KR20200131240A - 낭포성 섬유증 막관통 전도성 조절인자의 조절제로서의 매크로사이클, 그의 약제학적 조성물, 낭포성 섬유증의 치료에서의 그의 용도, 및 그의 제조 방법 - Google Patents
낭포성 섬유증 막관통 전도성 조절인자의 조절제로서의 매크로사이클, 그의 약제학적 조성물, 낭포성 섬유증의 치료에서의 그의 용도, 및 그의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 임의의 것의 대사산물을 개시한다. 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물을 사용하여 낭포성 섬유증을 치료하는 방법, 및 이러한 화합물의 제조 방법을 개시한다.
Description
본 출원은 2018년 2월 15일에 출원된 미국 가출원 62/631,453의 우선권을 주장하며, 그 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 원용된다.
낭포성 섬유증 막관통 전도성 조절인자(CFTR)의 조정자, 상기 조정자를 함유하는 약학 조성물, 낭포성 섬유증의 치료 방법, 및 상기 조정자를 제조하는 방법이 본원에 개시된다.
낭포성 섬유증(cystic fibrosis(CF))은 전세계적으로 대략 70,000명의 소아 및 성인에게 영향을 미치는 열성 유전 질환이다. CF의 치료에서의 진전에도 불구하고, 치료법은 없다.
CF를 갖는 환자에 있어서, 호흡상피에서 내인성으로 발현된 CFTR의 돌연변이는 정점 음이온 분비를 감소시켜 이온 및 유체 전달에서 불균형을 야기한다. 음이온 전달에서의 결과적인 감소는 폐에서 증진된 점액 축적에 기여하고, 궁극적으로 CF 환자에서 사망을 야기하는 미생물 감염을 수반한다. 호흡기 질환에 부가하여, CF 환자는, 전형적으로, 치료하지 않으면 사망을 초래하는 위장 문제와 췌장 기능부전을 앓는다. 또한, 낭포성 섬유증이 있는 남성의 대부분은 불임이고, 출산력은 낭포성 섬유증이 있는 여성들 중에서 감소된다.
CFTR 유전자의 서열 분석은 돌연변이를 야기하는 다양한 질환을 밝혀냈다(Cutting, G. R. 등 (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. 등 (1990) Cell 61:863:870; 및 Kerem, B-S. 등 (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S 등 (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). 오늘날까지, CF 유전자에서 2000가지가 넘는 돌연변이가 확인되었으며; 현재, CFTR2 데이터베이스는, 이들 식별된 돌연변이 중 단지 322개에 대한 정보를 함유하고, 281개의 돌연변이를 질환을 야기하는 것으로 규정하는데 충분한 입증을 갖고 있다. 가장 보편적인 질환-유발 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 508번 위치에서 페닐알라닌의 결실이고, 통상적으로 F508del 돌연변이로서 지칭된다. 이 돌연변이는 낭포성 섬유증 사례의 대략 70%에서 발생하고 중증 질환과 연관된다.
CFTR에서 508번 잔기의 결실은 발생기 단백질이 올바르게 폴딩되는 것을 방지한다. 이것은 돌연변이체 단백질이 소포체(ER)를 빠져 나와 원형질막으로 이동하지 못하게 한다. 그 결과, 막에 존재하는 음이온 수송을 위한 CFTR 채널의 수는 야생형 CFTR, 즉, 돌연변이를 갖지 않는 CFTR을 발현하는 세포에서 관측된 것보다 훨씬 적다. 손상된 이동능(trafficking)에 부가하여, 돌연변이는 결함있는 채널 게이팅을 초래한다. 이와 함께, 막에서 감소된 수의 채널과 결함있는 게이팅은 상피를 가로지르는 음이온 및 유체 전달의 감소로 이어진다(Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). F508del 돌연변이로 인해 결함있는 채널은 여전히 기능적이지만, 야생형 CFTR 채널보다 덜 기능적이다(Dalemans 등 (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Pasyk 및 Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). F508del에 부가하여, 결함있는 이동능, 합성, 및/또는 채널 게이팅을 초래하는 CFTR에서의 돌연변이를 야기하는 다른 질환이 음이온 분비를 변경시키고 질환 진행 및/또는 중증도를 변형시키기 위해 상향- 또는 하향-조절될 수 있다.
CFTR은 흡수성 및 분비성 상피 세포를 비롯하여 다양한 세포 유형에서 발현되는 cAMP/ATP-매개된 음이온 채널이고, 여기서 이것은 막을 가로지르는 음이온 유동뿐만 아니라 다른 이온 채널 및 단백질의 활성을 조절한다. 상피 세포에서, CFTR의 정상적 기능은 호흡기 및 소화기 조직을 포함한 신체 전반에 걸친 전해질 수송의 유지에 중요하다. CFTR은 막관통 도메인의 일렬 반복으로 구성된 단백질을 코딩하는 대략 1480개의 아미노산으로 구성되고, 각각은 6개의 막관통 나선 및 뉴클레오티드 결합 도메인을 함유한다. 2개의 막관통 도메인은 채널 활성 및 세포 이동능을 조절하는 다중 인산화 부위를 갖는 커다란 극성의 조절 (R)-도메인에 의해 연결된다.
클로라이드 수송은 정점 막 상에 존재하는 ENaC와 CFTR의 배위된 활성 및 세포의 기저측 표면 상에 발현된 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl- 채널에 의해 발생한다. 내강측으로부터 클로라이드의 이차 활성 수송은 세포내 클로라이드의 축적을 유발시키고, 이어서 Cl- 채널을 통해 세포를 수동적으로 떠날 수 있어, 벡터의 수송을 초래한다. 기저측 표면 상에 Na+/2Cl-/K+ 공-수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측 막 K+ 채널 및 내강측 상에 CFTR의 배열은 내강측 상의 CFTR을 통해 클로라이드의 분비를 조정한다. 물은 아마도 결코 자체로 활동적으로 수송되지 않기 때문에, 상피를 가로지르는 이의 흐름은 소듐과 클로라이드의 벌크 유동에 의해 생성된 작은 경상피 삼투 구배에 좌우된다.
따라서, CFTR 매개 질환의 신규한 치료법이 필요하다.
본원은 화학식 (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), 및 (VI-D)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 비롯한 시규한 화합물을 개시한다. 예를 들어, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체는 다음과 같이 묘사될 수 있다:
여기서:
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이고, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)에서의 고리 D는 피리딘-2(1H)-온, 피롤리딘-2-온, 또는 이미다졸리딘-2-온이다.
또한 본원은, 본원에 개시된 신규한 화합물 중 하나 이상 및/또는 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 개시하며, 이러한 조성물은 하나 이상의 추가의 활성 약학 성분 및/또는 하나 이상의 담체를 더 포함할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 신규한 화합물 중 하나 이상 및/또는 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 하나 이상의 추가의 성분을 포함하는 약학 조성물의 일부로서, 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, CFTR-매개 질환 낭포성 섬유증을 치료하는 방법을 개시한다.
또한, 본원에 개시된 신규한 화합물 중 적어도 하나 및/또는 이의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복스아미드(화합물 II), 및 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드(화합물 III)을, 임의로 적어도 하나의 추가의 성분을 포함하는 적어도 하나의 약학 조성물의 일부로서, 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, CFTR-매개 질환 낭포성 섬유증을 치료하는 방법을 개시한다.
도 1은 본원에 개시된 신규 화합물의 비제한적 예의 구조를 나타낸다.
도 2는 CFTR 돌연변이의 대표적인 목록이다.
도 2는 CFTR 돌연변이의 대표적인 목록이다.
정의
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬기"는 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 함유하는) 포화된 지방족 탄화수소를 지칭한다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있고 분지형 또는 비분지형일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬기"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "사이클로알킬기"는 고리에 3 내지 12개의 탄소(예컨대, 3 내지 10개의 탄소)를 함유하는 사이클릭 비-방향족 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬기는, 모노 스피로 및 다이스피로 고리를 비롯하여, 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 폴리사이클릭, 브릿지된, 융합된 및 스피로 고리를 포괄한다. 사이클로알킬기의 비-제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 노보닐, 스피로[2.2]펜탄 및 다이스피로[2.0.2.1]헵탄이다. 사이클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시기"는 산소 원자에 공유 결합된 알킬 또는 사이클로알킬기를 지칭한다. 알콕시기는 치환 또는 비치환될 수 있고 분지형 또는 비분지형일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알콕실기"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴 고리"는 헤테로원자, 예컨대, O, N 또는 S인 적어도 하나의 고리 원자를 포함하는 방향족 고리를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴 고리"는 헤테로원자, 예컨대, O, N 또는 S인 적어도 하나의 고리 원자를 포함하는 고리에 3 내지 12개의 원자(예컨대, 3-10개의 원자)를 함유하는 비-방향족 탄화수소를 지칭한다. "헤테로사이클릴" 고리는, 모노 스피로 및 다이스피로 고리를 포함하는, 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 폴리사이클릭, 브릿지된, 융합된 및 스피로 고리를 포괄한다.
질소를 위한 보호기의 예는, 예를 들어, t-부틸 카바메이트(Boc), 벤질(Bn), 파라-메톡시벤질(PMB), 테트라하이드로피라닐(THP), 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 벤질 카바메이트(Cbz), 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 알릴 카바메이트(Aloc 또는 Alloc), 포름아미드, 아세트아미드, 벤즈아미드, 알릴아민, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔설폰아미드를 포함한다. 질소 보호기의 포괄적인 목록은 Wuts, P. G. M. "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis: Fifth Edition,"2014, John Wiley and Sons에서 찾을 수 있다.
"치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되든지 또는 선행되지 않든지 간에, "치환된" 기의 하나 이상의 수소가 치환체에 의해 대체되는 것을 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환체로 치환될 수 있을 때, 치환체는 각각의 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "중수소화된 유도체(들)"는 동일한 화학 구조를 의미하지만, 중수소 원자에 의해 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "CFTR"는 낭포성 섬유증 막관통 전도성 조절인자를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "돌연변이"는 CFTR 유전자 또는 CFTR 단백질에서의 돌연변이를 지칭할 수 있다. "CFTR 유전자 돌연변이"는 CFTR 유전자에서의 돌연변이를 지칭하고, "CFTR 단백질 돌연변이"는 CFTR 단백질에서의 돌연변이를 지칭한다. 유전자 내 뉴클레오티드에서의 유전적 결함 또는 돌연변이, 또는 변화는 일반적으로 그 유전자로부터 번역된 CFTR 단백질에서의 돌연변이, 또는 틀 이동(frame shift)(들)을 초래한다.
용어 "F508del"은 508번 위치에서 아미노산인 페닐알라닌을 결여하는 돌연변이체 CFTR 단백질을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 특정 유전자 돌연변이에 대해 "동형접합성"(homozygous)인 환자는 각각의 대립유전자 상에 동일한 돌연변이를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 특정 유전자 돌연변이에 대해 "이형접합성"인 환자는 하나의 대립유전자 상에 이 돌연변이를 갖고, 상이한 대립유전자 상에 상이한 돌연변이를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "조정자"는 생물학적 화합물 또는 분자, 예컨대, 단백질의 활성을 증가시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, CFTR 조정자는 CFTR의 활성을 증가시키는 화합물이다. CFTR 조정자로부터 초래되는 활성의 증가는 비제한적으로 CFTR을 교정하고/하거나, 강화시키고/시키거나, 안정시키고/시키거나, 증폭시키는 화합물을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "CFTR 교정제(corrector)"는 세포 표면에서 CFTR의 양을 증가시키도록 CFTR의 가공 및 이동능을 용이하게 하는 화합물을 지칭한다. 본원에 개시된 화학식 (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) 및 (VI-D)의 화합물, 화합물 II, 화합물 IV 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 CFTR 교정제이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "CFTR 강화제"는 세포 표면에 위치된 CFTR 단백질의 채널 활성을 증가시켜 증대된 이온 수송을 초래하는 화합물을 지칭한다. 본원에 개시된 화합물 III은 CFTR 강화제이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "활성 약학 성분"("API")은 생물학적으로 활성인 화합물을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 그 염이 비독성인 본 개시내용의 화합물의 염 형태를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기의 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge, et al은 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에서 약학적으로 허용가능한 염을 상세히 기술한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "비정질"은 그 분자의 위치에서 장주기 규칙(long range order)을 갖지 않는 고형 재료를 지칭한다. 비정질 고체는 일반적으로 분자가 무작위 방식으로 배열되어 명확한 배열, 예컨대, 분자 패킹이 없고, 장주기 규칙이 없는 과냉각된 액체이다. 비정질 고체는 일반적으로 등방성이며, 즉, 모든 방향에서 유사한 특성을 나타내며 확실한 용융점을 갖지 않는다. 예를 들어, 비정질 재료는 이의 X-선 파워 회절(XRPD) 패턴에서 첨예한 특징적인 결정성 피크(들)를 갖지 않는 고형 재료이다(즉, XRPD에 의해 결정된 바 결정성이 아니다). 대신에, 하나의 또는 몇 개의 넓은 피크(예컨대, 후광)가 이의 XRPD 패턴에서 나타난다. 넓은 피크는 비정질 고체의 특징이다. 비정질 재료 및 결정성 재료의 XRPD의 비교에 대해서는 US 2004/0006237을 참고한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 비정질"은 그 분자의 위치에서 장주기 규칙을 거의 또는 전혀 갖지 않는 고형 재료를 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 비정질 재료는 15% 미만의 결정도(예컨대, 10% 미만의 결정도 또는 5% 미만의 결정도)를 갖는다. 용어 '실질적으로 비정질'은 결정도를 갖지 않는(0%) 재료를 지칭하는 기술어인 '비정질'을 포함하는 것에 또한 유의한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "분산물"은, 분산상인 하나의 물질이 제2 물질(연속상 또는 비히클) 전반에 걸쳐 별개의 유닛(unit)으로 분포된 분산계를 지칭한다. 분산상의 크기는 상당히 다양(예컨대, 크기가 나노미터 차원인 콜로이드성 입자 내지 다중 미크론)할 수 있다. 일반적으로, 분산상은 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 분산물(solid dispersion)의 경우에 있어서, 분산상과 연속상은 둘 다 고체이다. 약학적 적용에 있어서, 고체 분산물은 비정질 폴리머(연속상) 내 결정성 약물(분산상); 또는 대안적으로, 비정질 폴리머(연속상) 내 비정질 약물(분산상)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 고체 분산물은 분산상을 구성하는 폴리머를 포함하며, 약물은 연속상을 구성한다. 또는, 고체 분산물은 분산상을 구성하는 약물, 및 연속상을 구성하는 폴리머를 포함한다.
용어 "환자" 및 "대상체"는 호환가능하게 사용되고 인간을 포함하는 동물을 지칭한다.
용어 "유효 용량" 및 "유효량"은 본원에 호환가능하게 사용되고, 투여되는 것에 대한 바람직한 효과(예컨대, CF 또는 CF의 증상의 개선, 또는 CF 또는 CF의 증상의 중증도를 약화하는 효과)를 내는 화합물의 양을 지칭한다. 유효 용량의 정확한 양은 치료의 목적에 의존할 것이고, 공지된 기술(예컨대, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding 참고)을 사용하여 당업자에 의해 확인가능할 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료", "치료하는" 등은 일반적으로 대상체에서 CF 또는 이의 증상의 개선 또는 CF 또는 이의 증상의 중증도를 약화시키는 것을 의미한다. 본원에 사용된 "치료"는, 다음을 포함하나, 이로 제한되지 않는다: 대상체의 증가된 성장, 증가된 체중 증가, 폐에서 점액의 감소, 개선된 췌장 및/또는 간 기능, 가슴 감염의 감소, 및/또는 기침 또는 숨가쁨에서의 감소. 임의의 이들 증상의 개선 또는 이의 중증도의 약화는 표준 방법 및 당업계에서 공지된 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 2종 이상의 화합물, 제제, 또는 추가의 활성 약학 성분에 대해 언급할 때 용어 "병용하여"는 서로에 대해서 이전에, 동반하여, 또는 이후에 환자에게 2종 이상의 화합물, 제제, 또는 활성 약학 성분의 투여를 의미한다.
용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투여량 형태의 성분의 용량, 양, 또는 중량 백분율와 관련하여 사용될 때, 명시된 용량, 양, 또는 중량 백분율로부터 얻어지는 것과 동등한 약리적 효과를 제공하는 것으로 당업자에 의해 인식되는 명시된 용량, 양 또는 중량 백분율의 값, 또는 용량, 양 또는 중량 백분율의 범위를 포함한다.
당업자라면, "화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염"의 양이 개시될 때, 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 양은 화합물의 유리 염기의 농도와 동등한 양인 것으로 인식할 것이다. 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개시된 양이 그의 유리 염기 형태를 기반으로 함에 유의한다. 예를 들어, "화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 10㎎의 적어도 1종의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염"은 10㎎의 화학식 (I)의 화합물 및 10㎎의 화학식 (I)의 화합물과 동등한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 농도를 포함한다.
적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, S. M. Berge, 등 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 개시된 것들이다. 예를 들어, 이러한 개재물의 표 1은 하기 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
표 1:
적절한 산으로부터 유래된 약학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예는 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산, 또는 과염소산과 형성된 염; 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 형성된 염; 및 당업계에서 사용된 다른 방법, 예컨대, 이온 교환을 사용함으로써 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트 염을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄, 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 사차화(quaternization)를 구상한다. 알칼리 및 알칼리 토금속 염의 적합한 비-제한적인 예는 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예는, 반대이온, 예컨대, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된, 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 다른 적합한, 비-제한적인 예는 베실레이트 및 글루코사민 염을 포함한다.
요구되는 약학 조성물의 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 병태, 질환의 중증도, 특정 제제, 및 이의 투여 방식 등에 의존하여 대상체 별로 다양할 것이다. 본 개시내용의 화합물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태(dosage unit form)로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 표현 "투여량 단위 형태"는 치료될 환자에 대해 적절한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 그러나, 본 개시내용의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특이적 유효 용량 수준은 치료 중인 장애 및 장애의 중증도; 이용된 특이적 화합물의 활성; 이용된 특이적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; 이용된 특이적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료의 지속기간; 이용된 특이적 화합물과 조합하거나 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 예컨대, 포유동물, 보다 더, 예컨대, 인간을 의미한다.
일부 실시양태에 있어서, 본 개시내용은 또한 그 안의 하나 이상의 원자가 보통 자연적으로 발생하는 원자 질량 또는 원자의 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 (동위원소 표지된) 원자 또는 원자들에 의해 대체된 것을 제외하고 본원에 개시된 바와 동일한 구조를 갖는, 상기-언급된 화합물의 동위원소-표지된 화합물을 사용한 치료 방법에 대한 것이다. 본 개시내용을 위해 상업적으로 입수가능하고 적합한 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
동위원소-표지된 화합물 및 염은 많은 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 이들은 약제 및/또는 다양한 유형의 검정, 예컨대, 기질 조직 분포 검정에 적합할 수 있다. 예를 들어, 삼중수소(3H)- 및/또는 탄소-14(14C)-표지된 화합물은 상대적으로 간단한 준비와 탁월한 검출가능성으로 인해 다양한 유형의 검정, 예컨대, 기질 조직 분포 검정에 특히 유용하다. 예를 들어, 중수소(2H)-표지된 것은 비-2H-표지된 화합물에 비해 잠재적인 치료적 이점으로 치료적으로 유용하다. 일반적으로, 중수소(2H)-표지된 화합물 및 염은 아래에 기재되는 동력학 동위원소 효과로 인해 동위원소-표지되지 않은 것에 비교하여 더 높은 대사 안정성을 가질 수 있다. 더 높은 대사 안정성은 증가된 생체 내 반감기 또는 더 낮은 투여량으로 직접적으로 전환되어, 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화합물 및 염은 보통, 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 반응물에 의해 비-동위원소-표지된 반응물을 대체하는, 본 본문에서의 실시예 부분에서 및 제조 부분에서 합성 반응식 및 관련된 설명에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시양태에 있어서, 동위원소-표지된 화합물 및 염은 중수소(2H)-표지된 것이다. 일부 특이적 실시양태에서, 동위원소-표지된 화합물 및 염은 그 안의 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 중수소(2H)-표지된 것이다. 화학 구조에서, 중수소는 "2H" 또는 "D"로 표시된다.
중수소(2H)-표지된 화합물 및 염은 일차 동력학 동위원소 효과의 방식에 의해 화합물의 산화적 대사를 조작할 수 있다. 일차 동력학 동위원소 효과는 이 동위원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지의 변화에 의해 차례로 야기되는 동위원소 핵의 교환으로 인한 화학적 반응에 대한 속도의 변화이다. 더 무거운 동위원소의 교환은 일반적으로 화학 결합에 대한 기저 상태 에너지의 저하를 초래하고 따라서 속도-제한 결합 파손에서의 감소를 야기한다. 결합 파손이 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 안장점(saddle-point) 영역 내에서 또는 그 부근에서 발생하는 경우, 생성물 분포비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 교환불가능한 위치의 탄소 원자에 결합되어 있는 경우, kM/kD = 2-7의 속도 차이는 전형적이다. 추가의 논의에 대해서는, S. L. Harbeson 및 R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417; 및 T.G. Gant "Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug" J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611을 참고하고, 이들의 관련된 부분은 독립적으로 본원에 참고로 원용된다.
본 개시내용의 동위원소-표지된 화합물 및 염 안으로 편입된 동위원소(들) (예컨대, 중수소)의 농도는 동위원소 강화 인자로 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 강화 인자"는 동위원소 존재비와 명시된 동위원소의 천연 존재비 간의 비를 의미한다. 일부 실시양태에 있어서, 본 개시내용의 화합물에서의 치환체가 중수소를 나타내는 경우, 이러한 화합물은 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 편입), 적어도 4000(60% 중수소 편입), 적어도 4500(67.5% 중수소 편입), 적어도 5000(75% 중수소 편입), 적어도 5500(82.5% 중수소 편입), 적어도 6000(90% 중수소 편입), 적어도 6333.3(95% 중수소 편입), 적어도 6466.7(97% 중수소 편입), 적어도 6600(99% 중수소 편입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 편입)의 각각의 지정된 중수소 원자에 대한 동위원소 강화 인자를 갖는다.
치료제를 발견하고 개발할 때, 당업자는 바람직한 생체 외 특성을 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화하기 위해 시도한다. 불량한 약동학적 프로파일을 가진 많은 화합물이 산화적 대사에 민감하다고 가정하는 것이 합리적일 수 있다.
당업자라면, 화합물 또는 활성 대사산물 상의 하나 이상의 대사성으로 불안정한 위치의 중수소화가 상응하는 수소 유사체와 비교할 때 생물학적 활성을 유지하면서 하나 이상의 우수한 DMPK 특성의 개선으로 이어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 우수한 DMPK 특성 또는 특성들은 노출, 반감기, 청소능, 대사, 및/또는 심지어 약물 생산물의 최적의 흡수를 위한 음식 요건에 영향을 미칠 수 있다. 중수소화는 또한 중수소화된 화합물의 다른 비-중수소화된 위치에서 대사를 변화시킬 수 있다.
일부 실시양태에 있어서, 본 개시내용은 본원에 개시된 신규 화합물의 중수소화된 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 중수소화된 유도체를 포함한다. 중수소화된 화합물의 비-제한적인 예는 도 1에 개시되어 있다.
화학식 (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) 및 (VI-D)의 화합물, 화합물 II, III, 및 IV, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 포함하는 본원에 기재된 각각의 화합물은 독립적으로 매일 1회, 매일 2회, 또는 매일 3회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 화학식 (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) 및 (VI-D)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체는 매일 1회 투여된다. 일부 실시양태에 있어서, 화학식 (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) 및 (VI-D)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체는 매일 2회 투여된다. 일부 실시양태에 있어서, 화합물 II로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 1회 투여된다. 일부 실시양태에 있어서, 화합물 II로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 2회 투여된다. 일부 실시양태에 있어서, 화합물 III으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 1회 투여된다. 일부 실시양태에 있어서, 화합물 III으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 2회 투여된다. 일부 실시양태에 있어서, 화합물 IV로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 1회 투여된다. 일부 실시양태에 있어서, 화합물 IV로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 2회 투여된다. 일부 실시양태에 있어서, 화합물 II, III, 및/또는 IV의 중수소화된 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이들 실시양태 중 임의의 하나에서 이용된다.
일부 실시양태에 있어서, 10㎎ 내지 1,500㎎의 본원에 개시된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 염의 중수소화된 유도체는 매일 투여된다.
상기 언급한 바와 같이, 본원은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 개시한다:
여기서:
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이고, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (II-A) 또는 (II-B)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이다:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 하이드록실기, 옥소기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이고, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (III-A) 또는 (III-B)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이다:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이고, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 - NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV-A의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이다:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이고, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 - NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV-B의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이며:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3 또는 4이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV-C의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이다:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3 또는 4이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V-A의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이다:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 - NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕시기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택돤다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V-B의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이다:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3, 4 또는 5이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI-A 또는 VI-B의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이다:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI-C 또는 VI-D의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이다:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3 또는 4이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택된다.
또한 본원에는 도 1에 표시된 화학식 중 임의의 하나로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개시된다.
일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 신규 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것의 중수소화된 유도체는 화합물 II로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것의 중수소화된 유도체와 병용하여 투여된다. 일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 신규 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것의 중수소화된 유도체는 화합물 III으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 병용하여 투여된다. 일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 신규 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것의 중수소화된 유도체는 화합물 IV로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 병용하여 투여된다. 일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 신규 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 전술한 것의 중수소화된 유도체는 화합물 II 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 중수소화된 유도체 및 화합물 III으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 병용하여 투여된다. 일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 신규 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체는 화합물 III으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체 및 화합물 IV로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 병용하여 투여된다.
일부 실시양태에 있어서, 적어도 하나의 신규 화합물 (및/또는 이의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이러한 화합물 또는 염의 적어도 하나의 중수소화된 유도체)은 적어도 하나의 추가의 활성 약학 성분과 병용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성 약학 성분은 하기로부터 선택된다:
(a) 하기 화합물 II:
화합물 II의 화학명은 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복스아미드이다;
(b) 하기 화합물 III:
화합물 III의 화학명은 N-(5-하이드록시-2,4-디-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복스아미드; 및
(c) 화합물 IV:
화합물 IV의 화학명은 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판-1-카복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산이다. 일부 실시양태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 II 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 병용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 III 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 병용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 IV 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 병용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 있어서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 II 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화합물 III 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 병용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 있어서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 II 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화합물 IV 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 병용하여 투여될 수 있다.
일 양태에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
일 양태에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 II 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
일 양태에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 III 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
일 양태에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 II 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 III 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
본원에 개시된 신규 화합물 중 임의의 것, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이러한 화합물 및 염의 중수소화된 유도체는 다른 추가의 활성 약학 성분(들)(예컨대, 화합물 II, III 또는 IV, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 염의 중수소화된 유도체)와 조합하여 단일의 약학 조성물 또는 별개의 약학 조성물 내에 포함될 수 있다. 이러한 약학 조성물은 매일 1회 또는 매일 여러 번, 예컨대, 매일 2회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
일부 실시양태에 있어서, 본 개시내용은 본원에 개시된 신규 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 II로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
일부 실시양태에 있어서, 본 개시내용은 본원에 개시된 신규 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 III으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
일부 실시양태에 있어서, 본 개시내용은 본원에 개시된 신규 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 II로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 III으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
일부 실시양태에 있어서, 본 개시내용은 본원에 개시된 신규 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 III으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 IV로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 약학 조성물은 적어도 1종의 추가의 활성 약학 성분을 포함한다. 일부 실시양태에 있어서, 적어도 1종의 추가의 활성 약학 성분은 CFTR 조정자이다. 일부 실시양태에 있어서, 적어도 1종의 추가의 활성 약학 성분은 CFTR 교정제이다. 일부 실시양태에 있어서, 적어도 1종의 추가의 활성 약학 성분은 CFTR 강화제이다. 일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 (i) 화학식 (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), 및 (VI-D)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 염의 중수소화된 유도체; 및 (ii) 적어도 2종의 추가의 활성 약학 성분으로서, 이들 중 1종은 CFTR 교정제이고, 이들 중 1종은 CFTR 강화제인 추가의 활성 약학 성분을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 적어도 1종의 추가의 활성 약학 성분은 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제 및 항염증제로부터 선택된다.
약학 조성물은 적어도 1종의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 적어도 1종의 약학적으로 허용가능한 담체는 약학적으로 허용가능한 비히클 및 약학적으로 허용가능한 애주번트로부터 선택된다. 일부 실시양태에 있어서, 적어도 1종의 약학적으로 허용가능한 담체는 약학적으로 허용가능한 충전제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제로부터 선택된다.
이전에 기재된 조합을 포함하는 약학 조성물을 비롯한, 본 개시내용의 약학 조성물은, 병용 요법에서 이용될 수 있고; 즉, 이 조성물은 적어도 1종의 추가의 활성 약학 성분 또는 의료 절차와 동반하여, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있는 것이 또한 인정될 것이다.
이들 병용을 포함하는 약학 조성물은 낭포성 섬유증을 치료하는데 유용하다.
상기 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 약학 조성물은 임의로 적어도 1종의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 1종의 약학적으로 허용가능한 담체는 애주번트 및 비히클로부터 선택될 수 있다. 본원에 사용된 적어도 1종의 약학적으로 허용가능한 담체는, 원하는 특정 투여량 형태에 적합하도록 임의의 그리고 모든 용매, 희석제, 다른 액체 비히클, 분산 보조제, 현탁액 보조제, 계면 활성제, 등장제, 증점제, 유화제, 보존제, 고형 결합제 및 윤활제를 포함한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York은 약학 조성물의 제형화에 사용되는 다양한 담체 및 이들을 제조하기 위한 공지된 기술을 개시한다. 임의의 종래의 담체가 예컨대, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 또는 달리 유해한 방식으로 약학 조성물의 임의의 다른 구성성분(들)과 상호작용함으로써 본 개시내용의 화합물과 양립 불가능한 것을 제외하고, 이의 사용은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체의 비-제한적인 예는, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예컨대, 인간 혈청 알부민), 완충제 물질(예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산 및 포타슘 소르베이트), 포화 식물성 지방산, 물, 염 및 전해질(예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 및 징크 염)의 부분적인 글리세리드 혼합물, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당류(예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스), 전분(예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로스 및 이의 유도체(예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트), 분말화된 트래거캔트, 맥아, 젤라틴, 탤크, 부형제(예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스), 오일(예컨대, 땅콩유, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 글리콜(예컨대, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트), 한천, 완충제(예컨대, 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드), 알긴산, 무발열원 물, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜, 포스페이트 완충 용액, 무독성 양립가능한 윤활제(예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트), 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 및 산화방지제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에 있어서, 본 개시내용의 방법은 치료를 필요로하는 환자에게 화학식 I의 화합물 중 임의의 것으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 이용한다.
당업계에서 공지된 임의의 적합한 약학 조성물은 본원에 개시된 신규 화합물, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 위해 사용될 수 있다. 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 일부 예시적인 약학 조성물은 WO 2011/119984 및 WO 2014/015841에서 발견될 수 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 원용된다. 화합물 III 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 일부 예시적인 약학 조성물은 WO 2007/134279, WO 2010/019239, WO 2011/019413, WO 2012/027731, 및 WO 2013/130669에서 발견될 수 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 원용된다. 화합물 III-d 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 예시적인 조성물은 예컨대, 본원에 참고로 원용되는 WO 2014/078842 및 WO 2018/227049에서 발견될 수 있다. 화합물 IV 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 일부 예시적인 약학 조성물은 WO 2010/037066, WO 2011/127241, WO 2013/112804, 및 WO 2014/071122에서 발견될 수 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 원용된다.
일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 화합물 II 및 화합물 III을 포함하는 약학 조성물과 함께 투여된다. 화합물 II 및 화합물 III을 포함하는 약학 조성물은 본원에 참고로 원용되는 PCT 공개공보 번호 WO 2015/160787에 개시되어 있다. 예시적인 실시양태는 하기 표 2에 나타낸다:
일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 신규 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적 염을 포함하는 약학 조성물은 화합물 III을 포함하는 약학 조성물과 함께 투여된다. 화합물 III을 포함하는 약학 조성물은 본원에 참고로 원용되는 PCT 공개공보 번호 WO 2010/019239에 개시되어 있다. 예시적인 실시양태는 하기 표 3에 나타낸다:
화합물 III을 포함하는 추가의 약학 조성물은 본원에 참고로 원용되는 PCT 공개공보 번호 WO 2013/130669에 개시되어 있다. 예시적인 미니-정제(~2 ㎜ 직경, ~2 ㎜ 두께, 각각의 미니-정제 칭량 약 6.9㎎)는 하기 표 4에 기재된 성분의 양을 사용하여 대략 50 ㎎의 화합물 III/26개 미니-정제 및 대략 75 ㎎의 화합물 III/39개 미니-정제를 갖도록 제형화하였다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 정제이다. 일부 실시양태에 있어서, 정제는 경구 투여에 적합하다.
본 개시내용의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유사체, 및 약학 조성물은, 단독 요법에서 또는 병용 요법에서, 낭포성 섬유증을 치료하는데 유용하다.
일부 실시양태에 있어서, 본원은 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 또는 이의 증상에 관하여 치료(symptomatically treating)하는 방법을 개시하되, 이 방법은, 유효량의, 본 개시내용의, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유사체; 또는 약학 조성물을 환자, 예컨대, 인간에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 낭포성 섬유증을 지닌다. 일부 실시양태에 있어서, 환자는 F508del/최소 기능(MF) 유전자형, F508del/F508del 유전자형(F508del 돌연변이에 대해 동형접합성), F508del/게이팅 유전자형, 또는 F508del/잔존 기능(RF) 유전자형을 갖는다. 일부 실시양태에서 환자는 이형접합성이며, 하나의 F508del 돌연변이를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "최소 기능(MF) 돌연변이"는 최소 CFTR 기능(거의-또는-전혀 기능하지 않는 CFTR 단백질)과 연관된 CFTR 유전자 돌연변이를 지칭하며, 예를 들어, 결함있는 채널 게이팅 또는 "게이팅 돌연변이"로서 알려진, 개방 및 폐쇄를 위한 CFTR 채널의 능력의 심각한 결함과 연관된 돌연변이; CFTR의 세포 가공 및 세포 표면으로의 이의 전달의 심각한 결함과 연관된 돌연변이; CFTR 합성 없음 (또는 최소의 합성)과 연관된 돌연변이; 및 채널 전도도의 심각한 결함과 연관된 돌연변이를 포함한다. 하기 표 C는 FDA-승인된 유전형 검정에 의해 검출가능한 CFTR 최소 기능 돌연변이의 비-독점 목록을 포함한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 다음 2개의 기준 중 하나 아상을 충족하는 경우 MF 돌연변이로 간주된다:
번역되지 않은 단백질의 생물학적 타당성(유전 서열은 CFTR 단백질의 완전한 부재를 예측함), 또는
화합물 II, 화합물 III, 또는 화합물 II와 화합물 III의 병용에 대한 반응성의 결여, 및 (대규모 환자 등록부에 보고된 바와 같은) 모집단 기반의 임상 중증도의 증거를 지원하는 생체 외 테스팅.
일부 실시양태에서, 최소 기능 돌연변이는 거의-또는-전혀 기능하지 않는 CFTR 단백질을 초래하고, 화합물 II, 화합물 III, 또는 화합물 II와 화합물 III의 병용에 대해 생체 외 반응하지 않는 것이다.
일부 실시양태에서, 최소 기능 돌연변이는 화합물 II, 화합물 III, 또는 화합물 II와 화합물 III의 병용에 대해 생체 외 반응하지 않는 것이다. 일부 실시양태에서, 최소 기능 돌연변이는 생체 외 실험에서 다음 기준을 충족하는 생체 외 테스팅에 기반한 돌연변이이다:
야생형 CFTR의 < 10%인 기준선 클로라이드 수송, 및
검정에서 화합물 II, 화합물 III 또는 화합물 II/화합물 III의 첨가 후 기준선에 비해 < 10%의 클로라이드 수송 증가.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 최소 기능 돌연변이를 갖는 환자는 다음과 같이 정의된 임상 중증도의 증거를 나타낸다:
평균 땀 클로라이드 > 86 mmol/L, 및
췌장 기능부전(PI)의 유병률 > 50%.
F508del/최소 기능 유전자형을 갖는 환자는 최소 기능 돌연변이를 함유하는 제2 CFTR 대립유전자를 갖는 이형접합성 F508del-CFTR인 환자로서 정의된다. 일부 실시양태에서, F508del/최소 기능 유전자형을 갖는 환자는 최소 CFTR 기능을 갖는 CFTR 단백질(거의-또는-전혀 기능하지 않는 CFTR 단백질)을 생성하는 돌연변이를 함유하는 제2 CFTR 대립유전자를 갖는 이형접합성 F508del-CFTR인 환자이며, 이는 화합물 II, 화합물 III 또는 화합물 II와 화합물 III의 병용에 대해 생체 외 반응하지 않는다.
일부 실시양태에서, 최소 기능 돌연변이는 다음의 3개의 주요 공급원을 사용하여 결정될 수 있다:
● 돌연변이가 반응할 생물학적 타당성(즉, 돌연변이 클래스)
● 모집단 기반한 임상 중증도 증거(CFTR2 환자 등록부 당; 2016년 2월 15일 접속)
o 평균 땀 클로라이드 > 86 mmol/L, 및
o 췌장 기능부전(PI)의 유병률 > 50%
● 생체 외 테스팅
o 야생형 CFTR의 기준선 클로라이드 수송 < 10%를 초래하는 돌연변이는 최소 기능으로 간주되었다
o 화합물 II 및/또는 화합물 III의 첨가 후의 야생형 CFTR의 클로라이드 수송 < 10%를 초래하는 돌연변이는 무반응하는 것으로 간주되었다.
본원에 사용된 바와 같이, 언급된 "잔존 기능 돌연변이"는 일부 잔존 클로라이드 수송을 갖고 덜 중증의 임상 표현형을 초래하는 클래스 II 내지 V의 돌연변이이다. 잔존 기능 돌연변이는 부분적인 CFTR 활성을 생성할 수 있는 세포 표면에서 감소된 단백질 양 또는 기능을 초래하는 CFTR 유전자의 돌연변이이다.
잔존 기능 표현형을 초래하는 것으로 알려진 CFTR 유전자 돌연변이의 비-제한적인 예는 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A→G, 711+3A→G, E56K, P67L, R74W, D110E, Dl110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, D1270N, E193K, 및 K1060T로부터 선택된 CFTR 잔존 기능 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, mRNA 스플라이싱에 결함을 야기하는 CFTR 돌연변이, 예컨대, 2789+507은 감소된 단백질 합성을 유발하나, 일부 기능적 CFTR을 세포 표면에 전달하여 잔존 기능을 제공한다. 전도도 및/또는 게이팅을 감소시키는 다른 CFTR 돌연변이, 예컨대, R117H는 세포 표면에 정상적인 양의 CFTR 채널을 생성하나, 기능 수준이 낮아 잔존 기능을 유발한다. 일부 실시양태에서, CFTR 잔존 기능 돌연변이는 R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, A1067T, E193K, 및 K1060T로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CFTR 잔존 기능 돌연변이는 R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, 및 A1067T로부터 선택된다.
잔존 CFTR 기능은 돌연변이된 CFTR 채널을 통한 클로라이드 수송의 양을 측정하기 위해, 세포 기반 검정, 예컨대, FRT 검정을 사용하여 세포 (생체 외) 수준에서 특성화될 수 있다(Van Goor, F. 등 (2009) PNAS Vol. 106, No. 44, 18825-18830; 및 Van Goor, F. 등 (2011) PNAS Vol. 108, No. 46, 18843-18846). 잔존 기능 돌연변이는 CFTR 의존성 이온 수송의 감소를 초래하나 완전한 제거는 아니다. 일부 실시양태에서, 잔존 기능 돌연변이는 FRT 검정에서 CFTR 활성의 약 10% 이상의 감소를 야기한다. 일부 실시양태에서, 잔존 기능 돌연변이는 FRT 검정에서 CFTR 활성의 약 90% 이하의 감소를 야기한다.
F508del/잔존 기능 유전자형을 갖는 환자는 부분적인 CFTR 활성을 생성할 수 있는 세포 표면에서 감소된 단백질 양 또는 기능을 초래하는 돌연변이를 함유하는 제2 CFTR 대립유전자를 갖는 이형접합성 F508del-CFTR인 환자로서 정의된다.
F508del/게이팅 돌연변이 유전자형을 가진 환자는 화합물 III에 반응하는 것으로 임상적으로 입증되고 게이팅 결함와 연관된 돌연변이를 함유하는 제2 CFTR 대립유전자를 갖는 이형접합성 F508del-CFTR인 환자로서 정의된다. 이러한 돌연변이의 예는 G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, 및 G1349D를 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 또는 이의 증상에 관하여 치료하는 방법은 환자의 기준선 클로라이드 수송보다 높게 클로라이드 수송의 증가를 각각 독립적으로 발생시킨다.
일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 또는 이의 증상에 관하여 치료하는 방법에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 임의의 CF-유발 돌연변이이다. 일부 실시양태에 있어서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 CF-유발 돌연변이이고, 생체 외 및/또는 임상 데이터에 기초한 본원에 개시된 신규 화합물, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물, 화합물 II, 화합물 III 및/또는 화합물 IV 유전자형 중 임의의 것에 반응하는 것으로 예상되고/되거나 이에 반응성이다. 일부 실시양태에 있어서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 임의의 CF-유발 돌연변이이고, 생체 외 및/또는 임상 데이터에 기초한 (i) 본원에 개시된 신규 화합물, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물, 및 (ii) 화합물 II, 및/또는 화합물 III 및/또는 화합물 IV 유전자형의 임의의 병용에 반응하는 것으로 예상되고/되거나 이에 반응성이다.
일부 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 또는 이의 증상에 관하여 치료하는 방법에서, 환자는 표 A에 열거된 돌연변이 중 임의의 것으로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다.
표 A. CF 돌연변이
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 또는 이의 증상에 관하여 치료하는 방법에서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C, 및 Y913C로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다.
일부 실시양태에서, 환자는 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 조합의 돌연변이를 갖는다: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G.
일부 실시양태에서, 환자는 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 조합의 돌연변이를 갖는다: 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C, 및 Y913C.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 또는 이의 증상에 관하여 치료하는 방법에서, 환자는 CFTR 유전적 돌연변이 G551D를 보유한다. 일부 실시양태에서, 환자는 G551D 유전적 돌연변이에 대해 동형접합성이다. 일부 실시양태에서, 환자는 G551D 유전적 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 환자는 하나의 대립유전자에 대한 G551D 돌연변이 및 다른 대립유전자에 대한 임의의 다른 CF-유발 돌연변이를 갖는, G551D 유전적 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 환자는 하나의 대립유전자에 대한 G551D 유전적 돌연변이에 대해 이형접합성이며, 다른 대립유전자에 대한 다른 CF-유발 유전적 돌연변이는 F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, 또는 711+1G->T 중 임의의 하나이다. 일부 실시양태에서, 환자는 G551D 유전적 돌연변이에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 F508del이다. 일부 실시양태에서, 환자는 G551D 유전적 돌연변이에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 R117H이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 또는 이의 증상에 관하여 치료하는 방법에서, 환자는 CFTR 유전적 돌연변이 F508del을 보유한다. 일부 실시양태에서, 환자는 F508del 유전적 돌연변이에 대해 동형접합성이다. 일부 실시양태에서, 환자는 F508del 유전적 돌연변이에 대해 이형접합성이며, 여기서 환자는 하나의 대립유전자에 대한 F508del 유전적 돌연변이 및 다른 대립유전자에 대한 임의의 CF-유발 유전적 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는, G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, 또는 711+1G->T를 포함하나 이에 제한되지 않는, 임의의 CF-유발 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 G551D이다. 일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 R117H이다.
일부 실시양태에서, 환자는 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 조합의 돌연변이를 갖는다:
D443Y; G576A; R668C,
F508C; S1251N,
G576A; R668C,
G970R; M470V,
R74W; D1270N,
R74W; V201M, 및
R74W; V201M; D1270N.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 또는 이의 증상에 관하여 치료하는 방법에서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N으로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자의 환자의 기준선 클로라이드 수송에 대해 클로라이드 수송의 증가를 가져온다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 또는 이의 증상에 관하여 치료하는 방법에서, 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다.
일부 실시양태에서, 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 또는 이의 증상에 관하여 치료하는 방법에서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 또는 이의 증상에 관하여 치료하는 방법에서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 CFTR 돌연변이; 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 CFTR 돌연변이를 보유한다.
일부 실시양태에서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N으로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다.
일부 실시양태에서, 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다.
일부 실시양태에서, 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 F508del, R117H로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다.
일부 실시양태에서, 환자는 하나의 대립유전자에 대한 CF-유발 돌연변이 및 다른 대립유전자에 대한 CF-유발 돌연변이를 갖는 이형접합성이다. 일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는, 하나의 CFTR 대립유전자에 대한 F508del, 및 CFTR 채널 게이팅 활성에서 최소 CFTR 기능, 잔존 CFTR 기능 또는 결함과 연관된 제2 CFTR 대립유전자에 대한 CFTR 돌연변이를 포함하나 이에 제한되지 않는, 임의의 CF-유발 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, CF-유발 돌연변이 표 A로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CF-유발 돌연변이는 표 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CF-유발 돌연변이는 표 C로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CF-유발 돌연변이는 도 2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자는 도 2로부터의 표에 열거된 돌연변이로부터 선택된 하나의 CFTR 대립유전자에 대한 CF-유발 돌연변이를 갖는 이형접합성이며, 다른 CFTR 대립유전자에 대한 CF-유발 돌연변이는 표 B에 열거된 CFTR 돌연변이로부터 선택된다:
표 B:
CFTR 돌연변이
표 C:
CFTR 돌연변이
일부 실시양태에서, 환자는 F508del/MF (F/MF) 유전자형 (F508del에 대해 이형접합성 및 CFTR 조정자, 예컨대, 화합물 III에 반응하는 것으로 예상되지 않는 MF 돌연변이); F508del/F508del (F/F) 유전자형 (F508del에 대해 동형접합성); 및/또는 F508del/게이팅 (F/G) 유전자형 (F508del에 대해 이형접합성 및 CFTR 조정자-반응성 (예컨대, 화합물 III-반응성)인 것으로 알려진 게이팅 돌연변이)을 갖는다. 일부 실시양태에 있어서, F508del/MF (F/MF) 유전자형을 갖는 환자는 화합물 II, 화합물 III, 및 화합물 II와 화합물 III 둘 다에 반응하는 것으로 예상되지 않는 MF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에 있어서, F508del/MF (F/MF) 유전자형을 갖는 환자는 표 C에서의 MF 돌연변이 중 어느 하나를 갖는다.
일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 절단 돌연변이, 스플라이스 돌연변이, 작은 (≤3 뉴클레오티드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이; 작지 않은 (>3 뉴클레오티드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이; 및 화합물 III 단독에 또는 화합물 II 또는 화합물 IV와의 병용에 반응하지 않는 클래스 II, III, IV 돌연변이를 포함하는 임의의 CF-유발 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 절단 돌연변이이다. 일부 특이적 실시양태에서, 절단 돌연변이는 표 C에 열거된 절단 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 스플라이스 돌연변이이다. 일부 특이적 실시양태에서, 스플라이스 돌연변이는 표 C에 열거된 스플라이스 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 작은 (≤3 뉴클레오티드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이이다. 일부 특이적 실시양태에서, 작은 (≤3 뉴클레오티드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이는 표 C에 열거된 작은(≤3 뉴클레오티드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이이다.
화학식 (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), 및 (VI-D)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 중수소화된 화합물의 일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는, 생체 외 및/또는 임상 데이터에 기초하여, (i) 본원에 개시된 것들로부터 선택된 신규 화합물 (예컨대, 화학식 (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), 및 (VI-D)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 중수소화된 유도체), 및 (ii) 화합물 II, 및/또는 화합물 III, 및/또는 화합물 IV의 임의의 병용에 반응성이 있는 것으로 예상되고/되거나 이에 반응하는 임의의 CF-유발 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는, 생체 외 및/또는 임상 데이터에 기초하여, 본원에 개시된 것들로부터 선택된 신규 화합물(예컨대, 유도체), 및 화합물 II, 및 화합물 III의 삼중 병용에 대해 반응성이 있는 것으로 예상되고/되거나 반응하는 임의의 CF-유발 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 작지 않은(>3 뉴클레오티드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이이다. 일부 특이적 실시양태에서, 작지 않은 (>3 뉴클레오티드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이는 표 C에 열거된 작지 않은 (>3 뉴클레오티드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 화합물 III 단독에 또는 화합물 II 또는 화합물 IV와의 조합으로 반응하지 않는 클래스 II, III, IV 돌연변이이다. 일부 특이적 실시양태에서, 화합물 III 단독에 또는 화합물 II 또는 화합물 IV와의 병용에 반응하지 않는 클래스 II, III, IV 돌연변이는 표 C에 열거된 화합물 III 단독에 또는 화합물 II 또는 화합물 IV와의 조합으로 반응하지 않는 클래스 II, III, IV 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 표 C에 열거된 임의의 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 표 A, B, C, 및 도 2에 열거된, F508del 이외의 임의의 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 표 A에 열거된 임의의 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 표 B에 열거된 임의의 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 표 C에 열거된 임의의 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 도 2에 열거된 임의의 돌연변이이다.
일부 실시양태에서, 환자는 F508del에 대해 동형접합성이다.
일부 실시양태에서, 환자는 도 2로부터의 표에 열거된 돌연변이로부터 선택된 하나의 CFTR 대립유전자에 대한 하나의 CF-유발 돌연변이를 갖는 이형접합성이며, 다른 CFTR 대립유전자에 대한 또 다른 CF-유발 돌연변이는 표 C에 열거된 CFTR 돌연변이로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 호흡 및 비-호흡 상피의 정단 막에서 잔존 CFTR 활성을 나타내는 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 이의 증상에 관하여 치료하는데 유용하다. 상피성 표면에 있는 잔존 CFTR 활성의 존재는 당업계에서 공지된 방법, 예컨대, 표준 전기생리적, 생화학적, 또는 조직화학 기술을 사용하여 쉽게 검출될 수 있다. 이러한 방법은 세포 표면 밀도를 모니터링하기 위해 생체 내 또는 엑스 비보 전기생리적 기술, 땀 또는 타액 Cl- 농도의 측정, 또는 엑스 비보 생화학적 또는 조직화학 기술을 사용하여 CFTR 활성을 확인한다. 이러한 방법을 사용하여, 잔존 CFTR 활성은 가장 흔한 돌연변이, F508del뿐만 아니라, 다른 돌연변이, 예컨대, G551D 돌연변이, 또는 R117H 돌연변이에 대해 이형접합성인 환자를 포함하는 다양한 상이한 돌연변이에 대해 이형접합성 또는 동형접합성인 환자에 대해 쉽게 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 잔존 CFTR 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 이의 증상에 관하여 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 호흡 상피의 정단 막에서 잔존 CFTR 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 이의 증상에 관하여 치료하는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 약리학적 방법을 사용하여 잔존 CFTR 활성을 나타내는 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하거나 이의 중증도를 약화시키는데 유용하다. 이러한 방법은 세포 표면에 존재하는 CFTR의 양을 증가시키고, 이에 의해 환자에서 여태까지 부재하는 CFTR 활성을 유도하거나 또는 환자에서 잔존 CFTR 활성의 기존 수준을 확대시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 잔존 CFTR 활성을 나타내는 특정 유전자형을 가진 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하거나 이의 중증도를 약화시키는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 특정 임상 표현형, 예컨대, 상피의 정단 막에서 잔존 CFTR 활성의 양과 전형적으로 상관이 있는 경미한 내지 중간 정도의 임상 표현형 내의 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 이의 증상에 관하여 치료하는데 유용하다. 이러한 표현형은 췌장 충분성을 나타내는 환자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 췌장 충분성, 특발성 췌장염 및 선천성 양측성 정관 결손, 또는 경미한 폐 질환을 갖는 것으로 진단된 환자를 치료하거나, 이의 중증도를 약화시키거나, 또는 이의 증상에 관하여 치료하는데 유용하며, 여기서 환자는 잔존 CFTR 활성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 생체 외 또는 생체 내에서 음이온 채널 활성을 확대시키거나 또는 유도시키는 방법에 관한 것으로, 이는 채널을 본원에 개시된 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널 또는 바이카보네이트 채널이다. 일부 실시양태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널이다.
일부 실시양태에서, 환자는 이형접합성이고 하나의 대립 유전자에 F508del 돌연변이를 갖고 표 5로부터 선택된 다른 대립 유전자에 돌연변이를 갖는다:
표 5: CFTR 돌연변이
요구되는 약학 조성물의 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 병태, 질환의 중증도, 특정 제제, 및 이의 투여 방식 등에 의존하여 대상체 별로 다양할 것이다. 본 개시내용의 화합물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 표현 "투여량 단위 형태"는 치료될 환자에 대해 적절한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 그러나, 본 개시내용의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특이적 유효 용량 수준은 치료 중인 장애 및 장애의 중증도; 이용된 특이적 화합물의 활성; 이용된 특이적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; 이용된 특이적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료의 지속기간; 이용된 특이적 화합물과 조합하거나 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 예컨대, 포유동물, 보다 더, 예컨대, 인간을 의미한다.
일부 실시양태에서, 개시내용은 본원에 개시된 신규 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 중수소화된 유도체를 포함한다. 중수소화된 화합물의 비-제한적인 예는 도 1에 개시되어 있다.
일부 실시양태에 있어서, 본원에 사용된 화합물 III-d는 미국 특허 번호 8,865,902(이는 본원에 참고로 원용됨)에 개시된 중수소화된 화합물을 포함한다:
화합물 II와의 병용을 포함하여, 다른 CFTR 교정자와 병용된 화합물 III-d의 임상 효능은 Davies 등, New Engl. J. Med. 379(17):1599-1611 (2018) 및 Davies 등, New Engl. J. Med. 379(17):1612-1620 (2018)에 기재되어 있다.
개시내용의 예시적인 실시양태는 다음을 포함한다: 본원에 개시된 신규 화합물 (예컨대, 도 1의 화합물 및 본원에 구체적으로 묘사된 것들을 포함하는 화학식 (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), 및 (VI-D)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체)은 당업계에 공지된 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 실시예에서 하기 기재된 예시적인 합성에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) 및 (VI-D)의 신규 화합물의 중수소화된 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체되는 중간체 및/또는 시약을 사용함으로써 화학식 (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), 및 (VI-D)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, T.G. Gant "Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug,"J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611를 참고하며, 이의 관련 부분이 본원에 참고로 원용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체는 반응식 1-12에 표시된 바와 같이 제조되며, 여기서 그 안의 변수는 각각 독립적으로 화학식 (I)의 것과 같다. 당업계에 공지된 적합한 조건(들)은 반응식에 표시된 각각의 단계에 이용될 수 있다. 본원에 개시된 방법은 화학식 (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), 및 (VI-D)의 화합물, 및 표 5 및 도 1에 표시된 임의의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 제조하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 반응식 1에 도시된 바와 같이, 방법은 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 (B)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 (Y)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함한다. 화학식 (A)와 화학식 (B)의 반응은 카복실산과 설폰아미드, 예컨대, CDI 사이의 임의의 적합한 커플링 반응 하에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링 반응은 염기, 예컨대, DBU의 존재 하에 수행된다.
반응식 1
일부 실시양태에서, 반응식 2에 도시된 바와 같이, 방법은 화학식 (Y-1)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하기 위해, 화학식 (Y)의 화합물의 탈보호를 포함한다. 화학식 (Y)의 탈보호는 임의의 적합한 탈보호 조건 하에서 수행될 수 있으며, 이는 보호기 R10에 의존하여 당업자에게 용이하게 명백하다. 일부 실시양태에서, 보호기 R10은 Boc이며, 탈보호 조건은 산성이다. 일부 실시양태에서, 반응식 2에 도시된 바와 같이, 방법은 화학식 (Y-1)의 화합물을 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함한다. 화학식 (Y-1)의 반응은 아민과 할로겐 사이의 임의의 적합한 커플링 반응 하에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 커플링 반응은 염기, 예컨대, K2CO3의 존재 하에 수행된다.
반응식 2
일부 실시양태에서, 반응식 3에 도시된 바와 같이, 방법은 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 (B-2)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 (Y-2)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함한다. 화학식 (A)와 화학식 (B-2)의 반응은 카복실산과 설폰아미드, 예컨대, CDI 사이의 임의의 적합한 커플링 반응 하에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링 반응은 염기, 예컨대, DBU의 존재 하에 수행된다.
반응식 3
일부 실시양태에서, 반응식 4에 도시된 바와 같이, 방법은 화학식 (D)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 (E-2)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 (B-2)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함한다. 화학식 (D)와 화학식 (E-2)의 반응은 아민과 Rd 사이의 임의의 적합한 커플링 반응 하에서 수행될 수 있다.
반응식 4
일부 실시양태에서, 반응식 5에 도시된 바와 같이, 방법은 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 (B-3)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 (Y-3)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함한다. 화학식 (A)와 화학식 (B-3)의 반응은 카복실산과 설폰아미드, 예컨대, CDI 사이의 임의의 적합한 커플링 반응 하에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링 반응은 염기, 예컨대, DBU의 존재 하에 수행된다.
반응식 5
일부 실시양태에서, 반응식 6에 도시된 바와 같이, 방법은 화학식 (D)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 (E-3)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 (B-3)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함한다. 화학식 (A)와 화학식 (B-3)의 반응은 알콜과 Rd 사이의 임의의 적합한 커플링 반응 하에서 수행될 수 있다.
반응식 6
일부 실시양태에서, 반응식 7에 도시된 바와 같이, 방법은 화학식 (Z-1)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함한다. 화학식 (Z-1)과 화학식 (X)의 화합물의 반응은 질소와 할로겐 사이의 임의의 적합한 커플링 반응 하에서 수행될 수 있다.
반응식 7
일부 실시양태에서, 반응식 8에 도시된 바와 같이, 방법은 화학식 (Z-1)의 화합물을 화학식 (X-1)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (IV-C)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함한다. 화학식 (Z-1)과 화학식 (X-1)의 화합물의 반응은 질소와 할로겐 사이의 임의의 적합한 커플링 반응 하에서 수행될 수 있다.
반응식 8
일부 실시양태에서, 반응식 9에 도시된 바와 같이, 방법은 화학식 (F)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 (G)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 (H)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함한다. 화학식 (F)와 화학식 (G)의 반응은 아니드와 황 원자 사이의, 예컨대, 브로민과 함께 임의의 적합한 반응 하에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 염기, 예컨대, 피리딘의 존재 하에 수행된다. 화학식 (H)의 화합물 또는 이의 염은 화학식 (J)의 화합물 또는 이의 염을 형성하기 위해 산화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 산화제는 메타-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA)이다.
반응식 9
일부 실시양태에서, 반응식 10에 도시된 바와 같이, 방법은 화학식 (M)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하기 위해, 화학식 (J)의 화합물와 화학식 (L)의 화합물의 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응은 염기, 예컨대, 소듐 하이드라이드의 존재 하에 수행된다.
반응식 10
일부 실시양태에서, 반응식 11에 도시된 바와 같이, 방법은 화학식 (M)의 화합물 또는 이의 염을 아민과 반응시켜, 화학식 (N)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생산하는 단계를 포함하되, 여기서 X는 NH 또는 N(C1-C4 알킬)이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (M)과 아민의 반응은 N-클로로석신이미드의 존재 하에 수행될 수 있다. 화학식 (N)의 화합물은 화학식 (O)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로 전환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 환원 조건 하에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 탄소 및 수소 상의 팔라듐의 존재 하에 수행된다.
반응식 11
일부 실시양태에서, 반응식 12에 도시된 바와 같이, 방법은 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 염을 반응시켜, 화학식 (P)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 반응은 가열과 함께 수행될 수 있다.
반응식 12
추가 실시양태는 다음을 포함한다:
1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서;
여기서:
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이고, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
2. 실시양태 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 A는 페닐 고리, 피리딜 고리 또는 피라졸릴 고리이고, 고리 A는 (R1)m으로 임의로 치환된다.
3. 실시양태 1 또는 2의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R1은 중수소, C1-C2 알킬기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 또는 1이다.
4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 n은 0이다.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
6. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 페닐 고리, 피리디닐 고리, 피라졸릴 고리, 이미다졸리디논 고리, 피롤리디논 고리 또는 피리디논 고리이고, 고리 D는 (R4)q로 치환된다.
7. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
8. 실시양태 7의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않고, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 각각의 R4가 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
11. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4가 옥소기 또는 -O-(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
12. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는
로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 
는 고리 D에 대한 R4의 부착 지점을 나타낸다.
13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 k는 3, 4, 5 또는 6이다.
14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 q는 1이다.
15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
16. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이고, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 그리고:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
17. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소이다.
18. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이고, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소이고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 CD3이다.
20. 실시양태 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(II-A) 또는 (II-B)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이며:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 하이드록실기, 옥소기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
21. 실시양태 20의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 A는 페닐 고리, 피리딜 고리 또는 피라졸릴 고리이고, 고리 A는 (R1)m으로 임의로 치환된다.
22. 실시양태 20 또는 21의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R1은 중수소, C1-C2 알킬기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 또는 1이다.
23. 실시양태 20 내지 22 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 n은 0이다.
24. 실시양태 20 내지 23 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
25. 실시양태 20 내지 23 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 피라졸릴 고리 또는 피리디논 고리이고, 고리 D는 R4로 치환된다.
26. 실시양태 20 내지 23 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
27. 실시양태 20 내지 23 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 D와 고리 B의 부착 지점을 나타낸다.
28. 실시양태 20 내지 27 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4가 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
29. 실시양태 20 내지 28 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 각각의 R4가 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
30. 실시양태 20 내지 28 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4가 옥소기 또는 -O-(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
31. 실시양태 20 내지 28 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는
여기서 
는 고리 D에 대한 R4의 부착 지점을 나타낸다.
32. 실시양태 20 내지 31 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 k는 3, 4, 5, 또는 6이다.
33. 실시양태 20 내지 32 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 q는 1이다.
34. 실시양태 20 내지 33 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
35. 실시양태 20 내지 33 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
36. 실시양태 20 내지 33 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소이다.
37. 실시양태 20 내지 33 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소이고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
38. 실시양태 20 내지 37 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 CD3이다.
39. 실시양태 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 (III-A) 또는 (III-B)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이며:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
40. 실시양태 39의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 A는 페닐 고리, 피리딜 고리 또는 피라졸릴 고리이고, 고리 A는 (R1)m로 임의로 치환된다.
41. 실시양태 39 또는 40의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R1은 중수소, C1-C2 알킬기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 또는 1이다.
42. 실시양태 39 내지 41 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 n은 0이다.
43. 실시양태 39 내지 42 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D가 (R4)q로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
44. 실시양태 39 내지 42 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D가 (R4)q로 치환된 피라졸릴 고리이다.
45. 실시양태 39 내지 42 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
46. 실시양태 39 내지 42 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
47. 실시양태 39 내지 46 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
48. 실시양태 39 내지 47 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
49. 실시양태 39 내지 47 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -O-(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
50. 실시양태 39 내지 47 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는
여기서 
는 고리 D에 대한 R4의 부착 지점을 나타낸다.
51. 실시양태 39 내지 50 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 k는 3, 4, 5, 또는 6이다.
52. 실시양태 39 내지 51 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 q는 1이다.
53. 실시양태 39 내지 52 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
54. 실시양태 39 내지 52 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 Rb는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
55. 실시양태 39 내지 52 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소이다.
56. 실시양태 39 내지 52 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소이고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
57. 실시양태 39 내지 56 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 CD3이다.
58. 실시양태 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV-A의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이며:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
59. 실시양태 58의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R1은 중수소, C1-C2 알킬기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 또는 1이다.
60. 실시양태 58 또는 59의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 n은 0이다.
61. 실시양태 58 내지 60 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
62. 실시양태 58 내지 60 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 피라졸릴 고리이다.
63. 실시양태 58 내지 60 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
64. 실시양태 58 내지 60 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
65. 실시양태 58 내지 64 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
66. 실시양태 58 내지 65 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
67. 실시양태 58 내지 66 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -O-(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
68. 실시양태 58 내지 67 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는
여기서 
는 고리 D에 대한 R4의 부착 지점을 나타낸다.
69. 실시양태 58 내지 68 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 k는 3, 4, 5, 또는 6이다.
70. 실시양태 58 내지 69 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 q는 1이다.
71. 실시양태 58 내지 70 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
72. 실시양태 58 내지 70 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
73. 실시양태 58 내지 70 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소이다.
74. 실시양태 58 내지 70 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소이고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
75. 실시양태 58 내지 74 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 CD3이다.
76. 실시양태 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV-B의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이며:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3 또는 4이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
77. 실시양태 76의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택된다.
78. 실시양태 76 또는 77의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R8 및 R9은 H이다.
79. 실시양태 76 내지 78 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R1은 중수소, C1-C2 알킬기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 또는 1이다.
80. 실시양태 76 내지 79 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 n은 0이다.
81. 실시양태 76 내지 80 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
82. 실시양태 76 내지 80 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 피라졸릴 고리이다.
83. 실시양태 76 내지 80 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
84. 실시양태 76 내지 80 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
85. 실시양태 76 내지 84 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
86. 실시양태 76 내지 84 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
87. 실시양태 76 내지 84 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -O-(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
88. 실시양태 76 내지 84 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 독립적으로
여기서 
는 고리 D에 대한 R4의 부착 지점을 나타낸다.
89. 실시양태 76 내지 88 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 k는 3, 4, 5 또는 6이다.
90. 실시양태 76 내지 89 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 q는 1이다.
91. 실시양태 76 내지 90 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
92. 실시양태 76 내지 90 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
93. 실시양태 76 내지 90 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소이다.
94. 실시양태 76 내지 90 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소이고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
95. 실시양태 76 내지 94 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 CD3이다.
96. 실시양태 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IV-C의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이며:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3 또는 4이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
97. 실시양태 96의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택된다.
98. 실시양태 96 또는 97의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R8 및 R9는 H이다.
99. 실시양태 96 내지 98 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R1은 중수소, C1-C2 알킬기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 또는 1이다.
100. 실시양태 96 내지 99 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 n은 0이다.
101. 실시양태 96 내지 100 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
102. 실시양태 96 내지 100 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
103. 실시양태 96 내지 100 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -O-(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
104. 실시양태 96 내지 100 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는
여기서 
는 고리 D에 대한 R4의 부착 지점을 나타낸다.
105. 실시양태 96 내지 104 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 k는 3, 4, 5, 또는 6이다.
106. 실시양태 96 내지 105 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 q는 1이다.
107. 실시양태 96 내지 106 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
108. 실시양태 96 내지 106 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
109. 실시양태 96 내지 106 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소이다.
110. 실시양태 96 내지 106 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소이고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
111. 실시양태 96 내지 110 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 CD3이다.
112. 실시양태 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V-A의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이며:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
113. 실시양태 112의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R1은 중수소, C1-C2 알킬기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 또는 1이다.
114. 실시양태 112 또는 113의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 n은 0이다.
115. 실시양태 112 내지 114 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
116. 실시양태 112 내지 114 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 피라졸릴 고리이다.
117. 실시양태 112 내지 114 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
118. 실시양태 112 내지 117 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
119. 실시양태 112 내지 118 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
120. 실시양태 112 내지 118 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
121. 실시양태 112 내지 118 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -O-(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
122. 실시양태 112 내지 118 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는
여기서 
는 고리 D에 대한 R4의 부착 지점을 나타낸다.
123. 실시양태 112 내지 122 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 k는 3, 4, 5 또는 6이다.
124. 실시양태 112 내지 123 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 q는 1이다.
125. 실시양태 112 내지 124 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서;
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
126. 실시양태 112 내지 124 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서;
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
127. 실시양태 112 내지 124 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서;
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소이다.
128. 실시양태 112 내지 124 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이고, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서
- 각각의 R8 및 R9는 수소이고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
129. 실시양태 112 내지 128 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 CD3이다.
130. 실시양태 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V-B의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이며:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3, 4 또는 5이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택된다.
131. 실시양태 130의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택된다.
132. 실시양태 130 또는 131의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R8 및 R9는 H이다.
133. 실시양태 130 내지 132 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R1은 중수소, C1-C2 알킬기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 또는 1이다.
134. 실시양태 130 내지 133 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 n은 0이다.
135. 실시양태 130 내지 134 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
136. 실시양태 130 내지 134 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 피라졸릴 고리이다.
137. 실시양태 130 내지 134 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
138. 실시양태 130 내지 137 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
139. 실시양태 130 내지 138 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
140. 실시양태 130 내지 138 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
141. 실시양태 130 내지 138 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -O-(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
142. 실시양태 130 내지 138 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는
여기서 
는 고리 D에 대한 R4의 부착 지점을 나타낸다.
143. 실시양태 130 내지 142 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 k는 3, 4, 5 또는 6이다.
144. 실시양태 130 내지 143 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 q는 1이다.
145. 실시양태 130 내지 144 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택된다.
146. 실시양태 130 내지 144 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소이다.
147. 실시양태 130 내지 144 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 중수소이다.
148. 실시양태 130 내지 144 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3 또는 4이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소이다.
149. 실시양태 130 내지 148 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 CD3이다.
150. 실시양태 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI-A 또는 VI-B의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이며:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
151. 실시양태 150의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R1은 중수소, C1-C2 알킬기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 또는 1이다.
152. 실시양태 150 또는 151의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 n은 0이다.
153. 실시양태 150 내지 152 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
154. 실시양태 150 내지 152 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 피라졸릴 고리이다.
155. 실시양태 150 내지 152 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
156. 실시양태 150 내지 152 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
157. 실시양태 150 내지 156 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
158. 실시양태 150 내지 156 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
159. 실시양태 150 내지 156 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -O-(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
160. 실시양태 150 내지 156 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는
여기서 
는 고리 D에 대한 R4의 부착 지점을 나타낸다.
161. 실시양태 150 내지 160 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 k는 3, 4, 5 또는 6이다.
162. 실시양태 150 내지 161 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 q는 1이다.
163. 실시양태 150 내지 162 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서;
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
164. 실시양태 150 내지 162 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
165. 실시양태 150 내지 162 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소이다.
166. 실시양태 150 내지 162 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소이고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
167. 실시양태 150 내지 166 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 CD3이다.
168. 실시양태 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI-C 또는 VI-D의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이며:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3 또는 4이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택된다.
169. 실시양태 168의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택된다.
170. 실시양태 169 또는 169의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R8 및 R9는 H이다.
171. 실시양태 168 내지 170 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R1은 중수소, C1-C2 알킬기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 또는 1이다.
172. 실시양태 168 내지 171 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 n은 0이다.
173. 실시양태 168 내지 172 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
174. 실시양태 168 내지 172 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는 (R4)q로 치환된 피라졸릴 고리이다.
175. 실시양태 168 내지 172 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
176. 실시양태 168 내지 172 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 고리 D는
여기서 
는 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타낸다.
177. 실시양태 168 내지 172 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
178. 실시양태 168 내지 176 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
179. 실시양태 168 내지 176 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는 옥소기 또는 -O-(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택된다.
180. 실시양태 168 내지 176 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 각각의 R4는
여기서 
는 고리 D에 대한 R4의 부착 지점을 나타낸다.
181. 실시양태 168 내지 180 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 k는 3, 4, 5 또는 6이다.
182. 실시양태 168 내지 181 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 q는 1이다.
183. 실시양태 168 내지 182 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택된다.
184. 실시양태 168 내지 182 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소이다.
185. 실시양태 168 내지 182 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 중수소이다.
186. 실시양태 168 내지 182 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서:
- r은 3 또는 4이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소이다.
187. 실시양태 168 내지 186 중 어느 하나의 화합물이되, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 CD3이다.
188. 실시양태 20-57 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 화학식 (II-A) 또는 (III-A)의 *로 표시된 탄소는 S-입체화학을 가지며, 화학식 (II-B) 또는 (III-B)의 *로 표시된 탄소는 R-입체화학을 갖는다.
189. 실시양태 58-187 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 화학식 (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) 및 (VI-D) 중 어느 하나의 *로 표시된 탄소는 S-입체화학을 갖는다.
190. 실시양태 58-187 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이되, 여기서 화학식 (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) 및 (VI-D) 중 어느 하나의 *로 표시된 탄소는 R-입체화학을 갖는다.
191. 도 1에 묘사된 화합물 번호 1-302로부터 선택된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이다.
192. 도 1에 묘사된 화합물 번호 303-309로부터 선택된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이다.
193. 다음으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체이다:
194. 실시양태 1-191 중 어느 하나의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체, 및 임의로 다음 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물:
(a) 하기 화합물 II, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
(b) 하기 화합물 III, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
(c) 약학적으로 허용가능한 담체.
195. 낭포성 섬유증의 치료 방법으로서, 실시양태 1 내지 191 중 어느 하나의 화합물 또는 실시양태 194에 따른 약학 조성물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
196. 낭포성 섬유증 치료를 위한, 실시양태 1-191 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체, 및 임의로 다음 중 하나 이상의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 용도이다:
(a) 하기 화합물 II, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
(b) 하기 화합물 III, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
197. 하기 화학식 (X)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서;
여기서:
- Qa는 할로겐이고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
198. 하기 화학식 (Y)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서;
여기서:
- Qb는 할로겐이고;
- R10은 수소 또는 보호기이고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
199. 하기 화학식 (I), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체의 화합물의 제조 방법으로서;
하기 화학식 (Y-I)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체의 고리 C의 NH기 및 고리 B의 Qb기를 커플링시켜, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 형성시키는 단계를 포함하되;
여기서:
- Qb는 할로겐이고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
200. 실시양태 198의 방법이되, 여기서 상기 커플링은 염기의 존재 하에 수행된다.
201. 하기 화학식 (Y)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서;
하기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 하기 화학식 (B)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시켜, 상기 화학식 (Y)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 형성시키는 단계;
임의로 화학식 (Y)의 고리 C의 N-보호기를 탈보호시키는 단계를 포함하되, 여기서
Qb는 할로겐이고;
화학식 (Y)의 R10은 수소 또는 N- 보호기이고;
화학식 (B)의 R10은 N-보호기이고, 그리고
고리 A, 고리 B, 고리 D, X, R1, m, R2, n, R3, R4, q, Z, R10 및 그 안의 변수는 실시양태 1에 언급된 바와 같다.
202. 실시양태 201의 방법이되, 여기서 상기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (B)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계는 염기의 존재 하에 수행된다.
203. 실시양태 201의 방법이되, 여기서 상기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (B)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계는, 염기의 존재 하에 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 커플링 시약과 반응시키고 이후에 화학식 (B)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계를 포함한다.
204. 하기 화학식 (Y-2)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서;
여기서:
- Qb는 할로겐이고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고;
- r은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R10은 수소 또는 보호기이고;
하기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 하기 화학식 (B-2)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시켜, 상기 화학식 (Y-2)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 형성한다:
205. 실시양태 204의 방법이되, 여기서 상기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (B-2)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계는 염기의 존재 하에 수행된다.
206. 실시양태 205의 방법이되, 여기서 상기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (B-2)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 반응시키는 단계는, 염기의 존재 하에 화학식 (A)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 커플링 시약과 반응시키고, 이후에 화학식 (B-2)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계를 포함한다.
207. 실시양태 204-206 중 어느 하나의 방법이되, 하기 화학식 (D)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 하기 화학식 (E-2)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 반응시켜, 상기 화학식 (B-2)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 형성시키는 단계를 추가로 포함하되;
여기서 Rd는 할로겐이다.
208. 하기 화학식 (Y-3)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서;
하기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 하기 화학식 (B-3)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시켜, 상기 화학식 (Y-3)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 형성시키는 단계를 포함한다:
209. 실시양태 208의 방법이되, 여기서 상기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (B-3)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 반응시키는 단계는 염기의 존재 하에 수행된다.
210. 실시양태 208의 방법이되, 여기서 상기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (B-3)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계는, 염기의 존재 하에 화학식 (A)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 커플링 시약과 반응시키고, 이후에 화학식 (B-3)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 반응시키는 단계를 포함한다.
211. 실시양태 208-210 중 어느 하나의 방법이되, 하기 화학식 (D)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 하기 화학식 (E-3)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시켜, 상기 화학식 (B-3)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 형성시키는 단계를 추가로 포함한다:
212. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서;
여기서 고리 D는 
이고,
하기 화학식 (X)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 하기 화학식 (Z-1)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계를 포함하며:
여기서:
- Qa는 할로겐이고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
213. 하기 화학식 (IV-C)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
하기 화학식 (X-1)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 하기 화학식 (Z-1)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계를 포함하되;
여기서:
- Qa는 할로겐이고;
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3 또는 4이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
214. 실시양태 1-190 중 어느 하나의 화합물이되, 여기서 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다.
215. 실시양태 214의 화합물이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 소듐 염, 칼슘 염 또는 포타슘 염이다.
216. 실시양태 215의 화합물이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘 염이다.
217. 실시양태 191의 화합물이되, 여기서 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다.
218. 실시양태 217의 화합물이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 소듐 염, 칼슘 염 또는 포타슘 염이다.
219. 실시양태 218의 화합물이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘 염이다.
220. 실시양태 192의 화합물이되, 여기서 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다.
221. 실시양태 220의 화합물이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 소듐 염, 칼슘 염 또는 포타슘 염이다.
222. 실시양태 221의 화합물이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘 염이다.
223. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다.
224. 실시양태 223의 화합물이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 소듐 염, 칼슘 염 또는 포타슘 염이다.
225. 실시양태 224의 화합물이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘 염이다.
226. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은
227. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은 하기의 칼슘 염의 형태이다:
228. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은
229. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은 하기의 칼슘 염의 형태이다:
230. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은
231. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은 하기의 칼슘 염의 형태이다:
232. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은
233. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은 하기의 칼슘 염의 형태이다:
234. 실시양태 193의 화합물이되, 화합물은
235. 실시양태 193의 화합물이되, 화합물은 하기의 칼슘 염의 형태이다:
236. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은
237. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은 하기의 칼슘 염의 형태이다:
238. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은
239. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은 하기의 칼슘 염의 형태이다:
240. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은
241. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은 하기의 칼슘 염의 형태이다 :
242. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은
243. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은 하기의 칼슘 염의 형태이다:
244. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물이
245. 실시양태 193의 화합물이되, 여기서 화합물은 하기의 칼슘 염의 형태이다:
246. 실시양태 195의 낭포성 섬유증의 치료 방법이되, 여기서 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다.
247. 실시양태 246의 방법이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 소듐 염, 칼슘 염 또는 포타슘 염이다.
248. 실시양태 247의 방법이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘 염이다.
249. 낭포성 섬유증의 치료 방법으로서, 실시양태 192의 화합물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
250. 낭포성 섬유증의 치료 방법으로서, 실시양태 193 또는 226-245 중 어느 하나의 화합물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
251. 실시양태 249 또는 250의 낭포성 섬유증의 치료 방법이되, 여기서 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다.
252. 실시양태 251의 방법이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 소듐 염, 칼슘 염 또는 포타슘 염이다.
253. 실시양태 252의 방법이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘 염이다.
254. 실시양태 1-190 중 어느 하나의 화합물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법으로서, 화합물은 화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 중수소화된 유도체와 병용하여 투여된다.
255. 실시양태 191의 화합물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법으로서, 화합물은 화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 중수소화된 유도체와 병용하여 투여된다.
256. 실시양태 192의 화합물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법으로서, 화합물은 화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 중수소화된 유도체와 병용하여 투여된다.
257. 실시양태 193 또는 226-245 중 어느 하나의 화합물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료하는 방법으로서, 화합물은 화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 중수소화된 유도체와 병용하여 투여된다.
258. 실시양태 254-257 중 어느 하나의 방법이되, 여기서 화합물 III의 중수소화된 유도체는 화합물 III-d이다.
259. 실시양태 1-190 중 어느 하나의 화합물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법으로서, 화합물은 (a) 화합물 II 및 (b) 화합물 III 또는 이의 중수소화된 유도체와 병용하여 투여된다.
260. 실시양태 191의 화합물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법으로서, 화합물은 (a) 화합물 II 및 (b) 화합물 III 또는 이의 중수소화된 유도체와 병용하여 투여된다.
261. 실시양태 192의 화합물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법으로서, 화합물은 (a) 화합물 II 및 (b) 화합물 III 또는 이의 중수소화된 유도체와 병용하여 투여된다.
262. 실시양태 193 또는 226-245 중 어느 하나의 화합물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법으로서, 화합물은 (a) 화합물 II 및 (b) 화합물 III 또는 이의 중수소화된 유도체와 병용하여 투여된다.
263. 실시양태 259-262 중 어느 하나의 방법이되, 여기서 화합물 III의 중수소화된 유도체는 화합물 III-d이다.
264. 실시양태 254-262 중 어느 하나의 방법이되, 여기서 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다.
265. 실시양태 264의 방법이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 소듐 염, 칼슘 염 또는 포타슘 염이다.
266. 실시양태 265의 방법이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘 염이다.
267. 약학 조성물로서, 실시양태 191의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
268. 약학 조성물로서, 실시양태 192의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
269. 약학 조성물로서, 실시양태 193 또는 226-245 중 어느 하나의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
270. 실시양태 267-269 중 어느 하나의 약학 조성물이되, 여기서 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다.
271. 실시양태 270의 약학 조성물이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 소듐 염, 칼슘 염 또는 포타슘 염이다.
272. 실시양태 271의 약학 조성물이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘 염이다.
273. 실시양태 267-272 중 어느 하나의 약학 조성물이되, 화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 중수소화된 유도체를 추가로 포함한다.
274. 실시양태 273의 약학 조성물이되, 여기서 화합물 III의 중수소화된 유도체는 화합물 III-d이다.
275. 실시양태 267-272 중 어느 하나의 약학 조성물이되, (a) 화합물 II 및 (b) 화합물 III 또는 이의 중수소화된 유도체를 추가로 포함한다.
276. 실시양태 275의 약학 조성물이되, 여기서 화합물 III의 중수소화된 유도체는 화합물 III-d이다.
277. 낭포성 섬유증의 치료의 용도를 위한 실시양태 1-190 중 어느 하나의 화합물이다.
278. 낭포성 섬유증의 치료의 용도를 위한 실시양태 191의 화합물이다.
279. 낭포성 섬유증의 치료의 용도를 위한 화합물 실시양태 192이다.
280. 낭포성 섬유증의 치료의 용도를 위한 실시양태 193 또는 226-245 중 어느 하나의 화합물이다.
281. 실시양태 277-280 중 어느 하나의 용도를 위한 화합물이되, 여기서 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다.
282. 실시양태 281의 용도를 위한 화합물이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 소듐 염, 칼슘 염 또는 포타슘 염이다.
283. 실시양태 282의 용도를 위한 화합물이되, 여기서 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘 염이다.
284. 실시양태 277-283 중 어느 하나의 용도를 위한 화합물이되, 여기서 치료는 화합물 III의 투여를 추가로 포함한다.
285. 실시양태 277-283 중 어느 하나의 용도를 위한 화합물이되, 여기서 치료는 화합물 III-d의 투여를 추가로 포함한다.
286. 실시양태 277-283 중 어느 하나의 용도를 위한 화합물이되, 여기서 치료는 화합물 II 및 화합물 III의 투여를 추가로 포함한다.
287. 실시양태 277-283 중 어느 하나의 용도를 위한 화합물이되, 여기서 치료는 화합물 II 및 화합물 III-d의 투여를 추가로 포함한다.
다른 실시양태는 다음을 포함한다:
A. 하기 화학식 I의 화합물:
B. 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
C. 다음을 포함하는 약학 조성물:
(i) 하기 화학식 I의 화합물:
(ii) 약학적으로 허용가능한 담체.
D. 하기 화합물 II를 추가로 포함하는 실시양태 C의 약학 조성물:
E. 하기 화합물 II의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 실시양태 C의 약학 조성물:
F. 하기 화합물 III을 추가로 포함하는 실시양태 C의 약학 조성물:
G. 하기 화합물 III의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 실시양태 C의 약학 조성물:
H. 하기 화합물 III을 추가로 포함하는 실시양태 D의 약학 조성물:
I. 하기 화합물 III의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 실시양태 D의 약학 조성물:
J. 하기 화합물 III을 추가로 포함하는 실시양태 E의 약학 조성물:
K. 하기 화합물 III의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 실시양태 E의 약학 조성물:
L. 다음을 포함하는 약학 조성물:
(A) 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
(B) 약학적으로 허용가능한 담체.
M. 하기 화합물 II를 추가로 포함하는 실시양태 L의 약학 조성물:
N. 하기 화합물 II의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 실시양태 L의 약학 조성물:
O. 하기 화합물 III을 추가로 포함하는 실시양태 L의 약학 조성물:
P. 하기 화합물 III의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 실시양태 L의 약학 조성물:
Q. 하기 화합물 III을 추가로 포함하는 실시양태 M의 약학 조성물:
R. 하기 화합물 III의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 실시양태 M의 약학 조성물:
S. 하기 화합물 III을 추가로 포함하는 실시양태 M의 약학 조성물:
T. 하기 화합물 III의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 실시양태 M의 약학 조성물:
U. 하기 화학식 I의 화합물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법
V. 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법
W. 다음을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법:
(A) 하기 화학식 I의 화합물:
(B) 약학적으로 허용가능한 담체.
X. 다음을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법:
하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
약학적으로 허용가능한 담체.
일반적인 실험 절차
이하의 실시예에 대한 특정 약어의 정의가 이하에 요약된다:
Boc 무수물((Boc)2O): 디-tert-부틸 디카보네이트
CDI: 카보닐 디이미다졸
DABCO: 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄
DBU: 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)운데크-7-엔
DCM: 디클로로메탄
DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIEA(DIPEA; N,N-디이소프로필에틸아민)
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭시드
Et2O: 디에틸 에테르
EtOH: 에탄올
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
IPA: 이소프로판올
MeOH: 메탄올
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
TBS-Cl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란)
p-TsOH: p-톨루엔설폰산
TPPO-DIAD 복합체: 트리페닐포스핀 옥시드와 디이소프로필 아조디카복실레이트의 복합체
시약 및 출발 물질은 달리 언급되지 않는 한 상업적인 공급원에 의해 수득하였고 정제 없이 사용되었다. 양성자 및 탄소 NMR 스펙트럼은 각각 400 및 100㎒의 1H 및 13C 공진 주파수에서 작동하는 Bruker Biospin DRX 400㎒ FTNMR 분광기, 또는 300㎒ NMR 분광기에서 획득되었다. 1차원 양성자 및 탄소 스펙트럼은 각각 0.1834 및 0.9083㎐/Pt 디지털 해상도에서 20㎐ 샘플 회전을 갖는 광대역 관찰(BBFO) 탐침을 사용하여 획득되었다. 모든 양성자 및 탄소 스펙트럼은 표준, 이전에 공개된 펄스 시퀀스 및 일상적인 가공 파라미터를 사용하여 30 ℃에서 온도 제어로 획득되었다. 화합물의 최종 순도는 워터스사(Waters)에 의해 제작된 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50×2.1㎜, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350)과 3.0 분에 걸쳐 1-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 UPLC에 의해 결정되었다. 이동상 A = H2O(0.05% CF3CO2H). 이동상 B = CH3CN(0.035% CF3CO2H). 유량 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60 ℃. 최종 순도는 2개의 UV 트레이스(220㎚, 254㎚)의 곡선 하 면적(AUC)을 평균하여 계산되었다. 저-해상도 질량 스펙트럼은 0.1Da의 질량 정확도와 검출 범위에 걸쳐 1000의 최소 해상도(해상도 단위 없음)를 달성할 수 있는 전기분무 이온화(ESI) 공급원이 구비된 단일 사중극자 질량 분광기를 사용하여 수득된 [M+H]+ 종으로서 보고되었다. 메틸 (2S)-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트의 광학 순도는 20 mL/분 유량(H2 운반 가스)으로, 220 ℃의 주입 온도 및 120 ℃의 오븐 온도에서, 15 분 동안, Restek Rt-βDEXcst(30m×0.25㎜×0.25um_df) 컬럼을 사용하여, Agilent 7890A/MSD 5975C 기기 상의 카이랄 기체 크로마토그래피(GC) 분석을 사용하여 결정되었다.
합성 예
화합물 II의 합성: (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복스아미드
단계 1: (R)-벤질 2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트 및 ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 2-(1-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
세슘 카보네이트(8.23 g, 25.3 mmol)을 DMF(N,N-디메틸포름아미드)(17 mL) 중 벤질 2-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(3.0 g, 8.4 mmol) 및 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(7.23 g, 25.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응물을 80 ℃에서 46시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 나타낸 생성물 둘 다를 함유하는 조질의 생성물인 점성 갈색 오일을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 취하였다. (R)-벤질 2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트, ESI-MS m/z 계산치 470.2, 실측치 471.5 (M+1)+. 체류 시간 2.20분. ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 2-(1-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트, ESI-MS m/z 계산치 494.5, 실측치 495.7 (M+1)+. 체류 시간 2.01분.
단계 2: (R)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올
단계 (A)에서 수득된 조질의 반응 혼합물을 THF(테트라하이드로퓨란)(42 mL)에 용해시키고, 빙수 배쓰에서 냉각시켰다. LiAlH4(16.8 mL의 1 M 용액, 16.8 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 추가로 5 분 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(1 mL), 15% NaOH 용액(1 mL), 이어서 물(3 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다(quenched). 이 혼합물을 셀라이트 위에서 여과하고, 고체를 THF 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(30-60% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제시켜, (R)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올을 갈색 오일로서 수득하였다(2.68g, 2개의 단계에 걸쳐서 87%). ESI-MS m/z 계산치 366.4, 실측치 367.3 (M+1)+. 체류 시간 1.68분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.52 - 4.42(m, 2H), 4.16 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.74 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38 - 1.36 (m, 6H) 및 1.19 (s, 3H) ppm. (DMSO는 디메틸설폭시드이다).
단계 3: (R)-2-(5-아미노-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로- 1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올
(R)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (2.5 g, 6.82 mmol)을 에탄올(70 mL)에 용해시키고, 이 반응물을 N2로 플러싱하였다. 이어서, Pd-C(250㎎, 5중량%)를 첨가하였다. 이 반응물을 질소로 다시 플러싱하고, 이어서 H2(atm) 하에서 교반하였다. 2.5시간 후에 생성물로의 단지 부분적인 전환이 LCMS에 의해 관찰되었다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 상기 조건에 재-적용시켰다. 2시간 후에, LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 생성물(1.82 g, 79%)을 생산하였다. ESI-MS m/z 계산치 336.2, 실측치 337.5 (M+1)+. 체류 시간 0.86분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 3H), 4.06 (dd, J = 6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) 및 1.21 (s, 3H) ppm.
단계 4: (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복스아미드
DMF(3 점적)을 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복실산(1.87 g, 7.7 mmol)과 티오닐 클로라이드(1.30 mL, 17.9 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에 투명한 용액이 형성되었다. 이 용액을 진공 하에서 농축시키고, 이어서 톨루엔(3 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 다시 농축시켰다. 톨루엔 단계를 한번 더 반복하고, 잔류물을 10 분 동안 고진공에 두었다. 이어서, 산 클로라이드를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(45 mL) 중 (R)-2-(5-아미노-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올(1.8 g, 5.4 mmol) 및 트리에틸아민(2.24 mL, 16.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 1N HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 생성물(3 g, 100%)을 생산하였다. ESI-MS m/z 계산치 560.6, 실측치 561.7 (M+1)+. 체류 시간 2.05분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34 - 1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H) 및 1.14 - 1.12 (m, 2H) ppm.
단계 5: (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복스아미드
(R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복스아미드(3.0 g, 5.4 mmol)를 메탄올(52 mL)에 용해시켰다. 물(5.2mL)을 첨가하고 나서 p-TsOH.H2O(p-톨루엔설폰산 수화물)(204 ㎎, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 80 ℃에서 45 분 동안 가열하였다. 이 용액을 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(50-100% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제시켜 생성물을 생산하였다(1.3g, 47%, SFC에 의한 ee >98%). ESI-MS m/z 계산치 520.5, 실측치 521.7 (M+1)+. 체류 시간 1.69분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 2.6, 15.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.7, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) 및 1.14 - 1.11 (m, 2H) ppm.
화합물 III: N-(2,4-디-
tert
-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복스아미드의 합성
파트 A: 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산의 합성
단계 1: 2-페닐아미노메틸렌-말론산 디에틸 에스터
아닐린(25.6 g, 0.275 mol)과 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트(62.4 g, 0.288 mol)의 혼합물을 140-150 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 건조시켜, 2-페닐아미노메틸렌-말론산 디에틸 에스터를 고체로서 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H), 4.17-4.33 (m, 4H), 1.18-1.40 (m, 6H).
단계 2: 4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터
기계식 교반기가 장착된 1L 3구 플라스크에 2-페닐아미노메틸렌-말론산 디에틸 에스터(26.3 g, 0.100 mol), 폴리인산(270 g) 및 포스포릴 클로라이드(750 g)를 채웠다. 이 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 잔류물을 수성 Na2CO3 용액으로 처리하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터가 담갈색 고체로서 수득되었다(15.2 g, 70%). 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산
4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(15 g, 69 mmol)를 소듐 하이드록시드 용액(2 N, 150 mL)에 현탁시키고, 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 냉각 후에, 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 2 N HCl로 pH 4로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과를 통해서 수집하고, 물로 세척하고 및 진공 하에서 건조시켜, 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 담백색 고체로서 제공하였다(10.5g, 92%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 15.34 (s, 1 H), 13.42 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H).
파트 B: N-(2,4-디-
tert
-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복스아미드의 합성
단계 1: 탄산 2,4-디-
tert
-부틸-페닐 에스터 메틸 에스터
메틸 클로로포메이트(58 mL, 750 mmol)를 빙수 배쓰에서 0 ℃로 냉각된 디클로로메탄(400 mL) 중 2,4-디-tert-부틸-페놀(103.2 g, 500 mmol), Et3N(139 mL, 1000 mmol) 및 DMAP(3.05 g, 25 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시키고, 이어서 10% 에틸 아세테이트-헥산(~ 4L)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔(대략 1L)을 통해서 여과하였다. 조합된 여과액을 농축시켜, 탄산 2,4-디-tert-부틸-페닐 에스터 메틸 에스터를 황색 오일로서 생산하였다(132g, 정량적). 1H NMR (400 MH, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
단계 2: 탄산 2,4-디-
tert
-부틸-5-니트로-페닐 에스터 메틸 에스터 및 탄산 2,4-디-
tert
-부틸-6-니트로-페닐 에스터 메틸 에스터
빙수 배쓰에서 냉각된, 진한 황산(2 mL) 중 탄산 2,4-디-tert-부틸-페닐 에스터 메틸 에스터(4.76 g, 180 mmol)의 교반 혼합물에 황산(2 mL)과 질산(2 mL)의 냉각된 혼합물을 첨가하였다. 첨가는, 반응 온도가 50 ℃를 초과하지 않도록 서서히 행하였다. 이 반응물을 실온으로 가온시키면서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(0-10% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제시켜, 탄산 2,4-디-tert-부틸-5-니트로-페닐 에스터 메틸 에스터와 탄산 2,4-디-tert-부틸-6-니트로-페닐 에스터 메틸 에스터의 혼합물을 담황색 고체로서(4.28 g) 생산하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 3: 2,4-디-
tert
-부틸-5-니트로-페놀 및 2,4-디-
tert
-부틸-6-니트로-페놀
탄산 2,4-디-tert-부틸-5-니트로-페닐 에스터 메틸 에스터와 탄산 2,4-디-tert-부틸-6-니트로-페닐 에스터 메틸 에스터(4.2 g, 14.0 mmol)의 혼합물을 MeOH(65mL)에 용해시킨 후 KOH(2.0 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을, 진한 HCl을 첨가함으로써 산성(pH 2-3)으로 만들고 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 에테르 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(0-5% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제시켜, 2,4-디-tert-부틸-5-니트로-페놀(1.31 g, 2개의 단계에 걸쳐서 29%) 및 2,4-디-tert-부틸-6-니트로-페놀을 제공하였다. 2,4-디-tert-부틸-5-니트로-페놀: 1H NMR (400 MH, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). 2,4-디-tert-부틸-6-니트로-페놀: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
단계 4: 5-아미노-2,4-디-
tert
-부틸-페놀
에탄올(75 mL) 중 2,4-디-tert-부틸-5-니트로-페놀(1.86 g, 7.40 mmol) 및 암모늄 포메이트(1.86 g)의 환류 용액에 활성탄 상의 Pd-5중량%(900 ㎎)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 메탄올로 세척하고, 조합된 여과액을 농축시켜, 5-아미노-2,4-디-tert-부틸-페놀을 회색 고체로서 생산하였다(1.66 g, 정량적). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2), 1.27 (m, 18H); HPLC 체류 시간 2.72분, 10-99% CH3CN, 5분 가동; ESI-MS 222.4 m/z [M+H]+.
