混合物を２時間撹拌し、次にその混合物を減圧下濃縮して、［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルフィニルオキシナトリウム及び［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルフィニルオキシナトリウム（位置異性体の混合物）（１．０４ｇ、１０４％）をベージュの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８８．０５４５， 実測値 ２８９．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ４：１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−スルホンアミド及び２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−スルホンアミド（位置異性体の混合物）

ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（９．７ｇ、８５．７７０ｍｍｏｌ）を、［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルフィニルオキシナトリウム及び［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルフィニルオキシナトリウム（位置異性体の混合物）（１２．４ｇ、４３．０１１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１０．５ｇ、１２８．００ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、その後酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２０％〜６０％酢酸エチルを含むヘプタンで溶出して精製し、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−スルホンアミド及び２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−スルホンアミド（位置異性体の混合物）（９．７２ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８１．０８３４， 実測値 ２８２．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５１分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ５：４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド

１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−スルホンアミド及び２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピラゾール−３−スルホンアミド（位置異性体の混合物）（２７０ｍｇ、０．９５９７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を８０℃で一夜撹拌した。その混合物を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、２０％〜１００％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配、次いで定組成１０％メタノールを含む酢酸エチルを使用して精製し、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１２０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） ｐｐｍ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， １３．１１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １６１．０２５９， 実測値 １６２．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．４６分（ＬＣ法Ｉ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（４−メチル−３−スルファモイル−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．２３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７２ｍｇ、５．５８６ｍｍｏｌ）及び４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（３００ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を８０℃で４時間撹拌した。この混合物を濾過し、ジエチルエーテルに溶解した。この混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％酢酸エチルを含むヘキサン）により精製したところ、分離が悪かった。混合画分を合わせ、蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８、１％〜９９％アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤）により分離して、最初に溶出する主要な位置異性体として、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（４−メチル−３−スルファモイル−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２００ｍｇ、２７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．２３ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１１ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ − １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ − １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ − １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４００．２１４４２， 実測値 ４０１．２６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ７：２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）

カルボニルジイミダゾール（７３ｍｇ、０．４５０２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．４５２５ｍｍｏｌ）を充填した５０ｍＬのフラスコを排気／窒素充填した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（４−メチル−３−スルファモイル−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３７４５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１４３ｍｇ、０．９３９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、その混合物を５０℃で一夜撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８、１％〜９９％アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤）により精製してアシルスルホンアミド中間体を得、これをジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸（ジオキサン中６Ｍ １．３ｍＬ、７．８００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。この混合物を真空中で蒸発させ、２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）を得た（５７ｍｇ、２２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５７．２１１２， 実測値 ６５８．３２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ８：１２，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１９９）

５ｍＬのバイアル中、２−クロロ−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）（５７ｍｇ、０．０８２０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４１９７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２５ｍｇ、０．１６４６ｍｍｏｌ）及び３Åのモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）を密封し、窒素でパージした。ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を加え、その混合物を１５０℃で一夜撹拌した。この混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８、１％〜９９％アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤）により精製し、１２，２０，２０−トリメチル−４−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物１９９）を得た（６．２ｍｇ、１２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２１．２３４５， 実測値 ６２２．３５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１６分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１７４：（１４Ｓ）−８−（３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２００）の調製

ステップ１：（１４Ｓ）−８−（３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２００）

５ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（５０ｍｇ、０．１０７５ｍｍｏｌ）、１−シクロヘキシルイミダゾリジン−２−オン（２６ｍｇ、０．１５４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２６ｍｇ、０．０２８３９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０２７６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８０ｍｇ、０．５５２５ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（８００μＬ）を充填した。この混合物に窒素を１〜２分間注入し、蓋をして、１２０℃で２０時間撹拌し、その後室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、その反応物をジメチルスルホキシド（９００μＬ）で希釈し、精密濾過し、逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（１０％〜９９％アセトニトリルを含む水＋５ｍＭの塩酸）を使用して精製した。これら生成物の画分を合わせ、ブラインを加え、有機溶媒を蒸発させた。その生成物をジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、これら溶媒を蒸発させて固体を得た。この生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから５％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して精製し、オフホワイトの固体として、（１４Ｓ）−８−（３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２００）を得た（２２．５ｍｇ、３６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ２．９， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ − ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ − １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．４３ − １．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５ − １．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ − ０．８５ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５８１．２７８４４， 実測値 ５８２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８６分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１７５：４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，２０，２０−トリメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２０１）及び４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，２０，２０−トリメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２０２）の調製

ステップ１：２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）

カルボニルジイミダゾール（７８ｍｇ、０．４８１０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１７４ｍｇ、０．４８０９ｍｍｏｌ）を充填した５０ｍＬのフラスコを排気／窒素充填した。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［３−（４−メチル−３−スルファモイル−ピラゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３９９５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１６０ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、その混合物を５０℃で一夜撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチルを含むヘキサン）により精製し、いくつかの純粋な画分を得た。混合画分を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８、１％〜９９％アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤）により再精製し、得られた純粋な物質を、最初のシリカゲルカラムからの純粋な画分と合わせ、アシルスルホンアミド中間体を得た。このアシルスルホンアミド中間体のジオキサン（５ｍＬ）溶液を塩酸（ジオキサン中６Ｍ １．３ｍＬ、７．８００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。この混合物を真空中で蒸発させ、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）を得た（１６０ｍｇ、５９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４３．２７０７５， 実測値 ６４４．３８ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，２０，２０−トリメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン

５ｍＬのバイアル中、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［１−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）プロピル］−４−メチル−ピラゾール−３−イル］スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）（１６０ｍｇ、０．２３５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７３ｍｇ、０．４８０６ｍｍｏｌ）及び３Åのモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）を密封し、窒素でパージした。ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）を加え、その混合物を１５０℃で一夜撹拌した。この混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８、１％〜９９％アセトニトリルを含む水／塩酸変性剤）により精製し、４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，２０，２０−トリメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオンを得た（５３．７ｍｇ、３８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２９４０７， 実測値 ６０８．４１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，２０，２０−トリメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２０１）及び４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，２０，２０−トリメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２０２）

４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，２０，２０−トリメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（５３．７ｍｇ）を、０．５ｍＬ／分で６．０分にわたり、３２％アセトニトリル／メタノール（９０：１０）／６８％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−３（１５０×２．１ｍｍ、粒径３μｍ）を使用したＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離（１．６ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル／メタノール（９０：１０）溶液）に供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，２０，２０−トリメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２０１）を得た（３．５ｍｇ、５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２９４０７， 実測値 ６０８．３８ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３６分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、４−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，２０，２０−トリメチル−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２（７），３，５，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２０２）であった（５．０ｍｇ、７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２９４０７， 実測値 ６０８．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．４９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１７６：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２，１８−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２０３）及び８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２，１８−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２０４）の調製

ステップ１：８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２，１８−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２０３）及び８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２，１８−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２０４）

ラセミ８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２，１８−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（７６ｍｇ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーに供した。次のＳＦＣプロトコルを採用した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍ）、５μｍ、移動相：３８％アセトニトリル：メタノール（９０：１０）、６２％二酸化炭素、１６ｍｇ／ｍＬのアセトニトリル：メタノール：ジメチルスルホキシド（７４：８：１８）溶液１０ｍＬ／分で７０μＬ注入。最初に溶出したエナンチオマーは、白色固体としての８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２，１８−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２０３）であった（３．５ｍｇ、６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．３０９７５， 実測値 ６３４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５４分（ＬＣ法Ｊ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、白色固体としての８−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２，１８−トリメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２０４）であった（３．５ｍｇ、６％）であった。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．３０９７５， 実測値 ６３４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５４分（ＬＣ法Ｊ）．

実施例１７７：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝イミダゾリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２０５）の調製

ステップ１：３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパナール

デス・マーチンペルヨージナン（８８０ｍｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）を、３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン−１−オール（３５０ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）の撹拌無水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃（氷水浴）で加えた。１５分後、この浴を取り除き、その反応物を周囲温度まで加温し、さらに３時間撹拌を続けた。この反応物をエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた（二酸化炭素ガスの発生を軽減するため）。次に、チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。層を分離し、その水層をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して（ロータリーエバポレーター、やや揮発性の生成物が蒸発しないように圧力を３００ｍｂａｒに設定）、３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパナール（２５０ｍｇ、９０％）を黄色油として得た。この物質をニート材料に乾燥することなく、かつさらに精製することなく、次の反応に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， １．９９ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ − １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ − ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピルアミノ］エチル］カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（２４２ｍｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（７ｍＬ）溶液に、３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパナール（２５０ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍＬ）溶液を窒素下で加えた。その黄色溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、これを０℃に冷却した（氷水浴）。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、３．３０４ｍｍｏｌ）を２回に分けてゆっくりと加え、その混合物を周囲温度に加温し、撹拌を１３時間続けた。その揮発性物質を減圧下除去した。その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗製ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピルアミノ］エチル］カルバメート（４６７ｍｇ、１００％）を多少のビス付加体が混入した黄色油として得た。この物質を直接次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３１０．１８６８， 実測値 ３１１．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．１７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：１−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］イミダゾリジン−２−オン

固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７５ｍｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）を、粗製ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピルアミノ］エチル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．８０５５ｍｍｏｌ、先のステップからの多少のビス付加体が混入したもの）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に窒素下で加え、その反応混合物を７０℃で１３時間加熱した。この反応物を周囲温度まで放冷し、この反応混合物を塩酸水溶液（１Ｍ ２．５ｍＬ、２．５００ｍｍｏｌ）でｐＨ＝４〜５に酸性化した。揮発性物質を減圧下除去した後、その水性残渣を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールを含む塩化メチレンの勾配）により精製して、１−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］イミダゾリジン−２−オン（７２ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ − ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ − １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３ − ０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０５ − −０．０６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３６．１１３６５， 実測値 ２３７．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝イミダゾリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２０５）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（５０ｍｇ、０．１１１１ｍｍｏｌ）１−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］イミダゾリジン−２−オン（３２ｍｇ、０．１３５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．３９９０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０ｍｇ、０．０１７２８ｍｍｏｌ）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）及び無水ジオキサン（１．１ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に２分間吹き込んだ。次に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０ｍｇ、０．０１１０７ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をこの反応物にさらに２分間吹き込み、この反応物に窒素下で蓋をした。その混合物を１１５℃で１４時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（５０μＬ、０．８７９２ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤として塩酸））を使用して精製した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で順に洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル｝イミダゾリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２０５）（１９．０ｍｇ、２６％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ − ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ − １．６３ （ｍ， ４Ｈ， 残留水のピークによって一部不明瞭になった）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｑ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ − ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４９．２６５８， 実測値 ６５０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９２分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１７８：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１１）の調製

ステップ１：２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアルデヒド

デス・マーチンペルヨージナン（２．４３ｇ、５．７２９ｍｍｏｌ）を、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（７００ｍｇ、４．５４２ｍｍｏｌ）の撹拌無水塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃（氷水浴）で加えた。１５分後、この浴を取り除き、その反応物を周囲温度まで加温し、さらに３時間撹拌を続けた。この反応物をエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた（二酸化炭素ガスの発生を軽減するため）。次に、チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。層を分離し、その水層をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮（やや揮発性の生成物の蒸発を回避するために３００ｍｂａｒで）して、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアルデヒド（５００ｍｇ、７２％）を粗製物質として得た。揮発性のため、それをさらに乾燥することも精製することもしなかった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ ９．２４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ２．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６６ − ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ −７０．５６．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチルアミノ］エチル］カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（５２７ｍｇ、３．２８９ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（１５ｍＬ）溶液に、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアルデヒド（５００ｍｇ、３．２８７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍＬ）溶液を窒素下で加えた。その黄色溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、これを０℃に冷却した（氷水浴）。次に、水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ、６．８７２ｍｍｏｌ）を２回に分けてゆっくりと加え、その混合物を周囲温度に加温し、撹拌を１５時間続けた。その揮発性物質を減圧下除去した。その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチルアミノ］エチル］カルバメート（９７０ｍｇ、１００％）を黄色油として得た。その粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２９６．１７１１７， 実測値 ２９７．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：１−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］イミダゾリジン−２−オン

固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６０ｍｇ、４．０９９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチルアミノ］エチル］カルバメート（４００ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加え、その不均一な反応混合物を７０℃で１３時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（２５０μＬ、４．３９６ｍｍｏｌ）で酸性化した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールを含む塩化メチレンの勾配）により精製して、１−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］イミダゾリジン−２−オン（１２７ｍｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ − ２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ − １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４６ − ０．３３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２２２．０９７９９， 実測値 ２２３．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１１）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（５０ｍｇ、０．１１１１ｍｍｏｌ）、１−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル］イミダゾリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．１３５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．３９９０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０ｍｇ、０．０１７２８ｍｍｏｌ）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）及び無水ジオキサン（１ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に２分間吹き込んだ。次に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０ｍｇ、０．０１１０７ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をこの混合物にさらに２分間吹き込み、その後窒素下で蓋をした。その混合物を１１５℃で１４時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、その後氷酢酸（５０μＬ、０．８７９２ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤として塩酸））を使用して精製した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に取り、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して帯黄色固体を得た。この固体をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノールを含むジクロロメタン）により精製し、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１１）（１８ｍｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ − ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．２， ９．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ６．９， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ − １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ − １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， ２Ｈ）， １．０２ − ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ − ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２５０２， 実測値 ６３６．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８５分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１７９：（１４Ｓ）−８−｛３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１４）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ］エチル］カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（３２５ｍｇ、２．０２９ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（１５ｍＬ）溶液に、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド（３００ｍｇ、２．０２５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍＬ）溶液を窒素下で加えた。その黄色溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、これを０℃に冷却した（氷水浴）。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ、４．３６１ｍｍｏｌ）を２回に分けてゆっくりと加え、その混合物を周囲温度に加温し、撹拌を１５時間続けた。その揮発性物質を減圧下除去した。その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ］エチル］カルバメート（５９０ｍｇ、１００％）を黄色油として得た。この粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）， １．５４ − １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ − １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ − ０．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４８ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２９２．１９６２３， 実測値 ２９３．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾリジン−２−オン