단계 5: N-(5-하이드록시-2,4-디-
tert
-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복스아미드
DMF(280 mL) 중 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(35.5 g, 188 mmol) 및 HBTU(85.7 g, 226 mmol)의 현탁액에 Et3N(63.0 mL, 451 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물은 균질하게 되었고, 10 분 동안 교반한 후에, 5-아미노-2,4-디-tert-부틸-페놀(50.0 g, 226 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물은 반응의 과정 동안에 불균질하게 되었다. 모든 산이 소비된 후에(LC-MS 분석, MH+ 190, 1.71 분), 용매를 진공 중 제거하였다. 오렌지색 고체 재료에 EtOH(에틸 알콜)를 첨가하여 슬러리를 생성시켰다. 이 혼합물을 진공 하에서 시스템을 배치하는 것 없이 회전증발기(배쓰 온도 65 ℃) 상에서 15 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 포착된 고체를 헥산으로 세척하여, 백색 고체를 제공하였으며, 이는 EtOH 결정체였다. 슬러리가 형성될 때까지 상기 수득된 고체에 Et2O(디에틸 에테르)를 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 하에서 시스템을 배치하는 것 없이 회전증발기(배쓰 온도 25 ℃) 상에서 15 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 고체를 포착하였다. 이 절차는 총 5회 수행되었다. 5번째 침전 후에 수득된 고체를 진공 하에서 밤새 배치하여, N-(5-하이드록시-2,4-디-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복스아미드(38g, 52%)를 제공하였다. HPLC 체류 시간 3.45 분, 10-99% CH3CN, 5 분 가동; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.88 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H); ESI-MS m/z 계산치 392.21; 실측치 393.3 [M+H]+.
화합물 IV: 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 합성
화합물 IV는 반응식 IV-A 내지 IV-D에 따라, 산 클로라이드 모이어티를 아민 모이어티와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 IV-A. 산 클로라이드 모이어티의 합성.
반응식 IV-A는 화합물 IV의 아미드 연결부를 만들기 위하여 반응식 IV-C에서 사용되는 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카보닐 클로라이드의 제조를 묘사한다.
출발 재료인 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산은 살티고사(Saltigo)(란세스사(Lanxess Corporation)의 계열사)로부터 상업적으로 입수 가능하다. 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산 중 카복실산 모이어티의 1차 알콜로의 환원에 이어서, 티오닐 클로라이드(SOCl2)를 이용하여 대응하는 클로라이드로 전환시켜, 5-(클로로메틸)-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔을 제공하고, 이는 이후에 소듐 시아니드를 이용하여 2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세토니트릴로 전환된다. 염기 및 1-브로모-2-클로로에탄을 이용한 2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세토니트릴의 처리는 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카보니트릴을 제공한다. 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카보니트릴 중 니트릴 모이어티는 염기를 이용하여 카복실산으로 전환되어, 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복실산을 제공하고, 이는 티오닐 클로라이드를 이용하여 원하는 산 클로라이드로 전환된다.
반응식 IV-B. 산 클로라이드 모이어티의 대안적인 합성.
반응식 IV-B는 필요한 산 클로라이드의 대안적인 합성을 묘사한다. 5-브로모메틸-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔은 팔라듐 촉매의 존재 하에 에틸 시아노아세테이트와 커플링되어, 대응하는 알파 시아노 에틸 에스터를 형성한다. 에스터 모이어티의 카복실산으로의 비누화는 시아노에틸 화합물 IV를 제공한다. 염기의 존재 하에 1-브로모-2-클로로 에탄을 이용한 시아노에틸 화합물의 알킬화는 시아노사이클로프로필 화합물을 제공한다. 염기를 이용한 시아노사이클로프로필 화합물의 처리는 카복실레이트 염을 제공하며, 이는 산을 이용한 처리에 의해 카복실산으로 전환된다. 이어서, 카복실산의 산 클로라이드로의 전환은 염소화제, 예컨대, 티오닐 클로라이드 등을 사용해서 달성된다.
반응식 IV-C. 아민 모이어티의 합성.
반응식 IV-C는, 반응식 IV-C에서 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카보닐 클로라이드와 커플링되어 화합물 IV를 제공하는, 필요한 tert-부틸 3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트의 제조를 묘사한다. 2-브로모-3-메틸피리딘을 3-(tert-부톡시카보닐)페닐보론산과 팔라듐-촉매된 커플링시켜 tert-부틸 3-(3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트를 제공하며, 이는 나중에 원하는 화합물로 전환된다.
반응식 IV-D. 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 산 염의 형성.
반응식 IV-D는 트리에틸 아민 및 4-디메틸아미노피리딘을 이용해서 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카보닐 클로라이드를 tert-부틸 3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트와 커플링시켜 초기에 화합물 IV의 tert-부틸 에스터를 제공하는 것을 묘사한다.
화합물의 합성
일반적인 UPLC/HPLC 분석적인 방법:
지시되지 않는 한, 키랄 SFC에 의해 분리된 거울상 이성질체의 수율은 라세미체의 단일 거울상 이성질체에 대한 이론적 수율의 백분율로서 제공된다.
LC 방법 A: 워터스사에서 제조한 Acquity UPLC BEH C18 컬럼 (30×2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002349)과 1.2 분에 걸쳐 1-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 분석적인 역상 UPLC. 이동상 A = 물(0.05% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴(0.035% 트리플루오로아세트산). 유량 = 1.5 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60 ℃.
LC 방법 B: 워터스사에서 제조한 Acquity UPLC BEH C18 컬럼 (50×2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350)과 3.0 분에 걸쳐 1-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 분석적인 역상 UPLC. 이동상 A = 물(0.05% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴(0.035% 트리플루오로아세트산). 유량 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60 ℃.
LC 방법 C: Kinetex C18 컬럼 (50×3.0 mm)과 6 분에 걸쳐 5-100% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 분석적인 역상 HPLC. 이동상 A = 물(0.1% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산). 유량 = 1.5 mL/분, 주입 부피 = 2 μL, 및 컬럼 온도 = 30 ℃.
LC 방법 D: 워터스사에서 제조한 Acquity UPLC BEH C18 컬럼 (50×2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350)과 5.0 분에 걸쳐 1-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 분석적인 역상 UPLC. 이동상 A = 물(0.05% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴(0.035% 트리플루오로아세트산). 유량 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60 ℃.
LC 방법 E: 워터스사에서 제조한 Acquity UPLC BEH C18 컬럼 (50×2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350)과 2.5 분에 걸쳐 1-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 분석적인 역상 UPLC. 이동상 A = 물(0.05% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴(0.035% 트리플루오로아세트산). 유량 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60 ℃.
LC 방법 F: 워터스사에서 제조한 Acquity UPLC BEH C18 컬럼 (50×2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350)과 15.0 분에 걸쳐 1-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 분석적인 역상 UPLC. 이동상 A = 물(0.05% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴(0.035% 트리플루오로아세트산). 유량 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60 ℃.
LC 방법 G: 워터스사에서 제조한 Acquity UPLC BEH C18 컬럼 (50×2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350)과 3.0 분에 걸쳐 30-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 분석적인 역상 UPLC. 이동상 A = 물(0.05% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴(0.035% 트리플루오로아세트산). 유량 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60 ℃.
LC 방법 H: Kinetex C18 4.6 X 50 mm 2.6 μm. 온도: 45 ℃, 유동: 2.0 mL/분, 수행 시간: 6분. 이동상: 4.0 분 동안 95% 아세토니트릴(0.1% 포름산)로의 초기 95% 물(0.1% 포름산) 및 5% 아세토니트릴(0.1% 포름산) 선형 구배, 이어서 2.0 분 동안 95% 아세토니트릴(0.1% 포름산)에서 유지한다.
LC 방법 I: Kinetex C18 4.6 X 50 mm 2.6 μm. 온도: 45 ℃, 유동: 2.0 mL/분, 수행 시간: 3분. 이동상: 2.0 분 동안 95% 아세토니트릴(0.1% 포름산)로의 초기 95% 물(0.1% 포름산) 및 5% 아세토니트릴(0.1% 포름산) 선형 구배, 이어서 1.0 분 동안 95% 아세토니트릴(0.1% 포름산)에서 유지한다.
LC 방법 J: 워터스사에서 제조한 Acquity UPLC BEH C18 컬럼 (50×2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350)과 3.0 분에 걸쳐 50-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 분석적인 역상 UPLC. 이동상 A = 물(0.05% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴(0.035% 트리플루오로아세트산). 유량 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60 ℃.
LC 방법 K: 워터스사에서 제조한 Acquity UPLC BEH C18 컬럼 (50×2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350)과 1.0 분에 걸쳐 30-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 분석적인 역상 UPLC. 이동상 A = 물(0.05% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴(0.035% 트리플루오로아세트산). 유량 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60 ℃.
LC 방법 L: 워터스사에서 제조한 Acquity UPLC BEH C18 컬럼 (50×2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350)과 1.0 분에 걸쳐 50-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 분석적인 역상 UPLC. 이동상 A = 물(0.05% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴(0.035% 트리플루오로아세트산). 유량 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60 ℃.
LC 방법 M: Kinetex C18 컬럼 (50×3.0 mm)과 6 분에 걸쳐 5-100% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 분석적인 역상 HPLC. 이동상 A = 물(0.1% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산). 유량 = 1.5 mL/분, 주입 부피 = 10 μL, 및 컬럼 온도 = 30 ℃.
LC 방법 N: Zorbax C18 4.6 X 50 mm 3.5 μm. 유동: 2.0 mL/분, 95% 물(0.1% 트리플루오로아세트산) + 5% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산) 내지 95% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배(2.0 분), 이어서 1.0 분 동안 95% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)에서 유지한다.
LC 방법 O: Zorbax SB-C18 4.6 X 50 mm 3.5 μm, 온도: 45 ℃, 유동: 2.0 mL/분, 수행 시간: 4분. 이동상 조건: 2.0 분 동안 95% 아세토니트릴(0.1% 포름산)로의 초기 95% 물(0.1% 포름산) 및 5% 아세토니트릴(0.1% 포름산) 선형 구배, 이어서 2.0 분 동안 95% 아세토니트릴(0.1% 포름산)에서 유지한다.
LC 방법 P: 머크밀리포아사(Merckmillipore) Chromolith SpeedROD C18 컬럼 (50×4.6 mm) 및 6 분에 걸쳐 5-100% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배. 이동상 A = 물(0.1% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산).
LC 방법 Q: 머크밀리포아사 Chromolith SpeedROD C18 컬럼 (50×4.6 mm) 및 12 분에 걸쳐 5-100% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배. 이동상 A = 물(0.1% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산).
LC 방법 R: 워터스사 Cortex 2.7 μm C18 (3.0 mm x 50 mm), 온도: 55 ℃; 유량: 1.2 mL/분; 이동상 A: 100% 물과 0.1% 트리플루오로아세트산. 이동상 B: 100% 아세토니트릴과 0.1% 트리플루오로아세트산. 구배: 4 분에 걸쳐 5% 내지 100% B, 0.5 분 동안 100% B에서 유지, 1.5 분에 걸쳐 5% B로 평형.
LC 방법 S: Poroshell 120 EC-C18 3.0 X 50 mm 2.7 μm, 온도: 45 ℃, 유동: 2.0 mL/분, 수행 시간: 6분. 이동상 조건: 4.0 분 동안 95% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)로의 초기 95% 물(0.1% 트리플루오로아세트산) 및 5% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산) 선형 구배, 이어서 2.0 분 동안 95% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)에서 유지한다.
LC 방법 T: Zorbax C18 4.6 X 50 mm 3.5 μm, Security Guard: AJO-4287 C18, 4 X 3.0 mm. 온도: 45 ℃, 유동: 2.0 mL/분, 수행 시간: 6 분. 이동상: 4.0 분 동안 95% 아세토니트릴(0.1% 포름산)로의 95% 물(0.1% 포름산) 및 5% 아세토니트릴(0.1% 포름산) 선형 구배, 이어서 2.0 분 동안 유지한다.
LC 방법 U: Kinetex EVO C18 4.6 X 50 mm 2.6 μm, 온도: 45 ℃, 유동: 2.0 mL/분, 수행 시간: 4 분. 이동상: 2.0 분 동안 95% 아세토니트릴(0.1% 포름산)로의 초기 95% 물(0.1% 포름산) 및 5% 아세토니트릴(0.1% 포름산) 선형 구배, 이어서 2.0 분 동안 95% 아세토니트릴(0.1% 포름산)에서 유지한다.
실시예 1: 12,12,19-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 9)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (210 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-3-카복실산 (10 g, 52.08 mmol)의 용액을 디-tert-부틸 디카보네이트 (17 g, 77.89 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (3.2 g, 26.19 mmol)로 연속적으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이 때, 염산 1 N (400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 X 300mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (300 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 12.94 g (96% 수율)의 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (s, 9H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 247.02, 실측치 248.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.79 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-1-카복실레이트
50L 반응기를 시작하고, 150 rpm, 환류 응축기 (10 ℃) 및 질소 퍼지에서 교반하면서 재킷을 20 ℃로 설정하였다. 메탄올 (2.860 L) 및 메틸 (E)-3-메톡시프로프 -2-에노에이트 (2.643 kg, 22.76 mol)를 첨가하고, 반응기를 캡핑하였다. 반응물을 내부 온도 40 ℃로 가열하고 시스템을 재킷 온도를 40 ℃로 유지하도록 설정하였다. 하이드라진 수화물 (1300 g의 55% w/w, 22.31 mol)을 첨가 깔때기를 통해 30 분에 걸쳐 부분적으로 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (2.483 kg, 3.420 L, 24.54 mol)을 부분적으로 첨가하여 반응 온도를 <30 ℃로 유지하였다. 메탄올 (2.860 L) 중 Boc 무수물 (4.967 kg, 5.228 L, 22.76 mol)의 용액을 온도 < 45 ℃를 유지하면서 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 부분적으로 농축하여 메탄올을 제거하여, 투명한, 연한 호박색 오일을 얻었다. 생성된 오일을 50 L 반응기로 옮기고, 교반하고, 물 (7.150 L) 및 헵탄 (7.150 L)을 첨가하였다. 첨가로 인해 소량의 생성물이 침전되었다. 수성층을 깨끗한 용기로 배출하고 계면 및 헵탄 층을 여과하여, 고체 (생성물)를 분리시켰다. 수성층을 다시 한번 반응기로 옮기고, 수집된 고체를 다시 한번 반응기에 넣고 수성층과 혼합하였다. 적가 깔때기를 반응기에 첨가하고, 아세트산 (1.474 kg, 1.396 L, 24.54 mol)으로 로딩(loading)하고, 이를 적가하였다. 재킷은 켄칭 발열을 흡수하기 위해 0 ℃로 설정되었다. 첨가가 완료된 후 (pH = 5), 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물 (7.150 L)로 세척한 다음, 물 (3.575 L)로 두 번째로 세척하였다. 결정질 고체를 20 L 회전증발농축기(rotovap) 벌브로 옮기고, 헵탄 (7.150 L)을 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 30 분 동안 슬러리화하고, 1-2 부피의 용매를 증류 제거하였다. 회전증발농축기 슬러리를 여과하고, 고체를 헵탄 (3.575 L)으로 세척하였다. 고체를 진공 내에서 추가로 건조시켜 (50 ℃, 15 mbar), tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (2921 g, 71%)를 거친 결정질 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).
단계 3: 2-벤질설파닐-6-플루오로-피리딘
2,6-디플루오로피리딘 (200 g, 1.738 mol)을 오버헤드 교반기, 온도 프로브 및 첨가 깔때기가 장착된 5 L 3 구 둥근 바닥 플라스크에서 디메틸 설폭시드 (2 L)에 용해시켰다. 세슘 카보네이트 (572.4 g, 1.757 mol)를 첨가하였다. 페닐메탄티올 (206 mL, 1.755 mol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가하는 동안 발열이 관찰되었다. 온도는 대략 40 ℃까지 상승하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물로 2 회 세척하고, 실리카 겔의 작은 플러그로 여과하였다. 플러그를 디클로로메탄으로 용리시키고, 여과액을 진공 내에서 증발시켜, 2-벤질설파닐-6-플루오로-피리딘 (366 g, 96%)을 복숭아-색상의 오일로서 제공하였고, 이는 진공 하에서 거대한 블록 플레이트로 고체화되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H).
단계 4: 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드
2-벤질설파닐-6-플루오로-피리딘 (303.2 g, 1.383 mol)을 오버 헤드 교반기와 온도 프로브가 장착된 12 L 3 구 둥근 바닥 플라스크에서 클로로포름 (2.0 L)에 용해시켰다. 물 (1.5 L)을 첨가하고, 혼합물을 얼음 배쓰에서 0 ℃로 냉각시키고, 격렬하게 교반하였다. 병에 담긴 렉처(lecture)로부터 나온 염소 기체를 플라스크의 제3 목에 있는 격막을 통해 삽입된 파스퇴르 피펫을 통해 반응물로 격렬하게 버블링하였다. 백색 침전물이 빠르게 형성되었다. 첨가하는 동안 발열이 관찰되었다. 염소 첨가는 온도가 20 ℃로 상승하였을 때 중단하였다. 더 많은 염소 기체를 첨가하기 전에 반응물을 다시 한번 냉각시켰다. 반응물이 연두색으로 변할때까지 투여를 계속하고 30 분 동안 교반한 후 그대로 유지하였다. 이 시점에서, 더 이상 발열이 관찰되지 않았다. 반응물을 40% 수성 소듐 바이설파이트의 용액에 부었다. 유기층을 분리시키고, 수성 물질을 클로로포름의 또 다른 일부로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 약간 황색 오일을 얻었다. 오일을 디클로로메탄 (1.5 L)에 용해시키고, 오버 헤드 교반기, 온도 프로브 및 첨가 깔때기가 장착된 12 L 3구 둥근 바닥 플라스크에서 암모늄 하이드록시드 (1.5 L의 40% w/v, 17.12 mol)에 적가하였다. 암모늄 하이드록시드 용액을 0 ℃로 얼음-배쓰에서 냉각시킨 후 첨가하였다. 반응물의 온도가 10 ℃ 미만으로 유지되도록 첨가 속도를 조정하였다. 생성된 녹-황색 용액을 1 시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 층을 분리시키고 (유기층을 진한 녹색임), 수성층을 더 많은 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 폐기하였다. 수성층을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 농축된 수성 염산을 pH가 강산성이될 때까지 수성층에 부분적으로 첨가하였다. 각각의 부분이 첨가될 때 생성된 혼합물을 교반하였다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 증발시켜, 연한 갈색고체를 얻었다. 고체를 디클로로메탄 (대략 500 mL)과 혼합하고 대부분의 큰 덩어리가 부러질 때까지 자석 교반기로 교반하였다. 대략 1.5 L의 펜탄을 첨가하여 많은 연한 갈색 고체를 침전시켰다. 생성된 혼합물을 잠시 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 펜탄으로 세척하고, 진공 내에서 건조시켜, 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (204.1 g, 84%)를 연한 갈색고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.52 - 8.11 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 1H).
단계 5: 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올
얼음 배쓰에서 테트라하이드로퓨란 (10.00 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (293 mg, 7.732 mmol)의 용액에, 테트라하이드로퓨란 (3.0 mL) 중 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세트산 (1.002 g, 5.948 mmol)을 용액에 반응 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 점진적으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 배쓰로 냉각하고, 물 (294 mg, 295 μL, 16.36 mmol), 소듐 하이드록시드 (297 μL의 6 M, 1.784 mmol), 이어서 물 (884.0 μL, 49.07 mmol)로 켄칭하여, 혼합물 중 과립 고체를 제공하였다. 고체를 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 침전물을에테르로 세척하였다. 여과액을 마그네슘 설페이트로 추가로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축하여, 잔류 테트라하이드로퓨란 및에테르를 포함하는 생성물을 제공하였다. 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 취하였다.
단계 6:
tert-
부틸 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트
tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (1.043 g, 5.660 mmol), 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올 (916 mg, 5.943 mmol), 및 트리페닐포스핀 (1.637 g, 6.243 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10.48 mL)에서 합하고, 반응물을 얼음-배쓰에서 냉각하였다. 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.288 g, 1.254 mL, 6.368 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 반응물을 16 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 증발시키고, 생성된 재료를 에틸 아세테이트 (30 mL)와 1 N 소듐 하이드록시드 (30 mL) 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 재료를 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배(0- 30%)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트 (1.03 g, 57%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 320.13, 실측치 321.1 (M+1) +; 체류 시간: 0.72 분 (LC 방법 A).
단계 7: 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸
tert-부틸-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트 (1.03 g, 3.216 mmol)를 트리플루오로아세트산 (2.478 mL, 32.16 mmol)을 포함하는 디클로로메탄 (10.30 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트 (10 mL)와 포화 소듐 바이카보네이트 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시켜, 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (612 mg, 86%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 220.08, 실측치 221.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.5 분 (LC 방법 A).
단계 8:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (687 mg, 2.770 mmol), 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (610 mg, 2.770 mmol), 및 갓 분쇄된 포타슘 카보네이트 (459 mg, 3.324 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드 (13.75 mL)에서 합하였다. 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (62 mg, 0.5540 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.01 g, 84%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 431.12, 실측치 432.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.88 분 (LC 방법 A).
단계 9: 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
tert-부틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.01 g, 2.339 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.8 mL, 23.39 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에서 합하고, 40 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시켰다. 헥산을 첨가하고, 혼합물을 다시 한번 농축하여, 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (873 mg, 99%)을 제공하였다 ESI-MS m/z 계산치 375.06, 실측치 376.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.69 분 (LC 방법 A).
단계 10:
tert-
부틸 2,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-1-카복실레이트
5,5-디메틸피롤리딘-2-온 (4.77 g, 42.1 mmol), 4-N,N-디메틸아미노 피리딘 (9.19 g, 42.1 mmol) 및 트리에틸아민 (4.26 g, 42.1 mmol)을 무수 디클로로메탄 (140 mL)에 용해시킨 다음, 디-tert-부틸 디카보네이트 (27.6 g, 0.126 mol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 (500mL)로 희석하고, 1 N 수소 클로라이드 수용액 (100 mL,) 및 염수 (2 X 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헥산 - 에틸 아세테이트 구배법 (헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 실시하여, tert-부틸 2,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (5.48 g, 58%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 2.48 (t, J = 8.0Hz, 2H), 1.85 (t, J = 8.0Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.47 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산치 213.1, 실측치 214.1 (M+1)+. 체류 시간: 2.36 분 (LC 방법 C).
단계 11:
tert-
부틸 5 -알릴-2,2-디메틸 -피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (2.72 g, 12.8 mmol)를 무수에테르 (36 mL) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (36 mL)에 용해시킨 다음, -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (14.1 mmol, 14 mL, 톨루엔 중 1.0 M)를 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 -78 ℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 알콜 (40 mL) 중 p-톨루엔설폰산 일수화물 (18 mg)을 첨가하고, 생성된 용액을 19 시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수득된 잔류물에 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액 (100 mL)을 첨가하고 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 디에틸에테르 (3 X 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 X 50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 중간체를 옅은 황색 오일 (2.65 g)로서 제공하였다. 이 중간체 및 알릴트리메틸실란 (2.34 g, 20.5 mmol)을 무수 디클로로메탄 (60 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트 (1.72 g, 12.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 추가로 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 1 M 수성 포타슘 카보네이트 용액 (25 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄 (3 X 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 구배법 (0 내지 15% 에틸 아세테이트)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여, tert-부틸 5-알릴-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (0.92g, 30%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 5.76 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 239.2, 실측치 240.1 (M+1)+. 체류 시간: 3.83 분 (LC 방법 C).
단계 12:
tert-
부틸 5-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트
0 ℃에서 무수 테트라하이드로퓨란 (38 mL) 중 tert-부틸 5-알릴-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (920 mg, 3.85 mmol)의 용액에 9-BBN (15.38 mmol, 30.8 mL, 테트라하이드로퓨란 중 0.5 M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각된 반응 용액에, 과산화수소 수용액 (38.5 mmol, 4.4 mL, 물 중 30%)을 첨가한 다음, 소듐 하이드록시드 (19.25 mmol, 3.9 mL, 물 중 20%)를 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 수용액을 디에틸에테르 (4 X 80mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(헥산 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트)를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (834 mg, 84%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250MHz, 디메틸 설폭시드) δ 4.39 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 1.88-1.49 (m, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.31-1.28 (m, 2H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 257.2, 실측치 258.1 (M+1)+. 체류 시간: 2.79 분 (LC 방법 C).
단계 13:
tert-
부틸 2,2-디메틸-5-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 5-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (3.5 g, 13.6 mmol) 및 트리에틸아민 (3.8 mL, 27.2 mmol)을 40 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 차게 식혔다. 메탄설포닐 클로라이드 (1.2 mL, 15.0 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 얼음 배쓰에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 유기층을 물 (10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 2,2-디메틸-5-(3-((메틸설포닐)옥시)프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (4.9 g, 정량적 수율)를 주황색 오일로서 수득하였다. 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 335.5, 실측치 336.3 (M+1)+; 체류 시간: 4.24 분 (LC 방법 Q).
단계 14:
tert-
부틸 5-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
1.4-디옥산 (70 mL) 중 5-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터 (4.9 g, 13.6 mmol)의 용액에 30% 수성 암모늄 하이드록시드 용액 (70 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 용기에서 60 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 디클로로메탄 (3 X 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 오일로 농축시키고, 0-15% 디클로로메탄 - 메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (2.14 g, 2 단계에 걸친 61% 수율)를 옅은 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, 디메틸 설폭시드) δ 3.66 (d, 1H), 2.85 (br s, 2H), 2.58- 2.48 (m, 2H), 1.85- 1.18 (m, 22H). ESI-MS m/z 계산치 256.4, 실측치 257.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.50 분 (LC 방법 Q).
단계 15:
tert-
부틸 5-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 5-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (640 mg, 2.496 mmol)를 디클로로메탄 (6.4 mL) 질소 하에서 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 (1.01 g, 9.981 mmol)을 첨가한 다음 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.362 g, 6.241 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에테르 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 희석하고, 분리시켰다. 수성층을 에테르로 2 회 더 세척하고, 합한 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 연한 황색 오일로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (720 mg, 81%)를 투명한 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 356.26752, 실측치 357.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.73 분 (LC 방법 B).
단계 16:
tert-
부틸 5-[3-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 5-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (720 mg, 2.020 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (14.4 mL)에서 용해시켰다. 포타슘 카보네이트 (837.5 mg, 6.060 mmol)를 첨가한 다음 메틸 아이오다이드 (860.2 mg, 6.060 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포타슘 카보네이트 (1.396 g, 10.10 mmol)를 첨가한 다음 메틸 아이오다이드 (860.2 mg, 6.060 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 소듐 하이드라이드 (404 mg, 10.1 mmol)를 첨가하고, 6 시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드라이드 (121 mg, 5.04 mmol)를 첨가하고, 반응물을 냉장고에 4 ℃에서 3 일 동안 두었다. 반응물을 실온으로 가온하고, 메틸 아이오다이드 (860.2 mg, 6.060 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 물 (2 X 40 mL)로 세척하였다. 유기층을 염수로 2회 세척한 다음 포화된 수성 소듐 카보네이트로 세척하여, 반응 혼합물을 pH ~12로 만들었다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3 X 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 20% 메탄올/디클로로메탄의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 생성물인 tert-부틸 5-[3-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (695 mg, 93%)를 황색 오일로서 단리하였다. ESI-MS m/z 계산치 370.28317, 실측치 371.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.83 분 (LC 방법 A).
단계 17: 3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)-
N
-메틸-프로판-1-아민 (디-트리플루오로아세트산 염)
0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 (6.95 mL) 중 tert-부틸 5-[3-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (695 mg, 1.876 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2.891 mL, 37.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거한 다음,에테르에서 3 회 증발시켜, 3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)-N-메틸-프로판-1-아민 (디-트리플루오로아세트산 염) (747.3 mg, 100%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 170.1783, 실측치 171.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.09 분 (LC 방법 A).
단계 18: 2-클로로-
N
-[(6-플루오로-2-피리딜)설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.14 g, 3.03 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (590 mg, 3.639 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (15.3 mL)에서 합하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이때, 6-플루오로-2-피리딘설폰아미드 (534 mg, 3.03 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (907 μL, 6.07 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시켜, 백색 고체를 제공하였다. 고체를 에테르로 처리하고, 감압 하에서 제거한 다음, 최소의 뜨거운 디클로로메탄에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시킨 다음, 빙수 배쓰에서 냉각시켜, 백색 고체 덩어리를 얻었고, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 고체를 감압 하에서 건조시켜, 2-클로로-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (1.48 g, 89%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 533.05475, 실측치 543.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.72 분 (LC 방법 A).
단계 19: 2-클로로-
N
-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)프로필-메틸-아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
2-클로로-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설포닐]-6-[3-[2-[1 (트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (1.033 g, 1.876 mmol), 3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)-N-메틸-프로판-1-아민 (디-트리플루오로아세트산 염) (747.3 mg, 1.876 mmol), 포타슘 카보네이트 (1.556 g, 11.26 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (5 mL)를 바이알에 첨가하고, 캡핑하고, 20 분 동안 50 ℃로 가열하였다. 반응물을 90 분 동안 65 ℃로 가열하였다. 반응물을 다시 한번 50 °로 냉각시키고, 32 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2-클로로-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (300 mg, 0.5451 mmol)를 첨가한 다음, 50 ℃로 다시 한번 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부어, 백색 침전물을 얻었다. 농축된 염산을 첨가하여 pH를 4로 만든 다음, 백색 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음 헥산으로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 건조시키고(마그네슘 설페이트), 여과하고, 백색 고체로 농축시켰다. 고체를 100% 디클로로메탄 내지 20% 메탄올/디클로로메탄의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)프로필-메틸-아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (350 mg, 27%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 683.2268, 실측치 684.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.63 분 (LC 방법 A).
단계 20: 12,12,19-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 9)
2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)프로필-메틸-아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (350 mg, 0.5116 mmol), 포타슘 카보네이트 (353.5 mg, 2.558 mmol), 세슘 플루오라이드 (116.6 mg, 28.34 μL, 0.7674 mmol), 3 Å 분자 시브(molecular sieves) 및 디메틸 설폭시드 (7.077 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 150 ℃로 가열하고, 25 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, ~150 mL의 물에 부었다. 진한 염산을 적가하여 pH를 4로 조정하여, 황갈색 침전물을 얻었으며, 이를 여과하고, 물로 세척한 다음 헥산으로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과하고, 황갈색 고체로 농축시키고, 이를 100% 디클로로메탄 내지 20% 메탄올/디클로로메탄의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 12,12,19-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 9) (259.5 mg, 78%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.54 (d, J = 9.7 Hz, 5H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 7H), 0.98 - 0.95 (m, 2H), 0.89 (td, J = 5.8, 4.6, 3.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.05 분 (LC 방법 B).
실시예 2: (15
S
)-12,12,19-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 10) 및 (15
R
)-12,12,19-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 11)의 제조
단계 1: (15
S
)-12,12,19-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 10) 및 (15
R
)-12,12,19-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 11)
라세미 12,12,19-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 9) (221.5 mg, 0.3420 mmol)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 15% 메탄올/85% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 500 μL의 메탄올 중 32mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 (15S)-12,12,19-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 10) (82.3 mg, 74%)을 백색 고체로서; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.02 - 0.83 (m, 5H), ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.06 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 (15R)-12,12,19-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 11) (81.7 mg, 74%)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.01 - 0.83 (m, 5H), ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.06 분 (LC 방법 B).
실시예 3: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 12)의 제조
단계 1: (
E
)-(2-옥소테트라하이드로피란-3-일리덴)메탄올레이트 (소듐 염)
5L, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 소듐 하이드라이드 (59.91 g의 60% w/w, 1.498 mol)에 이어서 헵탄 (1.5 L)을 채워, 회색 현탁액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다 그런 다음 용기를 시린지를 통해 첨가된 에틸 알콜 에틸 알콜 (3.451 g, 74.91 mmol)로 채워, 기체 발생을 야기하였다. 첨가 깔때기를 테트라하이드로피란-2-온 (150 g, 1.498 mol) 및 에틸 포메이트 (111 g, 1.50 mol)의 투명한 옅은 황색 용액으로 채웠다. 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하여, 기체 발생 및 45 ℃로의 점진적인 발열을 야기하였다. 이어서, 생성된 걸쭉한 백색 현탁액을 2 시간 동안 65 ℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 (약 10 시간) 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에서 유리 프릿 부흐너 깔때기 (중간 다공성)를 통해 진공 여과하였다. 필터 케이크를 헵탄 (2 X 250 mL)으로 치환 세척하고 몇 분 동안 당겼다. 약간의 헵탄 습식 케이크를 유리 트레이로 옮기고, 진공 오븐에서 45 ℃에서 15 시간 동안 건조시켜, 원하는 생성물인 (E)-(2-옥소테트라하이드로피란-3-일리덴)메탄올레이트 (소듐 염)로서 백색 고체 (205 g, 1.36 mol, 91% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 3-메틸렌테트라하이드로피란-2-온
5L, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기를 질소 분위기 하에서 (E)-(2-옥소테트라하이드로피란-3-일리덴)메탄올레이트 (소듐 염) (205 g, 1.366 mol) (205 g, 1.366 mol) 및 테트라하이드로퓨란 (1640 mL)을 채워, 백색 현탁액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 이어서, 용기를 고체로서 한 부분에 첨가된 파라포름알데히드 (136.6 g, 4.549 mol)로 채웠다. 생성된 현탁액을 63 ℃로 가열하고 조건을 15 시간 동안 유지하였다. 가열시 반응 혼합물은 약간 젤라틴이 되었다. 백색 젤라틴 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 대부분의 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 남은 잔류물을 분액 깔때기에서 에틸 아세테이트 (1000 mL), 포화 소듐 클로라이드 (500 mL) 및 포화 소듐 수소 카보네이트 (500 mL)로 분배시켰다. 유기물을 제거하고, 잔류의 수성물질을 에틸 아세테이트 (5 X 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 소듐 설페이트 (500 g)로 건조시킨 다음, 20 mm 셀라이트 층을 갖는 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 진공 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (250 mL)로 치환 세척하였다. 투명한 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 원하는 조질의 생성물로서 투명한 옅은 황색 오일 (135 g)을 제공하였다. 재료를 1 시간에 걸쳐 100% 헥산 내지 헥산 중 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 플래시 크로마토그래피(액체 로딩)로 정제하여, 450 mL 분획을 수집하였다. 생성물을 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 상의 TLC 분석에 의해 검출하고, UV 하에서 시각화하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시켜, 원하는 생성물인 3-메틸렌테트라하이드로피란-2-온으로서 투명한 무색 오일 (132 g, 1.18 mol, NMR에 의해 16 중량%의 잔류 에틸 아세테이트를 함유하는 72% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 6.18 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 2.61 (ddt, J = 7.0, 6.3, 2.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H).
단계 3: 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로피란-2-온
5000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계적 교반기, 2 차 격납용기(containment)로서 사용되는 냉각 배쓰, J-Kem 온도 프로브, 첨가 깔때기 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 2-니트로프로판 (104.9 g, 1.177 mol)을 채웠다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 그런 다음 용기에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (22.41 g, 147.2 mmol)을 한 부분에 깔끔하게 첨가하여, 투명한 연한 황색 용액을 생성하였다. 발열이 관찰되지 않았다. 첨가 깔때기를 아세토니트릴 (1100 mL) 중 3-메틸렌테트라하이드로피란-2-온 (110 g, 981.0 mmol)의 용액으로 채우고, 이를 1 시간에 걸쳐 적가하여, 투명한 연한 황색 용액 및 24 ℃로의 점진적인 발열을 야기하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 계속 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 남은 잔류물을 디클로로메탄 (1000 mL)에 용해시키고, 1 몰의 시트르산 용액/포화 소듐 클로라이드 용액의 3:2 혼합물의 500 mL로 분배시켰다. 생성된 유기상은 투명한 옅은 청색 용액이었고, 수성상은 약간 탁한 매우 옅은 청색 용액이었다. 유기물을 제거하고, 잔류의 수성 물질을 디클로로메탄 (300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 소듐 클로라이드 용액 (300 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 (250 g)로 건조시킨 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 약 200 mL의 부피로 농축시켰다. 투명한 옅은 청색 디클로로메탄 용액을 메틸 tert-부틸에테르 (1500 mL)로 희석하고, 탁한 용액을 감압 하에서 약 200 mL의 부피로 농축시켜 현탁액을 제공하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르 (1500 mL)로 다시 한번 희석하고, 감압 하에서 약 250 mL의 부피로 농축시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 (약 12 시간) 방치시켰다. 유리 프릿 부흐너 깔때기에서 진공 여과에 의해 고체를 수집하고, 필터 케이크를 차가운 메틸 tert-부틸에테르 (2 X 150 mL)로 치환 세척한 다음 30 분 동안 당겼다. 재료를 45 ℃의 진공 오븐에서 5 시간 동안 추가로 건조시켜, 원하는 생성물인 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로피란-2-온으로서 백색 고체(160 g, 0.795 mol, 81% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 4.34 (ddd, J = 11.1, 9.3, 4.3 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.44 (dddd, J = 12.8, 11.5, 8.1, 6.6 Hz, 1H).
단계 4: 3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
1000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 Teflon 교반 막대, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러 및 고무 격막을 장착하였다. 용기를 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로피란-2-온 (25 g, 124.2 mmol) 및 에틸 알콜 (375 mL)로 채워서, 백색 현탁액을 제공하였다. 교반을 시작하고, 현탁액을 10 분 동안 40 ℃로 가열하여, 투명한 무색 용액을 제공하였다. 그런 다음 용기에 기체 분산 튜브를 장착하고, 용액을 질소로 15 분 동안 탈기하였다. 이어서, 용기에 레이니 니켈 (8.019 g의 50% w/w, 68.31 mmol)을 채운 다음, 용기에 격막을 장착하였다. 용기를 비우고, 수소 대기 하에서 두었다. 이 과정을 3번의 사이클 동안 반복하였다. 그런 다음 용기를 1 기압 수소 하에 놓고, 반응 혼합물을 점차적으로 60 ℃로 가열하였다. 반응물을 24 시간 동안 60 ℃에서 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용기에 기체 분산 튜브를 장착하고, 반응 혼합물을 질소로 15 분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 20mm 셀라이트 층을 갖는 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 진공 여과하였다. 필터 케이크를에탄올 (2 X 100 mL)로 치환 세척하고, 약간 에틸 알콜이 젖을 때까지 당긴 다음, 물로 적시고, 사용된 레이니 니켈 촉매를 물 하에서 폐기하였다. 투명한 옅은 호박색 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 투명한 점성의 연한 호박색 오일로 만들었다. 오일을 메틸 tert-부틸에테르 (1500 mL)로 희석하고, 탁한 용액을 감압 하에서 약 150 mL의 부피로 농축시켜 현탁액을 제공하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르 (1500 mL)로 다시 한번 희석하고, 감압 하에서 약 150 mL의 부피로 농축시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 (약 12 시간) 방치시켰다. 유리 프릿 부흐너 깔때기에서 진공 여과에 의해 고체를 수집하고, 필터 케이크를 차가운 메틸 tert-부틸에테르 (2 X 50 mL)로 치환 세척한 다음, 30 분 동안 당겼다. 재료를 45 ℃에서 3 시간 동안 진공 오븐에서 추가로 건조시켜, 생성물인 3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온으로서 백색 고체 (19 g, 0.111 mol, 89% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.63 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 (tdd, J = 9.8, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.72 (tdd, J = 9.6, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 1.52 - 1.32 (m, 3H), 1.28 - 1.03 (m, 7H).
단계 5: 3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로판-1-올
5L, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다.용기에 질소 분위기 하에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 펠릿 (19.39 g, 510.9 mmol)을 채웠다. 이어서, 용기에 테트라하이드로퓨란 (500 mL, 20 mL/g)을 채웠다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 20 ℃로 기록되었다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하여, 펠릿을 용해시켰다. 생성된 회색 현탁액의 포트 온도는 24 ℃로 기록되었다. 첨가 깔때기를 테트라하이드로퓨란 (500 mL) 중 3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (25 g, 146.0 mmol)의 용액으로 채우고, 투명한 옅은 황색 용액을 90 분에 걸쳐 적가하였다. 균질성을 얻기 위해 약간의 가열이 필요하였다. 첨가가 완료된 후 생성된 회색을 띤 현탁액의 포트 온도가 24 ℃로 기록되었다. 이어서 혼합물을 65 ℃의 포트 온도로 가열하고, 조건을 72 시간 동안 유지하였다. 이 시점에서 반응 혼합물의 분석은 일부 잔류 출발 재료가 여전히 남아 있고, 생성물 형성에 변화가 없음을 나타냈다. 이후 반응은 이 시점에서 중단되었다. 가열 맨틀을 제거하고, 용기에 냉각 배쓰를 장착하였다. 분쇄된 얼음/물 냉각 배쓰를 사용하여 현탁액을 0 ℃로 냉각한 다음, 물 (19.93 mL), 이후에 15 중량% 소듐 하이드록시드 용액 (19.93 mL), 마지막으로 물 (59.79 mL)을 매우 천천히 적가하여 켄칭하였다. 생성된 백색 현탁액의 포트 온도는 5 ℃로 기록되었다. 냉각 배쓰를 제거하고, 용기에 다시 한번 가열 맨틀을 장착하였다. 현탁액을 60 ℃로 가온하고, 조건을 30 분 동안 유지하였다. 따뜻한 현탁액을 20 mm 셀라이트 층을 갖는 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 진공 여과하였다. 그런 다음 필터 케이크를 60 ℃의 테트라하이드로퓨란 (2 X 250 mL)으로 치환 세척한 다음, 30 분 동안 당겼다. 투명한 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 원하는 생성물인 3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로판-1-올로서 투명한 연한 황색 점성 오일(23.5 g, 0.149 mol, 99% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 3.37 (dt, J = 8.3, 6.4 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 1H), 2.04 (dt, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 1.50 - 1.24 (m, 5H), 1.11 - 0.94 (m, 7H).
단계 6:
tert-
부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
1 L, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각 배쓰, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로판-1-올 (15 g, 95.39 mmol) 및 디클로로메탄 (225 mL, 15 mL/g)을 채워, 투명한 연한 황색 용액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 냉각 배쓰에 분쇄된 얼음/물을 채우고, 포트 온도를 0 ℃로 낮췄다. 첨가 깔때기에 트리에틸아민 (12.55 g, 124.0 mmol)을 채웠고, 이어서 5 분에 걸쳐 깔끔하게 적가하였다. 발열이 관찰되지 않았다. 이어서 첨가 깔때기를 디클로로메탄 (225 mL)에 용해된 디-tert-부틸 디카보네이트 (22.89 g, 104.9 mmol)로 채웠다. 그런 다음 투명한 옅은 황색 용액을 30 분에 걸쳐 적가하여, 부드러운 기체 발생을 야기하였다. 발열이 관찰되지 않았다. 냉각 배쓰를 제거하고, 투명한 연한 황색 용액을 실온으로 가온하고, 실온에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 분액 깔때기로 옮기고, 물 (75 mL)로 분배시켰다. 유기물을 제거하고, 포화 소듐 클로라이드 용액 (75 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 (150 g)로 건조시킨 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 원하는 조질의 생성물로서 투명한 연한 황색 오일 (30 g)을 제공하였다. 재료를 60 분에 걸쳐 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메틸 알콜의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄을 포함하는 액체 로딩)로 정제하여, 50 mL 분획을 수집하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (22 g, 0.0855 mol, 90% 수율)를 투명한 옅은 황색 점성 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.38 (td, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 6.6, 3.5 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 16.7, 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 14.2, 10.4 Hz, 17H), 1.24 (s, 3H).
단계 7:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐 옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (50.5 g, 196.22 mmol) 및 트리에틸아민 (39.711 g, 54.698 mL, 392.44 mmol)을 디클로로메탄 (500 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 빙수 배쓰에서 30 분 동안 차게 식혔다. 메실 클로라이드 (24.725 g, 16.706 mL, 215.84 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가한 다음, 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (200 mL)으로 켄칭하였다. 상을 분리시키고, 유기상을 포화 소듐 바이카보네이트 (200 mL) 및 물 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 수성상을 폐기하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (64.2 g, 93%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 335.1766, 실측치 336.4 (M+1)+; 체류 시간: 5.54 분 (LC 방법 Q).
단계 8:
tert-
부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (64.2 g, 191.38 mmol)를 디옥산 (650 mL)에서 용해시킨 다음, 암모늄 하이드록시드 (650 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 18 시간 동안 45 ℃로 가열하였다. 18 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 1M 소듐 하이드록시드 (200 mL)로 희석한 다음, 디에틸에테르 (3 X 650 mL)로 추출하였다. 수성상을 폐기하고, 합한 유기상을 물 (2 X 200 mL)로 추출하였다. 수성상을 폐기하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, tert-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (48.9 g, 95%)를 옅은 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 256.2151, 실측치 257.3 (M+1)+; 체류 시간: 3.70 분 (LC 방법 Q).
단계 9:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
디메틸 설폭시드 (75 mL) 중 tert-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (8.91 g, 34.8 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (6.13 g, 34.8 mmol)에 포타슘 카보네이트 (4.91 g, 35.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반한 다음 주위 온도로 냉각시키고, 추가 4 시간 (총 16 시간) 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL) 중 염산 (35 mL의 1 M, 35.00 mmol)에 천천히 붓고(일부 거품 발생), 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리시키고, 100 mL의 염수로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 진한 황색 오일을 얻었다. 조질의 생성물을 헥산 중 0% - 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 (9.0g) 및 불순 (3g) 분획을 모두 수집하였다. 불순한 분획을 헥산 중 0% - 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 완전한 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (10.0 g, 69%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.79 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 18.0, 9.3 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 12.9, 10.6 Hz, 15H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 412.21442, 실측치 413.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.34 분 (LC 방법 D).
단계 10:
tert-
부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
파트 A: 테트라하이드로퓨란 (150 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (11.4 g, 30.34 mmol)에 카보닐 디이미다졸 (5.9 g, 36 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 카보닐 디이미다졸 (0.5 g, 3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 추가 1 시간 (총 2 시간) 동안 교반하였다.
파트 B: 파트 A에서 제조된 활성화된 에스터에 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (10.0 g, 24.24 mmol)에 이어서, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (7.5 mL, 50. mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL) 중 시트르산 (25.1 g, 130.6 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, ~pH = 3이 되도록 산성화시켰다. 혼합물이 탁해졌지만 침전물이 형성되지 않았다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 0-80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 발포체인 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (13.82 g, 74%)로서 제공하였다 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.40 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (dt, J = 18.3, 9.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.79 (td, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.52 (dt, J = 15.4, 8.0 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 11.4 Hz, 10H), 1.33 - 1.25 (m, 5H), 1.17 (s, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 769.2636, 실측치 770.1 (M+1)+; 체류 시간: 3.48 분 (LC 방법 D).
단계 11: 2-클로로-{
N
}-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염)
디클로로메탄 (75 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (13.8 g, 17.92 mmol)에 염산 (15 mL의 4 M, 60.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 추가 100 mL의 에틸 아세테이트로 반복하여, 발포체인 2-클로로-{N}-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (13.5 g, 101%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.24 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (tt, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.8, 7.3 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 5H), 1.24 (s, 3H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 669.2112, 실측치 670.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.26 분 (LC 방법 D).
단계 12: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 12)
NMP (120 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (12.9 g, 17.36 mmol)에 포타슘 카보네이트 (9.64 g, 69.8 mmol)를 첨가한 이후에, 세슘 플루오라이드 (2.69 g, 17.7 mmol)를 첨가하고, 슬러리를 150 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 물 (400 mL)에 붓고, 혼합물을 염산 (27.0 mL의 6 M, 162.0 mmol)으로 서서히 산성화시켰다. 침전물을 중간 프릿을 사용하여 수집하고 50 mL의 물로 3 회 세척하였다. 고체를 1 시간 동안 공기 건조시킨 다음, 에틸 아세테이트 (400 mL)에 용해시켰다. 유기상을 진공 내에서 농축하고, 조질의 생성물은 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 6.3g의 순수한 생성물과 6g의 불순한 분획을 수집하였다. 불순한 분획을 0-5% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였으며, 이는 불순물로부터 생성물의 우수한 분리를 제공하였다. 순수한 생성물 분획을 합하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 12) (7.4 g, 67%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 1H), 3.15 (dt, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, J = 10.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.23 분 (LC 방법 E).
실시예 4: (14
R
)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 13) 및 (14
S
)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 14)의 제조
단계 1: (14
R
)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 13) 및 (14
S
)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 14)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (7.4 g)을 150 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 카이랄 SFC 정제를 실시하였다. 샘플을 70mL/분에서 25% 아세토니트릴:메탄올 (90:10))/75% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피로 분리시켜, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 (14R)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 13) (2.91 g, 53%); 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.86 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 0.89 (s, 2H); ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.19 분; 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 (14S)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 14) (3.0 g, 54%)을 제공하였다 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.90 (d, J = 10.4 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.2 분 (LC 방법 B).
실시예 5: 12,12-디메틸-8-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 15)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-카복실레이트
기계식 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 첨가 깔때기, 수냉식 환류 응축기 및 질소 유입구/유출구가 장착된 5000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크. 용기를 질소 분위기 하에서 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (70 g, 0.3800 mol) 및 테트라하이드로퓨란 (840 mL, 12 mL/g)으로 채워, 투명한 옅은 황색 용액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 그런 다음 용기를 한 부분에 깔끔하게 첨가된 [1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메탄올 (58.56 g, 0.4180 mol)로 채운 다음, 고체로서 한 부분에 첨가된 트리페닐포스핀 (109.6 g, 0.4180 mol)으로 채웠다. 생성된 투명한 옅은 황색 용액을 1 시간에 걸쳐 깔끔하게 적가한 디이소프로필 아조디카복실레이트 (투명한 붉은-주황색 액체) (82.3 mL, 0.4180 mol)로 처리하여, 40 ℃로의 점진적 발열 및 투명한 연한 호박색 용액을 야기하였다. 이어서 반응 혼합물을 50 ℃의 포트 온도로 가열하고, LC/MS에 의한 분석이 출발 재료의 완전한 소비를 나타낼 때 조건을 2 시간 동안 유지하였다. 투명한 호박색 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 투명한 진한 호박색 오일을 톨루엔 (560 mL)에 현탁시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 동안 고체(트리페닐포스핀 옥시드 MW = 278.28)가 침전되었다. 걸쭉한 슬러리를 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔 (150 mL)으로 치환 세척 한 다음, 30 분 동안 당겼다. 투명한 호박색 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 투명한 호박색 오일을 제공하였다. 재료를 100% 헥산 내지 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 플래시 크로마토그래피(셀 라이트에 흡착된 고체 로딩)로 정제하여, 450 mL 분획을 수집하였다. 생성물은 헥산 중 약 5 % 에틸 아세테이트를 용리시킨다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시켜, 원하는 생성물로서 투명한 옅은 황색 오일인 tert-부틸 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (81 g, 0.264 mol, 70%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.07 (dp, J = 4.9, 1.3 Hz, 4H). ESI-MS m/z 계산치 306.11914, 실측치 307.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.75 분 (LC 방법 B).
단계 2: 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]-1H-피라졸
5000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브, 수냉식 환류 응축기, 첨가 깔때기 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기를 질소 분위기 하에서 tert-부틸 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (80 g, 0.2612 mol), 디클로로메탄 (320 mL, 4 mL/g) 및 메틸 알콜 (320 mL, 4 mL/g)로 채워, 투명한 옅은 황색 용액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 첨가 깔때기를 1,4-디옥산 (195.9 mL, 0.7836 mol) 중 4M 염산으로 채웠고, 이어서 1 시간에 걸쳐 적가하여, 30 ℃로 점진적인 발열을 일으켰다. 생성된 투명한 옅은 황색 용액을 45 ℃의 포트 온도로 가열하고, LC/MS에 의한 분석이 반응 완료를 나타낼 때 조건을 1 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 남은 잔류물을 tert-부틸 메틸에테르 (640 mL)에 용해시킨 다음, 분액 깔때기로 옮기고, 2 M 소듐 하이드록시드 용액 (391.8 mL, 0.7836 mol)으로 분배시켰다. 유기층을 제거하고, 잔류의 수성 물질을 tert-부틸 메틸에테르 (2 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 소듐 클로라이드 용액 (500 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 (300 g)로 건조시킨 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 투명한 옅은 황색 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 투명한 연한 황색 오일을 제공하고, 이는 방치시 고체화되어, 원하는 생성물로서 백색 고체 (49.5 g, 0.240 mol, 92%)인 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]-1H-피라졸을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산치 206.0667, 실측치 207.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.08 분 (LC 방법 B).
단계 3:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
5000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 2 차 격납용기로서 사용되는 냉각 배쓰, J-Kem 온도 프로브, 수냉식 환류 응축기, 첨가 깔때기 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기를 질소 분위기 하에서 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]-1H-피라졸 (45 g, 0.2183 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (540 mL, 12 mL/g)로 채워, 투명한 옅은 황색 용액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 17 ℃로 기록되었다. 그런 다음 용기를 고체로서 한 부분에 첨가된 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (54.16 g, 0.2183 mol)로 채웠다. 이어서, 생성된 투명한 옅은 황색 용액을 고체로서 한 부분에 첨가된 포타슘 카보네이트 (39.22 g, 0.2838 mol)에 이어서 고체로서 한 부분에 첨가된 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (3.67 g, 0.03274 mol)으로 처리하였다. 생성된 옅은 황색 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/물 냉각 배쓰로 10 ℃로 냉각시켰다. 첨가 깔때기를 물 (540 mL)로 채우고, 이를 45 분에 적가하여, 걸쭉한 현탁액 및 15 ℃ 로의 발열을 야기하였다. 생성된 현탁액을 15 ℃에서 30 분 동안 계속 교반한 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 물 (2 X 500 mL)로 치환 세척한 다음, 부흐너 깔때기에서 2 시간 동안 당겼다. 이어서, 재료를 밤새 공기 건조시켜, 백색 과립 고체(73 g, 0.175 mol, 80%)인 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 417.1067, 실측치 418.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.85 분 (LC 방법 A).
단계 4:
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
기계식 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 첨가 깔때기, 수냉식 환류 응축기 및 질소 유입구/유출구가 장착된 1000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크. 용기를 질소 분위기 하에서 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (70 g, 0.1675 mol) 및 2-프로판올 (350 mL)로 채워, 황백색 현탁액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19℃로 기록되었다. 첨가 깔때기를 수성 6M 염산 (139.6 mL, 0.8375 mol)으로 채우고, 이를 10 분에 걸쳐 적가하여 30 ℃로의 발열을 야기하였다. 그 다음 생성된 현탁액을 가열하여 환류시켰다 (포트 온도 ~ 82℃) 가열하면 현탁액이 투명한 옅은 황색 용액으로 변한다 (이 시점에서 포트 온도 ~ 75℃). ~ 30 분 동안 환류에서 교반한 후 고체가 침전되기 시작하였다. 현탁액을 추가 30 분 동안 환류에서 계속 교반하고, 이때 물 (210 mL)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 그 후 열을 제거하고, 현탁액을 계속 교반하고, 천천히 실온으로 냉각시켰다. 유리 프릿 부흐너 깔때기에서 진공 여과에 의해 재료를 수집하고, 필터 케이크를 1 : 1 물/2-프로판올 (100 mL)에 이어 물 (2 X 100 mL)로 치환 세척한 다음, 부흐너 깔때기에서 30 분 동안 당겼다. 재료를 진공 오븐에서 45 ℃에서 24 시간 동안 추가로 건조시켜, 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (56 g, 0.155 mol, 92%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산치 361.0441, 실측치 362.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.66 분 (LC 방법 A).
단계 5:
tert-
부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (260 mg, 0.6973 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (113.1 mg, 0.6973 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (3.783 mL)에서 합하고, 45 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (287.7 mg, 0.6973 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (212.4 mg, 208.6 μL, 1.395 mmol)을 첨가하고, 반응물을 45 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시키고, 이어서 100% 헥산 내지 헥산 중 70% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(24 그람 컬럼)로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (232 mg, 44%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.74 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.79 (td, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 1.50 (ddd, J = 21.4, 10.3, 6.2 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 11.7 Hz, 9H), 1.30 (d, J = 13.8 Hz, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.11 (s, 2H), 1.09 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 755.248, 실측치 756.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.31 분 (LC 방법 E).
단계 6:
12,12-디메틸-8-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 15)
파트 A: tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (232 mg, 0.3068 mmol)를 디클로로메탄 (5.0 mL)에 용해시키고, 염산 (디옥산 중 4 M) (2.5 mL의 4 M, 10.00 mmol)을 혼합물에 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 2 M 소듐 카보네이트 (5 mL)를 첨가하여 용액을 pH ~ 10으로 조정하였다. 유기층을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다.
파트 B: 바이알에 파트 A로부터의 조질의 아민, 포타슘 카보네이트 (235 mg, 1.70 mmol), 세슘 플루오라이드 (75.3 mg, 0.4957 mmol), 3 Å 분자 시브, 및 디메틸 설폭시드 (7.0 mL)를 첨가하였다. 바이알을 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 150 ℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시키고, 이어서 100% 헥산 내지 80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(24 그람 컬럼)로 정제하여, 황백색 고체로서 12,12-디메틸-8-(3-{[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 15) (101.9 mg, 54%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 24.2, 10.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 2.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 11.8, 5.0 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 15.9, 8.1 Hz, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (dd, J = 24.7, 12.0 Hz, 1H), 1.10 (s, 4H). ESI-MS m/z 계산치 619.2189, 실측치 620.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.1 분 (LC 방법 E).
실시예 6: 12,12-디메틸-8-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 21) 및 12,12-디메틸-8-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 22)의 제조
단계 1: 12,12-디메틸-8-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 21) 및 12,12-디메틸-8-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 22)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 15) (82.4 mg, 0.133 mmol)을 70 mL/분에서 20% 아세토니트릴 (개질제 없음))/80% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 21) (32.38 mg, 78%)을 황백색 고체로서; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (s, 4H), 1.10 (s, 2H), 0.87 (d, J = 5.1 Hz, 2H), ESI-MS m/z 계산치 619.2189, 실측치 620.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.1 분 (LC 방법 E), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 22) (34.58 mg, 83%)을 황백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 11.8, 5.1 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 1.10 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H), ESI-MS m/z 계산치 619.2189, 실측치 620.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.1 분 (LC 방법 E).
실시예 7: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 28)의 제조
단계 1: 에틸 1-(브로모메틸)-2-옥소사이클로펜탄카복실레이트
건조 테트라하이드로퓨란 (300 mL) 중 에틸 2-옥소사이클로펜탄카복실레이트 (70 g, 449 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 헥사메틸포스포르아미드 (97 g, 540 mmol)를 함유하는 테트라하이드로퓨란 (750 mL) 중 미네랄 오일 (19.17 g, 540 mmol) 중 67.6% 소듐 하이드라이드 현탁액의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디브로모메탄 (392 g, 250 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸에테르 (1000 mL)를 첨가하고, 유기층을 물 (5 X 500 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 0-10% 헥산-에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 1-(브로모메틸)-2-옥소사이클로펜탄카복실레이트 (85 g, 76%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 7.25 Hz, 2H); 3.68 (q, J = 22.5 Hz, J = 9.5 Hz, 2H); 2.58 - 2.00 (m, 6H); 1.25 (t, J = 7.75 Hz, 3H).
단계 2: 디에틸 2-메틸렌헥산디오에이트
포타슘 카보네이트 (79 g, 572 mmol)를 건조에탄올 (680 mL) 중 에틸 1-(브로모메틸)-2-옥소사이클로펜탄카복실레이트 (85 g, 341 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 0-5% 헥산-에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 디에틸 2-메틸렌헥산디오에이트 (72.7 g, 98%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6.16 (s, 1H); 5.54 (s, 1H); 4.24 - 4.07 (m, 4H); 2.36 - 2.28 (m, 4H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 6H).
단계 3: 디에틸 2-(2-메틸-2-니트로프로필)헥산디오에이트
1,8-디아자바이사이클로언덱-7-엔 (23 g, 151 mmol)을 건조 아세토니트릴 (1000 mL) 중 디에틸 2-메틸렌헥산디오에이트 (72.7 g, 340 mmol) 및 2-니트로프로판 (36.3g, 408 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (1000 mL)에 용해시키고, 포화 암모늄 클로라이드 (500 mL)로 세척하였다. 유기상을 농축시키고, 0-10% 헥산-에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 디에틸 2-(2-메틸-2-니트로프로필)헥산디오에이트 (86 g, 84%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.17 - 4.07 (m, 4H); 2.41 - 2.05 (m, 5H), 1.72 - 1.44 (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.28 - 1.21 (m, 6H).
단계 4: 4-(4,4-디메틸-5-옥소-피롤리딘-2-일)-부티르산 에틸에스터
에탄올 (860 mL) 중 디에틸 2-(2-메틸-2-니트로프로필)헥산디오에이트 (43 g, 141.7 mmol) 및 레이니 니켈 슬러리 (12 g)의 혼합물을 2 bar의 수소 기체 하에서 Parr 반응기에서 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 셀라이트 (50 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 고체를 폐기하고, 여과액을 농축시켜, 4-(4,4-디메틸-5-옥소-피롤리딘-2-일)-부티르산 에틸에스터 (31.2 g, 97%)를 주황색 오일로서 수득하였다. 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 227.3, 실측치 228.3 (M+1)+. 체류 시간: 3.23 분 (LC 방법 Q).
단계 5: 4-(4,4-디메틸피롤리딘-2-일)-부탄-1-올
테트라하이드로퓨란 (1200 mL) 중 4-(4,4-디메틸-5-옥소-피롤리딘-2-일)-부티르산 에틸에스터 (78.8 g, 345.3 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (39.3 g, 1036.0 mmol)를 45 분에 걸쳐 부분적으로 첨가하고, 생성된 슬러리를 질소 하에서 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 소듐 설페이트 (100 mL)의 포화 용액으로 조심스럽게 켄칭하고, 형성된 고체를 여과하였다. 고체를 폐기하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 4-(4,4-디메틸피롤리딘-2-일)-부탄-1-올 (51.5 g, 87%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 171.28, 실측치 172.3 (M+1)+. 체류 시간: 1.05 분 (LC 방법 Q).
단계 6: 2-(4-하이드록시부틸)-4,4-디메틸-피롤리딘-1-카복실산
tert-
부틸에스터
디클로로메탄 (400 mL) 중 4-(4,4-디메틸피롤리딘-2-일)-부탄-1-올 (51.5 g, 301 mmol)의 용액에 물 (300 mL) 중 소듐 바이카보네이트 (50.6 g, 602 mmol)의 용액을 첨가한 다음 디-tert-부틸 디카보네이트 (65.6 g, 301 mmol)를 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 폐기하였다. 유기상을 농축시키고, 0-45% 헥산-에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4-하이드록시부틸)-4,4-디메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터 (57.2 g, 77%)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.35 (t, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.01- 1.81 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 23H).ESI-MS m/z 계산치 271.4, 실측치 272.4 (M+1)+. 체류 시간: 4.67 분 (LC 방법 Q).
단계 7:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-(4-메틸설포닐옥시부틸)피롤리딘-1-카복실레이트
0 ℃로 차게 식힌, 디클로로메탄 (19 mL) 및 트리에틸아민 (8.0 mL, 57 mmol) 중 tert-부틸 4-(4-하이드록시부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (2.28 g, 8.401 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (2.161 mL, 27.92 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하여 1 시간 후 반응물이 실온으로 가온시켰다다 (투명한 용액은 10 분 후 탁한 주황색으로 변함). 반응 혼합물을 빙수 및 디클로로메탄으로 켄칭한 이후에, 염수로 켄칭하였다. 수성층을 추가의 디클로로메탄 (2 X 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 재료를 진공 하에서 1시간 동안 건조시켜, tert-부틸 2,2-디메틸-4-(4-메틸설포닐옥시부틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.9 g, 99%)를 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 349.1923, 실측치 350.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.82 분 (LC 방법 E).
단계 8:
tert-
부틸 4-(4-아미노부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-(4-메틸설포닐옥시부틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.9 g, 8.298 mmol)를 디옥산 (60 mL) 및 암모늄 하이드록시드 (60 mL의 30% w/v, 510 mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 밀봉된 용기에서 18 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 디옥산을 진공 하에서 농축시키고, 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조질의 재료를 디클로로메탄 - 메탄올 (5 mL/리터의 30% 암모늄 하이드록시드를 함유함) 구배법 (디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(80 그람 컬럼)로 정제하여, tert-부틸 4-(4-아미노부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.44 g, 64%)를 황백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.90 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 18.7, 11.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.76 (dd, J = 17.0, 9.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 1H), 1.52 (t, J = 18.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 9.9 Hz, 9H), 1.35 (s, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산치 270.23074, 실측치 271.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.21 분 (LC 방법 E).
단계 9:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
250 mL 플라스크에서, 질소 및 환류 응축기 하에서 디메틸 설폭시드 (20 mL) 중 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (894 mg, 5.07 mmol)를 합한 다음에 포타슘 카보네이트 (1.1 g, 8.0 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.44 g, 5.33 mmol)를 합하였다. 용기를 18 시간 동안 오일 배스에서 60 ℃로 가열하였다. 포타슘 카보네이트 (1.1 g, 8.0 mmol)를 첨가하고, 추가 4 시간 동안 80 ℃까지 열을 증가시켰다. 냉각되면, 반응 혼합물을 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 100% 헥산 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(80 그람 컬럼 GOLD)로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (475 mg, 22%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d 6 ) δ 7.51 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 18.2, 8.5 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 19.7, 10.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.52 (s, 2H), 1.44 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 10.4 Hz, 9H), 1.35 (d, J = 10.9 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 17.2 Hz, 4H). ESI-MS m/z 계산치 426.23007, 실측치 427.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.76 분 (LC 방법 E).
단계 10:
tert-
부틸 4-[4-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (425 mg, 1.13 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (217 mg, 1.34 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (7 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (475 mg, 1.11 mmol)를 첨가 한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (350 μL, 2.34 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 70% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(80 그람 컬럼)로 정제하여, tert-부틸 4-[4-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (613 mg, 83%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d 6 ) δ 12.80 (s, 1H), 8.41 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.71 (td, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 9H), 1.25 (t, J = 11.6 Hz, 6H), 1.20 - 1.18 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 783.27924, 실측치 784.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.4 분 (LC 방법 E).
단계 11: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 28)
파트A: tert-부틸 4-[4-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (538 mg, 0.686 mmol)를 디클로로메탄 (12 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (디옥산 중 4 M) (5 mL의 4 M, 20.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 2 M 소듐 카보네이트 (5 mL)를 첨가하여, pH ~10을 만들었다. 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다.
파트B: 파트A로부터의 재료와 포타슘 카보네이트 (474 mg, 3.43 mmol), 세슘 플루오라이드 (156 mg, 1.03 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (11 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 150 ℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(40 그람 컬럼)로 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 28) (270 mg, 60%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d 6 ) δ 12.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.76 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.55 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 1.46 (s, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H), 0.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.89 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.26 분 (LC 방법 E).
실시예 8: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로 [18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 29) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로 [18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 30)의 제조
단계 1: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 29) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 30)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 28) (204 mg, 0.3150 mmol)을 0.5mL/분에서 30% 아세토니트릴:메탄올 (90:10))/70% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 29) (94.1 mg, 91%)을 황백색 고체로서; ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.27 분 (LC 방법 E), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 30) (90.0 mg, 87%)을 황백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 16.0, 11.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.55 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 1.47 (dd, J = 22.2, 10.1 Hz, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H), 0.96 (dd, J = 7.7, 3.7 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 0.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.27 분 (LC 방법 E).
실시예 9: 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1) (화합물 35), 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2) (화합물 36), 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 1) (화합물 58), 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 2) (화합물 59), 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 1) (화합물 60) 및 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 2) (화합물 61)의 제조
단계 1: (3
E
)-3-(하이드록시메틸렌)-6-메틸-테트라하이드로피란-2-온 (소듐 염)
디에틸에테르 (56 mL) 중 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%) (2.63 g의 60% w/w, 65.8 mmol)의 현탁액에 무수에탄올 (300 μL)을 첨가한 다음, 6-메틸테트라하이드로피란-2-온 (5.0 g, 43.80 mmol) 및 에틸 포메이트 (6.0 mL, 74 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30 분 이내에 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 형성된 고체 (생성물의 소듐 염)를 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜, (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-6-메틸-테트라하이드로피란-2-온 (소듐 염) (7.1 g, 99%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 142.06299, 실측치 143.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.64 분 (LC 방법 E).
단계 2: 6-메틸-3-메틸렌-테트라하이드로피란-2-온
(3E)-3-(하이드록시메틸렌)-6-메틸-테트라하이드로피란-2-온 (소듐 염) (7.1 g, 43 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (100 mL)에 현탁시키고, 질소 하에서 파라포름알데히드 (4.2 g, 140 mmol)로 처리하고 혼합물을 1 시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 혼합물을 빙수 배쓰에서 냉각시키고, 수성 포화 포타슘 카보네이트 (20 mL)로 켄칭하고, 유기상을 분리시킨 다음, 수성상을 디에틸에테르 (4 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 가열없이 감압 하에서 회전 증발에 의해 농축시켰다. 수득된 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(120 그람 컬럼)로 정제하여, 무색의 액체로서 6-메틸-3-메틸렌-테트라하이드로피란-2-온 (2.96 g, 55%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 - 6.38 (m, 1H), 5.57 (dt, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 4.49 (dqd, J = 10.4, 6.3, 2.6 Hz, 1H), 2.71 (dddt, J = 16.2, 5.0, 3.5, 1.3 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.67 (dddd, J = 13.9, 12.4, 10.5, 5.1 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ESI-MS m/z 계산치 126.06808, 실측치 127.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.66 분 (LC 방법 E).
단계 3: 6-메틸-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로피란-2-온
2-니트로프로판 (2.6 mL, 29 mmol)을 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (550 μL, 3.68 mmol)으로 처리하고, 질소 하에서 5 분 동안 교반한 다음, 아세토니트릴 (32 mL) 중 6-메틸-3-메틸렌-테트라하이드로피란-2-온 (2.96 g, 23.5 mmol)의 용액을 실온에서 45 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 다음, 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 60% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(120 그람 컬럼)로 정제하여 생성물을 단리한 다음 진공 하에서 건조시켜, 방치하면 백색 고체로 변하는 투명한 오일로서 6-메틸-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로피란-2-온 (4.32 g, 85%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.57 - 4.37 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.51 - 2.32 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 6H), 1.58 (dd, J = 4.8, 2.7 Hz, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.36 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 3H).ESI-MS m/z 계산치 215.11575, 실측치 216.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.11 분 (LC 방법 E).
단계 4: 3-(3-하이드록시부틸)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
6-메틸-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로피란-2-온 (4.32 g, 20.07 mmol)을 에탄올 (78 mL)에 용해시키고, 습식 레이니 니켈 (1.2 g, 20.45 mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 3 회의 진공/수소 사이클을 수행하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수소 하에서(1 기압) 10 분 동안 교반하였다. 이어서 현탁액에 환류 응축기를 장착하고, 60 ℃로 가열하고, 이 온도에서 수소 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(120 그람 컬럼)로 정제하여, 3-(3-하이드록시부틸)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (2.5 g, 67%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.63 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 2.35 (qd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.59 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.31 (ddd, J = 10.6, 8.1, 4.1 Hz, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (dd, J = 6.2, 1.6 Hz, 3H).ESI-MS m/z 계산치 185.14159, 실측치 186.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.74 분 (LC 방법 E).
단계 5: 4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부탄-2-올
무수 테트라하이드로퓨란 (37 mL) 중3-(3-하이드록시부틸)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (2.5 g, 13.49 mmol)의 용액을 건조 테트라하이드로퓨란 (37 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (686.6 mg, 20.24 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에서 실온에서 (20 분 이내로) 조심히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 72 시간 동안 가열 환류시켰다 (리튬 알루미늄 하이드라이드 (200 mg, 7.00 mmol)의 2개의 초과 부분을 24 시간 및 48 시간 환류 후 반응 혼합물에 첨가하였다). 혼합물을 빙수 배쓰에서 냉각시켰다; 더 많은 테트라하이드로퓨란 (25 mL)을 혼합물에 첨가한 다음, 수성 포화 소듐 포타슘 타르트레이트 4수화물 (Rochelle 염, 30mL)을 천천히 첨가하였다. 수성 및 유기 상의 명확한 분리가 달성될 때까지 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 격렬히 교반한 다음; 유기층을 분리시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시키고, 수득된 용액을 염수 (2 X 15mL)로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 오일로서 4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부탄-2-올 (1.6 g, 69%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 11.0, 8.1 Hz, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 4H), 1.37 - 1.21 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 9H). ESI-MS m/z 계산치 171.16231, 실측치 172.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.53 분 (LC 방법 E).
단계 6:
tert-
부틸 4-(3-하이드록시부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
디-tert-부틸 디카보네이트 (2.4 mL, 10.45 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 mL, 12.20 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (40 mL)에 용해된 4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부탄-2-올 (1.6 g, 9.341 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL), 포화 소듐 바이카보네이트 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 유기물을 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(40 그람 컬럼)로 정제하여, 투명한 오일로서 tert-부틸 4-(3-하이드록시부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (2.4 g, 95%)를 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.79 (s, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 1H), 3.00 - 2.77 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.89 (td, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.53 (s, 5H), 1.49 - 1.43 (m, 12H), 1.38 (s, 1H), 1.34 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 5.5 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산치 271.21475, 실측치 272.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.64 분 (LC 방법 E).
단계 7:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시부틸)피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 4-(3-하이드록시부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (346 mg, 1.275 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.6 mmol)의 0 ℃로 차게 식힌 디클로로메탄 (6 mL) 중 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (350 μL, 4.52 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하여 1 시간 후 실온으로 가온시켰다 (투명한 용액은 10 분 후 탁한 주황색으로 변함). 반응 혼합물을 빙수 및 디클로로메탄으로 켄칭한 이후에, 염수로 켄칭하였다. 수성층을 추가로 디클로로메탄 (2 X 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 재료를 진공 하에서 1시간 동안 건조시켜, 황색 오일로서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시부틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (440 mg, 99%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 349.1923, 실측치 350.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.8 분 (LC 방법 E).
단계 8:
tert-
부틸 4-(3-아미노부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시부틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (440 mg, 1.259 mmol)를 디옥산 (10 mL) 및 암모늄 하이드록시드 (10 mL의 30% w/v, 85.60 mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 밀봉된 용기에서 72 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 디옥산을 진공 하에서 농축시키고, 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조질의 재료를 디클로로메탄 - 메탄올 (5 mL/리터의 30% 암모늄 하이드록시드를 함유함) 구배법 (0 내지 15% 메탄올)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(24 그람 컬럼)로 정제하여, 연한 황색 오일로서 tert-부틸 4-(3-아미노부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (199 mg, 58%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드) δ 7.86 (s, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.14 (dt, J = 17.3, 5.3 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 19.2, 10.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.56 (ddd, J = 25.3, 14.2, 6.6 Hz, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 15H), 1.24 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 9:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
밀봉된 20 mL 마이크로파 바이알에서, 디메틸 설폭시드 (8 mL) 중 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (526 mg, 2.986 mmol), tert-부틸 4-(3-아미노부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (800 mg, 2.958 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (2.6 mL, 14.93 mmol)의 용액을 130 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시키고, 12g 컬럼 (0-85% 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 구배)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (490 mg, 38%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.49 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 18.9, 10.6 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 27.8 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 16H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산치 426.23007, 실측치 427.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.66 분 (LC 방법 A).
단계 10:
tert-
부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (160 mg, 0.4258 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (69 mg, 0.4255 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (145 mg, 0.3399 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (110 μL, 0.7356 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, C18 컬럼 및 방법 30-99 A1-B1를 이용한 역-상 조제용 역-상 HPLC(아세토니트릴-물 + 5 mM 염산)로 정제하여, tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (97 mg, 36%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 783.27924, 실측치 784.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.44 분 (LC 방법 E).
단계 11: 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1) (화합물 35), 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2) (화합물 36), 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 1) (화합물 58), 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 2) (화합물 59), 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 1) (화합물 60) 및 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 2) (화합물 61)
파트A: tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (97 mg, 0.1237 mmol)를 디클로로메탄 (2.0 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (디옥산 중 4 M) (1000 μL의 4 M, 4.000 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 2 M 소듐 카보네이트 (5 mL)를 첨가하여, pH ~10으로 만들었다. 유기층을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다.
파트B: 파트A로부터의 재료와 포타슘 카보네이트 (90 mg, 0.6512 mmol), 세슘 플루오라이드 (30 mg, 0.1975 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (2.0 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 150 ℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 역-상 조제용 크로마토그래피 (C18 컬럼, 물 (5 mM 염산) 중 20% 내지 99% 아세토니트릴 (개질제 없음))로 정제하여, 용리되는 거울상 이성질체의 제1 부분입체 이성질체 쌍으로서 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1) (화합물 35) (9.0 mg, 22%)을 황백색 고체로서; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 3H), 1.56 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 11.1 Hz, 2H); ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 E); 및 용리되는 거울상 이성질체의 제2 부분입체 이성질체 쌍으로서 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2) (화합물 36) (33.6 mg, 82%)을 황백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 12.2, 7.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.23 - 2.97 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 - 1.06 (m, 1H), 0.97 - 0.93 (m, 2H), 0.89 (d, J = 11.4 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.29 분 (LC 방법 E).
파트C: 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1) (11.5 mg)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 16% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/84% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm) 컬럼 (5μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피[주입 부피 = 70 μL의 24 mg/mL 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 용액]로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 1) (화합물 58) (2.6 mg, 45%; >98% ee)을 황백색 고체로서; ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 E), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 2) (화합물 59) (3.6 mg, 62%; >98% ee)을 황백색 고체로서 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 E).
파트D: 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2) (55 mg)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 16% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/84% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm) 컬럼 (5μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피[주입 부피 = 70 μL의 24 mg/mL 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 용액]로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 1) (화합물 60) (17.9 mg, 64%, >98% ee)을 황백색 고체로서; ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.3 분 (LC 방법 E), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 12,12,17-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 2) (화합물 61) (18.1 mg, 65%, >98% ee)을 황백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 20.6, 12.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.12 (d, J = 30.7 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 21.3, 12.6 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.57 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.88 (s, 2H), ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.3 분 (LC 방법 E).
실시예 10: 12,12-디메틸-8-{3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필) 메톡시]-1H-피라졸-1-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 42)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-카복실레이트
질소 기체 하에서 0 ℃에서 톨루엔 (360.0 mL) 중 트리페닐포스핀 (51.28 g, 195.5 mmol)의 탈기된 용액에 DIAD (39.53 g, 37.86 mL, 195.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하여, 백색 슬러리를 제공하였다. 혼합물에 톨루엔 (600.0 mL) 중 (2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메탄올 (29.84 g의 70% w/w, 162.9 mmol) 및 tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (30 g, 162.9 mmol)의 용액을 ~ 5 ℃에서 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 75 ℃에서 총 6 시간 동안 가열한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 슬러리를 헵탄 (900 mL)로 희석하고, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트로 여과하고, 침전물을 100 mL의 헵탄으로 3 회 세척하였다. 여과액을 진공 내에서 농축시켜, 걸쭉한 황색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 디클로로메탄으로 로딩되고, 0-20% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리시키는 750 그람 실리카 겔 컬럼 상에 크로마토그래피하였다. 수집된 생성물을 함유하는 분획을 진공 내에서 농축시켜, 황백색 고체인 tert-부틸 3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (30.1 g, 63%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 294.19434, 실측치 295.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.19 분 (LC 방법 B).
단계 2:
3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]-1H-피라졸
테트라하이드로퓨란 (317.5 mL) 및 에틸 알콜 (635.0 mL) 중 tert-부틸 3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (127 g, 431.4 mmol)의 용액에 소듐 하이드록시드 (431.4 mL의 2 M, 862.8 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수성 잔류물을 물 (400 mL)로 희석하고, 메틸 tert-부틸에테르 (762.0 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수 (2 X 300 mL)로 2 회 세척하고, 수성상을 메틸 tert-부틸에테르 (250 mL)를 이용하여 한번 역추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]-1H-피라졸 (75 g, 89%)을 점성 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 194.1419, 실측치 195.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.43 분 (LC 방법 B).
단계 3: 2,6-디클로로-
N
-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드
파트A: 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-3-카복실산 (200 mg, 1.042 mmol)의 용액에 디(이미다졸-1-일)메타논 (169.0 mg, 1.042 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (343.9 mg, 0.8336 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (237.9 mg, 233.7 μL, 1.563 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[3-[[6-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (284 mg, 46%)를 황백색 끈적한 재료로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 585.15796, 실측치 586.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.79 분 (LC 방법 A).
파트B: 파트A로부터의 재료를 디클로로메탄 (6 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.782 g, 1.204 mL, 15.63 mmol)에 용해시키고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기물을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 재료를 진공 하에서 밤새 건조시켜, 2,6-디클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (233 mg, 100%)를 황백색 끈적한 재료로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 9.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.34 (dq, J = 14.6, 5.7 Hz, 1H), 3.24 (dq, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 12.8, 7.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 5H), 1.29 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 485.10553, 실측치 486.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.5 분 (LC 방법 A).
단계 4: 8-클로로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (하이드로클로라이드 염) (화합물 C)
디메틸 설폭시드 (5.0 mL) 중 2,6-디클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (200 mg, 0.4112 mmol)의 용액 및 3 Å 분자 시브를 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (194 mg, 1.277 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1703 mg, 12.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산). 이동상 B = 아세토니트릴. 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)으로 정제하여, 8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (하이드로클로라이드 염) (76 mg, 38%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.14 - 3.93 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.78 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.61 (s, 3H),1.51 (s, 3H), 1.49 - 1.34 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 449.12885, 실측치 450.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.92 분 (LC 방법 B).
단계 5: 12,12-디메틸-8-{3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]-1H-피라졸-1-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 42)
디메틸 설폭시드 (1 mL) 중 3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]-1H-피라졸 (11.98 mg, 0.06168 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 0 ℃에서 스칸듐 트리플레이트 (6.073 mg, 0.01234 mmol) 및 소듐 하이드라이드 (10.2 mg의 50% w/w, 0.2125 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (하이드로클로라이드 염) (30 mg, 0.06168 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 몇 방울의 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (개질제 없음), 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, 12,12-디메틸-8-{3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]-1H-피라졸-1-일}-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 42) (2.6 mg, 7%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.88 (brs, 1H), 3.41 - 3.27 (m, 2H), 3.21 (brs, 1H), 3.07 (brs, 1H), 2.61 (brs, 1H), 2.08 (brs, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.71 - 1.53 (m, 3H), 1.26 (brs, 1H), 1.14 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.07 (s, 6H), 0.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 607.29407, 실측치 608.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.86 분 (LC 방법 B).
실시예 11: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 43)의 제조
단계-1: (1-사이클로프로필-2-메톡시-비닐)사이클로프로판
5000 mL 둥근 바닥 플라스크에 기계적 교반기, 2 차 격납용기로서 사용되는 냉각 배쓰, J-Kem 온도 프로브, 첨가 깔때기, 물 냉각 환류 응축기 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (97.3 g, 284 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (375 mL)을 채워, 백색 현탁액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 그런 다음 용기를 10 분에 걸쳐 부분적으로 고체로서 첨가된 포타슘 tert-부톡시드 (31.85 g, 0.2838 mol)로 채워 주홍색 용액 및 21 ℃로의 발열을 야기하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 첨가 깔때기를 디사이클로프로필 케톤 (디사이클로프로필메타논) (25.0 g, 227.0 mmol)으로 채우고, 이어서 25 분에 걸쳐 깔끔하게 적가하여 35 ℃로의 점진적인 발열을 일으켰다. 생성된 주홍색 용액을 실온으로 점진적으로 냉각시킨 다음, 실온에서 4 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 25 분에 걸쳐 적가한 냉수 (375 mL)로 켄칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 분액 깔때기로 옮기고 5 분 동안 방치하였다. 수성 물질을 배수하고, 남은 유기물을 포화 소듐 클로라이드 용액 (375 mL)으로 세척하였다. 유기물을 제거하고, 감압 하에서 농축시켜, 옅은 황색 오일을 제공하였으며, 이는 여전히 일부 물을 함유하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석한 다음, 분액 깔때기로 옮기고, 물 (150 mL)로 분배시켰다. 유기물을 제거하고, 소듐 설페이트 (150 g)로 건조시킨 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 일부 분산된 고체를 포함하는 옅은 황색 오일(트리페닐포스핀 옥시드)을 제공하였다. 혼합물을 헥산 (500 mL)으로 희석한 다음, 40 mm의 실리카 겔 층이 있는 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 헥산 (2 X 500 mL)으로 치환 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, (1-사이클로프로필-2-메톡시-비닐)사이클로프로판을 투명한 옅은 황색 오일 (27 g, 0.1953 mol, 86% 수율)로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 138.10446, 실측치 138.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.73 분 (LC 방법 B).
단계-2: 2,2-디사이클로프로필아세트알데히드
테트라하이드로퓨란 (700 mL) 중 (1-사이클로프로필-2-메톡시-비닐)사이클로프로판 (128 g, 709.4 mmol)의 용액에 수성 염산 (250 mL의 3 M, 750.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음 55 ℃에서 4 시간 동안 교반한 다음 주위 온도로 12 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 혼합물을 500 mL의 염수로 희석하고, 수성상을 분리시켰다. 수성상을 500 mL의 MTBE로 추출하고, 유기상을 합하였다. 유기상을 500 mL의 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 오일을 250 mL의 MTBE로 희석하고, 잔류의 물을 분액 깔때기를 사용하여 제거하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 2,2-디사이클로프로필아세트알데히드 (99.2 g, 96%)를 연한 주황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.06 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 0.94 - 0.81 (m, 2H), 0.64 - 0.49 (m, 4H), 0.32 - 0.20 (m, 4H).
단계-3: [(
E
)-1-사이클로프로필-3-메톡시-알릴]사이클로프로판
둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브, 첨가 깔때기, 물 냉각 환류 응축기 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (116.8 g, 340.7 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (423 mL)을 채워, 백색 현탁액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19℃로 기록되었다. 이어서, 용기를 30 분에 걸쳐 부분적으로 고체로서 첨가한 (10 분마다 12.74g 부분 첨가함) 포타슘 tert-부톡시드 (38.22 g, 340.6 mmol)를 채워 주홍색 용액 및 40 ℃로의 발열을 야기하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 이 시점에서 포트 온도는 36℃로 기록되었다. 이어서, 첨가 깔때기를 2,2-디사이클로프로필아세트알데히드 (47 g의 이전 단계의 트리페닐포스핀 옥시드로 오염된 60% w/w, 227.1 mmol)로 채우고, 이어서 25 분에 걸쳐 깔끔하게 적가하여 47 ℃로의 점진적인 발열을 일으켰다. 생성된 주홍색 용액을 실온으로 점진적으로 냉각시킨 다음, 실온에서 15 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물 (포트 온도 = 19 ℃)을 냉수 (1000 mL)로 켄칭하여 22 ℃로의 발열을 야기하였다. 혼합물을 10 분 동안 계속 교반하였다. 생성된 2상 혼합물을 분액 깔때기로 옮기고, 5 분 동안 방치하였다. 유기물을 제거하고, 잔류의 수성 물질을 에틸 아세테이트 (2 X 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에서 농축시켜, 진한 호박색 오일을 제공하였으며, 이는 여전히 일부 물을 함유하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석한 다음, 분액 깔때기로 옮기고, 물 (150 mL)로 분배시켰다. 유기물을 제거하고, 포화 소듐 클로라이드 용액 (200 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 (200 g)로 건조시킨 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 일부 분산된 고체를 포함하는 옅은 호박색 오일(트리페닐포스핀 옥시드)을 제공하였다. 혼합물을 헵탄 (500 mL)로 희석한 다음, 실온에서 30 분 동안 방치하였다. 현탁액을 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 필터 케이크를 헵탄 (2 X 100 mL)으로 치환 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 약 200 mL의 부피로 농축시켰다. 옅은 호박색 용액을 분쇄된 얼음/물 냉각 배쓰에서 30 분 동안 0 ℃로 냉각시키는 동안 더 많은 고체가 침전되었다. 현탁액을 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 필터 케이크를 헵탄 (2 X 50 mL)으로 치환 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, [(E)-1-사이클로프로필-3-메톡시-알릴]사이클로프로판 (30 g, 87%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.31 (dd, J = 12.7, 1.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 12.7, 7.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 0.77 (qt, J = 8.1, 5.0 Hz, 2H), 0.54 - 0.32 (m, 2H), 0.28 - 0.12 (m, 5H), 0.08 (ddd, J = 9.3, 5.3, 4.1 Hz, 2H).
단계-4: 3,3-디사이클로프로필프로판알
테트라하이드로퓨란 (500 mL) 중 [(E)-1-사이클로프로필-3-메톡시-알릴]사이클로프로판 (141 g, 555.7 mmol)의 용액에 수성 염산 (100 mL의 3 M, 300.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃로 가온하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란을 진공 내에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (700 mL)으로 희석하고, 수성상을 분리시켰다 (약한 에멀젼). 유기상을 500 mL의 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여과액에 MgCl2 (50 g, 525.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트로 여과하였다 (셀라이트를 막고 긁어 내야함). 여과액은 약간 탁하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3,3-디사이클로프로필프로판알 (76.8 g, 100%)을 제공하였다, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.83 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.71 - 2.39 (m, 2H), 0.73 (ddt, J = 5.5, 4.2, 2.9 Hz, 3H), 0.56 - 0.47 (m, 2H), 0.42 (dddd, J = 9.2, 7.6, 4.0, 2.6 Hz, 2H), 0.28 - 0.21 (m, 2H), 0.11 - 0.04 (m, 2H).
단계-5: 3,3-디사이클로프로필프로판-1-올
테트라하이드로퓨란 (500 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (10.4 g, 266.9 mmol)의 슬러리에 테트라하이드로퓨란 (150 mL) 중 3,3-디사이클로프로필프로판알 (76 g, 549.9 mmol)의 용액을 적가하여, 완만한 환류를 허용하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 배쓰를 이용하여 차게 식히고, 물 (10.4 mL, 577.3 mmol)에 이어 수성 소듐 하이드록시드 (10.4 mL의 4 M, 41.60 mmol), 이어서 물 (31.2 mL, 1.732 mol)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 슬러리를 셀라이트로 여과하고, 테트라하이드로퓨란으로 세척하고, 진공 내에서 농축시켜, 3,3-디사이클로프로필프로판-1-올 (112 g, 73%)을 제공하였다, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.76 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 0.63 (dtt, J = 8.8, 8.0, 5.1 Hz, 2H), 0.50 - 0.34 (m, 4H), 0.27 - 0.14 (m, 3H), 0.14 - 0.02 (m, 2H).
단계-6:
tert-
부틸 3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-카복실레이트
질소 하에서 테트라하이드로퓨란 (450 mL) 중 tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (36.5 g, 198.2 mmol)에 3,3-디사이클로프로필프로판-1-올 (28.0 g, 199.7 mmol) 및 트리페닐포스핀 (57.0 g, 217.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 DIAD (43.0 mL, 218.4 mmol)를 적가하여, 혼합물을 45 ℃로 점진적으로 발열시켰다. 첨가 후, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 (450 mL)으로 희석하고, 대략 50%의 용매를 진공 내에서 제거하여, 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 중간 프릿을 사용하여 여과하고, 고체를 헥산 (3 X 50 mL)으로 세척하였다. 여과액을 진공 내에서 농축시켜, 호박색 오일을 제공하였다. 조질의 오일을 디클로로메탄으로 희석하고, 헥산 중 0% - 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 750g 실리카 겔 컬럼 상에 크로마토그래피하였다. 두 가지 주요 분획을 수집하였고, 제2 분획은 순수한 생성물이었다. 제1 분획은 트리페닐포스핀을 함유하였고, 헥산 중 0% - 25% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 750g 실리카 겔 컬럼 상에 재크로마토그래피하였다. 제2 컬럼에서 얻은 생성물과 제1 컬럼으로부터 수득한 생성물을 합하여, 투명한 오일로서 tert-부틸 3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-카복실레이트 (39.0 g, 64%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 306.19434, 실측치 307.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.26 분 (LC 방법 B).
단계-7: 3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸 (트리플루오로아세테이트 염)
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-카복실레이트 (255 mg, 0.8322 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (325.0 μL, 4.218 mmol)의 용액을 2.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공 하에서 제거하여, 3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸 (트리플루오로아세테이트 염) (266 mg, 100%)을 무색 오일로서 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 206.1419, 실측치 207.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.59 분 (LC 방법 A).
단계 8:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카복실레이트
디메틸 설폭시드 (10 mL) 중 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (220.0 mg, 0.8867 mmol), 3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸 (트리플루오로아세테이트 염) (266.0 mg, 0.8305 mmol), 포타슘 카보네이트 (230 mg, 1.664 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (20 mg, 0.1783 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (245 mg, 71%)를 무색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 417.18192, 실측치 418.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.28 분 (LC 방법 J).
단계 9: 2-클로로-6-[3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카복실산
트리플루오로아세트산 (500.0 μL, 6.490 mmol) 및 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-6-[3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (245.0 mg, 0.5862 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 2회 테트라하이드로퓨란에 녹이고, 진공 하에서 농축시켜, 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (204 mg, 96%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 - 8.32 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.75 - 0.64 (m, 2H), 0.50 - 0.39 (m, 4H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), 0.26 - 0.19 (m, 2H), 0.15 - 0.06 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 361.11932, 실측치 362.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.8 분 (LC 방법 A).
단계-10:
tert-
부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (505.1 mg, 1.382 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (224.1 mg, 1.382 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (380 mg, 0.9211 mmol)을 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (280.4 mg, 275.4 μL, 1.842 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 소량의 1:1 포화된 수성 암모늄 클로라이드/염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (356 mg, 51%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.17 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.82 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 2H), 1.55 (tdd, J = 16.3, 10.8, 5.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 11H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.76 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.40 (m, 4H), 0.33 (ddd, J = 15.9, 9.0, 6.9 Hz, 1H), 0.20 (dtd, J = 9.5, 4.9, 3.6 Hz, 2H), 0.14 - 0.04 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 755.3232, 실측치 756.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.6 분 (LC 방법 L).
단계-11: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 43)
디클로로메탄 (2.917 mL) 및 트리플루오로아세트산 (527.6 mg, 354.1 μL, 4.627 mmol) 중 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 0.4627 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 2 mL의 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 유기층을 수집하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 재료를 디메틸 설폭시드 (17.50 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브, 세슘 플루오라이드 (210.8 mg, 1.388 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (191.8 mg, 1.388 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 20% - 80% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS(이동상 A = 물 (0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)로 정제하여, 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 43) (158 mg, 55%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 12.2, 7.8 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 6.2 Hz, 11H), 0.73 - 0.61 (m, 2H), 0.51 - 0.38 (m, 4H), 0.38 - 0.29 (m, 1H), 0.24 - 0.16 (m, 2H), 0.15 - 0.06 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 619.29407, 실측치 620.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.32 분 (LC 방법 J)
실시예 12: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 48) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 49)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)옥시]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (2.056 mL) 중 질소 분위기 하에서 교반되는 tert-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (257 mg, 0.9986 mmol)에 소듐 하이드라이드 (79.87 mg, 1.997 mmol) (주의: 기체 발생)를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (175.9 mg, 0.9986 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 20 분 동안 교반한 다음, 소듐 하이드라이드 (23.96 mg, 0.9984 mmol)를 첨가하고 (주의: 기체 발생), 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 1N 시트르산에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 회)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 투명한 오일로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)옥시]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (275.2 mg, 67%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 413.19846, 실측치 414.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.69 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]옥시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알에서, 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (96.86 mg, 0.2578 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (45.81 mg, 0.2825 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (1.53 mL)에서 합하고, 느슨한 캡으로 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (2.04 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)옥시]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (193.8 mg, 0.2578 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (80.81 mg, 79.38 μL, 0.5308 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 디클로로메탄 내지 20% 메탄올/디클로로메탄의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 일부 불순물과 함께 동시-용리(co-eluting)되었다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 재-정제하여, tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]옥시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (64.7 mg, 33%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 770.2476, 실측치 771.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.94 분 (LC 방법 A).
단계 3: 2-클로로-
N
-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로폭시]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]옥시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (132.5 mg, 0.1718 mmol)를 디클로로메탄 (578.2 μL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (898.7 mg, 607.2 μL, 7.882 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 층을 분리시켰다. 유기층을 소량의 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 백색 고체인 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로폭시]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (110 mg, 95%)로 농축시켰다. ESI-MS m/z 계산치 670.1952, 실측치 671.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.64 분 (LC 방법 A).
단계 4: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 40)
디메틸 설폭시드 (5.063 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로폭시]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (126.6 mg, 0.1886 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (130.3 mg, 0.9430 mmol), 세슘 플루오라이드 (34.38 mg, 0.2263 mmol) 및 소량의 3 Å 분자 시브를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 캡핑하고, 150 ℃에서 6.5 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이이서, 혼합물을 165 ℃에서 90 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 포화된 수성 NH4Cl/1M 시트르산으로 세척하고 이어서 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 주황색 오일로 농축시켜, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (생성물은 100% 에틸 아세테이트에 도달 후 용리됨), 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 40) (58.2 mg, 48%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 634.2185, 실측치 635.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.29 분 (LC 방법 B).
단계 5: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 48) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 49)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 40) (45.3 mg, 0.07052 mmol)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 25% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/75% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 24mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체를 제공하였다. 백색 고체로서12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 48) (22.20 mg, 97%); ESI-MS m/z 계산치 634.2185, 실측치 635.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.30 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 백색 고체로서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 49) (22.33 mg, 100%); 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 4H), 2.18 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.68 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), ESI-MS m/z 계산치 634.2185, 실측치 635.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.29 분 (LC 방법 B).
실시예 13: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 53)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트
데스-마틴 페리오디난 (9.95 g, 23.46 mmol)을 무수 CH2Cl2 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (5.20 g, 20.20 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 (빙수 배쓰) 질소 하에서 첨가하였다. 15 분 후, 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 추가 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 에테르 (200 mL)로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (100 mL)를 천천히 첨가하였다 (이산화탄소 기체 발생을 완화하기 위함). 이어서, 10% 소듐 티오설페이트 (50 mL)를 첨가하고, 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에테르 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 재료를 수득하였다. 조질물을 중간 압력 실리카 겔 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중 5-35% 에틸 아세테이트로 35 분에 걸쳐)로부터 정제하여, 투명한 점성 재료로서 원하는 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (3.96 g, 77%)인, tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (3.96 g, 77%)를 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 10.7 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.95 (ddt, J = 17.2, 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.66 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.41 (s, 2H), 1.31 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 255.18344, 실측치 256.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.57 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 4-부트-3-이닐-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
0 ℃에서 메탄올 (31 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.33 g, 5.208 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (1.62 g, 11.72 mmol)를 첨가한 이후에, (1-디메톡시포스포릴-2-옥소-프로필리덴)-이미노-암모늄 (12.5 mL의 10% w/v, 6.473 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (1 회)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 투명한 오일로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 헥산 중 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 오일로서 tert-부틸 4-부트-3-이닐-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.15 g, 88%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 251.18852, 실측치 252.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.96 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 - 3.56 (m, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 13H), 1.30 (t, J = 10.8 Hz, 3H).
단계 3:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-(3-설파모일페닐)부트-3-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트
질소를 바이알에서 5 분 동안 3-아이오도벤젠설폰아미드 (308.0 mg, 1.088 mmol), tert-부틸 4-부트-3-이닐-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (156.3 mg, 0.6218 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (26.19 mg, 0.03731 mmol), 아이오도구리(iodocopper) (11.84 mg, 0.06218 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.563 mL)의 교반 혼합물을 통과시켜 버블링한 다음, N-이소프로필프로판-2-아민 (69.21 mg, 95.86 μL, 0.6840 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 50 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (2 X 100 mL)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과하고, 주황색 오일로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(3-설파모일페닐)부트-3-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트 (307.9 mg, 92%)를 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 406.19263, 실측치 407.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.71 분 (LC 방법 A).
단계 4:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-(3-설파모일페닐)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(3-설파모일페닐)부트-3-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트 (307.9 mg, 0.5744 mmol)에 플라티늄 옥시드 (65.20 mg, 0.2871 mmol)를 첨가한 이후에, EtOH (2.188 mL)를 첨가하고, 질소를 혼합물을 통과시켜 1 분 동안 버블링한 다음 수소를 5 분 동안 혼합물을 통과시켜 버블링시켰다. 이어서, 혼합물을 수소 벌룬으로 캡핑하고, 3 시간 동안 교반하였다. 질소로 퍼지시키고, 셀라이트를 첨가하고, 1 분 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(3-설파모일페닐)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (320.4 mg, 82%)인 주황색 오일로 농축시키고, 이를 다음 단계에서 직접 취하였다. ESI-MS m/z 계산치 410.22394, 실측치 411.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.73 분 (LC 방법 A).
단계 5:
tert-
부틸 4-[4-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페닐]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알에서, 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (95.96 mg, 0.2554 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (41.41 mg, 0.2554 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (1.00 mL)에 합하고, 느슨한 캡으로 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (1.338 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(3-설파모일페닐)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (69.9 mg, 0.1703 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (50.93 μL, 0.3406 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 소량의 1:1 포화된 수성 암모늄 클로라이드/염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 디클로로메탄 내지 20% 메탄올/디클로로메탄의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[4-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페닐]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (110.5 mg, 84%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 767.27313, 실측치 768.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.95 분 (LC 방법 A).
단계 6: 2-클로로-
N
-[3-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]페닐]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세트산 염)
tert-부틸 4-[4-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페닐]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (110.5 mg, 0.1438 mmol)를 디클로로메탄 (482.2 μL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (508.3 μL, 6.598 mmol)을 첨가하고, 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 층을 분리시켰다. 수성층을 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고(소듐 설페이트), 여과하고, 주황색 오일로 농축시켰으며, 이를 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)을 사용하여 정제하여, 2-클로로-N-[3-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]페닐]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세트산 염) (104.5 mg, 93%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 667.2207, 실측치 668.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.67 분 (LC 방법 A).
단계 7: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 53)
디메틸 설폭시드 (4.499 mL) 중 2-클로로-N-[3-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]페닐]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 트리플루오로아세트산 염 (112.5 mg, 0.1438 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (119.2 mg, 0.8625 mmol), 세슘 플루오라이드 (26.22 mg, 0.1726 mmol) 및 소량의 3 Å 분자 시브를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 캡핑하고, 6 시간 동안 165 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 주황색 오일로 농축시켜, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 53) (46.5 mg, 51%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.82 (td, J = 13.9, 12.7, 6.0 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 1.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 3H), 0.90 - 0.86 (m, 2H), 0.72 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산치 631.244, 실측치 632.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.44 분 (LC 방법 B).
실시예 14: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 54) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 55)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-(4-설파모일페닐)부트-3-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트
질소를 바이알에서 5 분 동안 4-브로모벤젠설폰아미드 (256.9 mg, 1.088 mmol), tert-부틸 4-부트-3-이닐-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (156.3 mg, 0.6218 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (26.19 mg, 0.03731 mmol), 아이오도구리 (11.84 mg, 0.06218 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.563 mL)의 교반 혼합물을 통과시켜 버블링시킨 다음, N-이소프로필프로판-2-아민 (69.21 mg, 95.86 μL, 0.6840 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 50 ℃에서 75 분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (2 X 100 mL)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과하고, 주황색 오일로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(4-설파모일페닐)부트-3-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트 (192.5 mg, 76%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 406.19263, 실측치 407.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.71 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-(4-설파모일페닐)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(4-설파모일페닐)부트-3-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트 (192.5 mg, 0.4735 mmol)에 팔라듐 옥시드 (53.75 mg, 0.2367 mmol)를 첨가한 이후에, EtOH (1.804 mL)를 첨가하고, 질소를 혼합물을 통과시켜 1 분 동안 버블링한 다음, 수소를 5 분 동안 혼합물을 통과시켜 버블링시켰다. 이어서, 혼합물을 수소 벌룬으로 캡핑하고, 3 시간 동안 교반하였다. 질소로 퍼지시키고, 셀라이트를 첨가하고, 1 분 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 황백색 고체로서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(4-설파모일페닐)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (179.5 mg, 92%)로 농축하였다. ESI-MS m/z 계산치 410.22394, 실측치 411.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.75 분 (LC 방법 A).
단계 3:
tert-
부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페닐]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알에서, 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (164.3 mg, 0.4372 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (77.70 mg, 0.4792 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2.576 mL)에 합하고, 느슨한 캡과 함께 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (3.436 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(4-설파모일페닐)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (179.5 mg, 0.4372 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (137.0 mg, 134.6 μL, 0.9002 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시킨 다음 Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)을 사용하여 정제하였다. 의도된 생성물의 분획을 합하고, 아세토니트릴을 감압 하에서 제거하였다. 이어서, 재료를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (1 회) 및 염수 (1 회)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페닐]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (132.8 mg, 40%)인 투명한 오일을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 767.27313, 실측치 768.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.96 분 (LC 방법 A).
단계 4: 2-클로로-
N
-[4-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]페닐]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페닐]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (132.8 mg, 0.1729 mmol)를 디클로로메탄 (579.5 μL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (904.5 mg, 611.1 μL, 7.933 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 층을 분리시켰다. 유기층을 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 백색 고체인 2-클로로-N-[4-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]페닐]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (99.8 mg, 86%)로 농축시켰다. ESI-MS m/z 계산치 667.2207, 실측치 668.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.66 분 (LC 방법 A).
단계 5: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 52)
디메틸 설폭시드 (3.991 mL) 중 2-클로로-N-[4-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]페닐]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (99.8 mg, 0.1494 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (103.2 mg, 0.7470 mmol), 세슘 플루오라이드 (27.24 mg, 0.1793 mmol) 및 소량의 3 Å 분자 시브를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 캡핑하고, 밤새 155 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 주황색 오일로 농축시켜, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 51) (25 mg, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.74 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.70 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.02 (dt, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 0.77 (q, J = 11.6 Hz, 1H), 0.36 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산치 631.244, 실측치 632.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.46 분 (LC 방법 B).
단계 6: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 54) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 55)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10] 테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (21.9 mg, 0.03411 mmol)을 6.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 25% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/75% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 85% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/15% 디메틸 설폭시드 중 24 mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 54) (10.01 mg, 92%)을 백색 고체로서; ESI-MS m/z 계산치 631.244, 실측치 632.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.44 분 (LC 방법 B) 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 55) (8.59 mg, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (dt, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.89 (dt, J = 13.4, 6.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.55 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.39 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.02 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 0.96 (td, J = 4.9, 4.4, 3.1 Hz, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.77 (q, J = 10.7 Hz, 1H), 0.36 (s, 1H), ESI-MS m/z 계산치 631.244, 실측치 632.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.44 분 (LC 방법 B).
실시예 15: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 56) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 57)의 제조
단계 1: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 56) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 57)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (41.7 mg, 0.06575 mmol)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 25% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/75% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 85% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/15% 디메틸 설폭시드 중 24mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 56) (20.2 mg, 97%); ESI-MS m/z 계산치 631.244, 실측치 632.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.44 분 (LC 방법 B) 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 57) (15.9 mg, 75%)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 3H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.8, 0.9 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 3H), 1.83 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.15 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 0.97 - 0.95 (m, 2H), 0.91 (s, 1H), 0.90 (s, 2H), 0.72 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산치 631.244, 실측치 632.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.43 분 (LC 방법 B).
실시예 16: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로 [19.3.1.111,14.05,10]헥사코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 63) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로 [19.3.1.111,14.05,10]헥사코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 64)의 제조
단계 1: 에틸 1-(브로모메틸)-2-옥소-사이클로헥산카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (350 mL) 중 에틸 2-사이클로헥사논카복실레이트 (84.0 g, 493 mmol)의 용액을 테트라하이드로퓨란 (850 mL) 중 60% 소듐 하이드라이드 (25.7 g, 641 mmol) 및 헥사메틸포스포르아미드 (112 mL, 641 mmol)의 슬러리에 4 시간에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 디브로모메탄 (173 mL, 2470 mmol)을 1 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 (6 L)로 희석하고, 유기층을 물 (5 X 850 mL)로 세척하고, 수성상을 폐기하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 0-15% 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 1-(브로모메틸)-2-옥소-사이클로헥산카복실레이트 (68 g, 52%)를 투명한 오일로서 수득하였다. 순도는 1H NMR에 의해 대략 80%로 결정되었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.35-4.15 (m, 2H), 3.88- 3.50 (dd, 2H), 2.75-2.64 (dd, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.30-2.17 (p, 2H), 2.10-1.75 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 3H). 조질의 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 디에틸 2-메틸렌헵탄디오에이트
에탄올 (600 mL) 중 에틸 1-(브로모메틸)-2-옥소-사이클로헥산카복실레이트 (68 g, 258 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (71.4 g, 517 mmol)의 슬러리를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 폐기하고, 여과액을 농축시키고, 0-15% 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 디에틸 2-메틸렌헵탄디오에이트 (45.2 g, 77%)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6.17 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.23-4.06 (m, 4H), 2.35-2.15 (t, 4H), 1.73-1.40 (m, 4H), 1.29-1.07 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산치 228.29, 실측치 229.0 (M+1)+. 체류 시간: 4.97 분 (LC 방법 Q).
단계 3: 디에틸 2-(2-메틸-2-니트로-프로필)헵탄디오에이트
디에틸 2-메틸렌헵탄디오에이트 (48.6 g, 213 mmol), 2-니트로프로판 (58 mL, 639 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (3.2 mL, 21 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 0-15% 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 디에틸 2-(2-메틸-2-니트로-프로필)헵탄디오에이트 (58 g, 85%)를 투명한 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 317.38, 실측치 318.1 (M+1)+. 체류 시간: 5.19 분 (LC 방법 Q).
단계 4: 에틸 5-(5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)펜타노에이트
에탄올 (400 mL) 중 디에틸 2-(2-메틸-2-니트로-프로필)헵탄디오에이트 (19 g, 59.8 mmol)의 용액에 레이니 니켈 슬러리 (9 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 bar의 수소 하에서 Parr 반응기에서 22 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 셀라이트 (50 g)를 반응기에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 폐기하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 에틸 5-(5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)펜타노에이트 (13.2 g, 91% 수율)를 옅은 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 241.33, 실측치 242.1 (M+1)+. 체류 시간: 3.79 분 (LC 방법 Q). 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 5-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)펜탄-1-올
테트라하이드로퓨란 (200 mL) 중 에틸 5-(5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)펜타노에이트 (13.2 g, 54.7 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (6.2 g, 164.1 mmol)를 나누어 첨가한 다음, 생성된 슬러리를 질소 분위기 하에서 17 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 포화된 수성 소듐 설페이트 용액 (50 mL)으로 조심스럽게 켄칭시키고, 여과하였다. 고체를 폐기하고, 수성상을 분리시키고, 폐기하였다. 유기상을 농축시켜, 5-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-펜탄-1-올 (8.8 g)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 185.31, 실측치 186.3 (M+1)+. 체류 시간: 1.98 분 (LC 방법 Q). 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6:
tert-
부틸 4-(5-하이드록시펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄 (200 mL) 중 5-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-펜탄-1-올 (27.0 g, 145.7 mmol)의 용액에 물 (150 mL) 중 소듐 바이카보네이트 (24.5 g, 291.4 mmol)의 용액을 첨가한 이후에, 디-tert-부틸 디카보네이트 (31.8 g, 145.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 폐기하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시키고, 0-45% 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(5-하이드록시펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (32.0 g, 77%)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.29 (q, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.37 (q, 2H), 2.75 (q, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.43-1.17 (m, 23H). ESI-MS m/z 계산치 285.43, 실측치 286.4 (M+1)+. 체류 시간: 5.20 분 (LC 방법 Q).
단계 7:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-(5-메틸설포닐옥시펜틸)피롤리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 4-(5-하이드록시펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (10.5 g, 36.8 mmol) 및 트리에틸아민 (10.3 mL, 73.6 mmol)의 용액을 빙수 배쓰에서 차게 식혔다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드 (3.2 mL, 40.5 mmol)를 15 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 얼음 배쓰에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 수성상을 폐기하고, 유기상을 농축시켜, tert-부틸 2,2-디메틸-4-(5-메틸설포닐옥시펜틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (13.3 g, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 363.16, 실측치 364.3 (M+1)+. 체류 시간: 5.77 분 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (LC 방법 Q).
단계 8:
tert-
부틸 4-(5-아미노펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (275 mL) 및 28% 수성 암모늄 하이드록시드 (275 mL 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(5-메틸설포닐옥시펜틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (13.3 g, 36.6 mmol)의 용액을 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란 및 암모니아를 진공 하에서 제거하고, 남은 수성상을 디클로로메탄 (3 X 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 오일로 농축시키고, 0-15% 디클로로메탄/메탄올 (0.25% 암모늄 하이드록시드) 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(5-아미노펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (5.4 g, 52%)를 옅은 오일로서 수득하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.53 (q, 1H), 2.75 (q, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.43-1.10 (m, 23H). ESI-MS m/z 계산치 284.45, 실측치 285.4 (M+1)+. 체류 시간: 4.07 분 (LC 방법 Q).
단계 9:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[5-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-(5-아미노펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.028 g, 3.614 mmol), 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (636 mg, 3.610 mmol) 및 무수 디메틸 설폭시드 (10 mL)로 채웠다. 포타슘 카보네이트 (519 mg, 3.755 mmol) (모르타르에서 갓 분쇄)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (50 mL)에 부었다. 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (40 mL)로 세척하였다. 소듐 설페이트로 건조하고 증발시킨 후, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[5-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.184 g, 74%)를 백색 고체 발포체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 440.24573, 실측치 441.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.86 분 (LC 방법 B).
단계 10:
tert-
부틸 4-[5-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알에서, 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (19.8 mg, 0.8511 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (138.0 mg, 0.8511 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (3.588 mL)에서 합하고, 느슨한 캡을 이용하여 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (4.785 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[5-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (250 mg, 0.5674 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (169.7 μL, 1.135 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[5-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (416.8 mg, 92%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 797.2949, 실측치 798.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.92 분 (LC 방법 A).
단계 11: 2-클로로-
N
-[[6-[5-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)펜틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[5-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (416.8 mg, 0.5221 mmol)를 디클로로메탄 (1.189 mL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.845 mL, 23.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 층을 분리시켰다. 유기층을 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 백색 고체인 2-클로로-N-[[6-[5-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)펜틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (361 mg, 91%)로 농축시켰다. ESI-MS m/z 계산치 697.2425, 실측치 698.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.64 분 (LC 방법 A).
단계 12: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.111,14.05,10]헥사코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 63) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.111,14.05,10]헥사코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 64)
디메틸 설폭시드 (13.22 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[5-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)펜틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (361 mg, 0.4736 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (392.6 mg, 2.841 mmol), 세슘 플루오라이드 (86.33 mg, 0.5683 mmol) 및 소량의 3 Å 분자 시브를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 캡핑하고, 16 시간 동안 165 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 422mg의 황갈색 무정형 고체로 농축시키고, 이를 30 mL/분에서 60% 메탄올 (20mM NH3 첨가제))/40% 이산화탄소 이동상을 포함하는 LUX 3 (250 X 21 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.111,14.05,10]헥사코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 63) (74.4 mg, 47%)을 백색 고체로서; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.69 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.81 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.47 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 26.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 3H), ESI-MS m/z 계산치 661.2658, 실측치 662.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.29 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.111,14.05,10] 헥사코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 64) (79.2 mg, 50%)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.62 (d, J = 32.1 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.55 (d, J = 10.5 Hz, 6H), 1.48 (t, J = 12.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 0.98 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), ESI-MS m/z 계산치 661.2658, 실측치 662.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.29 분 (LC 방법 B).
실시예 17: (14
S
)-8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 66)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트
라세미 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (7 g, 16.97 mmol)를 11.0 분에 걸쳐, 70 mL/분에서 40% 메탄올/60% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak IG (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 500 μL의 메탄올 중 32 mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 피크로서 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (3.4481 g, 99%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 412.21442, 실측치 413.2 (M+1) + ; 체류 시간: 0.63 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
파트A: 테트라하이드로퓨란 (80 mL) 중 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (8.9 g, 24.60 mmol)에 카보닐 디이미다졸 (4.4 g, 27.14 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다.
파트B: 테트라하이드로퓨란 (40 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (10.1 g, 24.48 mmol)에 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀 (11.0 mL, 73.56 mmol)을 첨가한 이후에, 파트A로부터의 활성화된 에스터를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 물로 켄칭하고, 대부분의 테트라하이드로퓨란을 진공 하에서 제거하였다. 남은 혼합물을 염산 (26 mL의 6 M, 156.0 mmol)을 함유하는 물 (250 mL)로 희석하고, pH = 2-3 이 되도록 산성화시켰다. 투명한 진한 황색 용액을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 추출하였다. 유기상을 300 mL의 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 걸쭉한 황색 오일을 제공하였다. 조질의 반응 혼합물을 50-100% 물/아세토니트릴로 용리시키는 C18 415g 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (11.2 g, 60%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 755.3232, 실측치 756.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.53 분 (LC 방법 B).
단계 3: 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-
N
-[[6-[3-[(3
S
)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세트산 염)
디클로로메탄 (80 mL) 및 톨루엔 (40 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (16.7 g, 22.08 mmol)에 트리플루오로아세트산 (10 mL, 129.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 22 시간 동안 교반하였다. 용매를 35 ℃에서 회전 증발에 의해 제거하여, 걸쭉한 황색 오일을 제공하였다. 오일을 디클로로메탄 (80 mL) 및 톨루엔 (120 mL)으로 희석하고, 용매를 55 ℃에서 회전 증발에 의해 제거하였다. 이 과정을 디클로로메탄 및 톨루엔을 이용하여 반복하여, 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (22.6 g, 133%, 잔류 톨루엔 및 트리플루오로아세트산으로 오염된 생성물)를 걸쭉한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36 (dq, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 3.24 (hept, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (td, J = 11.8, 10.8, 6.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 3H), 1.61 - 1.28 (m, 8H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 0.69 (qt, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 0.49 - 0.34 (m, 3H), 0.34 - 0.25 (m, 1H), 0.25 - 0.14 (m, 2H), 0.11 - 0.00 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 655.27075, 실측치 656.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.71 분 (LC 방법 B).
단계 4:
(14
S
)-8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 66)
NMP (300 mL) 중 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (17.5 g, 22.72 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (15.3 g, 110.7 mmol)를 첨가한 이후에, 세슘 플루오라이드 (3.8 g, 25.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼지시켰다. 혼합물을 150 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1200 mL)에 첨가하고 (얼음 배쓰를 이용하여 차게 식힌 5 L 플라스크를 사용함), 염산 (20 mL의 6 M, 120.0 mmol) 다음에 고체 시트르산 (45 g, 234.2 mmol)의 조심스러운 첨가로 산성화시켰다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 중간 프릿 (저속 여과)을 사용하여 여과하여 수집하고, 습식 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (1,000 mL)에 용해시키고, 500 mL의 염수로 세척하였다. 수성상을 분리시키고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 연한 황색 발포체를 제공하였다. 조질의 생성물을 아세토니트릴로 희석하고, 3개의 동일한 부피 (15 mL)로 분할하고, 50-100% 아세토니트릴/물로 용리시키는 C18 415g 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, (14S)-8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 66) (8.91 g, 63%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 4H), 1.60 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 0.67 (dt, J = 8.5, 4.1 Hz, 2H), 0.47 - 0.33 (m, 4H), 0.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 0.20 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 2H), 0.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 619.29407, 실측치 620.3 (M+1)+; 체류 시간: 10.3 분 (LC 방법 F).
실시예 18: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로 [17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 72) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로 [17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 73)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(5-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
디메틸 설폭시드 (3.368 mL) 중 tert-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 1.560 mmol) 및 6-클로로피리딘-3-설폰아미드 (300.5 mg, 1.560 mmol)에 포타슘 카보네이트 (219.9 mg, 1.591 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드에 부었다. 층을 분리시킨 다음, 유기층을 포화된 수성 염수로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 황색 발포체로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(5-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (347 mg, 54%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 412.21442, 실측치 413.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.52 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 4-[3-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알에서, 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (474.2 mg, 1.262 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (204.6 mg, 1.262 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (4.979 mL)에 합하고, 느슨한 캡으로 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (6.642 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(5-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (347 mg, 0.8411 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (251.6 μL, 1.682 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 생성물과 혼합된 분획을 제공하였다. 혼합된 분획을 농축시키고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)을 사용하여 재정제하였다. 역-상 프렙 정제로 얻은 순수한 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 소량의 포화된 수성 소듐 바이카보네이트로 세척한 다음, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 백색 고체로 농축시키고, 이를 실리카 겔 컬럼으로부터 얻은 순수한 생성물과 합하여, tert-부틸 4-[3-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (539.2 mg, 83%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 769.2636, 실측치 770.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.84 분 (LC 방법 A).
단계 3: 2-클로로-
N
-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[3-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (539.2 mg, 0.7000 mmol)를 디클로로메탄 (2.353 mL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2.474 mL, 32.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 층을 분리시켰다 (이러한 조건 하에서 에틸 아세테이트에서 생성물의 용해성은 불량하고, 일부 메탄올을 첨가하면 고체 건조제의 사용 없이 유기층을 증발시키는 데 도움이 되고, 필요하다.). 유기층을 회전 증발에 의해 농축시킨 이후에, 진공 하에서 건조시켜, 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (423.3 mg, 90%)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 669.2112, 실측치 670.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.56 분 (LC 방법 A).
단계 4: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 62)
디메틸 설폭시드 (16.93 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (423.3 mg, 0.6317 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (523.8 mg, 3.790 mmol), 세슘 플루오라이드 (115.1 mg, 0.7577 mmol) 및 소량의 3 Å 분자 시브를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 캡핑하고, 16 시간 동안 165 ℃로 가열하였다. 온도를 175 ℃로 높이고 3 시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시켜고(소듐 설페이트), 여과하고, 500mg의 황갈색 무정형 고체로 농축시켰으며, 이를 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법 (이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)을 사용하여 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 62) (24.2 mg, 6%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.64 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.38 (q, J = 13.8, 11.4 Hz, 4H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.03 분 (LC 방법 B).
단계 5: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 72) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 73)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로 [17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (17 mg, 0.02565 mmol)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 18% 메탄올 (20mM NH3 첨가제)/82% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 90% 메탄올/10% 디메틸 설폭시드 중 24mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 72) (6.34 mg, 78%)을 백색 고체로서; ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.08 분 (LC 방법 B) 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 73) (5.54 mg, 68%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.77 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 3H), 1.34 (s, 1H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.88 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.08 분 (LC 방법 B).
실시예 19: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 77)의 제조
기원 : (3
S
)-3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
라세미 3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (100 g, 566.5 mmol)을 60 mL/분에서 30% 메탄올/이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AD-H (2 X 25 cm 컬럼)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피((주입 부피 = 1 mL의 메탄올 중 20mg/mL 용액)로 분리시켜, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 (3S)-3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (47 g, 48%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.63 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37 (ddt, J = 13.9, 9.6, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 1.42 (td, J = 12.8, 12.3, 8.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 17.9 Hz, 7H). ESI-MS m/z 계산치 171.12593, 실측치 172.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.61 분 (LC 방법 B).
단계 2: 3-[(3
S
)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로판-1-올
5 L, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기를 질소 분위기 하에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 펠릿 (46.53 g, 1.226 mol) 펠릿으로 채웠다. 그런 다음 용기를 테트라하이드로퓨란 (500 mL, 20 mL/g)으로 채웠다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 20 ℃로 기록되었다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하여, 펠릿을 용해시켰다. 생성된 회색 현탁액의 포트 온도는 24 ℃로 기록되었다. 첨가 깔때기를 테트라하이드로퓨란 (600 mL) 중 (3S)-3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (60 g, 350.4 mmol)의 용액으로 채우고, 투명한 옅은 황색 용액을 90 분에 걸쳐 적가하였다. 용액에 넣기 위해 약간의 가열이 필요하였다. 첨가가 완료된 후 생성된 회색을 띤 현탁액의 포트 온도가 24 ℃로 기록되었다. 이어서 혼합물을 65 ℃의 포트 온도로 가열하고, 조건을 72 시간 동안 유지하였다. 이 시점에서 반응 혼합물의 분석은 일부 잔류 출발 재료가 여전히 남아 있고, 생성물 형성에 변화가 없음을 나타냈다. 이후 반응은 이 시점에서 중단되었다. 가열 맨틀을 제거하고, 용기에 냉각 배쓰를 장착하였다. 분쇄된 얼음/물 냉각 배쓰를 사용하여 현탁액을 0 ℃로 냉각한 다음, 물 (46.53 mL), 이후에 15 중량% 소듐 하이드록시드 용액 (46.53 mL), 마지막으로 물 (139.59 mL)을 매우 천천히 적가하여 켄칭하였다. 생성된 백색 현탁액의 포트 온도는 5 ℃로 기록되었다. 냉각 배쓰를 제거하고, 용기에 다시 한번 가열 맨틀을 장착하였다. 현탁액을 60 ℃로 가온하고, 조건을 30 분 동안 유지하였다. 따뜻한 현탁액을 25 mm의 셀라이트 층이 있는 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 진공 여과하였다. 그런 다음 필터 케이크를 60 ℃의 테트라하이드로퓨란 (2 X 350 mL)으로 치환 세척한 다음, 30 분 동안 당겼다. 투명한 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 투명한 연한 황색 점성 오일(55g, 0.349 mol, 99% 수율)을 원하는 생성물인 3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로판-1-올 (55 g, 100%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 12.1, 8.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.25 (m, 5H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
단계 3:
tert-
부틸 (4
S
)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
1 L, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각 배쓰, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로판-1-올 (25 g, 159.0 mmol) 및 디클로로메탄 (250 mL)을 채워, 투명한 연한 황색 용액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 냉각 배쓰에 분쇄된 얼음/물을 채우고, 포트 온도를 0 ℃로 낮췄다. 첨가 깔때기에 트리에틸아민 (22.16 mL, 159.0 mmol)을 채웠고, 이어서 5 분에 걸쳐 깔끔하게 적가하였다. 발열이 관찰되지 않았다. 이어서, 첨가 깔때기를 디클로로메탄 (150 mL)에 용해된 디-tert-부틸 디카보네이트 (31.32 g, 143.5 mmol)로 채웠다. 그런 다음 투명한 옅은 황색 용액을 30 분에 걸쳐 적가하여, 부드러운 기체 발생을 야기하였다. 발열이 관찰되지 않았다. 냉각 배쓰를 제거하고, 투명한 연한 황색 용액을 실온으로 가온하고, 실온에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 분액 깔때기로 옮기고, 물 (75 mL)로 분배시켰다. 유기물을 제거하고, 포화 소듐 클로라이드 용액 (75 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 (150 g)로 건조시킨 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 투명한 연한 황색 오일(45 g)을 원하는 조질의 생성물로서 제공하였다. 재료를 60 분에 걸쳐 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메틸 알콜의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄을 포함하는 액체 로딩)로 정제하여, 50 mL 분획을 수집하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 (4S)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (39 g, 95%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 4.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 18H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 257.1991, 실측치 258.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.55 분 (LC 방법 B).
단계 4:
tert-
부틸 (4
S
)-2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트
500 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각 배쓰, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 tert-부틸 (4S)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (25 g, 97.14 mmol) 및 디클로로메탄 (250 mL)을 채워, 투명한 무색의 용액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 냉각 배쓰에 분쇄된 얼음/물을 채우고, 포트 온도를 0 ℃로 낮췄다. 첨가 깔때기를 트리에틸아민 (17.60 mL, 126.3 mmol)으로 채우고 이를 5 분에 걸쳐 깔끔하게 적가하였다. 발열이 관찰되지 않았다. 이어서 첨가 깔때기를 메탄설포닐 클로라이드 (8.277 mL, 106.9 mmol) tep-6: tert-부틸 3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-카복실레이트로 채우고 이를 15 분에 걸쳐 깔끔하게 적가하여 연한 황색 현탁액 및 4 ℃로의 발열을 야기하였다. LC/MS에 의한 분석이 출발 재료의 완전한 소비를 나타내었을 때 혼합물을 <5 ℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL) 추가로 희석한 다음, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (250 mL)에 부었다. 이어서, 2상 혼합물을 분액 깔때기로 옮겼다. 유기물을 제거하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (150 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 (150 g)로 건조시킨 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (29 g, 89%)를 투명한 호박색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.79 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.90 (td, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J = 15.8, 7.6, 4.0 Hz, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 20H). ESI-MS m/z 계산치 335.17664, 실측치 336.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.74 분 (LC 방법 B).
단계 5:
tert-
부틸 (4
S
)-2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일페녹시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
100 mL 플라스크에 3-하이드록시벤젠설폰아미드 (750 mg, 4.331 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물에 포타슘 카보네이트 (1.8 g, 13.02 mmol) 및 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 4.471 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 다음, 50 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 1 N 시트르산에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 회)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 황색 오일로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 헥산 중 65% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(80 그람 컬럼)를 통해 정제하여, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일페녹시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (868 mg, 49%)를 연한 황색 발포체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.34 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 17.4, 7.1 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.74 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 2H), 1.46 (dd, J = 14.6, 9.4 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 10.4 Hz, 12H), 1.25 (s, 3H).ESI-MS m/z 계산치 412.2032, 실측치 413.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.86 분 (LC 방법 E).
단계 6:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페녹시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (342 mg, 0.9102 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (148 mg, 0.9127 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (5.5 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일페녹시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (250 mg, 0.6060 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (230 μL, 1.538 mmol)을 첨가하고 반응물을 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(40 그람 컬럼)를 통해 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페녹시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (368 mg, 79%)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 769.2524, 실측치 770.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.12 분 (LC 방법 G).
단계 7: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 77)
파트A: tert-부틸 (4S)-4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페녹시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (368 mg, 0.4778 mmol)를 디클로로메탄 (7.6 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (디옥산 중 4 M) (4.0 mL의 4 M, 16.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 2 M 소듐 카보네이트 (5 mL)를 첨가하여, pH ~10로 만들었다. 유기층을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다.
파트B: 파트A로부터의 재료와 포타슘 카보네이트 (345 mg, 2.496 mmol), 세슘 플루오라이드 (115 mg, 0.7571 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (7.6 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 150 ℃에서 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과한 다음, C18 컬럼 및 방법 30-99 A1-B1를 이용한 역-상 조제용 HPLC(아세토니트릴-물 + 5 mM 염산)로 정제하여, (14S)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 77) (62.1 mg, 20%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 14.1, 5.6 Hz, 3H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 19.5, 9.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 633.22327, 실측치 634.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.3 분 (LC 방법 E).
실시예 20: (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 79)의 제조
단계 1: 3-(3,3-디메틸부틸)피롤리딘-2-온
무수 테트라하이드로퓨란 (900 mL) 중 2-피롤리돈 (32.0 g, 0.376 mol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.3 M, 343 mL, 0.790 mol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로퓨란 (100 mL) 중 1-클로로-3,3-디메틸부탄 (45.3 g, 0.376 mol)의 용액을 -78 ℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 10 분 동안 교반한 다음 천천히 실온으로 올렸다. 반응물을 20% 암모늄 클로라이드 수용액 (500 mL)으로 켄칭하였다. 2개의 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 (50 mL)으로 혼화시켜(triturated), 3-(3,3-디메틸부틸)피롤리딘-2-온 (9.091 g, 14%)을 백색 결정성 고체로서 생산하였다. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 5.70 (s, br, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 0.90 (s, 9H). ESI-MS m/z: 계산치169.1, 실측치 169.9 (M+1)+.
단계 2:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 2,6-디클로로피리딘-3-카복실산 (1.14 g, 5.937 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (20 mL)으로 채웠다. 카보닐 디이미다졸 (964 mg, 5.945 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 별도의 100 mL 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.529 g, 3.706 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 준비하고, 이를 이후 시린지를 통해 활성화된 에스터 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (1.2 mL, 8.024 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 걸쭉한 오일을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (30 mL)로 처리하였다. 염산 (4 mL의 6 M, 24.00 mmol)을 첨가하고, 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 정제하였다. 용매의 증발로 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.934 g, 89%)를 백색 발포성 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.90 (브로드 s, 1H), 8.06 (dt, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.22 (브로드 s, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.76 (td, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.83 (td, J = 14.1, 13.5, 5.9 Hz, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.26 (m, 15H), 1.21 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 585.15796, 실측치 586.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.02 분 (LC 방법 B). 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 2,6-디클로로-
N-
[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염)
n 100 mL 둥근 바닥 플라스크, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.923 g, 3.279 mmol)를 실온에서, 디클로로메탄 (10 mL) 및 염산 (3 mL의 디옥산 용액 중 4 M, 12.00 mmol)에서 교반하였다. 백색 끈끈한 침전물이 빠르게 형성되었다. 더 많은 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가로 2mL의 염산을 첨가하고 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 발포성 고체가 수득될 때까지 테트라하이드로퓨란/에틸 아세테이트/디클로로메탄/메탄올/헥산의 존재 하에 증발시켰다. 주말 동안 고진공 하에서 건조시켜, 2,6-디클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (1.933 g, 105%)를 발포성 황백색 고체 (LCMS에 의해 대략 90 % 순도)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 9.13 (브로드 s, 1H), 8.98 (브로드 s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 3.34 (dq, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (td, J = 11.8, 11.1, 6.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.14 (tt, J = 7.8, 6.9 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 1.56 - 1.32 (m, 7H), 1.28 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 485.10553, 실측치 486.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.89 분 (LC 방법 B).
단계 4: (14
S
)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 D)
20 mL 마이크로파 바이알에 2,6-디클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (859 mg, 1.536 mmol), 무수 NMP (13.5 mL), 포타슘 카보네이트 (1.4 g, 10.13 mmol) (325 mesh), 3 Å 분자 시브 및 세슘 플루오라이드 (285 mg, 1.876 mmol)를 질소 하에서 첨가하였다. 바이알을 질소 하에서 밀봉하고, 혼합물을 오일 배스에서 150 ℃에서 22 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 냉각된 물 (85 mL)에 붓고, 이를 염산 (2.1 mL의 6 M, 12.60 mmol) (경미한 거품 발생)을 첨가함으로써 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 종이 필터를 사용하여 세라믹 깔때기를 통해 여과하고, 고체를 잠시 공기 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 농축 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배(0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 헥산 중 55-65% 에틸 아세테이트 사이에서 용리되었다. 용매의 증발 및 추가 농축으로 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (320 mg, 54%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.19 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 12.1, 6.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 15.4 Hz, 7H), 1.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 449.12885, 실측치 450.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.76 분 (LC 방법 E).
단계 5: (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 79)
4 mL 바이알을 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (25 mg, 0.05556 mmol), 3-(3,3-디메틸부틸)피롤리딘-2-온 (12 mg, 0.07090 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.008736 mmol), 크산트포스 (5 mg, 0.008641 mmol), 세슘 카보네이트 (99 mg, 0.3038 mmol) 및 무수 디옥산 (400 μL)으로 채웠다. 혼합물을 1 - 2 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디메틸 설폭시드 (900 μL)로 희석하고, 미세여과하고, 물 중 아세토니트릴의 구배(1 내지 99%로 15분에 걸쳐) 및 개질제로서 염산을 사용한 역상 조제용 HPLC (C18)를 실시하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 4.3 mg의 황백색 고체를 제공하였다. 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(4 g 컬럼)로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, (14S)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 79) (2 mg, 6%)을 황백색 고체 (부분입체 이성질체성 혼합물)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.41 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.44 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (브로드 s, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 - 3.64 (m, 3H), 3.10 (br s, 1H), 2.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.87 - 1.43 (m, 11H), 1.37 - 1.12 (m, 6H), 0.88 (d, J = 3.6 Hz, 9H). ESI-MS m/z 계산치 582.2988, 실측치 583.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 B).
실시예 21: 12,12-디메틸-8-(4-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로 [18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 82) 및 12,12-디메틸-8-(4-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 83)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-하이드록시피라졸-1-카복실레이트
소듐 하이드록시드 (16.32 g, 408.0 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (450 mL) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-카복실레이트 (60 g, 204.0 mmol)의 차가운 용액 (0 ℃)에 첨가한 다음 과산화수소 (46.26 g, 41.68 mL의 30% w/v, 408.0 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 다음 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응물을0 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (800 mL)으로 희석하였다. 3M 염산을 pH = 2가 될 때까지 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄에 혼화시키고, 고체를 진공 하에서 여과하고, 더 많은 디클로로메탄으로 잘 세척하고, 감압 하에서 건조시켜, tert-부틸 4-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (19.904 g, 53%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 1.52 (s, 9H), 7.45 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=0.9 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산치 184.0848, 실측치 129.1 (M-C4H8+1)+; 체류 시간: 1.73 분 (LC 방법 H).
단계 2:
tert-
부틸 4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트
2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올 (28.2 g, 183.0 mmol)을 0 ℃에서 테트라하이드로퓨란 (250 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (23.7 g, 128.7 mmol) 및 트리페닐포스핀 (50.6 g, 192.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카복실레이트 (39.03 g, 38.00 mL, 193.0 mmol)를 0 ℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (300 mL)로 희석하고, 5% 수성 시트르산 (150 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다(155 g의 황색 오일). 잔류물을 헵탄 및 소량의 에틸 아세테이트 (10% 미만)로 혼화시켰다. 고체를 여과시키고, 헵탄으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다 (55 g의 황색 오일). 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 20%의 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트 (27.31 g, 66%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6)δ0.80-0.97 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 2.00 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.99 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.90 (s, 1H). 19F NMR (282 MHz, 디메틸 설폭시드-d6)δ-68.6 (s, 3F). ESI-MS m/z 계산치 320.1348, 실측치 265.1 (M-C4H8+1)+; 체류 시간: 2.18 분 (LC 방법 I).
단계 3: 4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (염산 염)
염화수소 (80 mL의 4 M, 320.0 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트 (10.63 g, 33.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (염산 염) (8.71 g, 100%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 0.77-0.96 (m, 4H), 1.98 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.91 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.41 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 220.0823, 실측치 221.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.43 분 (LC 방법 H).
단계 4:
tert-
부틸 2-클로로-6-[4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (염산 염) (10 g, 38.963 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL)에 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 차게 식히고, 소듐 하이드라이드 (1.87 g, 60% w/w, 46.754 mmol)를 부분적으로 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (9.67 g, 38.975 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 75 ℃에서 가열하고 밤새 교반되도록 두었다. 일단 실온으로 냉각시키면, 반응물을 염수 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 10%의 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-클로로-6-[4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (7.68 g, 46%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.73 (s, 2H), 0.98-1.10 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 2.03-2.13 (m, 2H), 4.09 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3)δ-69.9 (br. s., 3F). ESI-MS m/z 계산치 431.1224, 실측치 432.1 (M+1)++; 체류 시간: 2.56 분 (LC 방법 I).
단계 5: 2-클로로-6-[4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
디클로로메탄 (150 mL) 중 트리플루오로아세트산 (46.620 g, 31.5 mL, 408.86 mmol)을 tert-부틸 2-클로로-6-[4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (17.59 g, 40.733 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (175 mL)로 희석하고, 유기층을 염수 (2 X 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 2-클로로-6-[4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (14.82 g, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6)δ0.81-0.97 (m, 4H), 2.04 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.04-4.13 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.5 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 375.0598, 실측치 376.1 (M+1)+; 체류 시간: 3.14 분 (LC 방법 H).
단계 6:
tert-
부틸 4-[4-[[6-[[2-클로로-6-[4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-6-[4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (97 mg, 0.2582 mmol), 카보닐 디이미다졸 (45 mg, 0.2775 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (3.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 90 분 동안 40 ℃에서 가열하였다. 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (95 mg, 0.2227 mmol)의 용액을 적가한 이후에, 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀 (120 μL, 0.8024 mmol)을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 1 N 시트르산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 반응 혼합물을 HPLC (20%-99% 아세토니트릴: 0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물)를 통해 정제하여, tert-부틸 4-[4-[[6-[[2-클로로-6-[4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (82.7 mg, 49%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.22 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.73 (td, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 1.49 (p, J = 7.7, 7.3 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 12.8 Hz, 9H), 1.30 - 1.12 (m, 11H), 0.98 - 0.84 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산치 783.27924, 실측치 784.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.28 분 (LC 방법 B).
단계 7: 2-클로로-
N
-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[4-[[6-[[2-클로로-6-[4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (118 mg, 0.1505 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (650 μL, 8.437 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시켰다. 포화 소듐 바이카보네이트의 용액을 첨가한 다음 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 2-클로로-N-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (102 mg, 99%)를 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 직접 취하였다. ESI-MS m/z 계산치 683.2268, 실측치 684.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.51 분 (LC 방법 B).
단계 8: 12,12-디메틸-8-(4-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 70)
마이크로파 바이알에 포타슘 카보네이트 (92 mg, 0.6657 mmol), 세슘 플루오라이드 (45 mg, 0.2962 mmol), 5개의 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (0.8 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[4-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (90 mg, 0.1315 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 미리가열된 150 ℃ 오일 배쓰에서 밤새 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, HPLC (10%-99% 아세토니트릴: 0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물)를 통해 정제하여, 12,12-디메틸-8-(4-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 70) (20.8 mg, 24%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.1 분 (LC 방법 B).
단계 9: 12,12-디메틸-8-(4-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 82) 및 12,12-디메틸-8-(4-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 83)
라세미 12,12-디메틸-8-(4-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10] 펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (17 mg, 0.02625 mmol)을 50 mL/분에서 20%-25% 메탄올 (NH3 개질제))/이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 12,12-디메틸-8-(4-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 82) (7.7 mg, 90%); ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 3.18 분 (LC 방법 D), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 12,12-디메틸-8-(4-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 83) (7.6 mg, 89%)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.49 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69 (d, J = 44.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 7H), 1.21 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 1.01 - 0.82 (m, 4H), ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 3.18 분 (LC 방법 D).
실시예 22: (18
R
)-20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 84) 및 (18
S
)-20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 85)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
파트A: 250 mL 둥근 바닥 플라스크의 건조 디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (10 g, 38.85 mmol)에 트리에틸아민 (8.3 mL, 59.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 10 분에 걸쳐 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (3.7 mL, 47.80 mmol)를 적가하고 (발열성, 백색 슬러리 형성됨), 반응물을 실온으로 가온시키면서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 냉수 (150 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 2 회 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 메실레이트를 누르스름한 오일로서 제공하였다.
파트B: 파트A로부터의 조질의 메실레이트를 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해시키고, 1H-피라졸-3-설폰아미드 (5.8 g, 39.41 mmol)를 첨가한 이후에, 포타슘 카보네이트 (16.3 g, 117.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분쇄 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x 100mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2= X 100mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(330 그람 컬럼)로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (7.6 g, 51%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 386.19876, 실측치 387.25 (M+1)+; 체류 시간: 0.61 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일] 피리딘-3-카보닐] 설파모일] 피라졸-1-일] 프로필]-2, 2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (458 mg, 1.219 mmol) 및 디(이미다졸-1-일)메타논 (208 mg, 1.283 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (388 mg, 1.004 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (300 μL, 2.006 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 90% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (247 mg, 33%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.82 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.51 (m, 1H), 2.83 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 (ddt, J = 19.6, 12.7, 6.9 Hz, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.05 - 1.00 (m, 2H), 0.76 - 0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 743.248, 실측치 744.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.86 분 (LC 방법 A).
단계 3: 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온
파트A: 디클로로메탄 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (260 μL, 3.398 mmol) 중 tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (247 mg, 0.3319 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 용매를 제거하고, 고진공 하에서 건조시켰다.
파트B: 파트A로부터의 잔류물을 디메틸 설폭시드 (6 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (153 mg, 1.007 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (142 mg, 1.027 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50-90% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (80 mg, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 607.2189, 실측치 608.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.07 분 (LC 방법 B).
단계 4: (18
R
)-20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 84) 및 (18
S
)-20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 85)
라세미 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (80 mg)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 27% 아세토니트릴:메탄올, 73% 이산화탄소 이동상을 포함하는 Chiral Pak AS-H (250 X 10 mm), 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴:메탄올 (90:10) 중 ~24 mg/mL)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 (18R)-20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 84) (27 mg, 27%); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (dt, J = 13.3, 3.3 Hz, 1H), 3.91 (td, J = 12.8, 2.7 Hz, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 3H), 1.97 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.46 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.81 - 0.71 (m, 4H), ESI-MS m/z 계산치 607.2189, 실측치 608.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.07 분 (LC 방법 B) 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 (18S)-20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 85) (31.5 mg, 31%)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.89 - 0.68 (m, 4H), ESI-MS m/z 계산치 607.2189, 실측치 608.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.07 분 (LC 방법 B).
실시예 23: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5,7,9,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 95) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5,7,9,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 96)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-(4-설파모일페녹시)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
50 mL 플라스크에 4-하이드록시벤젠설폰아미드 (319 mg, 1.842 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (12.88 mL)를 첨가하였다. 혼합물에 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(4-메틸설포닐옥시부틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (643.8 mg, 1.842 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (891 mg, 6.447 mmol)를 실온에서 첨가하고, 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 X 100mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2 X 100mL)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 갈색 잔류물로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(4-설파모일페녹시)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (416.1 mg, 53%)를 연한 주황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.51 (dd, J = 37.7, 5.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 426.21884, 실측치 427.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.75 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페녹시]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알에서, 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (549.7 mg, 1.463 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (237.2 mg, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (5.971 mL)에 합하고, 느슨한 캡을 이용하여 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (7.964 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(4-설파모일페녹시)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (416.1 mg, 0.9755 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (297.0 mg, 291.7 μL, 1.951 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였으며, 이는 매우 불량한 분리를 나타냈다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시킨 다음, 100% 디클로로메탄 내지 20% 메탄올/디클로로메탄의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 재정제하여, tert-부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페녹시]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (596 mg, 78%)를 연한 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 783.268, 실측치 784.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.54 분 (LC 방법 B).
단계 3: 2-클로로-
N
-[4-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부톡시]페닐]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페녹시]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (596 mg, 0.7599 mmol)를 디클로로메탄 (2.600 mL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (3.975 g, 2.686 mL, 34.86 mmol)을 첨가하고, 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트와 용해성을 위해 소량의 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트에 녹이고, 층을 분리시켰다. 회전 증발 후 고진공 펌프로 유기층을 농축시켜, 2-클로로-N-[4-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부톡시]페닐]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (403.3 mg, 78%)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 683.2156, 실측치 684.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.66 분 (LC 방법 A).
단계 4: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5,7,9,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 89)
디메틸 설폭시드 (16.13 mL) 중 2-클로로-N-[4-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부톡시]페닐]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (403.3 mg, 0.5895 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (488.7 mg, 3.536 mmol), 세슘 플루오라이드 (107.5 mg, 0.7077 mmol) 및 소량의 3 Å 분자 시브를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 캡핑하고, 18 시간 동안 165 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 황갈색 무정형 고체로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5,7,9,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 89) (80 mg, 21%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 16.6, 8.7, 2.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 29.5 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.46 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.96 (q, J = 4.7, 4.0 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H), 0.67 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산치 647.23895, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.37 분 (LC 방법 B).
단계 5: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5,7,9,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 95) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5,7,9,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 96)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로 [18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5,7,9,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 89) (72.1 mg, 0.1101 mmol)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 35% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/65% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralCel OD-H (250 X 10 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 24 mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5,7,9,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 95) (21.9 mg, 61%); 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 16.3, 8.7, 2.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.58 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.33 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.94 (m, 2H), 0.88 (tt, J = 5.6, 2.4 Hz, 2H), 0.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), ESI-MS m/z 계산치 647.23895, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.34 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5,7,9,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 96) (18.75 mg, 52%)을 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 647.23895, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.33 분 (LC 방법 B).
실시예 24: (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-4,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산 염)
(화합물 98)의 제조
단계 1: 1-벤질-4,4-디메틸-피롤리딘-2-온
4,4-디메틸피롤리딘-2-온 (524 mg, 4.631 mmol)으로 채워진 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란 (25 mL)을 첨가한 이후에, 2-메틸프로판-2-올레이트 소듐 염) (590 mg, 6.139 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 브로모메틸벤젠 (1000 μL, 8.408 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (~15 mL)로 켄칭하고, 조질의 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0%-60% 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여, 1-벤질-4,4-디메틸-피롤리딘-2-온 (834 mg, 89%)을 투명한 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 203.13101, 실측치 204.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.3 분 (LC 방법 B).
단계 2: 1-벤질-3-(3,3-디메틸부틸)-4,4-디메틸-피롤리딘-2-온
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1-벤질-4,4-디메틸-피롤리딘-2-온 (834 mg, 4.103 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (20 mL)으로 채우고, 반응 플라스크를 질소로 5 분 동안 퍼지시켰다. 반응 플라스크를 -78 ℃로 냉각시키고, 헥산 중 부틸리튬 (2.1 mL의 2.5 M, 5.250 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 1-브로모-3,3-디메틸-부탄 (700 μL, 4.970 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 18 시간에 걸쳐 천천히 실온으로 가온하였다. 반응물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0%-40% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 1-벤질-3-(3,3-디메틸부틸)-4,4-디메틸-피롤리딘-2-온 (107 mg, 9%)을 투명한 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 287.2249, 실측치 288.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.15 분 (LC 방법 B).
단계 3: 3-(3,3-디메틸부틸)-4,4-디메틸-피롤리딘-2-온
1-벤질-3-(3,3-디메틸부틸)-4,4-디메틸-피롤리딘-2-온 (107 mg, 0.3723 mmol)으로 채워진 질소-퍼징된 50 mL 플라스크에 프로판-1-아민 (3 mL) 및에탄-1,2-디아민 (200 μL, 2.992 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -30 ℃로 냉각시키고, 리튬 와이어의 스트립 (4cm, 4개의 작은 조각으로 자르고, 헥산으로 헹구어, 과량의 기름을 제거함)을 첨가하였다. 플라스크를 격막으로 재-장착하고, 반응 혼합물을 -20 ℃로 약간 가온하면서 격렬하게 교반하였다. 결국 리튬 와이어 주위에 청색이 형성되었고, 청색이 잠시 용액에 스며 들어 용액이 짙은 청색이 될 때까지(~ 20 분) 반응물을 교반하였다. 물 (~ 15 mL)을 첨가하고, 더 큰 조각의 리튬을 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 10 분 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 조질의 3-(3,3-디메틸부틸)-4,4-디메틸-피롤리딘-2-온 (115 mg, 157% (불순물을 함유하는 조질의 생성물)) 황색 오일로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. ESI-MS m/z 계산치 197.17796, 실측치 198.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.58 분 (LC 방법 B).
단계 4: (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-4,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산 염)
(화합물 98)
조질의 3-(3,3-디메틸부틸)-4,4-디메틸-피롤리딘-2-온 (45 mg, 0.2281 mmol)로 채워진 4 mL 바이알에 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (25 mg, 0.05373 mmol), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판 (8 mg, 0.01383 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (13 mg, 0.01420 mmol), 세슘 카보네이트 (25 mg, 0.07673 mmol) 및 디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 헤드스페이스를 질소로 퍼지시키고, 바이알을 캡핑하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조질의 혼합물을 에틸 아세테이트 (~30 mL)로 희석하고, 1.0M 수성 시트르산 (5 mL)으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 잔류물을 최소량의 디메틸 설폭시드 (0.4-1 mL)에 녹이고, HPLC 정제 (C18 역-상, 99:1-1:99 물:아세토니트릴, 염산 개질제)를 실시하였다. 이어서, 분획을 진공 내에서 농축시키고, 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 헥산 중 (0%-70%)에틸 아세테이트 구배로 정제하여, (14S)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-4,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산 염) (화합물 98) (4 mg, 11%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.42 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 22.6, 14.8, 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 32.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.46 - 3.82 (m, 3H), 3.83 - 3.41 (m, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 2.17 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.38 (m, 8H), 1.28 (d, J = 40.1 Hz, 5H), 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.02 - 0.70 (m, 9H). ESI-MS m/z 계산치 610.33014, 실측치 611.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.38 분 (LC 방법 B).
실시예 25: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10] 테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 99) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 100)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-(4-설파모일페녹시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
50 mL 플라스크에 4-하이드록시벤젠설폰아미드 (471.1 mg, 2.720 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (13.69 mL)를 첨가하였다. 혼합물에 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (912.4 mg, 2.720 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.316 g, 9.520 mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 50 ℃로 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 X 100mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2 X 100mL)로 세척하고, 건조시키고(소듐 설페이트), 여과하고, 갈색 잔류물로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(4-설파모일페녹시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (578.3 mg, 52%)를 연한 주황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.51 (dd, J = 37.7, 5.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 412.2032, 실측치 413.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.71 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페녹시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알에서, 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (790.2 mg, 2.103 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (341.0 mg, 2.103 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (6 mL)에서 합하고, 느슨한 캡을 이용하여 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(4-설파모일페녹시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (578.3 mg, 1.402 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (426.9 mg, 419.4 μL, 2.804 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였으며, 이는 매우 불량한 분리를 나타냈다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시킨 다음, 100% 디클로로메탄 내지 20% 메탄올/디클로로메탄의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 재정제하여, tert-부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페녹시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (953.1 mg, 88%)를 연한 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 769.2524, 실측치 770.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.49 분 (LC 방법 B).
단계 3: 2-클로로-
N
-[4-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로폭시]페닐]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페녹시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (953.1 mg, 1.237 mmol)를 디클로로메탄 (4.158 mL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (6.471 g, 4.372 mL, 56.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트와 용해성을 위해 소량의 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트에 녹이고, 층을 분리시켰다. 유기층을 회전 증발로 농축시킨 후 진공 하에서 건조시켜, 2-클로로-N-[4-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로폭시]페닐]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (738.1 mg, 89%)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 669.19995, 실측치 670.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.65 분 (LC 방법 A).
단계 4: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 88)
디메틸 설폭시드 (29.52 mL) 중 2-클로로-N-[4-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로폭시]페닐]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (738.1 mg, 1.101 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (912.8 mg, 6.605 mmol), 세슘 플루오라이드 (200.7 mg, 1.321 mmol) 및 소량의 3 Å 분자 시브를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 캡핑하고, 16 시간 동안 130 ℃로 가열하였다. 150 ℃에서 16 시간 동안 계속 가열하였다. 170 ℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 황갈색 무정형 고체로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (30 mg, 4%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.69 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 5H), 1.46 (s, 3H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.05 (s, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.90 - 0.84 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 633.22327, 실측치 634.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.28 분 (LC 방법 B).
단계 5: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 99) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 100)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로 [17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (27.2 mg, 0.04292 mmol)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 42% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/58% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralCel OD-H (250 X 10 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 24mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 99) (10.22 mg, 75%)을 백색 고체로서; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 22.7, 11.1 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), ESI-MS m/z 계산치 633.22327, 실측치 634.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 B) 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5,7,9,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 100) (9.72 mg, 71%)을 백색 고체로서 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 633.22327, 실측치 634.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 B).
실시예 26: (14
S
)-8-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 102)의 제조
단계 1: 3-(4,4-디메틸펜틸)피롤리딘-2-온
-78 ℃에서 무수 테트라하이드로퓨란 (300 mL) 중 피롤리딘-2-온 (4.64 g, 54.52 mmol)의 용액에 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 용액 (43.6 mL, 0.109 mol)을 적가하고, 반응 용액을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 1-클로로-4,4-디메틸펜탄 (7.34 g, 54.52 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 용액을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반한 후에 이를 주위 온도로 점진적으로 가온시켰다. 20% 수성 암모늄 클로라이드 용액 (100 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 X 150 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4,4-디메틸펜틸)피롤리딘-2-온 (3.86 g, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.51 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.29-1.11 (m, 5H), 0.86 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 183.16, 실측치 184.2 (M+1)+. 체류 시간: 4.66 분 (LC 방법 Q).
단계 2: (14
S
)-8-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 102)
4 mL 바이알에 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (25 mg, 0.05373 mmol), 3-(4,4-디메틸펜틸)피롤리딘-2-온 (29 mg, 0.1582 mmol) (조질의 재료, 순도 미공지됨), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.01092 mmol), 크산트포스 (6 mg, 0.01037 mmol), 세슘 카보네이트 (87.52 mg, 0.2686 mmol) 및 무수 디옥산 (0.4 mL)을 채웠다. 혼합물을 1 - 2 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디메틸 설폭시드 (700 μL)로 희석하고, 미세여과하고, 물 중 아세토니트릴의 구배(1 내지 99%로 15분에 걸쳐) 및 개질제로서 염산을 사용하여 역상 조제용 HPLC (C18)를 실시하였다. 순수한 분획을 수집하고, 약간의 염수를 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매의 증발로 8 mg의 고체를 얻었다. 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(4 g 컬럼)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, (14S)-8-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 102) (5.5 mg, 17%)을 부분입체 이성질체의 백색 고체 혼합물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.42 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (브로드 s, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.08 - 3.72 (m, 3H), 3.10 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 4H), 1.65 - 1.44 (m, 9H), 1.37 - 1.15 (m, 6H), 0.87 (d, J = 1.8 Hz, 9H). ESI-MS m/z 계산치 596.31445, 실측치 597.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.29 분 (LC 방법 B).
실시예 27: 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 106) 및 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 107)의 합성
단계 1: 1-사이클로프로필사이클로프로판올
에테르 (450 mL) 중 메틸 사이클로프로판카복실레이트 (75 g, 749.1 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (55.3 mL, 187.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 에틸 마그네슘 브로마이드 (1.6 L의 1 M, 1.60 mol)를 2 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가는 발열성이며, 첨가 속도를 모니터링하고 냉각 배쓰를 사용하여 제어된다. 첨가하는 동안 반응 온도는 21℃ - 26℃ 사이로 유지되었습니다. 첨가 후, 혼합물을 추가 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 다음으로, 혼합물을 아세톤/건조 얼음 배쓰를 사용하여 -5 ℃로 차게 식히고, 황산 (970 g의 10% w/w, 990 mmol)으로 천천히 켄칭하였다. 반응 혼합물을 드라이아이스/아세톤 배스에서 냉각하여, 켄칭하는 동안 반응 용기를 0℃ 미만으로 유지하였다. 켄칭이 진행됨에 따라, 회색/보라색 고체가 형성되었다. 수성 황산을 완전히 첨가한 후, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 중간 프릿을 사용하여 셀라이트를 통해 여과하고, 침전물을 디에틸에테르 (900 mL)로 세척하였다. 여과액을 분액 깔때기로 옮기고, 유기상을 염수 (1 L), 포화 소듐 바이카보네이트 (1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 용매를 100 torr 및 20 ℃로 설정된 물 배쓰에서 회전 증발에 의해 증발시켰다. 조질의 생성물을 밤새 -23 ℃에서 저장하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 생성물인 1-사이클로프로필사이클로프로판올 (61 g, 83%)은 ~50% 용매 (테트라하이드로퓨란 및 i PrOH)를 함유하는 것으로 밝혀졌고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.32 (tt, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.51 - 0.43 (m, 2H), 0.43 - 0.33 (m, 2H), 0.23 - 0.14 (m, 2H).
단계 2: 1-브로모-1-사이클로프로필-사이클로프로판
디클로로메탄 (200 mL) 중 트리페닐포스핀 (56.1 g, 213.9 mmol)의 용액을 -10 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (40 mL) 중 브롬 (11.0 mL, 214 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 -10 ℃에서 추가 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 -30 ℃로 냉각시키고, 피리딘 (3.3 mL, 41 mmol)을 첨가하였다. 1-사이클로프로필사이클로프로판올 (20.0 g, 204 mmol), 피리딘 (17.3 mL, 214 mmol) 및 디클로로메탄 (100 mL)의 용액을 온도를 -15 ℃에서 -20 ℃ 사이로 유지하면서 적가하였다. 30 분 후, 완료하고 반응물을 실온으로 점진적으로 가온시켰다. 그 후 반응물을 40 ℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 10 분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기상을 1 M 염산 (102 mL)으로 연속적으로 세척한 다음, 포화 소듐 바이카보네이트 (50 mL), 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (30 ℃/하우스 진공 ~300 torr), 대부분의 디클로로메탄을 제거하였다. 조질의 반응 혼합물을 플래시 증류시켜(40 ℃/20 torr), 디클로로메탄을 추가로 제거하였다. 고체 잔류물 (Ph3PO 및 생성물)을 재-가열하고 증류시켜 (50 - 60 ℃/20 torr), 21.5 g (65% 수율)의 1-브로모-1-사이클로프로필-사이클로프로판을 탁한 무색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.61 (tt, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.07 - 1.02 (m, 2H), 0.78 - 0.66 (m, 2H), 0.67 - 0.51 (m, 2H), 0.35 - 0.21 (m, 2H).
단계 3: 사이클로프로필리덴사이클로프로판
디메틸 설폭시드 (100 mL)중 포타슘 tert-부톡시드 (16.7 g, 148.8 mmol)의 용액을 실온에서 3-구 250-mL 둥근 바닥 플라스크에서 교반하였다. 1-브로모-1-사이클로프로필-사이클로프로판 (20.0 g, 124.2 mmol)을 적가하 자 반응물이 즉시 어두워진 다음 갈색으로 변했다. 반응은 경미하게 발열성이었다 (빙수 배쓰를 사용하여 18 ℃에서 22 ℃ 사이의 온도 유지함). 10 분 후, 첨가가 완료되었다. 빙수 배쓰를 제거하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 90 분 후, 반응 혼합물을 벌브-대-벌브 증류(bulb-to-bulb distillation)를 사용하여 진공 증류시켰다. 증류는 40 내지 100 torr 사이에서 60 ℃ 내지 80 ℃에서 이루어졌다. 증류액을 리시버에 서서히 수집하여, 18.2 g (t-BuOH 중 42 중량% 용액으로서 7.3g의 생성물)의 무색 액체를 제공하였다. 증류액을 물 (5 X 10 mL)로 추가로 세척하였다. 디클로로메탄 (4 g)을 첨가하고, 혼합물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하여 (각각 3 g의 디클로로메탄의 추가 2 부분으로 세척함), 무색 액체로서 17.30 g (6.9 g 생성물을 디클로로메탄 중 39.6 중량% 용액으로서; 69% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.19 (s, 8H). 1H NMR은 디클로로메탄 및 소량의 tert-부탄올의 존재를 확인한다.
단계 4: 에틸 디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소 분위기 하에서 0 ℃에서 디클로로메탄 (110 mL) 중 사이클로프로필리덴사이클로프로판 (49.5 g, 617.8 mmol)의 용액에 로듐(II) 아세테이트 (4.2 g, 9.503 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 혼합물에 에틸 2-디아조아세테이트 (106.8 mL, 1.016 mol)를 0.02 mL/분 (1.2 mL/h)의 첨가 속도로 설정된 시린지 펌프를 사용하여 첨가하였다. 첨가는 89 시간 동안 계속되었다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과하고, 각각 150 mL의 디클로로메탄으로 3 회 세척하였다. 휘발성 재료를 진공 내에서 제거하여, 조질의 진한 황색 오일인 에틸 디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-카복실레이트 (100 g, 97%, 오염물질로서 ~20% 디클로로메탄, 디에틸 (E)-부트-2-엔디오에이트 및 디에틸 (Z)-부트-2-엔디오에이트를 함유함)를 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 4H), 0.90 - 0.82 (m, 2H), 0.77 (ddd, J = 8.2, 5.0, 3.5 Hz, 2H).
단계 5: 디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 메탄올
빙수 배쓰를 이용하여 차게 식힌 디에틸에테르 (300 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (7.8 g, 200.2 mmol)의 슬러리에 에틸 디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-카복실레이트 (10.77 g, 64.79 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가하는 동안 혼합물을 온화한 환류로 가온하고, 주위 온도에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 빙수 배쓰를 이용하여 차게 식히고, 물 (8.0 mL, 440 mmol), 이후에 소듐 하이드록시드 (8.0 mL의 2 M, 16 mmol) 이어서 물 (24.0 mL, 1.33 mol)의 첨가로 천천히 켄칭하였다. 연한 황색 슬러리를 셀라이트로 여과하고, 150 mL의 메틸 tert-부틸에테르로 3 회 세척하였다. 여과액을 진공 내에서 농축시켜, 8.87 g의 투명한 오일인 디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 메탄올 (8.87 g, 정량적 수율)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.71 (dd, J = 6.7, 5.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 0.87 (q, J = 1.9 Hz, 4H), 0.72 - 0.61 (m, 2H), 0.60 - 0.50 (m, 2H).
단계 6:
tert-
부틸 3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 메톡시)-1
H
-피라졸-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (28 mL) 중 디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 메탄올 (1.36 g, 11.0 mmol), tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (2.3 g, 12 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.2 g, 12 mmol)의 용액을 냉각된 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카복실레이트 (2.4 mL, 12 mmol)를 천천히 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 메톡시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (1.57 g, 49% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 290.16306, 실측치 291.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.76 분 (LC 방법 A).
단계 7: 3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)-1
H
-피라졸
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 메톡시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (1.57 g, 5.41 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2.2 mL, 29 mmol)의 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)-1H-피라졸 (0.94 g, 91% 수율)을 옅은 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 190.11061, 실측치 191.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.52 분 (LC 방법 A).
단계 8: 에틸 2-클로로-6-(3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)-1
H
-피라졸-1-일)니코티네이트
디메틸 설폭시드 (16 mL) 중 3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)-1H-피라졸 (0.94 g, 4.9 mmol), 에틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (1.15 g, 5.23 mmol), 포타슘 카보네이트 (0.83 g, 6.0 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (0.12 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0 - 20% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-클로로-6-(3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)-1H-피라졸-1-일)니코티네이트 (1.39 g, 75% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02-0.89 (m, 4H), 0.75-0.65 (m, 2H), 0.65-0.53 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 373.11932, 실측치 374.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.87 분 (LC 방법 A).
단계 9: 2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
테트라하이드로퓨란 (6 mL) 및 에탄올 (3 mL) 중 에틸 2-클로로-6-(3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)-1H-피라졸-1-일)니코티네이트 (1.39 g, 3.72 mmol) 및 소듐 하이드록시드 (7.5 mL의 1 M 용액, 7.5 mmol)의 용액을 90 분 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공 하에서 제거하고, 물을 첨가하였다. 반응물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 염산 (7.5 mL의 1 M 용액, 7.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.16 g, 82% 수율)을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.97 - 0.79 (m, 4H), 0.76 - 0.66 (m, 2H), 0.65 - 0.56 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 345.088, 실측치 346.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.73 분 (LC 방법 A).
단계 10:
tert-
부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
100 mL 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (300 mg, 0.8676 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (4 mL)으로 채웠다. 카보닐 디이미다졸 (214 mg, 1.320 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 질소 분위기 하에서 유지되는 별도의 20 mL 바이알에서, 무수 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (358 mg, 0.8678 mmol)의 용액을 준비하고, 시린지를 통해 활성화된 에스터 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (0.29 mL, 1.939 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (50 mL), 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 염산 (1 mL의 6 M, 6.000 mmol)으로 처리하였다. 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 408 mg의 생성물을 발포성 고체로서 제공하였다. LCMS는 재료가 6 %의 출발 카복실산을 함유함을 나타냈다. 생성물을 동일한 방법을 사용하여 두 번째 정제하여, tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (364 mg, 57%)를 무색 레진으로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 739.2919, 실측치 740.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.45 분 (LC 방법 B).
단계 11: 2-클로로-
N
-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염)
A 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (364 mg, 0.4917 mmol), 디클로로메탄 (5 mL) 및 염산 (0.5 mL의 4 M, 2.000 mmol) (디옥산 중 4 M)으로 채웠다. 바이알을 캡핑하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 추가량의 염산 (0.5 mL의 4 M, 2.000 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공 하에서 실온에서 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 혼화시키고, 용매를 증발시켰다. 백색 고체가 수득될 때까지 작동을 반복하였다. 진공 하에서 건조시켜, 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (325 mg, 93%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 639.23944, 실측치 640.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.58 분 (LC 방법 B).
단계 12: 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 106) 및 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 107)
자석 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (325 mg, 0.4557 mmol), 무수 NMP (3 mL), 포타슘 카보네이트 (269 mg, 1.946 mmol) (모르타르에서 갓 분쇄) 및 세슘 플루오라이드 (70 mg, 0.4608 mmol)으로 채웠다. 혼합물을 질소 하에서 140 ℃에서 15 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 이를 염산 (500 μL의 6 M, 3.000 mmol, 최종 pH = 4 - 5)을 서서히 첨가함으로써 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 잠시 공기 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (총 부피 75 mL)에 용해시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용액을 얻었고, 이를 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 용매의 증발로 라세미 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 105) (102 mg, 36%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d 6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (브로드 d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.95 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.41 (m, 9H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 0.97 - 0.81 (m, 4H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.66 - 0.53 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 603.26276, 실측치 604.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.26 분 (LC 방법 B). 라세미 재료 (97 mg)를 카이랄 SFC 분리 (ChiralPak 컬럼 AS-H (250 X 10 mm), 5 μm, 35 ℃, 이동상 38% 아세토니트릴:메탄올 (90:10 개질제 없음), 62% 이산화탄소, 10 mL/분, 아세토니트릴:메탄올 (90:10 개질제 없음) 중 24 mg/mL, 주입 부피 70 μL, 100 bar)를 실시하였다. 용리되는 제1 거울상 이성질체를 수집하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/헥산에 혼화시켰다. 증발로 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 106) (46 mg, 32%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (브로드 d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.82 (m, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.95 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 9H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 0.98 - 0.81 (m, 4H), 0.75 - 0.64 (m, 2H), 0.66 - 0.53 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 603.26276, 실측치 604.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.27 분 (LC 방법 E). 용리되는 제2 거울상 이성질체를 수집하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/헥산에 혼화시켰다. 증발로 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 107) (43 mg, 31%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (브로드 d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 - 3.82 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 2.95 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 9H), 1.39 - 1.24 (m, 1H), 0.96 - 0.81 (m, 4H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.64 - 0.53 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 603.26276, 실측치 604.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.27 분 (LC 방법 B).
실시예 28: 12,12,20-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 114) 및 12,12,20-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 115)의 제조
단계 1: 2-클로로-6-아이오도-3-메틸-피리딘
헥산 (120 mL) 중 2-(디메틸아미노)에탄올 (13.02 g, 14.7 mL, 146.1 mmol)의 용액을 -5 ℃로 냉각시키고, 부틸리튬 (132 mL의 헥산 중 2.5 M, 330.0 mmol)으로 45 분에 걸쳐 처리하였다. 플라스크를 -5 내지 0 ℃로 1 시간 동안 유지한 다음, -78 ℃로 냉각시켰다. 헥산 (70 mL + 10 mL 린스) 중 2-클로로-3-메틸-피리딘 (7 g, 54.87 mmol)의 용액을 30 분 동안 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란 (200 mL) 중 아이오딘 (56 g, 11.36 mL, 220.6 mmol)의 용액을 약 1 시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 점진적으로 가온시켰다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 물 (250 mL)로 천천히 켄칭하였다. 1000 mL 분액 깔때기로 옮기고, 층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 250 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 10% 수성 소듐 티오설페이트를 함유하는 물, 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다(유기층이 투명해짐). 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 15% 에틸 아세테이트로 용리시키는, 220 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 순수하고 혼합된 분획을 제공하였다. 혼합된 분획을 헵탄 중 0% 내지 15% 에틸 아세테이트로 용리시키는, 120 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 추가로 정제한 다음, 헵탄에 혼화시키고, 건조시키고, 제1 실리카 겔 컬럼으로부터의 이전의 순수한 분획과 합하여, 2-클로로-6-아이오도-3-메틸-피리딘 (9.7 g, 68%)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 2.32 (s, 3H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 252.9155, 실측치 254.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.71 분 (LC 방법 H).
단계 2: 2-에틸헥실 3-[(6-클로로-5-메틸-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트
톨루엔 (300 mL) 중 2-클로로-6-아이오도-3-메틸-피리딘 (15.4 g, 60.76 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (15.73 g, 21.2 mL, 121.7 mmol)의 용액을 10 분 동안 질소를 버블링함으로써 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.7 g, 1.856 mmol), 크산트포스 (2.1 g, 3.629 mmol) 및 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트 (14.6 g, 66.86 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110 ℃로 밤새 가열하였다. 잔류물을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 중 0% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는, 220 g 컬럼 상의 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-에틸헥실 3-[(6-클로로-5-메틸-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트 (15.8 g, 76%)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.88 (t, J=7.3 Hz, 6H), 1.20-1.44 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.77 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.97-4.06 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 343.912, 실측치 344.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.76 분 (LC 방법 I).
단계 3: 2-에틸헥실 3-[(6-클로로-5-메틸-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트
m-클로로퍼벤조산 (21.6 g, 96.38 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (135 mL) 중 2-에틸헥실 3-[(6-클로로-5-메틸-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트 (15.8 g, 45.94 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (250 mL) 이어서 0.5 M 소듐 하이드록시드 용액 (2 X 250 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리시키는, 220 g 컬럼 상의 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-에틸헥실 3-[(6-클로로-5-메틸-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (12.36 g, 72%)를 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.82-0.94 (m, 6H), 1.20-1.41 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.01 (dd, J=6.0, 1.9 Hz, 2H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 375.911, 실측치 376.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.43 분 (LC 방법 I).
단계 4: 6-클로로-5-메틸-피리딘-2-설폰아미드
소듐 메톡시드 (7.1 g, 131.4 mmol)를 실온 테트라하이드로퓨란 (100 mL) 및 메탄올 (35 mL) 중 2-에틸헥실 3-[(6-클로로-5-메틸-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (12.36 g, 32.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체 중간체를 제공하였다. 이 중간체에 물 (240 mL) 중 하이드록실아민-O-설폰산 (7.4 g, 65.43 mmol) 및 소듐 아세테이트 (8.1 g, 98.74 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (2 X 300 mL)로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 20% 내지 80%의 에틸 아세테이트로 용리시키는, 120 g 컬럼 상의 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-클로로-5-메틸-피리딘-2-설폰아미드 (5.9 g, 86%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) ppm 2.40 (s, 3H), 7.59 (s, 2H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 206.65, 실측치 207.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.44 분 (LC 방법 I).
단계 5:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(3-메틸-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트:
5 mL 마이크로파 바이알에서, 6-클로로-5-메틸-피리딘-2-설폰아미드 (460 mg, 2.226 mmol), tert-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (380 mg, 1.482 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (1.3 mL, 7.463 mmol)을 n-BuOH (3 mL)에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고, 160 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 조제용 역상 HPLC (C18): 물/염산 개질제 중 아세토니트릴의 1-99% 구배 (15 분)로 직접 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(3-메틸-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (130 mg, 21%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 426.23007, 실측치 427.36 (M+1)+; 체류 시간: 1.36 분 (LC 방법 B).
단계 6:
tert-
부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트:
20 mL 마이크로파 바이알에서, 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (345 mg, 0.9182 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (150 mg, 0.9251 mmol)을 비우고/질소로 다시 채웠다 (3 회). 건조 테트라하이드로퓨란 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 다음으로, 테트라하이드로퓨란 (4 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(3-메틸-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (260 mg, 0.6095 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (228 μL, 1.525 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 수성 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시키고, 조제용 역상 HPLC (C18): 물/염산 개질제 중 아세토니트릴의 1-99% 구배 (15 분)로 정제하여, tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (290 mg, 61%)를 제공하였다 ESI-MS m/z 계산치 783.27924, 실측치 784.31 (M+1)+; 체류 시간: 2.42 분 (LC 방법 B).
단계 7: 2-클로로-
N
-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-5-메틸-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염):
디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (290 mg, 0.3698 mmol)의 용액을 염산 (디옥산 중 4 M) (3 mL의 4 M, 12.00 mmol)으로 처리하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발 건조시켜, 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-5-메틸-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염) (265 mg, 99%)를 제공하였다. 생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 8: 12,12,20-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온:
5 mL 마이크로파 바이알에서, 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-5-메틸-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염) (265 mg), 포타슘 카보네이트 (260 mg, 1.881 mmol), 세슘 플루오라이드 (87 mg, 0.5727 mmol) 및 4Å MS (300 mg)의 혼합물을 비우고/질소로 다시 채웠다 (3 회). 디메틸 설폭시드 (6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 140 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 조제용 역상 HPLC (C18): 물/염산 개질제 중 아세토니트릴의 1-99% 구배 (15 분)로 정제하여, 12,12,20-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (100 mg, 42%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.31 (M+1)+
단계 9: 12,12,20-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 114) 및 12,12,20-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 115)
라세미 12,12,20-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (100 mg, 0.07052 mmol)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 18% 메탄올 (20 mM NH3)/82% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 메탄올/디메틸 설폭시드 (90:10) 중 24mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 12,12,20-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 114) (25.8 mg, 10%); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 5.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.23 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.81 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 0.74 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 2개의 메틸기 및 1개의 C-H가 잔류물과 중첩됨; ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.34 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분. (LC 방법 A), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 12,12,20-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 115) (24.7 mg, 25%)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 3.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.74 (t, J = 3.2 Hz, 2H). 2개의 Me-기와 1개의 C-H가 잔류수와 중첩됨; ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.31 (M+1)+; 체류 시간: 0.85 분 (LC 방법 A).
실시예 29: 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로 [18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 120) 및 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 121)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(5-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 tert-부틸 4-(4-아미노부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.33 g, 4.918 mmol), 6-클로로피리딘-3-설폰아미드 (945 mg, 4.906 mmol), 무수 디메틸 설폭시드 (15 mL) 및 포타슘 카보네이트 (695 mg, 5.029 mmol) (모르타르에서 갓 분쇄됨)으로 채우고, 혼합물을 100 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (50 mL)에 부었다. 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (40 mL)로 세척하였다. 소듐 설페이트로 건조하고 증발시킨 후, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 정제하였다. 용매의 증발로 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(5-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.165 g, 56%)를 황백색 고체 발포체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 426.23007, 실측치 427.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.4 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
100 mL 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (355 mg, 1.027 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (5 mL)으로 채웠다. 카보닐 디이미다졸 (183 mg, 1.129 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 질소 분위기 하에서 유지되는 별도의 20 mL 바이알에서, 무수 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(5-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (438 mg, 1.027 mmol)의 용액을 준비하고, 시린지를 통해 활성화된 에스터 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (0.35 mL, 2.340 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (50 mL), 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 염산 (1 mL의 6 M, 6.000 mmol)으로 처리하였다. 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(40 g gold 컬럼)로 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, tert-부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (467 mg, 60%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 753.30756, 실측치 754.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.34 분 (LC 방법 B).
단계 3: 2-클로로-
N
-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염).
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (467 mg, 0.6191 mmol), 디클로로메탄 (6 mL) 및 염산 (0.63 mL의 4 M, 2.520 mmol) (디옥산 중 4 M)으로 채웠다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가량의 염산 (0.5 mL의 4 M, 2.000 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공 하에서 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 혼화시키고, 용매를 증발시켰다. 백색 고체가 수득될 때까지 작동을 반복하였다. 진공 하에서 건조시켜, 2-클로로-N-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (420 mg, 93%)를 백색 고체로서 제공하였다. 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 653.2551, 실측치 654.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.58 분 (LC 방법 B).
단계 4: 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 120) 및 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 121)
자석 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-N-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (420 mg, 0.5776 mmol), 무수 NMP (5 mL), 포타슘 카보네이트 (343 mg, 2.482 mmol) (모르타르에서 갓 분쇄) 및 세슘 플루오라이드 (89 mg, 0.5859 mmol)로 채웠다. 혼합물을 건조 배쓰에서 145 ℃에서 질소 하에서 13 시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 165 ℃에서 8 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 이를 염산 (600 μL의 6 M, 3.600 mmol)을 서서히 첨가함으로써 산성화시켰다 (최종 pH = 4-5). 생성된 고체를 여과하고 잠시 공기 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (총 부피 50 mL)에 용해시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 용액을 제공하였으며, 이를 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(gold 24 g 컬럼)로 정제하였다. 용매의 증발, 디클로로메탄/헥산 중의 혼화 및 다시 한번 용매의 증발로 라세미 생성물 (79 mg, 22%)을 백색 고체로서 얻었다. 이러한 라세미 재료를 카이랄 SFC 크로마토그래피 (ChiralPak AS-H (250 X 10 mm), 5 μM 컬럼; 이동상 38% 아세토니트릴/메탄올 (90:10, 개질제 없음), 62% 이산화탄소, 10 mL/분; 아세토니트릴/메탄올/디메틸 설폭시드 (80:10:10; 개질제 없음) 중 24 mg/mL의 농도; 주입 부피 = 70 μL, 100 bar)를 실시하였다. 용리되는 제1 거울상 이성질체는 백색 고체인 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 120) (25 mg, 14%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.13 (브로드 s, 1H, D2O로 교환가능), 8.50 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.70 (m, 2H), 7.34 (br s, 1H. exch.), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.08 (br s, 2H), 1.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.57-1.53 (m, 9H), 1.34 - 1.15 (m, 1H), 1.05 (br s, 2H), 0.95 - 0.83 (m, 4H), 0.75 - 0.64 (m, 2H), 0.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 617.27844, 실측치 618.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.15 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 백색 고체인 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 121) (24 mg, 13%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.51 (브로드 s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, broad s와 충접됨, 2H), 7.33 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 용매 시그널과 중첩됨, 4H일 가능성 있음), 2.08 (br s, 2H), 1.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.72 (br s, 1H), 1.54 (m, 9H), 1.24 (br s, 1H), 1.05 (br s, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 4H), 0.75 - 0.64 (m, 2H), 0.59 (d, J = 9.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 617.27844, 실측치 618.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.15 분 (LC 방법 B).
실시예 30: 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로 [18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 124) 및 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로 [18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 125)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-5-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 tert-부틸 5-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 1.950 mmol)의 용액에 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (343, 1.950 mmol)를 첨가한 이후에, 포타슘 카보네이트 (808 mg, 5.850 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 격막으로 캡핑하고, 오일 배쓰에서 질소 벌룬 하에서 70 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(80 그람 컬럼)로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-5-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (428 mg, 53%)를 백색 발포성 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.32 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.77 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.48 (s, 10H), 1.27 (t, J = 3.6 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산치 412.21442, 실측치 413.25 (M+1)+; 체류 시간: 0.65 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
100 mL 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (327 mg, 0.9457 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (5 mL)으로 채웠다. 카보닐 디이미다졸 (168 mg, 1.036 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다 (sec-부틸 아민 중 분취액의 LCM에 의한 완전한 활성화). 질소 분위기 하에서 유지되는 별도의 20 mL 바이알에서, 무수 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-5-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (390 mg, 0.9453 mmol)의 용액을 준비하고, 시린지를 통해 활성화된 에스터 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (0.32 mL, 2.140 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (50 mL), 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 염산 (1 mL의 6 M, 6.000 mmol)으로 처리하였다. 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(40 g gold 컬럼)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, tert-부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (435 mg, 62%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 739.2919, 실측치 740.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.47 분 (LC 방법 B).
단계 3: 2-클로로-
N
-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염).
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (435 mg, 0.5876 mmol), 디클로로메탄 (6 mL) 및 염산 (0.6 mL의 4 M, 2.400 mmol) (디옥산 중 4 M)으로 채웠다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가량의 염산 (500 μL의 4 M, 2.000 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공 하에서 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 혼화시키고, 용매를 증발시켰다. 백색 고체가 수득될 때까지 작동을 반복하였다. 진공 하에서 건조시켜, 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (439 mg, 105%)를 백색 고체로서 제공하였다. 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 639.23944, 실측치 640.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.7 분 (LC 방법 B).
단계 4: 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 124) 및 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 125)
자석 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (439 mg, 0.6156 mmol), 무수 NMP (5 mL), 포타슘 카보네이트 (410 mg, 2.967 mmol) (모르타르에서 갓 분쇄) 및 세슘 플루오라이드 (94.82 mg, 23.04 μL, 0.6242 mmol)로 채웠다. 혼합물을 건조 배쓰에서 145 ℃에서 질소 하에서 46 시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 155 ℃에서 14 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 이를 염산 (500 μL의 6 M, 3.000 mmol)을 서서히 첨가함으로써 산성화시켰다 (최종 pH = 4 - 5). 생성된 고체를 여과하고 잠시 공기 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄 (총 부피 50 mL)에 용해시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(4 g 컬럼)로 정제하였다. 용매의 증발, 디클로로메탄/헥산 중의 혼화 및 다시 한번 용매로의 증발로 예상 라세미 생성물을 황백색 고체 (154 mg, 41%)로서 얻었다. 라세미 재료를 카이랄 SFC 크로마토그래피 (ChiralPak IG 컬럼 (250 X 21.2 mm), 5 μm, 이동상 38% 아세토니트릴:메탄올 (90:10 개질제 없음), 62% 이산화탄소, 70 mL/분, 아세토니트릴:메탄올 (90:10 개질제 없음) 중 30 mg/mL, 주입 부피 500 μL, 100 bar)를 실시하였다. 용매의 증발 후, 잔류물을 디클로로메탄/헥산에 혼화시키고, 용매를 제거하였다. 용리되는 제1 거울상 이성질체는 백색 고체로서 단리된 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 124) (62 mg, 33%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.70 (브로드 s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (브로드 d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.11 (br s, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 3), 1.73 (br s, 2H), 1.63 - 1.43 (m, 5H), 1.42 - 1.31 (m, 4H), 1.09 - 0.88 (m, 1H), 0.94 - 0.80 (m, 4H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.66 - 0.53 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 603.26276, 실측치 604.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.95 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 백색 고체로서 단리된 8-[3-({디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}메톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 125) (54 mg, 28%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.67 (브로드 s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.10 (br s, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.64 - 1.45 (m, 5H), 1.42 - 1.28 (m, 4H), 0.99 (br s, 1H), 0.94 - 0.77 (m, 4H), 0.77 - 0.65 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 603.26276, 실측치 604.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.96 분 (LC 방법 B).
실시예 31: (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 126) 및 (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 127)의 제조
단계 1: (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 126) 및 (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 127)
(14S)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 카이랄 SFC 분리 (분리 (ChiralCel OJ-H (250 X 10 mm), 5 μM 컬럼; 이동상 25% 아세토니트릴/메탄올 (90:10, 개질제 없음), 75% 이산화탄소, 10 mL/분; 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 24 mg/mL의 농도; 주입 부피 70 μL, 100 bar)를 실시하였다.
수집된 순수한 분획의 경우, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/헥산에 혼화시켰다. 용리되는 제1 부분입체 이성질체는 (14S)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 126) (19 mg, 36%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.42 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (브로드 s, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (q, J = 10.3, 9.7 Hz, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 17.4, 7.7 Hz, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.88 - 1.64 (m, 4H), 1.65 - 1.40 (m, 9H), 1.40 - 1.13 (m, 4H), 0.88 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 582.2988, 실측치 583.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.13 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 부분입체 이성질체는 (14S)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 127) (17 mg, 32%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.42 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (브로드 d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96-3.79 (m, 3H), 3.09 (br s, 1H), 2.93 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.09 (br s, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.41 (m, 10H), 1.34 - 1.15 (m, 4H), 0.88 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 582.2988, 실측치 583.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.14 분 (LC 방법 B).
실시예 32: 12,12,22-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 129)의 제조
단계 1: 2-벤질설파닐-6-클로로-3-메틸-피리딘
2,6-디클로로-3-메틸-피리딘 (5.05 g, 31.17 mmol) 및 페닐메탄티올 (3.871 g, 3.659 mL, 31.17 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (50.50 mL)에 용해시키고, 소듐 tert-부톡시드 (31.17 mL의 2 M, 62.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기물을 분리시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 재료인 2-벤질설파닐-6-클로로-3-메틸-피리딘 (7.15 g, 92%)을 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 249.0379, 실측치 250.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.81 분 (LC 방법 A).
단계 2: 6-클로로-3-메틸-피리딘-2-설폰아미드
디클로로메탄 (42.90 mL), 물 (14.30 mL), 및 염산 (2.863 mL의 1 M, 2.863 mmol) 중 2-벤질설파닐-6-클로로-3-메틸-피리딘 (7.15 g, 28.63 mmol)의 2상 혼합물을 염수 얼음 배스에서 냉각시켰다. (Cl2 첨가시 발열이 지연되는 것을 피하기 위해 염산을 첨가하였다). Cl2 (8.119 g, 114.5 mmol)를 용액 (2 분 간격으로 3 회)을 통과시켜 1 시간에 걸쳐 버블링하였다. 반응물을 0 ℃에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 NH4OH (43.01 mL의 28% w/v, 343.6 mmol)의 얼음 배쓰 냉각된 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기물을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 60 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄 (30 mL)으로 혼화시키고, 여과하였다. 고체를 최소 디클로로메탄으로 세척하여, 황백색 고체인 6-클로로-3-메틸-피리딘-2-설폰아미드 (2.95 g, 50%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.94 (d, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 2.55 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 205.99167, 실측치 207.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.3 분 (LC 방법 A).
단계 3:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(5-메틸-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
질소 퍼지된 마이크로파 반응 바이알에 6-클로로-3-메틸-피리딘-2-설폰아미드 (1.12 g, 5.420 mmol), tert-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1 g, 3.900 mmol)), 디이소프로필 에틸아민 (2.520 g, 3.396 mL, 19.50 mmol) 및 n-BuOH (11 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 125 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 85% 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(5-메틸-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (360 mg, 22%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 426.23007, 실측치 427.29 (M+1)+; 체류 시간: 0.67 분 (LC 방법 A).
단계 4:
tert-
부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (317.1 mg, 0.8439 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (136.8 mg, 0.8439 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (8.5 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(5-메틸-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트 (360 mg, 0.8439 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (128.5 mg, 126.2 μL, 0.8439 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (326 mg, 49%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 783.27924, 실측치 784.42 (M+1)+; 체류 시간: 0.89 분(LC 방법 A).
단계 5: 12,12,22-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 129)
파트A: tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (186 mg, 0.2372 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (디옥산 중 4 M) (2.2 mL의 4 M, 8.800 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 다음 단계로 바로 진행하였다.
파트B: 파트A로부터의 재료와 포타슘 카보네이트 (197 mg, 1.425 mmol), 세슘 플루오라이드 (60 mg, 0.3950 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (3 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 140 ℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, C18 컬럼 및 30-99 A1-B1 구배를 이용한 역-상 조제용 HPLC 크로마토그래피(아세토니트릴-물 + 5 mM 염산 30 분, X 2 회 주입)로 정제하여, 백색 고체로서 12,12,22-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 129) (53 mg, 34%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.31 (M+1)+; 체류 시간: 2.29 분 (LC 방법 B).
실시예 33: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10] 펜타코사-1(22),5,7,9,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 130)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (356.3 mg, 0.9846 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (159.7 mg, 0.9846 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에서 합하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(5-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 0.8205 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (187.4 mg, 184.1 μL, 1.231 mmol)을/를 첨가하고, 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (423 mg, 67%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.48 (brs, 1H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (dt, J = 40.0, 9.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.85 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.96 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 10H), 1.36 (d, J = 5.8 Hz, 7H), 1.27 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 0.65 (tq, J = 8.3, 5.0, 4.1 Hz, 2H), 0.51 - 0.36 (m, 4H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), 0.24 - 0.14 (m, 2H), 0.13 - 0.04 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 769.3388, 실측치 770.45 (M+1)+; 체류 시간: 0.91 분 (LC 방법 A).
단계 2: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5,7,9,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 130)
디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (614.2 mg, 412.2 μL, 5.387 mmol) 중 tert-부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (415 mg, 0.5387 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 용매를 증발시켜, 잔류물을 얻었고, 이를 디메틸 설폭시드 (5 mL)에 용해시켰다. 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (245.5 mg, 1.616 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (223.3 mg, 1.616 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 160 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50-90% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5,7,9,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 130) (52 mg, 15%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.06 (brs, 1H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 3H), 1.66 (brs, 1H), 1.63 (brs, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.20 (brs, 2H), 1.00 (brs, 2H), 0.66 (tq, J = 8.7, 5.0, 4.3 Hz, 2H), 0.50 - 0.38 (m, 4H), 0.32 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 2H), 0.11 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 633.30975, 실측치 634.22 (M+1)+; 체류 시간: 1.66 분 (LC 방법 B).
실시예 34: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 131)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카보닐] 설파모일]-2-피리딜] 아미노] 프로필]-2, 2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (300 mg, 0.8291 mmol) 및 디(이미다졸-1-일)메타논 (117.9 mg, 0.7272 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL)에서 합하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-5-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (250.0 mg, 0.6060 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (138.4 mg, 136.0 μL, 0.9090 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (356 mg, 78%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 755.3232, 실측치 756.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.63 분 (LC 방법 A).
단계 2: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 131)
디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (536.7 mg, 360.2 μL, 4.707 mmol) 중 tert-부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (356 mg, 0.4707 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2 mL의 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 용매를 증발시키고, 고진공 하에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드 (5 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (214.5 mg, 1.412 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (195.1 mg, 1.412 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50-90% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 131) (115 mg, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 - 8.06 (m, 1H), 7.66 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 72.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 42.4 Hz, 8H), 1.15 (s, 2H), 0.95 (s, 1H), 0.66 (qt, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 0.53 - 0.37 (m, 4H), 0.32 (tt, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 0.23 - 0.16 (m, 2H), 0.09 (dtd, J = 9.0, 4.9, 3.4 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 619.29407, 실측치 620.17 (M+1)+; 체류 시간: 1.61 분 (LC 방법 B).