固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８６６ｍｇ、７．７１８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ］エチル］カルバメート（７５０ｍｇ、２．５６５ｍｍｏｌ）の撹拌テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に加え、その不均一な反応混合物を７０℃で１３時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を氷酢酸（５００μＬ、８．７９２ｍｍｏｌ）で酸性化し、減圧下濃縮した。その残渣を重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）間で分配し、それらの層を分離した。その水性部分をさらに酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾリジン−２−オン（３７９ｍｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ３．５１ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ − １．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．３３ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２１８．１２３０６， 実測値 ２１９．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−８−｛３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１４）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（５０ｍｇ、０．１１１１ｍｍｏｌ）、１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾリジン−２−オン（３４ｍｇ、０．１５５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５ｍｇ、０．０１６３８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０２７６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ、０．６５３７ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（０．７５ｍＬ）を充填した。この混合物に窒素を約５分間注入し、蓋をして、１２０℃で２２時間撹拌した。その反応混合物を、バイアルに窒素を吹き込んで濃縮した。その反応物をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）で希釈し、精密濾過し、アセトニトリルを含む水の勾配（１％〜９９％）及び変性剤として塩酸を使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）に供した。純粋な画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。この溶液をジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後濾過した。その濾液を蒸発させて固体を得、これを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（０％〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。その残渣をジクロロメタン／ヘキサンとともに粉砕し、これらの溶媒を蒸発させ、（１４Ｓ）−８−｛３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１４）（２０ｍｇ、２７％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６ − ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ − ３．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ − １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ − １．６９ （ｍ， ７Ｈ）， １．６３ − １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．３６ − １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ − １．１０ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３１．２７５２， 実測値 ６３２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１８０：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［２−オキソ−３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）イミダゾリジン−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２５）の調製

ステップ１：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパナール

デス・マーチンペルヨージナン（ジクロロメタン中）（５．４ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（７５％ｗ／ｗ、２．０ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃（氷水浴）で加えた。１５分後、この浴を取り除き、その反応物を周囲温度まで加温し、さらに２時間撹拌を続けた。この反応物をエーテル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）をゆっくりと加えた（二酸化炭素ガスの発生を軽減するため）。次に、１０％チオ硫酸ナトリウムの溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌したところ、その間にすべての固体が溶解した。これらの層を分離し、その水層をエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、約３〜５ｍＬになるまで減圧下で部分的に濃縮して、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパナール（１．３７ｇ、９３％）を粗製エーテル溶液として得、これを直接次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １４０．０４４９， 実測値 １４１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．４２分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピル）アミノ］エチル］カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（１．２ｇ、７．４９０ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（４５ｍＬ）溶液に、前のステップに記載の３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパナール（１．３７ｇ、９．７７８ｍｍｏｌ）の粗製エーテル溶液を含む無水メタノール（８ｍＬ）を窒素下で加えた。その淡黄色溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、それを０℃に冷却した（氷水浴）。次に、水素化ホウ素ナトリウム（８７５ｍｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）を２回に分けてゆっくりと加え、その混合物を周囲温度に加温し、撹拌を２４時間続けた。その揮発性物質を減圧下除去した。その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピル）アミノ］エチル］カルバメート（７７７ｍｇ、３６％）を透明粘稠油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８４．１７１１７， 実測値 ２８５．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９７分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ３：１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピル）イミダゾリジン−２−オン

固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８６０ｍｇ、７．６６４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピル）アミノ］エチル］カルバメート（７７７ｍｇ、２．７３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に加え、その不均一な反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ約５に酸性化した。揮発性物質を減圧下除去し、その水性残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールを含む塩化メチレン）により精製して、１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピル）イミダゾリジン−２−オン（１９．３８ｍｇ、３％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．５７ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２１０．０９７９９， 実測値 ２１１．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９４分（ＬＣ法Ｅ）．

ステップ４：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［２−オキソ−３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）イミダゾリジン−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２５）

５ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（４０ｍｇ、０．０８８９０ｍｍｏｌ）、１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピル）イミダゾリジン−２−オン（２０．５６ｍｇ、０．０９７８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２１．５ｍｇ、０．０２３４８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３．５ｍｇ、０．０２３３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６０４ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（８００μＬ）を充填した。この混合物に窒素を１〜２分間注入し、蓋をして、１２０℃で２０時間撹拌し、その後室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、その反応物をジメチルスルホキシド（９００μＬ）で希釈し、精密濾過し、逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（１５分間のランで１０％〜９９％アセトニトリルを含む水＋５ｍＭの塩酸）を使用して精製した。これら生成物の画分を合わせ、ブラインを加え、有機溶媒を蒸発させた。その生成物をジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、これら溶媒を蒸発させて固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから５％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させたが、不純物が残った。この物質をジメチルスルホキシド（９００μＬ）で希釈し、逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（３０分間のランで、２０％〜８０％アセトニトリルを含む水＋５ｍＭの塩酸）を使用して精製し、オフホワイトの固体として、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−［２−オキソ−３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）イミダゾリジン−１−イル］−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２５）を得た（１．９ｍｇ、３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２３．２５０２， 実測値 ６２４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８８分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１８１：（１４Ｓ）−８−｛３−［（アダマンタン−１−イル）メチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２９）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１−アダマンチルメチルアミノ）エチル］カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（４９４ｍｇ、３．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌無水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、１−アダマンチルメタンアミン（５０９ｍｇ、３．０８０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加え、その後、窒素下、周囲温度で氷酢酸（２００μＬ、３．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。この透明な反応物を３０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｇ、４．７１８ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に加え、撹拌を１３時間続けた。その揮発性物質を減圧下除去した。その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１−アダマンチルメチルアミノ）エチル］カルバメート（９０１ｍｇ、９５％）を黄色ガムとして得た。その粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０８．２４６３７， 実測値 ３０９．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．０９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：１−（１−アダマンチルメチル）イミダゾリジン−２−オン

固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２０ｍｇ、４．６３４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１−アダマンチルメチルアミノ）エチル］カルバメート（４７０ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）の撹拌無水テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液に窒素下で加え、その反応混合物を７０℃で１３時間加熱した。この不均一な混合物を周囲温度まで放冷し、塩酸（１．０Ｍ ６．０ｍＬ、６．０００ｍｍｏｌ）で酸性化し、揮発性物質を減圧下除去した。その水性残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールを含むＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、１−（１−アダマンチルメチル）イミダゾリジン−２−オン（４９ｍｇ、１４％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ − １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ − １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３４．１７３２２， 実測値 ２３５．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−８−｛３−［（アダマンタン−１−イル）メチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２９）

４ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２０ｍｇ、０．０４２９８ｍｍｏｌ）、１−（１−アダマンチルメチル）イミダゾリジン−２−オン（１３ｍｇ、０．０５５４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２ｍｇ、０．１５９６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４ｍｇ、０．００６９１３ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（１．０ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に２分間吹き込んだ。次に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４ｍｇ、０．００４３６８ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をこの反応混合物にさらに２分間吹き込み、この混合物に窒素下で蓋をした。この混合物を１１５℃で１５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（２０μＬ、０．３５１７ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤として塩酸））を使用して精製し、（１４Ｓ）−８−｛３−［（アダマンタン−１−イル）メチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２９）（１２ｍｇ、４３％）を帯黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４７．３２５４， 実測値 ６４８．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８２分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例１８２：２３，２３−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物２３６）の調製

ステップ１：４−（１−メチル−１−ニトロエチル）−テトラヒドロピラン−２−オン

５，６−ジヒドロピラン−２−オン（５０ｇ、５１０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７．６ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を２−ニトロプロパン（１３８ｍＬ、１５３０ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた混合物を窒素下で２．５時間、１００℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、過剰な揮発性物質を除去した。残余の油を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、１Ｍの塩酸（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で抽出した。それらの水相を廃棄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、４−（１−メチル−１−ニトロエチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（８５ｇ、７９％）をオレンジ色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １８７．００， 実測値 １８８．００ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．６２分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ２：４−（２−ヒドロキシエチル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン

４−（１−メチル−１−ニトロエチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（８５ｇ、４５４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．２Ｌ）に溶解し、次にラネーニッケル（１０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを２ｂａｒのＨ_２／８０℃で２５時間水素化した。この反応混合物を濾過し、その濾過ケーキを廃棄し、濾液を反応器に戻し、１２０℃に２３時間加熱した。この混合物を真空中で油まで濃縮し、４−（２−ヒドロキシエチル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（６３．５ｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １５７．００， 実測値 １５８．２０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３０分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ３：２−（２，２−ジメチルピロリジン−３−イル）−エタノール

４−（２−ヒドロキシエチル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（６３．５ｇ、４０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２Ｌ）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（６１．３ｇ、１６１６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られたスラリーを窒素下で４５時間還流し、室温まで冷却して、硫酸ナトリウムの飽和溶液（３００ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物をＭＴＢＥ（１Ｌ）で希釈し、濾過した。その濾過ケーキを廃棄し、その濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２−（２，２−ジメチルピロリジン−３−イル）−エタノール（５０．８ｇ、８７％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １４３．００， 実測値 １４４．２０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６８分（ＬＣ法Ｐ）．この粗生成物をさらに精製することなく使用した。

ステップ４：３−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

２−（２，２−ジメチルピロリジン−３−イル）−エタノール（５０．８ｇ、３５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）及び水（３５０ｍＬ）の混合物に溶解した。重炭酸ナトリウム（５９．６ｇ、７１０ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７３．６ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１９時間撹拌した。その後水酸化ナトリウム（１４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）及び水（５０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌してから、ジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。相を分離し、その水相をジエチルエーテル（２×３５０ｍＬ）で抽出した。水相を廃棄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、次にヘキサンとともに粉砕した。得られた淡黄色固体を真空濾過により収集し、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０．０ｇ、６９％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２４３．００， 実測値 ２４４．００ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ４．２４分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ５：３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４．５ｇ、２２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５４５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（６２．５ｍＬ、４４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を氷水浴で冷却し、次にメタンスルホニルクロリド（１９．２ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。次に氷浴を取り外し、その反応物を室温で１時間撹拌し、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、その有機相を水（２×２００ｍＬ）で抽出した。これらの水相を廃棄し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２．２ｇ、定量的）をオレンジ色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３２１．００， 実測値 ３２２．２０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ５．２４分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ６：３−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。２８％水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）を添加し、反応物をＰａｒｒ反応器で２６時間４０℃に加熱した。その１，４−ジオキサンを真空中で除去し、残余の物質をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。これらの相を分離し、その水相を廃棄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残余の黄色油をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）で精製して、３−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１ｇ、６８％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２４２．００， 実測値 ２４３．２０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０９分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

３−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）及び６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（３６３．４ｍｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（４．２１ｍＬ）に、炭酸カリウム（２９０．８ｍｇ、２．１０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００℃で２０時間撹拌し、その後、室温まで放冷した。酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注いだ。層を分離し、その後その有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、黄色泡状物まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４９７．５ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３９８．１９８７６， 実測値 ３９９．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５８分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４９９．７ｍｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２６９．８ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフランから再結晶したもの）をテトラヒドロフラン（６．８９ｍＬ）中で混合し、室温で６０分間撹拌した。その後ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２．６５ｍＬ）を加え、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０１３ｇ、６．６５４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１６時間撹拌した。このテトラヒドロフランを回転蒸発により除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解し、６Ｎの塩酸（１×）、その後ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、白色固体に濃縮し、これを２７５ｇのＣ_１８逆相カラムにて、５０％〜１００％のアセトニトリルを含む水の勾配で溶出するクロマトグラフィーに供し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４９７．５ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ − １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ − １．３１ （ｍ， １１Ｈ）， １．２９ （ｓ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７５５．２４８， 実測値 ７５６．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８４分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ９：２−クロロ−Ｎ−［［６−［２−（２，２−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４９８．６ｍｇ、０．６５９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．１７６ｍＬ）に溶解し、この混合物に、トリフルオロ酢酸（２．０３２ｍＬ、２６．３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で６０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに取り、層を分離した（これらの条件下での酢酸エチル中の生成物の溶解度は極めて低く、いくらかのメタノールの添加が助けとなる）。この酢酸エチル層を６Ｎの塩酸で洗浄し、その後乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、その有機層を回転蒸発により濃縮し、続いて真空下乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［［６−［２−（２，２−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３５１．２ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５５．１９５５６， 実測値 ６５６．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５８分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ１０：２３，２３−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物２３６）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［２−（２，２−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３５１．２ｍｇ、０．５３５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６９．８ｍｇ、２．６７６ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（２１．３ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をし、１８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却し、その混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製し（生成物は１００％酢酸エチルに達した後に溶出する）、白色固体として、２３，２３−ジメチル−１１−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（化合物２３６）を得た（５．７ｍｇ、２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６１９．２１８９， 実測値 ６２０．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１８３：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３９）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチルアミノ］エチル］カルバメート

４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルバルデヒド（２５０ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（２２３ｍｇ、１．３９２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍＬ）溶液を窒素下で加えた。その黄色溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、これを０℃に冷却した（氷水浴）。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ、２．９６０ｍｍｏｌ）を２回に分けてゆっくりと加え、その混合物を周囲温度に加温し、撹拌を１５時間続けた。その揮発性物質を減圧下除去した。その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチルアミノ］エチル］カルバメート（４００ｍｇ、８９％）を黄色ガムとして得た。この粗製物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３２４．２０２４５， 実測値 ３２５．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：１−［［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル］イミダゾリジン−２−オン（シス／トランス異性体２）