실시예 35: 12,12,19-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 132)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-(메틸아미노)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (850 mg, 3.143 mmol)로 채워진 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 아세트산 무수물 (400 μL, 4.239 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (1000 μL, 7.175 mmol)을 첨가하였다. 용기를 캡핑하고, 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 소듐 카보네이트 (~10 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 X ~15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 소듐 카보네이트 (2 X ~10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 투명한 오일을 제공하고, 이를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고, N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)를 첨가한 다음 소듐 하이드라이드 (200 mg의 60% w/w, 5.000 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (800 μL, 12.85 mmol)을 첨가하고, 용기를 캡핑하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (~15 mL)로 켄칭하였다. 조질의 혼합물을 디클로로메탄 (3 X 25 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%-30% 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여, 황색 오일을 제공하고, 이를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 메탄올 (30 mL) 및 포타슘 하이드록시드 (1.5 g, 26.74 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 96 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (~70 mL) 및 물 (~30 mL)에 용해시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 X 25 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 조질의 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(메틸아미노)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (873 mg, 98%)를 주황색/황색 오일로서 제공하며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 284.24637, 실측치 285.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.19 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-[메틸-(5-설파모일-2-피리딜)아미노] 부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(메틸아미노)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 1.230 mmol)로 채운 20 mL 바이알에 6-클로로피리딘-3-설폰아미드 (249 mg, 1.293 mmol), 포타슘 카보네이트 (250 mg, 1.809 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 mL)를 첨가하였다. 헤드스페이스를 질소로 퍼지시키고, 바이알을 캡핑하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 18 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (~40 mL)로 희석하였다. 조질의 혼합물을 물 (10 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%-100% 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-[메틸-(5-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸] 피롤리딘-1-카복실레이트 (143 mg, 26%)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 440.24573, 실측치 441.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.6 분 (LC 방법 B).
단계 3:
tert-
부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-메틸-아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (136 mg, 0.3620 mmol)으로 채운 20 mL 바이알에 카보닐 디이미다졸 (59 mg, 0.3639 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (2 mL)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 지점에서, 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-[메틸-(5-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (143 mg, 0.3246 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (75 μL, 0.5015 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 물 (~4 mL) 및 1 M 수성 시트르산 (~4 mL)으로 켄칭하고, 조질의 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%-100% 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여, tert-부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-메틸-아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (167 mg, 64%)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 797.2949, 실측치 798.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.35 분 (LC 방법 B).
단계 4: 2-클로로-
N
-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸-메틸-아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염)
tert-부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-메틸-아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (167 mg, 0.2092 mmol)로 채워진 20 mL 바이알에 CH2Cl2 (5 mL) 및 디옥산 중 염산 (1 mL의 4.0 M, 4.000 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하여, 조질의 2-클로로-N-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸-메틸-아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (147 mg, 91%)를 옅은 황색 고체로서 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 697.2425, 실측치 698.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.69 분 (LC 방법 B).
단계 5: 12,12,19-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10] 펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 132)
2-클로로-N-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸-메틸-아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (147 mg, 0.2105 mmol)로 채워진 20 mL 바이알에 포타슘 카보네이트 (152 mg, 1.100 mmol), CsF (96 mg, 0.6320 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (5 mL)를 첨가하였다. 헤드스페이스를 질소로 퍼지시키고, 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 에틸 아세테이트 용리액으로 여과 제거하고, 조질의 혼합물은 에틸 아세테이트 (~35 mL)로 희석하고, 1.0 M 수성 시트르산 (2 X 5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 0% 내지 5% 메탄올 구배)는 12,12,19-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (디하이드로클로라이드 염) (화합물 132) (64 mg, 39%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.52 (s, 8H), 1.39 (d, J = 51.3 Hz, 2H), 1.27 - 1.05 (m, 2H), 1.04 - 0.75 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산치 661.2658, 실측치 662.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.84 분 (LC 방법 B).
실시예 36: 12,12,18-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 133)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-(메틸아미노)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (869 mg, 3.389 mmol)로 채워진 50 ml 플라스크에 아세트산 무수물 (527.3 mg, 487.3 μL, 5.165 mmol), 이어서 Et3N (884.8 mg, 1.219 mL, 8.744 mmol)을 첨가하였다. 용기를 캡핑하고, 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 다음, 포화된 수성 소듐 카보네이트 (~ 10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 X ~ 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 소듐 카보네이트 (2 X ~ 10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 조질의 아세테이트를 제공하고, 이를 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)와 합한 다음, NaH (225 mg의 60% w/w, 5.626 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (1000 μL, 16.06 mmol)을 첨가하고, 용기를 캡핑하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (~15 mL)로 켄칭하고, 조질의 혼합물을 디클로로메탄 (3 X 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 메틸화된 중간체 아세테이트를 얻었고, 이것에 메탄올 (30 mL) 및 KOH (1.5 g, 26.74 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 96 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (~70mL) 및 물 (~30 mL)에 용해시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 X 25 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(메틸아미노)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (889 mg, 97%)를 주황색/황색 오일로서 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 270.23074, 실측치 271.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.1 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-[메틸-(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
디메틸 설폭시드 (2 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(메틸아미노)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (154 mg, 0.5695 mmol)의 용액에 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (103 mg, 0.5847 mmol)를 첨가한 이후에, 디이소프로필 에틸아민 (500 μL, 2.871 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 격막으로 캡핑하고, 오일 배쓰에서 90 ℃에서 질소 벌룬 하에서 14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배 시스템을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피(80 그람 컬럼)로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[메틸-(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (141 mg, 58%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.65 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 7.8, 7.4 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 12.8, 5.7 Hz, 1H), 1.53 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.36 (dd, J = 15.0, 10.6 Hz, 14H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 426.23007, 실측치 427.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.47 분 (LC 방법 A).
단계 3:
tert-
부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-메틸-아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (264 mg, 0.7026 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (114 mg, 0.7031 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2.2 mL)에서 합하고, 느슨한 캡을 이용하여 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[메틸-(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (130 mg, 0.3048 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (92.80 mg, 91.16 μL, 0.6096 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (25 mL)로 세척한 이후에, 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이후, 조질의 재료를 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 (7% SM으로 여전히 오염됨)을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (2 X 50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-메틸-아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (141 mg, 55%, 93% 순도)를 연한 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.40 (q, J = 4.2, 3.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.22 - 6.14 (m, 1H), 4.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 32.6, 9.1 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.71 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.10 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 1H), 1.50 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 9H), 1.27 (t, J = 10.5 Hz, 4H), 1.05 - 0.82 (m, 5H). ESI-MS m/z 계산치 783.27924, 실측치 784.42 (M+1)+; 체류 시간: 2.52 분 (LC 방법 B).
단계 4: 2-클로로-
N
-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필-메틸-아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-메틸-아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (141 mg, 0.168 mmol, 93% 순도)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.390 g, 939.2 μL, 12.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 농축 건조시켰다. 조질물을 포화 소듐 바이카보네이트로 처리한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필-메틸-아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (100 mg, 48%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 683.2268, 실측치 684.32 (M+1)+; 체류 시간: 1.72 분 (LC 방법 B).
단계 5: 12,12,18-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 133)
디메틸 설폭시드 (4 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필-메틸-아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (83 mg, 0.1213 mmol), 포타슘 카보네이트 (100 mg, 0.7236 mmol), 세슘 플루오라이드 (22 mg, 0.1448 mmol) 및 소량의 3 Å 분자 시브의 혼합물을 캡핑하고, 4 시간 동안 165 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 주황색 오일로 농축시키고, 이를 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 얕은 구배를 이용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 12,12,18-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 133) (32.9 mg, 42%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.70 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.08 (m, J = 7.1 Hz, 3H), 1.94 - 1.75 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.49(m, J = 13.1 Hz, 5H), 1.34 (m, 1H), 1.15 - 0.77 (m, 5H). ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.29 분 (LC 방법 B).
실시예 37: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 136) 및 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 137)의 제조
단계 1: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 136) 및 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 137)
라세미 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (115 mg)을 8.0 분에 걸쳐, 70 mL/분에서 60% 메탄올, 40% 이산화탄소 이동상을 포함하는 Phenomenex LUX-4 (250 X 21.2mm) 컬럼, 5 μm 입자 크기를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 500 μL의 메탄올:아세토니트릴:디메틸 설폭시드 (40:40:20) 중 ~30 mg/mL)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로 [18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 136) (34.1 mg, 29%)을 백색 고체로서; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 14.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 33.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 6.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 64.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.20 - 2.90 (m, 1H), 2.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.57 (br s, 4H), 1.36 - 1.02 (m, 3H), 1.01 - 0.82 (m, 2H), 0.66 (ddt, J = 13.4, 8.8, 4.2 Hz, 2H), 0.52 - 0.38 (m, 4H), 0.37 - 0.29 (m, 1H), 0.23 - 0.16 (m, 2H), 0.10 (dt, J = 9.4, 4.5 Hz, 2H), ESI-MS m/z 계산치 619.29407, 실측치 620.17 (M+1)+; 체류 시간: 1.82 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5(10),6,8,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 137) (24.5 mg, 17%)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 14.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 32.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 70.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.03 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.56 (s, 4H), 1.27 (d, J = 15.3 Hz, 5H), 1.02 - 0.85 (m, 2H), 0.66 (ddt, J = 13.4, 8.6, 4.2 Hz, 2H), 0.51 - 0.38 (m, 4H), 0.36 - 0.27 (m, 1H), 0.25 - 0.15 (m, 2H), 0.15 - 0.05 (m, 2H), ESI-MS m/z 계산치 619.29407, 실측치 620.17 (M+1)+; 체류 시간: 1.82 분 (LC 방법 B).
실시예 38: (14
S
)-8-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 145) 및 (14
S
)-8-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 146)의 제조
단계 1: (14
S
)-8-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 145) 및 (14
S
)-8-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 146)
4 mL 바이알에 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (148 mg, 0.3181 mmol), 3-(4,4-디메틸펜틸)피롤리딘-2-온 (86 mg, 0.4692 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1005 mmol), 크산트포스 (58 mg, 0.1002 mmol), 세슘 카보네이트 (623 mg, 1.912 mmol) 및 무수 디옥산 (3 mL)을 채웠다. 혼합물을 2 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 생성된 여과액을 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0%-5% 메탄올 구배)를 통해 정제하여, 54 mg의 생성물을 부분입체 이성질체의 혼합물, 황백색 고체로서 제공하였다. 부분입체 이성질체의 혼합물을 10.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 18% 아세토니트릴/메탄올 (90:10; 개질제 없음)/82% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralCel OJ-H (250 X 10 mm 컬럼, 5μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC(주입 부피 = 70 μL의 메탄올:디메틸 설폭시드 (90:10) 중 24mg/mL 용액)로 정제하여, 용리되는 제1 부분입체 이성질체로서 (14S)-8-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 145) (19 mg, 10%); 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.38 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (브로드 d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.91 (브로드 d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 9.3, 8.7 Hz, 1H), 3.11 (br s, 1H), 2.94 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.56 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 4H), 1.64 - 1.41 (m, 9H), 1.41 - 1.27 (m, 4H), 1.25 - 1.13 (m, 2H), 0.87 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 596.31445, 실측치 597.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.32 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 부분입체 이성질체로서 (14S)-8-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 146) (15 mg, 8%)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.41 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 27.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.25 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.57 (s, 4H), 1.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41 - 1.08 (m, 7H), 0.86 (s, 9H); ESI-MS m/z 계산치 596.31445, 실측치 597.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.33 분 (LC 방법 B).
실시예 39: 12,12,22-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 148) 및 12,12,22-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 149)의 제조
단계 1: 12,12,22-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 148) 및 12,12,22-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 149)
라세미 12,12,22-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (85 mg, 0.1299 mmol)을 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하였다. 다음 SFC 프로토콜을 사용하였다: ChiralPak AS-3 (150 X 2.1mm), 3μm; 35 ℃ 이동상: 30% 아세토니트릴:메탄올 (90:10), 70% 이산화탄소. 용리되는 제1 거울상 이성질체는 12,12,22-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 148) (34 mg, 40%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.34 (M+1)+; 체류 시간: 2.24 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 12,12,22-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 149) (35 mg, 41%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.79 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.57 (d, J = 35.9 Hz, 8H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 0.96 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 13.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.34 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 B).
실시예 40: 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 153) 및 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 154)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카보닐] 설파모일] 피라졸-1-일] 프로필]-2, 2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (521 mg, 1.440 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (237 mg, 1.462 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL)에서 합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (460 mg, 1.190 mmol)를 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (280 μL, 1.872 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (270 mg, 31%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.61 (d, J = 95.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.54 (m, 1H), 2.84 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.63 (s, 5H), 1.43 (d, J = 4.7 Hz, 9H), 1.37 - 1.23 (m, 6H), 0.72 - 0.61 (m, 2H), 0.50 - 0.38 (m, 4H), 0.33 (tt, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 0.20 (dtd, J = 8.2, 4.9, 3.5 Hz, 2H), 0.10 (ddd, J = 9.3, 4.8, 3.5 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 729.30756, 실측치 730.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.92 분 (LC 방법 A).
단계 2: 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온
디클로로메탄 (1.862 mL) 및 트리플루오로아세트산 (300 μL, 3.920 mmol) 중 tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (270 mg, 0.3697 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공 내에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드 (5.586 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (171 mg, 1.126 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (158 mg, 1.143 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, 라세미 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22 펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (50 mg, 23%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 593.27844, 실측치 594.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.36 분 (LC 방법 B).
단계 3: 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 153) 및 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 154)
라세미 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22 펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (50 mg)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 28% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/72% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm) 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴/메탄올/디메틸 설폭시드(82:8:10) 중 ~24mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 153) (20 mg, 18%); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.33 (dt, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 2.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.12 (ttd, J = 14.6, 10.0, 8.8, 4.7 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.87 - 0.71 (m, 0H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.53 - 0.39 (m, 4H), 0.37 - 0.30 (m, 1H), 0.24 - 0.15 (m, 2H), 0.15 - 0.07 (m, 2H), ESI-MS m/z 계산치 593.27844, 실측치 594.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.39 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22 펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 154) (23.6 mg, 47%)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 1H), 2.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.97 (q, J = 6.9 Hz, 3H), 1.74 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 0.86 - 0.72 (m, 1H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.45 (dddd, J = 15.6, 8.1, 4.9, 3.7 Hz, 4H), 0.38 - 0.30 (m, 1H), 0.25 - 0.18 (m, 2H), 0.12 (ddtd, J = 11.4, 5.2, 3.7, 3.1, 1.9 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 593.27844, 실측치 594.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.39 분 (LC 방법 B).
실시예 41: 12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 159) 및 12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 160)의 제조
단계 1: 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸 메탄설포네이트
1000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각 배쓰, J-Kem 온도 프로브, 첨가 깔때기 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올 (125 g, 811.0 mmol) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란 (625 mL)을 채워, 투명한 무색의 용액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 그런 다음 용기를 한 부분으로 깔끔하게 첨가된 트리에틸아민 (124.3 mL, 891.8 mmol)으로 채웠다. 그런 다음 냉각 배쓰에 분쇄된 얼음/물을 채우고, 포트 온도를 0 ℃로 낮췄다. 첨가 깔때기를 2-메틸테트라하이드로퓨란 (125 mL, 2 mL/g) 중 메탄설포닐 클로라이드 (62.77 mL, 811.0 mmol)의 용액으로 채우고, 이를 90 분에 걸쳐 순차적으로 적가하여, 백색 현탁액 및 1 ℃로의 발열을 야기하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 실온에서 1 시간 동안 계속 교반하고, 이 시점에서 혼합물을 빙냉수에 (250 mL)에 부은 다음, 분액 깔때기로 옮겼다. 유기물을 제거하고, 20 중량% 포타슘 바이카보네이트 용액 (250 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 (200 g)로 건조시킨 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 투명한 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸 메탄설포네이트 (185 g, 98%)를 투명한 옅은 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.36 (ddt, J = 7.1, 6.4, 0.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.11 - 0.98 (m, 2H), 0.81 - 0.66 (m, 2H).
단계 2: 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판니트릴
1000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 물 냉각 환류 응축기 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸 메탄설포네이트 (50 g, 215.3 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (250 mL)를 채워, 투명한 옅은 황색 용액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 용기를 소듐 시아니드 (13.19 g, 269.1 mmol)로 채우고, 고체로서 한 부분에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃의 포트 온도로 가열하고 조건을 24 시간 동안 유지하였다. 가열하자 마자, 모든 소듐 시아니드가 용해되었고, 반응 혼합물은 연한 호박색 현탁액으로 변하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 부은 다음, 분액 깔때기로 옮기고, 메틸 tert-부틸에테르 (500 mL)로 분배시켰다. 유기물을 제거하고, 잔류의 수성 물질을 메틸 tert-부틸에테르 (3 X 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 X 250 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (200 g)로 건조시킨 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 투명한 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판니트릴 (30 g, 85%)을 투명한 호박색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H).
단계 3: 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산
1000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 물 냉각 환류 응축기 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판니트릴 (25 g, 153.2 mmol) 및 에틸 알콜 (375 mL)을 채워, 투명한 호박색 용액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 그런 다음 용기를 소듐 하이드록시드 (102.1 mL의 6 M, 612.6 mmol)로 채우고 한 부분씩 첨가하였다. 생성된 투명한 호박색 용액을 70 ℃의 포트 온도로 가열하고, 조건을 24 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜, 에틸 알콜을 제거하였다. 잔류의 수성 물질을 물 (150 mL)로 희석한 다음, 분액 깔때기로 옮기고, 메틸 tert-부틸에테르 (50 mL)로 분배시켰다. 수성 물질을 제거하고, pH를 6 M 염산 용액으로 pH ~ 1로 조정하였다. 생성된 수용액을 분액 깔때기로 옮기고, 메틸 tert-부틸에테르 (250 mL)로 분배시켰다. 유기물을 제거하고, 잔류 수성 물질을 메틸 tert-부틸에테르 (2 X 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 소듐 설페이트 (150 g)로 건조시킨 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 투명한 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산 (26 g, 93%)을 투명한 호박색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.63 - 2.50 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.66 - 0.58 (m, J = 1.7 Hz, 2H).
단계 4: 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올
1000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각 배쓰, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 펠릿 (6.775 g, 178.5 mmol)을 채웠다. 이어서, 용기에 질소 분위기 하에서 테트라하이드로퓨란 (250 mL)을 채웠다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 20 ℃로 기록되었다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하여, 펠릿을 용해시켰다. 생성된 회색 현탁액의 포트 온도는 24 ℃로 기록되었다. 그런 다음 냉각 배쓰를 분쇄된 얼음/물으로 채우고, 포트 온도를 0 ℃로 낮췄다. 첨가 깔때기를 테트라하이드로퓨란 (75 mL, 3 mL/g) 중 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산 (25 g, 137.3 mmol)의 용액으로 채우고, 투명한 옅은 황색 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 회갈색 현탁액의 포트 온도는 5 ℃로 기록되었다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 실온에서 24 시간 동안 계속 교반하였다. 분쇄된 얼음/물 냉각 배쓰를 사용하여 현탁액을 0 ℃로 냉각한 다음, 물 (6.775 mL), 이후에 15 중량% 소듐 하이드록시드 용액 (6.775 mL), 마지막으로 물 (20.32 mL)을 매우 천천히 적가하여 켄칭하였다. 생성된 백색 현탁액의 포트 온도는 5 ℃로 기록되었다. 현탁액을 ~ 5 ℃에서 30 분 동안 계속 교반한 다음 20 mm의 셀라이트 층이 있는 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 테트라하이드로퓨란 (2 X 150 mL)으로 치환 세척한 다음, 진공 하에서 15 분 동안 건조시켰다. 여과액을 소듐 설페이트 (250 g)로 건조시킨 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 투명한 옅은 호박색 오일을 원하는 생성물인 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올 (21.2 g, 92%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 4H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.59 (dp, J = 4.7, 1.7 Hz, 2H).
단계 5:
tert-
부틸 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-카복실레이트
5000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 첨가 깔때기, 수냉식 환류 응축기 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (175 g, 950.1 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (2100 mL)을 채워, 투명한 옅은 황색 용액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 그런 다음 용기를 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올 (175.7 g, 1.045 mol)로 채우고, 한 부분에 깔끔하게 첨가한 다음, 트리페닐포스핀 (274.1 g, 1.045 mol)을 고체로서 한 부분에 첨가하였다. 이어서 생성된 투명한 옅은 황색 용액을 2 시간에 걸쳐 깔끔하게 적가한 디이소프로필 아조디카복실레이트 (205.7 mL, 1.045 mol)로 처리하여, 40 ℃로의 점진적인 발열 및 투명한 연한 호박색 용액을 생성하였다. 이어서 반응 혼합물을 50 ℃의 포트 온도로 가열하고, 조건을 2 시간 동안 유지하였다. 투명한 호박색 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 투명한 진한 호박색 오일을 톨루엔 (1400 mL)에 현탁시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 동안 고체 트리페닐포스핀 옥시드가 침전되었다. 걸쭉한 슬러리를 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔 (2 X 500 mL)으로 치환 세척하였다. 투명한 호박색 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 투명한 옅은 호박색 오일 (320 g)을 제공하였다. 재료를 100% 헥산 내지 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 플래시 크로마토그래피(셀라이트 상의 고체 로딩)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-카복실레이트 (280 g, 88%)를 투명한 옅은 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.74 (dt, J = 3.3, 1.9 Hz, 2H).
단계 6: 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]-1H-피라졸
5000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 물 냉각 환류 응축기, 첨가 깔때기 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 tert-부틸 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-카복실레이트 (280 g, 837.5 mmol), 디클로로메탄 (840 mL) 및 메틸 알콜 (840 mL)을 채워, 투명한 옅은 황색 용액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 첨가 깔때기를 1,4-디옥산 중 염화수소 (628 mL의 4 M, 2.512 mol)로 채우고, 이어서 2 시간에 걸쳐 적가하여 30 ℃로 점진적인 발열을 야기하였다. 생성된 투명한 옅은 황색 용액을 45 ℃의 포트 온도로 가열하고, 조건을 1 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키도록 한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 남은 잔류물을 메틸 tert-부틸에테르 (2.24 L)에 용해시킨 다음, 분액 깔때기로 옮기고, 얼음처럼 차가운 소듐 하이드록시드 (1.256 L의 2 M, 2.512 mol)로 분배하였다. 유기물을 제거하고, 잔류의 수성 물질을 tert-부틸 메틸에테르 (2 X 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 소듐 클로라이드 용액 (2 X 500 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 (500 g)로 건조시킨 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 투명한 옅은 황색 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]-1H-피라졸 (190 g, 97%)을 투명한 연한 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 234.09799, 실측치 235.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.37 분 (LC 방법 B).
단계 7:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
5000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 2 차 격납용기로서 사용되는 냉각 배쓰, J-Kem 온도 프로브, 수냉식 환류 응축기, 첨가 깔때기 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기를 질소 분위기 하에서 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]-1H-피라졸 (188.8 g, 806.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.40 L)로 채워, 투명한 옅은 황색 용액을 얻었다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 17 ℃로 기록되었다. 그런 다음 용기를 고체로서 한 부분에 첨가된 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (200 g, 806.1 mmol)로 채웠다. 이어서, 생성된 투명한 옅은 황색 용액을 고체로서 한 부분에 첨가된 포타슘 카보네이트 (144.8 g, 1.048 mol)에 이어서 고체로서 한 부분에 첨가된 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (13.56 g, 120.9 mmol)으로 처리하였다. 생성된 옅은 황색 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/물 냉각 배쓰로 10 ℃로 냉각시켰다. 첨가 깔때기를 2 시간에 걸쳐 적가한 물 (2.40 L)로 채워, 걸쭉한 현탁액 및 15 ℃ 로의 발열을 야기하였다. 생성된 현탁액을 15 ℃에서 30 분 동안 계속 교반한 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 물 (3 X 500 mL)로 치환 세척한 다음, Buchner 깔때기에서 2 시간 동안 진공 하에서 건조시켰다. 이어서, 재료를 밤새 공기 건조시켜, tert-부틸 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (305 g, 85%)를 백색 과립 고체로서 제공하였다. 재료를 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 445.138, 실측치 446.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.54 분 (LC 방법 B).
단계 8: 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
1000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 첨가 깔때기, 수냉식 환류 응축기 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (50 g, 112.1 mmol) 및 2-프로판올 (250 mL)을 채워, 황백색 현탁액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 첨가 깔때기를 염산 (93.42 mL의 6 M, 560.5 mmol)으로 채우고, 이를 30 분에 걸쳐 적가하였고, 이는 30 ℃로의 발열을 야기하였다. 이어서 생성된 현탁액을 가열하여 환류시켰다 (포트 온도 ~ 82 ℃). 가열하면 현탁액이 투명한 옅은 황색 용액으로 변하였다 (이 시점에서 냄비 온도 ~ 75 ℃). ~ 30 분 동안 환류 교반 후 고체가 침전되기 시작하였다. 현탁액을 추가 30 분 동안 환류에서 계속 교반하고, 이때 물 (150 mL)을 45 분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음 열을 제거하고, 현탁액을 계속 교반하고 천천히히 실온으로 냉각시켰다. 유리 프릿 부흐너 깔때기에서 진공 여과에 의해 재료를 수집하고, 필터 케이크를 1:1 물/2-프로판올 (250 mL)에 이어서 물 (2 X 250 mL)로 치환 세척한 다음, Buchner 깔때기에서 30분 동안 진공 하에서 건조시켰다. 재료를 45 ℃에서 24 시간 동안 진공 오븐에서 추가로 건조시켜, 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (41.5 g, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.50 - 8.28 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.86 (dq, J = 10.8, 6.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.76 (dt, J = 4.9, 1.7 Hz, 2H).
단계 9:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트
디-tert-부틸 디카보네이트 (22.9 g, 24.11 mL, 104.9 mmol)를 디클로로메탄 (325 mL) 중 5,5-디메틸피롤리딘-3-온 (하이드로클로라이드) (13.08 g, 87.42 mmol), 트리에틸아민 (17.71 g, 24.4 mL, 175.0 mmol) 및 DMAP (1.1 g, 9.004 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (300 mL)으로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 X 250 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 5% 소듐 바이카보네이트 (250 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 2,2-디메틸-4-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트 (18.5 g, 99%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.33-1.66 (m, 15H), 2.51 (s, 2H), 3.85 (br. s., 2H). ESI-MS m/z 계산치 213.27, 실측치 158.2 (M-C4H8)+; 체류 시간: 1.91 분 (LC 방법 I).
단계 10:
tert-
부틸 4-하이드록시-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.7033 mmol)을 건조 메탄올 (2.5 mL)에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. NaBH4 (30 mg, 0.7930 mmol)를 조심히 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 1M 수성 염산 (0.5 mL). 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, tert-부틸 4-하이드록시-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 99%)를 제공하였으며, 이를 뒤이은 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 215.15215, 실측치 216.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.48 분 (LC 방법 A).
단계 11:
tert-
부틸 4-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트:
250 mL 플라스크에서, tert-부틸 4-하이드록시-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (3 g, 13.93 mmol)를 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드 (1.8 g의 미네랄 오일 중 60% w/w, 45.00 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 2-브로모에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (9 mL, 41.95 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 실온이 되도록 가온하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 주황색 오일을 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸(디메틸)실릴로 보호된 중간체를 제공하고, 이를 테트라하이드로퓨란 (20 mL)에 용해시키고, TBAF의 테트라하이드로퓨란 용액(28 mL의 1 M, 28.00 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 증발시켰다. 수득된 조질의 재료를 디클로로메탄 중 0 - 20% 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.6 g, 44% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.34 (m, 6H), 2.05 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.30 (m, 15H). ESI-MS m/z 계산치 259.17834, 실측치 260.17 (M+1)+; 체류 시간: 0.55 분 (LC 방법 A).
단계 12:
tert-
부틸 4-(2-아지도에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.6 g, 6.169 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (5.2 mL, 37.31 mmol)을 첨가한 이후에, 0 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.4 mL, 18.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 디클로로메탄으로 켄칭하고, 생성된 층을 분리시키고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 조질의 메실레이트를 제공하고, 이를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 소듐 아지드 (1.2 g, 18.46 mmol)와 합하고, 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 내에서 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 0 - 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(2-아지도에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.33 g, 76%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.96 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.31 (m, 6H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 15H).
단계 13:
tert-
부틸 4-(2-아미노에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트:
메탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(2-아지도에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.33 g, 4.677 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (500 mg의 10% w/w, 0.4698 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체로 포화시키고 반응 혼합물을 통해 수소를 2 시간 동안 살포하면서 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공 내에서 증발시켜, tert-부틸 4-(2-아미노에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.188 g, 98%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.69 - 3.35 (m, 4H), 2.94 - 2.71 (m, 2H), 2.07 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (q, J = 9.4, 8.4 Hz, 15H).
단계 14:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에톡시] 피롤리딘-1-카복실레이트
밀봉된 20 mL 마이크로파 바이알에서, n-BuOH (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-아미노에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.188 mg, 4.598 mmol), 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (810 mg, 4.598 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (4 mL, 22.96 mmol)의 용액을 150 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시키고, 헥산 중 0 - 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.500 g, 66%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 414.1937, 실측치 415.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.61 분 (LC 방법 A).
단계 15:
tert-
부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
카보닐 디이미다졸 (208 mg, 1.283 mmol) 및 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (500 mg, 1.283 mmol)으로 채워진 50 mL 플라스크를 비우고 질소로 다시 채웠다 (3 회). 테트라하이드로퓨란 (8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 테트라하이드로퓨란 (6 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트 (483 mg, 1.165 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (450 mg, 2.956 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50 ℃ 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 내에서 증발시키고, 헥산 중 0 - 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 일부 순수한 분획을 제공하였다. 혼합된 분획을 조제용 역상 HPLC (C18): 물/염산 개질제 중 아세토니트릴의 1-99% 구배로 정제하였다. 두 정제 모두에서 얻은 순수한 분획을 합하여, tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (483 mg, 53%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 785.25854, 실측치 786.33 (M+1)+; 체류 시간: 0.88 분 (LC 방법 A).
단계 16: 2-클로로-
N
-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)옥시 에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (483 mg, 0.61 mmol)의 용액을 디옥산 중 염산 (6 mL의 6 M, 36.00 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 증발시키고, 잔류물을 수성 소듐 바이카보네이트로 켄칭하였다. 형성된 백색 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추가적으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 추가 고체 생성물을 얻었고, 이를 초기 침전된 고체와 합하고, 진공 내에서 건조시켜, 2-클로로-N-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)옥시 에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (350 mg, 83%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 685.2061, 실측치 686.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.64 분 (LC 방법 A).
단계 17: 12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
5 mL 마이크로파 바이알에서, 세슘 플루오라이드 (162 mg, 1.066 mmol), 포타슘 카보네이트 (367 mg, 2.655 mmol) 및 4 Å 분자 시브 (300 mg)를 합하고, 바이알을 비우고/질소로 다시 채웠다. 다음으로, 디메틸 설폭시드 (5 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)옥시 에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (360 mg, 0.5247 mmol)의 용액를 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 조제용 역상 HPLC (C18): 물/염산 개질제 중 1-99% 아세토니트릴로부터의 구배로 정제하여 (15 분), 12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (118.2 mg, 34%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.51 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.82 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.95 (dq, J = 11.0, 6.3 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.99 - 0.95 (m, 2H), 0.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 649.22943, 실측치 650.29 (M+1)+; 체류 시간: 2.12 분 (LC 방법 B).
단계 18: 12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 159) 및 12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 160)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (116 mg, 0.18 mmol)을 8.0 분에 걸쳐, 70mL/분에서 28% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/72% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 500 μL의 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 32 mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 159) (48.3 mg, 28%); ESI-MS m/z 계산치 649.22943, 실측치 650.32 (M+1)+; 체류 시간: 2.12 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 160) (56.0 mg, 48%)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.17 - 3.99 (m, 2H), 3.88 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.27 - 2.75 (m, 3H), 2.07 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 5H), 1.57 (d, J = 9.3 Hz, 6H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.75 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 649.22943, 실측치 650.43 (M+1)+; 체류 시간: 2.12 분 (LC 방법 B).
실시예 42: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]프로폭시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 161)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (100 mL) 중 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (10 g, 25.66 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (4.7 g, 27.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (12.0 g, 29.09 mmol)를 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (11.5 mL, 76.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (250 mL)로 희석하고, 혼합물을 수성 염산 (23 mL의 6 M, 138.0 mmol)으로 천천히 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고, 유기상을 분리시켰다. 유기상을 300 mL의 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 아세토니트릴로 3 부분으로 분할하고, 물 중 50% - 100% 아세토니트릴의 구배로 용리시키는 415 역상 C18 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 생성물인 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (13.63 g, 68%)를 왁스같은 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.39 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.51 (dt, J = 18.4, 9.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.74 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 5H), 1.51 (dt, J = 15.6, 7.1 Hz, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 15H), 1.18 (s, 3H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.80 - 0.71 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 783.27924, 실측치 784.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.38 분 (LC 방법 B).
단계 2: 2-클로로-
N
-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염)
디클로로메탄 (100 mL) 및 톨루엔 (50 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (13.5 g, 17.21 mmol)의 용액에 디옥산 중 염산 (20 mL의 4 M, 80.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 200 mL의 톨루엔으로부터 추가로 증발시켜, 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (12.7 g, 97%)를 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.80 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.28 (dh, J = 27.2, 6.6, 6.1 Hz, 3H), 2.82 (tq, J = 11.8, 7.2, 5.9 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.31 (m, 8H), 1.25 (s, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.81 - 0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 683.2268, 실측치 684.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.47 분 (LC 방법 D).
단계 3: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1
H
-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 161)
NMP (200 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (12.7 g, 16.77 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (11.47 g, 82.99 mmol)를 첨가한 이후에, 세슘 플루오라이드 (2.75 g, 18.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼지시켰다. 혼합물을 22 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 차게 식힌 물 (600 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 수성 염산 (26 mL의 6 M, 156.0 mmol)으로 조심스럽게 산성화시켜, 크림 색상의 발포성 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 중간 프릿 부흐너 깔때기를 사용하여 여과하여 고체를 수집하였다. 습식 필터 케이크를 아세토니트릴로 희석하고, 물 중 50% - 100% 아세토니트릴의 구배 시스템으로 용리시키는 C18 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 황백색 발포체를 얻었고, 이를 45 ℃에서 3 일 동안 진공 내에서 추가로 건조시켜, (14S)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 161) (6.0 g, 55%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.84 (q, J = 7.8, 6.3 Hz, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.76 (q, J = 3.0, 1.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.3 (M+1)+; 체류 시간: 9.64 분 (LC 방법 F).
실시예 43: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 162) 및 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 163)의 제조
단계 1: 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-
N
-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)옥시 에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드
50 mL 플라스크에서 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (400 mg, 1.106 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (270 mg, 1.665 mmol)을 비우고 질소로 다시 채웠다 (3 회). 건조 테트라하이드로퓨란 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 다음으로, 테트라하이드로퓨란 (4 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트 (158 mg, 0.3812 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (430 mg, 2.825 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 내에서 증발시키고, 헥산 중 0 - 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 중간체를 제공하였으며, 이를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1,000 μL, 12.98 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 수성 소듐 바이카보네이트 및 에틸 아세테이트로 켄칭하였다. 백색 고체 침전물이 형성되었다. 2상 혼합물을 여과시키고, 고체 생성물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 추출물을 수성으로부터 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 증발시켰다. 여과로 얻은 고체 재료 및 증발 잔류물을 합하고, 진공 내에서 건조시켜, 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-N-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)옥시 에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (310 mg, 43%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 657.25, 실측치 658.32 (M+1)+; 체류 시간: 0.68 분 (LC 방법 B).
단계 2: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 156)
2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-N-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)옥시 에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (320 mg, 0.4862 mmol), 포타슘 카보네이트 (340 mg, 2.460 mmol), 세슘 플루오라이드 (150 mg, 0.9875 mmol) 및 3 Å 분자 시브 (300 mg)를 합하고, 밀봉하고, 질소로 퍼지시켰다. 디메틸 설폭시드 (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 조제용 역상 HPLC (C18): 물/염산 개질제 중 1-99% 아세토니트릴로부터의 구배로 정제하여, 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 156) (92.5 mg, 30%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 621.2733, 실측치 622.31 (M+1)+; 체류 시간: 2.26 분 (LC 방법 B).
단계 3: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 162) 및 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 163)
라세미 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 156) (90 mg, 0.145 mmol)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 40% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/60% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 24 mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 162) (28.4 mg, 19%); ESI-MS m/z 계산치 621.2733, 실측치 622.38 (M+1)+; 체류 시간: 2.26 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 163) (거울상 이성질체 2) (35.4 mg, 39%)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.58 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 16.4, 5.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19 - 4.00 (m, 2H), 3.88 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 10.0 Hz, 6H), 0.68 (qt, J = 8.4, 5.0 Hz, 2H), 0.39 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 0.34 - 0.24 (m, 1H), 0.20 (dt, J = 10.4, 5.2 Hz, 2H), 0.03 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), ESI-MS m/z 계산치 621.2733, 실측치 622.42 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 B).
실시예 44: 20,20-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 165) 및 20,20-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 166)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (275 mg, 0.7056 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (130 mg, 0.8017 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 60 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (206 mg, 0.5330 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (200 μL, 1.337 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 (7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (226 mg, 56%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 757.2636, 실측치 758.32 (M+1)+; 체류 시간: 0.88 분 (LC 방법 A).
단계 2: 20,20-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 155)
tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (226 mg, 0.2981 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)로 용해시키고, 혼합물에 디옥산 중 염산 (2 mL의 4 M, 8.000 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 바이알에서 잔류물을 포타슘 카보네이트 (250 mg, 1.809 mmol), 세슘 플루오라이드 (73 mg, 0.4806 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (6 mL)와 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 140 ℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 역-상 조제용 크로마토그래피 (C18 컬럼, 물 (5 mM 염산) 중 30% 내지 99% 아세토니트릴 (개질제 없음)로 30분에 걸쳐)로 정제하여, 20,20-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 155) (96 mg, 51%)으로서 특징된 백색 고체를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.80 (m, 2H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.05 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.99 - 1.66 (m, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.75 (s, 2H), 0.64 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.24 (M+1)+; 체류 시간: 2.22 분 (LC 방법 B).
단계 3: 20,20-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 165) 및 20,20-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 166)
라세미 20,20-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 155) (88 mg, 0.1401 mmol)을 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하였다. 다음 SFC 프로토콜을 사용하였다: ChiralPak AS-3 (150 X 2.1 mm), 3 μm; 35 ℃, 이동상: 28% 아세토니트릴:메탄올 (90:10), 0.5 mL/분의 유량의 72% 이산화탄소. 용리되는 제1 거울상 이성질체는 20,20-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 165) (36 mg, 82%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.24 (M+1)+; 체류 시간: 2.21 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 20,20-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 166) (34 mg, 77%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.80 (m, 2H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.05 (m, 4H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.99 - 1.66 (m, 7H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.75 (s, 2H), 0.64 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.35 (M+1)+; 체류 시간: 2.21 분 (LC 방법 B).
실시예 45: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필}피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 174) 및 (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필}피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 175)의 제조
단계 1: 1-(3-브로모프로필)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판
질소 분위기 하에서 -15 ℃에서 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리페닐포스핀 (655 mg, 2.497 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중 분자성 브롬 (130 μL, 2.524 mmol)의 용액을 8 분에 걸쳐 적가하고, 첨가가 완료되면 (옅은 황색 용액) 혼합물을 -15 ℃에서 추가 15 분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 -30 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (3 mL) 중 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올 (500 mg, 2.379 mmol) 및 피리딘 (202 μL, 2.498 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하고, 첨가 완료 시 혼합물을 -5 ℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 펜탄 (250 mL)에 부어, 백색 침전물 덩어리를 얻었다. 이 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 회전 증발 하에서 (250 mbar 및 30 ℃ 물 배쓰) 감소시켜, 백색 고체를 제공하였다. 이 고체에 펜탄을 첨가하고, 혼합물을 잠시 초음파 처리하고, 여과하였다. 이 여과액의 농축으로 백색 고체를 얻었고, 이를 다시 한번 펜탄으로 잠시 초음파처리하고, 여과하여, 조질의 1-(3-브로모프로필)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 (500 mg, 64%)을 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ, 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 2H), 1.02 - 0.93 (m, 2H), 0.61-0.58 (m, 2H). NMR은 ~ 70%의 순도를 나타냈다. 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-벤질-3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필]피롤리딘-2-온
100 mL 3구 플라스크를 진공 하에서 히트 건으로 건조시키고, 질소로 채웠다. 플라스크를 1-벤질피롤리딘-2-온 (0.21 mL, 1.312 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (2 mL)으로 채웠다. -78 ℃로 냉각한 후 , n-부틸리튬 (0.59 mL의 2.5 M, 1.475 mmol) (헥산 중 2.5 M)의 용액을 적가하여, 분홍색 용액의 형성을 유도하였다. -78 ℃에서 20 분 동안 교반 한 후 (용액이 옅은 황색으로 변함), 테트라하이드로퓨란 (0.5 mL) 중 1-(3-브로모프로필)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 (500 mg, 1.515 mmol)의 용액을 적가하였다 (색상이 더진한 황색으로 변함). 혼합물을 냉각 배쓰에서 교반하여, 실온으로 천천히 가온시켰다. 14 시간 후, 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (50 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 X 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%를 30분에 걸쳐)의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1-벤질-3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필]피롤리딘-2-온 (227 mg, 53%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 - 7.16 (m, 5H), 4.49 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.45 (qd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.32 (m, 6H), 0.99 - 0.88 (m, 2H), 0.61 - 0.51 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 325.16534, 실측치 326.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분 (LC 방법 B).
단계 3: 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필]피롤리딘-2-온
100 mL 플라스크를 질소 하에서 1-벤질-3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필]피롤리딘-2-온 (227 mg, 0.6977 mmol), 프로필아민 (3 mL) 및 1,2-에탄디아민 (0.3 mL, 4.488 mmol)으로 채웠다. 혼합물을 -20 ℃ (외부 냉각 배쓰 온도)로 냉각시키고, 리튬 (47 mg, 6.771 mmol) (와이어, 헥산으로 잠시 헹군 다음, 작은 조각으로 갓 자름)을 첨가하였다. 작은 리튬 조각 주변에서 청색이 발달한 후 순환 방식으로 빠르게 사라졌다. -20 ℃에서 20 분 후, 청색이 영구적으로 변하였다. 반응물을 메타놀 (400 μL) 및 물 (10 mL)의 -10℃에서의 첨가로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켜, 조질의 재료를 얻었고, 이를 디클로로메탄 중 메탄올 (0% - 15%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 192 mg의 조질의 재료를 제공하였다. 이 재료를 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 유기상을 0.1 N 염산 (2 X 20 mL) 및 1N 염산 (2 X 20 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필]피롤리딘-2-온 (108 mg, 66%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.76 (브로드 s, 1H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 4H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 2H).
ESI-MS m/z 계산치 235.1184, 실측치 236.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.43 분 (LC 방법 B).
단계 4: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필} 피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 174) 및 (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로필}피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 175)
4 mL 바이알에 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (100 mg, 0.2222 mmol), 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필] 피롤리딘-2-온 (54 mg, 0.2295 mmol), Pd2(dba)3 (33 mg, 0.03604 mmol), 크산트포스 (21 mg, 0.03629 mmol), 세슘 카보네이트 (430 mg, 1.320 mmol) 및 무수 디옥산 (1.5 mL)을 채웠다. 혼합물을 약 5 분 동안 질소로 살포하고(겔로 변함), 캡핑하고, 120 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 바이알에서 질소를 블로잉함으로써 증발하였다. 반응물을 디메틸 설폭시드 (3 mL)로 희석하고, 미세여과하고, 물 중 아세토니트릴 (1% 내지 99%로 15분에 걸쳐)의 구배 및 개질제로서 염산 (4 X 950 μL 주입, 400 μL)을 사용한 역상 조제용 HPLC (C18)를 실시하였다. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 증발시켰다. 생성된 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과 후 여과액 용매를 증발시켜, 74 mg의 고체를 얻었다. 이어서, 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 부분입체 이성질체의 혼합물을 얻었고, 이를 카이랄 SFC 분리 (ChiralCel OJ-H (250 X 10 mm), 5 μM 컬럼; 이동상 22% 아세토니트릴/메탄올 (90:10, 개질제 없음), 78% 이산화탄소, 10 mL/분; 아세토니트릴/메탄올/디메틸 설폭시드 (85:9:6) 중 24 mg/mL의 농도; 주입 부피 70 μL, 100 bar)를 실시하였다. 용리되는 제1 부분입체 이성질체는 (14S)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필}피롤리딘-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 174) (12.4 mg, 17%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.39 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (브로드 d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 (br q, J = 12.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.11 (bt s, 1H), 2.94 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.22 (m, 15H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 648.27057, 실측치 649.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.14 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 부분입체 이성질체는 (14S)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필}피롤리딘-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 175) (12.2 mg, 17%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.39 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 2H), 3.82 (q, J = 9.9, 9.0 Hz, 1H), 3.09 (브로드 s, 1H), 2.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.24 (q, J = 8.7, 7.9 Hz, 1H), 2.17 - 1.96 (br m, 1H), 1.87 - 1.64 (m, 4H), 1.64 - 1.41 (m, 12H), 1.41 - 1.15 (m, 3H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.71 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 648.27057, 실측치 649.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.12 분 (LC 방법 B).
실시예 46: 4-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 176)의 제조
단계 1: 7-(브로모메틸)디스피로[2.0.2.1]헵탄
1000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각 배쓰, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 트리페닐포스핀 (102.7 mL, 443.2 mmol) 및 디클로로메탄 (1 L)을 채워, 투명한 무색의 용액을 제공하였다. 교반을 시작하고, 냉각 배쓰를 아세톤으로 채웠다. -15 ℃의 포트 온도가 수득될 때까지 드라이아이스를 냉각 배쓰에 부분적으로 첨가하였다. 첨가 깔때기를 디클로로메탄 (220 mL, 10 mL/g) 중 브롬 (22.82 mL, 443.0 mmol)의 용액으로 채우고, 이를 1 시간에 걸쳐 순차적으로 적가하였다. 포트 온도를 -15 ℃로 유지하기 위해 첨가하는 동안 드라이아이스를 냉각 배쓰에 부분적으로 첨가하였다. 브롬의 첨가가 완료된 후, 옅은 황색 현탁액을 -15 ℃에서 15 분 동안 계속 교반하였고, 이때 현탁액은 -30 ℃로 냉각되었다. 첨가 깔때기를 디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 메탄올 (50 g, 402.6 mmol), 피리딘 (35.82 mL, 442.9 mmol) 및 디클로로메탄 (250 mL, 5 mL/g)의 용액으로 채웠다. 이어서 투명한 옅은 황색 용액을 포트 온도를 -30 ℃로 유지하면서 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 투명한 연한 황색 반응 혼합물을 -5 ℃의 포트 온도로 점진적으로 가온시킨 다음, -5 ℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 헥산 (2000 mL)에 부어, 침전물을 형성시켰다. 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 20 mm의 셀라이트 층이 있는 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 투명한 여과액을 감압 하에서 농축시켜 (20 ℃의 물 배쓰 온도), 일부 침전물이 존재하는 황색 오일을 제공하였다. 오일을 일부 헥산으로 희석하고, 실온에서 15 분 동안 방치한 다음, 20 mm의 셀라이트 층이 있는 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 투명한 여과액을 감압 하에서 농축시켜(20 ℃의 물 배쓰 온도), 7-(브로모메틸)디스피로[2.0.2.1]헵탄 (70 g, 93%)을 투명한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.06 - 0.84 (m, 4H), 0.71 (ddd, J = 9.1, 5.1, 4.0 Hz, 2H), 0.54 (dddd, J = 8.6, 4.8, 3.8, 1.0 Hz, 2H).
단계 2: 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세토니트릴
1000 mL, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 2 차 격납용기로 사용되는 냉각 배쓰, J-Kem 온도 프로브 및 질소 유입구/유출구를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 7-(브로모메틸)디스피로[2.0.2.1]헵탄 (35 g, 187.1 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (245 mL)를 채워, 투명한 호박색 용액을 제공하였다. 교반이 시작되고, 포트 온도가 19 ℃로 기록되었다. 그런 다음 용기를 고체로서 한 부분에 첨가된 소듐 시아니드 (11.46 g, 233.8 mmol)로 채워 진한 용액 및 15 분에 걸쳐 49 ℃로의 점진적인 발열을 야기하였다. 몇 분 후 포트 온도가 감소하기 시작하고 혼합물을 실온에서 밤새 (약 15 시간) 계속 교반하였다. 진한 반응 혼합물을 빙냉 포화 소듐 카보네이트 용액 (500 mL)으로 켄칭한 다음, 분액 깔때기로 옮기고, 디에틸에테르 (500 mL)로 분배하였다. 유기물을 제거하고, 잔류의 수성 물질을 디에틸에테르 (2 X 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (500 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (200 g)로 건조시킨 다음, 유리 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 투명한 호박색 여과액을 감압 하에서 농축시켜 (물 배쓰 온도 20 ℃), 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세토니트릴 (21 g, 84%)을 투명한 진한 호박색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.02 - 0.88 (m, 4H), 0.79 - 0.70 (m, 2H), 0.66 - 0.55 (m, 2H).
단계 3: 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세트산
EtOH (32 mL) 중 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세토니트릴 (2.1 g, 14.19 mmol)의 용액에 소듐 하이드록시드 (5.12 g, 128.0 mmol)를 첨가한 이후에, 물 (13 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 교반하고, 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 수성상을 6 N 염산의 첨가(탁한 침전물 형성됨)로 pH = 1로 조정하고, 디에틸에테르로 추출하였다 (3 회). 유기상을 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과하고, 농축시켜, 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세트산 (2.19 g, 99% 수율, 98% 순도)을 주황색 고체로서 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.91 (ddd, J = 9.0, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.81 (dddd, J = 8.9, 5.2, 3.9, 0.5 Hz, 2H), 0.69 (ddd, J = 8.9, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.56 - 0.44 (m, 2H).
단계 4: 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에탄올
얼음/물 배쓰에서 냉각된 테트라하이드로퓨란 (33.71 mL)에 용해된 리튬 알루미늄 하이드라이드 (827.4 mg, 902.3 μL, 21.80 mmol)에 테트라하이드로퓨란 (7.470 mL) 중 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세트산 (2.552 g, 16.77 mmol)을 반응 온도 < 20 ℃를 유지하면서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 총 18 시간 동안 교반하고, 점진적으로 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 얼음/물 배쓰을 이용하여 냉각시키고, 순차적으로 물 (838.4 mg, 838.4 μL, 46.54 mmol), 이후에 소듐 하이드록시드 (1.006 mL의 5 M, 5.031 mmol), 다음에 물 (2.493 g, 2.493 mL, 138.4 mmol)을 천천히 첨가하여 켄칭시켜, 백색 과립 슬러리를 얻었고, 이를 셀라이트로 여과하였다. 여과된 고체를 디에틸에테르로 세척하였다. 여과액을 ~ 300 mbar 및 30 ℃ 물 배쓰에서 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 희석하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과하고, 진공 내에서 ~ 300 mbar 및 30 ℃ 물 배쓰에서 농축시킨 다음 진공 하에서 ~ 30 초간 농축시켜, 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에탄올 (2.318 g, 100%)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 뒤이은 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.64 (s, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.31 (s, 1H), 0.82 (d, J = 14.0 Hz, 4H), 0.65 (s, 2H), 0.50 (d, J = 3.6 Hz, 2H).
단계 5:
tert-
부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (36.78 mL) 중 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (2.942 g, 15.97 mmol) 및 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에탄올 (2.318 g, 16.77 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (4.399 g, 16.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (3.391 g, 3.302 mL, 16.77 mmol)를 10 분에 걸쳐 천천히 적가하였다 (경미한 발열이 나타남). 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 진공 내에서 제거하였다. 조질의 잔류물에 톨루엔 (23.54 mL)을 첨가하고, 침전물이 점진적으로 결정화되기 때문에 혼합물을 밤새 교반하였다. 셀라이트로 슬러리화한 다음, 침전물을 여과 제거하고, 톨루엔 (8.705 mL)으로 세척하고, 다시 한번 톨루엔 (8.705 mL)으로 세척하였다. 여과액을 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-카복실레이트 (3.449 g, 71%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 304.17868, 실측치 305.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.82 분 (LC 방법 A).
단계 6: 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-1H-피라졸
tert-부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-카복실레이트 (5.304 g, 17.43 mmol)을 트리플루오로아세트산 (29.81 g, 20.14 mL, 261.4 mmol)과 함께 디클로로메탄 (53.04 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 120 분 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트와 포화 소듐 바이카보네이트 용액 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 2 회 더 추출한 다음, 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 오일인 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-1H-피라졸 (3.56 g, 100%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 204.12627, 실측치 205.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.59 분 (LC 방법 A).
단계 7:
tert
-부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (4.322 g, 17.42 mmol), 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-1H-피라졸 (3.559 g, 17.42 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (2.891 g, 20.92 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드 (71.18 mL)에서 합하였다. 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (391.1 mg, 3.487 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (136.9 mL)로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과시키고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시켜, tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (5.69 g, 79%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.49 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 0.65 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 0.52 (d, J = 1.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 415.16626, 실측치 360.0 (M-tBu)+; 체류 시간: 2.09 분 (LC 방법 B).
단계 8: 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (5.85 g, 14.07 mmol)을 트리플루오로아세트산 (16.26 mL, 211.1 mmol)과 함께 디클로로메탄 (58.5 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 고체에에테르를 첨가한 다음, 에테르를 감압 하에서 제거하였다. 에테르로부터의 이러한 증발을 2 회 더 반복하여, 백색 고체인 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (5.06 g, 100%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H), 0.85 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 0.71 - 0.62 (m, 2H), 0.52 (d, J = 1.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 359.10367, 실측치 360.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.16 분 (LC 방법 B).
단계 9:
tert-
부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (400 mg, 1.112 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (273.5 mg, 1.687 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에서 합하고, 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (429.5 mg, 1.111 mmol)를 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (430.8 mg, 2.830 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 50 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 43%)를 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 - 6.49 (m, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 6.6 Hz, 5H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.40 - 1.21 (m, 18H), 0.83 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 727.2919, 실측치 728.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.92 분 (LC 방법 A).
단계 10: 2-클로로-
N
-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]피라졸-3-일]설포닐-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 0.4806 mmol)를 디클로로메탄 (1.527 mL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2.192 g, 1.481 mL, 19.22 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트와 용해성을 위해 소량의 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트에 녹이고, 층을 분리시켰다. 회전 증발 후 고진공 펌프로 유기층을 농축시켜, 2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]피라졸-3-일]설포닐-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (301.9 mg, 100%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.88 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 5H), 1.35 - 1.24 (m, 4H), 0.84 (t, J = 1.9 Hz, 4H), 0.63 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 0.51 (d, J = 1.1 Hz, 2H).
단계 11: 4-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 176)
2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]피라졸-3-일]설포닐-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (310 mg, 0.4935 mmol), 포타슘 카보네이트 (341.1 mg, 2.468 mmol), 세슘 플루오라이드 (112.8 mg, 0.7426 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (9.3 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 155 ℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 4-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 176) (117 mg, 40%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.89 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 5H), 0.85 (q, J = 2.0 Hz, 4H), 0.64 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 0.51 (d, J = 1.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 591.26276, 실측치 592.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.37 분 (LC 방법 B).
실시예 47: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일} 에틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 177) 및 (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일} 에틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 178)의 제조
단계 1: 7-(2-브로모 에틸)디스피로[2.0.2.1]헵탄
질소 분위기 하에서 - 15 °에서 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중 트리페닐포스핀 (1.07 g, 4.080 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (3 mL) 중 분자성 브롬 (0.22 mL, 4.271 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하고, 첨가가 완료되면 (옅은 주황색 용액) 혼합물을 -15 ℃에서 추가 15 분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 -30 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (4 mL) 중 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에탄올 (537 mg, 3.885 mmol) 및 피리딘 (330 μL, 4.080 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하고, 첨가 완료시 혼합물을 -5 ℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 펜탄 (350 mL)에 부어, 황색 침전물 덩어리를 생성하였다. 이 현탁액을 여과시키고, 여과액을 회전 증발 하에서 (250 mbar 및 30 ℃ 물 배쓰) 감소시켜, 백색 고체를 제공하였다. 이 고체에 펜탄을 첨가하고, 혼합물을 잠시 초음파 처리하고, 여과하였다. 이러한 여과액의 농축으로 7-(2-브로모 에틸)디스피로[2.0.2.1]헵탄 (634 mg, 81%)을 옅은 황색 오일로서 얻었고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H), 0.66 (ddd, J = 8.1, 4.8, 3.6 Hz, 2H), 0.50 (dddd, J = 9.0, 4.9, 3.7, 0.9 Hz, 2H).
단계 2: 1-벤질-3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 에틸)피롤리딘-2-온
100 mL 3구 플라스크를 진공 하에서 히트 건으로 건조시키고, 질소로 채웠다. 플라스크를 1-벤질피롤리딘-2-온 (0.46 mL, 2.875 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (5 mL)으로 채웠다. -78 ℃로 냉각한 후, n-부틸리튬 (1.3 mL의 2.5 M, 3.250 mmol) (헥산 중 2.5 M)의 용액을 적가하여, 주황색 용액의 형성을 유도하였다. -78 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란 (1 mL) 중 7-(2-브로모 에틸)디스피로[2.0.2.1]헵탄 (611 mg, 3.038 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 냉각 배쓰에서 교반하여 실온으로 천천히 가온시켰다. 17 시간 후, 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (50 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 X 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 용매의 증발로 1-벤질-3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 에틸)피롤리딘-2-온 (352 mg, 41%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 - 7.17 (m, 5H), 4.45 (q, J = 14.7 Hz, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.42 (qd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.62 (dq, J = 12.7, 8.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.25 (m, 2H), 0.88 - 0.71 (m, 4H), 0.68 - 0.55 (m, 2H), 0.51 - 0.39 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 295.1936, 실측치 296.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.08 분 (LC 방법 B).
단계 3: 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 에틸)피롤리딘-2-온
100 mL 플라스크를 질소 하에서 1-벤질-3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 에틸)피롤리딘-2-온 (350 mg, 1.185 mmol), 프로필아민 (4 mL) 및 1,2-에탄디아민 (510 μL, 7.629 mmol)으로 채웠다. 혼합물을 -20 ℃ (외부 냉각 배쓰 온도)로 냉각시키고, 리튬 (72 mg, 10.37 mmol) (와이어, 헥산으로 잠시 헹군 다음, 작은 조각으로 갓 절단)을 첨가하였다. 작은 리튬 조각 주위에 청색이 나타난 후, 빠르게 사라졌다. -20 ℃에서 2 시간 후, 청색이 영구적으로 변하였다. 반응물을 -20 ℃에서 메탄올 (400 μL) 및 물 (40 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 실온으로 가온한 후, 현탁액 중 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 잠시 공기 건조시켰다 (200 mg). 재료를 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 15%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 에틸)피롤리딘-2-온 (173 mg, 71%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.69 (브로드 s, 1H), 3.41 - 3.24 (m, 2H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 1.88 (dddd, J = 13.4, 9.1, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 4H), 0.67 - 0.59 (m, 2H), 0.51 - 0.39 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 205.14667, 실측치 206.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.61 분 (LC 방법 B).
단계 4: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일} 에틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 177) 및 (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일} 에틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 178)
4 mL 바이알을 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (100 mg, 0.2222 mmol), 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 에틸)피롤리딘-2-온 (47 mg, 0.2289 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0.03495 mmol), 크산트포스 (19 mg, 0.03284 mmol), 세슘 카보네이트 (365 mg, 1.120 mmol) 및 무수 디옥산 (1.5 mL)으로 채웠다. 혼합물을 약 5 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 바이알에서 질소를 블로잉함으로써 증발시켰다. 반응물을 디메틸 설폭시드 (3 mL)로 희석하고, 미세여과하고, 물 중 아세토니트릴의 구배(1 내지 99%로 15분에 걸쳐) 및 개질제로서 염산을 사용한 역상 조제용 HPLC (C18)를 실시하였다. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 증발시켰다. 생성된 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매의 증발로 잔류물을 얻었고, 이를 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 생성물을 디메틸 설폭시드 (2 mL)에 용해시키고, 15분에 걸쳐 50 내지 99%의 물 중 아세토니트릴의 구배(개질제로서 염산)를 사용한 프렙 HPLC로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 증발시켰다. 생성된 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매의 증발로 부분입체 이성질체성 혼합물를 얻었고, 이를 SFC 분리 (ChiralCel OJ-H (250 X 10 mm), 5 μM 컬럼; 이동상 24% 아세토니트릴/메탄올 (90:10, 개질제 없음), 76% 이산화탄소, 10 mL/분; 아세토니트릴/메탄올/디메틸 설폭시드 (72:8:20) 중 24 mg/mL의 농도; 주입 부피 70 μL, 100 bar)를 실시하였다. 순수한 생성물 분획을 합하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/헥산에 혼화시켰다. 용리되는 제1 부분입체 이성질체는 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일} 에틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 177) (6.3 mg, 9%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.38 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (브로드 s, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (br dd, J = 25.4, 13.2 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 9.0, 8.4 Hz, 1H), 3.11 (br s, 1H), 2.94 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.22 (q, J = 9.0, 8.2 Hz, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.92 - 1.63 (m, 4H), 1.64 - 1.18 (m, 14H), 0.89 - 0.70 (m, 4H), 0.68 - 0.57 (m, 2H), 0.53 - 0.39 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 618.2988, 실측치 619.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.37 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 부분입체 이성질체는 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일} 에틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 178) (5.2 mg, 7%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.38 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (브로드 s, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 9.9, 8.9 Hz, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.93 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.09 (br s, 1H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.61 - 1.29 (m, 14H), 0.86 - 0.73 (m, 4H), 0.67 - 0.58 (m, 2H), 0.51 - 0.40 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 618.2988, 실측치 619.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.37 분 (LC 방법 B).
실시예 48: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(코모운드(Comound) 179) 및 (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(코모운드 180)의 제조
단계 1: 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피롤리딘-2-온
100 mL 플라스크를 질소 하에서 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에탄올 (502 mg의 65% w/w, 2.361 mmol) (35% w/w의 잔류 테트라하이드로퓨란을 함유함), 3-브로모피롤리딘-2-온 (390 mg, 2.378 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (12 mL)으로 채웠다. 혼합물을 -50 ℃로 냉각시킨 다음, [비스(트리메틸실릴)아미노]포타슘 (10 mL의 톨루엔 중 0.5 M, 5.000 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -50 ℃에서 15-20 분 동안 교반한 다음, 얼음 배쓰에서 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온시켰다 (분홍빛이 도는 반응 혼합물). 14 시간 후, 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 빙초산 (210 μL, 3.693 mmol)을 반응물에 첨가하여, 주황색 슬러리를 제공하였다. 염수 (75 mL) 및 에틸 아세테이트 (75 mL)를 첨가하고, 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0-15% 메탄올 구배로 30분에 걸쳐)로 정제하여, 원하는 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피롤리딘-2-온 (399 mg, 76%)을 천천히 고체화되는 옅은 주황색 레진으로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.74 (브로드 s, 1H), 3.84 (dd, J = 7.7, 7.1 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 9.3, 6.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.27 (dtd, J = 12.8, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.78 (ddt, J = 12.8, 8.4, 7.1 Hz, 1H), 1.57 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.87 - 0.70 (m, 4H), 0.67 - 0.55 (m, 2H), 0.54 - 0.36 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 221.14159, 실측치 222.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.35 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실레이트
100 mL 플라스크를 질소 하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (424 mg, 1.709 mmol) 및 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피롤리딘-2-온 (376 mg, 1.699 mmol)로 채웠다. 포타슘 카보네이트 (724 mg, 5.239 mmol) (325 mesh)를 첨가한 다음 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (62 mg, 0.5527 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응물을 물 (50 mL)의 첨가로 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3 X 40 mL)로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 휘발성분을 증발시켰다. 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0% 내지 50%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (555 mg, 75%)를 무색 레진으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 8.8, 7.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 2H), 3.56 (dt, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.89 (dq, J = 12.5, 8.8 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.88 - 0.71 (m, 4H), 0.69 - 0.57 (m, 2H), 0.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 432.18158, 실측치 433.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.43 분 (LC 방법 B).
단계 3: 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실산
100 mL 플라스크를 tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (533 mg, 1.231 mmol), 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.4 mL, 18.17 mmol)으로 채웠다 (색이 빠르게 갈색으로 바뀜). 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 및 헥산에 희석시키고, 휘발성분을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 혼화시키고, 휘발성분을 증발시켜 (사이클을 3 회 반복함), 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실산 (479 mg, 103% 수율, 93% 순도)을 옅은 회색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 13.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 11.2, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.63 (m, 2H), 3.56 (dt, J = 9.3, 6.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.89 (dq, J = 12.2, 8.6 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 0.93 - 0.69 (m, 4H), 0.69 - 0.56 (m, 2H), 0.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 376.119, 실측치 377.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.83 분 (LC 방법 B).
단계 4:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실산 (475 mg, 1.261 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (8 mL)으로 채웠다. 카보닐 디이미다졸 (225 mg, 1.388 mmol) (테트라하이드로퓨란으로부터 갓 재결정됨)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 실온에서 2 동안 교반하였다. 또 다른 150 mg의 카보닐 디이미다졸을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 별도의 20 mL 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란 (4 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (520 mg, 1.260 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 제조하고, 이를 이후 시린지를 통해 활성화된 에스터 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (0.95 mL, 6.353 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 18 시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 걸쭉한 오일을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 처리하였다. 수성 염산 (1.4 mL의 6 M, 8.400 mmol)을 천천히 첨가하고 (최종 pH = 5), 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 다시 한번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후, 잔류물 (1.34 g)을 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 여전히 불순한 생성물을 얻었다. 이 재료를 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (449 mg, 46%)를 백색 발포성 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 770.3229, 실측치 771.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.43 분 (LC 방법 B).
단계 5: 2-클로로-
N
-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염)
100 mL를 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (440 mg, 0.5704 mmol), 디클로로메탄 (5 mL) 및 염산 (800 μL의 디옥산 중 4 M, 3.200 mmol)으로 채웠다. 반응물을 실온에서 거의 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공 하에서 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 혼화시키고, 용매를 증발시켰다. 백색 고체가 수득될 때까지 작동을 반복하였다. 진공 하에서 건조시키는 것은 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (453 mg, 107%)를 백색 고체로서 제공하였다. 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.75 (브로드 s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H) 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97 (td, J = 8.8, 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.56 (dt, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H) 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.49 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.62 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 3H), 1.44 - 1.33 (m, 6H), 1.28 - 1.26 (m, 3H), 0.82 - 0.76 (m, 4H), 0.68 - 0.57 (m, 2H), 0.53 - 0.39 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 670.27045, 실측치 671.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.65 분 (LC 방법 B).
단계 6: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
자석 교반 막대가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (446 mg, 0.5993 mmol), 무수 NMP (25 mL), 무수 포타슘 카보네이트 (615 mg, 4.450 mmol) (325 메쉬)로 채웠다. 혼합물을 건조 배쓰에서 질소 하에서 150 ℃에서 14 시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 155 ℃에서 3 시간 동안, 이어서 160 ℃에서 3.5 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 냉수 (200 mL)에 붓고, 수성 염산 (1.5 mL의 6 M, 9.000 mmol) (경미한 거품 발생)을 첨가함으로써 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 잠시 공기 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 생성된 탁한 용액을 남은 물을 분리시키기 위해 디캔딩하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 농축 후, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 용매의 증발, 이후에 디클로로메탄/헥산 중의 혼화 및 용매의 증발로 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (198 mg, 52%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 634.29376, 실측치 635.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.17 분 (LC 방법 B).
단계 7: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(코마운드 179) 및 (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(코마운드 180)
(14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (200 mg, 0.3088 mmol)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 20% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/80% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak OJ-H (250 X 10 mm) 컬럼 (5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피[주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴/메탄올/디메틸 설폭시드 (85:9:6) 중 24 mg/mL 용액]로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 부분입체 이성질체인 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (코모운드 179) (86 mg, 43%, >98% ee)을 백색 고체로서, 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.43 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 10.9, 8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 3.79 (dt, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.40 (dtd, J = 12.3, 7.2, 2.9 Hz, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (q, J = 6.7 Hz, 4H) (실제로 2개의 트리플렛, 2 X 2H), 1.57 (s, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 4H), 0.67 - 0.57 (m, 2H), 0.50 - 0.41 (m, 2H); ESI-MS m/z 계산치 634.29376, 실측치 635.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.19 분 (LC 방법 B); 및 용리되는 제2 부분입체 이성질체인 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (코모운드 180) (76 mg, 38%, >98% ee)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.41 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 3H), 1.61 (2개의 트리플렛, 2 X 2H), 1.57 (s, 3H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 2H), 0.83 - 0.76 (m, 4H), 0.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 0.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H); ESI-MS m/z 계산치 634.29376, 실측치 635.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.18 분 (LC 방법 B).
실시예 49: (14
S
)-12,12-디메틸-8-{3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]-1H-피라졸-1-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 185)의 제조
단계 1: 1-클로로-2,2,3,3-테트라메틸-1-(1,2,2-트리클로로비닐)사이클로프로판
마이크로파 바이알에 2,3-디메틸부트-2-엔 (20.5 mL, 172.5 mmol) 및 1,2,3,3-테트라클로로사이클로프로펜 (29.1 g, 163.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 155 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 플라스크로 옮겼다. 조질의 반응을 진공 하에서 195 ℃에서 벌브-대-벌브 증류를 실시하여, 1-클로로-2,2,3,3-테트라메틸-1-(1,2,2-트리클로로비닐)사이클로프로판 (37.49 g, 87%)을 주황색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
단계 2: 3-에티닐-1,1,2,2-테트라메틸-사이클로프로판
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-클로로-2,2,3,3-테트라메틸-1-(1,2,2-트리클로로비닐)사이클로프로판 (17.4 g, 66.41 mmol) 및 디에틸에테르 (300 mL)를 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃로 차게 식히고, 반응물을 15 분 동안 교반하였다. n-부틸리튬 (118 mL의 2.5 M, 295.0 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 추가적으로 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 -10 ℃로 냉각시키고, 물 (35 mL, 1.943 mol)을 적가하고, 혼합물을 교반하고, 30 분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 에테르로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 반응 혼합물을 진공 하에서 80 ℃에서 증류를 통해 정제하여, 3-에티닐-1,1,2,2-테트라메틸-사이클로프로판 (6.059 g, 75%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 3.8 Hz, 12H), 0.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H).
단계 3: 2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에탄올
건조 둥근 바닥 플라스크에 3-에티닐-1,1,2,2-테트라메틸-사이클로프로판 (4.1 g, 33.55 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (25 mL)을 첨가하였다. 반응물을 -30 ℃ 배쓰에서 5 분 동안 차게 식혔다. 테트라하이드로퓨란 중 보란의 용액 (33.6 mL의 1 M, 33.60 mmol)을 적가하고, 반응물을 30 분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 -10 ℃로 냉각시키고, 소듐 하이드록시드 (28.5 mL의 6 M, 171.0 mmol)를 조심스럽게 첨가한 다음, 과산화수소 (38 mL의 30% w/v, 335.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키면서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 에테르로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조질의 알데히드 중간체를 제공하였다. 조질의 알데히드에 메탄올 (40 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 차게 식히고, 소듐 보로하이드라이드 (2.54 g, 67.14 mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키면서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드의 용액 및 염수로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에탄올 (1.800 g, 38%)을 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 0.13 (t, J = 7.1 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 142.13577, 실측치 143.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.49 분 (LC 방법 B).
단계 4:
tert-
부틸 3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (884 mg, 4.799 mmol) 및 2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에탄올 (650 mg, 4.570 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (1.26 g, 4.804 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (970 mg, 4.797 mmol)를 2 분에 걸쳐 실온에서 천천히 적가하였다 (발열이 나타남). 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 진공 내에서 제거하고, 톨루엔 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물이 관찰되지 않았고, 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, tert-부틸 3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-카복실레이트 (700 mg, 50%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 (s, 10H), 1.05 (s, 6H), 0.95 (s, 6H), 0.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 308.21, 실측치 309.24 (M+1)+; 체류 시간: 0.89 분 (LC 방법 A).
단계 5: 3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]-1H-피라졸
메탄올 (7.0 mL) 중 tert-부틸 3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-카복실레이트 (700 mg, 2.270 mmol)의 용액에 소듐 하이드록시드 (2.35 mL의 2 M, 4.700 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 대부분의 메탄올을 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 물 (14 mL), 수성 염산 (4.5 mL의 1 M, 4.500 mmol)으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 옅은 황색 오일인 3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]-1H-피라졸 (471 mg, 100%)을 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 208.15756, 실측치 209.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.77 분 (LC 방법 E).
단계 6: 에틸 2-클로로-6-[3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
에틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (494 mg, 2.245 mmol), 3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]-1H-피라졸 (471 mg, 2.261 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (373 mg, 2.699 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드 (10 mL)에서 합하였다다. 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (50.5 mg, 0.4502 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (16 mL)로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시켜, 황백색 고체로서 에틸 2-클로로-6-[3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (800 mg, 91%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H), 0.97 (s, 6H), 0.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 391.16626, 실측치 392.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 E).
단계 7: 2-클로로-6-[3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
테트라하이드로퓨란 (4.000 mL) 및 에탄올 (1.600 mL) 중 에틸 2-클로로-6-[3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (800 mg, 2.041 mmol)를 소듐 하이드록시드 (2.0 mL의 2 M, 4.000 mmol)로 처리하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하고, 용액을 얼음 냉각 하에서 시트르산 (8.0 mL의 10% w/v, 4.164 mmol)의 저속 첨가로 산성화시켰다. 형성된 걸쭉한 현탁액 (~ pH = 3)을 얼음 배쓰에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 과량의 물로 세척하였다. 수집된 고체를 완전히 디클로로메탄에 용해시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 공비 혼합물로서 톨루엔을 사용하여 농축 건조시키고, 진공 하에서 21 시간 동안 추가로 건조시켜, 2-클로로-6-[3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (710 mg, 96%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 13.56 (s, 1H), 8.52 - 8.29 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.04 (s, 6H), 0.95 (s, 6H), 0.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H).ESI-MS m/z 계산치 363.13498, 실측치 364.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.35 분 (LC 방법 G).
단계 8:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (255 mg, 0.7009 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (125 mg, 0.7709 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (5.738 mL)에서 합하고, 실온에서 90 분 동안 교반하였다. tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 0.8484 mmol)를 첨가한 다음, 무수 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (275 μL, 1.839 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (261 mg, 49%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 757.3388, 실측치 758.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.43 분 (LC 방법 G).
단계 9: (14
S
)-12,12-디메틸-8-{3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]-1H-피라졸-1-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 185)
tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (115 mg, 0.1516 mmol), 포타슘 카보네이트 (125 mg, 0.9045 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (4 mL)을 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 160 ℃로 가열하고, 72 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 70% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 (14S)-12,12-디메틸-8-{3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]-1H-피라졸-1-일}-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 185) (18.14 mg, 19%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.96 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.82 - 4.58 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.76 (m, 1H), 3.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.50 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H), 1.76 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 6H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.97 (s, 6H), 0.90 - 0.81 (m, 2H), 0.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 621.30975, 실측치 622.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.22 분 (LC 방법 B).
실시예 50: (18
S
)-4-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 187)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
라세미 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (3.24 g, 8.383 mmol)를 14.0 분에 걸쳐, 70 mL/분에서 28% 메탄올/72% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak IG (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 500 μL의 메탄올 중 32mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.45 g, 90%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.64 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 3H), 1.58 (s, 1H), 1.45 (d, J = 2.3 Hz, 9H), 1.40 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 1.27 (s, 4H). ESI-MS m/z 계산치 386.19876, 실측치 387.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.52 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.35 g, 3.752 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (761.1 mg, 4.694 mmol) (테트라하이드로퓨란으로부터 갓 재결정되고, 차가운 에테르로 세척하고, 고진공에서 건조시킴)을 테트라하이드로퓨란 (17.55 mL)에서 합하고, 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (6.75 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.45 g, 3.752 mmol)를 첨가한 다음, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (2.857 g, 18.77 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 회전 증발에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (1 회)에 이어서 염수 (1 회)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 백색 고체로 농축시키고, 이를 50-100% 아세토니트릴/물로 용리시키는 275 g C18 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물은 순수 분획, 및 출발 재료 산을 포함하는 혼합된 분획 모두에서 용리되었다. 순수한 분획을 합하고, 농축시킨 다음, 6 N 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 한 번 더 세척한 다음, 합한 유기상을 세척하고, 건조시키고(소듐 설페이트), 여과하고, 백색 고체로 농축시켰다. 역-상 컬럼으로부터의 혼합된 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 6 N 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 한 번 더 세척한 다음, 합한 유기상을 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 백색 고체로 농축시키고, 이를 50-100% 아세토니트릴/물의 구배로 용리시키는 275 g C18 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 제1 컬럼으로부터의 순수한 재료에 첨가하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.96 g, 72%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.83 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.90 (p, J = 7.2 Hz, 5H), 1.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.87 - 0.82 (m, 4H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 727.2919, 실측치 728.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.91 분 (LC 방법 A).
단계 3: 2-클로로-
N
-[1-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]피라졸-3-일]설포닐-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 (4S)-4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.96 g, 2.691 mmol)를 디클로로메탄 (8.553 mL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (8.291 mL, 107.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 및 용해성을 위해 일부 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트에 녹이고, 층을 분리시켰다. 회전 증발 후 고진공 펌프로 유기층을 농축시켜, 2-클로로-N-[1-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]피라졸-3-일]설포닐-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (1.84 g, 109%)를 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 627.23944, 실측치 628.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.65 분 (LC 방법 A).
단계 4: (18
S
)-4-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 187)
2-클로로-N-[1-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]피라졸-3-일]설포닐-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (1.69 g, 2.690 mmol), 포타슘 카보네이트 (1.859 g, 13.45 mmol), 세슘 플루오라이드 (614.9 mg, 4.048 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (102.5 mL)를 바이알에서 함하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 155 ℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 (18S)-4-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 187) (1.14 g, 72%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.21 (qd, J = 7.2, 6.6, 2.7 Hz, 3H), 4.13 (dd, J = 13.7, 11.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.09 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.47 - 1.43 (m, 1H), 1.33 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.82 (q, J = 2.6 Hz, 4H), 0.68 - 0.58 (m, 3H), 0.49 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 591.26276, 실측치 592.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.34 분 (LC 방법 B).
실시예 51: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12,18-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 189)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2, 2-디메틸-4-(3-옥소프로필) 피롤리딘-1-카복실레이트
질소 분위기 하에서 0 ℃에서 디클로로메탄 (25 mL) 중 tert-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 3.885 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (2.0 g, 4.715 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 불균질 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 헥산 및 에테르의 1:1 혼합물을 사용하는 짧은 실리카 겔 플러그로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (992 mg, 100%)를 무색 점성 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 255.18344, 실측치 256.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.64 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 2, 2-디메틸-4-[3-(메틸아미노)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 2, 2-디메틸-4-(3-옥소프로필) 피롤리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 1.958 mmol)의 용액에 소듐 아세테이트 (241 mg, 2.938 mmol)를 첨가한 이후에, 메틸아민 (1.2 mL의 2 M, 2.400 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드 (372 mg, 5.920 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 추가 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디에틸에테르로 서서히 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 15.0분에 걸쳐 20-80% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산). 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, tert-부틸 2, 2-디메틸-4-[3-(메틸아미노) 프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트 (154 mg, 29%)를 점성 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.80 - 3.53 (m, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 3H), 2.69 (q, J = 4.8 Hz, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (s, 2H), 1.45 (d, J = 10.5 Hz, 12H), 1.38 (s, 2H), 1.29 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 270.23074, 실측치 271.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.47 분 (LC 방법 A).
단계 3:
tert-
부틸 2, 2-디메틸-4-[3-[메틸-(6-설파모일-2-피리딜) 아미노] 프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트
디메틸 설폭시드 (2 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(메틸아미노) 프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트 (154 mg, 0.5695 mmol)의 용액에 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (103 mg, 0.5847 mmol)를 첨가한 이후에, 디이소프로필 에틸아민 (500 μL, 2.871 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 격막으로 캡핑하고, 14 시간 동안 오일 배스에서 질소 (벌룬) 하에서 90 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[메틸-(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (141 mg, 58%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.65 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 7.8, 7.4 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 12.8, 5.7 Hz, 1H), 1.53 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.36 (dd, J = 15.0, 10.6 Hz, 14H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 426.23007, 실측치 427.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.47 분 (LC 방법 A).
단계 4:
tert-
부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-메틸-아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (141 mg, 0.3858 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (65 mg, 0.4009 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에서 합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[메틸-(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (134 mg, 0.3141 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (100 μL, 0.6687 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 소량의 1:1 포화된 수성 암모늄 클로라이드/염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-메틸-아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (158 mg, 65%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.98 - 5.91 (m, 1H), 4.42 (dt, J = 8.3, 6.8 Hz, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.79 (td, J = 16.6, 14.4, 6.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.22 - 1.14 (m, 2H), 0.67 (tdd, J = 13.3, 6.7, 3.6 Hz, 2H), 0.49 - 0.39 (m, 4H), 0.37 - 0.30 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 2H), 0.10 (dtd, J = 9.4, 5.1, 4.5, 2.3 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 769.3388, 실측치 770.45 (M+1)+; 체류 시간: 0.67 분 (LC 방법 A).
단계 5: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12,18-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 189)
디클로로메탄 (1.2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (150.0 μL, 1.960 mmol) 중 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-메틸-아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (153 mg, 0.1986 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 용매를 제거하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드 (8 mL)에 용해시키고. 4Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (98 mg, 0.6451 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (91 mg, 0.6584 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 20-80% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12,18-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 189) (76 mg, 60%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.37 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.87 (d, J = 26.3 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 12.5, 9.1 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 12.5, 8.5 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 0.72 - 0.59 (m, 2H), 0.50 - 0.39 (m, 4H), 0.34 (ddd, J = 15.9, 9.0, 6.9 Hz, 1H), 0.23 - 0.16 (m, 2H), 0.15 - 0.07 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 633.30975, 실측치 634.22 (M+1)+; 체류 시간: 1.55 분 (LC 방법 J).
실시예 52: (14
R
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 194)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
R
)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
라세미 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (7 g, 16.97 mmol)를 11.0 분에 걸쳐, 70 mL/분에서 40% 메탄올/60% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak IG (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 500 μL의 메탄올 중 32mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 tert-부틸 (4R)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (3.167 g, 90%)를 제공하였다 ESI-MS m/z 계산치 412.21442, 실측치 413.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.63 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 (4
R
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.95 g, 5.420 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (1.03 g, 6.073 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 테트라하이드로퓨란 (9 mL) 중 tert-부틸 (4R)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.95 g, 4.301 mmol)를 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (2.0 mL, 13.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, 혼합물을 염산 (5 mL의 6 M, 30.00 mmol)으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 유기상을 분리시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 합한 수성상은 50 mL의 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 수득된 조질의 생성물을 50-100% 아세토니트릴/물로 용리시키는 275 g C18 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 수집하고, 진공 내에서 농축시켜, tert-부틸 (4R)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (2.73 g, 65%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.38 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.01 (tt, J = 11.9, 6.5 Hz, 1H), 1.82 (q, J = 6.6 Hz, 3H), 1.49 (dt, J = 13.0, 6.9 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 11.6 Hz, 10H), 1.33 - 1.24 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 0.89 - 0.75 (m, 4H), 0.71 - 0.60 (m, 2H), 0.54 - 0.44 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 753.30756, 실측치 754.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.69 분 (LC 방법 D).
단계 3: 2-클로로-
N
-[[6-[3-[(3
R
)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염)
디클로로메탄 (15 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 tert-부틸 (4R)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (2.73 g, 3.619 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL, 38.94 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 45 ℃의 배쓰 온도 설정으로, 진공 내에서 제거하여, 걸쭉한 황색 오일을 제공하였다. 오일을 톨루엔 (20 mL)으로 희석하고, 용매를 45 ℃의 배쓰 온도 설정으로 진공 내에서 제거하여, 2-클로로-N-[[6-[3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (2.78 g, 100%)를 오일로서 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.11 (m, 5H), 6.75 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.36 (dt, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.93 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.48 (q, J = 7.2, 6.3 Hz, 4H), 1.34 (s, 5H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 0.89 - 0.75 (m, 4H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.55 - 0.46 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 653.2551, 실측치 654.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.49 분 (LC 방법 D).
단계 4: (14
R
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 194)
NMP (50 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (2.78 g, 3.619 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (2.5 g, 18.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼지시켰다. 혼합물을 135 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 염산 (7 mL의 6 M, 42.00 mmol)으로 조심스럽게 산성화시켜, 발포성 슬러리를 제공하였다. 고체를 중간 프릿을 사용하여 여과하여 수집하였다. 습식 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 100 mL의 염수로 세척한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 아세토니트릴로 희석하고, 50-100% 물/아세토니트릴로 용리시키는 250 g 역상 C18 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 발포체를 제공하고, 이를 45 ℃에서 48 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, (14R)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 194) (1.3 g, 57%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 6.6, 1.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.31 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 4H), 0.70 - 0.61 (m, 2H), 0.55 - 0.44 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 617.27844, 실측치 618.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.38 분 (LC 방법 D).
실시예 53: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 195)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (100 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (5.2 g, 14.45 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (2.8 g, 16.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 테트라하이드로퓨란 (15 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (6.0 g, 14.54 mmol)를 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (6.5 mL, 43.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (150 mL)로 희석하고, 혼합물을 수성 염산 (15 mL의 6 M, 90.00 mmol)으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하고, 유기상을 분리시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 백색 침전물을 제공하였다. 침전물을 아세토니트릴로 슬러리 화하고 고체를 중간 유리 프릿을 사용하여 여과하여 수집하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과액을 진공 내에서 농축시켜, 황색 오일을 제공하였다. 조질의 오일을 아세토니트릴 및 일부 N-메틸-2-피롤리돈으로 희석하고, 물 중 50% - 100% 아세토니트릴로 용리시키는 415 g 역상 C18 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (4.5 g, 41%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 753.30756, 실측치 754.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.79 분 (LC 방법 D).
단계 2: 2-클로로-
N
-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염)
디클로로메탄 (30 mL) 및 톨루엔 (15 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (5.9 g, 7.821 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (6.0 mL, 77.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 45 ℃의 배쓰 온도 설정으로 진공 내에서 제거하여, 걸쭉한 황색 오일을 제공하였다. 오일을 톨루엔 (125 mL)으로 희석하고, 용매를 45 ℃의 배쓰 온도 설정으로 진공 내에서 제거하였다. 오일을 톨루엔으로 희석하고, 용매를 진공 내에서 제거하여, 걸쭉한, 점성 황색 오일, 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (6.0 g, 100%)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 653.2551, 실측치 654.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.6 분 (LC 방법 B).
단계 3: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 195)
NMP (140 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (6.0 g, 7.810 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (5.3 g, 38.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼지시켰다. 그런 다음 혼합물을 150 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300 mL)을 첨가하여, 황백색 고체 침전물을 얻었다. 혼합물을 수성 염산 (12 mL의 6 M, 72.00 mmol)으로 조심스럽게 산성화시켜, 발포성 슬러리를 제공하였다. 고체를 중간 유리 프릿을 사용하여 여과하여 수집하였다. 습식 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해시키고, 200 mL의 염수로 세척하였다. 수성상은 약간 탁해져서 소량의 6 N 염산으로 산성화시키고 유기상으로 변하였다. 수성상을 분리시키고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 연한 황색 오일을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 아세토니트릴로 희석하고, 물 중 50% - 100% 아세토니트릴로 용리시키는 415 g C18 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 크림 색상의 발포체로서 단리하였다. 발포체를 45 ℃에서 48 시간 동안 진공 내에서 건조시켜, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 195) (3.32 g, 68%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.31 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 4H), 0.69 - 0.61 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 617.27844, 실측치 618.4 (M+1)+; 체류 시간: 10.29 분 (LC 방법 F).
화합물 195의 Ca2+, Na+, 및 K+ 염은 화합물 195을 다음과 같이 각각 Ca(OCH3)2, Na(OCH3), 및 KOH와 혼합함으로써 만들었다: 화합물 195 (1g)와 Ca(OCH3)2 (83 mg)를 메탄올 (65 mL)에서 실온에서 30 분 동안 혼합한 다음 65 ℃에서 30 분 동안 혼합함; MeOH (40 mL) 중 화합물 195 (0.6 g (1 mMol))와 MeOH (250 mL (1 몰 당량)) 중 25 중량% Na(OCH3)를 60 ℃에서 20 분 동안 혼합함; 및 아세톤 (11 mL) 중 화합물 195 (0.6 g)과 1 N KOH (1 몰 당량)를 50 ℃에서 1 시간 동안 혼합함. 생성된 뜨거운 용액의 여과 후, 여과액을 증발 건조시켜, 각각 원하는 무정형 염을 생산하였다 (PXRD 데이터는 도시되지 않음).
실시예 54: 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 196) 및 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 197)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (412 mg, 1.145 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (185.7 mg, 1.145 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (10.47 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 60 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트 (431.5 mg, 1.041 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (400.7 mg, 393.6 μL, 2.632 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 (7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 수성 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (452 mg, 57%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 755.2868, 실측치 756.41 (M+1)+; 체류 시간: 0.92 분 (LC 방법 A).
단계 2: 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 188)
tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (410 mg, 0.5421 mmol)를 디클로로메탄 (6 mL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (800 μL, 10.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 진공 내에서 농축 건조시켜 잔류물을 제공하였다. 이 잔류물과 포타슘 카보네이트 (450 mg, 3.256 mmol), 세슘 플루오라이드 (105 mg, 0.6912 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (5 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 140 ℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 역-상 조제용 크로마토그래피 (C18 컬럼, 물 (5 mM 염산) 중 30% 내지 99% 아세토니트릴 (개질제 없음)로 30분에 걸쳐)로 정제하여, 백색 고체인 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 188) (330 mg, 97%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.88 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.07 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 6.6 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.94 - 0.75 (m, 4H), 0.64 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 2H), 0.50 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 619.2577, 실측치 620.33 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 B).
단계 3: 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 196) 및 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 197)
라세미 화합물 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 188) (320 mg, 0.5112 mmol)을 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하였다. 다음 SFC 프로토콜을 사용하였다: ChiralPak AS-3 (150 X 2.1 mm), 3 μm; 35 ℃ 이동상: 30% 아세토니트릴:메탄올 (90:10), 70% 이산화탄소. 용리되는 제1 거울상 이성질체는 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 196) (63 mg, 39%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 619.2577, 실측치 620.33 (M+1)+; 체류 시간: 2.18 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 197) (62 mg, 39%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.08 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 6.5 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.96 - 0.78 (m, 4H), 0.72 - 0.57 (m, 2H), 0.57 - 0.42 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 619.2577, 실측치 620.33 (M+1)+; 체류 시간: 2.18 분 (LC 방법 B).
실시예 55: 20,20-디메틸-4-{3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로 프로필)에톡시]-1H-피라졸-1-일}-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라 사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 206) 및 20,20-디메틸-4-{3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로 프로필)에톡시]-1H-피라졸-1-일}-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라 사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 207)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (350 mg, 0.9620 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (188 mg, 1.159 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (8.0 mL)에서 합하고, 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (446 mg, 1.154 mmol)를 첨가한 다음 무수 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (360 μL, 2.407 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반한 이후에, 20 시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제한 이후에, 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 15% 메탄올의 구배를 사용하는 제2 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (360 mg, 51%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 731.3232, 실측치 732.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.14 분 (LC 방법 G).
단계 2: 20,20-디메틸-4-{3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]-1H-피라졸-1-일}-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 198)
tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (360 mg, 0.4916 mmol), 포타슘 카보네이트 (400 mg, 2.894 mmol), 3 Å 분자 시브 및 NMP (10 mL)를 20 mL 마이크로파 바이알에 첨가하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 160 ℃로 가열하고, 96 시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 90% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 20,20-디메틸-4-{3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]-1H-피라졸-1-일}-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 198) (59.7 mg, 20%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 2.75 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.76 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 15.2 Hz, 6H), 1.47 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.10 - 1.05 (m, 6H), 0.97 (s, 6H), 0.91 - 0.75 (m, 2H), 0.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 595.29407, 실측치 596.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.94 분 (LC 방법 E).
단계 3: 20,20-디메틸-4-{3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]-1H-피라졸-1-일}-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 206) 및 20,20-디메틸-4-{3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]-1H-피라졸-1-일}-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 207)
라세미 20,20-디메틸-4-{3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]-1H-피라졸-1-일}-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 198) (45.4 mg, 0.07544 mmol)을 0.5 mL/분에서 32% 아세토니트릴:메탄올 (90:10; 개질제 없음))/68% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피로 분리시켜, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 20,20-디메틸-4-{3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]-1H-피라졸-1-일}-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 206) (18.9 mg, 84%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 595.29407, 실측치 596.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.94 분 (LC 방법 E). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 백색 고체로서 20,20-디메틸-4-{3-[2-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에톡시]-1H-피라졸-1-일}-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 207) (19.2 mg, 85%) 이었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 5.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.76 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.47 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.97 (s, 6H), 0.92 - 0.71 (m, 2H), 0.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 595.29407, 실측치 596.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.94 분 (LC 방법 E).
실시예 56: (14
S
)-12,12-디메틸-8-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 208)의 제조
단계 1: 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-올
1 L, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각 배쓰, 첨가 깔때기 및 J-Kem 온도 프로브를 장착하였다. 용기에 질소 분위기 하에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 펠릿 (6.3 g, 0.1665 mol)를 채웠다. 이어서, 용기에 질소 분위기 하에서 테트라하이드로퓨란 (200 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하여, 펠릿을 용해시켰다. 그런 다음 냉각 배쓰를 물 중 분쇄된 얼음으로 채우고, 반응 온도를 0 ℃로 낮추었다. 첨가 깔때기를 테트라하이드로퓨란 (60 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판산 (20 g, 0.1281 mol)의 용액으로 채우고, 투명한 옅은 황색 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 교반을 24 시간 동안 계속하였다. 현탁액을 얼음 배쓰를 사용하여 0 ℃로 냉각시킨 다음, 물 (6.3 mL), 이후에 소듐 하이드록시드 용액 (15 중량%; 6.3 mL), 다음에 마지막으로 물 (18.9 mL)을 매우 천천히 적가하여 켄칭하였다. 생성된 백색 현탁액의 반응 온도는 5 ℃로 기록되었다. 현탁액을 ~ 5 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음 20 mm의 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 테트라하이드로퓨란 (2 X 100 mL)으로 세척하였다. 여과액을 소듐 설페이트 (150 g)로 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 테트라하이드로퓨란 중 생성물 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-올의 혼합물을 함유하는 투명한 무색 오일 (15 g) (1H-NMR에 의해 결정된 생성물의 73% 중량(10.95 g) 및 27 중량% 테트라하이드로퓨란)을 제공하였다. 회전 증발에서 얻은 증류액을 30 cm Vigreux 컬럼을 사용하여 대기압에서 증류시켜, 60 % 테트라하이드로퓨란 중량 및 40 %의 생성물 중량 (3.5 g)을 함유하는 8.75g의 잔류물을 제공하였다. 테트라하이드로퓨란 중 생성물의 이러한 혼합물을 합하여, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-올 (14.45 g의 테트라하이드로퓨란 중 61 중량%, 79% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 4.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 5.8, 0.9 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 0.9 Hz, 6H).
단계 2:
tert-
부틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-카복실레이트
톨루엔 (130 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-올 (10 g, 70.36 mmol) 및 tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (12.96 g, 70.36 mmol)의 혼합물을 트리페닐포스핀 (20.30 g, 77.40 mmol)으로 처리한 이후에, 이소프로필 N-이소프로폭시카보닐이미노카바메이트 (14.99 mL, 77.40 mmol)로 처리하고, 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 (100 mL)으로 희석하고, 침전된 트리페닐포스핀 옥시드를 여과에 의해 제거하고, 헵탄/톨루엔 4:1 (100 mL)로 세척하였다. 황색 여과액을 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배 (0-40%)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-카복실레이트 (12.3 g, 57%)를 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.21 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산치 308.13477, 실측치 309.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.92 분 (LC 방법 B).
단계 3: 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)-1H-피라졸
tert-부틸 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-카복실레이트 (13.5 g, 43.79 mmol) 디옥산 중 4 M 염화수소 (54.75 mL, 219.0 mmol)로 처리하고, 혼합물을 45 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 1 M 수성 소듐 하이드록시드 (100 mL)로 추출하고, 메틸 tert-부틸에테르 (100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 메틸 tert-부틸에테르 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)-1H-피라졸 (9.0 g, 96%)을 황 백색 왁스같은 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 11.91 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산치 208.08235, 실측치 209.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.22 분 (LC 방법 B).
단계 4:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (110 mL) 중 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (10.4 g, 41.9 mmol) 및 3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)-1H-피라졸 (9.0 g, 41.93 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (7.53 g, 54.5 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (706 mg, 6.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 크림색 현탁액을 빙수 배쓰에서 냉각시키고, 빙수 (130 mL)를 천천히 첨가하였다. 걸쭉한 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하여, 진공 하에서 건조 후에 tert-부틸 2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (17.6 g, 99%)를 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.24 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산치 419.12234, 실측치 420.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.36 분 (LC 방법 B).
단계 5: 2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
tert-부틸 2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (17.6 g, 40.25 mmol)를 염산 (34 mL의 6 M, 201 mmol)으로 처리된 이소프로판올 (85 mL)에 현탁시키고, 3 시간 동안 가열 환류시켰다 (환류에서 용액으로 거의 완성되고 다시 침전되기 시작함). 현탁액을 환류에서 물 (51 mL)로 희석하고, 2.5 시간 동안 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올/물 1:1 (50 mL), 추가의 물로 세척하고, 질소 블리드로 밤새 진공 하에서 45-50 ℃에서 건조 캐비닛에서 건조시켜, 2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (13.7 g, 91%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 13.61 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 1.24 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산치 363.05975, 실측치 364.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.79 분 (LC 방법 B).
단계 6:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (174.5 mg, 0.4702 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (95.31 mg, 0.5878 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2.223 mL)에서 합하고, 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (194 mg, 0.4702 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (855 μL) 중 용액으로서 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (357.9 mg, 2.351 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 실온에서 4 일 동안 계속 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 생성물 재료 및 출발 재료 산과 혼합된 분획을 제공하였다. 출발 산을 포함하는 혼합된 분획을 합하고, 증발시키고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)을 사용하여 정제하고, 순수한 생성물 분획을 원래의 실리카 컬럼의 순수한 재료와 합하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (110.4 mg, 31%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 757.2636, 실측치 758.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.9 분 (LC 방법 A).
단계 7: 2-클로로-
N
-[[6-[3-[(3
S
)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (110.4 mg, 0.1456 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (450 μL, 5.841 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, 반응물을 증발 건조시켰다. 조질의 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물은 붕괴되었고 약간의 메탄올이 추출을 돕기 위해 사용되었다. 유기층을 분리시키고, 증발시켜, 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (95 mg, 99%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 657.2112, 실측치 658.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.62 분 (LC 방법 B).
단계 8: (14
S
)-12,12-디메틸-8-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 208)
바이알에 세슘 플루오라이드 (33.5 mg, 0.2205 mmol), 포타슘 카보네이트 (100 mg, 0.7236 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (2.5 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (95 mg, 0.1443 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 캡핑하고, 미리가열된 150 ℃ 오일 배쓰에서 밤새 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, HPLC (30%-99% 아세토니트릴: 0.1% 염산 개질제를 포함하는 물)를 통해 정제하여, (14S)-12,12-디메틸-8-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 208) (45.5 mg, 51%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.86 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 9H), 1.35 (dd, J = 25.8, 14.3 Hz, 1H), 1.24 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.24 분 (LC 방법 B).
실시예 57: (14
S
)-12,12-디메틸-8-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 212)의 제조
단계 1: (3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로필) 메탄설포네이트
건조 디클로로메탄 (150 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-올 (17 g, 104.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (45.0 mL, 322.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (10 mL, 129.2 mmol)를 질소 분위기 하에서 서서히 적가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 주위 온도로 가온하면서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 냉수 (150 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 2 회 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (배쓰 온도 20 ℃, 300 mbar에서), 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로필 메탄설포네이트 (18.4 g, 80%)를 투명한 누르스름한 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 2.4 Hz, 6H).
단계 2: 4, 4, 4-트리플루오로-3,3-디메틸-부탄니트릴
디메틸 설폭시드 (150 mL) 중 (3, 3, 3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로필) 메탄설포네이트 (30.00 g, 136.2 mmol)의 용액에 시아노소듐 (20.05 g, 409.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물에 환류 응축기를 장착하고 120 ℃에서 3 일 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 빙수를 첨가한 이후에, 염수를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르로 2 회 추출하고, 유기층을 합하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부탄니트릴 (18.43 g, 90%)을 주황색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.56 (s, 2H), 1.33 (s, 6H).
단계 3: 4, 4, 4-트리플루오로-3,3-디메틸-부탄산
에탄올 (100 mL) 중 4, 4, 4-트리플루오로-3,3-디메틸-부탄니트릴 (12 g, 39.70 mmol)의 용액에 소듐 하이드록시드 (35 mL의 6 M, 210.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 투명한 호박색 용액을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 6M 소듐 하이드록시드로 세척하였다. 수성층을 합하고, 수용액을 0 ℃에서 조심성있게 진한 염산을 이용하여 pH = 1로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에테르 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (배쓰 온도 20 ℃, 300 mbar에서), 4, 4, 4-트리플루오로-3, 3-디메틸-부탄산 (3.8 g, 28%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.48 (s, 2H), 1.27 - 1.26 (s, 6H).
단계 4: 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부탄-1-올
에테르 (30 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (438 mg, 11.24 mmol)의 슬러리에 첨가 깔때기를 통해 질소 분위기 하에서 0 ℃에서 에테르 (30 mL)의 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부탄산 (3.8 g, 11.17 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 순차적으로 물 (450 μL, 24.98 mmol) (천천히), 이후, 소듐 하이드록시드 (450 μL의 6 M, 2.700 mmol), 다음에 물 (1.35 mL, 74.94 mmol)을 켄칭하여, 백색 과립 슬러리를 얻었고, 이를 무수 마그네슘 설페이트와 함께 30 분 동안 추가로 교반한 다음, 셀라이트로 여과하였다. 침전물을 에테르로 세척하고, 여과액을 농축시켜 (~400 mbar 및 20℃ 물 배쓰에서), 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부탄-1-올 (1.5 g, 86%)을 무색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.77 (td, J = 7.3, 0.8 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 0.8 Hz, 6H).
단계 5:
tert-
부틸 3-(4, 4, 4-트리플루오로-3, 3-디메틸-부톡시) 피라졸-1-카복실레이트
건조 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 4, 4, 4-트리플루오로-3, 3-디메틸-부탄-1-올 (1.0 g, 6.404 mmol), tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (1.2 g, 6.515 mmol), 트리페닐포스핀 (1.9 g, 7.244 mmol)의 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, DIAD (1.5 mL, 7.618 mmol)를 질소 분위기 하에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 다음에 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피라졸-1-카복실레이트 (650 mg, 31%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산치 322.15042, 실측치 323.18 (M+1)+; 체류 시간: 0.74 분 (LC 방법 A).
단계 6: 3-(4, 4, 4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피라졸-1-카복실레이트 (650 mg, 2.017 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸 (448 mg, 100%)를 무색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 222.09799, 실측치 223.09 (M+1)+; 체류 시간: 0.53 분 (LC 방법 A).
단계 7:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
디메틸 설폭시드 (5 mL) 중 3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)-1H-피라졸 (448 mg, 2.016 mmol), tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (501 mg, 2.019 mmol), 포타슘 카보네이트 (336 mg, 2.431 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (46 mg, 0.4101 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-클로로-6-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (471 mg, 54%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 2.1 Hz, 9H), 1.22 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산치 433.138, 실측치 434.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.91 분 (LC 방법 A).
단계 8:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
트리플루오로아세트산 (150 μL, 1.947 mmol) 및 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸-2-클로로-6-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (150 mg, 0.3457 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜, 백색 고체를 제공하였다. 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 이러한 고체의 용액에 카보닐 디이미다졸 (68 mg, 0.4194 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2, 2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (146 mg, 0.3539 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (110 μL, 0.7356 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 및 염수 (1:1)의 혼합물로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 20% 메탄올/디클로로메탄의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (82 mg, 31%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 771.27924, 실측치 772.36 (M+1)+; 체류 시간: 0.89 분 (LC 방법 A).
단계 9:
(14
S
)-12,12-디메틸-8-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 212)
디클로로메탄 (500 μL) 및 트리플루오로아세트산 (100 μL, 1.307 mmol) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (82 mg, 0.1062 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 잔류물을 디메틸 설폭시드 (5 mL)에 용해시키고, 오븐 건조된 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (51 mg, 0.3357 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (48 mg, 0.3473 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (0.05% 염산). 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, (14S)-12,12-디메틸-8-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 212) (34.5 mg, 51%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.84 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 15.1, 7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.09 (dd, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 3.6 Hz, 11H), 1.22 (d, J = 0.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산치 635.2502, 실측치 636.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.14 분 (LC 방법 J).
실시예 58: 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1)
(화합물 209), 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2)
(화합물 210), 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 1)
(화합물 215), 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 2)
(화합물 216), 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 1)
(화합물 218) 및 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 2)
(화합물 219)의 제조
단계 1:
tert-
부틸
N
-[2-(3,3-디메틸부틸아미노)에틸]카바메이트
메탄올 (400 mL) 중 tert-부틸 N-(2-아미노 에틸)카바메이트 (25 g, 156.04 mmol)의 용액에 3,3-디메틸부탄알 (20 mL, 159.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드 (6.2 g, 163.88 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)에 재용해시켰다. 생성된 용액을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 X 300 mL) 및 염수 (1 X 500 mL)로 2 회 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 N-[2-(3,3-디메틸부틸아미노)에틸]카바메이트 (37.5 g, 96%)를 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 244.37, 실측치 245.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 P).
단계 2: 1-(3,3-디메틸부틸)이미다졸리딘-2-온
1000 mL 플라스크에서 tert-부틸 N-[2-(3,3-디메틸부틸아미노)에틸]카바메이트 (15.8 g, 64.65 mmol)에 테트라하이드로퓨란 (200mL)을 첨가하였다. 고체 포타슘 tert-부톡시드 (21.77 g, 194.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 황색 용액을 3 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 염산 (1 M)으로 pH = 1 - 2이 되도록 산성화시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 X 200 mL)로 추출하고, 유기상은 염수 (100 mL)로 2 회 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 베이지색 고체를 얻었고, 이를 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 1-(3,3-디메틸부틸)이미다졸리딘-2-온 (8.3 g, 72%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) ppm 0.89 (s, 9H), 1.26-1.37 (m, 2H), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 6.12-6.32 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 170.252, 실측치 171.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.17 분 (LC 방법 H).
단계 3:
tert-
부틸 4-[3-[[6-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
질소 퍼지된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에서 2,6-디클로로피리딘-3-카복실산 (220 mg, 1.146 mmol), 카보닐 디이미다졸 (185 mg, 1.141 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (7 mL)을 채웠다. 혼합물을 질소 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 별도의 100 mL 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (485 mg, 1.137 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 준비하고, 이를 이후 시린지를 통해 활성화된 에스터 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (373 μL, 2.494 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 걸쭉한 오일을 수성 시트르산으로 처리하였다. 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0% 내지 100%로 30분에 걸쳐)의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[3-[[6-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (412 mg, 60%)를 부분입체 이성질체의 백색 고체 발포체 혼합물로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 599.1736, 실측치 600.21 (M+1)+; 체류 시간: 0.77 분 (LC 방법 A).
단계 4: 8-클로로-12,12,17-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
디클로로메탄 (4 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.55 mL, 7.187 mmol) 중 tert-부틸 4-[3-[[6-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (412 mg, 0.6860 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드 (3 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (312.5 mg, 2.057 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (288.4 mg, 2.087 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 물을 여과액에 첨가하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 50% 디클로로메탄/메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-클로로-12,12,17-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (98 mg, 31%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 463.1445, 실측치 464.19 (M+1)+; 체류 시간: 0.74 분 (LC 방법 A).
단계 5: 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1)
(화합물 209) 및 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2)
(화합물 210)
4 mL 바이알을 8-클로로-12,12,17-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (89 mg, 0.1918 mmol), 1-(3,3-디메틸부틸)이미다졸리딘-2-온 (46 mg, 0.2702 mmol) , Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05023 mmol), 크산트포스 (29 mg, 0.05012 mmol), 세슘 카보네이트 (314 mg, 0.9637 mmol) 및 무수 디옥산 (3 mL)으로 채웠다. 혼합물을 1 - 2 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응물을 디메틸 설폭시드 (900 μL)로 희석하고, 미세여과하고, 물 중 아세토니트릴의 구배(1 내지 99%로 15분에 걸쳐) 및 개질제로서 염산을 사용한 역상 조제용 HPLC (C18)를 실시하여, 용리되는 제1 부분입체 이성질체 쌍으로서 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1) (화합물 209) (34 mg, 59%); ESI-MS m/z 계산치 597.30975, 실측치 598.36 (M+1)+; 체류 시간: 2.04 분 (LC 방법 B); 및 용리되는 제2 부분입체 이성질체 쌍으로서 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2) (화합물 210) (63.5 mg, 정량적)을 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 597.30975, 실측치 598.36 (M+1)+; 체류 시간: 2.07 분 (LC 방법 B).
단계 6: 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 1) (화합물 215) 및 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 2)
(화합물 216)
8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1) (화합물 209) (31 mg, 0.05134 mmol)을 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하였다. 다음 SFC 프로토콜을 사용하였다: ChiralPak AS-3 (150 X 2.1mm), 3μm; 35 ℃ 이동상: 30% 아세토니트릴:메탄올 (90:10), 70% 이산화탄소. 용리되는 제1 거울상 이성질체는 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 1) (화합물 215) (8.1 mg, 52%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 597.30975, 실측치 598.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.06 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 2) (화합물 216) (9.1 mg, 58%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.39 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10 - 6.82 (m, 2H), 6.68 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.03 - 3.79 (m, 2H), 3.46 (p, J = 8.5, 7.9 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 50.3 Hz, 9H), 1.40 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 40.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 597.30975, 실측치 598.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.06 분 (LC 방법 B).
단계 7: 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 1)
(화합물 218) 및 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 2)
(화합물 219)
8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2) (화합물 210) (60 mg)을 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하였다. 다음 SFC 프로토콜을 사용하였다: Phenomenex LUX-4 AS-H (250 X 10 mm), 5 μm; 이동상: 42% 메탄올 (개질제 없음), 58% 이산화탄소; 70 μL 주입 메탄올 중 24 mg/mL 10 mL/분. 용리되는 제1 거울상 이성질체는 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 1) (화합물 218) (9 mg, 30%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 1H), 3.45 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.25 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 4H), 1.47 - 1.33 (m, 3H), 1.29 - 1.17 (m, 7H), 0.92 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 597.30975, 실측치 598.36 (M+1)+; 체류 시간: 0.82 분 (LC 방법 A). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12,17-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 2) (화합물 219) (14 mg, 46%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 597.30975, 실측치 598.33 (M+1)+; 체류 시간: 2.11 분 (LC 방법 B).
실시예 59: (14
S
)-8-{3-[(4,4-디메틸사이클로헥실)메틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 217)의 제조
단계 1:
tert-
부틸
N
-[2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)메틸아미노] 에틸]카바메이트
무수 메탄올 (10 mL) 중 4,4-디메틸사이클로헥산카브알데히드 (250 mg, 1.783 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 N-(2-아미노 에틸)카바메이트 (286 mg, 1.785 mmol) 및 무수 메탄올 (1 mL)의 용액을 질소 하에서 첨가하였다. 황색 용액 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 0 ℃로 냉각시켰다 (빙수 배쓰). 이어서, 소듐 보로하이드라이드 (142 mg, 3.753 mmol)를 2개의 배치에 천천히 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 15 시간 동안 계속하여 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 X 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 N-[2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)메틸아미노] 에틸]카바메이트 (481 mg, 95%)를 황색 검으로서 공급하였다. 조질의 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 284.24637, 실측치 285.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.04 분 (LC 방법 B).
단계 2: 1-[(4,4-디메틸사이클로헥실)메틸]이미다졸리딘-2-온
고체 포타슘 tert-부톡시드 (300 mg, 2.674 mmol)를 질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (12 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)메틸아미노] 에틸]카바메이트 (240 mg, 0.8438 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 불균질 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 염산 (3.5 mL의 1.0 M, 3.500 mmol)으로 산성화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다(건조되지 않음). 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0-10% 메탄올의 구배로 30분에 걸쳐)로 정제하여, 1-[(4,4-디메틸사이클로헥실)메틸]이미다졸리딘-2-온 (62 mg, 35%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 5.42 (s, 1H), 3.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.42 (m, 2H), 1.38 (dq, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 210.17322, 실측치 211.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.17 분 (LC 방법 B).
단계 3: (14
S
)-8-{3-[(4,4-디메틸사이클로헥실)메틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 217)
4 mL 바이알에 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (50 mg, 0.1111 mmol), 1-[(4,4-디메틸사이클로헥실)메틸]이미다졸리딘-2-온 (26 mg, 0.1236 mmol), 세슘 카보네이트 (130 mg, 0.3990 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (10 mg, 0.01728 mmol) (크산트포스) 및 무수 디옥산 (1.5 mL)을 순서대로 채웠다. 질소를 2 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 퍼지시켰다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (10 mg, 0.01092 mmol)을 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 혼합물을 통과시켜 퍼지시키고, 바이알을 질소 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 115 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (60 μL, 1.055 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS (Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00C-4252-U0-AX), 15분에 걸쳐 물 중 30% - 99% 아세토니트릴로부터 수행된 이중 구배(개질제로서 염산))를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 녹이고, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. (14S)-8-{3-[(4,4-디메틸사이클로헥실)메틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 217) (7.5 mg, 11%)을 연한 누르스름한 고체로서 제공함. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.86 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.7, 5.4 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.48 - 1.35 (m, 3H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.22 - 1.16 (m, 3H), 0.91 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산치 623.3254, 실측치 624.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.13 분 (LC 방법 B).
실시예 60: 12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 220)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-카복실레이트
건조 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 2-이소프로필-3-메틸-부탄-1-올 (500 mg, 3.839 mmol), tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (705 mg, 3.828 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.16 g, 4.423 mmol)의 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, DIAD (830 μL, 4.216 mmol)를 질소 분위기 하에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-카복실레이트 (980 mg, 86%)를 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.91 (pd, J = 6.9, 5.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.44 - 1.24 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산치 296.21, 실측치 297.21 (M+1)+; 체류 시간: 0.84 분 (LC 방법 A).
단계 2: 3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)-1H-피라졸
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-카복실레이트 (980 mg, 3.306 mmol), 디클로로메탄 (10 mL) 및 메틸 알콜 (10 mL)을 넣었다. 이러한 투명한 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소 (4.1 mL의 4 M, 16.40 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 균질 용액을 45 ℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소의 추가 2 당량을 첨가하고, 추가 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 녹이고, 수성 1 N 소듐 하이드록시드로 세척하였다. 층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켜, 3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)-1H-피라졸 (490 mg, 76%)을 무색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 196.15756, 실측치 197.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.72 분 (LC 방법 A).
단계 3: 에틸 2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
에틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (547 mg, 2.486 mmol), 3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)-1H-피라졸 (488 mg, 2.486 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (412 mg, 2.981 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드 (6 mL)에서 합하였다. 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (56 mg, 0.4992 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시켜, 에틸 2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (900 mg, 95%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.76 (m, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 4H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산치 379.16626, 실측치 380.21 (M+1)+; 체류 시간: 2.56 분 (LC 방법 B).
단계 4: 2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (900 mg, 2.369 mmol), 테트라하이드로퓨란 (6 mL) 및 수성 소듐 하이드록시드 (1.4 mL의 5 M, 7.000 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 수성 염산 (12 mL의 1 M, 12.00 mmol)을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 (2 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (655 mg, 79%)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 351.13498, 실측치 352.19 (M+1)+; 체류 시간: 0.87 분 (LC 방법 A).
단계 5:
tert-
부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (170 mg, 0.4832 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (81 mg, 0.4995 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (4 mL)에서 합하고, 75 분 동안 40 ℃에서 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (165 mg, 0.400 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (152 μL, 1.016 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 (7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 수성 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 67%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 745.3388, 실측치 746.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.87 분 (LC 방법 K).
단계 6: 12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 220)
tert-부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.2680 mmol)를 디클로로메탄 (3.5 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (4 mL의 디옥산 중 4 M, 16.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물과 포타슘 카보네이트 (223 mg, 1.614 mmol), 세슘 플루오라이드 (66 mg, 0.4345 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (3.2 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 140 ℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 역-상 조제용 크로마토그래피 (C18 컬럼, 물 (5 mM 염산) 중 30% 내지 99% 아세토니트릴 (개질제 없음)로 30분에 걸쳐) 구배로 정제하여, 백색 고체로서 12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 220) (65 mg, 39%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 609.30975, 실측치 610.47 (M+1)+; 체류 시간: 2.52 분 (LC 방법 B).
실시예 61: (18
S
)-20,20-디메틸-4-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라 사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 221)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄 (400 μL) 중 트리플루오로아세트산 (150 μL, 1.947 mmol)의 용액 중 tert-부틸 2-클로로-6-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (150 mg, 0.3457 mmol)를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 재료를 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 용해시키고, 카보닐 디이미다졸 (69 mg, 0.4255 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2, 2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일) 프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트 (136 mg, 0.3519 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (110 μL, 0.7356 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드/염수 (1:1)의 혼합물로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 20% 메탄올/디클로로메탄의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (82 mg, 32%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 745.2636, 실측치 746.14 (M+1)+; 체류 시간: 0.87 분 (LC 방법 A).
단계 2: (18
S
)-20,20-디메틸-4-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 221)
디클로로메탄 (400 μL) 및 트리플루오로아세트산 (100 μL, 1.307 mmol) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (82 mg, 0.1099 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (2 mL)으로 세척하고, 유기층을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드 (5 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (54 mg, 0.3555 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (48 mg, 0.3473 mmol)을/를 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS(이동상 A = 물 (0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)로 정제하여, (18S)-20,20-디메틸-4-[3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일]-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 221) (14.3 mg, 21%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.94 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.24 - 1.21 (m, 6H), 0.90 - 0.73 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 609.2345, 실측치 610.07 (M+1)+; 체류 시간: 2.17 분 (LC 방법 B).
실시예 62: (14
S
)-12,12-디메틸-8-[2-옥소-3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸)이미다졸리딘-1-일]-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라 사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 223)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 N-[2-[(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부틸)아미노] 에틸]카바메이트
데스-마틴 페리오디난 (660 mg, 1.556 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 (7 mL) 중 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부탄-1-올 (210 mg, 1.345 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 (빙수 배쓰) 질소 하에서 첨가하였다. 15 분 후, 배쓰를 제거하고, 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 추가 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 에테르 (60 mL)로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (20 mL)을 천천히 첨가하였다 (이산화탄소 기체 발생 관찰됨). 이어서, 소듐 티오설페이트 (10 mL)를 첨가하고, 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에테르 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 부분적으로 감압 하에서 농축시켜 (약 2 mL 부피로), 중간체 알데히드를 조질의 용액으로서 수득하였다. 다음으로, 무수 메탄올 (7 mL) 중 tert-부틸 N-(2-아미노 에틸)카바메이트 (216 mg, 1.348 mmol)의 교반된 용액에 미리 수득한 무수 메탄올 (1 mL) 중 중간체 알데히드의에테르성 용액을 질소 하에서 첨가하였다. 황색 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 이를 0 ℃로 냉각시켰다 (빙수 배쓰). 이어서, 소듐 보로하이드라이드 (110 mg, 2.908 mmol)를 2개의 배치에 천천히 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 15 시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 X 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 N-[2-[(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부틸)아미노] 에틸]카바메이트 (380 mg, 95%)를 투명한 점성 오일로서 공급하였다. ESI-MS m/z 계산치 298.1868, 실측치 299.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.82 분 (LC 방법 B).
단계 2: 1-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부틸)이미다졸리딘-2-온
고체 포타슘 tert-부톡시드 (440 mg, 3.921 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (12 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부틸)아미노] 에틸]카바메이트 (380 mg, 1.274 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 불균질 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 염산 (5.0 mL의 1.0 M, 5.000 mmol)으로 산성화시키고, 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배로 30분에 걸쳐)로 정제하여, 1-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부틸)이미다졸리딘-2-온 (172 mg, 60%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 5.50 (s, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.01 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -79.87. ESI-MS m/z 계산치 224.11365, 실측치 225.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.08 분 (LC 방법 B).
단계 3: (14
S
)-12,12-디메틸-8-[2-옥소-3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸) 이미다졸리딘-1-일]-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 223)
4 mL 바이알에, (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (51 mg, 0.1133 mmol), 1-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부틸)이미다졸리딘-2-온 (31 mg, 0.1383 mmol), 세슘 카보네이트 (130 mg, 0.3990 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (10 mg, 0.01728 mmol) 및 무수 디옥산 (1.5 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 2 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 버블링하였다. 이어서, 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (10 mg, 0.01092 mmol)을 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 버블링하고, 반응물을 질소 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 115 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (50 μL, 0.8792 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.2 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC [Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00C-4252-U0-AX), (15분에 걸쳐 물 중 30% - 99% 아세토니트릴로부터 수행된 이중 구배(개질제로서 염산)]를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 녹이고, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, (14S)-12,12-디메틸-8-[2-옥소-3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸)이미다졸리딘-1-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 223) (37 mg, 51%)을 누르스름한 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.23 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.85 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 4H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산치 637.2658, 실측치 638.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분 (LC 방법 B).
실시예 63: (14
S
)-8-[3-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 224)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카복실레이트
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (15.0 g, 60.5 mmol) 및 (3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)보론 산 (13.46 g, 63.48 mmol)을 합하고,에탄올 (150 mL)에 완전히 용해시키고 톨루엔 (150 mL). 물 (30 mL) 중 소듐 카보네이트 (19.23 g, 181.4 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.096 g, 1.814 mmol) 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 남은 고체를 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (1 X 100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 재료를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 20% 에틸 아세테이트 구배)를 실시하였다. 재료를 실리카 겔 크로마토그래피 (등용매조성의 100% 헥산을 10분 동안, 이어서 헥산 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트 구배)로 재정제하여, 무색 오일로서 수득된 tert-부틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카복실레이트 (18.87 g, 49.68 mmol, 82%)를 생산하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 2H), 6.99 (dt, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 9.3 Hz, 9H), 1.00 (t, J = 5.5 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산치 379.13504, 실측치 380.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.57 분 (LC 방법 B).
단계 2: 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카복실산
tert-부틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카복실레이트 (18.57 g, 48.89 mmol)을 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (60 mL, 780 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)에 녹였다. 이 용액을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (1 X 100 mL) 및 염수 (1 X 100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트 (75 mL)에 현탁시키고, 수성 염산 (1 N, 1 X 75 mL)으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 고체 (17.7 g)를 디클로로메탄 (35 mL) 중 슬러리로서 40 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 슬러리를 여과시킨 다음, 차가운 디클로로메탄으로 헹구어, 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카복실산 (11.35 g, 35.06 mmol, 72%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 13.76 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.00 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산치 323.1, 실측치 324.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.96 분 (LC 방법 B).
단계 3:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐) 피리딘-3-카보닐] 설파모일]-2-피리딜] 아미노] 프로필]-2, 2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐) 피리딘-3-카복실산 (156 mg, 0.3751 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (61 mg, 0.3762 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에서 합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2, 2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜) 아미노] 프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.2424 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (110 μL, 0.7356 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 소량의 1:1 포화된 수성 암모늄 클로라이드/염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (116 mg, 67%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 717.2763, 실측치 718.38 (M+1)+; 체류 시간: 0.95 분 (LC 방법 A).
단계 4: (14
S
)-8-[3-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 224)
디클로로메탄 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (200 μL, 2.614 mmol) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (110 mg, 0.1531 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 용매를 증발시키고, 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드 (5 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (76 mg, 0.5003 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (64 mg, 0.4631 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 20-80% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, (14S)-8-[3-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 224) (12.5 mg, 14%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.39 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.68 (dt, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.65 - 1.54 (m, 5H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산치 581.2472, 실측치 582.34 (M+1)+; 체류 시간: 1.24 분 (LC 방법 J).
실시예 64: (18
S
)-4-[3-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[3-[[2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐) 피리딘-3-카보닐] 설파모일] 피라졸-1-일] 프로필]-2, 2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐) 피리딘-3-카복실산 (71 mg, 0.1707 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (27 mg, 0.1665 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에서 합하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2, 2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일) 프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트 (50 mg, 0.1294 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (42 μL, 0.2809 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 소량의 1:1 포화된 수성 암모늄 클로라이드/염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 20% 메탄올/디클로로메탄의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[3-[[2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (52 mg, 58%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 691.2607, 실측치 692.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.92 분 (LC 방법 A).
단계 2: (18
S
)-4-[3-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온
디클로로메탄 (500 μL) 및 트리플루오로아세트산 (100 μL, 1.307 mmol) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[3-[[2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (52 mg, 0.07512 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 용매를 제거하고, 고진공 하에서 건조시켜, 잔류물을 얻었고, 이를 디메틸 설폭시드 (5 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (38 mg, 0.2502 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (34 mg, 0.2460 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, (18S)-4-[3-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (14.0 mg, 34%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 (dt, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.9, 11.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 1.98 (dd, J = 19.3, 10.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.48 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 - 0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 555.23157, 실측치 556.14 (M+1)+; 체류 시간: 1.09 분 (LC 방법 J).
실시예 65: (14
S
)-12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 227)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
카보닐 디이미다졸 (76 mg, 0.4687 mmol) 및 2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (164 mg, 0.4661 mmol)로 채워진 50 mL 플라스크를 비우고/질소로 다시 채웠다 (3 회). 테트라하이드로퓨란 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (160 mg, 0.3878 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (150 mg, 0.9853 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 내에서 증발시키고, 조제용 역상 HPLC ((C18): 물/염산 개질제 중 1-99% 아세토니트릴 (15 분))로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (90 mg, 31%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 745.3388, 실측치 746.47 (M+1)+; 체류 시간: 1.96 분 (LC 방법 B).
단계 2: 2-클로로-
N
-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염)
디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (90 mg, 0.12 mmol)의 용액을 염산 (1.3 mL, 7.800 mmol)의 6 M 디옥산 용액으로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 증발시켜, 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염) (100 mg, 38%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 645.2864, 실측치 646.36 (M+1)+; 체류 시간: 0.27 분 (LC 방법 A).
단계 3: (14
S
)-12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 227)
5 mL 바이알에서, 포타슘 카보네이트 (102 mg, 0.7380 mmol), 세슘 플루오라이드 (45 mg, 0.2962 mmol) 및 4Å 분자 시브 (300 mg)를 밀봉하고, 질소로 퍼지시켰다. 디메틸 설폭시드 (2 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염) (100 mg, 0.1465 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 조제용 역상 HPLC ((C18) : 물/염산 개질제 중 50-99% 아세토니트릴 (15 분))로 정제하여, (14S)-12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 227) (18.0 mg, 20%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.6-4.9 (br. s, 1H), 4.28 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.09 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.62 (d, J = 2.9 Hz, 11H), 1.39 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산치 609.30975, 실측치 610.39 (M+1)+; 체류 시간: 1.59 분 (LC 방법 J).
실시예 66: (14
S
)-8-{3-[2-(아다만탄-1-일)에틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 228)의 제조
단계 1: 2-(1-아다만틸)아세트알데히드
고체 데스-마틴 페리오디난 (825 mg, 1.945 mmol)을 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(1-아다만틸)에탄올 (300 mg, 1.664 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 (빙수 배쓰) 질소 하에서 첨가하였다. 15 분 후, 배쓰를 제거하고, 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 추가 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 에테르 (60 mL)로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (20 mL)를 천천히 첨가하였다 (이산화탄소 기체 발생을 완화하기 위함). 이어서, 소듐 티오설페이트 (10 mL)를 첨가하고, 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에테르 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(1-아다만틸)아세트알데히드 (149 mg, 50%)를 무색 반고체로서 수득하였다. 이를 추가의 건조 또는 정제 없이 추후 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 9.70 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 1.95 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.87 (m, 2H), 1.85 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.59 (dq, J = 4.0, 2.0 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 2.8 Hz, 6H).
단계 2:
tert-
부틸
N
-[2-[2-(1-아다만틸)에틸아미노] 에틸]카바메이트
무수 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 2-(1-아다만틸)아세트알데히드 (130.0 mg, 0.7292 mmol)의 교반된 용액에 무수 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 tert-부틸 N-(2-아미노 에틸)카바메이트 (117 mg, 0.7303 mmol)의 용액을 첨가한 이후에, 빙초산 (50 μL, 0.8792 mmol)을 주위 온도에서 질소 하에서 첨가하였다. 탁한 반응물을 30 분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (242 mg, 1.142 mmol)를 주위 온도에서 한 부분에 첨가하고, 밤새 (13 시간) 계속하여 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 녹이고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 X 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 N-[2-[2-(1-아다만틸)에틸아미노] 에틸]카바메이트 (209 mg, 89%)를 황색 검으로서 공급하였다. 조질의 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 322.26202, 실측치 323.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.19 분 (LC 방법 B).
단계 3: 1-[2-(1-아다만틸)에틸]이미다졸리딘-2-온
고체 포타슘 tert-부톡시드 (212 mg, 1.889 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (12 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-(1-아다만틸)에틸아미노] 에틸]카바메이트 (200 mg, 0.6202 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 불균질 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 염산 (3.0 mL의 1.0 M, 3.000 mmol)으로 산성화시키고, 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배로 30분에 걸쳐)로 정제하여, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]이미다졸리딘-2-온 (53 mg, 34%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 4.92 (s, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 1.99 (p, J = 3.0 Hz, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 3H), 1.69 (dq, J = 12.3, 2.3 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.32 - 1.21 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 248.18886, 실측치 249.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.67 분 (LC 방법 B).
단계 4: (14
S
)-8-{3-[2-(아다만탄-1-일)에틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 228)
4 mL 바이알에, (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (20 mg, 0.04298 mmol), 1-[2-(1-아다만틸)에틸]이미다졸리딘-2-온 (13 mg, 0.05234 mmol), 세슘 카보네이트 (52 mg, 0.1596 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (4 mg, 0.006913 mmol) 및 무수 디옥산 (1.0 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 2 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 버블링하였다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (4 mg, 0.004368 mmol)을 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 버블링하고, 반응물을 질소 분위기 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 115 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (20 μL, 0.3517 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.0 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS [Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 X 30 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00C-4252-U0-AX), (15분에 걸쳐 물 중 30-99% 아세토니트릴로부터 수행된 이중 구배(개질제로서 염산)]를 사용하여 정제하여, (14S)-8-{3-[2-(아다만탄-1-일)에틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 228) (13.0 mg, 44%)을 누르스름한 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.29 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.80 (dd, J = 12.1, 5.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 7H), 1.58 (s, 3H), 1.55 - 1.53 (m, 1H), 1.51 (two s, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산치 661.341, 실측치 662.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.92 분 (LC 방법 G).
실시예 67: (14
S
)-8-[3-(아다만탄-1-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 230)의 제조
단계 1:
tert-
부틸
N
-[2-(1-아다만틸아미노)에틸]카바메이트
무수 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 tert-부틸 N-(2-옥소 에틸)카바메이트 (505 mg, 3.172 mmol)의 교반된 용액에 고체 아다만탄-1-아민 (하이드로클로라이드 염) (475 mg, 3.141 mmol)을 첨가한 이후에, 트리에틸아민 (500 μL, 3.587 mmol) 및 빙초산 (200 μL, 3.517 mmol)을 순서대로 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 질소 하에서 교반하였다. 불균질 반응물(백색 현탁액)을 30 분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.0 g, 4.718 mmol)를 주위 온도에서 한 부분에 첨가하고, 밤새 계속하여 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 녹이고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 X 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 N-[2-(1-아다만틸아미노)에틸]카바메이트 (731 mg, 79%)를 황색 검으로서 공급하였다. 조질의 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 294.23074, 실측치 295.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.91 분 (LC 방법 B).
단계 2: 1-(1-아다만틸)이미다졸리딘-2-온
고체 포타슘 tert-부톡시드 (465 mg, 4.144 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (12 mL) 중 tert-부틸 N-[2-(1-아다만틸아미노)에틸]카바메이트 (400 mg, 1.359 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 불균질 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 염산 (5.5 mL의 1.0 M, 5.500 mmol)으로 pH = 4 - 5가 되도록 산성화시키고, 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하고 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배로 30분에 걸쳐)로 정제하여, 1-(1-아다만틸)이미다졸리딘-2-온 (69 mg, 23%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 4.91 (s, 1H), 2.90 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2H), 2.64 (ddd, J = 8.5, 6.7, 1.2 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 2.06 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산치 220.15756, 실측치 221.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.36 분 (LC 방법 B).
단계 3: (14
S
)-8-[3-(아다만탄-1-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 230)
4 mL 바이알에, (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (20 mg, 0.04298 mmol), 1-(1-아다만틸)이미다졸리딘-2-온 (13 mg, 0.05901 mmol), 세슘 카보네이트 (52 mg, 0.1596 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (4 mg, 0.006913 mmol) 및 무수 디옥산 (1.0 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 2 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 버블링하였다. 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (4 mg, 0.004368 mmol)을 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 버블링하고, 질소 분위기 하에서 바이알을 캡핑하였다. 혼합물을 115 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (20 μL, 0.3517 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.0 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS [Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), (15분에 걸쳐 물 중 30-99% 아세토니트릴로부터 수행된 이중 구배(개질제로서 염산))]를 사용하여 정제하여, (14S)-8-[3-(아다만탄-1-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 230) (9 mg, 33%)을 누르스름한 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.28 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.74 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 8H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.65 (s, 5H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산치 633.30975, 실측치 634.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.66 분 (LC 방법 G).
실시예 68: (14
S
)-8-[3-(3,3-디사이클로부틸프로폭시)-1
H
-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 231)의 제조
단계 1: 2,2-디(사이클로부틸)에틸 메탄설포네이트
디클로로메탄 (11.0 mL) 중 2,2-디(사이클로부틸)에탄올 (1.0 g, 6.483 mmol)을 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 트리에틸아민 (2.72 mL, 19.51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 얼음 배쓰에서 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드 (891 mg, 7.778 mmol)를 적가하고 (발열성, 희미한 누르스름한 슬러리를 형성함), 반응물을 실온으로 가온하면서 1 시간 동안 교반하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉수 (15 mL)로 켄칭하고 (혼합물이 투명한 희미한 황색 용액으로 변함), 디클로로메탄 (20 mL)으로 2회 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조질의 2,2-디(사이클로부틸)에틸 메탄설포네이트 (1.5 g, 100%)를 투명한 무색 내지 희미한 누르스름한 액체로서 제공하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.03 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.37 - 2.12 (m, 2H), 2.09 -1.47 (m, 13H).
단계 2: 3,3-디(사이클로부틸)프로판니트릴
디메틸 설폭시드 (23 mL) 중 2,2-디(사이클로부틸)에틸 메탄설포네이트 (1.75 g, 7.532 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 고체 시아노소듐 (290 μL, 9.468 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 교반하였다. 반응물은 가열시 연한 황색 슬러리로 변한 다음 시간이 지남에 따라 연한 황색 슬러리로 변하였다. 반응물을 70 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉수 (25 mL)에 붓고, 디에틸에테르 (3 X 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 X 25 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조질의 생성물인 3,3-디(사이클로부틸)프로판니트릴 (1.2 g, 98%)을 투명한 희미한 호박색 액체로서 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.64 (m, 8H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
단계 3: 3,3-디(사이클로부틸)프로판산
에탄올 (18 mL) 중 3,3-디(사이클로부틸)프로판니트릴 (1.2 g, 7.350 mmol)의 용액에 소듐 하이드록시드 (12.5 mL의 6 M, 75.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 투명한 호박색 용액을 3 일 동안 70 ℃로 가열하였다. 고체 소듐 하이드록시드 (3 g, 75.01 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 3 일 동안 100 ℃에서 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 5 M 염산을 이용하여 수성층의 pH를 1로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 디에틸에테르 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3,3-디(사이클로부틸)프로판산 (1 g, 75%)을 주황색 걸쭉한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.16 (dddd, J = 13.0, 9.0, 5.4, 2.5 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 5H), 1.86 - 1.60 (m, 8H).
단계 4: 3,3-디(사이클로부틸)프로판-1-올
리튬 알루미늄 하이드라이드 (300 mg, 8.844 mmol) (펠릿)를 테트라하이드로퓨란 (15 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이때 펠릿이 현탁액을 형성하였다. 그 다음 혼합물을 얼음/물 배쓰에서 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란 (7.2 mL) 중 3,3-디(사이클로부틸)프로판산 (988 mg, 5.421 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하여 반응 온도를 <20 ℃로 유지하였다. 혼합물을 총 72 시간 동안 교반하면서, 점진적으로 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 얼음 배쓰를 이용하여 냉각시키고, 순차적으로 물 (830 μL, 46.07 mmol), 이후에 소듐 하이드록시드 (830 μL의 6 M, 4.980 mmol) 다음에 물 (2.5 mL, 138.8 mmol)로 천천히 켄칭하였다. 회색 슬러리가 완전히 백색 과립 슬러리로 전환될 때까지 혼합물을 교반하고, 이를 셀라이트로 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하였다. 여과액을 ~ 90 mbar 및 30 ℃ 물 배쓰에서 진공 내에서 농축시키고, 디에틸에테르로 희석하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 3,3-디(사이클로부틸)프로판-1-올 (868 mg, 95%)을 무색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.64 - 3.54 (m, 2H), 2.11 (m, J = 13.9, 9.8, 7.4, 6.0, 2.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 4H), 1.83 - 1.59 (m, 8H), 1.50 - 1.37 (m, 2H).
단계 5:
tert-
부틸 3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (8 mL) 중 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (530 mg, 2.877 mmol) 및 3,3-디(사이클로부틸)프로판-1-올 (536 mg, 3.185 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (830 mg, 3.164 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (680 μL, 3.454 mmol)를 10 분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 진공 내에서 제거하였다. 트리페닐포스핀 옥시드를 침전시키기 위해 톨루엔을 조질의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 침전물을 형성하지 않았다. 이어서, 투명한 용액을 농축 건조시켰다. 걸쭉한 황색 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산 중 0% 내지 20% 에틸 아세테이트의 구배를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 함께 풀링하고, 농축 건조시켜, 원하는 생성물인 tert-부틸 3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-카복실레이트 (560 mg, 58%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 3H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.61 (s, 11H), 1.51 - 1.29 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 334.22565, 실측치 335.24 (M+1)+; 체류 시간: 2.47 분 (LC 방법 B).
단계 6: 3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]-1
H
-피라졸
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-카복실레이트 (200 mg, 0.5980 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (700 μL, 9.086 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에서 제거하고, 생성된 조질물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 수성 소듐 바이카보네이트로 세척하였다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (2 회)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]-1H-피라졸 (140 mg, 100%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 234.17322, 실측치 235.15 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분 (LC 방법 B).
단계 7:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (275 mg, 1.108 mmol), 3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]-1H-피라졸 (260 mg, 1.110 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (185 mg, 1.339 mmol)를 무수 디메틸 설폭시드 (5.2 mL)에서 합하였다. 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (25 mg, 0.2229 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시켜, 생성물을 무색 오일인 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (367 mg, 74%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (tt, J = 9.6, 4.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 4H), 1.87 - 1.35 (m, 20H). ESI-MS m/z 계산치 445.21323, 실측치 446.29 (M+1)+; 체류 시간: 0.88 분 (LC 방법 L).
단계 8: 2-클로로-6-[3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
tert-부틸 2-클로로-6-[3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (367 mg, 0.8229 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.5 mL, 19.47 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 고체를 에테르에서 현탁한 다음, 에테르를 감압 하에서 제거하였다. 에테르로부터의 이 증발 과정을 두 번 반복하여, 2-클로로-6-[3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (300 mg, 94%)의 백색 고체를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 389.1506, 실측치 390.22 (M+1)+; 체류 시간: 1.45 분 (LC 방법 J).
단계 9:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 신틸레이션 바이알에서, 2-클로로-6-[3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (71 mg, 0.1821 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (30 mg, 0.1850 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (550 μL)에서 합하고, 느슨한 캡으로 50 ℃에서 60 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (850 μL) 중 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (50 mg, 0.1212 mmol)에 이어서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (36 μL, 0.2407 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 유성 잔류물로 농축시키고, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 세척한 뒤, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 생성된 갈색 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (64.5 mg, 66%)를 연한 황색 걸쭉한 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 783.3545, 실측치 784.46 (M+1)+; 체류 시간: 2.21 분 (LC 방법 J).
단계 10: 2-클로로-6-[3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-일]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염)
tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (64.5 mg, 0.082 mmol)을 디클로로메탄 (1.5 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (235 μL, 3.050 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 조질물을 고진공 하에서 추가로 건조시켜, 2-클로로-6-[3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-일]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (53 mg, 52%, 97% 순도)를 제공하였다 ESI-MS m/z 계산치 683.30206, 실측치 684.39 (M+1)+; 체류 시간: 0.86 분 (LC 방법 J).
단계 11: (14
S
)-8-[3-(3,3-디사이클로부틸프로폭시)-1
H
-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 231)
2-클로로-6-[3-[3,3-디(사이클로부틸)프로폭시]피라졸-1-일]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (52 mg, 0.07599 mmol), 포타슘 카보네이트 (55 mg, 0.3980 mmol), 세슘 플루오라이드 (25 mg, 0.1646 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (3.6 mL)의 혼합물을 바이알에 넣고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 165 ℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 1300 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)로 정제하여, 백색 고체로서 (14S)-8-[3-(3,3-디사이클로부틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 231) (15.5 mg, 32%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.96 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 2.09 (dd, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H), 2.03 -1.86 (m, 3H), 1.80 (s, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 3H), 1.62 (d, J = 3.3 Hz, 7H), 1.46 (ddd, J = 14.2, 9.0, 5.2 Hz, 1H), 1.26 (s, 1H), 여러 지방족 양성자는 물 피크에 의해 가려졌다. ESI-MS m/z 계산치 647.3254, 실측치 648.38 (M+1)+; 체류 시간: 1.89 분 (LC 방법 J).
실시예 69: 7,7-디메틸-11-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 234) 및 7,7-디메틸-11-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 235)의 제조
단계 1: 3-(2-메틸-2-니트로프로필)-디하이드로퓨란-2-온
질소 분위기 하에서 2-니트로프로판 (49 mL, 2.2 mol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (4.1 mL, 0.1 mol)의 혼합물에, 3-메틸렌디하이드로퓨란-2(3H)-온 (75 g, 776 mmol)을 45 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가는 발열성이다: 반응 과정 동안 첨가 속도를 조절하여 온도를 90 ℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 추가 4 시간 동안 85 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 1 M 염산 (60 mL)으로 희석하였다. 유기상을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 어두운-색상의 오일을 수득하였다. 소량의 메틸 tert- 부틸에테르를 이용한 혼화로 엄청난 양의 백색 침전물을 생성하였으며, 이를 여과에 의해 수집하여 3-(2-메틸-2-니트로프로필)-디하이드로퓨란-2-온 (75.6 g, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 187.2, 실측치 188.0 (M+1)+. 체류 시간: 2.34 분 (LC 방법 M).
단계 2: 3-(2-하이드록시 에틸)- 5,5 -디메틸피롤리딘-2-온
1.5 리터 Parr 반응기를 레이니 니켈 슬러리 (10 g), 3-(2-메틸-2-니트로프로필)-디하이드로퓨란-2-온 (75.6 g, 0.86 mol) 및에탄올 (1.2 L)로 채웠다. 반응기를 밀봉하고, 2 bars의 수소 하에서 16 시간 동안 60 ℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 대략 100 g의 셀라이트를 반응기에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 얇은 실리카 겔 패드를 통해 여과하고,에탄올 (200 mL)로 헹구었다. 합한 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 3-(2-하이드록시 에틸)-5,5-디메틸피롤리딘-2-온 (64.5 g, 정량적 수율)을 백색 고체로서 수득하였다 조질의 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 157.2, 실측치 158.1 (M+1)+. 체류 시간: 1.38 분 (LC 방법 M).
단계 3: (4-(2-하이드록시 에틸)-2, 2-디메틸피롤리딘-1-카복실산
tert-
부틸에스터
리튬 알루미늄 하이드라이드 (53.9 g, 1.4 mol)를 3-(2-하이드록시 에틸)-5, 5 -디메틸피롤리딘-2-온 (55.8 g, 0.36 mol) 및 테트라하이드로퓨란 (710 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 과도한 수소 발생을 피하기 위해 45 분에 걸쳐 소량으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 22 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소듐 설페이트 10수화물 (300 g)의 첨가로 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 회색 슬러리를 여과시키고, 고체를 테트라하이드로퓨란 (500 mL)으로 세척하였다. 합한 여과액 (1.2 L)에 디-tert-부틸 디카보네이트 (52.3 g, 225 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 0% - 100% 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, (4-(2-하이드록시 에틸)-2, 2-디메틸피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터를 연한-색상의 오일(40.8 g, 74% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 243.3, 실측치 244.1 (M+1)+. 체류 시간: 4.01 분 (LC 방법 M).
단계 4: 4-(2-메탄설포닐옥시 에틸)-2, 2-디메틸피롤리딘-1-카복실산
tert-
부틸에스터
4-(2-하이드록시 에틸)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터 (32.1 g, 132 mmol) 및 트리에틸아민 (36.8 mL 264 mmol)을 디클로로메탄 (400 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 빙수 배쓰에서 15 분 동안 차게 식혔다. 메탄설포닐 클로라이드 (11.3 mL, 145 mmol)를 적가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (100 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리시키고, 물 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 4-(2-메탄설포닐옥시 에틸)-2, 2-디메틸피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터를 주황색 오일 (41.6 g, 98% 수율)로서 수득하였다. 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 321.4, 실측치 322.2 (M+1)+. 체류 시간: 4.88 분 (LC 방법 M).
단계 5: 4-(2-아미노 에틸)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실산
tert-
부틸에스터
1.5 리터 Parr 반응기를 4-(2-메탄설포닐옥시 에틸)-2, 2-디메틸피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터 (32.4 g, 101 mmol), 디옥산 (640 mL) 및 30% 암모늄 하이드록시드 (640 mL)로 채웠다. 반응기를 밀봉하고, 18 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 대부분의 디옥산이 제거될 때까지 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 다음, 디클로로메탄 (1 L)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 분액 깔때기로 옮기고, 상을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄 (2 X 250 mL)으로 추출하고, 폐기하였다. 합한 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질의 재료를 5 mL/리터의 30% 암모늄 하이드록시드를 함유하는, 디클로로메탄 중 0% - 15% 메탄올 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-아미노 에틸)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터 (20.6 g, 66% 수율)를 연한-색상의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.66 (dt, 1H), 2.88 (p, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.48-1.14 (m, 20H). ESI-MS m/z 계산치 242.3, 실측치 243.0 (M+1)+. 체류 시간: 3.06 분 (LC 방법 M).
단계 6:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트
6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (2.089 g, 11.86 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (24 mL)를 20 mL 마이크로파 용기에 첨가하였다. 포타슘 카보네이트 (8.60 g, 62.23 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-아미노 에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (3.00 g, 12.38 mmol)를 첨가하고, 바이알을 캡핑하고, 뜨거운 플레이트 상에서 4 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.475 g, 31%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 398.19876, 실측치 399.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.55 분 (LC 방법 B).
단계 7:
tert-
부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (361 mg, 0.9262 mmol) 및 갓 재결정된 카보닐 디이미다졸 (188 mg, 1.159 mmol)을 첨가하였다. 테트라하이드로퓨란 (5.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 40 ℃에서 가열하였다. 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (370 mg, 0.9284 mmol)의 용액을 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (450 μL, 3.009 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 옅은 황색으로 변했고 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화 소듐 바이카보네이트 및 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이어서, 조질의 잔류물을 헥산 중 0% - 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 56%)를 백색 발포체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 769.2636, 실측치 770.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.01 분 (LC 방법 G).
단계 8: 2-클로로-
N
-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 0.5193 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 25.96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 증발 건조시켰다. 조질의 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물은 붕괴되었고 약간의 메탄올이 추출을 돕기 위해 사용되었다. 유기층을 분리시키고 (소듐 설페이트로 건조시키지 않음), 증발시켜, 2-클로로-N-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (344 mg, 99%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 669.2112, 실측치 670.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.94 분 (LC 방법 G).
단계 9: 7,7-디메틸-11-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 233)
마이크로파 바이알에 포타슘 카보네이트 (355 mg, 2.569 mmol), 세슘 플루오라이드 (156 mg, 1.027 mmol), 여러 개의 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (4 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (344 mg, 0.5133 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 캡핑하고, 미리가열된 150 ℃ 오일 배쓰에서 밤새 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, HPLC 물 (0.1% 염산 개질제) 중 50% - 99% 아세토니트릴 구배를 통해 정제하여, 7,7-디메틸-11-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 233) (138.6 mg, 43%)을 백색 분말로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.22 분 (LC 방법 B).
단계 10: 7,7-디메틸-11-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 234) 및 7,7-디메틸-11-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 235)
라세미 7,7-디메틸-11-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 233) (138.6 mg, 0.2187 mmol)을 70 mL/분에서 28% 아세토니트릴:메탄올 (90:10, 개질제 없음))/72% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피로 분리시켜, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 7,7-디메틸-11-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 234) (68.1 mg, 98%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.22 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 7,7-디메틸-11-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 235) (59.3 mg, 86%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 33.8 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.46 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.99 - 1.65 (m, 6H), 1.55 (s, 6H), 1.49 - 1.15 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.79 - 0.70 (m, 2H), 일부 양성자는 용매에 의해 가려졌다. ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.22 분 (LC 방법 B).
실시예 70: (14
S
)-12,12-디메틸-8-[2-옥소-3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부톡시)피롤리딘-1-일]-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 237)의 제조
단계 1: 3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피롤리딘-2-온
무수 테트라하이드로퓨란 (12 mL) 중 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부탄-1-올 (280 mg, 1.793 mmol, 29 mol%의 잔류 디에틸에테르를 함유함) 및 3-브로모피롤리딘-2-온 (275 mg, 1.677 mmol)의 교반된 용액에 [비스(트리메틸실릴)아미노]포타슘 (7.1 mL의 톨루엔 중 0.5 M, 3.550 mmol)을 -50 ℃ 내지 -60 ℃에서 2 분에 걸쳐 질소 하에서 적가하였다. 그 온도에서 15 분 동안 교반한 후, 냉각 배쓰를 제거하고, 플라스크를 즉시 0 ℃의 빙수 배쓰에 두었다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 밤새 질소 하에서 계속하여 교반하였다. 빙초산 (200 μL, 3.517 mmol)을 반응물에 첨가하고, 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% - 10% 메탄올 구배로 25분에 걸쳐)로 정제하여, 3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피롤리딘-2-온 (238 mg, 59%)을 황백색 고체로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 5.87 (s, 1H), 4.13 (dt, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.42 (dt, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.25 (dt, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 1.72 (td, J = 6.9, 1.5 Hz, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 0.94 (d, J = 3.6 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, 벤젠-d6) δ -78.62. ESI-MS m/z 계산치 239.11331, 실측치 240.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.16 분 (LC 방법 B).
단계 2: (14
S
)-12,12-디메틸-8-[2-옥소-3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부톡시) 피롤리딘-1-일]-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 237)
4 mL 바이알에, (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (20 mg, 0.04445 mmol), 3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부톡시)피롤리딘-2-온 (13 mg, 0.05434 mmol), 세슘 카보네이트 (52 mg, 0.1596 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (4 mg, 0.006913 mmol) 및 무수 디옥산 (0.7 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 3 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 퍼지시켰다. 이어서 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (4 mg, 0.004368 mmol)을 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 혼합물을 통과시켜 퍼지시키고, 질소 분위기 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 108 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (20 μL, 0.3517 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS [Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00C-4252-U0-AX), 15분에 걸쳐 물 중 30% - 99% 아세토니트릴로부터 수행된 이중 구배(개질제로서 염산)]를 사용하여 정제하여, (14S)-12,12-디메틸-8-[2-옥소-3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부톡시)피롤리딘-1-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 237) (8 mg, 27%)을 누르스름한 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.42 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.31 (two t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 3H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 1.76 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.29 (dd, J = 13.6, 12.8 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 1.9 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ -77.59. ESI-MS m/z 계산치 652.2655, 실측치 653.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.1 분 (LC 방법 B).
실시예 71: 12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 238)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (225 mg, 0.6395 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (111 mg, 0.6846 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (8 mL)에서 합하고, 40 ℃에서 75 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트 (265 mg, 0.6393 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (200 μL, 1.337 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 (7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (176 mg, 37%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 747.3181, 실측치 748.41 (M+1)+; 체류 시간: 0.67 분 (LC 방법 A).
단계 2: 12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 238)
tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-이소프로필-3-메틸-부톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (176 mg, 0.2352 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)로 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (550 μL, 7.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 바이알에서 생성된 잔류물을 포타슘 카보네이트 (195 mg, 1.41 mmol), 세슘 플루오라이드 (53.6 mg, 0.353 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (3 mL)와 합하고, 질소로 퍼지시켰다. 바이알을 캡핑하고, 140 ℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 역-상 조제용 크로마토그래피 (C18 컬럼, 물 (5 mM 염산) 중 30% 내지 99% 아세토니트릴 (개질제 없음)로 30분에 걸쳐)로 정제하여, 백색 고체로서 12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 238) (64 mg, 44%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.59 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 1.89 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산치 611.289, 실측치 612.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.29 분 (LC 방법 B).
실시예 72: (14
S
)-8-{3-[2-(아다만탄-1-일)에톡시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 240) 및 (14
S
)-8-{3-[2-(아다만탄-1-일)에톡시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 241)의 제조
단계 1: 3-[2-(1-아다만틸)에톡시]피롤리딘-2-온
무수 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 중 1-아다만탄에탄올 (1.099 g, 6.098 mmol) 및 3-브로모피롤리딘-2-온 (1.00 g, 6.098 mmol)의 용액에 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라하이드로퓨란 중 1.0 M, 12.8 mL, 12.8 mmol)를 -50 ℃에서 적가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반한 다음, 얼음 배쓰에서 3 시간 동안. 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 혼화시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여, 3-(2-아다만탄-1-일-에톡시)-피롤리딘-2-온 (1.192 g, 74%)을 황백색 고체로서 공급하였다. 1H-NMR (250 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) d (ppm): 7.78 (s, br, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.51 (q, t = 8.8 Hz, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.90-1.40 (m, 16H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 계산치 263.19, 실측치 263.8 (M+1)+. 체류 시간: 5.24 분 (LC 방법 Q).
단계 2: (14
S
)-8-{3-[2-(아다만탄-1-일)에톡시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 240) 및 (14
S
)-8-{3-[2-(아다만탄-1-일)에톡시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 241)
4 mL 바이알을 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (35 mg, 0.07779 mmol), 3-[2-(1-아다만틸)에톡시]피롤리딘-2-온 (29 mg, 0.1101 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.01201 mmol), 크산트포스 (9 mg, 0.01555 mmol), 세슘 카보네이트 (129 mg, 0.3959 mmol) 및 무수 디옥산 (0.5 mL)으로 채웠다. 혼합물을 약 3 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 바이알에서 질소를 블로잉함으로써 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 설폭시드 (900 μL)로 희석하고, 미세여과하고, 물 중 아세토니트릴의 구배(30 내지 99%로 15분에 걸쳐) 및 개질제로서 염산을 사용한 역상 조제용 HPLC (C18)를 실시하였다. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 증발시켰다. 생성된 수용액을 디클로로메탄 (1 회) 및 에틸 아세테이트 (2 회)로 추출하고, 유기상을 합하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과에 이어서 용매의 증발로 고체를 얻었고, 이를 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 혼화시키고, 용매를 증발시켜, 카이랄 SFC (chiralCel OJ-H (250x10 mm), 5 μM 컬럼; 이동상: 24% 아세토니트릴/메탄올 (90:10, 20 mM NH3), 76% 이산화탄소, 10 mL/분; 아세토니트릴:메탄올:디메틸 설폭시드 (81:9:10) 중 14 mg/mL; 주입 부피 70 μL, 100 bar)에 의해 분리된 부분입체 이성질체의 혼합물을 제공한다.
용리되는 제1 부분입체 이성질체는 (14S)-8-{3-[2-(아다만탄-1-일)에톡시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 240) (6.1 mg, 22%, 98% ee)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.45 (브로드 s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.68 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.71 (m, 6H), 1.70 - 1.39 (m, 19H), 1.40 - 1.13 (m, 5H). ESI-MS m/z 계산치 676.3407, 실측치 677.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.42 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 부분입체 이성질체는 (14S)-8-{3-[2-(아다만탄-1-일)에톡시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 241) (5.1 mg, 17%, 93% ee)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.44 (브로드 s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (br m, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.76 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.94 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.95 - 1.69 (m, 6H), 1.68 - 1.39 (m, 19H), 1.37 - 1.18 (m, 5H). ESI-MS m/z 계산치 676.3407, 실측치 677.4 (M+1)+ ; 체류 시간: 2.41 분 (LC 방법 B).
실시예 73: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 242) 및 (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 243)의 제조
단계 1: 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피롤리딘-2-온
100 mL 플라스크를 질소 하에서 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로판-1-올 (450 mg, 2.676 mmol), 3-브로모피롤리딘-2-온 (442 mg, 2.695 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (12 mL)으로 채웠다. 혼합물을 -50 ℃로 냉각시켰다. [비스(트리메틸실릴)아미노]포타슘 (11.3 mL의 톨루엔 중 0.5 M, 5.650 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하고, 황색 혼합물을 -50 ℃에서 15-20 분 동안 교반한 다음, 얼음 배쓰에서 0 ℃에서 3 시간 이상 동안 교반하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시키는 얼음 배쓰에서 교반하였다. 16 시간 후, 혼합물을 0 ℃로 냉각한 다음, 빙초산 (250 μL, 4.396 mmol)을 반응물에 첨가하여, 옅은 갈색 슬러리를 제공하였다. 염수 (75 mL) 및 에틸 아세테이트 (75 mL)를 첨가하고, 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% - 15% 메탄올 구배로 30분에 걸쳐)로 정제하여, 원하는 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피롤리딘-2-온 (555 mg, 83%)을 황백색 고체로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.65 (브로드 s, 1H), 3.95 (dd, J = 7.7, 7.0 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 3.41 (dddd, J = 9.7, 8.5, 3.7, 1.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.40 (dtd, J = 13.1, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 2H), 0.64 - 0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 251.11331, 실측치 252.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.32 분 (LC 방법 B).
단계 2: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시} 피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 242) 및 (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시} 피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 243)
4 mL 바이알을 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (32 mg, 0.07112 mmol), 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피롤리딘-2-온 (25 mg, 0.09950 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.01201 mmol), 크산트포스 (11 mg, 0.01901 mmol), 세슘 카보네이트 (110 mg, 0.3376 mmol) 및 무수 디옥산 (0.6 mL)으로 채웠다. 혼합물을 약 3 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 바이알에서 질소를 블로잉함으로써 농축시켰다. 반응물을 디메틸 설폭시드 (900 μL)로 희석하고, 미세여과하고, 물 중 아세토니트릴의 구배(30% 내지 99%로 15분에 걸쳐) 및 개질제로서 염산을 사용한 역상 조제용 HPLC (C18)를 실시하였다. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 증발시켰다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 회), 합한 유기상을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발로 고체를 얻었고, 이를 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 혼화시키고, 용매를 증발시켜, 카이랄 SFC (ChiralCel OJ-H (250x10 mm), 5 μM 컬럼; 이동상: 24%아세토니트릴/메탄올 (90:10; 20 mM NH3), 76% 이산화탄소, 10 mL/분; 아세토니트릴/메탄올 (90:10; 20 mM NH3) 중 농도: 23 mg/mL; 주입 부피 70 μL, 100 bar)에 의해 분리된 부분입체 이성질체의 혼합물을 제공한다. 용리되는 제1 부분입체 이성질체는 (14S)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}피롤리딘-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 242) (6.3 mg, 26%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 664.2655, 실측치 665.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.05 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 부분입체 이성질체는 (14S)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}피롤리딘-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 243) (5.2 mg, 22%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.45 (브로드 s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.93 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.40 (m, 12H), 1.38 - 1.20 (m, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.77 - 0.66 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 664.2655, 실측치 665.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.06 분 (LC 방법 B).
실시예 74: (14
S
)-8-{3-[(아다만탄-1-일)메톡시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 244) 및 (14
S
)-8-{3-[(아다만탄-1-일)메톡시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 245)의 제조
단계 1: 3-(1-아다만틸메톡시)피롤리딘-2-온
무수 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 1-아다만탄메탄올 (0.500 g, 3.007 mmol) 및 3-브로모피롤리딘-2-온 (0.493 g. 3.007 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 (6.3 mL, 6.30 mmol) 중 1 M 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 -60 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 20 분 동안 교반한 다음, 0 ℃로 올리고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 , 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 (30 mL)으로 혼화시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여, 3-(아다만탄-1-일메톡시)-피롤리딘-2-온 (0.594 g, 79%)을 백색 고체로서 공급하였다. 1H-NMR (250 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) d (ppm): 7.77 (s, br, 1H), 3.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.92-1.48 (m, 16H). ESI-MS m/z: 계산치 249.17, 실측치 250.2 (M+1)+. 체류 시간: 4.97 분 (LC 방법 Q).
단계 2: (14
S
)-8-{3-[(아다만탄-1-일)메톡시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 244) 및 (14
S
)-8-{3-[(아다만탄-1-일)메톡시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 245)
4 mL 바이알을 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (35 mg, 0.07779 mmol), 3-(1-아다만틸메톡시)피롤리딘-2-온 (30 mg, 0.1203 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.01092 mmol), 크산트포스 (12 mg, 0.02074 mmol), 세슘 카보네이트 (130 mg, 0.3990 mmol) 및 무수 디옥산 (0.6 mL)으로 채웠다. 혼합물을 약 3 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 바이알에서 질소를 블로잉함으로써 농축시켰다. 반응물을 디메틸 설폭시드 (900 μL)로 희석하고, 미세여과하고, 물 중 아세토니트릴의 구배(30% 내지 99%로 15분에 걸쳐) 및 개질제로서 염산 (950 μL 주입)을 사용한 역상 조제용 HPLC (C18)를 실시하였다. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 증발시켰다. 고체를 에틸 아세테이트로 추출하고 (2 회), 유기상을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과에 이어서 용매의 증발로 고체를 얻었고, 이를 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 혼화시키고, 용매를 증발시켜, 카이랄 SFC ((ChiralCel OJ-H (250 X 10 mm), 5 μM 컬럼; 이동상 31% 아세토니트릴/메탄올 (90:10, 20 mM NH3), 69% 이산화탄소, 10 mL/분; 아세토니트릴/메탄올 (90:10; 20 mM NH3) 중 23 mg/mL의 농도; 주입 부피 70 μL, 100 bar)에 의해 분리된 부분입체 이성질체의 혼합물을 제공한다. 용리되는 제1 부분입체 이성질체는 (14S)-8-{3-[(아다만탄-1-일)메톡시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 244) (6.3 mg, 23%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.46 (브로드 s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.69 (dt, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.85 - 1.41 (m, 22H), 1.34 - 1.26 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 662.325, 실측치 663.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.41 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 부분입체 이성질체는 (14S)-8-{3-[(아다만탄-1-일)메톡시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 245) (5.6 mg, 20%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.45 (브로드 s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.77 (q, J = 9.4, 8.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 6H), 1.72 - 1.42 (m, 20H), 1.38 - 1.25 (m, 1H).
ESI-MS m/z 계산치 662.325, 실측치 663.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.41 분 (LC 방법 B).
실시예 75: (14
S
)-8-{3-[(4,4-디메틸펜틸)옥시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 246) 및 (14
S
)-8-{3-[(4,4-디메틸펜틸)옥시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 247)의 제조
단계 1: 3-(4,4-디메틸펜톡시)피롤리딘-2-온
100 mL 플라스크를 질소 하에서 4,4-디메틸펜탄-1-올 (0.97 g, 8.348 mmol), 3-브로모피롤리딘-2-온 (1.41 g, 8.598 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (5 mL)으로 채웠다. 혼합물을 빙수 배쓰에서 냉각시키고, KHMDS (17 mL의 1 M, 17.00 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하였다 (용액은 빠르게 갈색으로 변함). 혼합물을 밤새 실온으로 가온시키는 냉각 배쓰에서 교반하였다. 24 시간 후, 반응물을 빙수 배쓰에서 냉각시키고, 아세트산 (1 mL, 17.58 mmol) 및 염수 (50 mL)로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 X 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소듐 설페이트로 세척하고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 조질의 재료 (430 mg)를 제공하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 15%로 20 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 실시하여, 3-(4,4-디메틸펜톡시)피롤리딘-2-온 (239 mg, 14%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.85 (브로드 s, 1H), 3.97 (dd, J = 7.7, 6.9 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 8.9, 7.4, 6.6 Hz, 1H), 3.52 (dt, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 3.43 (dddd, J = 9.6, 8.4, 3.8, 1.2 Hz, 1H), 3.29 (dddd, J = 9.6, 7.5, 6.7, 0.8 Hz, 1H), 2.42 (dtd, J = 13.1, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.09 (ddt, J = 13.0, 8.4, 6.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 2H 잔류 용매와 중첩됨), 1.28 - 1.12 (m, 2H), 0.88 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 199.15723, 실측치 200.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.3 분 (LC 방법 B).
단계 2: 에틸 2-클로로-6-[3-(4,4-디메틸펜톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실레이트
100 mL 플라스크를 질소 하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 에틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (336 mg, 1.527 mmol) 및 3-(4,4-디메틸펜톡시)피롤리딘-2-온 (287 mg, 1.440 mmol)으로 채웠다. 포타슘 카보네이트 (271 mg, 1.961 mmol) (325 mesh)를 첨가한 이후에, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (25 mg, 0.2229 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에서 교반하였다. 2 일 후, 반응물을 물 (50 mL)의 첨가로 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0% 내지 50%로 20 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 에틸 2-클로로-6-[3-(4,4-디메틸펜톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (358 mg, 65%)를 서서히 고체화되는 무색 레진으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 3H), 4.02 (ddd, J = 11.1, 8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.54 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.92 (dq, J = 12.4, 8.8 Hz, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 0.87 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 382.16592, 실측치 383.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.26 분 (LC 방법 B).
단계 3: 6-[[3-카복시-3-(4,4-디메틸펜톡시)프로필]아미노]-2-클로로-피리딘-3-카복실산
100 mL 플라스크에서, 메탄올 (5 mL) 및 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중 에틸 2-클로로-6-[3-(4,4-디메틸펜톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (335 mg, 0.8749 mmol)를 균질해질 때까지 교반하였다. 혼합물에 소듐 하이드록시드 (1 mL의 2 M, 2.000 mmol) (2 M 수성)를 첨가하고, 탁한 혼합물을 주위 온도에서 9 시간 동안 교반하였다. 더 많은 소듐 하이드록시드 (1 mL의 6 N)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (40 mL)로 희석하였다. pH = 2가 될 때까지 용액을 6 N 염산의 저속 첨가로 산성화시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL, 1 X 25 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 혼화시키고, 용매를 증발시켜, 6-[[3-카복시-3-(4,4-디메틸펜톡시)프로필]아미노]-2-클로로-피리딘-3-카복실산 (333 mg, 정량적 수율)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.60 (s, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 1 H), 3.34 (브로드 s, 물 시그널과 부분적으로 중첩됨, 1H), 3.25 (dt, J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 2H), 0.84 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 372.1452, 실측치 373.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.47 분 (LC 방법 B).
단계 4: 2-클로로-6-[3-(4,4-디메틸펜톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실산
100 mL 플라스크를 질소 하에서 6-[[3-카복시-3-(4,4-디메틸펜톡시)프로필]아미노]-2-클로로-피리딘-3-카복실산 (281 mg, 0.7537 mmol), HATU (292 mg, 0.7680 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (6 mL) (부분적인 현탁액)으로 채웠다. 트리에틸아민 (0.34 mL, 2.439 mmol)을 첨가하고 (황색 균질 용액으로 빠르게 변함), 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 물 (30 mL)를 첨가한 다음 염산 (200 μL의 6 M, 1.200 mmol) (6 N 수성, 최종 pH = 4)을 첨가하였다. 생성된 백색 고체를 여과시키고, 물로 세척하여, 순수한 2-클로로-6-[3-(4,4-디메틸펜톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실산 (196 mg, 73%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 13.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.9, 7.9 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 11.2, 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.54 (dt, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 1.91 (dq, J = 12.4, 8.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 0.87 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 354.13464, 실측치 355.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.91 분 (LC 방법 B).
단계 5:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(4,4-디메틸펜톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-6-[3-(4,4-디메틸펜톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실산 (182 mg, 0.5129 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (3 mL)으로 채웠다. 카보닐 디이미다졸 (102 mg, 0.6291 mmol) (테트라하이드로퓨란으로부터 갓 재결정됨)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 또 다른 35 mg의 카보닐 디이미다졸을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 별도의 20 mL 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란 (1.5 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (211 mg, 0.5115 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 제조하고, 이후 이를 시린지를 통해 활성화된 에스터 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (0.38 mL, 2.541 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 2 일 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 걸쭉한 오일을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 처리하였다. 염산 (600 μL의 6 M, 3.600 mmol)을 천천히 첨가하고 (최종 pH =5), 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(4,4-디메틸펜톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (138 mg, 36%, 90% 순도)를 무색 레진으로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 748.3385, 실측치 749.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.42 분 (LC 방법 B).
단계 6: 2-클로로-6-[3-(4,4-디메틸펜톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-
N
-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염)
100 mL 플라스크를 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(4,4-디메틸펜톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (138 mg, 0.1842 mmol), 디클로로메탄 (2 mL) 및 염산 (300 μL의 디옥산 중 4 M, 1.200 mmol)으로 채웠다. 반응물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다 (60% 전환). 추가량의 염산 (300 μL의 4 M, 1.200 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공 하에서 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 혼화시키고, 용매를 증발시켰다. 백색 고체가 수득될 때까지 작동을 반복하였다. 진공 하에서 건조시켜, 2-클로로-6-[3-(4,4-디메틸펜톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (125 mg, 94%)를 백색 고체로서 제공하였다. 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 648.2861, 실측치 649.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.62 분 (LC 방법 B).
단계 7: (14
S
)-8-{3-[(4,4-디메틸펜틸)옥시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 246) 및 (14
S
)-8-{3-[(4,4-디메틸펜틸)옥시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 247)
자석 교반 막대가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-6-[3-(4,4-디메틸펜톡시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (125 mg, 0.1731 mmol), 무수 NMP (7 mL) 및 포타슘 카보네이트 (465 mg, 3.365 mmol) (325 mesh)로 채웠다. 혼합물을 건조 배쓰에서 155 ℃에서 질소 하에서 20 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 냉각된 물 (50 mL)에 붓고, 이를 염산 (1 mL의 6 M, 6.000 mmol)으로 산성화시켰다 (경미한 거품 발생). 생성된 고체를 여과하고 잠시 공기 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 부분입체 이성질체의 혼합물를 얻었고, 이를 카이랄 SFC 분리 (ChiralCel OJ-H (250 X 10 mm), 5 μM 컬럼; 이동상 24% 아세토니트릴/메탄올 (90:10, 20 mM NH3), 76% 이산화탄소, 10 mL/분; 아세토니트릴/메탄올 (90:10; 20 mM NH3) 중 23 mg/mL의 농도; 주입 부피 70 μL, 100 bar)를 실시하여, 용리되는 제1 부분입체 이성질체로서 (14S)-8-{3-[(4,4-디메틸펜틸)옥시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 246) (22 mg, 20%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.43 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (브로드 s, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95-3.87 (br m, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.52 (dt, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.42 (dq, J = 13.0, 7.9, 6.3 Hz, 1H), 2.11 (브로드 s, 1H), 1.92 (dq, J = 12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.41 (m, 10H), 1.36 - 1.13 (m, 4H), 0.87 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 612.3094, 실측치 613.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.17 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 부분입체 이성질체는 (14S)-8-{3-[(4,4-디메틸펜틸)옥시]-2-옥소피롤리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 247) (21 mg, 19%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.41 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (브로드 s, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.52 (dt, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.94 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.95 - 1.68 (m, 3H), 1.64 - 1.42 (m, 10H), 1.36 - 1.14 (m, 4H), 0.87 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 612.3094, 실측치 613.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.17 분 (LC 방법 B).
실시예 76: 12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 248) 및 12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 249)의 제조
단계 1: 12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 248) 및 12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 249)
라세미 12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (60 mg, 0.09612 mmol)을 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하였다. 다음 SFC 프로토콜을 사용하였다: ChiralPak AS-3 (150 X 2.1 mm), 3 μm; 35 ℃ 이동상: 30% 아세토니트릴:메탄올 (90:10), 70% 이산화탄소. 용리되는 제1 거울상 이성질체는 12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 248) (21 mg, 71%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 611.289, 실측치 612.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.30 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 12,12-디메틸-8-{3-[3-메틸-2-(프로판-2-일)부톡시]-1H-피라졸-1-일}-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 249) (22 mg, 74%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.35 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산치 611.289, 실측치 612.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.29 분 (LC 방법 B).
실시예 77: 11-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 251)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트
라세미 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.475 g, 3.701 mmol)을 70 mL/분에서 32% 메탄올 (개질제 없음))/68% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak IG (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC로 분리시켜, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (거울상 이성질체 1) (670 mg, 91%)를 백색 발포체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 398.19876, 실측치 399.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.59 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (거울상 이성질체 1)
플라스크에 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (147.7 mg, 0.4082 mmol), 재결정된 카보닐 디이미다졸 (66.2 mg, 0.4083 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 40 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (거울상 이성질체 1) (130 mg, 0.3262 mmol)를 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (150 μL, 1.003 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2 일 동안 교반하였다. 반응물을 여과시키고, HPLC (0.1 % 염산 개질제를 포함하는, 30% - 99% 아세토니트릴:물 구배)를 통해 정제하여, tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (거울상 이성질체 1) (30.4 mg, 13%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 741.30756, 실측치 742.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.2 분 (LC 방법 G).
단계 3: 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-
N
-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (거울상 이성질체 1)
tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (거울상 이성질체 1) (30.4 mg, 0.04095 mmol)를 함유하는 플라스크에 디클로로메탄 (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (125 μL, 1.622 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응물을 증발 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-N-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (거울상 이성질체 1) (24 mg, 91%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 641.2551, 실측치 642.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.76 분 (LC 방법 B).
단계 4: 11-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 251)
바이알에 포타슘 카보네이트 (35 mg, 0.2532 mmol), 세슘 플루오라이드 (12 mg, 0.07900 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (1.5 mL) 중 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-N-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (거울상 이성질체 1) (24 mg, 0.03737 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 150 ℃ 오일 배스에 넣고 밤새 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, HPLC (0.1% 염산 개질제를 포함하는, 10% - 99% 아세토니트릴:물 구배)로 정제하여, 11-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 251) (9.3 mg, 41%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 33.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.49 (s, 2H), 0.68 (dtd, J = 13.4, 8.6, 5.0 Hz, 2H), 0.46 - 0.34 (m, 5H), 0.30 (ddd, J = 15.8, 8.9, 6.7 Hz, 1H), 0.25 - 0.15 (m, 2H), 0.09 - 0.02 (m, 2H). 2개의 양성자가 용매에 의해 가려짐. ESI-MS m/z 계산치 605.27844, 실측치 606.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.3 분 (LC 방법 B).
실시예 78: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2,2-디듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 252)의 제조
단계 1: 디듀테리오(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)메탄올
테트라하이드로퓨란 (35 mL) 중 에틸 디스피로 [2.0.2.1] 헵탄-7-카복실레이트 (2.8 g, 16.84 mmol)의 용액을 빙수 배쓰에서 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 중수소화물 (678mg, 16.14 mmol)을 3분 이내로 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 배쓰를 이용하여 차게 식히고, 반응 혼합물을 에테르 (40 mL)로 희석하고, 층이 명확하게 분리될 때까지 포화된 수성 Rochelle 염 용액 (~30 mL)을 첨가하여 천천히 켄칭하였다. 하부 수성층을 디에틸에테르 (2 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 디듀테리오 (디스피로[2.0.2.1] 헵탄-7-일)메탄올 (2.5 g, 98%)을 연한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.82 (bs, 1 H), 1.62 (s, 1 H), 0.87 (m, 4 H), 0.65-0.48 (m, 4 H).
단계 2: 7-[브로모(디듀테리오)메틸]디스피로[2.0.2.1]헵탄
질소 분위기 하에서 -15 ℃에서 디클로로메탄 (74 mL) 중 트리페닐포스핀 (5.3 g, 20.1 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (9 mL) 중 브롬 (1.1 mL, 21.3 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 15 분 동안 -15 ℃에서 교반한 다음, -30 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (18 mL) 중 디듀테리오(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)메탄올 (2.5 g, 16.6 mmol) 및 피리딘 (1.65 mL, 20.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -5 ℃로 가온하고, 1 시간 동안 교반하고, 펜탄 (1L)에 부었다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 펜탄 (300 mL)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 초음파처리하고 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 백색 고체를 얻었으며, 이를 다시 한번 펜탄 (300 mL)으로 처리하고 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 펜탄 중 0% - 5% 디에틸에테르 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 30 ℃ 물 배쓰를 이용하여 300 mbar에서 농축시켜, 7-[브로모(디듀테리오)메틸]디스피로[2.0.2.1]헵탄 (2 g, 58%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ 1.88 (s, 1H), 0.8-1.0 (m, 4 H), 0.63-0.72 (m, 2H), 0.48-0.6 (m, 2H).
단계 3: 2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-아세토니트릴
디메틸 설폭시드 (30 mL) 중 7-[브로모(디듀테리오)메틸]디스피로[2.0.2.1]헵탄 (2.3 g, 22.02 mmol)의 용액에 소듐 시아니드 (753 mg, 27.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (40 mL)로 희석하고, 펜탄 (2 X 50 mL)으로 추출하였다. 합한 펜탄 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2, 2-디듀테리오-2-디스피로 [2.0.2.1] 헵탄-7-일-아세토니트릴 (1.8 g, 77%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ 1.68 (s, 1H), 0.8-1.05 (m, 4 H), 0.65-0.8 (m, 2H), 0.54-0.62 (m, 2H).
단계 4: 2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-아세트산
2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-아세토니트릴 (7.7 g, 56.951 mmol)을 실온에서 CH3C물D (105 mL)에 용해시켰다. 소듐 듀테록시드 (52.2 g, 40% w/w, 509.23 mmol)를 첨가한 이후에, CH3C물D (105 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 (벌룬) 하에서 오일 배쓰에서 72 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙수 배쓰에서 15 분 동안 냉각시켰다. D2O (~20 mL)를 첨가하였다. 에테르 (2 X 50 mL)를 사용하여, 수성 혼합물을 추출하였다. 수성층을 유지하고 pH ~ 2까지 염산 (6 N)으로 처리하였다. 혼합물을 에테르 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-아세트산 (6 g, 65%)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 1.64 (s, 1H), 1.01 - 0.73 (m, 4H), 0.67 (ddd, J = 8.3, 4.9, 3.5 Hz, 2H), 0.58 - 0.35 (m, 2H).
단계 5: 2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에탄올
리튬 알루미늄 하이드라이드 (2.84 g, 74.827 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에서 칭량하고, 질소 분위기 (벌룬) 하에서 빙수 배쓰에서 차게 식혔다. 테트라하이드로퓨란 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (20 mL, 10 mL 린스) 용액 중 2, 2-디듀테리오-2-디스피로 [2.0.2.1] 헵탄-7-일-아세트산 (8.1 g, 52.528 mmol)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 15 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 빙수 배쓰에서 냉각시키고 Rochelle 염 용액으로 천천히 켄칭하였다. 에테르 (200 mL)를 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 더 많은 에테르 (2 X 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에탄올 (7.5 g, 89%)을 옅은 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 3.62 (s, 2H), 1.69 (s, 1H), 0.73-1.0 (m, 4 H), 0.60-0.75 (m, 2H), 0.45-0.59 (m, 2H).
단계 6:
tert-
부틸 3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (128.1 mL) 중 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (10.25 g, 55.65 mmol) 및 2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에탄올 (8.193 g, 58.43 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (15.33 g, 58.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (11.82 g, 58.45 mmol)를 10 분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-카복실레이트 (11.57 g, 68%)를 투명한 시럽으로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 306.19125, 실측치 307.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.8 분 (LC 방법 A).
단계 7: 3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)-1H-피라졸
tert-부틸 3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-카복실레이트 (11.57 g, 37.76 mmol)를 트리플루오로아세트산 (43.64 mL, 566.4 mmol)과 함께 디클로로메탄 (115.7 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트와 포화 소듐 바이카보네이트 용액 사이에 분배시켰다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 2 회 더 추출한 다음, 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)-1H-피라졸 (7.789 g, 100%)을 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 206.13881, 실측치 207.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.59 분 (LC 방법 A).
단계 8:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (9.368 g, 37.76 mmol), 3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)-1H-피라졸 (7.789 g, 37.76 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (6.268 g, 45.35 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드 (155.8 mL)에서 합하였다. 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (848 mg, 7.560 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (15.54 g, 98%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 417.17883, 실측치 418.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.97 분 (LC 방법 A).
단계 9: 2-클로로-6-[3-(2, 2-디듀테리오-2-디스피로 [2.0.2.1] 헵탄-7-일-에톡시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카복실산
tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (15.54 g, 37.18 mmol)을 트리플루오로아세트산 (42.97 mL, 557.7 mmol)과 함께 디클로로메탄 (155.4 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체에 에테르를 첨가한 다음,에테르를 감압 하에서 제거하였다. 이를 2 회 더 반복하여, 백색 고체를 생성하였으며, 이를 디클로로메탄으로부터 재결정하여, 순수한 생성물을 고체로서 제공하였다. 증발되어 황백색 고체를 제공하는 여과액에 남은 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5 N 소듐 하이드록시드 (2 회), 이어서 1 N 염산 (1 회)으로 세척하고, 그 다음 건조시키고(소듐 설페이트), 여과하고, 백색 고체로 농축시켰으며, 이를 원래 결정화된 재료와 합한 순수한 생성물 재료를 제공하는, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 20% - 80% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)으로 정제하여, 2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (10.43 g, 78%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 361.1162, 실측치 362.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.78 분 (LC 방법 A).
단계 10:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (13.66 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (2 g, 5.528 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (1.12 g, 6.907 mmol) (테트라하이드로퓨란으로부터 갓 재결정됨)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (2.383 g, 5.776 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중 용액으로서 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (2.594 mL, 17.35 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 염산 (6.178 mL의 6 M, 37.07 mmol)을 수성층에 첨가하였다 (pH = 1). 층을 분리시키고, 유기층을 물 (1 회) 및 염수 (1 회)로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 백색 발포체로 농축시키고, 이를 50% - 100% 아세토니트릴/물의 구배로 용리시키는 275g C18 역상 컬럼 상에서 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (3.0854 g, 74%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 755.32007, 실측치 756.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.93 분 (LC 방법 A).
단계 11: 2-클로로-6-[3-(2, 2-디듀테리오-2-디스피로 [2.0.2.1] 헵탄-7-일-에톡시) 피라졸-1-일]-
N
-[[6-[3-[(3
S
)-5, 5-디메틸피롤리딘-3-일] 프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (3.0854 g, 4.079 mmol)을 디클로로메탄 (13.46 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (12.57 mL, 163.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 톨루엔 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 증발시켰다 (45 ℃ 물 배쓰). 톨루엔 (50 mL)을 다시 한번 첨가하고 회전 증발에 의해 제거한 (45 ℃ 물 배쓰) 다음, 진공 하에서 건조시켜, 2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (3.142 g, 100%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 655.26764, 실측치 656.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.65 분 (LC 방법 A).
단계 12: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2,2-디듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 252)
NMP (188.5 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (3.142 g, 4.079 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (3.946 g, 28.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼지시켰다. 혼합물을 150 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (~200mL)을 첨가하여, 황백색 고체를 제공하였다. 혼합물을 염산 (6.798 mL의 6 M, 40.79 mmol)으로 조심스럽게 산성화시켜, 발포성 슬러리를 제공하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 습식 여과된 케이크를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수 (1 회) 및 소량의 6N 염산으로 세척하여, 층의 명확성을 유지하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 연한 황색 오일을 얻었고, 이를 50% - 100% 아세토니트릴/물로 용리시키는 275 g C18 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2,2-디듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 252) (2.16 g, 85%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.86 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.59 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 0.83 (s, 4H), 0.69 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.44 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 619.29095, 실측치 620.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.37 분 (LC 방법 B).
실시예 79: (14
S
)-8-(3-{2-[(7-듀테리오)디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 253)의 제조
단계 1: 에틸 7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-카복실레이트
디클로로메탄 (15 mL) 중 사이클로프로필리덴사이클로프로판 (5.3 g, 66.1 mmol)의 용액을 빙수 배쓰에서 냉각시켰다. 로듐 (II) 아세테이트 다이머 (600 mg, 5.2038 mmol)를 한 부분에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 0 - 5 ℃에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, JACS, 1993, 115, 2239에 따라 제조된 에틸 2-듀테리오-2-디아조-아세테이트 (20 mL, 152 mmol)를 0.11 mL/h의 속도로 시린지 펌프를 통해 첨가하였다. 첨가는 26 시간 지속하였다. 첨가가 끝난 후 혼합물을 10 분 더 교반하였다. 혼합물을 50 mL 부피로 농축시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 패드를 디클로로메탄 (200 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 50 mL 부피로 농축시키고, 이를 다시 한번 여과하고, 디클로로메탄 (300 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축시켜, 에틸 7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-카복실레이트 (9 g, 66.25%)를 연한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 - 1.14 (m, 4H), 1.11 - 0.92 (m,3H), 0.91 - 0.67 (m, 4H)..
단계 2: (7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)메탄올
테트라하이드로퓨란 (100 mL) 중 에틸 7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-카복실레이트 (9 g, 53.82 mmol)의 용액을 빙수 배쓰에서 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (2.5 g, 65.78 mmol)를 5 분 이내에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 배쓰를 이용하여 5 분 동안 차게 식히고,에테르 (200 mL)로 희석하고, 층이 명확하게 분리될 때까지 포화된 수성 Rochelle 염 용액 (대략 30 mL)을 첨가하여 천천히 켄칭하였다. 수성층을 디에틸에테르 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축시켜, (7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)메탄올 (4.7 g, 98%)을 연한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 3.72 (s, 2H), 1.00 - 0.75 (m, 4H), 0.74 - 0.44 (m, 4H).
단계 3: 7-(브로모메틸)-7-듀테리오-디스피로[2.0.2.1]헵탄
질소 분위기 하에서 디클로로메탄 (130 mL) 중 트리페닐포스핀 (9.38 g, 35.65 mmol)의 용액을 드라이아이스 아세톤 배쓰를 사용하여 -15 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (17 mL) 중 브롬 (1.85 mL, 35.65 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 15 분 동안 -15 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 -30 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (34 mL) 중 (7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)메탄올 (4.5 g, 35.95 mmol) 및 피리딘 (2.9 mL, 36 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 -5 ℃로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 펜탄 (1 L)에 부어, 백색 침전물 형성을 유발하였다. 고체를 셀라이트로 여과 제거하고, 여과액을 농축시켜 (250 mbar 대략 30 ℃ 물 배쓰를 이용함), 백색 고체를 제공하였다. 펜탄 (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하고 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 백색 고체를 제공하고, 이를 다시 한번 펜탄 (300 mL)으로 처리하고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 펜탄 중 0% - 5% 디에틸에테르를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 30 ℃ 물 배쓰를 이용하여 300 mba에서 농축시켜, 7-(브로모메틸)-7-듀테리오-디스피로[2.0.2.1]헵탄 (6.4 g, 95%)을 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 3.49 (s, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 2H), 1.12 - 0.81 (m, 2H), 0.79 -0.64 (m, 2H), 0.62 - 0.43 (m, 2H).
단계 4: 2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)아세토니트릴
디메틸 설폭시드 (30 mL) 중 7-(브로모메틸)-7-듀테리오-디스피로[2.0.2.1]헵탄 (2.3 g, 22.02 mmol)의 용액에 소듐 시아니드 (753 mg, 27.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (40 mL)로 희석하고, 펜탄 (2 X 50 mL)으로 추출하였다. 합한 펜탄 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)아세토니트릴 (4 g, 87%)을 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 2.42 (s, 2H), 1.04 - 0.79 (m, 4H), 0.79 - 0.65 (m, 2H), 0.65 - 0.44 (m, 2H).
단계 5: 2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)아세트산
에탄올 (60 mL) 중 2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)아세토니트릴 (4 g, 29.8 mmol)의 용액에 물 (25 mL) 중 소듐 하이드록시드 (12 g, 300 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 73 ℃에서 15 시간 동안 교반하고. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (~40 mL)로 희석하고, 디에틸에테르 (2 X 25 mL)로 추출하였다. 6 M 염산을 첨가하여 수성상을 pH = 1로 조정한 다음, 디에틸에테르 (2 X 40 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)아세트산 (2.6g, 57%)을 약간 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 2.44 (s, 2H), 1.03 - 0.73 (m, 4H), 0.75 - 0.61 (m, 2H), 0.59 - 0.38 (m, 2H).
단계 6: 2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)에탄올
테트라하이드로퓨란 (35 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (836 mg, 22 mmol)의 현탁액을 빙수 배쓰에서 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 (15 mL) 중 2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)아세트산 (2.59 g, 16.9 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 질소 분위기 하에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 배쓰를 이용하여 5 분 동안 차게 식힌 다음, 디에틸에테르 (60 mL)로 희석하고, 층이 명확하게 분리될 때까지 포화된 수성 Rochelle 염 용액 (~40 mL)을 첨가하여 천천히 켄칭하였다. 하부 수성층을 디에틸에테르 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한에테르 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)에탄올 (2.4 g, 정량적 수율)을 연한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.94 - 0.72 (m, 4H), 0.72 - 0.57 (m, 2H), 0.57 - 0.38 (m, 2H).
단계 7:
tert-
부틸 3-[2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)에톡시]피라졸-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (1.26 g, 6.84 mmol) 및 2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)에탄올 (1g, 6.48 mmol), 트리페닐포스핀 (1.78 g, 6.8 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.34 mL, 7.18 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 10% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (1.75 g, 80%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.93 - 0.73 (m, 4H), 0.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 0.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 306.2, 실측치 307.3 (M+1)+; 체류 시간: 4.85 분 (LC 방법 P).
단계 8: 3-[2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)에톡시]-1H-피라졸
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 3-[(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (1.75 g, 5.72 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3-[(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)메톡시]-1H-피라졸 (1.2 g, 정량적 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.96 - 0.73 (m, 4H), 0.70 - 0.58 (m, 2H), 0.56 - 0.39 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 205.1, 실측치 206.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.95 분 (LC 방법 P).
단계 9:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-[2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
무수 디메틸 설폭시드 (24 mL) 중 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (1.44 g, 5.8 mmol) 및 3-[(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)메톡시]-1H-피라졸 (1.2 g, 3.93 mmol)의 혼합물에 포타슘 카보네이트 (965 mg, 6.97 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (130 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (45 mL)로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 X 20 mL)로 세척하였다. 고체를 건조시키고, 100% 헥산 내지 헥산 중 60% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-클로로-6-[3-[(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.8 g, 정량적 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 (dd, J = 2.9, 1.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H),7.69 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 10H), 1.48 (s,1H), 0.93 - 0.77 (m, 4H), 0.71 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.44 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 416.2, 실측치 417.5 (M+1)+; 체류 시간: 4.87 분 (LC 방법 P).
단계 10: 2-클로로-6-[3-[2-(7-듀테리오디스피로 [2.0.2.1] 헵탄-7-일)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.8 g, 4.32 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르/펜탄의 혼합물 (각각 20 mL)로 혼화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여, 2-클로로-6-[3-[(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.19 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.46 - 8.34 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 1.46 (s, 2H), 0.92 - 0.74 (m, 4H), 0.64 (dd, J = 7.6, 4.3 Hz, 2H), 0.50 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 361.1, 실측치 361.3 (M+1)+; 체류 시간: 3.85 분 (LC 방법 P).
단계 11:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (100 mg, 0.2772 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (54 mg, 0.3330 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 (벌룬) 하에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-2, 2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜) 아미노] 프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트 (121 mg, 0.2933 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (130 μL, 0.8693 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 포화 암모늄 클로라이드/염수 용액으로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (77 mg, 31%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 754.3138, 실측치 755.46 (M+1)+; 체류 시간: 0.67 분 (LC 방법 G).
단계 12: (14
S
)-8-(3-{2-[(7-듀테리오)디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 253)
디클로로메탄 (400 μL) 및 트리플루오로아세트산 (100 μL, 1.307 mmol) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-(7-듀테리오디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일)에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (77 mg, 0.1019 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 2 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 유기층을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 걸쭉한 오일을 진공 하에서 추가로 건조시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드 (5 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (49 mg, 0.3226 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (47 mg, 0.3401 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50%-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, (14S)-8-(3-{2-[(7-듀테리오)디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 253) (26.9 mg, 43%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 37.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.15 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 27.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.37 (m, 10H), 0.85 (q, J = 2.4 Hz, 4H), 0.75 - 0.58 (m, 2H), 0.55 - 0.42 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 618.2847, 실측치 619.15 (M+1)+; 체류 시간: 1.96 분 (LC 방법 G).