固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７０ｍｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチルアミノ］エチル］カルバメート（２６０ｍｇ、０．８０１５ｍｍｏｌ）の撹拌無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に窒素下で加え、その反応混合物を７０℃で１３時間加熱した。この不均一な混合物を周囲温度まで放冷し、その後、塩酸水溶液（１．０Ｍ ３．０ｍＬ、３．０００ｍｍｏｌ）で酸性化し、揮発性物質を減圧下除去した。その水性残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（０％〜７０％アセトニトリルを含む水（変性剤として塩酸））により精製して、２番目に溶出するシス／トランス異性体として、１−［［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル］イミダゾリジン−２−オン（シス／トランス異性体２）（５２ｍｇ、２６％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ベンゼン−ｄ_６） δ ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ − １．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２５０．１２９３， 実測値 ２５１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３９）

バイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２０ｍｇ、０．０４４４５ｍｍｏｌ）、１−［［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル］イミダゾリジン−２−オン（１３ｍｇ、０．０５１９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２ｍｇ、０．１５９６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４ｍｇ、０．００６９１３ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（０．７ｍＬ）をこの順に加えた。窒素をこの不均一な混合物に３分間パージした。次に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４ｍｇ、０．００４３６８ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、窒素をさらに２分間この混合物にパージし、その後窒素下で蓋をした。この混合物を１０８℃で１５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、氷酢酸（２０μＬ、０．３５１７ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。この試料を、分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（３０％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤として塩酸））を使用して精製し、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３９）（９ｍｇ、３１％）を帯黄色固体として得た。この化合物は、シクロヘキサン環のシスまたはトランス配向が不明な単一の異性体である。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ − ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ − ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ − ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ − １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ − １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ （ｑ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ −７２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６３．２８１４３， 実測値 ６６４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１８４：１１−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２５０）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー２）

ラセミｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４７５ｇ、３．７０１ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬ／分で、３２％メタノール（変性剤なし）／６８％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣにより分離し、２番目に溶出するエナンチオマーとして、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー２）（６１７ｍｇ、８４％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３９８．１９８７６， 実測値 ３９９．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー２）

フラスコに、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１４７．７ｍｇ、０．４０８２ｍｍｏｌ）、再結晶カルボニルジイミダゾール（６６．２ｍｇ、０．４０８３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加えた。この反応物を４０℃で９０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー２）（１３０ｍｇ、０．３２６２ｍｍｏｌ）をその後加え、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５０μＬ、１．００３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一夜撹拌した。この反応物を濾過し、ＨＰＬＣ（３０％〜９９％アセトニトリルを含む水と０．１％塩酸変性剤）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー２）（６４ｍｇ、２６％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４１．３０７５６， 実測値 ７４２．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１９分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ３：２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（エナンチオマー２）

フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー２）（６４ｍｇ、０．０８６２２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２５０μＬ、３．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０分間撹拌した。この反応物を蒸発乾固し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。この反応物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（エナンチオマー２）（５１ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４１．２５５１， 実測値 ６４２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．１１分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ４：１１−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２５０）

バイアルに、炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４２６９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２５ｍｇ、０．１６４６ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及び２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［［６−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（エナンチオマー２）（５１ｍｇ、０．０７９４１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．５ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を、予熱した１５０℃の油浴に置き、一夜撹拌した。この反応物を室温に冷却し、濾過し、ＨＰＬＣ（１０％〜９９％アセトニトリルを含む水と０．１％塩酸変性剤）により精製し、１１−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７，７−ジメチル−１７λ^６−チア−２，８，１０，１６，２２−ペンタアザテトラシクロ［１６．３．１．１５，８．０９，１４］トリコサ−１（２２），９，１１，１３，１８，２０−ヘキサエン−１５，１７，１７−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２５０）を得た（１４．１ｍｇ、２９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０５．２７８４４， 実測値 ６０６．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９分（ＬＣ法Ｇ）．

実施例１８５：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５８）の調製

ステップ１：１−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノン

ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７２５６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．２４１ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（２．３１ｍＬ）に溶解し、その反応物を室温で６０分間撹拌した。この反応物を蒸発させ、得られた油を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配した。この水性部分を酢酸エチルでさらに２回抽出し、次にそれらの有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油、１−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノンを得た（２２３．７ｍｇ、９３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２１８．１０５５３， 実測値 ２１９．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．４３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１３４．３ｍｇ、０．５４１３ｍｍｏｌ）、１−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノン（１７９．１ｍｇ、０．５４１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８９．８８ｍｇ、０．６５０３ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（２．３６２ｍＬ）中で混合した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１２．１６ｍｇ、０．１０８４ｍｍｏｌ）を加え、その不均一な混合物を室温で窒素下にて１６時間撹拌した。この反応混合物を水（４．５４２ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた白色固体を収集し、水で洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１４８．７ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４２９．１４５５４， 実測値 ４３０．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ３：２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１４５．７ｍｇ、０．３３８９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３９１．７μＬ、５．０８４ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１．４５７ｍＬ）に溶解し、その反応物を室温で２．５時間撹拌した。揮発性物質を回転蒸発（加熱なし）で除去した後、真空下３０分間乾燥した。その粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノールを含むジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製し、２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（８９．６ｍｇ、７１％）を、少量の出発物質が混入した褐色固体として得、これを直接次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７３．０８２９５， 実測値 ３７４．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（８９．６ｍｇ、０．２３９７ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（４８．６３ｍｇ、０．２９９９ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフランから新たに再結晶したもの）をテトラヒドロフラン（１．１６５ｍＬ）中で混合し、室温で４５分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（９８．８９ｍｇ、０．２３９７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（４４８μＬ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１７９．３μＬ、１．１９９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１６時間撹拌した。そのテトラヒドロフランを回転蒸発により除去し、その後酢酸エチルに溶解し、１Ｎの塩酸（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、薄褐色油に濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから２０％メタノールを含むジクロロメタンまでの浅い勾配を使用して精製したところ、２種の出発物質からの生成物の分離が不十分であった。この物質をその後濾過し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００℃−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）、及び１％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントラン（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃））を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４９．５ｍｇ、２７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７６７．２８６８， 実測値 ７６８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８３分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ５：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４９．５ｍｇ、０．０６４４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、その混合物にトリフルオロ酢酸（４９．６４μＬ、０．６４４３ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を０℃で６０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸（４９．６４μＬ、０．６４４３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、次に室温まで加温し、３０分間撹拌し、０℃まで再冷却し、トリフルオロ酢酸（４９．６４μＬ、０．６４４３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで加温し、２０分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（４９．６４μＬ、０．６４４３ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、室温で１時間撹拌を続けた。この混合物を、加熱することなく回転蒸発により濃縮乾固した。エーテルと共蒸発させ（５×）、その後真空下に１時間置いて、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（５０．４ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６７．２３４４， 実測値 ６６８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５５分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ６：（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５８）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル−２−オキソ−エトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（５０．４ｍｇ、０．０６４４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３．４３ｍｇ、０．３８６６ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及びジメチルスルホキシド（３．０５７ｍＬ）をバイアル内で混合し、窒素でパージし、蓋をし、１５５℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却し、その混合物を濾過し、酢酸エチル及び１Ｎの塩酸で希釈し、それらの層を分離した。その水層を酢酸エチルでさらに一度洗浄し、有機層を合わせ、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、褐色固体に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、不純物がまだ混入している（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１１ｍｇ）を得た。次の反応のために、この物質を室温でメタノール（１１０μＬ）に溶解し、ＮａＢＨ_４（１．６４６ｍｇ、０．０４３５１ｍｍｏｌ）（激しい泡立ちが認められた）を加え、得られた溶液を１０分間撹拌した後、回転蒸発により濃縮した。その残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム（７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００℃−４２５２−Ｕ０−ＡＸ）を使用して、３０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランで精製し（移動相Ａ＝水（５ｍＭ塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流量＝５０ｍＬ／分、注入量＝９５０μＬ及びカラム温度＝２５℃）、還元で回収された出発物質として、（１４Ｓ）−８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２５８）（２．２０ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３１．２５７７， 実測値 ６３２．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９９分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１８６：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６８）の調製

ステップ１：３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン

３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１ｇ、９．００１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．６ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に不活性雰囲気下懸濁した。ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１．５ｇ、９．９５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム−アミド（１０ｍＬ）溶液を、室温で３０分かけて滴下した。この反応物をその後一夜撹拌した。得られた溶液をその後水に注ぎ、この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、その溶媒を減圧下除去して、３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．８ｇ、８９％）を薄褐色固体として得、これを直接次の反応に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．２６ （ｓ， ６Ｈ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピリジル）ピリジン−３−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１ｇ、４．０３１ｍｍｏｌ）、３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９１０ｍｇ、４．０３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５５１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１１２ｍｇ、０．９９８５ｍｍｏｌ）の混合物を含むジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を砕いた氷に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により収集し、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピリジル）ピリジン−３−カルボキシレート（０．８２ｇ、６３％）を薄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３２２．０７２０２， 実測値 ３２３．１４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５５分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ３：２−クロロ−６−［２−オキソ−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１−ピリジル］ピリジン−３−カルボン酸

２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチルメタンスルホネート（３６２ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピリジル）ピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３７６ｍｍｏｌ）の混合物を含むジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を室温で１５時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜８０％酢酸エチルを含むヘキサン）により精製し、２番目に溶出する位置異性体を単離し、この物質にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を室温にて２時間撹拌しながら加えた後、揮発性物質を蒸発させて、２−クロロ−６−［２−オキソ−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１−ピリジル］ピリジン−３−カルボン酸を得た（１２０ｍｇ、１９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ − ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４０２．０５９４２， 実測値 ４０３．１３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５６分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［２−オキソ−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１−ピリジル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアル内で、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［２−オキソ−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１−ピリジル］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４８３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ、０．２８９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で混合し、室温で２時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．２７６３ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５０μＬ、０．３３４３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、少量の１：１飽和塩化アンモニウム水溶液／ブラインで洗浄した。それらの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの浅い勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［２−オキソ−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１−ピリジル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４８ｍｇ、２４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７９６．２６３３， 実測値 ７９７．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８１分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ５：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６８）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［２−オキソ−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１−ピリジル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４８ｍｇ、０．０６０２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００μＬ）及びトリフルオロ酢酸（１００μＬ、１．３０７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、酢酸エチルに溶解した。この溶液を２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その有機層を収集し、溶媒を蒸発により除去し、その後真空下乾燥した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、フッ化セシウム（３６ｍｇ、０．２３７０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２４３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターディスク（ｐｕｒａｄｉｓｃ ２５ＴＦ）を通して濾過し、その濾液を、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法により、３０％〜９９％の移動相Ｂによる１５．０分にわたるデュアルグラジエントランを使用して精製し（移動相Ａ＝水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ＝アセトニトリル）、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−（２−オキソ−３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２６８）（１９．５ｍｇ、４９％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．２９ − ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．６７ − １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６６０．２３４２， 実測値 ６６１．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８３分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１８７：１９，１９−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．２．１．１１１，１４．０２，７］ヘンイコサ−２，４，６，１１（２１），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物２７３）

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（２−メチルスルホニルオキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７５１ｍｇ、３．０８６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを０℃に冷却し、次にメタンスルホニルクロリド（２９０μＬ、３．７４７ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を室温に加温し、４５分間撹拌した。この反応物を氷水でクエンチした。その反応物をジクロロメタンで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（２−メチルスルホニルオキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９８０ｍｇ、９９％）を濃厚な黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３２１．１６０９８， 実測値 ３２２．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．２２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

２０ｍＬのバイアルに、炭酸カリウム（１．２６４ｇ、９．１４６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（４４９ｍｇ、３．０５１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（２−メチルスルホニルオキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９８０ｍｇ、３．０４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液を加えた。この反応物に蓋をし、７５℃の油浴に置き、１８時間撹拌した。この反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。それらの有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。この反応物をカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２５９．０ｍｇ、２３％）を、少量の位置異性体副生成物を含む白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７２．１８３１４， 実測値 ３７３．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．３９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［３−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

フラスコに、２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２７１ｍｇ、０．６９５３ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１３６ｍｇ、０．８３８７ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えた。この反応物を、予熱した３５℃の油浴に置き、２時間撹拌した。この反応物をその後油浴から取り出し、固体のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［２−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２５９ｍｇ、０．６９５３ｍｍｏｌ）をフラスコから加え、そのフラスコをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）でその反応混合物の中にすすいだ。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３５０μＬ、２．３４０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で一夜撹拌した。この反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて泡状物を得た。その泡状物残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［３−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３３６ｍｇ、６５％）を白色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２３．２， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ − １．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７７ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７， １０．１ Ｈｚ， １３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ − ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７４３．２４８， 実測値 ７４４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８１分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ４：２−クロロ−Ｎ−（｛１−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝スルホニル）−６−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［３−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］エチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．４４３４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（６ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１時間撹拌した。その反応物を蒸発乾固し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した（酢酸エチルへの溶解度が低い）。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。所望の物質のほとんどが依然として濾過ケーキ上であったため、この濾過ケーキ（主に硫酸ナトリウム）を水に溶解し、さらなる酢酸エチルで洗浄した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥することなく蒸発させた。その生成物を真空下乾燥して残留水を除去した後、２−クロロ−Ｎ−（｛１−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝スルホニル）−６−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（２４６ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６４３．１９５５６， 実測値 ６４４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５２分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：１９，１９−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．２．１．１１１，１４．０２，７］ヘンイコサ−２，４，６，１１（２１），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物２７３）

２０ｍＬのバイアルに、３Åモレキュラーシーブ、炭酸カリウム（２６４ｍｇ、１．９１０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１６ｍｇ、０．７６３６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−（｛１−［２−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝スルホニル）−６−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（２４６ｍｇ、０．３８１９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液を加えた。この反応物に蓋をし、それを予熱した１５０℃の油浴に置き、一夜撹拌した。この反応物を室温まで放冷し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％アセトニトリルを含む水と０．１％塩酸変性剤）により精製し、１９，１９−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．２．１．１１１，１４．０２，７］ヘンイコサ−２，４，６，１１（２１），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物２７３）を得た（２５．５ｍｇ、１１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２１８９， 実測値 ６０８．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１８８：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物２７５）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−