실시예 80: (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20-하이드록시-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 254)의 제조
단계 1: 3-벤질옥시-6-브로모-2-니트로-피리딘
건조 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 6-브로모-2-니트로-피리딘-3-올 (12 g, 54.796 mmol)의 용액을 질소 하에서 빙수 배쓰를 이용하여 냉각시켰다. 소듐 하이드라이드 (2.49 g, 62.256 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 용액을 한 부분에 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 클로라이드 (7.5900 g, 6.9 mL, 59.961 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 60 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 X 70 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 4:1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 (50 mL)에 혼화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜, 3-벤질옥시-6-브로모-2-니트로-피리딘 (13.643 g, 81%)을 황색 고체로서 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.23 (s, 2H), 7.33-7.43 (m, 6H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 307.9797, 실측치 309.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.155 분 (LC 방법 I).
단계 2: 2-에틸헥실 3-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트
건조 톨루엔 (260 mL) 중 3-벤질옥시-6-브로모-2-니트로-피리딘 (13.143 g, 42.518 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (11.130 g, 15 mL, 86.117 mmol)의 탈기된 용액에 크산트포스 (1.49 g, 2.5751 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.155 g, 1.2613 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (11.130 g, 15 mL, 86.117 mmol)을 첨가하였다. 반응물에 환류 응축기를 장착하고, 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 동반물질(companion)을 헵탄 (100% 헵탄 내지 헵탄 중 30% 에틸 아세테이트로부터의 구배)으로 로딩하여, 2-에틸헥실 3-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트 (18.977 g, 95%)를 생산하였다. ESI-MS m/z 계산치 446.1875, 실측치 447.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.262 분 (LC 방법 I).
단계 3: 2-에틸헥실 3-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트
m-클로로퍼벤조산 (19.795 g, 88.326 mmol)을 디클로로메탄 (170 mL) 중 2-에틸헥실 3-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트 (19.65 g, 44.003 mmol)의 용액에 부분적으로 첨가하였다. 반응물은 발열성 이었고 탁해졌다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 반응물을 수성 5% 소듐 바이카보네이트 용액 (200 mL) 및 0.5 M 소듐 하이드록시드 수용액 (2 X 200 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-에틸헥실 3-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (20.905 g, 99%)를 황색 오일로서 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83-0.94 (m, 6H), 1.22-1.32 (m, 6H), 1.50-1.64 (m, 2H), 2.87 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.01 (dd, J=6.0, 2.2 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.35-7.48 (m, 5H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 478.1774, 실측치 367.1 (M-C8H16+1)+; 체류 시간: 2.419 분 (LC 방법 I).
단계 4: 2-에틸헥실 3-[(6-아미노-5-벤질옥시-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트
에탄올 (250 mL) 및 물 (50 mL) 중 2-에틸헥실 3-[(5-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (6.24 g, 13.039 mmol)의 용액에 철 (2.525 g, 45.214 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (2.021 g, 37.782 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과시키고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 디클로로메탄 (100 mL)에 희석하고, 물 (2 X 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-에틸헥실 3-[(6-아미노-5-벤질옥시-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (6.25 g, 정량적 수율)를 황색 오일로서 생산하였다. ESI-MS m/z 계산치 448.2032, 실측치 449.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.565 분 (LC 방법 N).
단계 5: 2-에틸헥실 3-[(5-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트
피리딘 (71.500 g, 65 mL, 721.45 mmol) 중 수소 플루오라이드 중 2-에틸헥실 3-[(6-아미노-5-벤질옥시-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (6.25 g, 13.933 mmol)의 용액을 -40 ℃로 냉각시켰다. 생성된 적색 용액을 소듐 니트라이트 (1.92 g, 27.828 mmol)로 처리하고 실온으로 가온시켰다. 기체 방출이 관찰되었고 반응물이 주황색으로 탁해졌다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 얼음 및 물 (400 mL)에 서서히 부었다. 혼합물을 수성 소듐 바이카보네이트를 조심스럽게 첨가함으로써 중화시키고, 에틸 아세테이트 (4 X 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 헵탄으로 로딩된 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 100% 헵탄 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여, 2-에틸헥실 3-[(5-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (3.691 g, 59%)를 황색 오일로서 생산하였다. ESI-MS m/z 계산치 451.1829, 실측치 452.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.648 분 (LC 방법 O).
단계 6: 5-벤질옥시-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드
디메틸설폭시드 (19 mL) 중 2-에틸헥실 3-[(5-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (3.09 g, 6.8431 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)언덱-7-엔 (2.0200 g, 2 mL, 13.269 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (12 mL) 중 하이드록실아민-O-설폰산 (3.873 g, 34.246 mmol) 및 소듐 아세테이트 (2.246 g, 27.379 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 헵탄으로 로딩된 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 내지 50:50 구배)로 정제하여, 5-벤질옥시-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드 (1.58 g, 80%)를 백색 고체로서 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6)δ5.33 (s, 2H), 7.34-7.52 (m, 7H), 7.79-7.95 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, 디메틸 설폭시드-d6)δ-83.6 (d, J=12.2 Hz, 1F). ESI-MS m/z 계산치 282.0474, 실측치 283.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.33 분 (LC 방법 H).
단계 7:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[(3-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
무수 디메틸 설폭시드 (2.5 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.7801 mmol)의 교반된 용액에 5-벤질옥시-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드 (221 mg, 0.7829 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (200 μL, 1.148 mmol)을 순서대로 질소 하에서 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 85 ℃에서 9 시간 동안 교반한 다음, 40 ℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 10% 시트르산 (10 mL)으로 산성화시키고, 층을 분리시켰다. 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 점성 재료를 얻었다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 실리카 겔, 헥산 중 10-60% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 30 분에 걸쳐 용리됨)를 통해 정제하여, 원하는 tert-부틸 (4S)-4-[3-[(3-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (370 mg, 91%)를 백색 발포체로서 공급하였다. ESI-MS m/z 계산치 518.2563, 실측치 519.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.75 분 (LC 방법 B).
단계 8:
tert-
부틸
(4
S
)-4-[3-[[3-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
무수 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (150 mg, 0.4169 mmol)의 교반된 용액에 카보닐 디이미다졸 (75 mg, 0.4625 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 질소 하에서 2 시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응물에, 무수 테트라하이드로퓨란 (1 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[(3-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (196 mg, 0.3779 mmol)의 용액을 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (220 μL, 1.471 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)에 녹이고, 혼합물을 염산 (1.6 mL의 1.0 M, 1.600 mmol)으로 약 pH = 4.0가 되도록 천천히 산성화시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 재료를 실리카 겔 크로마토그래피 (24g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트 구배로 35 분에 걸쳐)를 통해 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[3-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (171 mg, 37%)를 백색 고체로서 공급하였다. ESI-MS m/z 계산치 859.34937, 실측치 860.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.49 분 (LC 방법 G).
단계 9:
N
-[[5-벤질옥시-6-[3-[(3
S
)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염)
무수 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[3-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (75 mg, 0.08716 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (350 μL, 4.543 mmol)을 주위 온도에서 질소 하에서 첨가하였다. 주황색 용액을 1 시간 동안 교반한 다음, 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물에 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 이 과정을 한 번 더 반복하여 임의의 잔류 트리플루오로아세트산을 제거하고, 마지막으로 진공 하에서 2 시간 동안 건조시켜, 조질의 N-[[5-벤질옥시-6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (66 mg, 87%)를 수득하였다. 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 취하였다. ESI-MS m/z 계산치 759.29694, 실측치 760.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.43 분 (LC 방법 B).
단계 10: (14
S
)-20-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
20 mL 바이알을 순서대로 N-[[5-벤질옥시-6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (60 mg, 0.06862 mmol), 포타슘 카보네이트 (60 mg, 0.4341 mmol), 세슘 플루오라이드 (21 mg, 0.1382 mmol) 및 무수 디메틸 설폭시드 (4 mL)로 채웠다. 바이알을 질소 스트림으로 2 분 동안 퍼지시키고, 캡핑하고, 160 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 불균질 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 염산 (1.0 mL의 1.0 M, 1.000 mmol)으로 산성화시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조질의 재료를 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% - 10% 메탄올로 30 분에 걸쳐)를 통해 정제하여, (14S)-20-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (41 mg, 83%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 723.3203, 실측치 724.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.27 분 (LC 방법 G).
단계 11: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20-하이드록시-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 254)
무수 메탄올 (6 mL) 중 (14S)-20-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (30 mg, 0.04144 mmol)의 교반된 용액에 탄소 상 10% Pd (습식, Degussa) (16 mg, 0.01503 mmol)를 질소 하에서 첨가하였다. 불균질 혼합물을 (벌룬으로부터의) 수소 분위기 하에서 2.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 수소 벌룬을 제거하고, 플라스크를 질소로 퍼지시키고, 흑색 불균질 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS [Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), (15분에 걸쳐 물 중 30% - 99% 아세토니트릴로부터 수행된 이중 구배(개질제 없음)]를 사용하여 정제하여, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20-하이드록시-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 254) (20 mg, 75%)을 옅은 청록색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.14 (dt, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 1.88 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.63 - 1.60 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 0.92 - 0.78 (m, 4H), 0.66 (ddd, J = 8.7, 4.6, 3.3 Hz, 2H), 0.56 - 0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 633.2733, 실측치 634.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분 (LC 방법 G).
실시예 81: (14
S
)-20-하이드록시-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 255)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[3-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
무수 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 중 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (150 mg, 0.3849 mmol)의 교반된 용액에 카보닐 디이미다졸 (68 mg, 0.4194 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 질소 하에서 2 시간 동안 계속하여 교반하였다. 이 반응물에, 무수 테트라하이드로퓨란 (1 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[(3-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (180 mg, 0.3470 mmol)의 용액을 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (200 μL, 1.337 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)에 녹이고, 혼합물을 약 pH = 4.0가 되도록 염산 (1.5 mL의 1.0 M, 1.500 mmol)으로 천천히 산성화시켰다다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 재료를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트의 0% - 70% 구배로 35분에 걸쳐)로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[3-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (170 mg, 22%)를 백색 고체로서 공급하였다. ESI-MS m/z 계산치 889.3211, 실측치 890.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.32 분 (LC 방법 G).
단계 2:
N
-[[5-벤질옥시-6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염)
무수 메틸렌 클로라이드 (2.0 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[3-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (80 mg, 0.08985 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (350 μL, 4.543 mmol)을 주위 온도에서 질소 하에서 첨가하였다. 주황색 용액을 1 시간 동안 교반한 다음, 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물에, 톨루엔 (20 mL)을 첨가한 다음, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 과정을 한 번 더 반복하여 임의의 잔류 트리플루오로아세트산을 제거하고, 마지막으로 2 시간 동안 진공 내에서 건조시켜, 조질의 N-[[5-벤질옥시-6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (81 mg, 100%)를 수득하였다. 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 취하였다. ESI-MS m/z 계산치 789.2687, 실측치 790.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분 (LC 방법 B).
단계 3: (14
S
)-20-(벤질옥시)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
20 mL 바이알에 N-[[5-벤질옥시-6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (80 mg, 0.08846 mmol), 포타슘 카보네이트 (75 mg, 0.5427 mmol), 세슘 플루오라이드 (27 mg, 0.1777 mmol) 및 무수 디메틸 설폭시드 (5 mL)를 순서대로 채웠다. 바이알을 질소 스트림으로 2 분 동안 퍼지시키고, 캡핑하고, 160 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 불균질 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL), 물 (20 mL)로 희석하고, 염산 (1.5 mL의 1.0 M, 1.500 mmol)으로 산성화시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% - 10% 메탄올 구배로 30분에 걸쳐)로 정제하여, (14S)-20-(벤질옥시)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (55 mg, 82%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 753.29205, 실측치 754.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.11 분 (LC 방법 G).
단계 4: (14
S
)-20-하이드록시-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 255)
무수 메탄올 (5 mL) 중 (14S)-20-(벤질옥시)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (42 mg, 0.05572 mmol)의 교반된 용액에 탄소 상 10% Pd (습식, Degussa) (8 mg, 0.007517 mmol)를 질소 하에서 첨가하였다. 불균질 혼합물을 (벌룬으로부터의) 수소 하에서 2.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 수소 벌룬을 제거하고, 플라스크를 질소로 퍼지시키고, 흑색 불균질 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS [Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), (15분에 걸쳐 물 중 30% - 99% 아세토니트릴로부터 수행된 이중 구배(개질제 없음)]을 사용하여 정제하여, (14S)-20-하이드록시-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 255) (27 mg, 72%)을 옅은 청록색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.14 (dt, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.32 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 4H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.63 - 1.60 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.40 (dd, J = 13.3, 10.1 Hz, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.69 (ddd, J = 6.0, 4.2, 3.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 663.24506, 실측치 664.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.7 분 (LC 방법 G).
실시예 82: (14
S
)-8-(3-하이드록시-1
H
-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 256)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.5717 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (116 mg, 0.7154 mmol) (테트라하이드로퓨란으로부터 갓 재결정되고, 차가운에테르로 세척하고, 고진공에서 건조시킴)을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에서 합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (275 mg, 0.6666 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (500 μL, 3.343 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (172 mg, 40%)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 743.3232, 실측치 744.45 (M+1)+; 체류 시간: 0.97 분 (LC 방법 A).
단계 2: (14
S
)-8-(3-하이드록시-1
H
-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 256)
디클로로메탄 (1.5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (500 μL, 6.534 mmol) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (172 mg, 0.2311 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 2 mL의 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고,유기층을 수집하고, 용매를 진공 내에서 제거하였다. 잔류물을 디메틸 설폭시드 (10 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (115 mg, 0.7571 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (107 mg, 0.7742 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액에 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴. 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)으로 정제하여, (14S)-8-(3-하이드록시-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 256) (19.5 mg, 17%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.58 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 0H), 2.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.86 (s, 0H), 1.70 (s, 3H), 1.66 (d, J = 13.3 Hz, 5H), 1.61 (s, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 497.1845, 실측치 498.33 (M+1)+; 체류 시간: 1.47 분 (LC 방법 B).
실시예 83: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-하이드록시에톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 257)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-카복실레이트
n-BuLi (16 mL의 헥산 중 2.5 M, 40.000 mmol)의 용액을 디이소프로필 아민 (4.0432 g, 5.6 mL, 39.957 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 용액에 첨가하고, 이를 -30 ℃로 예비냉각시켰다 (플라스크 1). 혼합물을 빙수 배쓰에서 20 분 동안 교반한 후 -78 ℃로 냉각시켰다. 별도의 플라스크에서, 에틸 디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-카복실레이트 (1.66 g, 9.9869 mmol)을 100 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 클로로(아이오도)메탄 (8.8112 g, 3.7 mL, 48.956 mmol)을 첨가하고, 용액을 질소 벌룬 하에서(플라스크 2) -78 ℃로 냉각시켰다. 플라스크 1의 내용물을 ~ 15 분 이내에 (매우 빠르게 적가) 캐뉼라를 통해 플라스크 2로 옮겼다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 아세트산/테트라하이드로퓨란 (15 mL/15 mL)의 혼합물을 적가하였다. 드라이아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 ~ 0 ℃로 가온시켰다. 이어서, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 한 번 더 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시켰다. tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (810 mg, 4.3976 mmol)를 첨가한 이후에, 포타슘 카보네이트 (1.25 g, 9.0445 mmol) 및 포타슘 아이오다이드 (62 mg, 0.3735 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트/물 (각각 30 mL)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 한번 더 추출하였다. 합한 유기층을 물 (20 mL), 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5% 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물 (덜 극성 이성질체), tert-부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-카복실레이트 (620 mg, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.85 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.62 (s, 1H), 1.60 (s 9H), 1.34 - 1.16 (m, 2H), 1.14 - 0.63 (m, 6H).ESI-MS m/z 계산치 318.158, 실측치 319.5 (M+1)+; 체류 시간: 3.59 분 (LC 방법 P).
단계 2:
tert-
부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-하이드록시-에톡시)피라졸-1-카복실레이트
tert-부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-카복실레이트 (620 mg, 1.7527 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 빙수 배쓰에서 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (66.309 mg, 0.0702 mL, 1.7176 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후, 메탄올 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화된 수성 암모늄 클로라이드으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트와 물 (각각 20 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 무수 소듐 설페이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조질의 재료인 tert-부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-하이드록시-에톡시)피라졸-1-카복실레이트 (600 mg, 91%)를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 320.1736, 실측치 321.3 (M+1)+; 체류 시간: 3.44 분 (LC 방법 P).
단계 3:
tert-
부틸-[1-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-(1
H
-피라졸-3-일옥시)에톡시]-디메틸-실란
tert-부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-하이드록시-에톡시)피라졸-1-카복실레이트 (300 mg, 0.8896 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 빙수 배쓰에서 질소 벌룬 하에서 교반하였다. 2,6-루티딘 (686.96 mg, 0.75 mL, 6.3469 mmol)을 첨가한 이후에, TBDMSOTf (1.2408 g, 1.1 mL, 4.6001 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 더 많은 2,6-루티딘 (551 mg, 0.6 mL, 5 mmol)을 첨가한 이후에, TBDMSOTf (1.2408 g, 1.1 mL, 4.6001 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (30 mL)로 처리하였다. 층을 분리시키고, 디클로로메탄 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸-[1-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-(1H-피라졸-3-일옥시)에톡시]-디메틸-실란 (300 mg, 81%)을 무색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 334.2077, 실측치 335.6 (M+1)+; 체류 시간: 4.55 분 (LC 방법 P).
단계 4:
tert-
부틸 6-[3-[2-[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트
tert-부틸-[1-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-(1H-피라졸-3-일옥시)에톡시]-디메틸-실란 (300 mg, 0.8071 mmol)을 실온에서 디메틸 설폭시드 (8 mL)에 용해시켰다. tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (210 mg, 0.8464 mmol)를 첨가한 이후에, 포타슘 카보네이트 (138 mg, 0.9985 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (18 mg, 0.1605 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (~25 mL)를 첨가한 이후에, 물 (~20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 한번 더 (~20 mL) 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0% - 10% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트 (490 mg, 100%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (dd, J= 2.8, 0.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H),7.68 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.93 (dd, J= 2.9, 0.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 5.5, 0.9 Hz, 2H), 4.01 - 3.80 (m, 1H), 1.78 - 1.43 (m, 13H), 1.38 - 1.16 (m, 4H), 1.15 - 0.45 (m, 22H), 0.20 - -0.01 (m, 6H).
단계 5: 6-[3-[2-[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실산
tert-부틸 6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트 (200 mg, 0.3296 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시키고, 빙수 배쓰에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (200.11 mg, 0.2756 mL, 1.9776 mmol)을 첨가한 이후에, TBDMSOTf (609.88 mg, 2.3072 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하였다. 물 (~10 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 디클로로메탄 층을 농축시키고, 잔류물을 0% - 10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실산 (50 mg, 22%)을 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 8.49 - 8.17 (m, 2H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J=2.9Hz,1H), 4.16 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89 (dt, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.12 - 0.41 (m,19H), 0.06 (d, J= 2.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산치 489.1851, 실측치 490.7 (M+1)+; 체류 시간: 4.53 분 (LC 방법 P).
단계 6:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[6-[3-[2-[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실산 (750 mg, 1.5304 mmol)을 질소 벌룬 하에서 실온에서 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 용해시켰다. 카보닐 디이미다졸 (345 mg, 2.0851 mmol)을 한 부분에 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (695 mg, 1.6847 mmol)를 칭량하고, 테트라하이드로퓨란 (5 mL)을 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (249.90 mg, 0.25 mL, 1.6087 mmol)을 첨가하였다. 이어서 활성화된 산의 혼합물을 피펫을 통해 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 용액으로 옮겼다. 생성된 혼합물 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트 (~ 30 mL)에 넣고 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 25% - 80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 35%)를 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 883.3889, 실측치 884.8 (M+1)+; 체류 시간: 5.39 분 (LC 방법 P).
단계 7: 6-[3-[2-[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-
N
-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 0.5370 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL)에 용해시키고, 빙수 배쓰에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (232.32 mg, 0.3200 mL, 2.2500 mmol)을 첨가한 이후에, TBDMSOTf (1.1510 g, 1.0000 mL, 4.2672 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 이후에 디클로로메탄 (~ 20 mL)으로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (20 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0% - 5% 메탄올 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (310 mg, 70%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 783.3365, 실측치 785.0 (M+1)+; 체류 시간: 3.29 분 (LC 방법 P).
단계 8: (14
S
)-8-(3-{2-[(
tert
-부틸디메틸실릴)옥시]-2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시}-1
H
-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (310 mg, 0.3952 mmol)을 디메틸 설폭시드 (40 mL)에 용해시켰다. 포타슘 카보네이트 (329 mg, 2.3805 mmol)를 첨가한 이후에, 분자 시브 (0.3952 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소 벌룬 하에서 보호하였다. 그런 다음 140 ℃ 오일 배스에서 12 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 X 20 mL)으로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 짧은 실리카 겔 패드로 정제하여, (14S)-8-(3-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (170 mg, 55%) (170 mg, 55%)을 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.42 (m,2H), 7.33 -7.19 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.17 (d, J = 5.4 Hz, 2H),4.02 - 3.73 (m, 2H), 3.54 -2.88 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.77 -1.40 (m, 8H), 1.26 (s, 6H),1.11 - 0.45 (m, 17H), 0.08 (2s, 6H). ESI-MS m/z 계산치 747.3598, 실측치 748.8 (M+1)+; 체류 시간: 4.9 분 (LC 방법 P).
단계 9: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-하이드록시에톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 257)
(14S)-8-(3-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (170 mg, 0.2273 mmol)을 플라스틱 병 중 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 용해시키고, 빙수 배쓰에서 냉각시켰다. 70% w/w 수소 플루오라이드-피리딘 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 빙수 배쓰에서 재냉각시켰다. 70% w/w 수소 플루오라이드-피리딘 (~0.5 mL)의 또 다른 부분을 첨가하고, 혼합물을 빙수 배쓰를 제거한 상태에서 10 분 동안 교반하였다. 70% w/w 수소 플루오라이드 피리딘 (~ 0.5 mL)의 제3 부분을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 유기물을 진공 하에서 농축시켰다. 용매 제거가 끝날 무렵 일부 백색 침전물이 보였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 (각각 30 mL)의 혼합물로 처리하고 ~ 2 시간 동안 실온에서 방치하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0% - 5% 메탄올 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-하이드록시에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 257) (63 mg, 44%)을 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.36 (m, 2H),7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.71 (s,1H),4.38 - 4.03 (m, 3H), 4.03 - 3.70 (m, 2H), 3.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.25 - 2.89 (m, 2H), 2.56 (s, 2H),2.05 (s, 2H), 1.62 (m, 6H, 물 피크와 중첩함), 1.38 -1.16 (m, 4H), 1.08 (dd, J= 8.6, 4.1Hz, 1H), 1.04 - 0.76 (m, 5H), 0.67 (d, J= 12.8 Hz, 4H).ESI-MS m/z 계산치 633.2733, 실측치 634.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.87 분 (LC 방법 R).
실시예 84: (14
S
)-8-(3-{2-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시}-1
H
-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 259)의 제조
단계 1: 디메틸({2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필리덴})-λ
6
-설파논
반응 용기에서 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세트산 (3.0 g, 17.85 mmol)을 첨가하고, 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (50 μL, 0.6457 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (1.9 mL, 21.78 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하여 그 기간 동안 실온으로 가온시켰다. 이어서, 휘발성물질을 회전 증발에 의해 제거하여 (진공은 100 mbar로 설정하고 물 배쓰는 20 ℃로 설정), 원하는 깔끔한 산 클로라이드를 제공하였다. 산 클로라이드의 용액을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. 별도의 용기에서, 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (12.2 g, 55.44 mmol)를 첨가하고, 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 용해시켰다. 포타슘 t-부톡시드 (6.2 g, 55.25 mmol)를 테트라하이드로퓨란 중 1 M 용액으로서 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 상기 제조된 산 클로라이드를, 5 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 테트라하이드로퓨란 (30 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 셀라이트를 첨가한 다음, 셀라이트로 여과하였다 ( 에틸 아세테이트를 포함하는 고체를 세척하고, 회전 증발로 휘발성분을 농축함). 생성된 혼합물을 물을 포함하는 분액 깔때기로 세척하고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 디메틸({2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필리덴})-λ 6 -설파논 (1.9 g, 44%)을 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.39 (s, 6H), 2.99 (s, 1H), 2.40 (s, 2H), 1.01 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 0.94 - 0.81 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 242.05884, 실측치 243.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.72 분 (LC 방법 E).
단계 2: 1-클로로-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-2-온
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 건조 테트라하이드로퓨란 (16.0 mL)에 질소 하에서 용해된 디메틸({2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필리덴})-λ 6 -설파논 (1.9 g, 7.843 mmol)을 첨가한 다음, 염산 (디옥산 중 4 M) (2.5 mL의 4 M, 10.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃로 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 증발시키고 (130 mbar 및 물 배쓰 20 ℃에서), 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨 다음, 일부 염수를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜 (100 mbar 및 물 배쓰 30 ℃에서), 1-클로로-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-2-온 (1.57 g, 100%)을 주황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.70 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 0.85 (tt, J = 3.8, 2.8, 2.2 Hz, 2H).
단계 3:
tert-
부틸 3-[2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-카복실레이트
질소로 플러싱된 100 mL 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해된 tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (1.20 g, 6.515 mmol), 포타슘 카보네이트 (1.81 g, 13.10 mmol) 및 소듐 아이오다이드 (11 mg, 0.07339 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 1-클로로-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-2-온 (1.57 g, 7.827 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 포화된 염수 용액에 부었다. 재료를 에틸 아세테이트 (2 X 150 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2 X 150mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 주황색 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 60% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-카복실레이트 (700 mg, 31%)를 연한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 348.1297, 실측치 349.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.73 분 (LC 방법 E).
단계 4: 1-(1
H
-피라졸-3-일옥시)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-2-온
디클로로메탄 (14 mL) 중 tert-부틸 3-[2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피라졸-1-카복실레이트 (700 mg, 2.010 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.1 mL, 40.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 오일을 증발시키고, 진공 하에서 건조시켜, 연한 황색 고체를 제공하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 1-(1H-피라졸-3-일옥시)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-2-온 (498 mg, 100%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 248.07726, 실측치 249.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.11 분 (LC 방법 E).
단계 5:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-[2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (497 mg, 2.003 mmol), 1-(1H-피라졸-3-일옥시)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-2-온 (498 mg, 2.006 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (625 mg, 4.522 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드 (14 mL)에서 합하였다.1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (45 mg, 0.4012 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (16 mL)로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3 X 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 주황색 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 60% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 연한 황색 오일을 제공하였으며, 이를 이후 진공 하에서 건조시켜, tert-부틸 2-클로로-6-[3-[2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (500 mg, 54%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.62 (s, 10H), 1.14 - 1.09 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 3.0, 1.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 459.11728, 실측치 460.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.21 분 (LC 방법 E).
단계 6: 2-클로로-6-[3-[2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
tert-부틸 2-클로로-6-[3-[2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (500 mg, 1.087 mmol)을 디클로로메탄 (11 mL)에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 염산 (1.5 mL의 디옥산 중 4 M, 6.000 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가 염산 (5.5 mL의 디옥산 중 4 M, 22.00 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 0 ℃에서 교반한 다음, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 염산 (5.435 mL의 디옥산 중 4 M, 21.74 mmol)을 첨가하고, 실온에서 17 시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 백색 고체로 농축시킨 다음, 디에틸에테르에서 슬러리화하고, 여과하고, 다시 한번 디에틸에테르에서 슬러리화하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에서 20 시간 동안 건조시켜, 2-클로로-6-[3-[2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (237.5 mg, 54%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 403.05466, 실측치 404.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.59 분 (LC 방법 E).
단계 7:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (166 mg, 0.4112 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (75 mg, 0.4625 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (4.0 mL)에서 합하고, 110 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (187 mg, 0.4533 mmol)를 첨가한 다음 무수 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (160 μL, 1.070 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 이후에 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 15% 메탄올의 구배를 사용한 제2 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (173.7 mg, 53%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 797.25854, 실측치 798.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.21 분 (LC 방법 E).
단계 8:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
메탄올 (1.25 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (80 mg, 0.1002 mmol)의 교반 용액에 질소 하에서 소듐 보로하이드라이드 (10 mg, 0.2643 mmol)를 부분적으로 첨가하여 유의한 비등을 조절하였다. 완전한 첨가 (1 분 소요) 후 반응물은 용액이었다. 반응물을 회전 증발에 의해 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2 X 20 mL)로 세척한 이후에, 염수(1 회)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에서 건조시켜, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (80 mg, 100%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 799.2742, 실측치 800.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.15 분 (LC 방법 E).
단계 9: (14
S
)-8-(3-{2-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1
H
-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 259)
tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (80 mg, 0.09996 mmol)를 함유하는 플라스크에 디클로로메탄 (2.5 mL) 및 염산 (500 μL의 디옥산 중 4 M, 2.000 mmol)을 첨가하였다. 90 분의 교반 후, 혼합물을 증발 건조시킨 다음,에테르 (5 mL)로 희석하고, 회전 증발로 재농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에테르 (5 mL)로 희석하고, 회전 증발로 다시 한번 재농축시켰다. 진공 하에서 밤새 건조시켜 잔류물을 얻었고, 이를 바이알에서 포타슘 카보네이트 (139 mg, 1.006 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (3.5 mL)와 함께 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 155 ℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2 X 20 mL)로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기층을 물로 추가로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, (14S)-8-(3-{2-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 259) (27.91 mg, 42%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.98 (dd, J = 13.7, 3.4 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.78 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 663.24506, 실측치 664.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.88 분 (LC 방법 E).
실시예 85: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-22-하이드록시-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 260)의 제조
단계 1: 2-브로모-6-니트로-피리딘-3-올
황산 (230 mL) 중 2-브로모피리딘-3-올 (46 g, 264.38 mmol)의 용액에 질산 (24.989 g, 17.685 mL, 277.60 mmol) (70%)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 이어서 냉수 (200 mL) 냉수를 붓고 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-브로모-6-니트로-피리딘-3-올 (9.2 g, 16%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.37 (br. s., 1H). ESI-MS m/z 계산치 217.9327, 실측치 221.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.492 분 (LC 방법 N).
단계 2: 3-벤질옥시-2-브로모-6-니트로-피리딘
디메틸포름아미드 (60 mL) 중 2-브로모-6-니트로-피리딘-3-올 (9 g, 41.097 mmol)의 용액을 0 ℃에서 디메틸포름아미드 (30 mL) 중 소듐 하이드라이드 (2 g, 50.005 mmol)의 용액에 적가하였다. 30 분 후, 벤질 브로마이드 (7.4776 g, 5.2 mL, 43.720 mmol)를 첨가하고, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 X 75 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄 (9/1) (50 mL)의 혼합물에 혼화시킨 다음, 여과하고, 추가의 에틸 아세테이트/헵탄 (9/1) (50 mL)으로 세척하여, 3-벤질옥시-2-브로모-6-니트로-피리딘 (8.7 g, 68%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6)δ 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.59 (m, 5H), 5.43 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 307.9797, 실측치 311.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.956 분 (LC 방법 S).
단계 3: 2-에틸헥실 3-[(3-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트
톨루엔 (300 mL) 중 3-벤질옥시-2-브로모-6-니트로-피리딘 (14.5 g, 46.908 mmol), 크산트포스 (1.7 g, 2.9380 mmol), Pd2(dba)3 (1.35 g, 1.4743 mmol)의 용액에 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트 (11.5 g, 52.666 mmol)를 첨가한 이후에, N,N-디이소프로필 에틸아민 (12.614 g, 17 mL, 97.599 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 비우고 질소로 3 회 다시 채운 다음 110 ℃에서 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 에틸 아세테이트의 0% 내지 15% 구배)로 정제하여, 2-에틸헥실 3-[(3-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트 (20 g, 95%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32-7.51 (m, 5H), 7.09-7.17 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.51 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.89 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.51-1.67 (m, 1H), 1.20-1.43 (m, 8H), 0.81-0.96 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산치 446.1875, 실측치 447.2 (M+1)+; 체류 시간: 4.181 분 (LC 방법 T).
단계 4: 2-에틸헥실 3-[(3-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트
m-클로로퍼벤조산 (21 g, 테트라하이드로퓨란 중 77% w/w, 93.703 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (400 mL) 중 2-에틸헥실 3-[(3-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트 (20 g, 44.787 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 혼합물을 10% 소듐 티오설페이트 용액 (150 mL), 5% 소듐 바이카보네이트 용액 (2 X 100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-에틸헥실 3-[(3-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (20.5 g, 96%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.39 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31-7.52 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 4.03 (dd, J=5.7, 2.5 Hz, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.04 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.50-1.66 (m, 1H), 1.22-1.41 (m, 8H), 0.83-0.95 (m, 6H).
단계 5: 2-에틸헥실 3-[(6-아미노-3-벤질옥시-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트
에탄올 (280 mL) 및 물 (80 mL) 중 2-에틸헥실 3-[(3-벤질옥시-6-니트로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (5 g, 10.448 mmol)의 용액에 츨 (2.4 g, 42.976 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (1.7 g, 31.781 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 진한 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고, 디클로로메탄 (150 mL)으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 물 (100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 X 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 조질물을 tert-부틸 메틸에테르 (50 mL) 중의 혼화로 정제하고, 현탁액을 여과시키고, tert-부틸 메틸에테르 (50 mL)로 세척하였다. 생성된 황백색 고체를 진공 하에서 밤새 건조시켜, 2-에틸헥실 3-[(6-아미노-3-벤질옥시-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (4.5 g, 96%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 448.2032, 실측치 449.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.35 분 (LC 방법 I).
단계 6: 2-에틸헥실 3-[(3-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트
수소 플루오라이드 피리딘 (55.0 g, 50 mL, 554.96 mmol) 중 2-에틸헥실 3-[(6-아미노-3-벤질옥시-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (4.5 g, 10.032 mmol)의 용액을 -52 ℃로 냉각시켰다. 생성된 적색 용액을 소듐 니트라이트 (1.4 g, 20.291 mmol)으로 처리하고 실온으로 가온시켰다. 기체 방출이 관찰되었고 반응은 주황색과 탁한 색으로 변하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 얼음 및 물 (50 mL)에 서서히 부었다. 소듐 바이카보네이트 수성물질을 조심스럽게 첨가함으로써 혼합물을 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 2-에틸헥실 3-[(3-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (4 g, 88%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 451.1829, 실측치 452.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.46 분 (LC 방법 I).
단계 7: 3-벤질옥시-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드
디메틸설폭시드 (48 mL) 중 2-에틸헥실 3-[(3-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (8 g, 17.717 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)언덱-7-엔 (5.5550 g, 5.5 mL, 36.489 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (32 mL) 중 하이드록실아민-O-설폰산 (10.1 g, 89.307 mmol) 및 소듐 아세테이트 (6 g, 73.141 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 10% 내지 40% 에틸 아세테이트로부터의 구배)로 정제하여, 3-벤질옥시-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드 (4.1 g, 82%)를 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6)δ5.38 (s, 2H), 7.25-7.48 (m, 4H), 7.49-7.57 (m, 4H), 7.96 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, 디메틸 설폭시드-d6 )δ-78.5-78.2 (m, 1F). ESI-MS m/z 계산치 282.0474, 실측치 283.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.14 분 (LC 방법 H).
단계 8:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[(5-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알을 질소 하에서 tert-부틸 (4S)-4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (291 mg, 1.135 mmol), 3-벤질옥시-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드 (321 mg, 1.137 mmol), 무수 디메틸 설폭시드 (3 mL) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.3 mL, 1.722 mmol)로 채웠다. 바이알을 캡핑하고, 85 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 110 ℃에서 16 시간 동안 이어서, 120 ℃에서 29 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL), 물 (50 mL) 및 10% 시트르산 (10 mL)으로 희석하였다. 2개의 상을 분리시켰다. 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0% 내지 60%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[(5-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (342 mg, 58% 수율, 92% 순도)를 발포성 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.55 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.79 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 2.10 (브로드 s, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 2H),1.43-1.37 (m, 15H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 518.2563, 실측치 519.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.88 분 (LC 방법 B).
단계 9:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[5-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알을 질소 하에서 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (100 mg, 0.2779 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (2 mL)로 채웠다. 카보닐 디이미다졸 (45 mg, 0.2775 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 두 번째 양의 카보닐 디이미다졸 (45 mg, 0.2775 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 별도의 20 mL 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란 (1 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[(5-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (121 mg, 0.2333 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 준비하고, 이를 이후 시린지를 통해 활성화된 에스터 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (0.18 mL, 1.204 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 17 시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 걸쭉한 오일을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (25 mL)로 처리하였다. 수성 염산 (250 μL의 6 M, 1.500 mmol)을 천천히 첨가하고 (최종 pH = 5), 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[5-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (99 mg, 49% 수율, 93% 순도)를 무색 필름으로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 859.34937, 실측치 860.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.82 분 (LC 방법 B).
단계 10:
N
-[[3-벤질옥시-6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염).
디클로로메탄 (0.5 mL) 및 톨루엔 (0.2 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[5-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (99 mg, 0.1151 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (100 μL, 1.298 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 23 시간 동안 교반하였다. 용매를 40 ℃의 배쓰 온도 설정으로 진공 내에서 제거하여, 걸쭉한 황색 오일을 제공하였다. 오일을 톨루엔 (5 mL)으로 희석하고, 용매를 40 ℃에서 진공 내에서 제거하여, N-[[3-벤질옥시-6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (100 mg, 99%)를 황색 레진으로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 759.29694, 실측치 760.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분 (LC 방법 B).
단계 11: (14
S
)-22-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
NMP (2 mL) 중 N-[[3-벤질옥시-6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (100 mg, 0.1144 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (180 mg, 1.302 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼지시켰다. 혼합물을 150 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (8 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 pH = 1이 될 때까지 수성 염산 (500 μL의 6 M, 3.000 mmol)으로 조심스럽게 산성화시켜, 발포성 슬러리를 제공하였다. 고체를 종이 상에 여과하여 수집하였다. 습식 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (14S)-22-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (31 mg, 37%)을 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 723.3203, 실측치 724.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.19 분 (LC 방법 B).
단계 12: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-22-하이드록시-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 260)
100 mL 플라스크를 (14S)-22-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (31 mg, 0.04282 mmol) 및 메탄올 (6 mL)로 채웠다. 용액이 질소로 살포되었다. 탄소 상 10% 팔라듐 (습식, Degussa, 21 mg, 0.01973 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (벌룬) 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액이 질소로 살포되고, 메탄올로 희석되고, 셀라이트를 통해 여과되었다. 용매의 증발 후, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1 mL)에 용해시켰다. 용액을 미세여과하고, 물 중 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 조제용 HPLC (C18) (30% 내지 99% 15 분에 걸쳐, 950 μL 주입, 개질제 없음)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 처리하고, 용매를 증발시켜, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-22-하이드록시-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 260) (10 mg, 36%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.39 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H, exch. ), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.91 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H, exch.), 6.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.77 (br s, 1H), 3.20 (br s, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.12 (br s, 1H), 1.91 - 1.50 (m, 13H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 4H), 0.68 - 0.60 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 633.2733, 실측치 634.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.39 분 (LC 방법 B).
실시예 86: (14
S
)-22-하이드록시-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 261)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[5-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알을 질소 하에서 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (188 mg, 0.4824 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (3 mL)으로 채웠다. 카보닐 디이미다졸 (75 mg, 0.4625 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 두번째 양의 카보닐 디이미다졸 (75 mg, 0.4625 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 별도의 20 mL 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[(5-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (204 mg, 0.3933 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 준비하고, 이를 이후 시린지를 통해 활성화된 에스터 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (0.31 mL, 2.073 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 걸쭉한 오일을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 처리하였다. 염산 (450 μL의 6 M, 2.700 mmol)을 천천히 첨가하고 (최종 pH = 5), 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 불순물과 동시-용리시키고, 이를 제1 컬럼과 동일한 조건 하에서 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 제2 정제를 이용하여 제거하였다. 예상 재료를 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켜, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[5-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (109 mg, 31% 수율, 86% 순도)를 황백색 필름으로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 889.3211, 실측치 890.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.49 분 (LC 방법 B).
단계 2:
N
-[[3-벤질옥시-6-[3-[(3
S
)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디트리플루오로아세테이트 염)
디클로로메탄 (0.5 mL) 및 톨루엔 (0.2 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[5-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (109 mg, 0.1224 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (100 μL, 1.298 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 23 시간 동안 교반하였다. 용매를 40 ℃의 배쓰 온도 설정으로, 진공 내에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (5 mL)로 희석하고, 용매를 40 ℃의 배쓰 온도 설정으로, 진공 내에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 처리하고, 용매를 증발시켜, N-[[3-벤질옥시-6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디트리플루오로아세테이트 염) (130 mg, 정량적 수율)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 789.2687, 실측치 790.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.85 분 (LC 방법 B).
단계 3: (14
S
)-22-(벤질옥시)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
NMP (3 mL) 중 N-[[3-벤질옥시-6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디트리플루오로아세테이트 염) (130 mg, 0.1277 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (230 mg, 1.664 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼지시켰다. 혼합물을 150 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 pH = 1이 될 때까지 수성 염산 (500 μL의 6 M, 3.000 mmol)으로 조심스럽게 산성화시켜, 발포성 슬러리를 제공하였다. 고체를 종이 상에 여과하여 수집하였다. 습식 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (14S)-22-(벤질옥시)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (38 mg, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 753.29205, 실측치 754.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.38 분 (LC 방법 B).
단계 4: (14
S
)-22-하이드록시-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 261)
100 mL 플라스크를 (14S)-22-(벤질옥시)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (39 mg, 0.05174 mmol) 및 메탄올 (8 mL)로 채웠다. 용액이 질소로 살포되었다. 탄소 상 10% 팔라듐 (습식, Degussa, 27 mg, 0.02537 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (벌룬) 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액이 질소로 살포되고, 메탄올로 희석되고, 셀라이트를 통해 여과되었다. 용매의 증발 후, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1 mL)에 용해시켰다. 용액을 미세여과하고, 물 중 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 조제용 HPLC (C18) (30% 내지 99% 15 분에 걸쳐, 950 μL 주입, 개질제 없음)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 처리하고, 용매를 증발시켜, (14S)-22-하이드록시-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 261) (22 mg, 63%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.38 (브로드 s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.76 (br s, 1H), 3.21 (br s, 1H), 2.98 - 2.75 (m, 2H), 2.12 (br s, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 3H), 1.68 - 1.46 (m, 8H), 1.37 (br m, 2H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.79 - 0.68 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 663.24506, 실측치 664.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.24 분 (LC 방법 B).
실시예 87: 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 1)
(화합물 262) 및 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 2)
(화합물 263)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,6-디플루오로피리딘-3-카복실레이트
0 ℃에서 건조 테트라하이드로퓨란 (60 mL) 중 2,6-디플루오로피리딘-3-카복실산 (10 g, 62.858 mmol) 및 BF3·Et2O (0.4 mL, 3.2 mmol, 0.05 eq.)의 용액에 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미데이트 (10 g, 45.8 mmol)를 10 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 더 많은 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미데이트 (20 g, 91.5 mmol) 및 BF3·Et2O (0.4 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 주말 동안 방치한 후 포화된 수성 소듐 바이카보네이트로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0% - 20% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,6-디플루오로피리딘-3-카복실레이트 (12 g, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 215.0758, 실측치 216.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.13 분 (LC 방법 I).
단계 2:
tert-
부틸 2-플루오로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (125 mg, 1.1144 mmol)을 tert-부틸 2,6-디플루오로피리딘-3-카복실레이트 (1.2 g, 5.5763 mmol) 및 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (1.29 g, 5.8585 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 포타슘 카보네이트 (1.2 g, 8.6827 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (3 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트(0% - 15%)의 구배로 용리시키는 실리카 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-플루오로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.46 g, 63% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.71-0.78 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 2.10 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.41 (t, J=7.1 Hz, 2H), 5.95 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.32-8.38 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -69.9 (s, 3F), -62.4 (d, J=9.2 Hz, 1F). ESI-MS m/z 계산치 415.1519, 실측치 416.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.69 분 (LC 방법 U).
단계 3: 2-플루오로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
트리플루오로아세트산 (3 mL)을 디클로로메탄 (12 mL) 중 tert-부틸 2-플루오로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.46 g, 3.5148 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜, 2-플루오로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.26 g, 100%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84-.091 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 2.09 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.50 (dd, J=9.3, 8.5 Hz, 1H), 13.48 (br. s., 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -68.38 (s, 3F), -63.25 (d, J=9.5 Hz, 1F). ESI-MS m/z 계산치 359.0893, 실측치 360.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.19 분 (LC 방법 I).
단계 4: 2-플루오로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-플루오로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.26 g, 3.5071 mmol)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (0.015 mL)의 한 방울을 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 (625.65 mg, 0.43 mL, 4.9293 mmol)를 적가하였다. 버블링이 멈출 때 까지 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 백색 고체을 무수 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 용해시키고, 28% 수성 암모늄 하이드록시드 (10 mL) 및 테트라하이드로퓨란 (5 mL)의 혼합물에 첨가하고, 빙수 배쓰를 이용하여 냉각시켰다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-플루오로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (1.3 g, 정량적 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.70-0.79 (m, 2H), 0.99-1.08 (m, 2H), 2.10 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J=7.1 Hz, 2H), 5.80 (br.s, 1H), 5.97 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 7.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=9.8, 8.3 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -69.86 (s, 3F), -65.44 (t, J=8.8 Hz, 1F). ESI-MS m/z 계산치 358.1053, 실측치 359.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.08 분 (LC 방법 I).
단계 5: 2-
tert
-부틸설파닐-6-플루오로-피리딘
2-메틸프로판-2-티올 (9.0400 g, 11.3 mL, 100.24 mmol)을 0 ℃에서 무수 테트라하이드로퓨란 (200 mL) 중 소듐 하이드라이드 (4.8 g, 120 mmol, 오일 중 60%, 20 mL의 무수에테르로 세척함)의 현탁액에 첨가하였다. 회색 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 2,6-디플루오로피리딘 (10 mL,110.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 혼합물을 빙수 배쓰로 냉각시킨 다음, 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-tert-부틸설파닐-6-플루오로-피리딘 (22 g, 96% 수율, 81% 순도)을 옅은 황색 오일로서 제공하였으며, 이는 뒤이은 단계에서 직접 취하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 9 H), 6.64 (ddd, J=8.1, 2.9, 0.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 7.6, 2.2, 0.5 Hz, 1 H), 7.57 (q, J = 8.0 Hz, 1 H). ESI-MS m/z 계산치 185.0674, 실측치 186.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.21 분 (LC 방법 I).
단계 6: 6-플루오로피리딘-2-티올
실온에서 (약 20 ℃), 100 mL (100 mmol)의 디클로로메탄 중 1 M 보론 트리브로마이드 용액을 150 mL의 디클로로메탄 중 2-tert-부틸설파닐-6-플루오로-피리딘 (22 g, 81% 순도, 96.188 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가로 보론 트리브로마이드 (50.00 mL의 디클로로메탄 중 1 M, 50 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, 반응물을 100 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 물 (2 X 100 mL)로 세척하고, 두 개의 투명한 상이 수득될 때까지 격렬하게 흔들고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 6-플루오로피리딘-2-티올 (28 g, 100% 수율, 45% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.65 (dd, J=8.1, 2.5Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.6, 2.2Hz, 1H), 7.60 (q, J=7.9 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -66.78 (s, 1F).
단계 7: 2-플루오로-6-[(6-플루오로-2-피리딜)디설파닐]피리딘
브롬 (17.063 g, 5.5 mL, 106.77 mmol)을 주황색이 남을 때까지 실온에서 에틸에테르 (160 mL) 중 6-플루오로피리딘-2-티올 (28 g, 45% 순도, 97.557 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가를 중단하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 소듐 바이카보네이트와 10% 소듐 티오설페이트 용액의 1:1 혼합물, 염수로 세척하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (0% - 20%)의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-플루오로-6-[(6-플루오로-2-피리딜)디설파닐]피리딘 (10.5 g, 84%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.75 (dd, J=8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (q, J=7.7 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -66.37 (d, J=6.8 Hz, 1F). ESI-MS m/z 계산치 255.994, 실측치 257.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.12 분 (LC 방법 I).
단계 8: 2-플루오로-
N
-[(6-플루오로-2-피리딜)설파닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
브롬 (310.25 mg, 0.1000 mL, 1.9414 mmol)을 0 ℃에서 무수 아세토니트릴 (4 mL) 중 2-플루오로-6-[(6-플루오로-2-피리딜)디설파닐]피리딘 (520 mg, 2.0289 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 동일한 온도에서 2 분 동안 교반한 후, 적색 용액을 0 ℃에서 무수 아세토니트릴 (4 mL) 및 피리딘 (6 mL) 중 2-플루오로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (720 mg, 2.0095 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 진한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 함께 동시-증발시키고, 헵탄 중 0% - 30% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-플루오로-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설파닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (700 mg, 72%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 485.0945, 실측치 486.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.36 분 (LC 방법 I).
단계 9: 2-플루오로-
N
-[(6-플루오로-2-피리딜)설피닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
meta-클로로퍼옥시벤조산 (355 mg, 77% 순도, 1.58 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-플루오로-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설파닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (700 mg, 1.4420 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (70 mL)로 희석하고, 10% w/v 수성 소듐 티오설페이트, 5% w/v 수성 소듐 바이카보네이트로 연속적으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0% - 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 라세미 2-플루오로-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설피닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (700 mg, 97%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 501.0894, 실측치 502.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 I).
단계 10: 4-(3-아지도프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘 (하이드로클로라이드 염)
염산 (2 mL의 1,4-디옥산 중 4 M, 8.0 mmol)을 빙수 배쓰를 이용하여 냉각된 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-아지도프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.2 g, 4.2496 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (40 mL)과 함께 2회 동시-증발시켜, 조질의 4-(3-아지도프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (930 mg, 100%)을 연한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (s, 3H), 1.38-1.54 (m, 8H), 1.99 (dd, J=12.7, 7.7Hz, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 3H), 9.00 (br.s., 1H), 9.11 (br.s., 1H). ESI-MS m/z 계산치 182.1531, 실측치 183.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.94 분 (LC 방법 I).
단계 11: 2-[4-(3-아지도프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-
N
-[(6-플루오로-2-피리딜)설피닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
소듐 하이드라이드 (193 mg, 미네랄 오일 중 60% w/w 분산, 2.6 mmol)를 빙수 배쓰를 이용하여 냉각된 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-(3-아지도프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (528 mg, 2.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 2-플루오로-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설피닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (930 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 오일 배스 (50 ℃)에 넣고 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 밤새 방치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물 (3 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0% - 70% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-[4-(3-아지도프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설피닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (600 mg, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 663.2363, 실측치 664.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.61 분 (LC 방법 I).
단계 12: 2-[4-(3-아지도프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-
N
-[(6-플루오로-2-피리딜)설폰이미도일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
암모니아 (10 mL의 1,4-디옥산 중 0.5 M 용액, 5 mmol)를 0 ℃에서 무수 아세토니트릴 (5 mL) 중 2-[4-(3-아지도프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설피닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (580 mg, 0.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. N-클로로석신이미드 (140 mg, 1.05 mmol)를 한 부분에 첨가하고(혼합물이 주황색으로 변함), 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 N-클로로석신이미드 (100 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 10% w/v 수성 소듐 티오설페이트 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0% - 55% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-[4-(3-아지도프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설폰이미도일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (400 mg, 67%)를 황색 끈끈한 고체로서 제공하였다.
단계 13: 2-[4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-
N
-[(6-플루오로-2-피리딜)설폰이미도일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
2-[4-(3-아지도프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설폰이미도일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (360 mg, 0.5304 mmol), 메탄올 (7 N, 1 mL) 중 암모니아 용액 및 메탄올 (10 mL) 중 탄소 상 10% 팔라듐 (습식, Degussa, 200 mg, 0.094 mmol)의 혼합물을 1 atm의 H2 (벌룬) 하에서 실온에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 플라스크를 비우고 질소로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 조질의 2-[4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설폰이미도일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (380 mg, 81% 수율, 74% 순도)를 황색 고체로서 제공하였다. 조질의 생성물은 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. ESI-MS m/z 계산치 652.2567, 실측치 653.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.70 분 (LC 방법 I).
단계 14: 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 1) (화합물 262) 및 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 2)
(화합물 263)
2-[4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설폰이미도일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (380 mg, 0.5822 mmol), 트리에틸아민 (239.58 mg, 0.33 mL, 2.3676 mmol) 및 건조 디메틸 설폭시드 (25 mL)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키도록 한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0% - 60% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 용리되는 거울상 이성질체의 제1 부분입체 이성질체 쌍인 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 1) (화합물 262) (88.76 mg, 23% 수율)을 백색 고체로서, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.72-0.80 (m, 2H), 0.96-1.05 (m, 2H), 1.13-1.23 (m, 1H), 1.29-1.44 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.67-1.71 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.00-2.31 (m, 4H), 3.09-3.34 (m, 2H), 3.60 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.75-3.94 (m, 1H), 4.39 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.86 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (br. s., 2H), 7.30 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.2, 7.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.6 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) ppm -70.0 (br. s., 3F). ESI-MS m/z 계산치 632.2505, 실측치 633.3 (M+1)+; 체류 시간: 3.98 분 (LC 방법 H), 및 용리되는 거울상 이성질체의 제2 부분입체 이성질체 쌍인 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 2) (화합물 263) (97.02 mg, 25% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.70-0.78 (m, 2H), 0.97-1.05 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 7H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.82 (dd, J=11.3, 5.4 Hz, 1H), 2.08-2.12 (m, 3H), 2.96-3.11 (m, 2H), 3.29-3.42 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 3H), 5.09 (br. s., 2H), 5.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.6 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3)δ-70.0 (s, 3F). ESI-MS m/z 계산치 632.2505, 실측치 633.3 (M+1)+; 체류 시간: 3.77 분 (LC 방법 H).
실시예 88: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-21-하이드록시-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 264)의 제조
단계 1: 4-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-피리딘
아세토니트릴 (90 mL) 중 2-클로로-6-플루오로-피리딘-4-올 (4.62 g, 31.315 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (15.3 g, 46.959 mmol) 및 벤질 브로마이드 (5.8958 g, 4.1 mL, 34.472 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (350 mL)에 용해시키고, 물 (100 mL). 수성상을 제거하고, 유기상을 물 (100 mL) 및 염수 (75 mL)로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질물을 헵탄 중 0% 내지 10% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-피리딘 (7.01 g, 94%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 237.0357, 실측치 238.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.38 분 (LC 방법 N).
단계 2: 2-에틸헥실 3-[(4-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트
톨루엔 (250 mL) 중 4-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-피리딘 (6.77 g, 28.486 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (7.4200 g, 10 mL, 57.411 mmol)의 용액을 5 분 동안 질소를 버블링함으로써 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (783 mg, 0.8551 mmol), 크산트포스 (990 mg, 1.7110 mmol) 및 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트 (6.5280 g, 6.8 mL, 29.896 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 125 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0% - 10%의 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-에틸헥실 3-[(4-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트 (12.06 g, 정량적 수율)를 주황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.95 (m, 6H), 1.19-1.43 (m, 8H), 1.51-1.63 (m, 1H), 2.77 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J=5.9, 1.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.28-7.49 (m, 5H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -65.7 (s, 1F). ESI-MS m/z 계산치 419.193, 실측치 420.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.8 분 (LC 방법 I).
단계 3: 2-에틸헥실 3-[(4-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트
m-클로로퍼벤조산 (12.9 g, 57.561 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (150 mL) 중 2-에틸헥실 3-[(4-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트 (12.06 g, 28.745 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (100 mL) 및 0.5 M 소듐 하이드록시드 용액 (2 X 100 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-에틸헥실 3-[(4-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (12.05 g, 93%)를 무색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 451.1829, 실측치 452.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.54 분 (LC 방법 I).
단계 4: 4-벤질옥시-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드
디메틸설폭시드 (60 mL) 중 2-에틸헥실 3-[(4-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트 (10.69 g, 23.674 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (7.0700 g, 7 mL, 46.441 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (40 mL) 중 하이드록실아민-O-설폰산 (13.3 g, 117.60 mmol) 및 소듐 아세테이트 (7.7 g, 93.864 mmol)의 용액을 10 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 X 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 재료를 헵탄: 에틸 아세테이트 9:1 (100 mL)의 혼합물로 밤새 혼화시켰다. 생성물을 여과로 단리시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 용리시키는 실리카 겔 패드로 여과하고, 농축시켜, 4-벤질옥시-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드 (5.56 g, 83%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 5.34 (s, 2H), 7.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30-7.54 (m, 6H), 7.62 (s, 2H). 19F NMR (282 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ -66.0 (s, 1F). ESI-MS m/z 계산치 282.0474, 실측치 283.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.75 분 (LC 방법 I).
단계 5:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[(4-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알을 질소 하에서 tert-부틸 (4S)-4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (312 mg, 1.217 mmol), 4-벤질옥시-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드 (344 mg, 1.219 mmol), 무수 디메틸 설폭시드 (3.5 mL) 및 디이소프로필 에틸아민 (0.32 mL, 1.837 mmol)으로 채웠다. 바이알을 캡핑하고, 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 10% 시트르산 (10 mL). 2개의 상을 분리시켰다. 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배(0% 내지 70%로 30 분에 걸쳐)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[(4-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (427 mg, 68%)를 백색 발포성 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.47 - 7.29 (m, 5H), 7.07 (s, 2H), 6.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.55 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 3.25 (브로드 q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 9.9 Hz, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 15H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 518.2563, 실측치 519.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.92 분 (LC 방법 B).
단계 6:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[4-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
무수 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (130 mg, 0.3613 mmol)의 교반된 용액에 카보닐 디이미다졸 (60 mg, 0.3700 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 질소 하에서 2 시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응물에, 무수 테트라하이드로퓨란 (1 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[(4-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (160 mg, 0.3085 mmol)의 용액을 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (200 μL, 1.337 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)에 희석시키고, 혼합물을 4 M 수성 염산 (350 μL의 4 M, 1.400 mmol)으로 천천히 산성화시켜, 약 pH = 4.0를 만들었다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 재료를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0% - 70% 에틸 아세테이트의 구배로 35 분에 걸쳐)를 통해 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[4-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (72 mg, 27%)를 백색 고체로서 공급하였다. ESI-MS m/z 계산치 859.34937, 실측치 860.6 (M+1)+; 체류 시간: 2.41 분 (LC 방법 G).
단계 7:
N
-[[4-벤질옥시-6-[3-[(3
S
)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염)
무수 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[4-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (70 mg, 0.08135 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (300 μL, 3.894 mmol)을 주위 온도에서 질소 하에서 첨가하였다. 주황색 용액을 1 시간 동안 교반한 다음, 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물에, 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 과정을 한 번 더 반복하여 임의의 잔류 트리플루오로아세트산을 제거하고, 마지막으로 2 시간 동안 진공 내에서 건조시켜, 조질의 N-[[4-벤질옥시-6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (71 mg, 100%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 759.29694, 실측치 760.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.01 분 (LC 방법 B).
단계 8: (14
S
)-21-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
20 mL 바이알을 순서대로 N-[[4-벤질옥시-6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (67 mg, 0.07663 mmol), 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.4703 mmol), 세슘 플루오라이드 (24 mg, 0.1580 mmol) 및 무수 디메틸 설폭시드 (5 mL)로 채웠다. 바이알을 질소 스트림으로 2 분 동안 퍼지시키고, 캡핑하고, 160 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 불균질 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 염산 (1.0 mL의 1.0 M, 1.000 mmol)으로 산성화시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 재-추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조질물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% - 10% 메탄올로 30분에 걸쳐)로 정제하여, (14S)-21-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (34 mg, 61%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 723.3203, 실측치 724.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.22 분 (LC 방법 G).
단계 9: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-21-하이드록시-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 264)
무수 메탄올 (5 mL) 중 (14S)-21-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (25 mg, 0.03454 mmol)의 교반된 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (습식, Degussa, 12 mg, 0.01128 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 불균질 혼합물을 수소 (벌룬) 하에서 3 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 수소 벌룬을 제거하고, 플라스크를 질소로 퍼지시키고, 흑색 불균질 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS [Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), (15분에 걸쳐 물 중 30% - 99% 아세토니트릴로부터 수행된 이중 구배(개질제 없음)]를 사용하여 정제하여, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-21-하이드록시-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 264) (8 mg, 36%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.92 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.88 (q, J = 6.6 Hz, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H), 0.66 (ddd, J = 8.8, 4.7, 3.4 Hz, 2H), 0.58 - 0.48 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 633.2733, 실측치 634.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.27 분 (LC 방법 B).
실시예 89: (14
S
)-21-하이드록시-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 265)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[4-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
무수 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (130 mg, 0.3335 mmol)의 교반된 용액에 카보닐 디이미다졸 (55 mg, 0.3392 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 질소 하에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물에, 무수 테트라하이드로퓨란 (1 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[(4-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.2892 mmol)의 용액을 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (200 μL, 1.337 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 혼합물을 약 pH = 4.0가 되도록 4 M 수성 염산 (350 μL의 4 M, 1.400 mmol)으로 천천히 산성화시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 재료를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0% - 70% 에틸 아세테이트의 구배로 35 분에 걸쳐)를 통해 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[4-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (128 mg, 50%)를 백색 고체로서 공급하였다. ESI-MS m/z 계산치 889.3211, 실측치 890.6 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 G).
단계 2:
N
-[[4-벤질옥시-6-[3-[(3
S
)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염)
무수 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[4-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (121 mg, 0.1359 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (500 μL, 6.490 mmol)을 주위 온도에서 질소 하에서 첨가하였다. 주황색 용액을 1 시간 동안 교반하고, 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물에, 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 과정을 한 번 더 반복하여 임의의 잔류 트리플루오로아세트산을 제거하고, 마지막으로 2 시간 동안 진공 내에서 건조시켜, 조질의 N-[[4-벤질옥시-6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (122 mg, 99%)를 수득하였다. 재료를 임의의 정제 없이 다음 단계에서 직접 취하였다. ESI-MS m/z 계산치 789.2687, 실측치 790.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분 (LC 방법 B).
단계 3: (14
S
)-21-(벤질옥시)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
20 mL 바이알을 순서대로 N-[[4-벤질옥시-6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (115 mg, 0.1272 mmol), 포타슘 카보네이트 (110 mg, 0.7959 mmol), 세슘 플루오라이드 (39 mg, 0.2567 mmol) 및 무수 디메틸 설폭시드 (9 mL)로 채웠다. 바이알을 질소 스트림으로 2 분 동안 퍼지시키고, 캡핑하고, 160 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 불균질 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고, 염산 (1.6 mL의 1.0 M, 1.600 mmol)으로 산성화시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 재-추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조질물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% - 10% 메탄올의 구배로 30 분에 걸쳐)를 통해 정제하여, (14S)-21-(벤질옥시)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (54 mg, 56%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 753.29205, 실측치 754.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.51 분 (LC 방법 J).
단계 4: (14
S
)-21-하이드록시-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 265)
무수 메탄올 (5 mL) 중 (14S)-21-(벤질옥시)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (40 mg, 0.05306 mmol)의 교반된 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (습식, Degussa, 19 mg, 0.01785 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 불균질 혼합물을 수소 (벌룬) 하에서 2.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 수소 벌룬을 제거하고, 플라스크를 질소로 퍼지시키고, 흑색 불균질 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS [Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), (15분에 걸쳐 물 중 30% - 99% 아세토니트릴로부터 수행된 이중 구배(개질제 없음)]를 사용하여 정제하여, (14S)-21-하이드록시-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 265) (16 mg, 45%)을 옅은 청록색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.94 (dq, J = 11.0, 6.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.73 - 0.65 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -70.92. ESI-MS m/z 계산치 663.24506, 실측치 665.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.13 분 (LC 방법 B).
실시예 90: 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 1)
(화합물 266), 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로 메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 2)
(화합물 267), 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 1)
(화합물 271) 및 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 2)
(화합물
272)의
제조
단계 1: 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 1)
(화합물 266) 및 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 2)
(화합물 267)
라세미 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (81 mg, 0.1248 mmol) (부분입체 이성질체 쌍 1) (81 mg)을 카이랄 SFC (ChiralPak AD-H (250 X 10 mm), 5 μM 컬럼; 이동상 34% 아세토니트릴/메탄올 (50:50, 20 mM NH3), 66% 이산화탄소, 10 mL/분; 아세토니트릴/메탄올 (50:50 20 mM NH3) 중 12 mg/mL의 농도; 주입 부피 70 μL, 100 bar)를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 1) (화합물 266) (15.2 mg, 38%), 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 10.8, 7.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.53 (d, J = 26.0 Hz, 9H), 1.23 (d, J = 51.9 Hz, 4H), 0.85 (d, J = 28.0 Hz, 4H); ESI-MS m/z 계산치 632.2505, 실측치 633.0 (M+1)+; 체류 시간: 3.16 분 (LC 방법 D); 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 1, 거울상 이성질체 2) (화합물 267) (15 mg, 38%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.07 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.59 (d, J = 25.3 Hz, 8H), 1.35 (s, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.92 (d, J = 27.7 Hz, 4H). ESI-MS m/z 계산치 632.2505, 실측치 633.0 (M+1)+; 체류 시간: 3.18 분 (LC 방법 D).
단계 2: 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 1)
(화합물 271) 및 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 2)
(화합물 272)
라세미 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 2) (91 mg)을 카이랄 SFC (Phenomenex LUX-4 (250 X 21.2 mm), 5 μM 컬럼; 이동상 40% 아세토니트릴/메탄올 (90:10, 20 mM NH3), 60% 이산화탄소, 70 mL/분; 아세토니트릴/메탄올 (90:10; 20 mM NH3) 중 15 mg/mL의 농도; 주입 부피 700 μL, 100 bar)를 실시하였다. 용리되는 제1 거울상 이성질체는 C18 컬럼 및 10 mM 암모늄 포메이트를 함유하는 물 중 50% 내지 99% 아세토니트릴의 15분 구배 용리를 사용하는 역상 조제용 크로마토그래피로 추가로 실시되어, 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 1) (화합물 271) (22.4 mg, 50%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.89 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 7.0, 6.0 Hz, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.55 (d, J = 27.1 Hz, 10H), 1.31 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 28.7 Hz, 5H). ESI-MS m/z 계산치 632.2505, 실측치 633.0 (M+1)+; 체류 시간: 3.02 분 (LC 방법 D). SFC 분리로부터 용리되는 제2 거울상 이성질체는 2-이미노-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,4-디온 (부분입체 이성질체 쌍 2, 거울상 이성질체 2) (화합물 272) (29.8 mg, 67%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 12.7, 8.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.99 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.91 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.55 (d, J = 27.0 Hz, 9H), 1.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 29.2 Hz, 4H). ESI-MS m/z 계산치 632.2505, 실측치 633.0 (M+1)+; 체류 시간: 3.07 분 (LC 방법 D).
실시예 91: (14S)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]-3,3-디듀테리오-프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 269)의 제조
단계 1: 디듀테리오-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메탄올
무수 테트라하이드로퓨란 (100 mL) 중 리튬 알루미늄 중수소화물 (2.86 g, 71.563 mmol)의 현탁액에 무수 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복실산 (10 g, 64.898 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸에테르 (100 mL)로 희석하고, 0 ℃에서 물 (2.9 mL), 15% 소듐 하이드록시드 (2.9 mL) 및 물 (8.7 mL)로 순차적으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 백색 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 디듀테리오-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메탄올 (10.855 g, 86%)을 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.72 (s, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.79 (m, 2H).
단계 2: [디듀테리오-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸] 메탄설포네이트
디클로로메탄 (100 mL) 중 디듀테리오-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메탄올 (8.537 g, 54.064 mmol) 및 트리에틸아민 (10.942 g, 15.072 mL, 108.13 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (7.4318 g, 5.0215 mL, 64.877 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 (50 mL), 포화 소듐 바이카보네이트 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0% 내지 70% 디에틸에테르의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, [디듀테리오-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸] 메탄설포네이트 (11.203 g, 88%)를 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.06 (s, 3H), 1.21 (m, 2H), 1.02 - 0.81 (m, 2H).
단계 3: 2,2-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세토니트릴
디메틸 설폭시드 (55 mL) 중 [디듀테리오-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸] 메탄설포네이트 (11.203 g, 47.823 mmol)의 용액에 소듐 시아니드 (2.9296 g, 59.779 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (50 mL) 및 디에틸에테르 (50 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 2개의 층을 분리시켰다. 수성층을 디에틸에테르 (2 X 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 2,2-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세토니트릴 (6.828 g, 84%)을 황색 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.18 (m, 2H), 0.93 (s, 2H).
단계 4: 2,2-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세트산
CH3C물D (70 mL) 중 2,2-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세토니트릴 (6.828 g, 40.211 mmol)의 용액에 중수소 옥시드 (16 mL) 중 소듐 듀테록시드 (16.487 g, 40% w/w, 160.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, CH3C물D를 감압 하에서 제거하였다. 용매를 물 (70 mL)로 희석하고, 디에틸에테르 (2 X 50 mL)로 세척하였다. 수성층을 pH = 1이 되도록 6 N 염산으로 산성화시킨 다음, 이를 디에틸에테르 (3 X 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2,2-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세트산 (6.387 g, 83%)을 황색 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.18 - 1.05 (m, 2H), 0.93 - 0.79 (m, 2H).
단계 5: 2,2-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올
무수 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (952.12 mg, 1.0383 mL, 25.086 mmol)의 현탁액에 무수 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 중 2,2-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세트산 (3.35 g, 19.297 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸에테르 (50 mL)로 희석하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 물 (1 mL), 15% 수성 소듐 하이드록시드 (1 mL) 및 물 (3 mL)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 무수 마그네슘 설페이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 15 분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 2,2-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올 (3.154 g, 84%)을 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.79 (s, 2H), 1.05 - 0.78 (m, 2H), 0.78 - 0.41 (m, 2H).
단계 6: [2,2-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸] 메탄설포네이트
디클로로메탄 (32 mL) 중 2,2-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올 (3.154 g, 16.160 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.9057 g, 6.7572 mL, 48.480 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (2.2214 g, 1.5009 mL, 19.392 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (50 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 수용액 (50 mL), 포화 소듐 바이카보네이트 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 용액을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0% 내지 50% 디에틸에테르의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, [2,2-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸] 메탄설포네이트 (3.28 g, 82%)를 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.36 (s, 2H), 3.20 - 2.87 (s, 3H), 1.15 - 0.94 (m, 2H), 0.79 - 0.59 (m, 2H).
단계 7: 3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판니트릴
디메틸 설폭시드 (17 mL) 중 [2,2-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸] 메탄설포네이트 (3.28 g, 13.303 mmol)의 용액에 소듐 시아니드 (858 mg, 16.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 부었다. 혼합물을 디에틸에테르 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 X 30 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판니트릴 (2.267 g, 99%)을 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 2H).
단계 8: 3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산
에탄올 (34 mL) 중 3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판니트릴 (2.267 g, 13.178 mmol)의 용액에 물 (9 mL) 중 소듐 하이드록시드 (2.1083 g, 52.712 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시킨 다음, 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 디에틸에테르 (2 X 30 mL)로 세척한 다음, pH = 1가 되도록 6 N 염산 (수성)으로 산성화시켰다. 수용액을 디에틸에테르 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산 (2.652 g, 92%)을 연한 황색 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 2H), 1.07 - 0.82 (m, 2H), 0.61 (m, 2H).
단계 9: 3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올
무수 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (628 mg, 14.940 mmol)의 현탁액에 무수 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산 (2.652 g, 12.097 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸에테르 (20 mL)로 희석하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 물 (0.63 mL), 15% 수성 소듐 하이드록시드 (0.63 mL) 및 물 (1.9 mL)을 순차적으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 마그네슘 설페이트를 첨가하고, 반응물을 추가 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 백색 침전물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올 (1.78 g, 82%)을 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 4.45 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 1.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).
단계 10:
tert-
부틸 3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피라졸-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (11.25 mL) 중 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (910 mg, 4.940 mmol) 및 3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올 (880 mg, 5.171 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (1.36 g, 5.185 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.05 g, 5.193 mmol)를 5 분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 진공 내에서 제거하였다. 조질의 생성물을 100% 헥산 내지 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-카복실레이트 (1.1 g, 66%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.64 - 0.50 (m, J = 1.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 336.163, 실측치 337.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.03 분 (LC 방법 E).
단계 11: 3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]-1
H
-피라졸
tert-부틸 3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시]피라졸-1-카복실레이트 (1.1 g, 3.270 mmol)를 함유하는 플라스크에 디클로로메탄 (22 mL) 및 트리플루오로아세트산 (6.3 mL, 81.77 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 증발 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트로 중화시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시]-1H-피라졸 (762 mg, 99%)을 무색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 236.11055, 실측치 237.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.43 분 (LC 방법 E).
단계 12:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (800 mg, 3.224 mmol), 3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]-1H-피라졸 (762 mg, 3.226 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.1 g, 7.959 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드 (22.0 mL)에서 합하였다. 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (72.5 mg, 0.6463 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (16 mL)로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 결과적으로 형성된 고체를 여과하고, 수집하고, 고진공에서 건조시켰다. 남은 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3 X 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 60% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 연한 황색 오일을 제공한 다음, 이를 진공 하에서 건조시켜, 옅은 황색 고체를 제공하였다. 이 정제된 고체와 초기 여과액으로부터의 고체를 합하여, tert-부틸 2-클로로-6-[3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.36 g, 94%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.66 - 0.55 (m, J = 1.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 447.15054, 실측치 448.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.49 분 (LC 방법 E).
단계 13: 2-클로로-6-[3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
tert-부틸 2-클로로-6-[3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.36 g, 3.037 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 트리플루오로아세트산 (5.0 mL, 64.90 mmol)을 천천히 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 고체로 농축시킨 다음, 이를 디에틸에테르에서 슬러리화하고, 여과한 다음, 고체를 디에틸에테르에서 다시 한번 슬러리화하고 여과하여, 고체를 얻었으며, 이를 디클로로메탄으로부터 재결정시킨 다음, 진공 하에서 20시간 동안 건조시켜, 2-클로로-6-[3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.055 g, 89%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 391.08795, 실측치 392.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.35 분 (LC 방법 E).
단계 14:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (250 mg, 0.6381 mmol) 및 갓 재결정된 카보닐 디이미다졸 (120 mg, 0.7401 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (6.0 mL)에서 합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (303 mg, 0.7345 mmol)를 첨가한 다음 무수 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (240 μL, 1.605 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 이를 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (259 mg, 52%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 785.2918, 실측치 786.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.06 분 (LC 방법 E).
단계 15: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-3,3-디듀테리오-프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 269)
tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3,3-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (228 mg, 0.2900 mmol)를 디클로로메탄 (7 mL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (900 μL, 11.68 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 포화 소듐 바이카보네이트 (10 mL)를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추가로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 생성된 재료, 포타슘 카보네이트 (205 mg, 1.483 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (9.5 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 150 ℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2 X 20 mL)로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기층을 물 (1 회)로 추가로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 이후에, 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올의 구배를 사용하는 제2 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여, (14S)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-3,3-디듀테리오-프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 269) (44.8 mg, 24%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (s, 4H), 1.57 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 0.93 - 0.89 (m, 2H), 0.75 (t, J = 1.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 649.2627, 실측치 650.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.27 분 (LC 방법 E).
실시예 92: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]-2,2-디듀테리오-프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 270)의 제조
단계 1: 1,1-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올
무수 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 중 리튬 알루미늄 중수소화물 (1.0265 g, 25.684 mmol)의 현탁액에 무수 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 중 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세트산 (3.954 g, 19.757 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 (50 mL)로 희석하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 물 (1 mL), 15% 소듐 하이드록시드 (aq.) (1 mL) 및 물 (3 mL)을 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 무수 마그네슘 설페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 추가 15 분 동안 교반하였다. 백색 침전물을 흡입 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 1,1-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올 (3.629 g, 82%)을 연한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 1.83 (s, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).
단계 2: [1,1-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸] 메탄설포네이트
디클로로메탄 (36 mL) 중 1,1-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올 (3.629 g, 16.269 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.9388 g, 6.8028 mL, 48.807 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드 (2.2364 g, 1.5111 mL, 19.523 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 10% 시트르산 수용액 (30 mL), 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 0% 내지 70% 디에틸에테르의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, [1,1-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸] 메탄설포네이트 (3.413 g, 90%)를 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 3.02 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.14-0.95 (m, 2H), 0.81-0.63 (m, 2H).
단계 3: 2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판니트릴
디메틸 설폭시드 (17 mL) 중 [1,1-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸] 메탄설포네이트 (3.413 g, 14.571 mmol)의 용액에 소듐 시아니드 (892.62 mg, 18.214 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 디에틸에테르 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 X 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 펜탄 중 0% 내지 50% 디에틸에테르의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판니트릴 (2.181 g, 81%)을 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 1.92 (s, 2H), 1.14-1.01 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).
단계 4: 2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산
CH3C물D (30 mL) 중 2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판니트릴 (2.181 g, 11.753 mmol)의 용액에 D2O (4 mL) 및 D2O (4.8191 g, 40% w/w, 47.012 mmol) 중 소듐 듀테록시드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. CH3C물D를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 용액을 D2O (20 mL)로 희석하고, 디에틸에테르 (2 X 20 mL)로 세척하였다. 수용액을 6 N 염산으로 pH = 1로 산성화시킨 다음, 디에틸에테르 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산 (1.945 g, 89%)을 호박색 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 1.89 (s, 2H), 1.10- 0.88 (m, 2H), 0.75 - 0.52 (m, 2H).
단계 5: 2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올
무수 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (521.15 mg, 0.5683 mL, 13.731 mmol)의 현탁액에 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산 (1.945 g, 10.562 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸에테르 (30 mL)로 희석하고, 물 (0.53 mL), 15% 소듐 하이드록시드 수용액 (0.53 mL) 및 물 (1.59 mL)로 0 ℃에서 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 무수 마그네슘 설페이트를 첨가하고, 추가 15 분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올 (1.423 g, 75%)을 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 0.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.69 (s, 2H).
단계 6:
tert-
부틸 3-[2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피라졸-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (775 mg, 4.208 mmol) 및 2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올 (750 mg, 4.407 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (1.156 g, 4.407 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (870 μL, 4.419 mmol)를 10 분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 제거하고, 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-카복실레이트 (0.998 g, 71%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.62 - 0.56 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 336.163, 실측치 337.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.96 분 (LC 방법 B).
단계 7: 3-[2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]-1H-피라졸
tert-부틸 3-[2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-카복실레이트 (998 mg, 2.967 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (20 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5.7 mL, 73.98 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, 반응물을 증발 건조시키고, 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 중화시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 3-[2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]-1H-피라졸 (700 mg, 100%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.63 - 0.56 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 236.11055, 실측치 237.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.41 분 (LC 방법 B).
단계 8:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-[2, 2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
디메틸 설폭시드 (5 mL) 중 3-[2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]-1H-피라졸 (700 mg, 2.963 mmol), tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (742 mg, 2.991 mmol), 포타슘 카보네이트 (501 mg, 3.625 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2] 옥탄 (71 mg, 0.6330 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-클로로-6-[3-[2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (472 mg, 36%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.63 - 0.57 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 447.15054, 실측치 448.23 (M+1)+; 체류 시간: 0.95 분 (LC 방법 A).
단계 9:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2, 2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필] 프로폭시] 피라졸-1-일] 피리딘-3-카보닐] 설파모일]-2-피리딜] 아미노] 프로필]-2, 2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄 (1.5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (500 μL, 6.490 mmol) 중 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (250 mg, 0.5582 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 용해시키고, 카보닐 디이미다졸 (102 mg, 0.6291 mmol)을 첨가하고, 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-2, 2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜) 아미노] 프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트 (255 mg, 0.6181 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (130 μL, 0.8693 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 소량의 1:1 포화된 수성 암모늄 클로라이드/염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (172 mg, 39%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 785.2918, 실측치 786.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.93 분 (LC 방법 A).
단계 10: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-2,2-디듀테리오-프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 270)
디클로로메탄 (1.2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (400 μL, 5.227 mmol) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2,2-디듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (170 mg, 0.2162 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 2 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고 유기층을 수집하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드 (8 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (101 mg, 0.6649 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (96 mg, 0.6946 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 30% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, (14S)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-2,2-디듀테리오-프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 270) (62.4 mg, 44%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.87 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.33 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.06 (dd, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.61 (t, J = 4.0 Hz, 10H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 649.2627, 실측치 650.12 (M+1)+; 체류 시간: 1.75 분 (LC 방법 G).
실시예 93: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디(트리듀테리오)메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 274)의 제조
단계 1: 3-[3,3,3-트리듀테리오-2-니트로-2-(트리듀테리오메틸)프로필]테트라하이드로피란-2-온
1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (7.7 mL, 51.3 mmol)을 1,1,1,3,3,3-헥사듀테리오-2-니트로-프로판 (CDN동위원소, Quebec, Canada) (23.4 g, 246.2 mmol) 및 3-메틸렌-테트라하이드로피란-2-온 (23.0 g, 205.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응은 발열성이었다 : 초기 열 발생이 소멸된 후 혼합물을 80 ℃ 오일 배스에서 18 시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 1M 염산 (100 mL) 및 디클로로메탄 (500 mL)으로 희석하였다. 상을 분리시켰다. 수성상을 폐기하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 3-[3,3,3-트리듀테리오-2-니트로-2-(트리듀테리오메틸)프로필] 테트라하이드로피란-2-온 (41.8 g, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다. 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 207.22, 실측치 208.10 (M+1)+; 체류 시간: 3.29 분 (LC 방법 Q).
단계 2: 3-(3-하이드록시프로필)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-2-온
물 (10 mL) 중 레이니 니켈 (5 g, 85 mmol)의 슬러리를 에탄올 (600 mL) 중 3-[3,3,3-트리듀테리오-2-니트로-2-(트리듀테리오메틸)프로필]테트라하이드로피란-2-온 (41.8 g, 201.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 80 ℃에서 22 시간 동안 60 PSI H2 하에서 수소화시키고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 진공 내에서 농축시켜, 주황색 오일을 수득하였다. 주황색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0% - 50% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 순수한 3-(3-하이드록시프로필)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-2-온 (7 g, 20%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (250 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.62 (s, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.81 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.01 (dd, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.43 (m, 3H), 1.17 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 177.20, 실측치 178.00 (M+1)+; 체류 시간: 1.91 분 (LC 방법 Q).
단계 3: (3
S
)-3-(3-하이드록시프로필)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-2-온
라세미 3-(3-하이드록시프로필)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-2-온 (6.78 g)을 7.0 분에 걸쳐, 70 mL/분에서 10% 메탄올 (개질제 없음)/90% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak IA (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 500 μL의 메탄올 중 32 mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 (3S)-3-(3-하이드록시프로필)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-2-온 (2.4 g, 70.7%)을 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 177.20, 실측치 178.00 (M+1)+; 체류 시간: 1.91 분 (LC 방법 B).
단계 4: 3-[(3
S
)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일]프로판-1-올
테트라하이드로퓨란 (22 mL) 중 실온에서 질소 분위기 하에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.37 g, 35.16 mmol) (2 펠릿)의 현탁액에 고체 (3S)-3-(3-하이드록시프로필)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-2-온 (2.4 g, 13.54 mmol)을 20 분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 첨가하는 동안 내부 온도는 32 ℃ 미만으로 유지되었다. 이어서 반응물을 가열 환류시키고, 질소 분위기 하에서 교반하였다. 19 시간 후, 반응물이 걸쭉해 졌고, 더 이상 교반되지 않았다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 및 메틸 tert-부틸에테르 (10 mL)을 혼합물에 첨가한 다음, 더 이상 기포가 형성되지 않을 때까지 포화 소듐 설페이트 (수성)을 적가하였다. 추가 10 mL의 포화 소듐 설페이트 용액을 탁한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메틸 tert-부틸에테르로 세척하였다. 여과액을 농축시켜, 3-[(3S)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일]프로판-1-올 (1.85 g, 83%)을 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 6.2 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 10.6, 7.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.03 (hept, J = 7.7 Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.68 (dd, J = 12.1, 8.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.22 (m, 5H), 1.01 (dd, J = 12.1, 8.8 Hz, 1H).
단계 5:
tert-
부틸 (4
S
)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
메틸 tert-부틸에테르 (11.5 mL) 중 3-[(3S)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일]프로판-1-올 (1.85 g, 11.33 mmol) (1.85 g)의 용액에 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트 (2.60 g, 11.91 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 17 시간 후, 반응물을 물로 희석하고, 추출하였다. 수성층을 메틸 tert-부틸에테르로 다시 한번 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 투명한 오일 (2.94 g)을 제공하였다. 투명한 오일을 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.41 g, 81%)를 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.37 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 1H), 1.48 - 1.24 (m, 14H).
단계 6:
tert-
부틸 (4
S
)-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)-2,2-비스(트리듀테리오메틸) 피롤리딘-1-카복실레이트
메틸 tert-부틸에테르 (15 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-비스(트리듀테리오 메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.41 g, 9.149 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.111 g, 1.530 mL, 10.98 mmol)을 첨가한 이후에, 메탄설포닐 클로라이드 (781 μL, 10.09 mmol)를 빙수 배쓰에서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 반응 혼합물을 실온으로 만들었다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르로 희석하고, 여과하고, 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 밤새 방치한 후, tert-부틸 (4S)-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.64 g, 81%)가 고체화되어, 백색 고체가 되었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.79 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.47 - 1.26 (m, 12H).
단계 7:
tert-
부틸 (4
S
)-4-(3-아지도프로필)-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (26 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.64 g, 7.576 mmol)의 용액에 소듐 아지드 (1.07 g, 16.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50 ℃로 가열시키고, 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헵탄을 첨가하고, 농축하여, 임의의 과량의 N,N-디메틸포름아미드를 제거하여, tert-부틸 (4S)-4-(3-아지도프로필)-2,2-비스(트리듀테리오 메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.77 g, 80.2%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 3.55 (dt, J = 10.7, 7.1 Hz, 1H), 3.32 (t, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.88 (td, J = 14.0, 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.28 (m, 14H).
단계 8:
tert-
부틸 (4
S
)-4-(3-아미노프로필)-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
에틸 아세테이트 (330.8 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-(3-아지도프로필)-2,2-비스(트리듀테리오 메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.77 g, 6.137 mmol)의 용액에 플라티늄 옥시드 (50.68 mg, 0.2232 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Buchiglasuster 수소화 장치를 사용하여 수소화하였다. 혼합물을 질소로 진공에서 3 회, 수소 (0.4L)로 진공에서 3 회 퍼지시켰다. 반응물을 수소 분위기 하에서 930 rpm으로 약 2.18 bar의 수소 압력에서 25 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 337 mL의 수소 기체를 소비하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 (4S)-4-(3-아미노프로필)-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.66 g, 정량적 수율)를 진한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 3.53 (dt, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 1H), 1.86 (td, J = 15.8, 14.2, 6.1 Hz, 1H), 1.55 - 1.21 (m, 16H).
단계 9:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-비스(트리듀테리오 메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
디메틸 설폭시드 (30 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-(3-아미노프로필)-2,2-비스(트리듀테리오메틸) 피롤리딘-1-카복실레이트 (1.61 g, 6.135 mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸아민 (1.28 mL, 7.349 mmol)을 첨가한 이후에, 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (1.31 g, 7.436 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 두고, 85 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르 (50 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 합한 분획에, 제2 정제를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0% - 5% 메탄올의 구배)로 완료하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.72 g, 67%)를 백색 끈적한 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.51 (t, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.27 (m, 14H).
단계 10:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시) 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (2.058 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (250 mg, 0.6892 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (134 mg, 0.8264 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 카보닐 디이미다졸 (11.8 mg, 0.07277 mmol)을 첨가하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란 (420 μL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (307 mg, 0.7334 mmol)의 용액을 적가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (310 μL, 2.073 mmol)을 적가하였다. 반응물을 질소 가스 하에서 실온에서 계속 교반하였다. 18 시간 후, 물 (8.2 mL), 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 염산 (710 μL의 6 M, 4.260 mmol)을 첨가하여, 수성층에서 pH = 3으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제는 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트)를 통해 수행하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (308 mg, 59%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 759.35, 실측치 760.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.20 분 (LC 방법 G).
단계 11:
N
-[[6-[3-[(3
S
)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
디클로로메탄 (1.26 mL) 및 톨루엔 (624 μL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (308 mg, 0.3565 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (411 μL, 5.335 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔 (4.989 mL)으로 희석하고, 45 ℃에서 농축시켜, N-[[6-[3-[(3S)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (276 mg, 100%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 659.2928, 실측치 660.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.11 분 (LC 방법 G).
단계 12: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디(트리듀테리오)메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 274)
NMP (8.6 mL) 중 N-[[6-[3-[(3S)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (356 mg, 0.4598 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (322 mg, 2.330 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3 회 퍼지시키고, 150 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (18 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 염산 (5 mL의 1 M, 5.000 mmol)으로 조심스럽게 산성화시켜, 발포성 슬러리를 제공하였다. 중간 프릿을 사용하여 여과하여 고체를 수집하였다. 여과액은 생성물을 함유하지 않으며, 폐기시켰다. 습식 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (21 mL)에 용해시키고, 10 mL의 염수로 세척하였다. 수성상을 분리시키고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 연한 황색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 아세토니트릴로 희석하고, 물 중 60% - 100% 아세토니트릴의 구배로 용리시키는 30 g 역상 C18 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디(트리듀테리오)메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 274) (135 mg, 47%)을 크림 색상의 발포체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.81 (m, 3H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.7, 1.4 Hz, 2H), 4.08 - 3.81 (m, 1H), 3.24 - 3.03 (m, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.57 (m, 1H), 2.18 (d, J = 50.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.11 (m, 1H), 0.95 - 0.72 (m, 4H), 0.72 - 0.56 (m, 2H), 0.56 - 0.33 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 623.32, 실측치 624.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.98 분 (LC 방법 G).
실시예 94: 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (라세미 회전장애 이성질체 1) (화합물 280), 12,20,20-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 281) 및 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (라세미 회전장애 이성질체 2) (화합물 282)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-(5-메틸-4-설파모일-피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 및
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-메틸-4-설파모일-피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (분리시킬 수 없는 위치 이성질체의 2:1 혼합물)
tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.97 g, 5.873 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL), 포타슘 카보네이트 (2.44 g, 17.65 mmol) 및 5-메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드 (947 mg, 5.875 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과시키고, 플라스크 및 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 추가로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, HPLC (0.1 % 염산 개질제를 포함하는, 물 중 20% - 80% 아세토니트릴 구배)를 통해 정제하였다. 정제된 분획을 함께 증발시켜, 백색 발포체로서 제공하였다. 분리시킬 수 없는 위치 이성질체 생성물인, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(5-메틸-4-설파모일-피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-메틸-4-설파모일-피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (972 mg 합한 수율, 41%), ESI-MS m/z 계산치 400.21442, 실측치 345.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.51 분 (LC 방법 B)는 1H NMR 분석에 의해 2:1 비율로 생성물 혼합물에 존재하는 것으로 확인되었다.
단계 2:
tert-
부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및
tert-
부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (분리시킬 수 없는 위치 이성질체의 2:1 혼합물)
둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (952 mg, 2.565 mmol), 카보닐 디이미다졸 (469 mg, 2.892 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (10 mL)을 첨가하였다. 반응물을 35 ℃에서 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(5-메틸-4-설파모일-피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-메틸-4-설파모일-피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (965 mg, 2.409 mmol)와 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (1.10 mL, 7.356 mmol)의 2:1 혼합물을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 헥산 중 20% - 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 직접 정제하였다. 분리시킬 수 없는 위치 이성질체 생성물인 tert-부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.073 g 합한 수율, 60%)를 백색 발포체로서 단리하였다. ESI-MS m/z 계산치 745.2636, 실측치 746.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.85 분 (LC 방법 G). 혼합물 (2:1)의 위치화학적 비율을 1H NMR로 확인하였다.
단계 3: 2-클로로-
N
-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-5-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 및 2-클로로-
N
-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-3-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (분리시킬 수 없는 위치 이성질체의 2:1 혼합물)
tert-부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.068 g, 1.431 mmol)의 2:1 혼합물을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (15 mL) 및 트리플루오로아세트산 (4.4 mL, 57.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록하였다. 반응물을 증발 건조시켰다. 포화 소듐 바이카보네이트 및 염수를 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 생성물을 제공하였으나, 에틸 아세테이트로 2 회 더 추출한 후 상당한 양의 생성물이 여전히 수성층에 남아 있었다. 따라서, 수성층을 증발 건조시키고, 건조 아세톤을 고체에 첨가하고, 여과하였다. 아세톤 용질을 증발시키고, 유기층과 합하여, 2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-5-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 및 2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-3-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (분리시킬 수 없는 위치 이성질체의 2:1 혼합물) (920 mg, 100%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 645.2112, 실측치 646.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.45 분 (LC 방법 B).
단계 4: 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (라세미 회전장애 이성질체 1) (화합물 280), 12,20,20-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 281) 및 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (라세미 회전장애 이성질체 2) (화합물 282)
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 세슘 플루오라이드 (432 mg, 2.844 mmol), 포타슘 카보네이트 (984 mg, 7.120 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (55 mL) 중 위치 이성질체인 2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-5-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 및 2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-3-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (분리시킬 수 없는 위치 이성질체의 2:1 혼합물) (920 mg, 1.424 mmol)의 혼합물의 용액을 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼지시키고, 150 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, HPLC (0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물 중 10% - 70% 아세토니트릴)를 통해 정제하여, 용리되는 제1 회전장애 이성질체/위치 이성질체로서 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (라세미 회전장애 이성질체 1) (화합물 280) (45 mg, 10%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.89 - 1.70 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 609.2345, 실측치 610.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.01 분 (LC 방법 D). 용리되는 제2 회전장애 이성질체/위치 이성질체는 12,20,20-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 281) (73 mg, 17%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 609.2345, 실측치 610.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.07 분 (LC 방법 D). 용출되는 제3 회전장애 이성질체/위치 이성질체는 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (라세미 회전장애 이성질체 2) (화합물 282) (19 mg, 4%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 609.2345, 실측치 610.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.14 분 (LC 방법 D).
실시예 95: (14
S
)-8-(3-{2-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1
H
-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 284) 및 (14
S
)-8-(3-{2-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1
H
-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 283)의 제조
단계 1: (14
S
)-8-(3-{2-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1
H
-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 284) 및 (14
S
)-8-(3-{2-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1
H
-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 283)
(14S)-8-(3-{2-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (3.24 g, 8.383 mmol)을 12.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 44% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/56% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak IG 컬럼 (250 X 10 mm, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 22 mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 부분입체 이성질체인 (14S)-8-(3-{2-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 284) (6.8 mg, 49%)을 백색 고체로서; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.72 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 14.9, 4.0 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 11.5, 5.2 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 3H), 1.57 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.05 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.70 (m, 2H); ESI-MS m/z 계산치 663.24506, 실측치 664.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분 (LC 방법 E). 및 용리되는 제2 부분입체 이성질체인 (14S)-8-(3-{2-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 283) (7.62 mg, 54%)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.96 (dp, J = 15.9, 6.0, 5.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.98 (dd, J = 15.0, 4.0 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (q, J = 13.6, 12.7 Hz, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.77 (m, 2H); ESI-MS m/z 계산치 663.24506, 실측치 664.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분 (LC 방법 E).
실시예 96: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]-2,2,3,3-테트라듀테리오-프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 287)의 제조
단계 1: 1,1,2,2-테트라듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올
무수 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 중 리튬 알루미늄 중수소화물 (1.0872 g, 27.204 mmol)의 현탁액에 무수 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 중 2,2-디듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세트산 (4 g, 20.926 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸에테르 (50 mL)로 희석하고, 0 ℃로 희석한 다음, 이를 순차적으로 물 (1.1 mL), 15% 소듐 하이드록시드 (수성, 1.1 mL) 및 물 (3.3 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 셀 라이트 패드를 통해 여과하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 1,1,2,2-테트라듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올 (3.288 g, 92%)을 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
단계 2: [1,1,2,2-테트라듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸] 메탄설포네이트
디클로로메탄 (35 mL) 중 1,1,2,2-테트라듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올 (3.288 g, 19.334 mmol) 및 트리에틸아민 (5.8692 g, 8.0843 mL, 58.002 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (2.6577 g, 1.7957 mL, 23.201 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 이를 디클로로메탄 (50 mL) 및 10% 시트르산 (50 mL)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리시키고, 유기층을 포화 소듐 바이카보네이트 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다.. 유기 용액을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0% 내지 70% 디에틸에테르 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, [1,1,2,2-테트라듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸] 메탄설포네이트 (3.982 g, 83%)를 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.01 (s, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
단계 3: 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판니트릴
디메틸 설폭시드 (20 mL) 중 [1,1,2,2-테트라듀테리오-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸] 메탄설포네이트 (3.982 g, 16.013 mmol)의 용액에 소듐 시아니드 (980.93 mg, 20.016 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 부었다. 수용액을 디에틸에테르 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판니트릴 (2.769 g, 96%)을 연한 황색 오일로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.12 - 1.00 (m, 2H), 0.78 - 0.66 (m, 2H).