フラスコに、２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２８０ｍｇ、０．７１８４ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ、０．８６３４ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えた。この反応物を３５℃で９０分間加熱した。この反応物を油浴から取り出し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［４−（３−スルファモイルピラゾール−１−イル）ブチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２８８ｍｇ、０．７１９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３５０μＬ、２．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１８時間撹拌し、その後ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて泡状物を得た。この残余の泡状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％メタノールを含むジクロロメタン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１５９．１ｍｇ、２９％）を白色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２７．６， １４．２， ７．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．７４ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９５ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７７１．２７９２４， 実測値 ７７２．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９９分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ２：２−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝スルホニル）−６−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［３−［［２−クロロ−６−［３−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］ピラゾール−１−イル］ブチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．２０２０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ジクロロメタン（６ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６００μＬ、７．７８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物を蒸発乾固し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を、この反応混合物がｐＨ＝７になるまで加えた。酢酸エチルを加え、その混合物を３分間撹拌した。この混合物を分離し、その有機層（完全に溶解していない）を蒸発乾固し、真空下一夜乾燥し、２−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝スルホニル）−６−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（１３３ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６７１．２２６８， 実測値 ６７２．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５６分（ＬＣ法Ｇ）．

ステップ３：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物２７５）

バイアルに、炭酸カリウム（１３７ｍｇ、０．９９１３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６２ｍｇ、０．４０８２ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ及び２−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）ブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝スルホニル）−６−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（１３３ｍｇ、０．１９７９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を、予熱した１５０℃の油浴に置き、１８時間撹拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（３０％〜９９％アセトニトリルを含む水と０．１％塩酸変性剤）により精製し、２１，２１−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（化合物２７５）（５８．６ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２５０２， 実測値 ６３６．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２２分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１８９：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２７６）及び２１，２１−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２７７）の調製

ステップ１：２１，２１−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２７６）及び２１，２１−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２７７）

ラセミ２１，２１−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（５３ｍｇ、０．０８３３７ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣにより、１０ｍＬ／分にて、２５％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ３）／７５％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用して分離し、最初に溶出するエナンチオマーとして、２１，２１−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２７６）を得た（１９．６ｍｇ、７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９３ − ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２５０２， 実測値 ６３６．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２４分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、２１，２１−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．２．１．１１１，１４．０２，７］トリコサ−２，４，６，１１（２３），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２７７）であった（１６．６ｍｇ、６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２５０２， 実測値 ６３６．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．２２分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１９０：２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体２、エナンチオマー１）（化合物２８５）及び２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体２、エナンチオマー２）（化合物２８６）の調製

ステップ１：２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体２、エナンチオマー１）（化合物２８５）及び２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体２、エナンチオマー２）（化合物２８６）

２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（１７ｍｇ、０．０２７８８ｍｍｏｌ）（ラセミアトロプ異性体２）を、キラルＳＦＣにより、１０ｍＬ／分にて、２４％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ_３）／７６％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×１０ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用して分離し、最初に溶出するエナンチオマーとして、２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体２、エナンチオマー１）（化合物２８５）（５．４ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ１２．１６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝２．８ ＨＺ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝７．９ ＨＺ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄｄ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｑ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．３６ （ｑ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．２３４５， 実測値 ６１０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．１４分（ＬＣ法Ｄ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、黄色泡状物として単離した２０，２０，２２−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（アトロプ異性体２、エナンチオマー２）（化合物２８６）であった（６．５ｍｇ、７６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．２３４５， 実測値 ６１０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．１４分（ＬＣ法Ｄ）．

実施例１９１：１２，２０，２０−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２９０）及び１２，２０，２０−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２９１）の調製

ステップ１：１２，２０，２０−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２９０）及び１２，２０，２０−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２９１）

ラセミ１２，２０，２０−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（７３ｍｇ、０．１１９７ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬ／分で、２０％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ_３）／８０％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１２，２０，２０−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２９０）を得た（３５．１ｍｇ、９２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．２３４５， 実測値 ６１０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０７分（ＬＣ法Ｄ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、１２，２０，２０−トリメチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１０λ^６−チア−１，３，９，１３，１４−ペンタアザテトラシクロ［１６．２．１．１１１，１４．０２，７］ドコサ−２，４，６，１１（２２），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２９１）であった（２８．５ｍｇ、７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ１２．１６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄｄ， Ｊ＝ １２．１ Ｈｚ， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｑ， Ｊ＝１５．６ ＨＺ， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０９．２３４５， 実測値 ６１０．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０７分（ＬＣ法Ｄ）．

実施例１９２：５，５−ジメチル−９−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５λ^６−チア−２，６，８，１４，２０−ペンタアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，６．０７，１２］ヘンイコサ−１（２０），７，９，１１，１６，１８−ヘキサエン−１３，１５，１５−トリオン（化合物３１）の調製

ステップ１：１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−オン

５，５−ジメチルピロリジン−３−オン（１．０２０ｇ、９．０１４ｍｍｏｌ）の撹拌無水アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、窒素下、周囲温度にて無水炭酸カリウム（５．００ｇ、３６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、臭化ベンジル（１．２ｍＬ、１０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。７時間後、この反応混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを水（２０ｍＬ）から酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物、１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−オン（１．６７ｇ、９１％）をオレンジ色の粘稠物質として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０３．１３１０１， 実測値 ２０４．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−３−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−オン（１．７６２ｇ、８．６６８ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１５７ｇ、９．５４６ｍｍｏｌ）の撹拌無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（７．３ｍＬ、３４．８２ｍｍｏｌ）を窒素下、周囲温度で加えた。この反応混合物を８０℃で１３時間撹拌し、その後周囲温度まで放冷した。この反応物を、多少の沈殿が生じるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチした（チタン塩は白色であるが、生成物の色のため、この塩は帯褐色に見えた）（約４０ｍＬの重炭酸ナトリウムを使用した）。この無機懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、その濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。層をその濾液から分離した後、その水性部分を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−３−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６０２ｇ、９８％）を帯褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０６．１７６５７， 実測値 ３０７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．８分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：Ｎ−（１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド

（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−５，５−ジメチルピロリジン−３−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７７０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−１０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ、７．６６５ｍｍｏｌ）を窒素下、３回に分けて加えた。この反応物を０℃まで加温し、その温度で２時間撹拌した。この反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）に続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を除去し、残余の水性部分を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。その水層をさらに酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、粗製Ｎ−（１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（６５０ｍｇ、８４％）を帯褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３０８．１９２２３， 実測値 ３０９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．６３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−アミン（二塩酸塩）

粗製Ｎ−（１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（６５０ｍｇ、２．１０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ ２．２ｍＬ、８．８００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その揮発性物質を減圧下除去した。エーテルによる粉砕を試みたが、この粗製物は粘着性の物質になったため、そのエーテルを減圧下除去し、得られた物質を真空下乾燥し、１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−アミン（二塩酸塩）（５８０ｍｇ、９９％）を帯褐色ガムとして得た。それをさらに精製することなく次の反応に用いた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２０４．１６２６４， 実測値 ２０５．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ５：６−［（１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−スルホンアミド

２０ｍＬのバイアルに、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（０．３５１ｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を充填し、続いて無水炭酸カリウム（１．３７７ｇ、９．９６３ｍｍｏｌ）及び１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−アミン（二塩酸塩）（０．５８０ｇ、２．０９２ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。このバイアルに窒素下で蓋をし、これを油浴で７０℃まで１３時間撹拌し、その後９０℃で８時間撹拌した後、１００℃で約３０分間簡潔に加熱した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷ＡｃＯＨでｐＨ約７に中和した。水（１５ｍＬ）に続いてブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。最初、２０％〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配の使用では、清浄な生成物は得られなかった。２回目のシリカゲルクロマトグラフィー精製（０％〜１５％メタノールを含むジクロロメタン）により、所望の化合物、６−［（１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−スルホンアミド（１２５ｍｇ、１７％）を薄褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６０．１６２， 実測値 ３６１．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５９分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ６：６−［（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−スルホンアミド

６−［（１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−スルホンアミド（１２５ｍｇ、０．３４６８ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（８ｍＬ）溶液を、窒素下でパラジウム炭素（４０ｍｇ、０．０３７５９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を水素（バルーン）下で５２℃にて１０時間撹拌した。この反応物を周囲温度に放冷し、そのフラスコを排気し、窒素で充填し、その後水酸化パラジウム（２５ｍｇ、０．０３５６０ｍｍｏｌ）を加えた。再度、この反応混合物を水素（バルーン）下で５２℃にて７時間撹拌し、その後周囲温度まで放冷した。この触媒をセライトのパッドで濾別し、その濾液を減圧下濃縮し、真空中で乾燥して、６−［（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−スルホンアミド（６１ｍｇ、６５％）を薄褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２７０．１１５０５， 実測値 ２７１．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５３分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ７：２−クロロ−Ｎ−［［６−［（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）

６−［（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−スルホンアミド（４３ｍｇ、０．１５９１ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（２９ｍｇ、０．１７８８ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で混合し、窒素下、４８℃で１時間撹拌した。その後、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１５９７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３０μＬ、０．２００６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を加熱から外し、周囲温度で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に取り、Ｗｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（１％〜９９％アセトニトリルを含む水、変性剤として塩酸）により精製し、２−クロロ−Ｎ−［［６−［（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（１３ｍｇ、１２％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ９．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４，４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６２７．１６４２５， 実測値 ６２８．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．５５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ８：５，５−ジメチル−９−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５λ^６−チア−２，６，８，１４，２０−ペンタアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，６．０７，１２］ヘンイコサ−１（２０），７，９，１１，１６，１８−ヘキサエン−１３，１５，１５−トリオン（化合物３１）

２−クロロ−Ｎ−［［６−［（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（１１ｍｇ、０．０１５６９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム（３ｍｇ、０．０１９７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０８６８３ｍｍｏｌ）（乳鉢及び乳棒で粉体化したもの）及び少量の粒状４Åモレキュラーシーブ（約５００ｍｇ、真空下５分間ヒートガンで加熱して乾燥したもの）を加えた。得られた混合物に窒素下で蓋をし、これを１５０℃で１７時間加熱した後、周囲温度まで放冷して、その固体を底に沈殿させた。その上清をＷｈａｔｍａｎの０．４５μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通して濾過した。その濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用し、Ｌｕｎａ Ｃ_１８（２）カラム及び１％〜９９％アセトニトリルを含む水（変性剤なし）によるデュアルグラジエントランを使用して精製し、５，５−ジメチル−９−（３−｛２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１５λ^６−チア−２，６，８，１４，２０−ペンタアザテトラシクロ［１４．３．１．１３，６．０７，１２］ヘンイコサ−１（２０），７，９，１１，１６，１８−ヘキサエン−１３，１５，１５−トリオン（化合物３１）を得た（３．５ｍｇ、３７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５９１．１８７５６， 実測値 ５９２．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１９３：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛３−オキソ−オクタヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１３）の調製

ステップ１：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛３−オキソ−オクタヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１３）

５ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（１００ｍｇ、０．２２２２ｍｍｏｌ）、２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（４５ｍｇ、０．３２１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５４ｍｇ、０．０５８９７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０５７０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７５ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（１．６ｍＬ）を充填した。この混合物に窒素を１〜２分間注入し、蓋をして、１２０℃で２０時間撹拌し、その後室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、その反応物をジメチルスルホキシド（９００μＬ）で希釈し、精密濾過し、逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（１０％〜９９％アセトニトリルを含む水＋５ｍＭの塩酸）を使用して精製した。これら生成物の画分を合わせ、ブラインを加え、有機溶媒を蒸発させた。その生成物をジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、これら溶媒を蒸発させて固体を得た。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから５％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して精製し、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛３−オキソ−オクタヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５（１０），６，８，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２１３）を得た（５８．６ｍｇ、４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｐ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ − ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１ − １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５５３．２４７１３， 実測値 ５５４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６２分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１９４：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２２）の調製

ステップ１：（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２２）

５ｍＬのバイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（５０ｍｇ、０．１１１１ｍｍｏｌ）、２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２４ｍｇ、０．１５６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２６ｍｇ、０．０２８３９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０２７６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８０ｍｇ、０．５５２５ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（８００μＬ）を充填した。この混合物に窒素を１〜２分間注入し、蓋をして、１２０℃で２０時間撹拌し、その後室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、その反応物をジメチルスルホキシド（９００μＬ）で希釈し、精密濾過し、逆相分取クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（１０％〜９９％アセトニトリルを含む水＋５ｍＭの塩酸）を使用して精製した。これら生成物の画分を合わせ、ブラインを加え、有機溶媒を蒸発させた。その生成物をジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、これら溶媒を蒸発させて固体を得た。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから５％メタノールを含むジクロロメタンまでの勾配を使用して精製した。これらの純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、オフホワイトの固体として、（１４Ｓ）−１２，１２−ジメチル−８−｛１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２２２）を得た（１３．０１ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ − ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ − ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ − １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ − １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３８ （ｑ， Ｊ ＝ １１．０， ９．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４ − １．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ − ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５６６．２６７５， 実測値 ５６７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０１分（ＬＣ法Ｅ）．

実施例１９５：８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３２）の調製

ステップ１：２，６−ジクロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）

２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（７３３ｍｇ、３．８１８ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（６２０ｍｇ、３．８２４ｍｍｏｌ）を充填した５０ｍＬのフラスコを排気／窒素充填した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．６３６ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３８５ｍｇ、９．０９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、その混合物を５０℃で一夜撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた後、分取逆相クロマトグラフィーにより、Ｃ_１８カラム（５％〜９５％アセトニトリルを含む水）を使用して精製して、アシルスルホンアミド中間体を得た。この中間体のジオキサン（５ｍＬ）溶液を塩酸（ジオキサン中６Ｍ ６ｍＬ、３６．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。この混合物を真空中で蒸発させ、２，６−ジクロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）を得た（０．９ｇ、４７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４８５．１０５５３， 実測値 ４８６．１５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．４２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ２：８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン

５ｍＬのバイアル内に、炭酸カリウム（１３３ｍｇ、０．９６２３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６０ｍｇ、０．３９５０ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）を密封し、窒素でパージした。次に、２，６−ジクロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（塩酸塩）（１００ｍｇ、０．１９１２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液を加え、その混合物を１５０℃で一夜撹拌した。その混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８カラム、１％〜９９％アセトニトリルを含む水と塩酸変性剤）により精製し、８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオンを得た（２０．８ｍｇ、２４％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４９．１２８８５， 実測値 ４５０．１８ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．４６分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ３：８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３２）

８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２００ｍｇ、０．４４４５ｍｍｏｌ）、１−（３，３−ジメチルブチル）イミダゾリジン−２−オン（１１４ｍｇ、０．６６９６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６５ｍｇ、０．１１２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０２ｍｇ、０．１１１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７２４ｍｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、窒素で２分間パージすることにより脱気した。この混合物を１２０℃で一夜撹拌した。その反応混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８カラム、１％〜９９％アセトニトリルを含む水と塩酸変性剤）により精製し、８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１９，２４−ペンタアザテトラシクロ［１８．３．１．０５，１０．０１１，１５］テトラコサ−１（２３），５，７，９，２０（２４），２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物２３２）を得た（９ｍｇ、３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５８３．２９４０７， 実測値 ５８４．３９ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７１分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１９６：１９，１９−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．２．１．１１１，１４．０２，７］ヘンイコサ−２，４，６，１１（２１），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２７９）及び１９，１９−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．２．１．１１１，１４．０２，７］ヘンイコサ−２，４，６，１１（２１），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２７８）の調製

ステップ１：１９，１９−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．２．１．１１１，１４．０２，７］ヘンイコサ−２，４，６，１１（２１），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２７９）及び１９，１９−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．２．１．１１１，１４．０２，７］ヘンイコサ−２，４，６，１１（２１），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２７８）

ラセミ１９，１９−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．２．１．１１１，１４．０２，７］ヘンイコサ−２，４，６，１１（２１），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（２１ｍｇ、０．０３４５６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ／分で、２５％アセトニトリル：メタノール（９０：１０、２０ｍＭのＮＨ_３）／７５％二酸化炭素の移動相で、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１．２ｍｍカラム、粒径５μｍ）を使用したキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供し、最初に溶出するエナンチオマーとして、１９，１９−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．２．１．１１１，１４．０２，７］ヘンイコサ−２，４，６，１１（２１），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー１）（化合物２７９）を得た（７．３ｍｇ、７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．７， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ − １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９５ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２１８９， 実測値 ６０８．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０８分（ＬＣ法Ｂ）．２番目に溶出したエナンチオマーは、１９，１９−ジメチル−４−（３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０λ^６−チア−１，３，９，１４，２１−ペンタアザテトラシクロ［１５．２．１．１１１，１４．０２，７］ヘンイコサ−２，４，６，１１（２１），１２−ペンタエン−８，１０，１０−トリオン（エナンチオマー２）（化合物２７８）であった（７．８ｍｇ、７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６０７．２１８９， 実測値 ６０８．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．０８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１９７：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１２８）の調製

ステップ１：（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１２８）

バイアルに、（１４Ｓ）−８−クロロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２３），５，７，９，１９，２１−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（２５ｍｇ、０．０５３７３ｍｍｏｌ）、１−（３，３−ジメチルブチル）イミダゾリジン−２−オン（１３ｍｇ、０．０７６３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１３ｍｇ、０．０１４２０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８ｍｇ、０．０１３８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８８ｍｇ、０．２７０１ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（４００μＬ）を充填した。この混合物に窒素を１〜２分間吹き込み、蓋をして、１２０℃で５〜１４時間撹拌した（１４時間の間に加熱が機能しなくなったがその時刻は不明）。溶媒を蒸発させ、その反応物をジメチルスルホキシド（９００μＬ）で希釈し、精密濾過し、アセトニトリルを含む水の勾配（１〜９９％）及び変性剤として塩酸を使用した逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）に供した。この分取ＨＰＬＣのＬＣＭＳにより、予想される生成物への部分的変換（約２０％）が示され、これを収集し、下記の第２の反応からの生成物と合わせた。

第２の反応は、同量の試薬を使用して再度実行し、１２０℃で１９時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を加え、その混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８）により、アセトニトリルを含む水の勾配（１％〜９９％）及び変性剤として塩酸を使用して精製した。これらの純粋な画分を最初の実験のものと合わせ、少量のブラインを加え、それらの有機溶媒を蒸発させた。生成物をジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、次いで溶媒を蒸発させて固体を得た。この固体残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（０％〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製し、（１４Ｓ）−８−［３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物１２８）（１７ｍｇ、２７％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３ − ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ − ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８５ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．３４ （ｍ， １１Ｈ）， １．３６ − １．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５８３．２９４０７， 実測値 ５８４．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．８８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１９８：（１４Ｓ）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３０３）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−カルボキシレート

磁気撹拌子を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１０．０９ｇ、４０．６６８ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．５５ｇ、４９．２１５ｍｍｏｌ）ならびにＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．４２ｇ、２．０２３１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を充填した。この混合物を油浴中９５℃で一夜還流した。冷却した反応物を濃縮し、次いで酢酸エチルに取り、ブライン水溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗製油を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから５％酢酸エチルを含むヘキサンまでの勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（９．２ｇ、７６％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ − ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ − ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２９５．０９７５３， 実測値 ２９６．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ６．５２分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ２：２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸

水酸化リチウム一水和物（４６８ｍｇ、１１．１５３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．０７１１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を４０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却した。この混合物を５％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸（２４８ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ − ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｐ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３９．０３４９， 実測値 ２４０．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．９５分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸（３４９ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（２５２ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２０時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９６９６ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（４７５μＬ、３．１７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をさらに１０％クエン酸水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配を使用して精製した。得られた残渣をさらに分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８カラム、３０％〜９９％アセトニトリルを含む水と塩酸変性剤）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３３．２３８８， 実測値 ６３４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．１１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ４：２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２２０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６１０．８μＬ）に溶解し、その混合物にトリフルオロ酢酸（６８１．１μＬ、８．８４１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮乾固し、１ｍＬのトルエンを加え、回転蒸発により除去した（４５℃の水浴）。再度１ｍＬのトルエンを加え、回転蒸発（４５℃の水浴）により除去し、その後真空下乾燥し、２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（１６２．３ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５３３．１８６３４， 実測値 ５３４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ０．５２分（ＬＣ法Ａ）．

ステップ５：（１４Ｓ）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（化合物３０３）

２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−Ｎ−［［６−［３−［（３Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−３−イル］プロピルアミノ］−２−ピリジル］スルホニル］ピリジン−３−カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（１６２．３ｍｇ、０．２２０４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８．５９１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２１３．８ｍｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間パージし、その後１８０℃に加熱し、一夜撹拌した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、褐色油まで濃縮し、これを濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８カラム、１％〜９９％アセトニトリルを含む水（５ｍＭのＨＣｌ））で精製し、白色固体として、（１４Ｓ）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオンを得た（３．３１ｍｇ、３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４９７．２０９７， 実測値 ４９８．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．９８分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例１９９：８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６，１６−ジフルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物３０５、ＳＦＣピーク１）及び８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６，１６−ジフルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物３０４、ＳＦＣピーク２）の調製

ステップ１：１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン

この反応は２回に分けて行った。

バッチ１：５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（１２１ｇ、１．０６９３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８Ｌ）溶液を氷水浴で３℃に冷却した後、６０％ＮａＨを含む鉱油（６４．１５０ｇ、１．６０３９ｍｏｌ）を約３０分かけて少しずつ加えた。この混合物を氷水浴中でさらに３０分間、その後室温で１．５時間撹拌した。得られたオフホワイトのスラリーを再度氷水浴で３℃に冷却し、その後１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（２５１．１９ｇ、１．６０３９ｍｏｌ）を加えた。この添加後、氷水浴を取り外し、その混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で注意深くクエンチし、冷凍庫で一夜保存した。この混合物を、後処理及び精製の前に、第２のバッチの材料と合わせた。

バッチ２：５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（４８４ｇ、４．２７７２ｍｏｌ）のＤＭＦ（７．２Ｌ）溶液を、２０Ｌのジャケット付き反応器で３℃に冷却した後、６０％ＮａＨを含む鉱油（２５６．６１ｇ、６．４１５８ｍｏｌ）を４時間かけて少しずつ加えた。得られた混合物を、３℃でさらに１時間、その後室温で２時間撹拌した。得られたスラリーを再度３℃に冷却し、その後１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（１．００４８ｋｇ、６．４１５８ｍｏｌ）を加えた。添加終了後、冷却システムを停止し、得られたスラリーを、室温まで加温しながら一夜撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）で注意深くクエンチし、バッチ１の反応混合物と合わせ、２つの等部分に分けた。各部分を次のように処理した：飽和塩化アンモニウム（１０Ｌ）で希釈し、その後酢酸エチル（４×２Ｌ）で抽出した。この水相を廃棄し、次に合わせた有機相をヘキサン（２Ｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×２Ｌ）、その後水（２Ｌ）で抽出した。これらの水相を廃棄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。両方の後処理から合わせた有機相を真空中で濃縮し、粗製１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オンを褐色油として得た（１．５ｋｇ）。１キログラムの粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、純粋な１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（６０８ｇ、５８％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３３．１４１６， 実測値 ２３４．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．９７分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ２：３−ジエトキシホスホリル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン

ジイソプロピルアミン（５２９．１４ｇ、７３２．８８ｍＬ、５．２２９２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５Ｌ）溶液をドライアイス−アセトン浴で−７５℃に冷却し、次にＮ−ブチルリチウム（２．５Ｍ ２．０９２Ｌ、５．２２９２ｍｏｌ）をゆっくりとした流れで加えた。この添加の間、その温度を−７０℃未満に維持した。得られた黄色溶液を３０分間撹拌し、次に１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（４８８ｇ、２．０９１７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）溶液をゆっくりとした流れで加え、その後さらに１時間撹拌した。この添加の間、その温度が−７０℃を超えることは許されなかった。１−［クロロ（エトキシ）ホスホリル］オキシエタン（５４１．３８ｇ、４５１．１５ｍＬ、３．１３７６ｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下し、この添加の間温度が−７０℃未満に保たれるようにした。得られた混合物を、室温まで解凍しながら１６時間撹拌した。この反応物をその後１Ｍの塩酸（３Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２．４Ｌ）で抽出した。この水相を廃棄し、合わせた有機相を水（３×２．４Ｌ）で抽出した。これらの水相を廃棄し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、その後真空中で濃縮して、３−ジエトキシホスホリル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オンを得た（６７７ｇ、８１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３６９．１７０５， 実測値 ３７０．１ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ４．２分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ３：Ｎ−（ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−１−フェニル−メタンアミン

ベンゾトリアゾール−１−イルメタノール（３０ｇ、２０１．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ベンジル−１−フェニル−メタンアミン（３９．６８０ｇ、３８．６７４ｍＬ、２０１．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その溶液を室温で１時間撹拌した後、真空中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル（３×４００ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−（ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−１−フェニル−メタンアミン（５９．８３ｇ、９１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６７ − ７．２３ （ｍ， １４Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ４Ｈ）．

ステップ４：エチル３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロパノエート

Ｚｎ（１７．３ｇ、２．４２５３ｍＬ、２６４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７５ｍＬ）懸濁液に、ＴＭＳ−Ｃｌ（２８．６９１ｇ、３３．４ｍＬ、２６４．０９ｍｍｏｌ）を加えた後、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１１．８５０ｇ、７．５ｍＬ、５８．３８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を１５分間撹拌した後、Ｎ−（ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−１−フェニル−メタンアミン（１７．３４４ｇ、５２．８１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）をこの反応物に滴下した。合わせた溶液を２時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム（３５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空中で濃縮した。この有機残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより０〜１５％ジエチルエーテルを含むヘキサンで溶出して精製し、エチル３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロパノエート（８．９８ｇ、４９％）を透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３７ − ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ − ７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３３３．１５４， 実測値 ３３４．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．１８分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ５：３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロパナール

エチル３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロパノエート（９．０１ｇ、２７．０２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１２５ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ ３７．８ｍＬ、３７．８００ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。その反応物を４０分間撹拌した後、−７８℃にてクエン酸（１００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空中で濃縮し、３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロパナールを得た（９．５４ｇ、９３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２８９．１２７８， 実測値 ２９０．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３９分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ６：３−［３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピリデン］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン

３−ジエトキシホスホリル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（１１．３ｇ、３３．１０５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１４５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５．１ｇ、６．８７３３ｍＬ、３９．４６１ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１．７ｇ、４０．１００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液をこの温度で３０分間撹拌した後、３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロパナール（９．５４４ｇ、３２．９８８ｍｍｏｌ）を含むＡＣＮ（５０ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を一夜撹拌しながら室温に加温した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、次にジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。その残渣を、０〜２５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、３−［３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピリデン］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（Ｅ／Ｚ異性体混合物）を得た（８．０３ｇ、４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３６ − ７．２２ （ｍ， １０Ｈ）， ７．２１ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ − ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ − ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ − ３．６０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６０ − ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ − ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ − ０．９８ （ｍ， ６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５０４．２５８８， 実測値 ５０５．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．０２分， ３．５１分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ７：３−［３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン

３−［３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピリデン］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（８ｇ、１５．８５４ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液にラネーニッケル（８ｇ、１３６．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６５ＰＳＩ下で２４時間、Ｐａｒｒ−Ｓｈａｋｅｒにて水素化し、次いでセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に投入）（２２０ｇのＳｉＯ_２、０〜２０％アセトンを含むヘキサンで溶出）により精製し、３−［３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（４．９７ｇ、５６％）を淡黄色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４３ − ７．２９ （ｍ， １０Ｈ）， ７．２２ （ｄ Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ − ３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９７ − ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ − ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ），１．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ５０６．２７４５， 実測値 ５０７．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ５．７５分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ８：３−［３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン

容器中の３−［３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（４．９７ｇ、８．９２７１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を加え、その後この容器を密閉し、１００℃で１１日間加熱した。すべての溶媒を減圧下除去した。この残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に投入）（１２０ｇのＳｉＯ_２、０〜４５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）により精製し、３−［３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（２．２８ｇ、６６％）を淡黄色の液体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３８６．２１７， 実測値 ３８７．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．２９分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ９：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−アミン

３−［３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（２．２３ｇ、５．７７０１ｍｍｏｌ）の撹拌無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素下０℃にて、ＢＨ_３Ｍｅ_２Ｓ（２Ｍ ４０ｍＬ、８０．０００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと加えた。添加終了後、この反応混合物を２４時間６５℃に加熱した。この反応混合物を０℃に冷却し、６ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。メタノール（５０ｍＬ）を加え、その反応混合物を１時間６５℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）で塩基性化し、揮発性物質を真空下除去した。この生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−アミン（２．４６ｇ、定量的）を黄色油として得た。この生成物を、さらに精製することなく次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３７２．２３７７， 実測値 ３７３．４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．８７分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−アミン（２．４６ｇ、５．９４３７ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．０１６４ｇ、１．４ｍＬ、１０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｏｃ_２Ｏ（１．９６ｇ、８．９８０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。この反応物を冷却してブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、その後室温まで加温した。２層を分離し、その水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサンの０〜１５％酢酸エチル勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２．７９ｇ、９４％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４７２．２９０１， 実測値 ４７３．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ７．４５分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ１１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２，２−ジフルオロ−プロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロ−プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２．６８ｇ、５．６７０６ｍｍｏｌ）の撹拌無水メタノール（６０ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で、パラジウム炭素（２．１ｇ、１０％ｗ／ｗ、１．９７３３ｍｍｏｌ）、続いてギ酸アンモニウム（３．６ｇ、５７．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６時間６５℃に加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。この濾過ケーキをメタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下濃縮した。この粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンの０〜１０％メタノール勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２，２−ジフルオロ−プロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３４ｇ、７７％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．８７ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ − ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ − １．２４ （ｍ， １５Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２９２．１９６２， 実測値 ２９３．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．５５分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ１２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２，２−ジフルオロ−３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２，２−ジフルオロ−プロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２４ｇ、４．２４１３ｍｍｏｌ）及び６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（１．１２ｇ、６．３９３４ｍｍｏｌ）の撹拌無水ＤＭＳＯ（７ｍＬ）溶液に、窒素下、室温でＤＩＥＡ（１．７０２０ｇ、２．３ｍＬ、１３．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０時間１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で希釈し、その生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製物を、逆相ＨＰＬＣにより、水−アセトニトリル勾配法を使用して精製し（Ｃ_１８ Ｖａｒｉａｎカラム、５０〜９０％アセトニトリル、６０ｍＬ／分）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２，２−ジフルオロ−３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５７４ｍｇ、２９％）を白色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ − ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ − ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｑ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ − １．３０ （ｍ， １２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４４８．１９５６， 実測値 ４４９．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３８分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ１３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４５７ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（８ｍＬ）を充填した。ＣＤＩ（３５５ｍｇ、２．１８９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下、室温で１５時間撹拌した。別の２０ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２，２−ジフルオロ−３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で調製し、それを続いてシリンジを介してこの活性化エステル溶液に加えた。ＤＢＵ（０．７８ｍＬ、５．２１６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、その反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた濃厚油を酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）で処理した。ＨＣｌ（６Ｍ １．５ｍＬ、９．０００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え（最終ｐＨ＝５）、２相を分離した。その水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、その残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇの金カラム）により、酢酸エチル（３０分で０〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製した。この生成物は４５〜６５％のＥｔＯＡｃで溶出した。純粋な画分を合わせ、その溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６６７ｍｇ、６６％）を無色樹脂として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７８９．２８８７， 実測値 ７９０．５４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．５１分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ１４：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−プロピル］アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）

１００ｍＬに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６６７ｍｇ、０．８４４０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ １．２５ｍＬ、５．０００ｍｍｏｌ）を充填した。この反応物を室温で１．５時間撹拌した。揮発性物質を、真空下蒸発により除去した。その残渣を、ＤＣＭ／ヘキサンとともに粉砕し、これらの溶媒を蒸発させた。この操作を、良好な白色固体が得られるまで繰り返した。真空下乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−プロピル］アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（５７０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６８９．２３６２７， 実測値 ６９０．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７７分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ１５：８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６，１６−ジフルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物３０５、ＳＦＣピーク１）及び８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６，１６−ジフルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物３０４、ＳＦＣピーク２）

磁気撹拌子を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−プロピル］アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（５７０ｍｇ、０．７４６９ｍｍｏｌ）、無水ＮＭＰ（２４ｍＬ）及びＫ_２ＣＯ_３（７６６ｍｇ、５．５４２ｍｍｏｌ）（３２５メッシュ）を充填した。この混合物を、ドライバス中、１５０℃で窒素下にて１８時間激しく撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（６Ｍ ２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えることによりこれを酸性化した（穏やかな発泡）。得られた固体をブフナー漏斗で濾過し、短時間風乾した。その固体をＤＣＭ及び少量のメタノールに溶解し、得られた混濁溶液を蒸発させた。この生成物を、シリカゲル（４０ｇの金カラム）のフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製した。この生成物は１％メタノール付近で溶出した。溶媒を蒸発させ、続いてＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕し、これらの溶媒を蒸発させて、ラセミ８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６，１６−ジフルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（４０４ｍｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５３．２５９６， 実測値 ６５４．３３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３４分（ＬＣ法Ｂ）．

２つのエナンチオマーは、キラルＳＦＣにより、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−３（２５０×２１．２ｍｍ）、５μＭカラムを４０℃で、移動相の２４％ＭｅＯＨ（変性剤なし）、７６％ＣＯ_２、流量：７０ｍＬ／分、濃度：メタノール中３１ｍｇ／ｍＬ、注入量：５００μＬ、圧力：１５６ｂａｒ、波長：２８０ｎｍを使用して分離した。これらの溶媒を蒸発させた後、各エナンチオマーを、シリカゲル（２４ｇのカラム）のフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して二度目の精製をした。溶媒を蒸発させた後、これらの化合物をＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕した。溶媒を蒸発させ、２つのエナンチオマーを白色固体として得た。

化合物３０５、ＳＦＣピーク１．ｅｅ＞９８％．８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６，１６−ジフルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（１７４ｍｇ、７０％）．^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３７．１， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２７ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９０ − ０．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６９ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ − ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５３．２５９６， 実測値 ６５４．３３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３４分（ＬＣ法Ｂ）．

化合物３０４、ＳＦＣピーク２．ｅｅ＞９８％．８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６，１６−ジフルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（１７８ｍｇ、７１％）．^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３７．３， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９０ − ０．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７２ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６ − ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６５３．２５９６， 実測値 ６５４．３３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３４分（ＬＣ法Ｂ）．

実施例２００：８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６−フルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物３０９、ＳＦＣピーク１）、８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６−フルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物３０８、ＳＦＣピーク２）、８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６−フルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー３）（化合物３０７、ＳＦＣピーク３）及び８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６−フルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー４）（化合物３０６、ＳＦＣピーク４）の調製

ステップ１：３−アリル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン

ジイソプロピルアミン（４．３３７２ｇ、６．０ｍＬ、４２．８６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ １７．１ｍＬ、４２．８６２ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を３０分間撹拌し、その後１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（１０ｇ、４２．８６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した後、１時間撹拌した。３−ブロモプロパ−１−エン（５．１８５３ｇ、３．７１ｍＬ、４２．８６２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下し、−７８℃で１時間撹拌した後、３０分かけて０℃まで加温した。この反応物をその後飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−アリル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オンを得た（８．７５ｇ、７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２７３．１７２９， 実測値 ２７４．０ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．９７分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ２：３−アリル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン

３−アリル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（７．７５ｇ、２８．３５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４０ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）に溶解し、次に硝酸セリウムアンモニウム（６４．５５９ｇ、１１３．４０ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加え、その反応物を３時間撹拌した。次に、それをブライン（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。これらの有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％ヘキサン−酢酸エチルを使用して精製し、３−アリル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オンを得た（３．７７ｇ、７６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 １５３．１１５４， 実測値 １５４．２ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．６１分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

３−アリル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（３．７７ｇ、２４．６０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＬｉＡｌＨ_４（２．８０１６ｇ、３．０５ｍＬ、７３．８１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に還流にて滴下した。この混合物を３時間還流し、０℃に冷却した後、水（２．８ｍＬ）を非常にゆっくりと加え、その後１５％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム（２．８ｍＬ）及び水（８．４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温まで加温し、Ｂｏｃ_２Ｏ（６．４４４０ｇ、６．７８３２ｍＬ、２９．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、濾過し、その濾過ケーキをＴＨＦとともに粉砕した。それらの有機画分を合わせて蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜５％酢酸エチルを含むヘキサンを使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（５．０６ｇ、７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．９３ − ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｑ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ − １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ − １．２５ （ｍ， １６Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２３９．１８８５， 実測値 ２４０．３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．５３分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−フルオロ−プロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８８０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（７１０ｍｇ、１．６２９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＮＢＳ（５００ｍｇ、２．８０９２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、その水相を分離し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。それらの有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１０％酢酸エチルを含むヘキサンを使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−フルオロ−プロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、６５％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．８７ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ − ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ − １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ − １．３８ （ｍ， １２Ｈ）， １．３５ − １．２４ （ｍ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ３３７．１０５３， 実測値 ３３８．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．５９分（ＬＣ法Ｐ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−フルオロ−プロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−フルオロ−プロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２６ｇ、６．５４７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍＬ）溶液に、ＮａＮ_３（０．６ｇ、９．１８３２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４５℃で１８時間撹拌した。この混合物を水（１５０ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で希釈し、その混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体アジドを褐色油として得た。このアジド中間体油の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、酸化白金一水和物（０．５ｇ、２．２０１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＰａｒｒシェーカーで４０ｐｓｉにて１時間水素化した。この反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。その濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−フルオロ−プロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５９ｇ、８７％）を暗色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ２７４．２０５７， 実測値 ２７５．６ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ３．５１分（ＬＣ法Ｑ）．

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−フルオロ−プロピル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５９ｇ、５．６７９１ｍｍｏｌ）及び６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド（１．３ｇ、７．０１０３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（２．２２６０ｇ、３ｍＬ、１７．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、その混合物を水／ブライン（１００／１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）で処理した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。その残渣（２．１ｇ、前の反応の生成物０．５６ｇと合わせた）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣカラム（Ｖａｒｉａｎ Ｃ_１８ １０μｍ ５×３０ｃｍ、流量：６０ｍＬ／分、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、方法：４５分で４０〜９０％Ｂ）に投入した。純粋な画分を合わせ、濃縮してアセトニトリルを除去した。得られた水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ − ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ − ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ − ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ − ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ − １．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ − １．２９ （ｍ， １２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ４３０．２０５， 実測値 ４３１．５ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３５分（ＬＣ法Ｒ）．

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］−２−フルオロ−プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート

１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５７３ｍｇ、１．５９３ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。ＣＤＩ（３１５ｍｇ、１．９４３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。別の１５０ｍｇのＣＤＩを加え、その混合物を室温で１５時間撹拌して完全な変換を達成した。別の２０ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フルオロ−３−［（６−スルファモイル−２−ピリジル）アミノ］プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６９３ｍｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で調製し、それを続いて、シリンジを介してその活性化エステル溶液に加えた。ＤＢＵ（０．９６ｍＬ、６．４１９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、その反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。これらの溶媒を減圧下除去し、得られた濃厚油を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で処理した。ＨＣｌ（６Ｍ １．８ｍＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え（最終ｐＨ＝５）、２相を分離した。その水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、その残渣（１．３４ｇ）をＤＣＭに溶解し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇの金カラム）により、酢酸エチル（３０分で０〜１００％）を含むヘキサンの勾配を使用して精製した。この生成物は４５〜６５％のＥｔＯＡｃで溶出した。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］−２−フルオロ−プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８０４ｍｇ、６５％）を白色泡状固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ７７１．２９８１， 実測値 ７７２．３９ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２つのジアステレオマーが可視， １：１， Ｒｔ ＝ ２．５１及びＲｔ ＝ ２．５２分（ＬＣ法Ｂ）．この生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップ８：２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−２−フルオロ−プロピル］アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）

１００ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［６−［［２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−２−ピリジル］アミノ］−２−フルオロ−プロピル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（７８２ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（９ｍＬ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ １．５ｍＬ、６．０００ｍｍｏｌ）を充填した。この反応物を室温で５時間近く撹拌した。揮発性物質を、真空下蒸発により除去した。その残渣を、ＤＣＭ／ヘキサンとともに粉砕し、これらの溶媒を蒸発させた。この操作を、良好な白色固体が得られるまで繰り返した。真空下乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−２−フルオロ−プロピル］アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（７３１ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。この生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６７１．２４５６７， 実測値 ６７２．４４ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： １．７５分（ＬＣ法Ｂ）．

ステップ９：８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６−フルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（化合物３０９、ＳＦＣピーク１）、８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６−フルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（化合物３０８、ＳＦＣピーク２）、８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６−フルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー３）（化合物３０７、ＳＦＣピーク３）及び８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６−フルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー４）（化合物３０６、ＳＦＣピーク４）