단계 4: 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산
CH3C물D (30 mL) 중 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판니트릴 (2.769 g, 15.405 mmol)의 용액에 소듐 듀테록시드 (6.3166 g, 40% w/w, 61.620 mmol) 및 중수소 옥시드 (6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 수용액을 물 (50 mL)로 희석하고, 디에틸에테르 (2 X 50 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성상을 산성화시켜 pH ~ 1로 만들고, 디에틸에테르 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 이러한 합한에테르 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산 (2.737 g, 91%)을 황색 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.08 - 0.83 (m, 2H), 0.72 - 0.49 (m, 2H).
단계 5: 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올
무수 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (689.14 mg, 0.7515 mL, 18.157 mmol)의 현탁액에 무수 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산 (2.737 g, 13.967 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 (20 mL)로 희석하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 물 (0.7 mL), 15% 소듐 하이드록시드 (aq.) (0.7 mL) 및 물 (2.1 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올 (2.04 g, 84%)을 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 0.95 - 0.79 (m, 2H), 0.68 (dd, J = 2.2, 1.2 Hz, 2H).
단계 6:
tert-
부틸 3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (26 mL) 중 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (2.08 g, 11.29 mmol) 및 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올 (2.04 g, 11.85 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (3.108 g, 11.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (2.396 g, 11.85 mmol)를 10 분에 걸쳐 천천히 적가하였다 (발열을 나타냄). 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 진공 내에서 제거하였다. 조질의 반응 혼합물에 톨루엔 (16.64 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-카복실레이트 (2.43 g, 64%)를 투명한 시럽으로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 338.17554, 실측치 339.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.75 분 (LC 방법 A).
단계 7: 3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]-1
H
-피라졸
tert-부틸 3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피라졸-1-카복실레이트 (2.43 g, 7.182 mmol)을 트리플루오로아세트산 (8.297 mL, 107.7 mmol)과 함께 디클로로메탄 (24.3 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 120 분 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트와 포화 소듐 바이카보네이트 용액 사이에 분배시켰다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 2 회 더 추출한 다음, 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 오일로서 3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]-1H-피라졸 (1.711 g, 100%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 238.12311, 실측치 239.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.54 분 (LC 방법 A).
단계 8:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (1.782 g, 7.182 mmol), 3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]-1H-피라졸 (1.711 g, 7.182 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.192 g, 8.625 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드 (34.22 mL)에서 합하였다. 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (161.3 mg, 1.438 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (65.81 mL)로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과시키고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시켜, tert-부틸 2-클로로-6-[3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (2.58 g, 80%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 449.16312, 실측치 450.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.91 분 (LC 방법 A).
단계 9: 2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
tert-부틸 2-클로로-6-[3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (2.58 g, 5.735 mmol)을 트리플루오로아세트산 (6.627 mL, 86.02 mmol)과 함께 디클로로메탄 (25.8 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (2.209 mL, 28.67 mmol)을 첨가하고 30 분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 고체에 에테르를 첨가한 다음, 에테르를 감압 하에서 제거하였다. 이를 2 회 더 반복하여, 백색 고체를 생성하였으며, 이를 디클로로메탄으로부터 재결정하여, 순수한 생성물을 고체 (수확분 1)로서 제공하였다. 여과액에 생성물이 남아있어 이를 증발시켜, 황백색 고체를 얻었고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5N 소듐 하이드록시드 (2 회)에 이어서 1N 염산 (1 회)으로 세척한 다음, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 백색 고체로 농축시키고, 이를 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였으며, 이는 불량한 분리를 제공하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 여과하고, 원래 결정화된 고체 재료와 합한 순수한 생성물 재료를 제공하는, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 20% - 80% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)을 사용하여 정제하여, 2-클로로-6-[3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.75 g, 78%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 393.10052, 실측치 394.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.72 분 (LC 방법 A).
단계 10:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (6.832 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1 g, 2.539 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (514.7 mg, 3.174 mmol) (테트라하이드로퓨란으로부터 재결정됨)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.047 g, 2.538 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL) 중 용액으로서 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (1.192 mL, 7.971 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 염산 (1.418 mL의 12 M, 17.02 mmol)을 첨가하여, 수성층을 pH = 1로 만들었다. 층을 분리시키고, 유기층을 물 (1 회) 및 염수 (1 회)로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 백색 발포체로 농축시키고, 이를 물 중 50% - 100% 아세토니트릴의 구배로 용리시키는 275g C18 역상 컬럼 상에서 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.261 g, 63%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 787.3044, 실측치 788.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.89 분 (LC 방법 A).
단계 11: 2-클로로-
N
-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염)
tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.409 g, 1.787 mmol)를 디클로로메탄 (6.147 mL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (5.509 mL, 71.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 50 mL의 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발에 의해 제거하였다 (45 ℃ 물 배쓰). 다시 한번 50 mL의 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발에 의해 제거한 (45 ℃ 물 배쓰) 다음, 진공 내에서 건조시켜, 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (1.434 g, 100%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 687.25195, 실측치 688.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.62 분 (LC 방법 A).
단계 12: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-2,2,3,3-테트라듀테리오-프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 287)
NMP (86.04 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (1.434 g, 1.788 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (1.73 g, 12.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼지시켰다. 그 다음 혼합물을 155 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (~200 mL)을 첨가하여, 황백색 고체를 제공하였다. 혼합물을 염산 (2.235 mL의 12 M, 26.82 mmol)으로 조심스럽게 산성화시켜, 발포성 슬러리를 제공하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 여과액을 폐기하였다. 습식 필터 케이크를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 연한 황색 오일을 제공하였고, 이를 물 중 50% - 100% 아세토니트릴의 구배로 용리시키는 275g 역상 C18 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, (14S)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-2,2,3,3-테트라듀테리오-프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 287) (845.2 mg, 73%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.92 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.86 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.60 (s, 4H), 1.57 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.37 - 1.23 (m, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.75 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 651.27527, 실측치 652.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 B).
실시예 97: 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 1, 거울상 이성질체 1)
(화합물 288) 및 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 1, 거울상 이성질체 2)
(화합물 289)의 제조
단계 1: 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 1, 거울상 이성질체 1) (화합물 288) 및 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 1, 거울상 이성질체 2)
(화합물 289)
라세미 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (45 mg, 0.07381 mmol) (라세미 회전장애 이성질체 1)을 70 mL/분에서 24% 아세토니트릴:메탄올 (90:10, 20mM NH3))/76% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피로 분리시켜, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 1, 거울상 이성질체 1) (화합물 288) (18.6 mg, 83%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 609.2345, 실측치 610.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.0 분 (LC 방법 D). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 1, 거울상 이성질체 2) (화합물 289) (15.5 mg, 69%)이었다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.16 (bs, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.75 (dd, J=12.1 Hz, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (q, J=15.6 Hz, 12.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 609.2345, 실측치 610.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.0 분 (LC 방법 D).
실시예 98: (14
S
)-12,12-디(트리듀테리오)메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 292)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (1.5 mL) 중 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (175 mg, 0.4490 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (86 mg, 0.5070 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 이 용액에 테트라하이드로퓨란 (1 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (140 mg, 0.3345 mmol)를 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0] 언덱-7-엔 (135 μL, 0.9027 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 혼합물을 염산 (1.7 mL의 1 M, 1.700 mmol)으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하고, 유기상을 분리시켰다. 유기상을 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 물 중 50% - 100% 아세토니트릴로 용리시키는 30 그람 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 76%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 789.31696, 실측치 790.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.47 분 (LC 방법 D).
단계 2:
N
-[[6-[3-[(3
S
)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염)
디클로로메탄 (3 mL) 및 톨루엔 (1 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.2531 mmol)에 트리플루오로아세트산 (200 μL, 2.596 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 10 mL의 톨루엔으로 처리하고, 진공 내에서 농축시켜, N-[[6-[3-[(3S)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (204 mg, 100%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 689.2645, 실측치 690.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.23 분 (LC 방법 D).
단계 3: (14
S
)-12,12-디(트리듀테리오)메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 292)
NMP (6 mL) 중 N-[[6-[3-[(3S)-5,5-비스(트리듀테리오메틸)피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (200 mg, 0.2487 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (180 mg, 1.302 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼지시킨 다음, 135 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염산 (500 μL의 6 M, 3.000 mmol)으로 조심스럽게 산성화시켰다. 슬러리를 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하였다. 유기상을 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 물 중 50% - 100% 아세토니트릴의 구배로 용리시키는 30g 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 발포체를 제공하고, 이를 45 ℃에서 48 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, (14S)-12,12-디(트리듀테리오)메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 292) (45.2 mg, 27%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.10 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.54 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 0.91 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 0.75 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 653.28784, 실측치 654.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.21 분 (LC 방법 B).
실시예 99: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-하이드록시에톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 294) 및 (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-하이드록시에톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 293)의 제조
단계 1: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-하이드록시에톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 294) 및 (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-하이드록시에톡시)-1
H
-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 293)
(14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-하이드록시에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (62 mg, 0.09030 mmol)을 28.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 38% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/62% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralCel AS-H (250 X 10 mm 컬럼, 5μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 23 mg/mL 용액으로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 부분입체 이성질체인 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-하이드록시에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 294) (16.4 mg, 55%)을 백색 고체로서; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.86 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.59 - 1.53 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (q, J = 9.4, 7.1 Hz, 1H), 1.08 (ddd, J = 8.9, 5.3, 3.6 Hz, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 1H), 0.84 (ddd, J = 8.8, 5.2, 3.7 Hz, 1H), 0.73 (ddd, J = 8.0, 4.8, 3.3 Hz, 1H), 0.63 (ddd, J = 8.7, 5.2, 3.6 Hz, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 (dt, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z 계산치 633.2733, 실측치 634.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.95 분 (LC 방법 B) 및 용리되는 제2 부분입체 이성질체인 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-하이드록시에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 293) (17.3 mg, 60%)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.92 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 9.2, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.59 - 1.53 (m, 3H), 1.51 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.08 (ddd, J = 8.9, 5.3, 3.6 Hz, 1H), 0.92 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 0.84 (ddt, J = 7.4, 5.2, 3.5 Hz, 2H), 0.74 - 0.70 (m, 1H), 0.63 (ddd, J = 8.9, 5.3, 3.8 Hz, 1H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.54 - 0.48 (m, 1H); ESI-MS m/z 계산치 633.2733, 실측치 634.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.95 분 (LC 방법 B).
실시예 100: (14
S
)-8-(3-{3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 295)의 제조
단계 1: 에틸 3-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트
아세토니트릴 (200 mL) 중 (3-에톡시-3-옥소-프로파노일)옥시포타슘 (23.197 g, 136.29 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (21.014 g, 28.945 mL, 207.67 mmol) 및 디클로로마그네슘 (15.448 g, 162.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (40 mL) 중 카보닐 디이미다졸 (12.628 g, 77.878 mmol) 및 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복실산 (10 g, 64.898 mmol)의 혼합물을 혼합물에 첨가하고, 합한 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척한 후 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 여과하였다. 진공 내에서 여과액의 농축 후에, 유기 잔류물을 30% 헥산-에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 에틸 3-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트 (3.875 g, 25%)를 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.17 (qd, J = 7.1, 0.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 3H), 1.24 (td, J = 7.1, 0.6 Hz, 4H).
단계 2: 에틸 3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트
EtOH (35.130 mL) 중 에틸 3-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트 (3.513 g, 15.671 mmol)의 용액에 NaBH4 (652.16 mg, 0.6901 mL, 17.238 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 교반한 후, 1 M 수성 염산 (35mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL)로 추출한 후 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 내에서 농축시켜, 에틸 3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트 (3.31 g, 63%)를 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 2.70 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 1.26 - 1.21 (m, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 4H).
단계 3: 에틸 3-[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로파노에이트
디클로로메탄 (63.800 mL) 중 에틸 3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트 (3.19 g, 14.103 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (3.1734 g, 3.4300 mL, 29.616 mmol) 및 [tert-부틸(디메틸)실릴] 트리플루오로메탄설포네이트 (5.5918 g, 4.8624 mL, 21.154 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 디에틸에테르 (60 mL)로 희석하고, 1 M 염산 (60 mL), 포화 소듐 바이카보네이트 (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 에틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트 (3.51 g, 72%)를 투명한 액체로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (ddd, J = 8.5, 3.9, 1.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 3H), 0.89 - 0.87 (m, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 6H), 0.11 - 0.05 (m, 4H), 0.04 - 0.01 (m, 6H).
단계 4: 1-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1,3-디올
무수 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 중 에틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트 (3.51 g, 10.310 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (469.57 mg, 0.5121 mL, 12.372 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸에테르 (50 mL)로 희석한 다음, 0 ℃에서 물 (0.5 mL), 15% 소듐 하이드록시드 (0.5 mL) 및 물 (1.5 mL)로 켄칭하고, 30 분 동안 교반하였다. 마그네슘 설페이트를 첨가하고, 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시키고, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1,3-디올 (1.493 g, 73%)을 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 4.03 - 3.67 (m, 3H), 2.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 2H), 1.13 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.69 (m, 2H).
단계 5:
tert-
부틸 3-[3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-카복실레이트
무수 테트라하이드로퓨란 (30 mL) 중 1-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1,3-디올 (1.493 g, 7.5397 mmol), tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (1.4582 g, 7.9167 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.9550 g, 15.079 mmol)의 용액에 DIAD (3.0491 g, 15.079 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 테트라하이드로퓨란을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0% - 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피라졸-1-카복실레이트 (1.04 g, 37%)를 투명한 액체로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.58 (ddd, J = 10.9, 9.4, 3.8 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.31 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.06 - 0.68 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산치 350.1453, 실측치 351.1 (M+1)+; 체류 시간: 4.97 분 (LC 방법 Q).
단계 6:
tert-
부틸-디메틸-[3-(1H-피라졸-3-일옥시)-1-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]프로폭시]실란
무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 3-[3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-카복실레이트 (1.04 g, 2.9686 mmol) 및 2,6-루티딘 (1.5905 g, 1.7191 mL, 14.843 mmol)의 용액에 [tert-부틸(디메틸)실릴] 트리플루오로메탄설포네이트 (3.1387 g, 2.7269 mL, 11.874 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한 다음, 1 N 염산 (50 mL)으로 켄칭하였다. 2개의 층을 분리시켰다. 수성층을 디클로로메탄 (2 X 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0% 내지 30% 아세톤의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸-디메틸-[3-(1H-피라졸-3-일옥시)-1-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시]실란 (895.1 mg, 82%)을 연한 황색 오일로서 공급하였다. 1H NMR (250 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 11.84 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 2.12 - 1.85 (m, 2H), 1.07 - 0.94 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.79 - 0.62 (m, 2H), 0.06 (s, 3H), -0.02 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 364.1794, 실측치 365.1 (M+1)+; 체류 시간: 6.52 분 (LC 방법 Q).
단계 7:
tert-
부틸 6-[3-[3-[
tert
-부틸 (디메틸) 실릴] 옥시-3-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필] 프로폭시] 피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트
디메틸 설폭시드 (10 mL) 중 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (378 mg, 1.524 mmol) 및 tert-부틸-디메틸-[3-(1H-피라졸-3-일옥시)-1-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]프로폭시]실란 (500 mg, 1.372 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (234 mg, 1.693 mmol)를 첨가한 이후에, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (37 mg, 0.3298 mmol)을 첨가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 15 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시키고, 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 6-[3-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트 (640 mg, 81%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 575.2194, 실측치 576.36 (M+1)+; 체류 시간: 0.85 분 (LC 방법 L).
단계 8: 6-[3-[3-[
tert
-부틸 (디메틸) 실릴] 옥시-3-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실산
tert-부틸 6-[3-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트 (640 mg, 1.111 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)과 트리플루오로아세트산 (500 μL, 6.490 mmol)의 미리-혼합된 혼합물에 용해시키고, 반응물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 사이에 분배시켰다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 2 회 더 추출한 다음, 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 6-[3-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실산 (540 mg, 93%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 519.1568, 실측치 520.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.6 분 (LC 방법 L).
단계 9:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[6-[3-[3-[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
6-[3-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실산 (540 mg, 1.038 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (204 mg, 1.258 mmol) (테트라하이드로퓨란으로부터 갓 재결정되고, 차가운 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시킴)을 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에서 합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-2, 2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜) 아미노] 프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트 (431 mg, 1.045 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (800 μL, 5.350 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 연한 갈색 오일로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (572 mg, 60%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 913.36066, 실측치 914.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.79 분 (LC 방법 L).
단계 10: (14
S
)-8-(3-{3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라 사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 295)
디클로로메탄 (4.8 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.2 mL, 15.68 mmol) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (572 mg, 0.6254 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 용매를 제거하고, 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드 (15 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (301 mg, 1.982 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (284 mg, 2.055 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액에 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (14S)-8-(3-{3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 295) (192 mg, 46%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.77 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 2.7, 1.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.57 (dddd, J = 11.1, 9.1, 4.0, 2.1 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 1.89 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 10H), 1.09 - 0.93 (m, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 663.24506, 실측치 664.17 (M+1)+; 체류 시간: 1.93 분 (LC 방법 B).
실시예 101: (14
S
)-8-(3-{3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 296) 및 (14
S
)-8-(3-{3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 297)의 제조
단계 1: (14
S
)-8-(3-{3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 296) 및 (14
S
)-8-(3-{3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 297)
(14S)-8-(3-{3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라 사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (187 mg)을 8.0 분에 걸쳐, 70 mL/분에서 38% 메탄올, 62% 이산화탄소 이동상을 포함하는 Chiral Pak IG (250 X 21.2 mm) 컬럼 (5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 500 μL의 아세토니트릴:메탄올 (90:10) 중 ~31 mg/mL)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 부분입체 이성질체인 (14S)-8-(3-{3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 296) (59.2 mg, 32%)을 백색 고체로서; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (dtd, J = 16.6, 11.7, 6.2 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (dt, J = 24.6, 12.0 Hz, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 4H); ESI-MS m/z 계산치 663.24506, 실측치 664.11 (M+1)+; 체류 시간: 1.94 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 부분입체 이성질체인 (14S)-8-(3-{3-하이드록시-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 297) (57.8 mg, 31%)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.83 (ddd, J = 25.2, 11.4, 6.3 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (q, J = 12.5, 12.1 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 8.1 Hz, 4H); ESI-MS m/z 계산치 663.24506, 실측치 664.11 (M+1)+; 체류 시간: 1.94 분 (LC 방법 B).
실시예 102: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 299)의 제조
단계 1: 1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에탄올
리튬 알루미늄 중수소화물 (2.8120 g, 68.955 mmol)를 빙수 배쓰에서 질소 벌룬 하에서 위치한 반응 플라스크에서 칭량하였다. 테트라하이드로퓨란 (160 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 빙수 배쓰에서 10 분 동안 교반시켰다. 별도로 테트라하이드로퓨란 (40 mL)에 용해된 2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-아세트산 (10.85 g, 63.326 mmol)을 시린지를 통해 빠르게 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 빙수 배쓰에서 재냉각시켰다. Rochelle 염 용액을 소량 첨가하여, 미반응된 리튬 알루미늄 중수소화물을 켄칭하였다. 켄칭 완료 후, 더 많은 Rochelle's 용액 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 에테르 (3 X 60 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 30 ℃, 100 mbar에서 농축시켜, 1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에탄올 (9.72 g, 97%, 90% 순도)을 약간 황색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 1.34 (s, 1H), 0.76 (q, J = 8.6, 7.1 Hz, 4H), 0.67 - 0.53 (m, 2H), 0.53- 0.33 (m, 2H).
단계 2:
tert-
부틸 3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (80 mL) 중 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (6.235 g, 33.85 mmol) 및 1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에탄올 (5.0 g, 35.15 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (9.37 g, 35.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (7.0 mL, 35.55 mmol)를 10 분에 걸쳐 천천히 적가하였다 (발열을 나타냄). 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 진공 내에서 제거하였다. 조질의 생성물을 100% 헥산 내지 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-카복실레이트 (7.4 g, 71%)를 투명한 시럽으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.44 (s, 1H), 0.83 (q, J = 1.9 Hz, 4H), 0.68 - 0.61 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 308.2038, 실측치 309.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.08 분 (LC 방법 E).
단계 3: 3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)-1H-피라졸
tert-부틸 3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-카복실레이트 (7.4 g, 23.99 mmol)를 함유하는 플라스크에 디클로로메탄 (125 mL) 및 트리플루오로아세트산 (45 mL, 584.1 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 증발 건조시키고, 포화 소듐 바이카보네이트로 중화시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 무색 오일인 3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)-1H-피라졸 (4.95 g, 99%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 208.15137, 실측치 209.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.46 분 (LC 방법 E).
단계 4:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (6.05 g, 24.38 mmol), 3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)-1H-피라졸 (5.04 g, 24.20 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (7.4 g, 53.54 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드 (125 mL)에서 합하였다. 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (545 mg, 4.859 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 결과적으로 형성된 고체를 여과하고, 수집하고, 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 남은 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3 X 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 60% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 연한 황색 오일을 제공하고, 이를 진공 하에서 건조시켜, 옅은 황색 고체를 제공하였으며, 이를 이전에 여과된 고체와 합하여, tert-부틸 2-클로로-6-[3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (9.95 g, 98%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.48 (s, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.51 (dt, J = 10.7, 1.5 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 419.19138, 실측치 420.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.58 분 (LC 방법 E).
단계 5: 2-클로로-6-[3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
tert-부틸 2-클로로-6-[3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (13.15 g, 31.31 mmol)을 디클로로메탄 (250 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 트리플루오로아세트산 (50 mL, 649.0 mmol)을 천천히 첨가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 고체로 농축시킨 다음, 이를 디에틸에테르에서 슬러리화하고, 여과하여 (2 회), 고체를 얻었으며, 이를 디클로로메탄으로부터 재결정시키고, 여과에 의해 수집하여, 백색 고체 (수확분 1)를 제공하였다. 디클로로메탄 여과액에 생성물이 남아 있어 이를 증발시켜, 황백색 고체를 얻었고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5N 소듐 하이드록시드 (2 회)에 이어서 1N 염산 (1 회)로 세척한 다음, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 백색 고체로 농축시키고, 이를 150 g 역상 C18 컬럼 상에서 디메틸 설폭사이드를 로딩하고 물 중 50% - 100% 아세토니트릴 구배로 용출하면서 크로마토그래피하여, (여과된 수확분 1 고체와 합한 후) 2-클로로-6-[3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (9.05 g, 79%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 13.61 (s, 1H), 8.53 - 8.28 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 4H), 0.68 - 0.61 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 363.12878, 실측치 364.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.45 분 (LC 방법 G).
단계 6:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (1.5 mL) 중 2-클로로-6-[3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.5497 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (110 mg, 0.6784 mmol) (테트라하이드로퓨란으로부터 재결정됨)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (240 mg, 0.5818 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (500 μL) 중 용액으로 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (250 μL, 1.672 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 염산 (600 μL의 6 M, 3.600 mmol)을 첨가하였다 (이후, 수성층은 pH = 1이었다). 층을 분리시키고, 유기층을 물 (1 회) 및 염수 (1 회)로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 백색 발포체로 농축시키고, 이를 물 중 50% - 100% 아세토니트릴의 구배로 용리시키는 C18 역상 컬럼 상에서 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (190 mg, 46%)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 757.33264, 실측치 758.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.14 분 (LC 방법 G).
단계 7: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 299)
tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (160 mg, 0.2110 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (525 μL, 6.814 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 25 mL의 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발에 의해 제거하였다. 25 mL의 톨루엔을 다시 한번 첨가하고, 회전 증발에 의해 제거한 다음, 진공 하에서 밤새 건조시켜, 잔류물을 얻었고, 이를 바이알에서 포타슘 카보네이트 (205 mg, 1.483 mmol), 3 Å 분자 시브 및 NMP (9.5 mL)와 함께 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 155 ℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2 X 20 mL)로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기층을 물로 추가로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 물 중 50% - 100% 아세토니트릴의 구배로 용리시키는 C18 역상 컬럼 상에서 정제하여, 재료를 얻은 다음, 이를 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 황백색 고체로서 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 299) (79.04 mg, 60%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.85 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.60 (s, 5H), 1.55 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 1H), 1.30 (dt, J = 23.8, 11.4 Hz, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 4H), 0.69 - 0.60 (m, 2H), 0.53 - 0.46 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 621.3035, 실측치 622.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.87 분 (LC 방법 G).
실시예 103: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2,2-디듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸(20-듀테리오)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 298)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[3-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.5 g, 4.146 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (831 mg, 5.125 mmol) (테트라하이드로퓨란으로부터 갓 재결정되고, 차가운 에테르로 세척하고, 고진공에서 건조시킴)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에서 합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-4-[3-[(3-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 2.892 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (3.2 mL, 21.40 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[3-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (2.2 g, 62%)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 861.36194, 실측치 862.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.76 분 (LC 방법 L).
단계 2:
(14
S
)-20-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}(2,2-디듀테리오)에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
디클로로메탄 (16 mL) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL, 52.27 mmol) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[3-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(2,2-디듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (2.2 g, 2.551 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 증발로 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 mL)으로 세척하고, 유기층을 수집하고, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드 (50 mL)에 용해시키고, 오븐 건조된 4 Å MS를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (1.2 g, 7.900 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.1 g, 7.959 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (14S)-20-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}(2,2-디듀테리오)에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (1.26 g, 68%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.62 (t, J = 3.2 Hz, 11H), 1.48 (s, 1H), 0.85 (q, J = 2.5 Hz, 4H), 0.71 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.43 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 725.3328, 실측치 726.45 (M+1)+; 체류 시간: 0.7 분 (LC 방법 L).
단계 3:
(14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}(2,2-디듀테리오)에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20-하이드록시-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라 사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
EtOH (10 mL) 중 (14S)-20-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}(2,2-디듀테리오)에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (500 mg, 0.6888 mmol)의 교반된 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (습식, Degussa, 155 mg, 0.1456 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 불균질 혼합물을 수소 벌룬 하에서 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 흑색 불균질 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}(2,2-디듀테리오)에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20-하이드록시-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (156 mg, 36%)을 연한 갈색고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.31 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.6, 7.9 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 9H), 1.45 (s, 1H), 1.24 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 4H), 0.69 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.43 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 635.2859, 실측치 636.39 (M+1)+; 체류 시간: 0.54 분 (LC 방법 L).
단계 4: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}(2,2-디듀테리오)에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라 사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-20-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트
무수 디클로로메탄 (2 mL) 중 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}(2,2-디듀테리오)에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20-하이드록시-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (50 mg, 0.07864 mmol)의 교반된 용액에 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (17.8 mg, 0.09337 mmol), 트리에틸아민 (30 μL, 0.2152 mmol)을 첨가하고, 촉매량의 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.7 mg, 0.02210 mmol). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}(2,2-디듀테리오)에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-20-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트 (36 mg, 58%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.79 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.50 (p, J = 1.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.48 - 1.32 (m, 4H), 0.88 - 0.76 (m, 4H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.54 - 0.40 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 789.29474, 실측치 690.18 (M+1)+; 체류 시간: 0.67 분 (LC 방법 L).
단계 5: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2,2-디듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸(20-듀테리오)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 298)
건조 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}(2,2-디듀테리오)에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-20-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트 (70 mg, 0.088 mmol)의 용액을 질소로 5 분 동안 벌룬을 사용하여 퍼지시켰다. 이어서, 디클로로니켈;트리페닐포스판 (15 mg, 0.023 mmol) 및 트리사이클로헥실포스판 (18 mg, 0.064 mmol)을 첨가하였다. 생성된 녹색 용액을 질소 분위기 하에서 5분 동안 교반하고 테트라듀테리오보라누이드(소듐 염) (50 mg, 1.195 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 암적갈색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 디클로로니켈;트리페닐포스판 (15 mg, 0.023 mmol), 트리사이클로헥실포스판 (18 mg, 0.064 mmol) 및 테트라듀테리오보라누이드 (소듐 염) (50 mg, 1.195 mmol)를 첨가하고 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드에 용해시키고, Whatman 필터 디스크 (puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)에 의해 정제하여, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2,2-디듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸(20-듀테리오)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 298) (22.8 mg, 41%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.86 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.60 (s, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.31 (q, J = 12.6, 12.2 Hz, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 5H), 0.68 - 0.62 (m, 2H), 0.53 - 0.46 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 620.29, 실측치 621.24 (M+1)+; 체류 시간: 1.3 분 (LC 방법 J).
실시예 104: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸(20-듀테리오)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 300)의 제조
단계 1: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-20-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트
무수 디클로로메탄 (3.000 mL) 중 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20-하이드록시-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (150 mg, 0.2367 mmol)의 교반된 용액에 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (58 mg, 0.3042 mmol), 트리에틸아민 (80 μL, 0.5740 mmol), 촉매량의 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (10 mg, 0.08185 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-20-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트 (120 mg, 51%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 787.28217, 실측치 788.42 (M+1)+; 체류 시간: 1.39 분 (LC 방법 J).
단계 2: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸(20-듀테리오)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 300)
건조 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-20-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트 (120 mg, 0.1523 mmol)의 용액을 질소로 5 분 동안 벌룬을 사용하여 퍼지시켰다. 이어서, 디클로로니켈;트리페닐-포스판 (30 mg, 0.04586 mmol) 및 트리사이클로헥실포스판 (34 mg, 0.1212 mmol)을 첨가하였다. 생성된 녹색 용액을 질소 분위기 하에서 5분 동안 교반하고 테트라듀테리오보라누이드(소듐 염) (87 mg, 2.079 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 암적갈색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 디클로로니켈;트리페닐포스판 (30 mg, 0.04586 mmol), 트리사이클로헥실포스판 (34 mg, 0.1212 mmol) 및 테트라듀테리오보라누이드 (소듐 염) (87 mg, 2.079 mmol)를 첨가하고 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드에 용해시키고, Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50%-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)로 정제하여, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸(20-듀테리오)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 300) (35 mg, 37%)을 백색 고체로서 제공하였다. . 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.92 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.81 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.87 - 0.76 (m, 4H), 0.70 - 0.59 (m, 2H), 0.50 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 618.2847, 실측치 619.25 (M+1)+; 체류 시간: 1.28 분 (LC 방법 J).
실시예 105: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸(20-듀테리오)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 301)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[3-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트.
건조 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중 2-클로로-6-[3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (500 mg, 1.374 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (207 mg, 1.277 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-4-[3-[(3-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (410 mg, 0.7905 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (600 μL, 4.012 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[3-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (436 mg, 37%)를 황백색 발포성 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 863.3745, 실측치 864.47 (M+1)+; 체류 시간: 1.74 분 (LC 방법 L).
단계 2: (14
S
)-20-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
트리플루오로아세트산 (400 μL, 5.192 mmol) 및 디클로로메탄 (1.6 mL) 중tert-부틸 (4S)-4-[3-[[3-벤질옥시-6-[[2-클로로-6-[3-(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (436 mg, 0.5043 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 mL)으로 세척하고, 유기층을 수집하고, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드 (5 mL)에 용해시키고, 오븐 건조된 4 Å MS를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 포타슘 카보네이트 (231 mg, 1.671 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50%-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)로 정제하여, (14S)-20-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (184 mg, 44%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.96 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 5H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.19 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.10 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (br s, 4H), 1.25 (s, 1H), 0.85 (q, J = 2.5 Hz, 4H), 0.69 - 0.61 (m, 2H), 0.54 - 0.46 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 727.3454, 실측치 728.47 (M+1)+; 체류 시간: 1.43 분 (LC 방법 J).
단계 3: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20-하이드록시-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
EtOH (5 mL) 중 (14S)-20-(벤질옥시)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (184 mg, 0.2528 mmol)의 교반된 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (습식, Degussa, 27 mg, 0.02537 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 불균질 혼합물을 (벌룬으로부터의) 수소 하에서 대략 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 흑색 불균질 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20-하이드록시-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (160 mg, 83%)을 연한 갈색고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.42 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.65 (d, J = 34.6 Hz, 9H), 1.55 (s, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 4H), 0.77 - 0.70 (m, 2H), 0.62 - 0.53 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 637.29846, 실측치 638.33 (M+1)+; 체류 시간: 0.91 분 (LC 방법 J).
단계 4: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-20-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트
무수 디클로로메탄 (2 mL) 중 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20-하이드록시-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (160 mg, 0.2107 mmol)의 교반된 용액에 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (45 mg, 0.2360 mmol), 트리에틸아민 (60 μL, 0.4305 mmol), 촉매량의 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (6 mg, 0.04911 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-20-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트 (147 mg, 88%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.96 (tt, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.79 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.52 (s, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 1H), 1.34 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 3.5 Hz, 4H), 0.57 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 2H), 0.43 (d, J = 9.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 791.3073, 실측치 792.17 (M+1)+; 체류 시간: 0.65 분 (LC 방법 L).
단계 5: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸(20-듀테리오)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 301)
건조 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-20-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트 (145 mg, 0.1831 mmol)의 용액을 질소로 5 분 동안 벌룬을 사용하여 퍼지시켰다. 이어서, 디클로로니켈;트리페닐-포스판 (42 mg, 0.06420 mmol) 및 트리사이클로헥실포스판 (46 mg, 0.1640 mmol)을 첨가하였다. 생성된 녹색 용액을 질소 분위기 하에서 5분 동안 교반하고 테트라듀테리오보라누이드(소듐 염) (108 mg, 2.580 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 암적갈색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 디클로로니켈;트리페닐포스판 (42 mg, 0.06420 mmol), 트리사이클로헥실포스판 (46 mg, 0.1640 mmol) 및 테트라듀테리오보라누이드 (소듐 염) (108 mg, 2.580 mmol)를 첨가하고 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드에 용해시키고, Whatman 필터 디스크 (puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS(이동상 A = 물 (5 mM 염산). 이동상 B = 아세토니트릴)에 의해 정제하여, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸(20-듀테리오)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 301) (26.9 mg, 24%)을 백색고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.20 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (s, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 4H), 0.76 - 0.72 (m, 2H), 0.63 - 0.57 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 622.3098, 실측치 623.26 (M+1)+; 체류 시간: 1.3 분 (LC 방법 J).
실시예 106: 11-[3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 1)의 제조
단계 1: 1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-2-온
5,5-디메틸피롤리딘-2-온 (19.6 g, 0.174 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각한 다음, NaH (10.4 g, 0.261 mol)의 저속 첨가를 수행하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 후 벤질 클로라이드 (22 mL, 0.19 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 21 ℃로 가온시켰다. 반응물을 포화된 수성 NH4Cl을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 패드를 통한 빠른 여과에 의해 정제하여 (헵탄 중 20% 에틸 아세테이트), 순수한 1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-2-온 (30 g, 85%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.3 (m, 5H); 4.4 (s, 2H); 2.42 (t, 2H); 1.9 (t, 2H); 1.1 (s, 6H).
단계 2: 1-벤질-5,5-디메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복실레이트
디이소프로필 아민 (27.6 ml, 197 mmol)을 질소 분위기 하에서 테트라하이드로퓨란 (200 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. n-BuLi (79 mL, 197 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)를 적가하고 교반을 추가로 90 분 동안 계속하면서 -20 ℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 다시 한번 -78 ℃로 냉각시키고, 1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-2-온 (20 g, 98.4 mmol)을 -78 ℃ 미만에서 유지시키면서 테트라하이드로퓨란 (20 mL)에 첨가 용해시켰다. 추가로 1 시간 동안 교반을 계속하였고, 이 시점에서 온도는 -80 ℃로 수정되었고, 디메틸 카보네이트 (17.4 mL, 206.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃로 가온시켰다. 물 (20 mL)을 천천히 첨가한 다음, 4 N 수성 염산 (20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 물층을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 정제 (헵탄 중 40% 에틸 아세테이트) 후, 순수한 메틸 1-벤질-5,5-디메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복실레이트 (7.8 g, 30%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.3 (m, 5H); 4.4 (dd, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.6 (t, 1H); 2.2 (m, 2H); 1.2 (s, 3H); 1.1 (s, 3H).
단계 3: 2-(1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-3-일)아세토니트릴
리튬 알루미늄 하이드라이드 (4.2 g, 110.4 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (100 mL)에 현탁시키고 0 ℃로 냉각한 이후에, 테트라하이드로퓨란 (20 mL)에 용해된 메틸 1-벤질-5,5-디메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복실레이트 (7.8 g, 29.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 20 ℃로 가온하고 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 (1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-3-일)메탄올 (6.6 g, 정량적)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.3 (m, 5H); 3.8 (d, 1H); 3.5 (m, 2H); 3.2 (d, 1H); 2.8 (bs, 1H); 2.6 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.6 (m, 1H); 1.3 (s, 3H); 1.03 (s, 3H).
단계 4: 2-(1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-3-일)아세토니트릴
(1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-3-일)메탄올 (5 g, 22.8 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (60 mL)에 용해시키고, -23 ℃로 냉각한 후, Et3N (4.74 mL, 34.2 mmol) 및 MsCl (2.1 mL, 27.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안 교반한 다음, 냉각 배쓰를 제거하고, 추가 30 분 동안 계속하여 교반하였다. 물을 첨가한 이후에, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 물 층을 에틸 아세테이트 (2 X 30 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 재료를 디메틸 설폭시드 (40 mL)에 추가로 용해시키고, 소듐 시아니드 (1.7 g, 34.2 mmol)를 첨가하였다. 잔류물을 60 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 또 다른 양의 소듐 시아니드 (770 mg)를 첨가하고, 추가로 5 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가한 다음 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 물층을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 30% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에 순수한 2-(1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-3-일)아세토니트릴 (3 g, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.3 (m, 5H); 3.7 (d, 1H); 3.4 (d, 1H); 2.78 (t, 1H); 2.4 (m, 2H); 2.0 (m, 1H); 1.6 (m, 2H); 1.2 (s, 3H); 1.05 (s, 3H).
단계 5: 2-(1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.25 g, 32.8 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시킨 다음, 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 용해된 2-(1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-3-일)아세토니트릴 (3 g, 13.1 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간에 걸쳐 20 ℃로 가온시켰다. 반응물을 물 (20 mL) 및 15% 수성 소듐 하이드록시드 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 층을 분리시켰다. 조질의 아민을 함유하는 유기층을 농축시키고, 잔류물을 디옥산 중 4 N 염산으로 처리한 다음, 증발시켜, 순수한 2-(1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (3.8 g, 98%)를 누르스름한 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O): d 7.4 (m, 5H); 4.4 (m, 1H); 3.9 (m, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.4 및 3.0 (m, 1H); 2.8 (m, 2H); 2.6 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 1.6 (m, 1H); 1.42 (s, 3H); 1.3 (s, 3H).
단계 6: 2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에탄-1-아민 디하이드로클로라이드
메탄올 (10 mL) 중 2-(1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (1 g, 3.720 mmol)의 용액에 팔라듐 하이드록시드 (653.0 mg, 0.9300 mmol) 및 염산 (155.0 μL의 6 M, 0.9300 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 비우고, 3-방향 어댑터가 있는 벌룬을 사용하여 H2로 플러시하고 3 회 반복하였다. H2 atm 하에서 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 베드를 메탄올로 세척하였다. 여과액을 증발시켜, 2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에탄아민 디하이드로클로라이드 (557 mg, 70%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 142.147, 실측치 143.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.09 분 (LC 방법 A).
단계 7:
tert-
부틸 3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-카복실레이트
질소 하에서 테트라하이드로퓨란 (480.0 mL) 중 tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (40 g, 217.2 mmol)에 2,2-디메틸프로판-1-올 (21.06 g, 238.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (62.66 g, 55.35 mL, 238.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 DIAD (48.31 g, 47.04 mL, 238.9 mmol)를 적가하여 혼합물이 45 ℃까지 점진적으로 발열되도록하였다. 첨가 후, 혼합물을 50 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 200 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 500 mL의 1N 소듐 하이드록시드, 500 mL의 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 대략 300 mL의 부피로 진공 내에서 농축시켰다. 트리페닐포스핀 옥시드의 결정화가 시작되었고 연한 적색 슬러리를 밤새 방치하였다. 슬러리를 중간 프릿을 사용하여 여과하고, 100 mL의 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 3 회 세척하였다. 여과액을 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 분홍색 오일 디클로로메탄으로 희석하고, 0 - 25% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리시키는 750 g 실리카 겔 컬럼 상에 크로마토그래피하였다. 수집된 불순물 분획을 0 - 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 330g 실리카 겔 컬럼 상에 재크로마토그래피하였다. 두 컬럼 모두로부터의 순수한 분획을 합하고, 농축시켜, tert-부틸 3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-카복실레이트 (45.8 g, 83%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.62 (d, J = 2.2 Hz, 9H), 1.01 (d, J = 2.7 Hz, 9H). ESI-MS m/z 계산치 254.16304, 실측치 199.1 (M+1- t Bu)+; 체류 시간: 1.89 분 (LC 방법 B).
단계 8: 3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸
디클로로메탄 (450 mL) 및 메탄올 (450 mL) 중 tert-부틸 3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-카복실레이트 (111 g, 436.4 mmol)에 염산 (330 mL의 디옥산 중 4 M, 1.320 mol) (~ 35℃로의 점진적인 발열)을 첨가하고, 혼합물을 45 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매는 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 MTBE (900 mL)로 희석하고, 소듐 하이드록시드 (650 mL의 2 M, 1.300 mol)로 세척하였다. 수성상을 500 mL의 MTBE로 추출하고, 합한 유기상을 800 mL의 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 황백색 고체로서 3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸 (65 g, 97%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 11.81 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 0.96 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 154.11061, 실측치 155.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.48 분 (LC 방법 D).
단계 9:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (95.10 mL) 중 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (12.75 g, 51.39 mmol) 및 3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸 (7.925 g, 51.39 mmol)에 포타슘 카보네이트 (9.232 g, 66.80 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (864.6 mg, 7.708 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 크림색 미세 현탁액을 물 (95.10 mL)로 희석하여 고체화를 시작하는 검을 침전시켰다. 혼합물을 가라 앉히고 투명 용액을 끈끈한 고체로부터 따라 내었다. 고체를 200 mL의 물 및 25 mL의 이소프로필 알콜로 희석하였다. 용액이 균질해질 때까지 혼합물을 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 얼음 배쓰에 두어, 크림 색상의 반고체를 제공하였다. 중간 프릿을 사용하여 고체를 수집하고, 10 mL의 물로 3 회 세척하였다. 고체를 18 시간 동안 공기 건조시켜, tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (18 g, 95%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.01 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 365.1506, 실측치 366.2 (M+1)+; 체류 시간: 3.53 분 (LC 방법 D).
단계 10: 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
이소프로필 알콜 (90.00 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (18 g, 49.20 mmol)에 수성 염산 (41.00 mL의 6 M, 246.0 mmol) 및 혼합물을 첨가하고, 90 분 동안 가열 환류시켰다 (오일 배쓰 온도 = 100 ℃). 혼합물을 주위 온도로 냉각시키도록 한 다음, 물 (90.00 mL)로 희석하였다. 슬러리를 빙수 배쓰를 이용하여 약간 차게 식히고, 침전물을 중간 프릿을 사용하여 수집하였다. 침전물을 10 mL의 물로 3 회 세척하고, 45 ℃에서 2 일 동안 진공 내에서 건조시켜, 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (12.72 g, 83%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 1.01 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 309.088, 실측치 310.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.61 분 (LC 방법 D).
단계 11: 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-
N
-[(6-플루오로-2-피리딜)설포닐]피리딘-3-카복스아미드
40 mL 바이알을 질소 하에서 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.0 g, 3.228 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (785.1 mg, 4.842 mmol)로 채웠다. N,N-디메틸포름아미드 (9.615 mL)를 첨가하고, 혼합물을 45 ℃에서 질소 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 별도의 40 mL 바이알에서, 6-플루오로-2-피리딘설폰아미드 (682.5 mg, 3.874 mmol)의 용액을 질소 하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (9.615 mL)에 용해시켰다. 소듐 하이드라이드 (154.9 mg, 3.874 mmol) (60% 오일 현탁액)를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 질소 하에서 교반하였다. 바이알을 캡핑하고, 이를45 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 2개의 혼합물을 합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 얼음을 첨가하였다. 백색 침전물이 지속될 때까지 진한 염산을 적가한 다음, 에틸 아세테이트 (2 회)로 세척하고, 유기층을 합하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 황색 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1:1 포화된 수성 소듐 바이카보네이트/1N 소듐 하이드록시드 (3 회)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 재료를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 옅은 황색 발포체로서 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (1.01 g, 67%)를 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.00 (s, 9H) ESI-MS m/z 계산치 467.08304, 실측치 468.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.92 분 (LC 방법 E).
단계 12: 11-[3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 1)
5 mL 바이알에서 디메틸 설폭시드 (2.980 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2,2-디메틸프로폭시)피라졸-1-일]-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (330 mg, 0.6065 mmol), 포타슘 카보네이트 (419.2 mg, 3.033 mmol) 및 2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에탄아민 디하이드로클로라이드 (108.4 mg, 0.504 mmol)를 합하였다. 바이알을 캡핑하고, 핫 플레이트에서 20 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 추가의 2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에탄아민 디하이드로클로라이드 (108.4 mg, 0.504 mmol)를 첨가하고, 핫 플레이트에서 24 시간 동안 125 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, C18 컬럼을 이용한 역-상 조제용 크로마토그래피(10-99 아세토니트릴-물 + 5 mM 염산)로 직접 정제하여, 과량의 포타슘 카보네이트 (419.2 mg, 3.033 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (2.980 mL)를 첨가한 황백색 고체를 제공하고, 혼합물을 155 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, C18 컬럼을 이용한 역-상 조제용 크로마토그래피(10-99 아세토니트릴-물 + 5 mM 염산)로 직접 정제하여, 보다 극성의 위치 이성질체인 11-[3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 1) (34.5 mg, 10%)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.27 - 8.16 (m, 1H), 7.74 (d, J = 30.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 1H), 6.17 - 6.10 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.61 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.91 (dd, J = 10.8, 5.3 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.50 (s, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.19 (dd, J = 30.9, 7.8 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H).ESI-MS m/z 계산치 553.24713, 실측치 554.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.14 분 (LC 방법 E).
실시예 107: 11-[3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 2) 및 11-[3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 3)의 제조
단계 1: 11-[3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 2) 및 11-[3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 3)
라세미 11-[3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (28.4 mg)을 10 mL/분에서 28% 메탄올/72% 이산화탄소 이동상을 이용하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하여 카이랄 SFC 정제를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 11-[3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 2) (4.4 mg, 32%), ESI-MS m/z 계산치 553.24713, 실측치 554.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.14 분 (LC 방법 E); 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 11-[3-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 3) (5.6 mg, 41%)을 제공하였다, ESI-MS m/z 계산치 553.24713, 실측치 554.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.15 분 (LC 방법 E).
실시예 108: 7,7-디메틸-11-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 메톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.1(5,8).0(9,14)]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 4)의 제조
단계 1: 2-클로로-
N
-[(6-플루오로-2-피리딜)설포닐]-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
디메틸포름아미드 (32.64 mL) 중 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (3.5 g, 9.386 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (2.283 g, 14.08 mmol)의 용액을 60 ℃에서 60 분 동안 교반하고, 디메틸포름아미드 (32.64 mL) 중 6-플루오로-2-피리딘설폰아미드 (1.984 g, 11.26 mmol) 및 소듐 하이드라이드 (450.4 mg, 11.26 mmol)의 별도의 용액을 45 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 2개의 용액을 합하고, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 백색 침전물이 지속될 때까지 진한 염산을 적가한 다음, 에틸 아세테이트 (2 회)로 세척하고, 유기층을 합하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 백색 고체로 농축시켰다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1:1 포화된 수성 소듐 바이카보네이트/1 N 소듐 하이드록시드 (3 회)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 황백색 발포체로 농축시켰다.에테르에서 슬러리화하고, 에테르를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 최소의 따뜻한 디클로로메탄에 용해시키고, 5 분 동안 그대로 둔 다음, 밤새 4 ℃로 냉각시켰다. 백색 고체 덩어리를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 황색 고체로 환원하고, 최소한의 따뜻한 디클로로메탄에 용해시키고, 밤새 4 ℃로 천천히 냉각시켰다. 형성된 백색 고체 덩어리를 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척하여, 2-클로로-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설포닐]-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (3.339 g, 62%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 519.86, 실측치 520.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.75 분 (LC 방법 B).
단계 2: 7,7-디메틸-11-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 4)
5 mL 바이알에서 디메틸 설폭시드 (3.040 mL) 중 2-클로로-N-[(6-플루오로-2-피리딜)설포닐]-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (400 mg, 0.7310 mmol)에 이어서, 포타슘 카보네이트 (505.1 mg, 3.655 mmol) 및 2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에탄아민 디하이드로클로라이드 (137.2 mg, 0.64 mmol)를 합하였다. 바이알을 캡핑하고, 핫 플레이트에서 92 시간 동안 75 ℃로 가열한 다음, 125 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, C18 컬럼을 이용한 역-상 조제용 크로마토그래피(10-99 아세토니트릴-물 + 5 mM 염산)로 직접 정제하여, 황갈색 고체로서 단리된 생성물인 7,7-디메틸-11-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 4) (35.2 mg, 9%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 33.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.11 - 1.06 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산치 605.2032, 실측치 606.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.02 분 (LC 방법 E).
실시예 109: 7,7-디메틸-11-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 메톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.1(5,8).0(9,14)]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 5) 및 7,7-디메틸-11-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.1(5,8).0(9,14)]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 6)의 제조
단계 1: 7,7-디메틸-11-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 5) 및 7,7-디메틸-11-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 6)
라세미 7,7-디메틸-11-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.1(5,8).0(9,14)] 트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (31 mg, 0.05119 mmol)을 10 mL/분에서 20% 메탄올/80% 이산화탄소 이동상을 이용하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하여 카이랄 SFC 정제를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 7,7-디메틸-11-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 메톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.1(5,8).0(9,14)]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 5) (11.5 mg, 74%); ESI-MS m/z 계산치 605.2032, 실측치 606.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.02 분 (LC 방법 E), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 7,7-디메틸-11-(3-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 6) (11.4 mg, 72%)을 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 605.2032, 실측치 606.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.02 분 (LC 방법 E).
실시예 110: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로 [18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 7) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15] 테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 8)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-5-[3-(3-설파모일페녹시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 3-하이드록시벤젠설폰아미드 (510 mg, 2.945 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10.20 mL)를 첨가하였다. 혼합물에 포타슘 카보네이트 (1.425 g, 10.31 mmol) 및 tert-부틸 2,2-디메틸-5-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.017 g, 3.033 mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 밤새 50 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 농축시켰다. 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 연한 주황색 오일로서 tert-부틸 2,2-디메틸-5-[3-(3-설파모일페녹시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (770 mg, 63%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.51 (dd, J = 37.7, 5.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 412.2032, 실측치 413.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.81 분 (LC 방법 E).
단계 2:
tert-
부틸 5-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페녹시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
100 mL 플라스크에 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (650 mg, 1.730 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (345 mg, 2.128 mmol)을 질소 하에서 채웠다. N,N-디메틸포름아미드 (5.850 mL)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 별도의 100 mL 플라스크에서, tert-부틸 2,2-디메틸-5-[3-(3-설파모일페녹시)프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트 (750 mg, 1.818 mmol)를 질소 하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5.850 mL)에 용해시켰다. NaH (77.0 mg, 1.925 mmol) (60% 오일 현탁액)를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 질소 하에서 교반하였다. 바이알을 캡핑하고, 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 2개의 혼합물을 합하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 추가 4 시간 동안 55 ℃로 가열하였다. 물 및 얼음을 첨가한 이후에, 백색 침전물이 지속될 때까지 진한 염산을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기층을 염수로 세척한 다음, 1:1의 포화된 수성 소듐 바이카보네이트/1 N 소듐 하이드록시드 (3 회)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 100% 헥산 내지 헥산 중 65% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 5-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]페녹시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (450 mg, 34%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드) δ 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.08 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.71 (dd, J = 25.9, 15.0 Hz, 4H), 1.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.23 (s, 3H), 0.96 (dd, J = 7.7, 3.8 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 769.2524, 실측치 770.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.11 분 (LC 방법 G).
단계 3: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 디클로로메탄 (2.225 mL)에 용해된 tert-부틸 5-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일] 페녹시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (445 mg, 0.5777 mmol)를 합한 다음, 염산 (디옥산 중 4 M) (1.589 mL의 4 M, 6.355 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 재료를 감압 하에서 농축 건조시켜, 재료를 제공하고, 이를 디메틸 설폭시드 (9 mL)에 용해시킨 이후에, 과량의 포타슘 카보네이트 (1.0 g, 7.236 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 핫 플레이트에서 20 시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 세슘 플루오라이드 (131.6 mg, 31.98 μL, 0.8666 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 4 시간 동안 170 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, C18 컬럼을 이용한 역-상 조제용 크로마토그래피(40-70 아세토니트릴-물 + 5 mM 트리플루오로아세트산)로 정제하여, 황백색 고체로서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (15.3 mg, 4%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 633.22327, 실측치 634.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.83 분 (LC 방법 E).
단계 4: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 7) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 8)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (15.3 mg, 0.02414 mmol)을 10 mL/분에서 18% 메탄올/82% 이산화탄소 이동상을 이용하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하여 카이랄 SFC 정제를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 황백색 고체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로 [18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 7) (3.4 mg, 44%), ESI-MS m/z 계산치 633.22327, 실측치 634.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.84 분 (LC 방법 E), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 황백색 고체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 8) (3.4 mg, 44%)을 제공하였다, ESI-MS m/z 계산치 633.22327, 실측치 634.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.84 분 (LC 방법 E).
실시예 111: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로 [18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 16)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-5-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
바이알에 포타슘 카보네이트 (495 mg, 3.582 mmol), tert-부틸 5-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (304 mg, 1.19 mmol), 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (208.9 mg, 1.186 mmol), 및 디메틸 설폭시드 (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, HPLC (0.1% 염산 개질제를 포함하는 1% - 99% 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-5-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (224.7 mg, 46%)를 백색 발포체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 412.21442, 실측치 413.8 (M+1)+; 체류 시간: 0.94 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (204 mg, 0.5429 mmol), 카보닐 디이미다졸 (93 mg, 0.5735 mmol), 및 테트라하이드로퓨란 (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼지시키고, 미리가열된 45 ℃ 오일 배쓰에서 90 분 동안 두었다. tert-부틸 2,2-디메틸-5-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (224 mg, 0.5430 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (250 μL, 1.672 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과시키고, HPLC (30%- 99% 아세토니트릴/0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물 구배)를 통해 정제하여, tert-부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (196.5 mg, 47%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 769.2636, 실측치 770.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.98 분 (LC 방법 B).
단계 3: 2-클로로-
N
-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (195 mg, 0.2532 mmol) 및 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 염산 (1.3 mL의 디옥산 중 4 M, 5.200 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시켰다. 반응물을 3 M 포타슘 카보네이트로 pH = 10으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (169 mg, 100%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 669.2112, 실측치 670.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.78 분 (LC 방법 B).
단계 4: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 16)
바이알에 포타슘 카보네이트 (175 mg, 1.266 mmol), 세슘 플루오라이드 (58 mg, 0.3818 mmol), 및 디메틸 설폭시드 (3.0 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (169 mg, 0.2522 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 150 ℃에서 밤새 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% - 50% 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 16) (93 mg, 58%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.51 (s, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.02 - 0.93 (m, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.85 분 (LC 방법 B).
실시예 112: 20,20,22-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 18) 및 12,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 19)의 제조
단계 1:
2-클로로-
N-
[(5-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
바이알에 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (100 mg, 0.2661 mmol), 카보닐 디이미다졸 (48 mg, 0.30 mmol), 및 테트라하이드로퓨란 (1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 45 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 5-메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드 (43 mg, 0.2668 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0] 언덱-7-엔 (125 μL, 0.836 mmol)을 첨가하고, 반응물을 45 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 조질의 반응물을 여과시키고, HPLC (10%-99% 아세토니트릴/0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물 구배)를 통해 정제하여, 2-클로로-N-[(5-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (80.0 mg, 58%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 518.0751, 실측치 519.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.7 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및
tert-
부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (위치 이성질체의 혼합물)
2-클로로-N-[(5-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (80 mg, 0.1542 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL), 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.47 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (68 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 가열하고, 4 일 동안 교반하였다. 반응물을 여과시키고, HPLC (30% - 99% 아세토니트릴/0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물 구배)를 통해 정제하여, tert-부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (위치 이성질체의 혼합물) (49.9 mg, 43%)를 백색 발포체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 757.2636, 실측치 758.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.82 분 (LC 방법 G).
단계 3:
2-클로로-
N-
[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-3-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 및 2-클로로-
N-
[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-5-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (위치 이성질체의 혼합물)
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (위치 이성질체의 혼합물) (49.9 mg, 0.0658 mmol), 디옥산 (1 mL) 및 염산 (165 μL의 디옥산 중 4 M, 0.660 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 35 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카보네이트로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-3-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 및 2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-5-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (위치 이성질체의 혼합물) (42 mg, 97%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 657.2112, 실측치 658.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.74 분 (LC 방법 B).
단계 4:
20,20,22-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 18) 및 12,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 19)
2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-3-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 및 2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-5-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (위치 이성질체의 혼합물) (42 mg, 0.06382 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 포타슘 카보네이트 (44 mg, 0.32 mmol), 세슘 플루오라이드 (50 mg, 0.33 mmol), 디메틸 설폭시드 (2 mL), 및 4개의 3 Å 분자 시브를 첨가하였다. 반응물을 150 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, HPLC (10%-99% 아세토니트릴/0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물 구배)를 통해 정제하여, 용리되는 제1 이성질체로서 20,20,22-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 18) (2.8 mg, 7%)을 주황색 고체로서 제공하고; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 2.06 (q, J = 7.4 Hz, 6H), 1.95 - 1.69 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.40 - 1.08 (m, 4H), 0.96 (td, J = 4.9, 4.4, 3.1 Hz, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 2H), ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.6 (M+1)+; 체류 시간: 1.48 분 (LC 방법 B), 용리되는 제2 이성질체로서 12,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 19) (3.7 mg, 9%)을 주황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.02 - 1.68 (m, 4H), 1.51 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.03 (s, 1H), 0.96 (td, J = 5.0, 4.5, 3.2 Hz, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 2H), ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.54 분 (LC 방법 B).
실시예 113: 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9,11,13,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 20)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
바이알에 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (615 mg, 1.64 mmol), 카보닐 디이미다졸 (279 mg, 1.72 mmol), 및 테트라하이드로퓨란 (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 45 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (654 mg, 1.641 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (750 μL, 5.02 mmol)을 첨가하고, 반응물을 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 N 시트르산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10% - 100% 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여, tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (830 mg, 67%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 755.248, 실측치 756.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.8 분 (LC 방법 G).
단계 2:
2-클로로-
N-
[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (830 mg, 1.098 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (2 mL) 및 염산 (2.75 mL의 디옥산 중 4 M, 11.00 mmol)을 첨가하였다. 40 분 후, 반응물을 포화 소듐 바이카보네이트로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 2-클로로-N-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (715 mg, 99%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.17 (dq, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.39 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 12.8, 7.7 Hz, 1H), 1.62 (dp, J = 19.9, 6.4 Hz, 2H), 1.35 (dd, J = 12.8, 10.2 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 32.0 Hz, 6H), 1.01 - 0.84 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산치 655.19556, 실측치 656.6 (M+1)+; 체류 시간: 0.78 분 (LC 방법 B).
단계 3:
7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9,11,13,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 20)
바이알에 포타슘 카보네이트 (263 mg, 1.90 mmol), 세슘 플루오라이드 (133 mg, 0.876 mmol), 4개의 3 Å 분자 시브, 2-클로로-N-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (250 mg, 0.381 mmol), 및 디메틸 설폭시드 (7 mL)를 첨가하였다. 반응물을 캡핑하고, 미리가열된 155 ℃ 오일 배쓰에서 밤새 두었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 시트르산으로 켄칭한 이후에, 염수로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0% - 100% 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하여, 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9,11,13,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 20) (101 mg, 43%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 619.2189, 실측치 620.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.07 분 (LC 방법 B).
실시예 114: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,22-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (하이드로클로라이드 염)
(화합물 23)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(2-설파모일-4-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필) 피롤리딘-1-카복실레이트 (300 mg, 0.894 mmol)의 용액에 4-아미노피리딘-2-설폰아미드 (310 mg, 1.79 mmol) 및 세슘 카보네이트 (900 mg, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(2-설파모일-4-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다 (369 mg, 정량적). 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.32 (brs, 2H), 8.12 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 2.96 (p, J = 7.0, 6.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.45 - 1.26 (m, 14H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 412.21442, 실측치 413.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.52 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 4-[3-[[2-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-4-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (300 mg, 0.798 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (130 mg, 0.802 mmol)의 용액을 45 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(2-설파모일-4-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (330 mg, 0.800 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (150 μL, 1.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 유성 재료를 제공하며, 이를 Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 1% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)로 정제하여, 원하는 생성물인 tert-부틸 4-[3-[[2-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-4-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (23 mg, 4%)를 황백색 점성 재료로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.54 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 4H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 14H), 1.22 (s, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.91 - 0.87 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 769.2636, 실측치 770.7 (M+1)+; 체류 시간: 0.87 분 (LC 방법 A).
단계 3:
12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,22-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (하이드로클로라이드 염)
(화합물 23)
tert-부틸 4-[3-[[2-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-4-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (20 mg, 0.026 mmol)를 디옥산 (1.0 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (디옥산 중 4 M) (250 μL의 4 M, 1.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 2 M 소듐 카보네이트 (5 mL)를 첨가하여, pH ~10로 만들었다. 유기층을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켜, 재료를 얻었고, 이를 바이알에서 포타슘 카보네이트 (20 mg, 0.14 mmol), 세슘 플루오라이드 (10 mg, 0.066 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (2.0 mL)와 합하였다. 바이알을 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 150 ℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 50% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법 (이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴. 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)으로 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,22-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (하이드로클로라이드 염) (화합물 23) (1.6 mg, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.6 (M+1)+; 체류 시간: 2.15 분 (LC 방법 B).
실시예 115: 6,6-디메틸-10-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-16λ
6
-티아-2,7,9,15,21-펜타아자테트라사이클로 [15.3.1.14,7.08,13]도코사-1(20),8,10,12,17(21),18-헥사엔-14,16,16-트리온 (화합물 17)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트
(1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-3-일)메탄올 (1 g, 4.56 mmol)을 EtOH (40 mL)에 용해시키고, 탄소 상 20% Pd(OH)2 (400 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 20 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과 제거하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 중간체을 테트라하이드로퓨란/물 (50 mL/50 mL)에 용해시키고, 포타슘 카보네이트 (3.1 g, 22.8 mmol)를 첨가한 다음 0 ℃에서 Boc2O (1.22 g, 4.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 20 ℃로 가온한 다음, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 정제 (헵탄 용리액 중 30% 에틸 아세테이트) 후에, 순수한 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (1.04 g, 정량적)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 3.6 (m, 4H); 3.1 (m, 1H); 2.4 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.4 (m, 15H).
단계 2:
tert-
부틸 4-(아미노메틸)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트
MsCl (0.57 mL, 7.3 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (1.4 g, 6.1 mmol) 및 DIPEA (1.6 mL, 9.15 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄 (2 X 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질의 메실레이트을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해시키고, NaN3 (600 mg, 9.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 봉인된 용기에서 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질의 아지드를 테트라하이드로퓨란/물 (18/2 mL)에 용해시키고, PPh3 (2.4 g, 9.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 4 N 수성 염산을 이용하여 pH = 3이 되도록 조심스럽게 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 빠르게 세척하였다. 수성층을 pH = 10으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 4-(아미노메틸)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트를 실리카 겔 정제(디클로로메탄 중 5% 메탄올 용리액) 후에 황색 오일로서 수득하였다 (600 mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 3.7 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 2.7 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.4 (m, 15H).
단계 3:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알에서 디메틸 설폭시드 (4.0 mL) 중 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (340 mg, 1.9 mmol)에 이어서 포타슘 카보네이트 (1.3 g, 9.4 mmol) 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (460 mg, 2.0 mmol)를 합하였다. 바이알을 캡핑하고, 핫 플레이트에서 16 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (222 mg, 30%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.53 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.55 (dt, J = 32.7, 12.1 Hz, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 12H), 1.25 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 384.18314, 실측치 385.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.46 분 (LC 방법 E).
단계 4:
tert-
부틸 4-[[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (202 mg, 0.538 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (87.5 mg, 0.540 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (3.0 mL)에서 합하고, 45 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (207 mg, 0.538 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (175 μL, 1.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 70% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (234 mg, 59%)를 연한 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 4.4, 2.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.91 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (t, J = 13.2 Hz, 12H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.89 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 741.2323, 실측치 742.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분 (LC 방법 E).
단계 5: 6,6-디메틸-10-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-16λ
6
-티아-2,7,9,15,21-펜타아자테트라사이클로[15.3.1.14,7.08,13]도코사-1(20),8,10,12,17(21),18-헥사엔-14,16,16-트리온 (화합물 17)
tert-부틸 4-[[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (234 mg, 0.315 mmol)를 디클로로메탄 (5.0 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (3.0 mL의 디옥산 중 4 M, 12.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 2 M 소듐 카보네이트 (2 mL)을 첨가하여, pH ~ 10로 만들었다. 유기층을 에틸 아세테이트 (2 X 5 mL)로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 이 재료와 포타슘 카보네이트 (220 mg, 1.59 mmol), 세슘 플루오라이드 (72.0 mg, 0.474 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (7.0 mL)을 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 155 ℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 6,6-디메틸-10-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-16λ 6 -티아-2,7,9,15,21-펜타아자테트라사이클로[15.3.1.14,7.08,13]도코사-1(20),8,10,12,17(21),18-헥사엔-14,16,16-트리온 (화합물 17) (111 mg, 57%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.02 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 12.3, 5.7 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.87 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 605.2032, 실측치 606.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.02 분 (LC 방법 E).
실시예 116: 6,6-디메틸-10-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-16λ
6
-티아-2,7,9,15,21-펜타아자테트라사이클로 [15.3.1.14,7.08,13]도코사-1(20),8,10,12,17(21),18-헥사엔-14,16,16-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 24) 및 6,6-디메틸-10-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-16λ
6
-티아-2,7,9,15,21-펜타아자테트라사이클로 [15.3.1.14,7.08,13]도코사-1(20),8,10,12,17(21),18-헥사엔-14,16,16-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 25)의 제조
단계 1: 6,6-디메틸-10-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-16λ
6
-티아-2,7,9,15,21-펜타아자테트라사이클로[15.3.1.14,7.08,13]도코사-1(20),8,10,12,17(21),18-헥사엔-14,16,16-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 24) 및 6,6-디메틸-10-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-16λ
6
-티아-2,7,9,15,21-펜타아자테트라사이클로[15.3.1.14,7.08,13]도코사-1(20),8,10,12,17(21),18-헥사엔-14,16,16-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 25)
라세미 6,6-디메틸-10-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-16λ 6 -티아-2,7,9,15,21-펜타아자테트라사이클로[15.3.1.14,7.08,13]도코사-1(20),8,10,12,17(21),18-헥사엔-14,16,16-트리온 (131 mg)을 10 mL/분에서 15% 아세토니트릴:메탄올 (90:10)/85% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 6,6-디메틸-10-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-16λ 6 -티아-2,7,9,15,21-펜타아자테트라사이클로[15.3.1.14,7.08,13]도코사-1(20),8,10,12,17(21),18-헥사엔-14,16,16-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 24) (29.04 mg, 69%)을 황백색 고체로서; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 1H), 3.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 0.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 11.5 Hz, 2H), ESI-MS m/z 계산치 605.2032, 실측치 606.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.03 분 (LC 방법 E), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 6,6-디메틸-10-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-16λ 6 -티아-2,7,9,15,21-펜타아자테트라사이클로[15.3.1.14,7.08,13]도코사-1(20),8,10,12,17(21),18-헥사엔-14,16,16-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 25) (28.84 mg, 68%)을 황백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 15.2, 6.3 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 0.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 11.5 Hz, 2H), ESI-MS m/z 계산치 605.2032, 실측치 606.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.03 분 (LC 방법 E).
실시예 117: 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9,11,13,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 26) 및 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9,11,13,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 27)의 제조
단계 1: 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9,11,13,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 26) 및 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9,11,13,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 27)
라세미 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9,11,13,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (85 mg, 0.1372 mmol)을 10 mL/분에서 20% 메탄올 (개질제 없음))/80% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9,11,13,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 26) (24.1 mg, 28%); ESI-MS m/z 계산치 619.2189, 실측치 620.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.07 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9,11,13,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 27) (26 mg, 31%)을 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 619.2189, 실측치 620.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.06 분 (LC 방법 B).
실시예 118: 4-클로로-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 A) 및 4-클로로-21,21-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,15-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.02,7.011,15]도코사-2,4,6,11,13-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 B)의 제조
단계 1: 2,6-디클로로-
N-
(1H-피라졸-3-일설포닐)피리딘-3-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (10.00 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-3-카복실산 (1 g, 5.208 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (1.690 g, 10.42 mmol)을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 중 소듐 하이드라이드 (312.5 mg, 7.812 mmol)의 슬러리를 N,N-디메틸포름아미드 중 1H-피라졸-5-설포닐 클로라이드 (194.5 mg, 1.16 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 첨가하고, 개별 플라스크에서 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 2개의 혼합물을 합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, pH = 2가 되도록 수성 4 M 염산을 첨가하여 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 휘발성분을 회전 증발에 의해 제거하였다. 조질의 재료를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2,6-디클로로-N-(1H-피라졸-3-일설포닐)피리딘-3-카복스아미드 (1.341 g, 68%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 319.95377, 실측치 321.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.34 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 4-[3-[3-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (6.00 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필) 피롤리딘-1-카복실레이트 (300 mg, 0.894 mmol)의 용액에 2,6-디클로로-N-(1H-피라졸-3-일설포닐)피리딘-3-카복스아미드 (300 mg, 0.934 mmol)를 첨가한 이후에, 세슘 카보네이트 (875 mg, 2.69 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (2 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 용리되는 제1 위치 이성질체인 tert-부틸 4-[3-[3-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)설파모일] 피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (327 mg, 65%)를 백색 고체로서; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.53 (dt, J = 14.7, 10.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.08 (dq, J = 11.7, 5.9, 5.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 4H), 1.34 (q, J = 11.5, 8.4 Hz, 12H), 1.22 (s, 3H), ESI-MS m/z 계산치 559.1423, 실측치 560.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.71 분 (LC 방법 A), 및 용리되는 제2 위치 이성질체인 tert-부틸 4-[3-[5-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (126 mg, 25%)를 점성 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.01 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46 (dt, J = 14.4, 9.9 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 10.4, 4.7 Hz, 1H), 1.99 (s, 0H), 1.76 (dt, J = 17.9, 8.3 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 12.7 Hz, 9H), 1.30 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 2.3 Hz, 3H), ESI-MS m/z 계산치 559.1423, 실측치 560.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.74 분 (LC 방법 A).
단계 3: 4-클로로-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 A)
디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (150 μL, 1.960 mmol) 중 tert-부틸 4-[3-[5-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)설파모일] 피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.1784 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 메탄올 (10 mL) 중 2 M NH3를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켰다. 상기 잔류물을 디메틸 설폭시드 (2 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (85 mg, 0.5596 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (78 mg, 0.5644 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 역상 HPLC-MS (Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 50% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배, 이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴. 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25 ℃)로 정제하여, 4-클로로-20,20-디메틸-10 λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (28 mg, 12%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 1H), 2.67 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.14 (ddt, J = 17.7, 12.1, 6.2 Hz, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 12.1, 5.5, 1.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.86 - 0.69 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 423.1132, 실측치 424.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.76 분 (LC 방법 B).
단계 4: 4-클로로-21,21-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,15-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.02,7.011,15]도코사-2,4,6,11,13-펜타엔-8,10,10-트리온 (코옴파운드(Coompound) B)
디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (150 μL, 1.960 mmol) 중 tert-부틸 4-[3-[3-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.1784 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 용매를 증발 제거하고, 메탄올 (10 mL) 중 2 M NH3를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 디메틸 설폭시드 (2 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (85 mg, 0.5596 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (78 mg, 0.5644 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 역상 HPLC-MS (Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 50% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배, 이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴. 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25 ℃)로 정제하여, 4-클로로-21,21-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,15-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.02,7.011,15]도코사-2,4,6,11,13-펜타엔-8,10,10-트리온 (10.2 mg, 4%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.16 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (dt, J = 13.8, 4.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 3.20 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.63 (s, 4H), 1.45 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 423.1132, 실측치 424.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분 (LC 방법 B).
실시예 119: 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 32)의 제조
단계 1: 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 32)
디메틸 설폭시드 (2.0 mL) 중 4-클로로-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (20 mg, 0.04718 mmol), 스칸듐 트리플레이트, 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (31.16 mg, 0.1415 mmol) 및 NaH (9.435 mg의 60% w/w, 0.2359 mmol)의 용액을 140 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 몇 방울의 물로 켄칭하고, Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00C-4252-U0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴. 유량 = 50 mL/분, 및 컬럼 온도 = 25 ℃)을 사용하여 정제하여, 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 32) (2.4 mg, 8%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.49 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.94 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 10.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3 H), 1.47 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.77 - 0.73 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 607.2189, 실측치 608.6 (M+1)+; 체류 시간: 2.18 분 (LC 방법 E).
실시예 120: (15
S
)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자 테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 33) 및 (15
R
)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로 [18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 34)의 제조
단계 1: (15
S
)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15] 테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 33) 및 (15
R
)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 34)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15] 테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (90 mg, 0.1420 mmol)을 10 mL/분에서 18% 아세토니트릴:메탄올 (90:10; 개질제 없음))/82% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 (15S)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 33) (28.6 mg, 64%); 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 65.6 Hz, 9H), 1.01 - 0.85 (m, 5H), ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.85 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 (15R)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 34) (29.1 mg, 65%)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.68 (m, 4H), 1.51 (s, 5H), 1.35 (s, 4H), 0.99 - 0.85 (m, 5H), ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.85 분 (LC 방법 B).
실시예 121: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로 [19.3.1.05,10.011,15]펜타코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 37)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 5-(3-시아노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 2,2-디메틸-5-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (650 mg, 1.938 mmol), 디메틸 설폭시드 (2 mL) 및 소듐 시아니드 (100 mg, 2.041 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 80 ℃에서 가열하였다. 반응물을 여과시키고, HPLC (0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물 중 1% - 99% 아세토니트릴)를 통해 정제하여, tert-부틸 5-(3-시아노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (272 mg, 53%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 266.19943, 실측치 211.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.67 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 5-(4-아미노부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 5-(3-시아노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (271 mg, 1.017 mmol), 메탄올 (1.50 mL), 레이니 니켈 (100 mg의 50% w/v) 및 암모니아 (2.80 mL의 7 M, 19.60 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼지시키고, 수소 벌룬 (2.050 mg, 1.017 mmol)을 부착시키고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가의 레이니 니켈 (100 mg의 50% w/v) 및 암모니아 (2.80 mL의 7 M, 19.60 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과시키고, 필터 케이크를 추가의 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과 용액을 증발 건조시켜, tert-부틸 5-(4-아미노부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (270 mg, 98%)를 투명한 무색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 270.23074, 실측치 271.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.1 분 (LC 방법 B).
단계 3:
tert-
부틸 2,2-디메틸-5-[4-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
바이알에 포타슘 카보네이트 (415 mg, 3.003 mmol), 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (170 mg, 0.9650 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (3 mL) 중 tert-부틸 5-(4-아미노부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (270 mg, 0.9985 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 미리가열된 80 ℃ 오일 배쓰에 두고, 밤새 교반하였다. 반응물을 여과시키고, HPLC (0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물 중 1% - 99% 아세토니트릴)를 통해 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-5-[4-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (155.2 mg, 38%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 426.23007, 실측치 427.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.71 분 (LC 방법 B).
단계 4:
tert-
부틸 5-[4-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (166.0 mg, 0.4418 mmol), 카보닐 디이미다졸 (71 mg, 0.4379 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (2.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 45 ℃로 2 시간 동안 가열한 다음 테트라하이드로퓨란 (2.0 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-5-[4-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (155.2 mg, 0.3638 mmol)의 용액을 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (165 μL, 1.103 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 여과시키고, HPLC (0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물 중 30% - 99% 아세토니트릴)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 단리된 tert-부틸 5-[4-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (126 mg, 44%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 783.27924, 실측치 784.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분 (LC 방법 G).
단계 5: 2-클로로-
N-
[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)부틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 5-[4-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (126 mg, 0.1607 mmol), 디클로로메탄 (2 mL), 및 염산 (400 μL의 디옥산 중 4 M, 1.600 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카보네이트로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 2-클로로-N-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)부틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (105 mg, 96%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 683.2268, 실측치 684.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.79 분 (LC 방법 B).
단계 6: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.05,10.011,15] 펜타코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 37)
바이알에 포타슘 카보네이트 (107 mg, 0.7742 mmol), 세슘 플루오라이드 (35 mg, 0.2304 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (1.8 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)부틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (105 mg, 0.1535 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 150 ℃에서 밤새 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 HPLC (0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물 중 30% - 99% 아세토니트릴)를 통해 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.05,10.011,15]펜타코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 37) (27 mg, 25%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.97 분 (LC 방법 B).
실시예 122: 8-(3-하이드록시-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (하이드로클로라이드 염)
(화합물 38)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.5431 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (88.06 mg, 0.5431 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (179.3 mg, 0.4345 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (124.0 mg, 121.8 μL, 0.8147 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 70% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (206 mg, 51%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 743.3232, 실측치 744.7 (M+1)+; 체류 시간: 0.95 분 (LC 방법 A).
단계 2: 2-클로로-
N-
[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-(3-하이드록시피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (25 mg, 0.03359 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (19.16 mg, 12.95 μL, 0.1680 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다(반응 혼합물 1). 별도로, 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (25 mg, 0.03359 mmol)의 용액에 염산 (42.00 μL의 4 M, 0.1680 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다(반응 혼합물 2). 별도로, 1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1.680 g, 1.224 mL, 16.79 mmol) 중 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (25 mg, 0.03359 mmol)의 용액을 30 분 동안 교반하였다(반응 혼합물 3). 별도로, 톨루엔 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (25 mg, 0.03359 mmol)의 용액에 실리카 겔 (100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다 (반응 혼합물 4). 네가지 반응 혼합물을 모두 합하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 20% - 80% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25 ℃)으로 정제하여, 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-(3-하이드록시피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 (42 mg, 47%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz,21H), 3.41 (dp, J = 20.3, 6.7 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 11.8, 9.1 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.1, 7.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 533.1612, 실측치 534.5 (M+1)+; 체류 시간: 0.45 분 (LC 방법 A).
단계 3: 8-(3-하이드록시-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (하이드로클로라이드 염)
(화합물 38)
디메틸 설폭시드 (2.0 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-(3-하이드록시피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 (42 mg, 0.07865 mmol)의 용액에 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (11.95 mg, 0.07865 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (10.87 mg, 0.07865 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30% - 80% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)으로 정제하여, 8-(3-하이드록시-1H-피라졸-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (하이드로클로라이드 염) (화합물 38) (2.5 mg, 17%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.66 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 0.95 - 0.83 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 497.1845, 실측치 498.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.48 분 (LC 방법 E).
실시예 123: 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 39)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-(3-설파모일피라졸-1-일)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-(4-메틸설포닐옥시부틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (848 mg, 2.426 mmol) 및 1H-피라졸-3-설폰아미드 (361.5 mg, 2.457 mmol)에 이어서, 포타슘 카보네이트 (1.2 g, 8.683 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (9.0 mL)에 용해시키고, 60 ℃에서 밀봉된 20 mL 바이알에서 20 시간 동안 교반하였다 (UPLC는 의도된 생성물의 전환 + 마이너 위치 이성질체 부산물인 동일한 질량을 가진 극성이 적은 제2 피크를 나타낸다). 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 농축시켰다. 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 진공 하에서 백색 고체로 변하는 무색 오일로서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(3-설파모일피라졸-1-일)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (427 mg, 44%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 22.3, 10.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 12H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.23 (s, 4H). ESI-MS m/z 계산치 400.21442, 실측치 401.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.64 분 (LC 방법 E).
단계 2:
tert-
부틸 4-[4-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (500 mg, 1.331 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (215 mg, 1.326 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (8.0 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(3-설파모일피라졸-1-일)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (423 mg, 1.056 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (350 μL, 2.340 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 90% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 4-[4-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (587 mg, 73%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 757.2636, 실측치 758.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.37 분 (LC 방법 E).
단계 3: 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 39)
tert-부틸 4-[4-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (580 mg, 0.7649 mmol)를 디클로로메탄 (12 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (6.0 mL의 디옥산 중 4 M, 24.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 2M 소듐 카보네이트 (5 mL)를 첨가하고, pH ~10으로 만들었다. 유기층을 제거하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추가로 세척하고, 유기층을 합하고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 이 재료와 포타슘 카보네이트 (550 mg, 3.980 mmol), 세슘 플루오라이드 (185 mg, 1.218 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (12 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 150 ℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 39) (176.9 mg, 37%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.59 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 2H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 15.9, 9.0 Hz, 4H), 2.73 (dt, J = 22.6, 11.0 Hz, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 0.77 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.2 분 (LC 방법 E).
실시예 124: 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.04,8.09,14]도코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 41)의 제조
단계 1:
5,5-디메틸-1-트리메틸실릴옥시-피롤리딘-2-카보니트릴
트리메틸실릴포르모니트릴 (30.93 g, 39 mL, 311.8 mmol)을 디클로로메탄 (920 mL) 중 2,2-디메틸-1-옥시도-3,4-디하이드로피롤-1-윰 (23.31 g, 206.0 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 안전한 조건 하에서 감압 하에서 농축시켜, 원하는 생성물인 5,5-디메틸-1-트리메틸실릴옥시-피롤리딘-2-카보니트릴 (44.04 g, 101%)를 조질의 호박색 오일로서 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 212.13, 실측치 213.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.325 분 (LC 방법 I).
단계 2:
1-하이드록시-5,5-디메틸-피롤리딘-2-카복스아미드
5,5-디메틸-1-트리메틸실릴옥시-피롤리딘-2-카보니트릴 (13 g, 61.22 mmol)를 황산 (160.1 g, 87 mL, 1.632 mol)에 천천히 첨가하고, 얼음 배쓰를 이용하여 냉각하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (400 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 고체 소듐 하이드록시드 (125 g, 3.125 mol)를 3 부분으로 나누어 천천히 중화시키고 (마지막 2 부분은 물 (75 mL)에 용해시킴), pH는 약한 염기성 내지 중성으로 확인되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 500 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시킨 다음, 진공 하에서 건조시켜, 원하는 생성물인 1-하이드록시-5,5-디메틸-피롤리딘-2-카복스아미드 (8.51 g, 88%)를 옅은 황색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) ppm 0.92 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.38-1.59 (m, 3H), 1.91-2.09 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 7.08 (br. s., 1H), 7.62 (s, 1H).ESI-MS m/z 계산치 158.198, 실측치 159.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.561 분 (LC 방법 I).
단계 3:
5,5-디메틸피롤리딘-2-카복스아미드
메탄올 (200 mL)에 용해된 1-하이드록시-5,5-디메틸-피롤리딘-2-카복스아미드 (8.51 g, 53.79 mmol)를 레이니 니켈 (8.7 g, 148.2 mmol) 및 8 L의 기체 용량을 가진 팽창된 풍선에서 나온 수소 기체와 함께 밤새 교반하였다. 5 시간 후, 더 많은 레이니 니켈 (8 g, 136.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 레이니 니켈 (9.69 g, 165.1 mmol)을 혼합물에 넣고 혼합물을 3 일에 걸쳐 추가로 교반하였다. 더 많은 레이니 니켈 (9.5 g, 161.9 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 따라 내고 니켈 고체를 메탄올 (3 X 250 mL)로 세척하고, 결합된 메탄올 분획에 일부 셀라이트를 첨가한 다음, 셀라이트로 여과하고, 케이크를 메탄올로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 원하는 생성물, 5,5-디메틸피롤리딘-2-카복스아미드 (7.29 g, 95%)를 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.16 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.45-1.72 (m, 2H), 1.81 (br. s., 1H), 1.92-2.09 (m, 1H), 2.18-2.40 (m, 1H), 3.78 (dd, J=9.4, 6.2 Hz, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 7.45 (br. s., 1H). ESI-MS m/z 계산치 142.1106, 실측치 143.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.31 분 (LC 방법 I).
단계 4:
tert-
부틸 5-카바모일-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
디-tert-부틸 디카보네이트 (21 g, 96.22 mmol)를 디옥산 (140 mL)에 용해된 5,5-디메틸피롤리딘-2-카복스아미드 (7.25 g, 50.98 mmol)에 첨가하고, 물 (50 mL)을 혼합물에 첨가한 다음, 이를 실온에서 밤새 교반하였다 물 (100 mL)에 용해된 소듐 하이드록시드 (1.84 g, 46.00 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 수성상을 폐기하였다. 유기 분획을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 진공 하에서 방치하면 부분적으로 고체화된다. 고체를 헵탄 (50 mL)에 혼화시키고, 여과하고, 더 많은 헵탄 (3 X 100 mL)으로 세척한 다음, 진공 하에서 건조시켜, tert-부틸 5-카바모일-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (10.95 g, 89%)를 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.33 (br. s., 3H), 1.48 (br. s., 12H), 1.70-2.34 (m, 4H), 4.16-4.48 (m, 1H), 5.30-5.58 (m, 1H), 5.71-7.03 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 242.163, 실측치 143.2 = (M+1-Boc)+; 체류 시간: 1.67 분 (LC 방법 I).
단계 5:
tert-
부틸 5-(아미노메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 5-카바모일-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (5.3 g, 21.87 mmol)를 보란-테트라하이드로퓨란 (102 mL의 테트라하이드로퓨란 중 1 M, 102.0 mmol)에 첨가하고 수소의 발생이 멈춘 후 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진한 암모늄 클로라이드 (1 mL)로 천천히 켄칭하였다. 이어서 이 혼합물을 탈 이온수 (110 mL)를 함유하는 1L 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 강하게 교반하면서, 아이오딘 (100 mg, 0.020 mL, 0.394 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 공기 중에 개방된 채로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중 10% - 100% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하였다. 컬럼 상단에 암모늄 하이드록시드 (2 mL)를 적용한 다음 순수한 메탄올로 용리 (3 회 수행)하여 추가 재료를 회수하였니다. 이는 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.19 g, 24%)를 호박색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.27 (br. s., 3H), 1.33-1.51 (m, 14H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.78-2.03 (m, 2H), 2.53 (dd, J=12.6, 8.2 Hz, 1H), 2.73-3.00 (m, 1H), 3.61-3.99 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 228.331, 실측치 229.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.33 분 (LC 방법 I).
단계 6:
tert-
부틸 2,2-디메틸-5-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
디메틸 설폭시드 (1.179 mL) 중 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (140 mg, 0.6131 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (108.0 mg, 0.6131 mmol)에 포타슘 카보네이트 (86.43 mg, 0.6254 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산에 부었다. 층을 분리시킨 다음, 유기층을 포화된 수성 염수로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 황색 발포체로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-5-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (115.6 mg, 49%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 384.18314, 실측치 385.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.62 분 (LC 방법 A).
단계 7:
tert-
부틸 5-[[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알에서, 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (113.0 mg, 0.3007 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (53.44 mg, 0.3296 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (1.659 mL)에서 합하고, 느슨한 캡으로 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (2.213 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-5-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (115.6 mg, 0.3007 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (94.25 mg, 92.58 μL, 0.6191 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)을 사용하여 정제하여, tert-부틸 5-[[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (119.2 mg, 53%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 741.2323, 실측치 742.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.88 분 (LC 방법 A).
단계 8:
2-클로로-
N
-[[6-[(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)메틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 5-[[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (119.2 mg, 0.1606 mmol)를 디클로로메탄 (520.2 μL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (840.1 mg, 567.6 μL, 7.368 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 디클로로메탄 및 헥산 (1:1)에 재용해시킨 다음, 재료를 감압 하에서 증발 건조시키고, 진공 하에서 밤새 두어, 2-클로로-N-[[6-[(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)메틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (92.9 mg, 90%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 641.1799, 실측치 642.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.63 분 (LC 방법 A).
단계 9: 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.04,8.09,14]도코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 41)
디메틸 설폭시드 (3.716 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)메틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (92.9 mg, 0.1447 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (99.99 mg, 0.7235 mmol), CsF (26.37 mg, 0.1736 mmol) 및 소량의 3 Å 분자 시브를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 캡핑하고, 150 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분회긍 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (1 회)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.04,8.09,14]도코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 41) (27.6 mg, 31%)을 백색 고체로서 농축시켰다. ESI-MS m/z 계산치 605.2032, 실측치 606.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.89 분 (LC 방법 B).
실시예 125: 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 44) 및 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 45)의 제조
단계 1: 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 44) 및 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 45)
라세미 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (160 mg, 0.2548 mmol)을 70 mL/분에서 25% 아세토니트릴:메탄올 (90:10)/75% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 44) (65.8 mg, 82%)을 백색 고체로서; ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.2 분 (LC 방법 E), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 45) (70.8 mg, 89%)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.59 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.80 (m, 2H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.19 (m, 4H), 2.70 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.18 - 1.04 (m, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.89 (s, 2H), 0.77 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.2 분 (LC 방법 E).
실시예 126: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.05,10.011,15]펜타코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 46) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.05,10.011,15]펜타코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 47)의 제조
단계 1: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.05,10.011,15]펜타코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 46) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.05,10.011,15]펜타코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 47)
12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.05,10.011,15]펜타코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (23 mg, 0.03320 mmol)을 10 mL/분에서 18% 아세토니트릴:메탄올 (90:10; 개질제 없음))/82% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm 컬럼, 5μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.05,10.011,15]펜타코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 46) (6.9 mg, 64%); ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.97 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,20,25-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.05,10.011,15]펜타코사-1(24),5,7,9,21(25),22-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 47) (6.8 mg, 63%)을 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.97 분 (LC 방법 B).
실시예 127: 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.04,8.09,14]도코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 50) 및 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.04,8.09,14] 도코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 51)의 제조
단계 1: 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.04,8.09,14]도코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 50) 및 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.04,8.09,14]도코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 51)
라세미 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.04,8.09,14]도코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (26 mg, 0.04246 mmol)을 10 mL/분에서 32% 아세토니트릴/메탄올 (90:10; 개질제 없음)/68% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 24 mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.04,8.09,14]도코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 50) (11.8 mg, 92%)을 백색 고체로서; ESI-MS m/z 계산치 605.2032, 실측치 606.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.93 분 (LC 방법 B) 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 7,7-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.04,8.09,14]도코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 51) (12.8 mg, 100%)을 백색 고체로서 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 605.2032, 실측치 606.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.93 분 (LC 방법 B).
실시예 128: (14
R
)-8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 65)의 제조
단계 1: (14
R
)-8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 65)
라세미 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 70 mL/분에서 38% 아세토니트릴:메탄올 (90:10))/62% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 (14R)-8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 65) (51.2 mg, 36%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.10 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.07 (dd, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 4.7 Hz, 10H), 0.67 (ddt, J = 13.3, 8.5, 4.2 Hz, 2H), 0.44 (tdd, J = 8.1, 5.0, 3.7 Hz, 4H), 0.37 - 0.29 (m, 1H), 0.20 (dq, J = 6.5, 4.2, 3.6 Hz, 2H), 0.11 (dp, J = 9.7, 4.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 619.29407, 실측치 620.23 (M+1)+; 체류 시간: 1.94 분 (LC 방법 G).
실시예 129: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로 [18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 67) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로 [18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 68)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알에서, 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (353.0 mg, 0.9396 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (152.4 mg, 0.9396 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (3.834 mL)에서 합하고, 느슨한 캡으로 50 ℃에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (5.114 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(5-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (267.2 mg, 0.6264 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (187.4 μL, 1.253 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (422.4 mg, 86%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 783.27924, 실측치 784.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.86 분 (LC 방법 A).
단계 2: 2-클로로-
N
-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (422.4 mg, 0.5386 mmol)를 디클로로메탄 (1.843 mL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.904 mL, 24.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 층을 분리시켰다. (경고, 이러한 조건 하에서 에틸 아세테이트에서 생성물의 용해성은 불량하고, 일부 메탄올을 첨가하면 고체 건조제의 사용 없이 유기층을 증발시키는 데 도움이 되고, 필요하다.). 유기층을 회전 증발에 의해 농축시킨 이후에, 진공 하에서 건조시켜, 2-클로로-N-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (323.6 mg, 88%) )를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 683.2268, 실측치 684.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.58 분 (LC 방법 A).
단계 3: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 67) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 68)
디메틸 설폭시드 (12.94 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (323.6 mg, 0.4730 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (392.2 mg, 2.838 mmol), CsF (86.22 mg, 0.5676 mmol), 및 소량의 3 Å 분자 시브를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 캡핑하고, 16 시간 동안 165 ° 단계로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 422 mg의 황갈색 무정형 고체로 농축시키고, 이를 2 분 작동에 걸쳐 등용매조성의 30% 메탄올 (20 mM NH3 개질제)/70% 이산화탄소 이동상으로 용리되는 ChiralPak OD-3 컬럼을 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하여, 일부 불순물을 여전히 함유하고 있는 예상 생성물의 단일 거울상 이성질체 (제1 용리, 피크 1)와 여전히 일부 불순물을 함유하고 있는 예상 생성물 (제2 용리, 피크 2)의 다른 단일 거울상 이성질체를 둘 다 백색 고체로서 제공하였다.
SFC 카이랄 분리로부터의 제1 용리 피크 1(50.2 mg)를 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 1% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)을 사용하여 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 67) (27.7 mg, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.54 (s, 10H), 1.25 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.05 (s, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.12 분 (LC 방법 B).
SFC 카이랄 분리로부터의 제2 용리 피크 2(46.5 mg)를 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 1% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)을 사용하여 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,21-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 68) (29.4 mg, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.72 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 1.3 Hz, 10H), 1.29 - 1.14 (m, 2H), 1.04 (s, 2H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.11 분 (LC 방법 B).
실시예 130: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 69)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (154 mg, 0.4099 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (66 mg, 0.4070 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2.0 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트 (94 mg, 0.2268 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (85.0 μL, 0.5684 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, C18 컬럼 (물 (5 mM 염산) 중 30% - 99% 아세토니트릴)을 이용하는 역-상 조제용 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (77 mg, 44%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 771.24286, 실측치 772.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.28 분 (LC 방법 E).
단계 2: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 69)
tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (77 mg, 0.09971 mmol)를 디클로로메탄 (1.6 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (800 μL의 디옥산 중 4 M, 3.200 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 2 M 소듐 카보네이트 (5 mL)를 첨가하여, pH ~10으로 만들었다. 유기층을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 로부터의 생성된 재료와 포타슘 카보네이트 (72 mg, 0.5210 mmol), 세슘 플루오라이드 (25.0 mg, 0.1646 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (1.6 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 150 ℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, C18 컬럼 (물 (5 mM 염산) 중 30% - 99% 아세토니트릴)을 이용하는 역-상 조제용 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 69) (38.8 mg, 61%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.59 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (td, J = 12.8, 5.9 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.79 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.88 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 635.21375, 실측치 636.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.0 분 (LC 방법 E).
실시예 131: 21,21,23-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 76) 및 12,21,21-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 71)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및
tert-
부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (위치 이성질체의 혼합물)
바이알에 2-클로로-N-[(5-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (454 mg, 0.8749 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (4 mL), 및 포타슘 카보네이트 (424 mg, 3.068 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5 분 동안 실온에서 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(4-메틸설포닐옥시부틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (410 mg, 1.173 mmol)를 적가하였다. 반응물을 밤새 80 ℃ 오일 배스에 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, HPLC (10%-99% 아세토니트릴: 0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물)를 통해 정제하여, tert-부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (위치 이성질체의 혼합물) (184.3 mg, 27%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 771.27924, 실측치 772.7 (M+1)+; 체류 시간: 1.85 분 (LC 방법 G).
단계 2: 2-클로로-
N
-[1-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]-3-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 및 2-클로로-
N
-[1-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]-5-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (위치 이성질체의 혼합물)
플라스크에 tert-부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (위치 이성질체의 혼합물) (81 mg, 0.1049 mmol), 디클로로메탄 (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (450 μL, 5.841 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켰다. 잔류물을 2 M 포타슘 카보네이트로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 2-클로로-N-[1-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]-3-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 및 2-클로로-N-[1-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]-5-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (위치 이성질체의 혼합물) (70 mg, 99%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 671.2268, 실측치 672.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.64 분 (LC 방법 B).