磁気撹拌子を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、２−クロロ−Ｎ−［［６−［３−（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−２−フルオロ−プロピル］アミノ］−２−ピリジル］スルホニル］−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（二塩酸塩）（７２３ｍｇ、０．９７０３ｍｍｏｌ）、無水ＮＭＰ（３０ｍＬ）及びＫ_２ＣＯ_３（９９６ｍｇ、７．２０７ｍｍｏｌ）（３２５メッシュ）を充填した。この混合物を、ドライバス中、１５０℃で窒素下にて１８時間激しく撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を冷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（６Ｍ ２．５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を加えることによりこれを酸性化した（穏やかな発泡）。得られた固体をブフナー漏斗で濾過し、短時間風乾した。その固体をＤＣＭ及び少量のメタノールに溶解し、得られた混濁溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後（９１０ｍｇの粗製固体）、その溶液を、シリカゲル（８０ｇの金カラム）のフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（３０分で０〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製した。この生成物は２〜３％メタノール付近で溶出した。溶媒を蒸発させ、続いてＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕し、これらの溶媒を蒸発させて、８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６−フルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（４６７ｍｇ、７６％）（４つの異性体の混合物）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） いくつかのジアステレオマーが δ １２．５７及び１２．５０を認めた（２ ｓ， 合計 １Ｈ）， ８．２５ − ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ − ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ − ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − １．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ − １．４４ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８７ − ０．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７０ − ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６ − ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２６９， 実測値 ６３６．３７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間：２つのピークが可視， Ｒｔ ＝ ２．３２及びＲｔ ＝ ２．３４分（ＬＣ法Ｂ）．

これら４つの立体異性体を、キラルＳＦＣによって２段階で分離した。試料を最初に順相ＳＦＣ−ＭＳ法を使用し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているＬＵＸ−４カラム（２５０×２１．２ｍｍ、粒径５μｍ）（ｐｎ：００Ｇ−４４９１−Ｐ０−ＡＸ）を使用して精製した。移動相４１％ＭｅＯＨ（変性剤なし）、５９％ＣＯ_２、７０ｍＬ／分、ＭｅＯＨ中３１ｍｇ／ｍＬ、注入量＝５００μＬ、カラム温度＝４０℃、圧力１７８Ｂａｒ、波長２８０ｎＭ。これにより、ピーク１とピーク２を、一緒に溶出したピーク３と４から分離した。溶媒を蒸発させた後、ピーク３と４（２１６ｍｇの固体）を、ｃｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−３カラム（２５０×２１．２ｍｍ）、５μＭ、移動相２８％ＭｅＯＨ（変性剤なし）、７２％ＣＯ_２、７０ｍＬ／分、ＭｅＯＨ中３１ｍｇ／ｍＬ、５００μＬの注入量、圧力１５６ｂａｒ、波長２８０ｍｍを使用して分離した。溶媒を蒸発させた後、各化合物を、シリカゲル（１２ｇのカラム）のフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール（１５分で０〜５％）を含むジクロロメタンの勾配を使用して精製した。分離した異性体ごとに溶媒を蒸発させ、その残渣をＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕した。溶媒を蒸発させ、これらの生成物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣの保持時間に基づいて、ピーク１／２及びピーク３／４がエナンチオマーのペアを形成している。これは、ピーク２からのＱＣ溶液をピーク３と混合することで確認され、これにより、２つの別々のピークが生じた。４つの異性体の^１Ｈ ＮＭＲオーバーレイにより、以下の観察が確認される：ピーク１及び２は同じ^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有し、ピーク３の^１ＨＮＭＲスペクトルはピーク４と同一である。

化合物３０９、ＳＦＣピーク１．ｅｅ＞９８％．８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６−フルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー１）（９８ｍｇ、６１％）．^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５０ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．１３ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ４．２２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２６ − ３．０２ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９８ − １．４４ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８９ − ０．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７２ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ − ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２６９， 実測値 ６３６．３７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３３分（ＬＣ法Ｂ）．

化合物３０８、ＳＦＣピーク２．ｅｅ＞９８％．８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６−フルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー２）（９８ｍｇ、６１％）．^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．８， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９７ − １．４２ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９０ − ０．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７３ − ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６ − ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２６９， 実測値６３６．３３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３３分（ＬＣ法Ｂ）．

化合物３０７、ＳＦＣピーク３．ｅｅ＞９８％．８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６−フルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー３）（９０ｍｇ、５６％）．^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ − ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ 水と重複）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ブロード ｓ， １Ｈ）， １．９４ − １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６９ − １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９０ − ０．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６８ − ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ − ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２６９， 実測値 ６３６．３７ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３分（ＬＣ法Ｂ）．
化合物３０６、ＳＦＣピーク４．ｅｅ＞９８％．８−［３−（２−｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１６−フルオロ−１２，１２−ジメチル−２λ^６−チア−３，９，１１，１８，２３−ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ−１（２２），５，７，９，１９（２３），２０−ヘキサエン−２，２，４−トリオン（エナンチオマー４）（７４ｍｇ、４６％）．^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ブロード ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ 水と重複）， ３．０４ − ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９７ − １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６７ − １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９１ − ０．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６７ − ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５４ − ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値 ６３５．２６９， 実測値 ６３６．３３ （Ｍ＋１）^＋；保持時間： ２．３分（ＬＣ法Ｂ）．

生物活性アッセイ
溶液
基本培地（ＡＤＦ＋＋＋）は、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２、２ｍＭ Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１μ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンで構成した。

腸内腸管維持培地（ＩＥＭＭ）は、ＡＤＦ＋＋＋、１ｘＢ２７サプリメント、１ｘＮ２サプリメント、１．２５ｍＭ Ｎ−アセチルシステイン、１０ｍＭニコチンアミド、５０ｎｇ／ｍＬ ｈＥＧＦ、１０ｎＭガストリン、１μｇ／ｍＬ ｈＲ−ｓｐｏｎｄｉｎ−１、１００ｎｇ／ｍＬ ｈＮｏｇｇｉｎ、ＴＧＦ−ｂタイプ１阻害剤Ａ−８３−０１、１００μｇ／ｍＬ Ｐｒｉｍｏｃｉｎ、１０μＭ Ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤ＳＢ２０２１９０で構成した。

浴１の緩衝液は、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１６０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、２ｍＭ ＣａＣｌ_２で構成した。

クロライドフリー緩衝液は、１ｍＭグルコン酸マグネシウム、２ｍＭグルコン酸カルシウム、４．５ｍＭグルコン酸カリウム、１６０ｍＭグルコン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコースで構成した。

浴１の色素溶液は、浴１の緩衝液、０．０４％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、２０μＭメチルオキソノール、３０μＭ ＣａＣＣｉｎｈ−Ａ０１、３０μＭ Ｃｈｉｃａｇｏ Ｓｋｙ Ｂｌｕｅで構成した。

クロライドフリー色素溶液は、クロライドフリー緩衝液、０．０４％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、２０μＭメチルオキソノール、３０μＭ ＣａＣＣｉｎｈ−Ａ０１、３０μＭ Ｃｈｉｃａｇｏ Ｓｋｙ Ｂｌｕｅで構成した。

クロライドフリー色素刺激溶液は、クロライドフリー色素溶液、１０μＭフォルスコリン、１００μＭ ＩＢＭＸ、及び３００ｎＭ化合物ＩＩＩで構成した。

細胞培養
ヒト腸上皮腸様細胞は、Ｈｕｂｒｅｃｈｔ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｕｔｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから入手し、先に記載の通りにＴ型培養ビンにて増殖させた（Ｄｅｋｋｅｒｓ ＪＦ，Ｗｉｅｇｅｒｉｎｃｋ ＣＬ，ｄｅ Ｊｏｎｇｅ ＨＲ，Ｂｒｏｎｓｖｅｌｄ Ｉ，Ｊａｎｓｓｅｎｓ ＨＭ，ｄｅ Ｗｉｎｔｅｒ−ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ＫＭ，Ｂｒａｎｄｓｍａ ＡＭ，ｄｅ Ｊｏｎｇ ＮＷＭ，Ｂｉｊｖｅｌｄｓ ＭＪＣ，Ｓｃｈｏｌｔｅ ＢＪ，Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｓ ＥＥＳ，ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｉｎｋ Ｓ，Ｃｌｅｖｅｒｓ Ｈ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｅｎｔ ＣＫ，Ｍｉｄｄｅｎｄｏｒｐ Ｓ ａｎｄ Ｍ Ｂｅｅｋｍａｎ ＪＭ． Ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＣＦＴＲ ａｓｓａｙ ｕｓｉｎｇ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｏｒｇａｎｏｉｄｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１３ Ｊｕｌ；１９（７）：９３９−４５．）．

腸様細胞の収穫及び播種
細胞を細胞回収液に回収し、６５０ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離して収集し、ＴｒｙＰＬＥに再懸濁して、３７℃で５分間インキュベートした。次に、細胞を６５０ｒｐｍで５分間４℃にて遠心分離して収集し、１０μＭのＲＯＣＫ阻害剤（ＲＩ）（トランス−４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−Ｎ−４−ピリジニルシクロヘキサンカルボキサミド）を含むＩＥＭＭに再懸濁した。この細胞懸濁液を４０μｍのセルストレーナーに通し、１０μＭのＲＩを含むＩＥＭＭに１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。細胞を、５０００細胞／ウェルにて、マルチウェルプレートに播種し、３７℃、湿度９５％及びＣＯ_２５％でアッセイの前に一夜インキュベートした。

膜電位色素アッセイ
腸様細胞を、試験化合物とともにＩＥＭＭ中で１８〜２４時間、３７℃、湿度９５％ＣＯ_２５％でインキュベートした。化合物のインキュベーション後、膜電位色素アッセイを採用し、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａを使用して、１０μＭのフォルスコリン及び３００ｎＭの化合物ＩＩＩの急性添加後のＣＦＴＲを介したクロライド輸送に対する試験化合物の効力と有効性を直接測定した。簡潔には、細胞を浴１の緩衝液で５回洗浄した。浴１の色素溶液を加え、それらの細胞を室温で２５分間インキュベートした。色素のインキュベーション後、細胞をクロライドフリー色素溶液で３回洗浄した。クロライド輸送は、クロライドフリー色素刺激溶液の添加により開始され、蛍光シグナルを１５分間読み取った。各条件のＣＦＴＲを介したクロライド輸送は、急性のフォルスコリン及び３００ｎＭの化合物ＩＩＩの刺激に対する蛍光応答のＡＵＣから特定した。次に、クロライド輸送を、３μＭの化合物Ａ、３μＭの化合物ＩＩ、及び３００ｎＭの急性の化合物ＩＩＩの３つの組み合わせの対照による処理後のクロライド輸送のパーセンテージとして表した（活性％）。化合物Ａは：

である。

表５は、本発明の例示的な化合物の生物活性アッセイの結果を示す（最大活性：＋＋＋は６０％超であり、＋＋は３０〜６０％であり、＋は３０％未満である。ＥＣ５０：＋＋＋は１μＭ未満であり、＋＋は１〜３μＭであり、＋は３μＭ超であり、ＮＤは「未特定」である）。

他の実施形態
上記説明は、単に本開示の代表的実施形態を開示及び記載しているにすぎない。当業者であれば、かかる説明及び添付の図面及び特許請求の範囲から、それらの中で様々な変更、改変、及び変形が、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得ることが容易に理解されよう。

Claims (79)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
   式中、
   環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
   環Ｂは、ピリジニル環であり、
   環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
   Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
   各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｍは、０、１、２、３、または４であり、
   各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｎは、０、１、または２であり、
   各Ｒ^３は、メチルであり、
   各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
   ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
   各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
   各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
   Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
   ｑは、１、２、３または４であり、
   Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
   ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
   各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
   各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
   前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
2. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ−Ａ）もしくは（ＩＩ−Ｂ）の化合物：
   

   

   その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
   式中、
   ＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
   環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
   環Ｂは、ピリジニル環であり、
   環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
   各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｍは、０、１、２、３、または４であり、
   各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｎは、０、１、または２であり、
   各Ｒ^３は、メチルであり、
   各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、オキソ基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
   ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
   各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
   各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
   Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
   ｑは、１、２、３、または４であり、
   Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
   ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
   各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
   各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
   前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
3. 式Ｉの化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物：
   

   

   その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
   式中、
   ＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
   環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
   環Ｂは、ピリジニル環であり、
   環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
   各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｍは、０、１、２、３、または４であり、
   各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｎは、０、１、または２であり、
   各Ｒ^３は、メチルであり、
   各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
   ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
   各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
   各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
   Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
   ｑは、１または２であり、
   Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
   ｒは、３、４、または５であり、
   各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
   各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
   前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
4. 式Ｉの化合物が、式ＩＶ−Ａの化合物：
   

   

   その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
   式中、
   ＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
   環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
   Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
   各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｍは、０、１、２、３、または４であり、
   各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｎは、０、１、または２であり、
   各Ｒ^３は、メチルであり、
   各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
   ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
   各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
   各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
   Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
   ｑは、１または２であり、
   Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
   ｒは、３、４、または５であり、
   各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
   各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
   前記化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
5. 式Ｉの化合物が、式ＩＶ−Ｂの化合物：
   

   

   その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
   式中、
   ＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
   環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
   各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｍは、０、１、２、３、または４であり、
   各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｎは、０、１、または２であり、
   各Ｒ^３は、メチルであり、
   各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
   ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
   各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
   各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
   Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
   ｑは、１または２であり、
   ｒは、３または４であり、
   各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
   各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
   前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
6. 式Ｉの化合物が、式ＩＶ−Ｃの化合物：
   

   

   その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
   式中、
   ＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
   各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｍは、０、１、２、３、または４であり、
   各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｎは、０、１、または２であり、
   各Ｒ^３は、メチルであり、
   各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
   ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
   各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
   各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
   Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
   ｑは、１または２であり、
   ｒは、３または４であり、
   各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
   各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
   前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
7. 式Ｉの化合物が、式Ｖ−Ａの化合物：
   

   

   その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
   式中、
   ＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
   環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
   各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｍは、０、１、２、３、または４であり、
   各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｎは、０、１、または２であり、
   各Ｒ^３は、メチルであり、
   各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
   ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
   各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
   各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
   Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
   ｑは、１または２であり、
   Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
   ｒは、３、４、または５であり、
   各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
   各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
   前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
8. 式Ｉの化合物が、式Ｖ−Ｂの化合物：
   

   

   その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
   式中、
   ＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
   環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
   各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｍは、０、１、２、３、または４であり、
   各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｎは、０、１、または２であり、
   各Ｒ^３は、メチルであり、
   各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
   ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
   各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
   各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
   Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
   ｑは、１または２であり、
   ｒは、３、４、または５であり、
   各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される、前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
9. 式Ｉの化合物が、式ＶＩ−ＡもしくはＶＩ−Ｂの化合物：
   

   

   その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
   式中、
   ＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
   環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
   各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｍは、０、１、２、３、または４であり、
   各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
   ｎは、０、１、または２であり、
   各Ｒ^３は、メチルであり、
   各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
   ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
   各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
   各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
   各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
   Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
   ｑは、１または２であり、
   Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
   ｒは、３、４、または５であり、
   各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
   各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
   各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
   前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
10. 式Ｉの化合物が、式ＶＩ−ＣもしくはＶＩ−Ｄの化合物：
    

    

    

    その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
    式中、
    ＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
    環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
    各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり、
    各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｎは、０、１、または２であり、
    各Ｒ^３は、メチルであり、
    各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
    ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
    各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
    Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
    ｑは、１または２であり、
    ｒは、３または４であり、
    各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される、
    前記化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
11. 環Ａが、フェニル環、ピリジル環、またはピラゾリル環であり、この場合、環Ａは、（Ｒ^１）_ｍで任意に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
12. 各Ｒ^１が、独立して、重水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、及びヒドロキシル基から選択され、ｍが、０または１である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
13. ｎが０である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
14. 環Ｄが、（Ｒ^４）_ｑで置換された５員のヘテロアリール環である、請求項１〜５及び７〜１０のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
15. 環Ｄが、フェニル環、ピリジニル環、ピラゾリル環、イミダゾリジノン環、ピロリジノン環、またはピリジノン環であり、この場合、環Ｄは、（Ｒ^４）_ｑで置換される、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
16. 環Ｄが、ピラゾリル環またはピリジノン環であり、この場合、環Ｄは、Ｒ^４で置換される、請求項２に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
17. 環Ｄが、ピラゾリル環であり、この場合、環Ｄは、（Ｒ^４）_ｑで置換される、請求項３〜５及び７〜１０のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
18. 環Ｄが、
    

    

    であり、
    

    

    が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、請求項１〜５及び７〜１０のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
19. 環Ｄが、
    

    

    であり、
    

    

    が、環Ｄの環Ｂへの結合点を示す、請求項１８に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
20. 各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
    ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
    各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
    Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
    請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
21. 各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
    ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基を形成し、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
    各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
    Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
    請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
22. 各Ｒ^４が、独立して、オキソ基または−Ｏ−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択され、ここで、
    ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
    各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ_６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
    各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
    Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択される、
    請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
23. 各Ｒ^４が、独立して、
    

    

    

    

    

    から選択され、
    

    

    が、Ｒ^４の環Ｄへの結合点を示す、
    請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
24. ｋが、３、４、５、または６である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
25. ｑが１である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
26. Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
    ｒは、３、４、または５であり、
    各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
    各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
    請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
27. Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
    ｒは、３、４、または５であり、
    各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、
    各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
    各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びメチルから選択される、
    請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
28. Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
    ｒは、３、４、または５であり、
    各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素及び重水素から選択され、
    各Ｒ^ｂは水素である、
    請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
29. Ｚが、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、式中、
    ｒは、３、４、または５であり、
    各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^８及びＲ^９は水素であり、
    各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
    請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
30. 各Ｒ^３が、独立して、ＣＤ_３である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
31. ｒが、３、４、または５であり、
    各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素及び重水素から選択され、
    各Ｒ^ｂが、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
    請求項５または請求項６に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
32. ｒが、３、４、または５であり、
    各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素及び重水素から選択され、
    各Ｒ^ｂが、独立して、水素及びメチルから選択される、
    請求項５または請求項６に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
33. ｒが、３、４、または５であり、
    各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素及び重水素から選択され、
    各Ｒ^ｂが水素である、
    請求項５または請求項６に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
34. ｒが、３、４、または５であり、
    各Ｒ^８及びＲ^９が水素であり、
    各Ｒ^ｂが、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
    請求項５または請求項６に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
35. ｒが、３、４、または５であり、
    各Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、水素及び重水素から選択される、
    請求項８または請求項１０に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
36. ｒが、３、４、または５であり、
    各Ｒ^８及びＲ^９が水素である、
    請求項８または請求項１０に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
37. ｒが、３、４、または５であり、
    各Ｒ^８及びＲ^９が重水素である、
    請求項８または請求項１０に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
38. ｒが、３または４であり、
    各Ｒ^８及びＲ^９が水素である、
    請求項８または請求項１０に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
39. 図１に示す化合物から選択される化合物、その重水素化誘導体またはそれら化合物もしくは重水素化誘導体のいずれかの医薬的に許容される塩。
40. 請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体、ならびに任意に、以下の１つ以上を含む医薬組成物：
    （ａ）化合物ＩＩ：
    

    

    その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体、
    （ｂ）化合物ＩＩＩもしくは化合物ＩＩＩ−ｄ：
    

    

    その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体、及び
    （ｃ）医薬的に許容される担体。
41. 嚢胞性線維症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物または請求項４０に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
42. 請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その重水素化誘導体、前述のいずれかの医薬的に許容される塩、及び任意に、以下の１つ以上：
    （ａ）化合物ＩＩ：
    

    

    その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体、
    （ｂ）化合物ＩＩＩもしくは化合物ＩＩＩ−ｄ：
    

    

    その重水素化誘導体または前述のいずれかの医薬的に許容される塩、
    の嚢胞性線維症を治療するための使用。
43. 式（Ｘ）の化合物：
    

    

    その重水素化誘導体または前述のいずれかの塩であって、
    式中、
    Ｑ^ａはハロゲンであり、
    環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
    環Ｂは、ピリジニル環であり、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
    各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり、
    各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｎは、０、１、または２であり、
    各Ｒ^３は、メチルであり、
    Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
    ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
    各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
    各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
    前記化合物、その重水素化誘導体または前述のいずれかの塩。
44. 式（Ｙ）の化合物：
    

    

    その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
    式中、
    Ｑ^ｂはハロゲンであり、
    Ｒ^１０は水素または保護基であり、
    環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
    環Ｂは、ピリジニル環であり、
    環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
    各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり、
    各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｎは、０、１、または２であり、
    各Ｒ^３は、メチルであり、
    各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
    ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
    各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
    Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
    ｑは、１、２、３または４であり、
    Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
    ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
    各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
    各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、
    前記化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
45. 式（Ｉ）の化合物：
    

    

    その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
    式（Ｙ−Ｉ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の環ＣのＮＨ基と環ＢのＱ^ｂ基をカップリングすることを含み：
    

    

    式中、
    Ｑ^ｂはハロゲンであり、
    環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
    環Ｂは、ピリジニル環であり、
    環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
    各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり、
    各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｎは、０、１、または２であり、
    各Ｒ^３は、メチルであり、
    各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
    ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
    各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
    Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
    ｑは、１、２、３または４であり、
    Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
    ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
    各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
    各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択されて、
    式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成する、前記方法。
46. 前記カップリングが塩基の存在下で行われる、請求項４５に記載の方法。
47. 式（Ｙ）の化合物：
    

    

    その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
    式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を、式（Ｂ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と反応させ、前記式（Ｙ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成すること：
    

    

    及び
    任意に、式（Ｙ）の環ＣのＮ保護基を脱保護することを含み、式中、
    Ｑ^ｂはハロゲンであり、
    式（Ｙ）のＲ^１０は、水素またはＮ保護基であり、
    式（Ｂ）のＲ^１０は、Ｎ保護基であり、
    環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｘ、Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３、Ｒ^４、ｑ、Ｚ、Ｒ^１０、及びそれらの可変要素は、請求項１に記載されている通りである、
    前記方法。
48. 式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｂ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体との前記反応が、塩基の存在下で行われる、請求項４７に記載の方法。
49. 式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｂ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体との前記反応が、式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体をカップリング試薬と反応させ、その後、式（Ｂ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と塩基の存在下で反応させることを含む、請求項４８に記載の方法。
50. 式（Ｙ−２）の化合物：
    

    

    その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、式中、
    Ｑ^ｂはハロゲンであり、
    環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
    環Ｂは、ピリジニル環であり、
    環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
    各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり、
    各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｎは、０、１、または２であり、
    各Ｒ^３は、メチルであり、
    各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
    ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
    各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
    Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
    ｑは、１、２、３、または４であり、
    ｒは、１、２、３、４、または５であり、
    各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
    Ｒ^１０は水素または保護基であって、
    式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を、式（Ｂ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と反応させ、前記式（Ｙ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む、前記方法：
    

    

    。
51. 式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｂ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体との前記反応が、塩基の存在下で行われる、請求項５０に記載の方法。
52. 式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｂ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体との前記反応が、式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体をカップリング試薬と反応させ、その後、式（Ｂ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と塩基の存在下で反応させることを含む、請求項５１に記載の方法。
53. さらに、式（Ｄ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を、式（Ｅ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と反応させ、前記式（Ｂ−２）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含み：
    

    

    式中、Ｒ^ｄはハロゲンである、
    請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
54. 式（Ｙ−３）の化合物：
    

    

    その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
    式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を、式（Ｂ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と反応させ、前記式（Ｙ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む、前記方法：
    

    

    。
55. 式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｂ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体との前記反応が、塩基の存在下で行われる、請求項５４に記載の方法。
56. 式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｂ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体との前記反応が、式（Ａ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体をカップリング試薬と反応させ、その後、式（Ｂ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と塩基の存在下で反応させることを含む、請求項５４に記載の方法。
57. さらに、式（Ｄ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を、式（Ｅ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と反応させ、前記式（Ｂ−３）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含み：
    

    

    式中、Ｒ^ｄはハロゲンである、
    請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
58. 式（Ｉ）の化合物：
    

    

    その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、式中、環Ｄが
    

    

    であり、
    式（Ｘ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｚ−１）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体とを反応させることを含み：
    

    

    式中、
    Ｑ^ａはハロゲンであり、
    環Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
    環Ｂは、ピリジニル環であり、
    環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
    各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり、
    各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｎは、０、１、または２であり、
    各Ｒ^３は、メチルであり、
    各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
    ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
    各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
    Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
    ｑは、１、２、３または４であり、
    Ｚは、式（Ｌ）_ｒの２価のリンカーであり、ここで、
    ｒは、１、２、３、４、５、または６であり、
    各Ｌは、独立して、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ｂ−基から選択され、ここで、Ｚのヘテロ原子は、Ｚの別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
    各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、前記方法。
59. 式（ＩＶ−Ｃ）の化合物：
    

    

    その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
    式（Ｘ−１）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体と、式（Ｚ−１）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体とを反応させることを含み：
    

    

    式中、
    Ｑ^ａはハロゲンであり、
    ＊で表される炭素は、Ｓ−立体化学またはＲ−立体化学を有し、
    環Ｄは、フェニル環、５員のヘテロシクリル環、６員のヘテロシクリル環、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、
    各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり、
    各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基、ハロゲン、シアノ基、及びヒドロキシル基から選択され、
    ｎは、０、１、または２であり、
    各Ｒ^３は、メチルであり、
    各Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシル基、シアノ基、及び−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７基から選択されるか、または、任意に、２つのＲ^４は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で任意に及び独立して置換される５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、
    ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）基、−Ｏ−、及び−ＮＲ^ａ−基から選択され、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７のヘテロ原子は、−（Ｙ）_ｋ−Ｒ^７の別のヘテロ原子に結合しておらず、ここで、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、及びＣ_３−_５シクロアルキル基から選択されるか、または、同じ炭素上のＲ^５及びＲ^６が一緒になって、Ｃ_３−_５シクロアルキル基もしくはオキソを形成し、
    各Ｒ^５及びＲ^６は、任意に独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択される１つ以上の基で置換され、
    各Ｒ^ａは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択され、
    Ｒ^７は、水素、ハロゲン、シアノ基、ならびにＣ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基から選択され、
    ｑは、１または２であり、
    ｒは、３または４であり、
    各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシル基、及びＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシル基から選択され、
    各Ｒ^ｂは、独立して、水素及びＣ_１−Ｃ_２アルキル基から選択される、前記方法。
60. 医薬的に許容される塩の形態である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
61. 前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはカリウム塩である、請求項６０に記載の化合物。
62. 前記医薬的に許容される塩がカルシウム塩である、請求項６１に記載の化合物。
63. 

    

    それらの医薬的に許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される化合物。
64. 医薬的に許容される塩の形態である、請求項６３に記載の化合物。
65. 前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはカリウム塩である、請求項６４に記載の化合物。
66. 前記医薬的に許容される塩がカルシウム塩である、請求項６５に記載の化合物。
67. 嚢胞性線維症を治療する方法であって、請求項１〜３９または６０〜６６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記化合物が、化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと組み合わせて投与される、前記方法。
68. 嚢胞性線維症を治療する方法であって、請求項１〜３９または６０〜６６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記化合物が、（ａ）化合物ＩＩ及び（ｂ）化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと組み合わせて投与される、前記方法。
69. 前記化合物が医薬的に許容される塩の形態である、請求項４１、６７、及び６８のいずれか１項に記載の嚢胞性線維症を治療する方法。
70. 前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはカリウム塩である、請求項６９に記載の方法。
71. 前記医薬的に許容される塩がカルシウム塩である、請求項７０に記載の方法。
72. 嚢胞性線維症の治療に使用するための請求項１〜３９または６０〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
73. 医薬的に許容される塩の形態である、請求項７２に記載の使用のための化合物。
74. 前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはカリウム塩である、請求項７３に記載の使用のための化合物。
75. 前記医薬的に許容される塩がカルシウム塩である、請求項７４に記載の使用のための化合物。
76. 前記治療が、さらに、化合物ＩＩＩの投与を含む、請求項７２〜７５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
77. 前記治療が、さらに、化合物ＩＩＩ−ｄの投与を含む、請求項７２〜７５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
78. 前記治療が、さらに、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの投与を含む、請求項７２〜７５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
79. 前記治療が、さらに、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ−ｄの投与を含む、請求項７２〜７５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
    

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