단계 3: 21,21,23-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7] 트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 76) 및 12,21,21-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 71)
2-클로로-N-[1-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]-3-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 및 2-클로로-N-[1-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]-5-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (위치 이성질체의 혼합물) (70 mg, 0.1041 mmol)에 포타슘 카보네이트 (72 mg, 0.5210 mmol), 세슘 플루오라이드 (36 mg, 0.2370 mmol), 및 디메틸 설폭시드 (800 μL)를 첨가하였다. 반응물을 150 ℃에서 밤새 가열하였다 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, HPLC (0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물 중 20% - 80% 아세토니트릴)를 통해 정제하여, 용리되는 제1 피크로서 12,21,21-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 71) (16.6 mg, 50%); 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 4.5, 2.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 6.4, 5.9 Hz, 3H), 4.10 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.67 (bs, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 4H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 1.51 (d, J = 5.9 Hz, 5H), 1.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.02 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.13 (s, 1H), ESI-MS m/z 계산치 635.2502, 실측치 636.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.14 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 피크로서 21,21,23-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 76) (4.2 mg, 13%)을 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 635.2502, 실측치 636.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.08 분 (LC 방법 B)
실시예 132: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 74) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 75)의 제조
단계 1: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 74) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 75)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (36 mg, 0.05607 mmol)을 50 mL/분에서 이산화탄소 이동상 중 5% 내지 60% 메탄올 (20 mM NH3)의 구배를 이용하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 74) (9.76 mg, 54%)을 황백색 고체로서; ESI-MS m/z 계산치 635.21375, 실측치 636.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.0 분 (LC 방법 E), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 75) (11.29 mg, 63%)을 황백색 고체로서 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 635.21375, 실측치 636.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.0 분 (LC 방법 E).
실시예 133: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 78)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-(6-설파모일-2-피리딜)부트-3-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트
6-브로모피리딘-2-설폰아미드 (840 mg, 3.543 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (125 mg, 0.1781 mmol) 및 아이오도구리 (34 mg, 0.1785 mmol)를 순차적으로 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 그런 다음 용기에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (11 mL)를 첨가하고 질소하에 고무 격막으로 밀봉한 다음 디이소프로필아민 (1000 μL, 7.135 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 3 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 4-부트-3-이닐-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.15 g, 4.575 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 오일 배쓰에서 2 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2 X 50 mL)로 세척한 다음 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 주황색 잔류물로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 헥산 중 90% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 연한 황색 발포체로서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(6-설파모일-2-피리딜)부트-3-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.4 g, 97%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 18.0, 9.0 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.94 (dd, J = 20.1, 6.4 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 22.0, 9.7 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 18.3, 9.6 Hz, 13H), 1.26 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 407.18787, 실측치 408.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.77 분 (LC 방법 E).
단계 2:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-(6-설파모일-2-피리딜)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(6-설파모일-2-피리딜)부트-3-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.1 g, 2.699 mmol)에 플라티늄 옥시드 (61.29 mg, 0.2699 mmol)에 이어서 메탄올 (11.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지시킨 이후에 수소로 퍼지시킨 다음 수소 벌룬으로 캡핑하고, 4 시간 동안 교반하였다. 추가의 플라티늄 옥시드 (61.29 mg, 0.2699 mmol)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 과량의 메탄올로 세척한 다음, 여과액을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 발포체로서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(6-설파모일-2-피리딜)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.10 g, 99%)를 제공하고, 이는 소량의 올레핀 중간체로 오염되었고, 다음 단계에서 직접 사용되었다. ESI-MS m/z 계산치 411.21918, 실측치 412.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.85 분 (LC 방법 E).
단계 3:
tert-
부틸 4-[4-[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (685 mg, 1.823 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (296 mg, 1.825 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (11 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(6-설파모일-2-피리딜)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 1.215 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (455 μL, 3.043 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 4-[4-[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (165 mg, 35%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 768.2684, 실측치 769.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.13 분 (LC 방법 G).
단계 4: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 78)
tert-부틸 4-[4-[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (125 mg, 0.1625 mmol)를 디클로로메탄 (2.5 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (1.5 mL의 디옥산 중 4 M, 6.000 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 바이알에서 포타슘 카보네이트 (135 mg, 0.9768 mmol), 세슘 플루오라이드 (40 mg, 0.2633 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (2.5 mL)와 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 150 ℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과한 다음, C18 컬럼 (물 (5 mM 염산) 중 30% - 99% 아세토니트릴)을 이용하는 역-상 조제용 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 78) (37.67 mg, 37%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 632.23926, 실측치 633.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.92 분 (LC 방법 G).
실시예 134: 21,21,23-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라 사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 80) 및 21,21,23-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 81)의 제조
단계 1: 21,21,23-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7] 트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 80) 및 21,21,23-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 81)
21,21,23-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7] 트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (12 mg, 0.01888 mmol)을 50mL/분에서 이산화탄소 이동상 중 20% - 25% 메탄올 (20 mM NH3)을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21 mm 컬럼, 5μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 950 μL의 디메틸 설폭시드 중 50% 메탄올 중 4mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 21,21,23-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 80) (3.3 mg, 55%); ESI-MS m/z 계산치 635.2502, 실측치 636.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.95 분 (LC 방법 D) 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 21,21,23-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 81) (3.8 mg, 63%)을 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 635.2502, 실측치 636.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.95 분 (LC 방법 D).
실시예 135: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 86) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 87)의 제조
단계 1: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 86) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 87)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (34.9 mg, 0.05516 mmol)을 10 mL/분에서 25% 아세토니트릴:메탄올 (90:10; 개질제 없음), 75% 이산화탄소 이동상을 포함하는 Chiral Pak AS-H (250 X 10 mm), 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴:메탄올 (90:10) 중 ~24 mg/mL)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 86) (13.11 mg, 74%)을 백색 고체로서; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.67 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 11.5, 5.3 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.53 (t, J = 24.3 Hz, 8H), 1.45 (s, 1H), 1.03 (dd, J = 12.9, 7.3 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 0.89 (s, 2H), ESI-MS m/z 계산치 632.23926, 실측치 633.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.88 분 (LC 방법 G), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 87) (12.96 mg, 74%)을 백색 고체로서 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 632.23926, 실측치 633.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.92 분 (LC 방법 G).
실시예 136: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,20-테트라아자테트라사이클로 [17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5(10),6,8,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 90)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(5-설파모일-2-피리딜)옥시]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중 질소 분위기 하에서 교반되는 tert-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 1.554 mmol)에 NaH (125 mg, 3.125 mmol) (경고: 기체 발생)를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서 6-클로로피리딘-3-설폰아미드 (296 mg, 1.537 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 140 분 동안 교반한 다음, NaH (62 mg, 1.550 mmol)를 첨가하고 (경고: 기체 발생), 생성된 혼합물을 20 시간 동안 환류 응축기를 장착한 후 100 ℃로 가열하였다. 더 많은 6-클로로피리딘-3-설폰아미드 (145 mg, 0.750 mmol, NaH (62 mg, 1.55 mmol)를 첨가하고, 20 시간 동안 105 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 1 N 시트르산에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 회)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 황색 오일로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 헥산 중 65% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(5-설파모일-2-피리딜)옥시]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (50.36 mg, 8%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 413.19846, 실측치 414.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.81 분 (LC 방법 E).
단계 2:
tert-
부틸 4-[3-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]옥시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (69 mg, 0.1836 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (30 mg, 0.1850 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (1.108 mL)에서 합하고, 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(5-설파모일-2-피리딜)옥시]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (50.36 mg, 0.1218 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0] 언덱-7-엔 (50 μL, 0.3343 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 4-[3-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]옥시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (71 mg, 76%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 770.2476, 실측치 771.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.11 분 (LC 방법 E).
단계 3: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,20-테트라아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5(10),6,8,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 90)
tert-부틸 4-[3-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]옥시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (71 mg, 0.09206 mmol)를 디클로로메탄 (1.5 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (디옥산 중 4 M) (800 μL의 4 M, 3.200 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 2 M 소듐 카보네이트 (5 mL)를 첨가하여, pH ~10으로 만들었다. 유기층을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 바이알에서, 생성된 재료와 포타슘 카보네이트 (69 mg, 0.4993 mmol), 세슘 플루오라이드 (23 mg, 0.1514 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)를 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 155 ℃로 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과하고, C18 컬럼 (물 (5 mM 염산) 중 30% - 99% 아세토니트릴)을 이용하는 역-상 조제용 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,20-테트라아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(21),5(10),6,8,19,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 90) (3.95 mg, 7%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 634.2185, 실측치 635.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.27 분 (LC 방법 E).
실시예 137: 12,21,21-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 91) 및 12,21,21-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 92)의 제조
단계 1: 12,21,21-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7] 트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 91) 및 12,21,21-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 92)
라세미 12,21,21-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7] 트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (35 mg, 0.05506 mmol)을 이산화탄소 이동상 중 20% - 30% 메탄올 (20 mM NH3)를 이용하는 Chiral Pak AS-H (250 X 10 mm), 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 12,21,21-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 91) (12.1 mg, 69%); ESI-MS m/z 계산치 635.2502, 실측치 636.3 (M+1)+; 체류 시간: 3.04 분 (LC 방법 G), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 12,21,21-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 92) (8.9 mg, 51%)을 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 635.2502, 실측치 636.3 (M+1)+; 체류 시간: 3.03 분 (LC 방법 G).
실시예 138: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 93)의 제조
단계 1:
tert
-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(4-
설파모일
-2-
피리딜
)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
디옥산 (5.000 mL) 중 2-클로로피리딘-4-설폰아미드 (300 mg, 1.557 mmol), tert-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (399.2 mg, 1.557 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (224.4 mg, 2.335 mmol) 및 클로로(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노 에틸)페닐] 팔라듐(II) (202.8 mg, 0.3114 mmol)의 용액을 질소로 퍼지시킴으로써 탈기시키고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(4-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (175 mg, 27%, 1:1 tert-부틸 4-[3-[비스(4-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 포함하는 혼합물)를 연한 갈색 점성 고체로서 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 412.21442, 실측치 413.6 (M+1)+; 체류 시간: 0.5 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 4-[3-[[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (154.8 mg, 0.4120 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (66.81 mg, 0.4120 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2.0 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(4-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (85 mg, 0.2060 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (47.04 mg, 46.21 μL, 0.3090 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 15.0분에 걸쳐 20% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25 ℃)으로 정제하여, tert-부틸 4-[3-[[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (45.6 mg, 29%)를 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.28 - 8.12 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.85 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.43 (s, 12H), 1.35 (s, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.73 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 769.2636, 실측치 770.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.77 분 (LC 방법 A).
단계 3: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 93)
디클로로메탄 (416.7 μL) 및 트리플루오로아세트산 (74.01 mg, 49.67 μL, 0.6491 mmol) 중 tert-부틸 4-[3-[[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (50 mg, 0.06491 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 2 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 유기층을 수집하고, 용매를 제거한 다음, 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드 (2.500 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (29.58 mg, 0.1947 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (26.91 mg, 0.1947 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 20% - 80% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 93) (12.3 mg, 30%)을 연한 황색 색상 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 - 8.22 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.47 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 43.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.30 (d, J = 39.7 Hz, 2H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.74 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 633.2345, 실측치 634.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.75 분 (LC 방법 B).
실시예 139: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,21-테트라아자테트라사이클로 [18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 94)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(5-설파모일-2-피리딜)옥시]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 질소 분위기 하에서 교반되는 tert-부틸 4-(4-하이드록시부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (800 mg, 2.948 mmol)에 NaH (240 mg, 6.001 mmol) (경고: 기체 발생)를 20 mL 바이알에 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 6-클로로피리딘-3-설폰아미드 (570 mg, 2.959 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, NaH (120 mg, 3.000 mmol)를 첨가하고(경고: 기체 발생), 바이알을 캡핑하고, 생성된 혼합물을 100 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 추가의 6-클로로피리딘-3-설폰아미드 (145 mg, 0.750 mmol 및 NaH (62 mg, 1.55 mmol)를 첨가하고, 48 시간 동안 105 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 1 N 시트르산에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 회)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 황색 오일로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 헥산 중 65% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 이후에 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 15% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔로 제2 정제를 실시하여, 투명한 점성 오일로서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(5-설파모일-2-피리딜)옥시]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (335 mg, 27%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 1H), 7.44 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.44 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.40 - 1.36 (m, 12H), 1.32 (d, J = 17.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 427.21408, 실측치 428.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.87 분 (LC 방법 E).
단계 2:
tert-
부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]옥시]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (437.0 mg, 1.163 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (190.0 mg, 1.172 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (7.260 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(5-설파모일-2-피리딜)옥시]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (330 mg, 0.7718 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (322.6 mg, 316.9 μL, 2.119 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 55% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 이후에 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 15% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔로 제2 정제를 실시하여, 연한 황색 고체로서 tert-부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]옥시]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 58%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 784.2633, 실측치 785.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.19 분 (LC 방법 G).
단계 3: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,21-테트라아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 94)
tert-부틸 4-[4-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]옥시]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 0.4457 mmol)를 디클로로메탄 (7.5 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (4.0 mL의 디옥산 중 4 M, 16.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 2 M 소듐 카보네이트 (5 mL)를 첨가하여, pH ~10으로 만들었다. 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 바이알에서, 생성된 재료와 포타슘 카보네이트 (310 mg, 2.243 mmol), 세슘 플루오라이드 (105 mg, 0.6912 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (7.5 mL)를 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 150 ℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 55% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,21-테트라아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 94) (76.3 mg, 26%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 648.2342, 실측치 649.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.41 분 (LC 방법 E).
실시예 140: (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (하이드로클로라이드 염)
(화합물 97)의 제조
단계 1: 1-벤질-4-메틸-피롤리딘-2-온
100 mL 플라스크를 질소 하에서 4-메틸피롤리딘-2-온 (1.52 g, 15.33 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (30 mL)로 채웠다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, NaH (811.9 mg의 60% w/w, 20.30 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 상당한 거품이 발생하였고, 반응물이 슬러리를 교반하기 어렵게 변했다. 추가량의 테트라하이드로퓨란 (10 mL)을 첨가하여 교반을 용이하게하였다. 혼합물을 냉각 배쓰에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (2.2 mL, 18.50 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 혼합물을 냉각 배쓰에서 교반하여 밤새 실온으로 천천히 가온시켰다. 29 시간 후, 반응물을 얼음/물에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 X 75 mL)로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0% 내지 100%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 1-벤질-4-메틸-피롤리딘-2-온 (2.52 g, 87%)을 약간 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 - 7.17 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.36 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.6, 8.6 Hz, 1H), 2.40 (ddtd, J = 8.6, 7.8, 6.9, 6.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 16.6, 6.9 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산치 189.11537, 실측치 190.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.16 분 (LC 방법 B).
단계 2: 1-벤질-3-(3,3-디메틸부틸)-4-메틸-피롤리딘-2-온
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 진공 하에서 히트 건으로 건조시키고, 질소로 채웠다. 플라스크를 1-벤질-4-메틸-피롤리딘-2-온 (542 mg, 2.864 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (8 mL)로 채웠다. -78 ℃로 냉각한 후, n-부틸리튬 (1.3 mL의 헥산 중 2.5 M, 3.250 mmol)의 용액을 적가하고, 적색 용액의 형성을 유도하였다. -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 1-브로모-3,3-디메틸-부탄 (450 μL, 3.195 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 냉각 배쓰에서 교반한 다음 천천히 실온으로 가온시켰다. 22 시간 후, 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (50 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 헥산 중 0% 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피는 1-벤질-3-(3,3-디메틸부틸)-4-메틸-피롤리딘-2-온 (342 mg, 44%)을 무색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 273.20926, 실측치 274.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.03 분 (LC 방법 B).
단계 3: 3-(3,3-디메틸부틸)-4-메틸-피롤리딘-2-온
1-벤질-3-(3,3-디메틸부틸)-4-메틸-피롤리딘-2-온 (342 mg, 1.251 mmol)으로 채워진 질소-퍼징된 50 mL 플라스크에 프로판-1-아민 (6 mL) 및에탄-1,2-디아민 (500 μL, 7.479 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -30 ℃로 냉각시키고, 리튬 와이어의 스트립 (6cm, 6개의 작은 조각으로 자르고, 헥산으로 헹구어, 과량의 기름을 제거함)을 첨가하였다. 플라스크를 격막으로 재-장착하고, 반응 혼합물을 -20 ℃로 약간 가온하면서 격렬하게 교반하였다. 결국 리튬 와이어 주위에 청색이 형성되었고, 청색이 잠시 용액에 스며 들어 용액이 짙은 청색이 될 때까지(~ 20 분) 반응물을 교반하였다. 물 (~ 15 mL)을 첨가하고, 더 큰 조각의 리튬을 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 10 분 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 조질의 3-(3,3-디메틸부틸)-4-메틸-피롤리딘-2-온 (388 mg, 169%)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. ESI-MS m/z 계산치 183.16231, 실측치 184.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.43 분 (LC 방법 B).
단계 4: (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (하이드로클로라이드 염)
(화합물 97)
조질의 3-(3,3-디메틸부틸)-4-메틸-피롤리딘-2-온 (22 mg, 0.1200 mmol)으로 채워진 바이알에 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (25 mg, 0.05373 mmol), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판 (8 mg, 0.01383 mmol), (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐 (13 mg, 0.01420 mmol), Cs2CO3 (23 mg, 0.07059 mmol) 및 디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 헤드스페이스를 질소로 퍼지시키고, 바이알을 캡핑하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조질의 혼합물을 에틸 아세테이트 (~30 mL)로 희석하고, 1.0M 수성 시트르산 (5 mL)으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조질의 잔류물을 최소량의 디메틸 설폭시드 (0.4 - 1 mL)에 녹이고, HPLC 정제 (C18 역-상, 염산 개질제를 포함하는 물 중 1% 내지 99% 아세토니트릴)를 실시하였다. 이어서 순수한 분획을 진공 내에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 70% 에틸 아세테이트)로 추가로 정제하여, (14S)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (하이드로클로라이드 염) (화합물 97) (2 mg, 6%)을 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 596.31445, 실측치 597.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.32 분 (LC 방법 B).
실시예 141: (14
S
)-12,12-디메틸-8-{3-[(1-메틸사이클로헥실)메틸]-2-옥소피롤리딘-1-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 101)의 제조
단계 1: 1-벤질-3-디에톡시포스포릴-피롤리딘-2-온
250 mL 플라스크에서, -78 ℃에서 질소 하에서 건조 테트라하이드로퓨란 (140 mL) 중 LDA (30 mL의 2.0 M, 60.00 mmol)의 교반된 용액에 건조 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중 1-벤질피롤리딘-2-온 (5.000 g, 28.53 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 주황색 용액을 1 시간 동안 교반하고, 건조 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중 1-[클로로(에톡시)포스포릴] 옥시에탄 (5.170 g, 29.96 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 차가운 빙수 (50 mL)로 켄 칭하고 수성 1.0 M 염산을 첨가하여 약 pH = 2.0로 산성화시켰다. 수성층을 분리시키고, 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(소듐 설페이트), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 생성물 (8.74 g)을 생성하였다. 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (먼저 40 분에 걸쳐 헥산 중 10% 내지 100% 에틸 아세테이트로 시도하였으나, 재료는 나오지 않았고, 이어서 CH2Cl2 중 0% 내지 10% 메탄올로 전환하여 생성물을 용리함)에 의한 정제로 원하는 1-벤질-3-디에톡시포스포릴-피롤리딘-2-온 (3.31 g, 37%)을 주황색 점성 오일로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 15.1, 1.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 4H), 3.31 - 3.14 (m, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.22 (2개 세트의 t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산치 311.12863, 실측치 312.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.93 분 (LC 방법 B).
단계 2: 1-벤질-3-[(1-메틸사이클로헥실)메틸렌]피롤리딘-2-온
50 mL 플라스크에서, 건조 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 1-벤질-3-디에톡시포스포릴-피롤리딘-2-온 (300 mg, 0.9637 mmol)의 교반된 용액에 소듐 하이드라이드 (42.40 mg, 47.11 μL, 1.060 mmol, 미네랄 오일중 60% 분산됨)를 5 ℃에서 (빙수 배쓰) 질소 하에서 3 부분에 (기체 발생 완화시킴) 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후에, 건조 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 1-메틸사이클로헥산카브알데히드 (182.5 mg, 1.446 mmol)의 용액을 3 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 해당 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액 (15 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 올레핀 생성물을 수득하였다. 조질의 재료를 헥산 중 5% - 60% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. E 및 Z 이성질체는 함께 용리되었다. 휘발성분의 제거는 황색 점성 오일로서 1-벤질-3-[(1-메틸사이클로헥실)메틸렌]피롤리딘-2-온 (265 mg, 97%), 및 E및 Z 이성질체의 혼합물을 공급하였다. ESI-MS m/z 계산치 283.1936, 실측치 284.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.98 분 (LC 방법 B).
단계 3: 1-벤질-3-[(1-메틸사이클로헥실)메틸]피롤리딘-2-온
질소 하에서 50 mL 3구 플라스크를 E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 1-벤질-3-[(1-메틸사이클로헥실)메틸렌]피롤리딘-2-온 (260 mg, 0.9174 mmol) 및 무수 메탄올 (15 mL)로 채웠다. 플라스크를 질소로 퍼지시킨 다음, 팔라듐 (100 mg, 0.09397 mmol, 활성화된 탄소 상 10%)을 질소 하에서 첨가하고, 수소 (벌룬) 하에서 50 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 플라스크를 수소로 퍼지시킨 다음, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 조질의 1-벤질-3-[(1-메틸사이클로헥실)메틸]피롤리딘-2-온 (138 mg, 53%)을 갈색 검으로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 추후 단계에서 사용하였다.
ESI-MS m/z 계산치 285.20926, 실측치 286.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.98 분 (LC 방법 B).
단계 4: 3-[(1-메틸사이클로헥실)메틸]피롤리딘-2-온
질소 하에서 50 mL 플라스크를 1-벤질-3-[(1-메틸사이클로헥실)메틸]피롤리딘-2-온 (164 mg, 0.5746 mmol), 프로판-1-아민 (5 mL), 및에탄-1,2-디아민 (250 μL, 3.740 mmol)을 순서대로 주위 온도에서 채웠다. 용액을 -35 ℃ (드라이아이스-아세톤 배쓰, 여기서 1 개 또는 2개의 드라이아이스 팔레트를 간헐적으로 첨가하여, 온도를 일정하게 유지함)로 냉각시키고, 리튬 (40 mg, 5.763 mmol, 와이어, 헥산으로 잠시 헹군 다음, 작은 조각으로 갓 자름)을 한번 첨가하였다. 작은 리튬 조각 주변에서 청색이 나타나기 시작하였고 1 시간 후에 짙은 청색으로 영구적으로 변하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 (5 mL)로 -35 ℃에서 켄칭시키고, 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 진공 하에서 건조시킨 후, 조질의 3-[(1-메틸사이클로헥실)메틸]피롤리딘-2-온 (78 mg, 70%)을 백색 반고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 195.16231, 실측치 196.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.47 분 (LC 방법 B).
단계 5: (14
S
)-12,12-디메틸-8-{3-[(1-메틸사이클로헥실)메틸]-2-옥소피롤리딘-1-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 101)
4 mL 바이알을 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (25 mg, 0.05373 mmol), 3-[(1-메틸사이클로헥실)메틸]피롤리딘-2-온 (10 mg, 0.05120 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.008736 mmol), 크산트포스 (5 mg, 0.008641 mmol), 세슘 카보네이트 (87.52 mg, 0.2686 mmol) 및 무수 디옥산 (0.4 mL)으로 채웠다. 혼합물을 1 내지 2 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디메틸 설폭시드 (1000 μL)로 희석하고, 미세여과하고, 물 중 아세토니트릴의 구배(1% 내지 99%로 15분에 걸쳐) 및 개질제로서 염산을 사용한 역상 조제용 HPLC (C18)를 실시하였다. 순수한 분획을 수집하고, 합하고, 약간의 염수를 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액의 증발로 10 mg의 고체를 얻었다. 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여, (14S)-12,12-디메틸-8-{3-[(1-메틸사이클로헥실)메틸]-2-옥소피롤리딘-1-일}-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 101) (6.4 mg, 19%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.41 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (브로드 d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.65 (m, 3H), 3.10 (br s, 1H), 2.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.64 (m, 3H), 1.64 - 1.37 (m, 13H), 1.35 - 1.10 (m, 8H), 0.89 (d, J = 1.7 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산치 608.31445, 실측치 609.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.34 분 (LC 방법 B).
실시예 142: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,21-테트라아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 103) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,21-테트라아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 104)의 제조
단계 1: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,21-테트라아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 103) 및 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,21-테트라아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 104)
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,21-테트라아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10] 펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (71 mg, 0.1095 mmol)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 42% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/58% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralCel OD-H (250 X 10 mm 컬럼, 5μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 24 mg/mL 용액으로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,21-테트라아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 103) (19.77 mg, 56%)을 백색 고체로서; ESI-MS m/z 계산치 648.2342, 실측치 649.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.38 분 (LC 방법 E), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체인 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,21-테트라아자테트라사이클로 [18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 104) (20.25 mg, 57%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.67 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (d, J = 11.5 Hz, 9H), 1.16 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 1H), 0.95 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 648.2342, 실측치 649.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.38 분 (LC 방법 E).
실시예 143: 8,8-디메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18λ
6
-티아-2,9,11,17,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.05,9.010,15]트리코사-1(23),10(15),11,13,19,21-헥사엔-16,18,18-트리온 (화합물 108), 8,8-디메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18λ
6
-티아-2,9,11,17,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.05,9.010,15]트리코사-1(23),10(15),11,13,19,21-헥사엔-16,18,18-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 116) 및 8,8-디메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18λ
6
-티아-2,9,11,17,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.05,9.010,15]트리코사-1(23),10(15),11,13,19,21-헥사엔-16,18,18-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 117)의 제조
단계 1: 2-(1-하이드록시-5,5-디메틸-피롤리딘-2-일)아세토니트릴
n-부틸리튬 (127 mL의 2.5 M, 317.5 mmol)을 -78 ℃에서 냉각된 건조 테트라하이드로퓨란 (270 mL)에 적가하였다. 첨가하는 동안 내부 온도는 -65 ℃ 미만으로 유지되었다. 이어서, 아세토니트릴 (13.13 g, 16.7 mL, 319.8 mmol)을 천천히 첨가하여 내부 온도를 -70 ℃ 이하로 유지하였다. 아세토니트릴의 절반을 첨가한 후에 리튬화된 아세토니트릴의 백색 침전물을 관찰하였다. -78 ℃에서 30 분 후, 건조 테트라하이드로퓨란 (15 mL) 중 2,2-디메틸-1-옥시도-3,4-디하이드로피롤-1-윰 (11.20 g, 99 mmol)의 용액을 내부 온도가 -70 ℃ 이상으로 올라가지 않는 속도로 첨가하였다. 황색 현탁액을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (150 mL)으로 켄칭하였다. 실온으로 가온한 후, 2개의 층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 2-(1-하이드록시-5,5-디메틸-피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (17 g, 1H NMR에 의한 ~ 80% 순도, 89% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.48-1.67 (m, 3H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.59 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.17-3.26 (m, 1H), 4.59 (br. s., 1H).
단계 2: 2-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)아세토니트릴
징크 (4.9 g, 0.6869 mL, 74.935 mmol)를 빙수 배쓰에서 아세트산 (21 mL) 중 2-(1-하이드록시-5,5-디메틸-피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (1.8 g, 8.1707 mmol)의 용액에 여러 부분에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 격렬하게 교반하고 6 시간 동안 30 ℃로 가열하였다. 조질의 혼합물을 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 생성물을 제공하고, 이를 5% 소듐 바이카보네이트 (100 mL)로 중화시키고, 디클로로메탄 (2 X 100 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 생성물인 2-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (0.9 g, 70%)을 옅은 황색 반-고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 138.1157, 실측치 139.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.312 분 (LC 방법 I).
단계 3:
tert-
부틸 5-(시아노메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
디-tert-부틸 디카보네이트 (17.4 g, 18.32 mL, 79.73 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (100 mL) 중 2-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (12 g, 51% 순도, 44.28 mmol) 및 트리에틸아민 (8.712 g, 12 mL, 86.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 일주일에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 잔류물을 헵탄 중 0% - 20%의 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-(시아노메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (9.5 g, 63%)를 연한 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 238.326, 실측치 261.2 (M+Na)+; 체류 시간: 2.12 분 (LC 방법 I).
단계 4:
tert-
부틸 5-(2-아미노 에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
250 mL 둥근-바닥 플라스크를 tert-부틸 5-(시아노메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (9.1 g, 38.2 mmol), 암모니아 (10 mL의 메탄올 중 7 M 용액, 70 mmol), 메탄올 (70 mL) 및 레이니 니켈 (물 중 슬러리, 약 4g, 정확한 칭량 없이 스패튤라로 취함)로 채웠다. 혼합물을 실온에서 1 기압의 H2 (벌룬) 하에서 3 일 동안 격렬하게 교반하였다. 추가의 레이니-니켈 (물 중 슬러리, 약 6g, 정확한 칭량 없이 스패튤라로 취함) 및 암모니아 (10 mL의 메탄올 중 7 M 용액, 70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 황색 오일을 제공하였으며, 이는 tert-부틸 5-(2-아미노 에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (8.16 g, 83% 수율)이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.16-1.34 (m, 3H), 1.34-1.59 (m, 16H), 1.63-2.00 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.73-3.90 (m, 0.3H), 3.90-4.05 (m, 0.6H). 2개의 로타머가 관찰되었다. ESI-MS m/z 계산치 242.358, 실측치 243.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.74 분 (LC 방법 H).
단계 5:
tert-
부틸 2,2-디메틸-5-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 tert-부틸 5-(2-아미노 에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (500.0 mg, 2.063 mmol)의 용액에 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (302.8 mg, 1.719 mmol)를 첨가한 이후에, 포타슘 카보네이트 (712.9 mg, 5.158 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 격막으로 캡핑하고, 오일 배쓰에서 90 ℃에서 질소 벌룬 하에서 14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-5-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (428 mg, 62%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.00 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.48 (dq, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.59 (dq, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 398.19876, 실측치 399.24 (M+1)+; 체류 시간: 0.63 분 (LC 방법 A).
단계 6:
tert-
부틸 5-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (237.6 mg, 0.6323 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (102.5 mg, 0.6323 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (3.0 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-5-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (210 mg, 0.5269 mmol)를 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (120.3 mg, 118.2 μL, 0.7904 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (321 mg, 81%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.86 (s, 4H), 1.69 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.37 (d, J = 37.2 Hz, 12H), 1.22 (s, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 755.248, 실측치 756.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.87 분 (LC 방법 A)
단계 7: 8,8-디메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18λ
6
-티아-2,9,11,17,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.05,9.010,15]트리코사-1(23),10(15),11,13,19,21-헥사엔-16,18,18-트리온 (화합물 108)
디클로로메탄 (2.667 mL) 및 트리플루오로아세트산 (482.4 mg, 323.8 μL, 4.231 mmol) 중 tert-부틸 5-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (320 mg, 0.4231 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 2 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 유기층을 수집하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에서 건조시켰다. 상기 잔류물을 디메틸 설폭시드 (5 mL)에 용해시키고, 및 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (192.8 mg, 1.269 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (175.4 mg, 1.269 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 염수 용액으로 다시 한번 세척하고, 용매를 제거하였다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 8,8-디메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18λ 6 -티아-2,9,11,17,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.05,9.010,15]트리코사-1(23),10(15),11,13,19,21-헥사엔-16,18,18-트리온 (화합물 108) (145 mg, 55%)을 연한 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 13.95 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.59 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 619.2189, 실측치 620.06 (M+1)+; 체류 시간: 1.87 분 (LC 방법 B).
단계 8: 8,8-디메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18λ
6
-티아-2,9,11,17,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.05,9.010,15]트리코사-1(23),10(15),11,13,19,21-헥사엔-16,18,18-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 116) 및 8,8-디메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18λ
6
-티아-2,9,11,17,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.05,9.010,15]트리코사-1(23),10(15),11,13,19,21-헥사엔-16,18,18-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 117)
라세미 8,8-디메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18λ 6 -티아-2,9,11,17,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.05,9.010,15]트리코사-1(23),10(15),11,13,19,21-헥사엔-16,18,18-트리온 (화합물 108) (145 mg)을 70 mL/분에서 25% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/75% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 500 μL의 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 32 mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 8,8-디메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18λ 6 -티아-2,9,11,17,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.05,9.010,15]트리코사-1(23),10(15),11,13,19,21-헥사엔-16,18,18-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 116) (46.5 mg, 34%); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 13.88 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.59 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.92 (brs, 2H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.14 (brs, 2H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), ESI-MS m/z 계산치 619.2189, 실측치 620.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.86 분 (LC 방법 B) 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 8,8-디메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18λ 6 -티아-2,9,11,17,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.05,9.010,15]트리코사-1(23),10(15),11,13,19,21-헥사엔-16,18,18-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 117) (66.1 mg, 50%)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 13.87 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.11 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.14 (s, 2H), 1.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.75 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 619.2189, 실측치 620.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.86 분 (LC 방법 B).
실시예 144: (14
S
)-12,12,20-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 109)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-2,2-디메틸-4-[3-[(3-메틸-6-설파모일-2-피리딜)옥시] 프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 질소 분위기 하에서 교반되는 tert-부틸 (4S)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (496 mg, 1.927 mmol)에 NaH (154.1 mg, 171.2 μL, 3.854 mmol)를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이엇, 6-클로로-5-메틸-피리딘-2-설폰아미드 (398.2 mg, 1.927 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 80 분 동안 교반하였다. 실온에서 교반 용액에 추가 NaH (77.07 mg, 85.63 μL, 1.927 mmol)를 첨가하고 반응 튜브를 캡핑하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 1 N 시트르산에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 회)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 진공 내에서투명한 오일로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 이동상 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(3-메틸-6-설파모일-2-피리딜)옥시]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (336 mg, 41%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.74 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.58 (q, J = 8.4, 7.9 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 1.8 Hz, 4H), 1.96 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 1.75 (dt, J = 14.2, 6.9 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 7.6, 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 10.7 Hz, 13H), 1.25 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 427.21408, 실측치 428.21 (M+1)+; 체류 시간: 0.72 분. (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-2-피리딜]옥시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (175.8 mg, 0.4678 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (75.85 mg, 0.4678 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (4.678 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 60 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(3-메틸-6-설파모일-2-피리딜)옥시]프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.4678 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (71.22 mg, 69.96 μL, 0.4678 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-2-피리딜]옥시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (296 mg, 81%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 784.2633, 실측치 785.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.84 분 (LC 방법 A).
단계 3: (14
S
)-12,12,20-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 109)
tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-2-피리딜]옥시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (296 mg, 0.3769 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (3.5 mL의 디옥산 중 4 M, 14.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 내에서 농축 건조시켰다. 생성된 재료와 포타슘 카보네이트 (313 mg, 2.265 mmol), 세슘 플루오라이드 (93 mg, 0.6122 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (6 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 140 ℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과한 다음, C18 컬럼을 이용한 역-상 조제용 크로마토그래피(20% - 99% 아세토니트릴-물 + 5 mM 염산)로 정제하여, 백색 고체로서 (14S)-12,12,20-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,23-테트라아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 109) (78 mg, 32%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.70 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 39.3 Hz, 8H), 1.22 (q, J = 12.6, 12.2 Hz, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 648.2342, 실측치 649.41 (M+1)+; 체류 시간: 2.38 분 (LC 방법 B).
실시예 145: 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 110)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-(4-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (490 mg, 1.461 mmol) 및 1H-피라졸-4-설폰아미드 (215 mg, 1.461 mmol)에 이어서 포타슘 카보네이트 (710 mg, 5.137 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시키고, 50 ℃에서 150 mL 밀봉된 용기에서 48 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 농축시켰다. 주황색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 진공 건조하면 백색 고체로 변하는 무색 오일로서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(4-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 71%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 18.0, 10.3 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 10.1, 6.4 Hz, 1H), 1.87 (td, J = 13.0, 6.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.38 (d, J = 10.5 Hz, 10H), 1.34 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.24 (s, 5H). ESI-MS m/z 계산치 386.19876, 실측치 387.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.49 분 (LC 방법 E).
단계 2:
tert-
부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (335 mg, 0.8916 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (143 mg, 0.8819 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (4.5 mL)에서 합하고, 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(4-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.5175 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (225 μL, 1.505 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (201 mg, 52%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 743.248, 실측치 744.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.84 분 (LC 방법 E).
단계 3: 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 110)
tert-부틸 4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.2687 mmol)를 디클로로메탄 (5.0 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (2.5 mL의 디옥산 중 4 M, 10.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 2 M 소듐 카보네이트 (5 mL)를 첨가하여, pH ~10으로 만들었다. 용액을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 생성된 재료와 포타슘 카보네이트 (190 mg, 1.375 mmol), 세슘 플루오라이드 (65 mg, 0.4279 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (6 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 155 ℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 이후에 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 이후에 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올의 구배를 사용한 제2 컬럼으로 정제하여, 백색 고체로서 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 110) (59.6 mg, 36%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.07 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 7.3, 5.2 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.93 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H).ESI-MS m/z 계산치 607.2189, 실측치 608.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.07 분 (LC 방법 E).
실시예 146: (18
S
)-20,20,22-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라 사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 1)
(화합물 111), (18
S
)-12,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라 사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 112) 및 (18
S
)-20,20,22-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 2)
(화합물 113)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (위치 이성질체의 혼합물)
2-클로로-N-[(5-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (900 mg, 1.734 mmol), 포타슘 카보네이트 (720 mg, 5.210 mmol), 및 디메틸 설폭시드 (14 mL)를 함유하는 플라스크에 디메틸 설폭시드 (2 mL) 중 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (699 mg, 2.084 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 95 ℃에서 밤새 교반되도록하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, HPLC (30% - 99% 아세토니트릴/0.1 % 염산 개질제를 포함하는 물)를 통해 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 (4S)-4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (위치 이성질체의 혼합물) (524.1 mg, 40%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 757.2636, 실측치 758.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.93 분 (LC 방법 G).
단계 2: 2-클로로-
N
-[1-[3-[(3
S
)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]-3-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 및 2-클로로-
N
-[1-[3-[(3
S
)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]-5-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (위치 이성질체의 혼합물)
플라스크에 제공되는 tert-부틸 (4S)-4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 (4S)-4-[3-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (위치 이성질체의 혼합물) (524 mg, 0.6911 mmol)에 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2.7 mL, 35.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 증발 건조시키고, 포화 소듐 바이카보네이트로 켄칭하였다. 반응물을 디클로로메탄:메탄올 (9:1)의 용액으로 3 회 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시켜, 2-클로로-N-[1-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]-3-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 및 2-클로로-N-[1-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]-5-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (위치 이성질체의 혼합물) (435 mg, 96%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 657.2112, 실측치 658.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.61 분 (LC 방법 E).
단계 3: (18
S
)-20,20,22-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 1)
(화합물 111), (18
S
)-12,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 112) 및 (18
S
)-20,20,22-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 2)
(화합물 113)
20 드람 바이알에 포타슘 카보네이트 (458 mg, 3.314 mmol), 세슘 플루오라이드 (302 mg, 1.988 mmol), 및 디메틸 설폭시드 (17.50 mL) 중 2-클로로-N-[1-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]-3-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 및 2-클로로-N-[1-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]-5-메틸-피라졸-4-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (위치 이성질체의 혼합물) (435 mg, 0.6610 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 160 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, HPLC (염산 개질제를 포함하는 물 중 30% - 80% 아세토니트릴)를 통해 정제하여, 용리되는 제1 생성물로서 (18S)-20,20,22-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 1) (화합물 111) (32.5 mg, 16%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 14.1, 3.1 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (td, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 2.06 (q, J = 8.0, 7.6 Hz, 5H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 1.10 (s, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H). 세 개의 양성자는 잔류 용매에 의해 가려진다. ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.96 분 (LC 방법 D). 용리되는 제2 생성물은 (18S)-12,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 112) (53.9 mg, 26%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 5H), 1.83 (dt, J = 15.7, 7.4 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 13.0 Hz, 7H), 1.38 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 1H), 0.99 - 0.84 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.3 (M+1)+; 체류 시간: 3.01 분 (LC 방법 D). 용리되는 제3 생성물은 (18S)-20,20,22-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라 사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 2) (화합물 113) (12.4 mg, 6%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz,, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 3H), 4.00 (ddd, J = 13.5, 10.2, 2.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.96 - 1.57 (m, 5H), 1.57 -1.41 (m, 8H), 1.00-0.84 (m, 4H). (2개가 잔류 용매에 의해 가려짐). ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.08 분 (LC 방법 D).
실시예 147: 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라 사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 118) 및 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 119)의 제조
단계 1: 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 118) 및 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 119)
라세미 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (57 mg, 0.09287 mmol)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 26% 아세토니트릴:메탄올 (90:10; 개질제 없음)/74% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 메탄올/디메틸 설폭시드 (90:10) 중 24 mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 118) (20.76 mg, 74%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.06 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.05 (dt, J = 9.6, 5.0 Hz, 4H), 1.93 (dd, J = 16.2, 7.1 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.51 (d, J = 15.5 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 607.2189, 실측치 608.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.07 분 (LC 방법 E). 용리되는 거울상 이성질체는 백색 고체로서 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 119) (17.84 mg, 63%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 607.2189, 실측치 608.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.07 분 (LC 방법 E).
실시예 148: 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 122)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-(4-설파모일피라졸-1-일)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-(4-메틸설포닐옥시부틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (600 mg, 1.717 mmol), 1H-피라졸-4-설폰아미드 (256 mg, 1.740 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (850 mg, 6.150 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)에서 합하고, 밀봉된 150 mL 용기에서 50 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 농축시켰다. 주황색 잔류물을 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 15% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(4-설파모일피라졸-1-일)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (499 mg, 73%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 13H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.23 (s, 4H). ESI-MS m/z 계산치 400.21442, 실측치 401.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.61 분 (LC 방법 E).
단계 2:
tert-
부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (410 mg, 1.091 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (177 mg, 1.092 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (6.0 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(4-설파모일피라졸-1-일)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (257 mg, 0.6416 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (240 μL, 1.605 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (345 mg, 71%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 757.2636, 실측치 758.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.93 분 (LC 방법 E).
단계 3: 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 122)
tert-부틸 4-[4-[4-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (315 mg, 0.4154 mmol)를 디클로로메탄 (8.5 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (3.25 mL의 디옥산 중 4 M, 13.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 2 M 소듐 카보네이트 (5 mL)를 첨가하여, pH ~10으로 만들었다. 용액을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 생성된 재료를 포타슘 카보네이트 (290 mg, 2.098 mmol), 세슘 플루오라이드 (95 mg, 0.6254 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (10.0 mL)와 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 155 ℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 이후에 100% 헥산 내지 헥산 중 80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 제2 컬럼으로 정제하여, 백색 고체로서 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 122) (131 mg, 50%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.44 (td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 19.3, 5.9 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 12.1, 8.3 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 1.85 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.54 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 1.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.27 (dd, J = 21.2, 8.7 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 0.02 - -0.08 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.16 분 (LC 방법 E).
실시예 149: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,22-펜타아자테트라사이클로 [18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5(10),6,8,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 123)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(6-설파모일-3-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
밀봉된 5 mL 바이알에서, n-BuOH (3 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (507 mg, 1.875 mmol), 5-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (300 mg, 1.703 mmol), 및 디이소프로필 에틸 아민 (1.5 mL, 8.612 mmol)의 용액을 160 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(6-설파모일-3-피리딜)아미노]부틸] 피롤리딘-1-카복실레이트 (210 mg, 29%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 426.23007, 실측치 427.26 (M+1)+; 체류 시간: 1.73 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 4-[4-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (278 mg, 0.7399 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (120 mg, 0.7401 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (6 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-[(6-설파모일-3-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (210 mg, 0.4923 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (190 mg, 1.248 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조제용 역상 HPLC (C18, 염산 개질제를 포함하는 물 중 1% 내지 99% 아세토니트릴로 정제하여, tert-부틸 4-[4-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (264.4 mg, 68%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 783.27924, 실측치 784.39 (M+1)+; 체류 시간: 0.91 분 (LC 방법 A).
단계 3: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,19,22-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5(10),6,8,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 123)
tert-부틸 4-[4-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (260 mg, 0.3315 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 용액에 염산 (2.5 mL의 디옥산 중 4 M, 10.00 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 수득된 중간체를 5 mL 바이알에서 포타슘 카보네이트 (230 mg, 1.664 mmol), 세슘 플루오라이드 (80 mg, 0.5266 mmol), 3 Å 분자 시브 (300 mg) 및 디메틸 설폭시드 (3 mL)와 합하여, 이를 질소로 퍼지시키고, 150 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 조제용 역상 HPLC (C18, 염산 개질제를 포함하는 물 중 1% 내지 99% 아세토니트릴로 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,19,22-펜타아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(22),5(10),6,8,20,23-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 123) (8.7 mg, 4%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.34 (M+1)+; 체류 시간: 2.2 분 (LC 방법 B).
실시예 150: 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라 사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 134) 및 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7] 트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 135)의 제조
단계 1: 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 134) 및 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 135)
라세미 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (100 mg, 0.1592 mmol)을 카이랄 SFC 크로마토그래피 (ChiralPak AS-H (250 X 10 mm), 5 μM 컬럼; 이동상 = 34% 아세토니트릴/메탄올 (90:10, 개질제 없음), 66% 이산화탄소, 10 mL/분; 아세토니트릴/메탄올/디메틸 설폭시드 (80:10:10; 개질제 없음) 중 24 mg/mL의 농도; 주입 부피 70 μL, 100 bar)를 실시하였다. 용리되는 제1 거울상 이성질체는 백색 고체로서 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 134) (24.1 mg, 49%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.16 분 (LC 방법 E). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 백색 고체로서 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 135) (25.4 mg, 51%) 이었다. ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.16 분 (LC 방법 E).
실시예 151: 12,12,18-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 138) 및 12,12,18-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 139)의 제조
단계 1: 12,12,18-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 138) 및 12,12,18-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 139)
라세미 12,12,18-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (29 mg)을 6.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 22% 메탄올 (0.1% 트리플루오로아세트산), 78% 이산화탄소 이동상을 포함하는 Phenomenex LUX-4 (250 X 10 mm) 컬럼, 5 μm 입자 크기를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 메탄올:디메틸 설폭시드 (85:15) 중 ~24 mg/mL)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 12,12,18-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 138) (7.1 mg, 49%); ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.34 (M+1)+; 체류 시간: 2.38 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 거울상 이성질체로서 12,12,18-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 139) (9.4 mg, 55%)을 제공하였다; ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.42 (M+1)+; 체류 시간: 2.38 분 (LC 방법 B).
실시예 152: 12,12,18-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로 [17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 140)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-[메틸-(5-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(메틸아미노)프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 1.294 mmol)로 채워진20 mL 바이알에 6-클로로피리딘-3-설폰아미드 (261 mg, 1.355 mmol), 포타슘 카보네이트 (256 mg, 1.852 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (4 mL)를 첨가하였다. 헤드스페이스를 질소로 퍼지시키고, 바이알을 캡핑하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (~40 mL)로 희석하고, 조질의 혼합물을 물 (10 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배)는 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[메틸-(5-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트 (109 mg, 20%)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 426.23007, 실측치 427.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.49 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 4-[3-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-메틸-아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (106 mg, 0.2821 mmol)으로 채워진 20 mL 바이알에 카보닐 디이미다졸 (47 mg, 0.2899 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (2 mL)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 지점에서, 테트라하이드로퓨란 (2 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[메틸-(5-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (109 mg, 0.2555 mmol)를 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (60 μL, 0.4012 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물 (~4 mL)로 켄칭하였다. 수성 시트르산 (~ 4 mL, 1 M)을 첨가하고, 조질의 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트 구배)는 tert-부틸 4-[3-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-메틸-아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (87 mg, 43%)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 783.27924, 실측치 784.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.42 분 (LC 방법 B).
단계 3: 2-클로로-
N-
[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필-메틸-아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[3-[[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-메틸-아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (87 mg, 0.1109 mmol)로 채워진 바이알에 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가한 이후에, 디옥산 중 염산 (1 mL의 4 M, 4.000 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하여, 조질의 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필-메틸-아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (75 mg, 99%)를 옅은 황색 고체로서 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 683.2268, 실측치 684.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.61 분 (LC 방법 B).
단계 4:
12,12,18-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 140)
교반 막대가 장착된 바이알을 포타슘 카보네이트 (140 mg, 1.013 mmol) 및 CsF (131 mg, 0.8624 mmol)로 채웠다. 디메틸 설폭시드 (10 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필-메틸-아미노]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (70 mg, 0.1023 mmol)의 용액을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 200 ℃에서 마이크로파 반응기에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 에틸 아세테이트 용리액으로 여과 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트 (~60 mL)로 희석하고, 1.0 M 수성 시트르산 (10 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 0% 내지 5% 메탄올 구배)는 12,12,18-트리메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,20-펜타아자테트라사이클로[17.2.2.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 140) (9 mg, 12%)을 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.21 분 (LC 방법 B).
실시예 153: 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 141)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (107.6 mg, 0.2975 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (57.89 mg, 0.3570 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (115 mg, 0.2975 mmol)를 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (67.94 mg, 66.74 μL, 0.4463 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (145 mg, 67%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.75 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.64 (dt, J = 42.1, 9.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 4H), 1.43 (d, J = 4.6 Hz, 11H), 1.37 - 1.22 (m, 6H), 0.67 (qt, J = 8.4, 5.1 Hz, 2H), 0.50 - 0.38 (m, 4H), 0.32 (tt, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 0.20 (dtd, J = 9.5, 4.9, 3.6 Hz, 2H), 0.14 - 0.06 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 729.30756, 실측치 730.37 (M+1)+; 체류 시간: 0.91 분 (LC 방법 A).
단계 2: 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 141)
디클로로메탄 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (150 μL, 1.960 mmol) 중 tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (145 mg, 0.1985 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 2 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 유기층을 수집하고, 용매를 제거한 다음 잔류물을 진공 하에서 건조시켰다. 상기 잔류물을 디메틸 설폭시드 (3 mL)에 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (94 mg, 0.6188 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (86 mg, 0.6223 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법 (이동상 A = 물 (0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 141) (26 mg, 22%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.35 (dt, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 2.75 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.25 - 1.87 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.80 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 1H), 0.73 - 0.60 (m, 2H), 0.52 - 0.38 (m, 4H), 0.38 - 0.28 (m, 1H), 0.24 - 0.15 (m, 2H), 0.11 (dddd, J = 8.6, 7.2, 3.9, 2.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 593.27844, 실측치 594.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.82 분 (LC 방법 G).
실시예 154: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,21-테트라아자테트라사이클로 [18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 142)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-(4-옥소부틸)피롤리딘-1-카복실레이트
데스-마틴 페리오디난 (9.59 g, 22.61 mmol)을 무수 CH2Cl2 (35 mL) 중 tert-부틸 4-(4-하이드록시부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (5.2 g, 19.16 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 (빙수 배쓰) 질소 하에서 첨가하였다. 15 분 후, 반응물을 주위 온도로 가온하고 교반을 추가 3 시간 동안 계속하였다. 반응물을 에테르 (200 mL)로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (100 mL)를 천천히 첨가하였다 (이산화탄소 기체 발생을 완화하기 위함). 이어서, 10% 소듐 티오설페이트 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 층이 명확하게 분리되지 않아, 혼합물을 프릿 필터 깔때기로 여과하였다. 층을 여과액으로부터 분리시키고, 수성층을 에테르 (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 재료를 수득하였다. 조질물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 5% - 40% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 원하는 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(4-옥소부틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (4.39 g, 85%)를 투명한 점성 재료로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.64 (h, J = 4.8 Hz, 1H), 2.86 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 1.95 (ddt, J = 17.2, 11.6, 5.8 Hz, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 4H), 1.43 (s, 5H), 1.40 (s, 3H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 1.31 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 269.1991, 실측치 270.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.7 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-펜트-4-이닐-피롤리딘-1-카복실레이트
0 ℃에서 (빙수 배쓰) 무수 메탄올 (40 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(4-옥소부틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (3.0 g, 11.14 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 카보네이트 (3.39 g, 24.53 mmol)를 첨가한 이후에, 1-디아조-1-디메톡시포스포릴-프로판-2-온 (2.1 mL, 13.99 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 가온하고, 총 16 시간 동안 교반하였다 (반응을 4 시간 이내에 완료하였다). 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트를 이용하여 역추출(2 X 20 mL)하고, 유기층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (무수 소듐 설페이트로), 여과하고, 투명한 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0% - 20% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 원하는 tert-부틸 2,2-디메틸-4-펜트-4-이닐-피롤리딘-1-카복실레이트 (2.29 g, 77%)를 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 3.72 - 3.57 (m, 1H), 2.86 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.07 (m, 4H), 1.95 (ddd, J = 16.7, 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 4H), 1.47 (s, 5H), 1.43 (s, 5H), 1.41 (s, 2H), 1.31 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 265.2042, 실측치 266.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.77 분 (LC 방법 B).
단계 3:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[5-(5-설파모일-2-피리딜)펜트-4-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트
건조 20 mL 바이알을 순서대로 tert-부틸 2,2-디메틸-4-펜트-4-이닐-피롤리딘-1-카복실레이트 (700 mg, 2.638 mmol), 6-클로로피리딘-3-설폰아미드 (900 mg, 4.672 mmol), 아이오도구리 (51 mg, 0.2678 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (112 mg, 0.1596 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)로 채웠다. 이어서, 질소를 3 분 동안 교반되는 진한 혼합물을 통과시켜 버블링하고, 디이소프로필아민 (700 μL, 4.995 mmol)을 첨가하고, 바이알을 질소 하에서 캡핑하였다. 반응물을 52 ℃에서 11 시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각하고, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (30 mL)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(무수 소듐 설페이트로), 여과하고, 감압 하에서 주황색 오일로 농축시키고, 이를 헥산 중 15% - 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[5-(5-설파모일-2-피리딜)펜트-4-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트 (699 mg, 63%)를 백색 고체로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.91 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 2.90 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 3H), 1.47 (s, 5H), 1.43 (s, 5H), 1.42 (s, 2H), 1.32 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 421.20352, 실측치 422.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.74 분 (LC 방법 B).
단계 4:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[5-(5-설파모일-2-피리딜)펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트
질소를 에탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[5-(5-설파모일-2-피리딜)펜트-4-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트 (698 mg, 1.656 mmol)의 교반된 요액을 통과시켜 버블링하였다. 이어서, 플라티늄 옥시드 (76 mg, 0.3347 mmol)를 질소 하에서 첨가하고, 반응물을 수소 (벌룬) 하에서 주위 온도에서 교반하였다. 2 시간 후, 더 많은 플라티늄 옥시드 (110 mg, 0.4844 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 질소로 퍼지시키고, 5 g의 셀라이트를 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. 불균질 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 조질의 재료를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 5% - 50% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[5-(5-설파모일-2-피리딜)펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (655 mg, 93%)를 백색 고체로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.90 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.75 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 5H), 1.43 (s, 4H), 1.42 (s, 2H), 1.40 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.30 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 425.23483, 실측치 426.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.73 분 (LC 방법 B).
단계 5:
tert-
부틸 4-[5-[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
건조 테트라하이드로퓨란 (6 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]이라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (440 mg, 1.171 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (195 mg, 1.203 mmol)을 주위 온도에서 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 3 시간 동안 교반하여 활성화된 산을 형성하였다. 활성화된 산의 용액에 건조 테트라하이드로퓨란 (4 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[5-(5-설파모일-2-피리딜)펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 1.175 mmol)의 용액을 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (400 μL, 2.675 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 걸쭉한 잔류물을 물 (15 mL)과 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 혼합물을 수성 4 M 염산으로 pH ~ 3-4가 되도록 산성화시키고, 층을 분리시켰다. 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 합한 수성층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 재-추출하였다. 합한 유기물을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 재료로서 수득하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피하여 (실리카 겔 컬럼, 헥산 중 0% - 80% 에틸 아세테이트 구배를 이용하여 용리됨), tert-부틸 4-[5-[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (750 mg, 82%)를 백색 발포체로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.02 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 - 8.29 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 (td, J = 13.9, 13.4, 6.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.46 (s, 5H), 1.42 (s, 4H), 1.41 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.82 (tt, J = 5.4, 2.9 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 782.284, 실측치 783.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.42 분 (LC 방법 B).
단계 6: 2-클로로-
N-
[[6-[5-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)펜틸]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염)
무수 CH2Cl2 (15 mL) 중 tert-부틸 4-[5-[5-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (750 mg, 0.9575 mmol)의 용액에 염산 (6.0 mL의 디옥산 중 4.0 M, 24.00 mmol)을 0 ℃에서 (빙수 배쓰) 질소 하에서 첨가하였다. 5 분 후, 배쓰를 제거하고, 실온에서 추가 20 분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 녹이고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하여 pH를 ~ 5로 조정하였다. 층을 분리시키고, 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 재-추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜, 2-클로로-N-[[6-[5-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)펜틸]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (720 mg, 99%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 682.23157, 실측치 683.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.65 분 (LC 방법 B).
단계 7: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,21-테트라아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 142)
20 mL 바이알을 2-클로로-N-[[6-[5-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)펜틸]-3-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (715 mg, 0.9456 mmol), 포타슘 카보네이트 (650 mg, 4.703 mmol), 세슘 플루오라이드 (215 mg, 1.415 mmol) 및 무수 디메틸 설폭시드 (15 mL)로 채웠다. 바이알을 질소로 2 분 동안 퍼지시키고, 캡핑하고, 165 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키도록 한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 빙수 (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조질물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0% - 55% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하고 이후에, 제2 실리카 겔 컬럼 (디클로로메탄 중 0% - 10% 메탄올)으로 정제하여, 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,21-테트라아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 142) (221 mg, 36%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.56 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.55 (s, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 0.96 (q, J = 4.8, 4.2 Hz, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.85 (s, 1H), 0.62 (s, 1H), -0.31 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산치 646.2549, 실측치 647.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.94 분 (LC 방법 B).
실시예 155: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,22-테트라아자테트라사이클로 [18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 143)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[5-(6-설파모일-3-피리딜)펜트-4-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트
건조 20 mL 바이알을 순서대로 tert-부틸 2,2-디메틸-4-펜트-4-이닐-피롤리딘-1-카복실레이트 (600 mg, 2.261 mmol), 5-브로모피리딘-2-설폰아미드 (640 mg, 2.700 mmol), 구리 (I) 아이오다이드 (44 mg, 0.2310 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (96 mg, 0.1368 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)로 채웠다. 이어서, 질소를 3 분 동안 교반되는 진한 혼합물을 통과시켜 버블링하고, 디이소프로필아민 (450 μL, 3.211 mmol)을 첨가하고, 바이알을 질소 하에서 캡핑하였다. 반응물을 52 ℃에서 12 시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 물 (80 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (30 mL)로 연속적으로 세척하였다., 건조시키고 (무수 소듐 설페이트로), 여과하고, 감압 하에서 주황색 오일로 농축시키고, 이를 헥산 중 15% - 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[5-(6-설파모일-3-피리딜)펜트-4-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트 (889 mg, 93%)를 백색 고체로서 공급하였다. ESI-MS m/z 계산치 421.20352, 실측치 422.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.72 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[5-(6-설파모일-3-피리딜)펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트
질소 기체를 에탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[5-(6-설파모일-3-피리딜)펜트-4-이닐]피롤리딘-1-카복실레이트 (883 mg, 2.095 mmol)의 교반된 용액을 통과시켜 버블링하였다. 이어서, 플라티늄 (IV) 옥시드 (240 mg, 1.057 mmol) 질소 하에서 첨가하고, 반응물을 수소 (벌룬) 하에서 주위 온도에서 교반하였다. 2.5 시간 동안 교반 한 후, 반응물을 질소로 퍼지시키고, 5 g의 셀라이트를 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. 불균질 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 진한 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 녹이고, 실리카 겔 패드로 다시 한번 여과하여, 잔류의 플라티늄 흑색 재료를 제거하였다. 감압 하에서 농축하자 마자, 조질물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5% - 50% 에틸 아세테이트)로부터 정제하여, 원하는 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[5-(6-설파모일-3-피리딜)펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (882 mg, 99%)를 백색 고체로서 공급하였다. ESI-MS m/z 계산치 425.23483, 실측치 426.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.67 분 (LC 방법 B).
단계 3:
tert-
부틸 4-[5-[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-피리딜]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
무수 테트라하이드로퓨란 (8 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (773 mg, 2.057 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (340 mg, 2.097 mmol)을 주위 온도에서 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 3 시간 동안 교반하여 활성화된 산을 형성하였다. 활성화된 산 용액에 무수 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[5-(6-설파모일-3-피리딜)펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (875 mg, 2.056 mmol)의 용액을 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (650 μL, 4.347 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 걸쭉한 잔류물을 물 (15 mL)과 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 혼합물을 수성 4 M 염산으로 pH ~ 3-4가 되도록 산성화시키고, 층을 분리시켰다. 유기층 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 합한 수성층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 재-추출하였다. 합한 유기물을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 재료를 수득하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피하여 (실리카 겔 컬럼, 헥산 중 0% - 80% 에틸 아세테이트 구배로 용리됨), tert-부틸 4-[5-[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-피리딜]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (854 mg, 53%)를 백색 발포체로서 생성하였다. ESI-MS m/z 계산치 782.284, 실측치 783.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.2 분 (LC 방법 B).
단계 4: 2-클로로-
N-
[[5-[5-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)펜틸]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염)
무수 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[5-[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-3-피리딜]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (850 mg, 1.085 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산 (6.8 mL의 4.0 M, 27.20 mmol)을 0 ℃에서 (빙수 배쓰) 질소 하에서 첨가하였다. 10 분 후, 배쓰를 제거하고, 30 분 동안 실온에서 계속 교반하였다. 이어서, 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 녹이고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (20 mL)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 재-추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜, 조질의 2-클로로-N-[[5-[5-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)펜틸]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염) (781 mg, 100%)를 옅은 황색 발포체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 682.23157, 실측치 683.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.71 분 (LC 방법 B).
단계 5: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,22-테트라아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10] 펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 143)
20 mL 바이알을 2-클로로-N-[[5-[5-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)펜틸]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염) (0.812 g, 1.128 mmol), 포타슘 카보네이트 (1.11 g, 8.032 mmol), 세슘 플루오라이드 (0.258 g, 1.698 mmol) 및 무수 디메틸 설폭시드 (25 mL)로 채웠다. 바이알을 질소 스트림으로 2 분 동안 퍼지시키고, 캡핑하고, 165 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 이어서, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0% - 55% 에틸 아세테이트 구배) 이후의 다른 실리카 겔 컬럼 (디클로로메탄 중 0% - 10% 메탄올)은 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,22-테트라아자테트라사이클로[18.2.2.111,14.05,10]펜타코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 143) (80 mg, 11%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.59 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 0.73 - 0.59 (m, 1H), 0.08 - -0.03 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 646.2549, 실측치 647.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.96 분 (LC 방법 B).
실시예 156: 13,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자 테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 144)의 제조
단계 1: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-3-니트로-피라졸
환류 응축기가 부착된100 mL 둥근-바닥 플라스크에 1-(브로모메틸)-4-메톡시-벤젠 (2.7 g, 13.43 mmol), 아세토니트릴 (20 mL), 5-메틸-3-니트로-1H-피라졸 (1.55 g, 12.20 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (2.53 g, 18.31 mmol)를 채웠다. 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3일에 걸쳐 교반한 후에 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (80 mL)에 현탁하였다. 10 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카 겔과 혼합한 후 농축히켰다. 잔류물을 헵탄 중 0% - 30% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-5-메틸-3-니트로-피라졸 (2.4 g, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z 270.1 (M+Na)+; 체류 시간: 1.88 분 (LC 방법 I).
단계 2: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-피라졸-3-아민
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-3-니트로-피라졸 (2.4 g, 9.707 mmol), NH4Cl (5 g, 3.268 mL, 93.47 mmol), 철 (5 g, 89.53 mmol), EtOH (20 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL)에 현탁시키고, 에틸 아세테이트 (80 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-피라졸-3-아민을 적색 오일로서 제공하였다 (LCMS에 의한 2 g, 91% 순도, 86% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 217.1215, 실측치 218.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.21 분 (LC 방법 I).
단계 3: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-피라졸-3-설포닐 클로라이드
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-피라졸-3-아민 (20 g, 92 mmol)을 AcOH (60 mL) 및 포름산 (20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 빙-메탄올 배쓰를 이용하여 냉각시켰다. 이어서, 염산 (15.2 mL의 12 M, 182 mmol)을 첨가하였다. 내부 온도가 약 -8 ℃에 도달한 후, 물 (10 mL) 중 소듐 니트라이트 (6.6 g, 96 mmol)의 용액을 내부 온도를 -5 ℃에서 -10 ℃ 사이로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 5 분 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 피펫과 함께 실온에서 CuCl (2.74 g, 28 mmol), SO2 (44 g, 343 mmol) 및 AcOH (60 mL)의 혼합물에 부분적으로 첨가하였다 (AcOH 중 SO2 용액은 0 ℃에서 기체를 AcOH를 통과시켜 만들었다). 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 (200 mL) 및 빙수 (50 mL)와 혼합하였다. 어느 상에서도 용해되지 않는 많은 흑색 오일이 있었다. 혼합물을 20 분 동안 격렬하게 교반한 후, 2개의 층을 분리시켰다. 유기층을 물 (2 X 50 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 감압 하에서 농축시키고, 마지막으로 톨루엔 (60 mL)과 함께 동시-증발시켜, 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-피라졸-3-설포닐 클로라이드 (9 g, 33%)를 갈색 오일로서 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 300.0335, 실측치 323.0 (M+Na)+; 체류 시간: 2.05 분 (LC 방법 I).
단계 4: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-피라졸-3-설폰아미드
디클로로메탄 (4 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-피라졸-3-설포닐 클로라이드 (586 mg, 1.9484 mmol)의 용액을 빙수 (부분적으로 동결됨)로 냉각된 암모니아 (15 mL의 1,4-디옥산 중 0.5 M, 7.5000 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0% - 70% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-피라졸-3-설폰아미드 (200 mg, 36% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 281.0834, 실측치 282.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.49 분 (LC 방법 I).
단계 5: 5-메틸-1H-피라졸-3-설폰아미드
트리플루오로아세트산 (80 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-피라졸-3-설폰아미드 (16.3 g, 57.9 mmol)의 용액을 80 ℃ (오일 배쓰)에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중 0% - 100% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 혼화시켜, 5-메틸-1H-피라졸-3-설폰아미드를 연한 황색 고체(6741 mg, 69% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) ppm 2.25 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 13.11 (br. s., 1H).
단계 6:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-(5-메틸-3-설파모일-피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.35 g, 4.024 mmol) 및 5-메틸-1H-피라졸-3-설폰아미드 (638 mg, 3.958 mmol) 다음에 포타슘 카보네이트 (1.95 g, 14.11 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (41.32 mL)에 용해시키고, 80 ℃에서 150mL 밀봉된 용기에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 농축시켰다. 주황색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 진공 하에서 백색 고체로 변하는 무색 오일로서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(5-메틸-3-설파모일-피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (419 mg, 52%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.31 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 18.2, 8.1 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 15.4 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 1.87 (td, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 15H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 400.21442, 실측치 401.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.54 분 (LC 방법 E).
단계 7:
tert-
부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (485 mg, 1.291 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (210 mg, 1.295 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (8.0 mL)에서 합하고, 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(5-메틸-3-설파모일-피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (342 mg, 0.8539 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0] 언덱-7-엔 (325 μL, 2.173 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (451 mg, 70%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 757.2636, 실측치 758.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.32 분 (LC 방법 E).
단계 8: 13,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 144)
tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-5-메틸-피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (451 mg, 0.5948 mmol)를 디클로로메탄 (11 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (4.5 mL의 디옥산 중 4 M, 18.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 수성 2 M 소듐 카보네이트 (5 mL)를 첨가하여, pH ~10으로 만들었다. 용액을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 생성된 재료와 포타슘 카보네이트 (411 mg, 2.974 mmol), 세슘 플루오라이드 (136 mg, 0.8953 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (13.5 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 155 ℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 13,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 144) (141 mg, 38%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.34 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 2.13 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.35 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 0.59 - 0.39 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.14 분 (LC 방법 E).
실시예 157: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,24-테트라아자테트라사이클로 [18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 147)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-5-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)옥시]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알에 tert-부틸 5-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (631 mg, 2.452 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL)를 첨가하였다. 용액에 60% NaH (196 mg, 4.900 mmol) (경고: 기체 발생)를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (432 mg, 2.452 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 실온에서 교반 용액에 추가의 NaH (98 mg, 2.450 mmol)를 첨가하고 반응 바이알을 캡핑하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 다음 수성 1 N 시트르산에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 회)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고(소듐 설페이트), 여과하고, 투명한 오일로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 이동상 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-5-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)옥시]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 35%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 413.19846, 실측치 414.31 (M+1)+; 체류 시간: 0.69 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]옥시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (387 mg, 1.030 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (193 mg, 1.190 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (8 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 75 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-5-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)옥시]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (328 mg, 0.7932 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (300 μL, 2.006 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 (7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]옥시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (409 mg, 67%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 770.2476, 실측치 771.37 (M+1)+; 체류 시간: 0.92 분 (LC 방법 A).
단계 3: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ
6
-티아-3,9,11,24-테트라아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 147)
tert-부틸 5-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]옥시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (408 mg, 0.5290 mmol)를 디클로로메탄 (7 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (4 mL의 디옥산 중 4 M, 16.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 바이알에서, 생성된 재료와 포타슘 카보네이트 (440 mg, 3.184 mmol), 세슘 플루오라이드 (130 mg, 0.8558 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (8 mL)를 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 140 ℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, C18 컬럼을 이용한 역-상 조제용 크로마토그래피(물 + 5 mM 염산 중 30% - 99% 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고체로서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-19-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,24-테트라아자테트라 사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(24),5(10),6,8,20,22-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 147) (17 mg, 5%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 634.2185, 실측치 635.29 (M+1)+; 체류 시간: 2.0 분 (LC 방법 B).
실시예 158: 13,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라 사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 150) 및 13,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 151)의 제조
단계 1: 13,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 150) 및 13,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 151)
라세미 13,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (114 mg, 0.1815 mmol)을 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하였다. 다음 SFC 프로토콜을 이용하여: ChiralPak AS-H (150 X 21.2mm), 5 μm; 35 ℃ 이동상: 25% 아세토니트릴:메탄올 (90:10; 개질제 없음), 75% 이산화탄소 70 mL/분에서 8.0 분에 걸쳐 (주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴:메탄올 (90:10) 중 ~32 mg/mL, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 13,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 150) (51.27 mg, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.35 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 0.52 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.19 분 (LC 방법 E). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 백색 고체로서 13,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 151) (31.08 mg, 55%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.19 분 (LC 방법 E).
실시예 159: 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-10λ
6
-티아-1,3,9,14,15-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.02,7.011,15]도코사-2(7),3,5,11,13-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 152)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[2-(3-설파모일피라졸-1-일)에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.94 g, 7.480 mmol)를 함유하는 질소 살포된 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (70 mL)을 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후 Et3N (6 mL, 43.05 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (1.7 mL, 21.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하여 1 시간 후 실온으로 가온시켰다 (투명 용액은 10 분 후 탁한 주황색으로 변함). 반응 혼합물을 물의 첨가로 켄칭하였다. 디클로로메탄을 첨가하고 이후에 염수를 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 수성층을 추가로 디클로로메탄 (2 X 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 재료를 진공 하에서 1시간 동안 건조시켜, 황색 오일을 얻었고, 이를 둥근 바닥 플라스크에서1H-피라졸-3-설폰아미드 (1.1 g, 7.475 mmol)와 함께 합한 이후에 포타슘 카보네이트 (2.23 g, 16.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (13 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 150 mL 밀봉된 용기에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 농축시켰다. 주황색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 제1 용리되는, 덜 극성 위치 이성질체로서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-(5-설파모일피라졸-1-일)에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트 (550 mg, 38%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 388.17804, 실측치 389.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.56 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 4-[2-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (183.5 mg, 0.4884 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (91.40 mg, 0.5637 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (4 mL)에서 합하고, 50 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-(3-설파모일피라졸-1-일)에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트 (146 mg, 0.3758 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (142.1 μL, 0.9502 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 (7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[2-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (162 mg, 58%)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 745.22723, 실측치 746.22 (M+1)+; 체류 시간: 0.87 분 (LC 방법 A).
단계 3: 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-10λ
6
-티아-1,3,9,14,15-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.02,7.011,15]도코사-2(7),3,5,11,13-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 152)
tert-부틸 4-[2-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (162 mg, 0.2171 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (1.6 mL의 디옥산 중 4 M, 6.400 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 바이알에서 포타슘 카보네이트 (180 mg, 1.302 mmol), 세슘 플루오라이드 (55 mg, 0.3621 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (3.5 mL)와 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 140 ℃로 가열하고, 10 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, C18 컬럼을 이용한 역-상 조제용 크로마토그래피(30% - 99% 아세토니트릴/물 + 5 mM 염산)로 정제하여, 백색 고체로서 21,21-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-18-옥사-10λ 6 -티아-1,3,9,14,15-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.02,7.011,15]도코사-2(7),3,5,11,13-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 152) (45 mg, 34%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.17 - 3.98 (m, 2H), 3.89 (ddd, J = 11.1, 6.4, 2.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 3H), 1.91 (dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 609.1981, 실측치 610.25 (M+1)+; 체류 시간: 2.04 분 (LC 방법 B).
실시예 160: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 158)의 제조
단계 1: 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피롤리딘-2-온
무수 테트라하이드로퓨란 (15 mL) 중 3-브로모피롤리딘-2-온 (600 mg, 3.659 mmol) 및 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올 (665 mg, 4.315 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 헥사메틸디실라지드 (16.0 mL의 톨루엔 중 0.5 M, 8.000 mmol)를 0 ℃에서 (빙수 배쓰) 2 분에 걸쳐 질소 하에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 (14 시간) 주위 온도로 점진적으로 가온시켰다. 반응물을 빙초산 (300 μL, 5.275 mmol)으로 산성화시키고, 휘발성분을 감압 하에서 20 ℃에서 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 녹이고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(무수 소듐 설페이트), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 갈색을 띠는 조질의 재료를 수득하였다. 조질물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 0% - 10% 메탄올 구배)로부터 정제하여, 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피롤리딘-2-온 (285 mg, 33%)을 백색 고체로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 6.76 (s, 1H), 4.21 (dt, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.67 (dddd, J = 9.3, 7.6, 4.6, 1.2 Hz, 1H), 2.46 (dt, J = 9.6, 7.1 Hz, 1H), 1.95 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 2H), 0.54 - 0.43 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 237.09766, 실측치 238.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.9 분 (LC 방법 B).
단계 2: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 158)
5 mL 바이알에, (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (100 mg, 0.2222 mmol), 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피롤리딘-2-온 (63 mg, 0.2656 mmol), 세슘 카보네이트 (275 mg, 0.8440 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (20 mg, 0.03457 mmol) (크산트포스) 및 건조 디옥산 (2 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 3 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 버블링하였다. 이어서, Pd2(dba)3 (20 mg, 0.02184 mmol)를 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 버블링하고, 질소 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 115 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (150 μL, 2.638 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (3.0 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS (물 중 30% - 99 % 아세토니트릴로 15분에 걸쳐(개질제로서 염산))를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 녹이고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (2 X 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, (14S)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 158) (31 mg, 19%)을 황백색 고체로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.00 (m, 2H), 3.97 (dt, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.71 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.03 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.49 (dqd, J = 12.8, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.84 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.84 - 0.77 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 650.2498, 실측치 651.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.04 분 (LC 방법 B).
실시예 161: 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17-옥사-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 164), 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17-옥사-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라 사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 302) 및 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17-옥사-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 167)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[2-(3-설파모일피라졸-1-일)에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.94 g, 7.480 mmol)를 함유하는 질소 살포된 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (70 mL)을 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, Et3N (6 mL, 43.05 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (1.7 mL, 21.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하여 1 시간 후 실온으로 가온시켰다 (투명 용액은 10 분 후 탁한 주황색으로 변함). 반응 혼합물을 물을 첨가하여 켄칭하였다. 디클로로메탄을 첨가한 이후에, 염수를 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 수성층을 추가로 디클로로메탄 (2 X 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 재료를 진공 하에서 1시간 동안 건조시켜, 황색 오일을 얻었고, 이를 둥근 바닥 플라스크에서 1H-피라졸-3-설폰아미드 (1.1 g, 7.475 mmol)와 함께 합한 이후에 포타슘 카보네이트 (2.23 g, 16.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (13 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 150 mL 밀봉된 용기에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물 (2 X 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 농축시켰다. 주황색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 제2 용리되는, 보다 극성의 위치 이성질체로서 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-(3-설파모일피라졸-1-일)에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트 (475 mg, 33%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 388.17804, 실측치 389.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.52 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 4-[2-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (691.7 mg, 1.841 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (310.0 mg, 1.912 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (15 mL)에서 합하고, 40 ℃에서 60 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-(3-설파모일피라졸-1-일)에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트 (550 mg, 1.416 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (538.9 mg, 529.4 μL, 3.540 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 (7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 40 ℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 시트르산 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 헥산 중 75% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 4-[2-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (493 mg, 47%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 745.22723, 실측치 746.29 (M+1)+; 체류 시간: 0.83 분 (LC 방법 A).
단계 3: 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17-옥사-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 164)
tert-부틸 4-[2-[3-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (467 mg, 0.6258 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 혼합물에 염산 (4.5 mL의 디옥산 중 4 M, 18.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 바이알에서 포타슘 카보네이트 (520 mg, 3.763 mmol), 세슘 플루오라이드 (154 mg, 1.014 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (10 mL)와 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 140 ℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, C18 컬럼을 이용한 역-상 조제용 크로마토그래피(30% -99% 아세토니트릴-물 + 5 mM 염산)로 정제하여, 백색 고체로서 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17-옥사-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 164) (115 mg, 30%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.07 (m, 5H), 3.88 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 1.78 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 1.61 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 609.1981, 실측치 610.36 (M+1)+; 체류 시간: 2.03 분 (LC 방법 B).
단계 4: 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17-옥사-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 302) 및 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17-옥사-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 167)
라세미 화합물인 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17-옥사-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 164) (98 mg, 0.1591 mmol)는 거울상 이성질체의 분리를 위해 카이랄 조제용 SFC를 실시하였다. 다음 SFC 프로토콜을 사용하였다: ChiralPak AS-3 (150 X 2.1mm), 3 μm; 35 ℃, 이동상: 30% 아세토니트릴:메탄올 (90:10), 70% 이산화탄소. 용리되는 제1 거울상 이성질체는 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17-옥사-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 302) (31 mg, 63%)이었다; ESI-MS m/z 계산치 609.1981, 실측치 610.32 (M+1)+; 체류 시간: 2.01 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 20,20-디메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17-옥사-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 167) (31 mg, 63%)이었다; ESI-MS m/z 계산치 609.1981, 실측치 610.28 (M+1)+; 체류 시간: 2.0 분 (LC 방법 B).
실시예 162: 4-클로로-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) 및 4-클로로-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)의 제조
단계 1: 4-클로로-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 E) 및 4-클로로-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 F)
라세미 4-클로로-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (498 mg)을 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하였다. 다음 SFC 프로토콜을 사용하였다: ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm), 5 μm; 35 ℃, 이동상: 18% 아세토니트릴:메탄올 (90:10), 70 mL/분의 유량으로 82% 이산화탄소. 용리되는 제1 거울상 이성질체는 4-클로로-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (162 mg, 13%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.13 (dt, J = 11.4, 5.3 Hz, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 15.4, 10.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.83 - 0.71 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 423.1132, 실측치 424.04 (M+1)+; 체류 시간: 1.66 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 4-클로로-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (163 mg, 13%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.77 (dt, J = 18.8, 9.0 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 423.1132, 실측치 424.04 (M+1)+; 체류 시간: 1.67 분 (LC 방법 B).
실시예 163: 4-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 168)의 제조
단계 1: 4-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 168)
바이알에서 디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (75 mg, 0.1769 mmol), 1-(3,3-디메틸부틸)이미다졸리딘-2-온 (38 mg, 0.2232 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (27 mg, 0.2809 mmol) 및 클로로(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노 에틸)페닐] 팔라듐(II) (31 mg, 0.04760 mmol)의 용액을 질소로 2분 동안 퍼지시킴으로써 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0.5 mL의 아세트산으로 반응 혼합물을 켄칭하고, 소량의 디메틸 설폭시드를 사용하여 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법 (이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)으로 정제하여, 4-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 168) (24 mg, 24%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 36.5, 11.0 Hz, 3H), 3.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.12 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 557.27844, 실측치 558.17 (M+1)+; 체류 시간: 1.84 분 (LC 방법 B).
실시예 164: 4-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-20,20-디메틸-10λ
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-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 169)의 제조
단계 1: 4,4-디메틸펜탄니트릴
1-브로모-3,3-디메틸-부탄 (25 g, 151.45 mmol)을 내부 온도를 55 ℃ 내지 65 ℃로 유지하면서 디메틸 설폭시드 (80 mL) 중 소듐 시아니드 (8.17 g, 166.71 mmol)의 현탁액에 천천히 60 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 90 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, 디에틸에테르 (3 X 150 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 합하고, 5 N 염산 (75 mL) 및 물 (75 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 4,4-디메틸펜탄니트릴 (17.82 g, 89%)을 투명한 오일로서 제공하였다. 조질의 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.93 (s, 9H), 1.56-1.67 (m, 2H), 2.28 (dd, J=8.8, 7.3 Hz, 2H).
단계 2: 4,4-디메틸펜탄알
디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (226 mL의 디클로로메탄 중 1 M, 226.00 mmol)를 디클로로메탄 (560 mL) 중 4,4-디메틸펜탄니트릴 (16.75 g, 150.65 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 90 분 동안 교반한 다음, 3 M 염산으로 켄칭하였다. 수성층을 분리시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 염산, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 4,4-디메틸펜탄알 (16.23 g, 94%)을 황색 오일로서 제공하였다. 조질의 재료를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.90 (s, 9H), 1.46-1.61 (m, 2H), 2.40 (td, J=8.1, 1.9 Hz, 2H), 9.78 (t, J=1.9 Hz, 1H).
단계 3:
tert-
부틸
N
-[2-(4,4-디메틸펜틸아미노)에틸]카바메이트
4,4-디메틸펜탄알 (15.2 g, 133.12 mmol)을 메탄올 (300 mL) 중 tert-부틸 N-(2-아미노 에틸)카바메이트 (20.948 g, 20.7 mL, 130.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 0 ℃로 냉각되면, 소듐 보로하이드라이드 (5.2 g, 137.45 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 X 300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 N-[2-(4,4-디메틸펜틸아미노)에틸]카바메이트 (21.83 g, 65%)를 황색 오일로서 제공하였다. 조질의 재료를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 258.2307, 실측치 259.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.39 분 (LC 방법 I).
단계 4: 1-(4,4-디메틸펜틸)이미다졸리딘-2-온
고체 포타슘 tert-부톡시드 (28.6 g, 254.87 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (260 mL) 중 tert-부틸 N-[2-(4,4-디메틸펜틸아미노)에틸]카바메이트 (21.83 g, 84.481 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 일단 실온으로 냉각되면, 반응 혼합물을 수성 염산 (1 M)으로 pH = 1 - 2가 되도록 산성화시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 X 250 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수 (2 X 200 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중 0% 내지 10%의 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1-(4,4-디메틸펜틸)이미다졸리딘-2-온 (7.36 g, 45%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) ppm 0.84 (s, 9H), 1.02-1.15 (m, 2H), 1.28-1.43 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 6.20 (br. s., 1H). ESI-MS m/z 계산치 184.1576, 실측치 185.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.34 분 (LC 방법 H).
단계 5: 4-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 169)
바이알에서 디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (30 mg, 0.07077 mmol), 1-(4,4-디메틸펜틸)이미다졸리딘-2-온 (16 mg, 0.08683 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (12 mg, 0.1249 mmol) 및 클로로(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노 에틸)페닐] 팔라듐(II) (14 mg, 0.02150 mmol)의 용액을 질소로 2분 동안 퍼지시킴으로써 탈기하였다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 0.5 mL의 아세트산으로 반응 혼합물을 켄칭하고, 소량의 디메틸 설폭시드를 사용하여 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 50% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법 (이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃)으로 정제하여, 4-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 169) (6.8 mg, 16%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.54 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.85 (m, 3H), 3.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.88 (s, 8H), 0.75 (d, J = 19.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 571.29407, 실측치 572.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.02 분 (LC 방법 B).
실시예 165: (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 170) 및 (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 171)의 제조
단계 1: 3-(3,3-디메틸부톡시)피롤리딘-2-온
무수 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 3,3-디메틸부탄-1-올 (540 mg, 5.285 mmol)의 교반된 용액에 [비스(트리메틸실릴)아미노]포타슘 (10.6 mL의 톨루엔 중 0.5 M, 5.300 mmol)을 주위 온도에서 질소 하에서 첨가하였다. 밀키한(milky) 반응물을 30 분 동안 교반한 다음, 무수 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 중 3-브로모피롤리딘-2-온 (830 mg, 4.808 mmol)의 용액을 0 ℃에서 (빙수 배쓰) 적가하였다. 반응물을 밤새 (18 시간) 점진적으로 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 1 M 수성 염산 (1.5 mL)으로 산성화시키고, 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 녹이고, 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기성 부분을 건조시키고(무수 소듐 설페이트), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 갈색을 띠는 조질의 재료를 수득하였다. 조질물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0% - 10% 메탄올 구배)로부터 정제하여, 3-(3,3-디메틸부톡시)피롤리딘-2-온 (143 mg, 16%)을 백색 고체로서 공급하였다. ESI-MS m/z 계산치 185.14159, 실측치 186.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.95 분 (LC 방법 B).
단계 2: (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
바이알에, (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (100 mg, 0.2222 mmol), 3-(3,3-디메틸부톡시)피롤리딘-2-온 (50 mg, 0.2699 mmol), 세슘 카보네이트 (290 mg, 0.8901 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (20 mg, 0.03457 mmol) (크산트포스) 및 건조 디옥산 (2 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 3 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 퍼지시켰다. 이어서, Pd2(dba)3 (20 mg, 0.02184 mmol)를 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 바이알로 퍼지시킨 다음, 질소 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 115 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (130 μL, 2.286 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (3.0 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS (물 중 30% - 99 % 아세토니트릴 구배로 15분에 걸쳐(개질제로서 염산)를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 녹이고, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, (14S)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (27 mg, 20%)을 부분입체 이성질체의 황백색 고체 혼합물로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.03 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 2H), 1.63 (br, 6H), 1.61 - 1.55 (m, 4H), 1.54 (s, 2H), 1.44 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 598.29376, 실측치 651.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.04 분 (LC 방법 B).
단계 3: (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 170) 및 (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 171)
라세미 부분입체 이성질체성 (14S)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하였다. 다음 SFC 프로토콜을 이용하여: ChiralCel OJ-H (250 X 10 mm), 5μm; 이동상: 20% 아세토니트릴:메탄올 (90:10;개질제 없음), 10 mL/분의 유량으로 80% 이산화탄소, 용리되는 제1 부분입체 이성질체로서 (14S)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 170) (11 mg, 8%); 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.43 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.88 (dt, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 3.70 (dt, J = 10.5, 7.6 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 1H), 2.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.91 (dq, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.91 (d, J = 0.9 Hz, 9H), ESI-MS m/z 계산치 598.29376, 실측치 599.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.21 분 (LC 방법 B), 및 용리되는 제2 부분입체 이성질체로서 (14S)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-2-옥소피롤리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 171) (10 mg, 7%)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.41 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.77 (dt, J = 10.2, 7.5 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J = 9.3, 7.7, 6.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.91 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 598.29376, 실측치 599.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.18 분 (LC 방법 B).
실시예 166: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)c yclo프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라 사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 172) 및 (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 173)의 제조
단계 1: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시} 피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 172) 및 (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시} 피롤리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 173)
부분입체 이성질체성 혼합물, (14S)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (디하이드로클로라이드 염) (31 mg)을 카이랄 SFC 정제를 실시하였다. 이용된 SFC 정제법은 ChiralCel OJ-H (250 X 10 mm), 5 μm 컬럼; 이동상: 20% 아세토니트릴:메탄올 (90:10;개질제 없음), 80% 이산화탄소; 유동: 10 mL/분; 아세토니트릴:메탄올:디메틸 설폭시드 (85:9:6) 중 샘플의 농도: ~ 24 mg/mL; 주입 부피: 70 μL; 압력: 100 bar를 사용하였다. 용리되는 제1 부분입체 이성질체는 (14S)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 172) (7 mg, 5%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 650.2498, 실측치 651.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.09 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 부분입체 이성질체는 (14S)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 173) (7 mg, 5%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 650.2498, 실측치 651.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.09 분 (LC 방법 B).
실시예 167: 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로필}피롤리딘-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 181) 및 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로필}피롤리딘-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 182)의 제조
단계 1: 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필} 피롤리딘-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 181) 및 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필}피롤리딘-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 182)
바이알에, 4-클로로-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (40 mg, 0.09436 mmol), 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필] 피롤리딘-2-온 (27 mg, 0.1148 mmol), 세슘 카보네이트 (110 mg, 0.3376 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (9 mg, 0.01555 mmol) (크산트포스) 및 건조 디옥산 (2 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 2 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 버블링하였다. 이어서, Pd2(dba)3 (9 mg, 0.009960 mmol)를 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 반응물을 통과시켜 버블링한 다음, 혼합물을 질소 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 115 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (50 μL, 0.8792 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS (물 중 30% - 99 % 아세토니트릴로 15분에 걸쳐(개질제로서 염산)를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 녹이고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (2 X 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필}피롤리딘-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (41 mg, 70%)을 부분입체 이성질체의 황백색 고체 혼합물로서 공급하였으며, 이를 ChiralCel OJ-3H (250 X 10 mm), 5 μm 컬럼; 이동상: 20% 아세토니트릴:메탄올 (90:10;개질제 없음), 80% 이산화탄소; 유동: 10 mL/분; 아세토니트릴:메탄올:디메틸 설폭시드 (81:9:10) 중 농도: ~ 24 mg/mL; 주입 부피: 70 μL; 압력: 100 bar; 파장: 242 nm를 사용하는 카이랄 SFC 정제를 실시하였다. 용리되는 제1 부분입체 이성질체는 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로필}피롤리딘-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 181) (11 mg, 18%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 622.2549, 실측치 623.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.18 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 부분입체 이성질체는 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필}피롤리딘-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 182) (10 mg, 17%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 622.2549, 실측치 623.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.19 분 (LC 방법 B).
실시예 168: 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 183), 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 191) 및 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 192)의 제조
단계 1: 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 183)
바이알에, 4-클로로-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (40 mg, 0.09436 mmol), 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피롤리딘-2-온 (23 mg, 0.09696 mmol), 세슘 카보네이트 (102 mg, 0.3131 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (8 mg, 0.01383 mmol) (크산트포스) 및 건조 디옥산 (1.5 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 2 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 버블링하였다. 이어서, Pd2(dba)3 (8 mg, 0.008853 mmol)를 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 반응물을 통과시켜 버블링한 다음, 질소 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 115 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (50 μL, 0.8792 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS (물 중 30% - 99 % 아세토니트릴로 15분에 걸쳐, 개질제로서 염산)를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 녹이고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (2 X 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 183) (41 mg, 74%)을 황백색 고체로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 11.8, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.96 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 6H), 1.77 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.39 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.84 - 0.76 (m, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 624.2342, 실측치 625.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.05 분 (LC 방법 B).
단계 2: 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시} 피롤리딘-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (부분입체 이성질체 1)
(화합물 191) 및 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (부분입체 이성질체 2)
(화합물 192)
20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시} 피롤리딘-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 183)을 ChiralPak IG (250 X 10 mm), 5 μm 컬럼; 이동상: 42% 아세토니트릴:메탄올 (90:10; 개질제 없음), 58% 이산화탄소; 유동: 70 mL/분; 아세토니트릴:메탄올 (90:10, 개질제 없음) 중 농도: ~ 24 mg/mL; 주입 부피: 70 μL; 압력: 100 bar를 사용하여 카이랄 SFC를 실시하였다. 용리되는 제1 부분입체 이성질체는 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (부분입체 이성질체 1) (화합물 191) (13.6 mg, 24%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 624.2342, 실측치 625.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.87 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 부분입체 이성질체는 20,20-디메틸-4-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}피롤리딘-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (부분입체 이성질체 2) (화합물 192) (13.5 mg, 24%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 624.2342, 실측치 625.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.88 분 (LC 방법 B).
실시예 169: 4-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 184)의 제조
단계 1: 4-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 184)
바이알에, 4-클로로-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (11 mg, 0.02595 mmol), 3-(3,3-디메틸부틸)피롤리딘-2-온 (8 mg, 0.04726 mmol), 세슘 카보네이트 (32 mg, 0.09821 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (3 mg, 0.005185 mmol) (크산트포스) 및 건조 디옥산 (0.8 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 2 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 버블링하였다. 이어서, Pd2(dba)3 (3 mg, 0.003320 mmol)를 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 혼합물을 통과시켜 버블링하고, 혼합물을 질소 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 115 ℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (20 μL, 0.3517 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.0 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS (물 중 30% - 99 % 아세토니트릴로 15분에 걸쳐 (개질제로서 염산)를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시켜, 4-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소피롤리딘-1-일]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 184) (7.5 mg, 51%)을 옅은 황색 고체로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.62 (ddd, J = 13.7, 9.4, 5.0 Hz, 1H), 2.31 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 4H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.79 - 0.66 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 556.2832, 실측치 557.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.23 분 (LC 방법 B).
실시예 170: (18
R
)-4-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 186)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (400 mg, 1.112 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (273.5 mg, 1.687 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에서 합하고, 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (429.5 mg, 1.111 mmol)를 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (430.8 mg, 2.830 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 50 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 43%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 - 6.49 (m, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 6.6 Hz, 5H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.40 - 1.21 (m, 18H), 0.83 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 727.2919, 실측치 728.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.92 분 (LC 방법 A).
단계 2: 2-클로로-
N-
[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]피라졸-3-일]설포닐-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[3-[3-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (350 mg, 0.4806 mmol)를 디클로로메탄 (1.527 mL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2.192 g, 1.481 mL, 19.22 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 층을 분리시켰다. (경고, 이러한 조건 하에서 에틸 아세테이트에서 생성물의 용해성은 불량하고, 일부 메탄올을 첨가하면 고체 건조제의 사용 없이 유기층을 증발시키는 데 도움이 되고, 필요하다.). 유기층을 회전 증발에 의해 농축시킨 이후에, 진공 하에서 건조시켜, 2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]피라졸-3-일]설포닐-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (301.9 mg, 100%)를 황백색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접 취하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.88 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 5H), 1.35 - 1.24 (m, 4H), 0.84 (t, J = 1.9 Hz, 4H), 0.63 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 0.51 (d, J = 1.1 Hz, 2H).
단계 3: 4-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온
바이알에서 2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]피라졸-3-일]설포닐-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (310 mg, 0.4935 mmol), 포타슘 카보네이트 (341.1 mg, 2.468 mmol), 세슘 플루오라이드 (112.8 mg, 0.7426 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (9.3 mL)를 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 155 ℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(100 % 에틸 아세테이트에 도달한 후 생성물이 용리됨), 백색 고체로서 4-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (117 mg, 40%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.89 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 5H), 0.85 (q, J = 2.0 Hz, 4H), 0.64 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 0.51 (d, J = 1.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 591.26276, 실측치 592.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.37 분 (LC 방법 B).
단계 4: (18
R
)-4-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 186)
4-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (103 mg, 0.1741 mmol)을 8.0 분에 걸쳐, 10 mL/분에서 34% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/66% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 70 μL의 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 24 mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 (18R)-4-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-20,20-디메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 186) (40.8 mg, 79%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 591.26276, 실측치 593.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.3 분 (LC 방법 B).
실시예 171: (14
R
)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 190)의 제조
단계 1: 2-클로로-
N-
[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
카보닐 디이미다졸 (216 mg, 1.332 mmol) 및 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (520 mg, 1.334 mmol)로 채워진 50 mL 플라스크를 비운 다음 질소로 다시 채웠다. 테트라하이드로퓨란 (8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 1.212 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (555 mg, 3.646 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 내에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 일부 순수한 분획을 제공하였다. 혼합된 분획을 조제용 역상 HPLC (C18): 염산 개질제를 포함하는 물 중 1% - 99% 아세토니트릴로 추가로 정제하였다. 실리카 겔 컬럼 및 조제용 HPLC 컬럼으로부터의 순수환 분획을 합하여, 아실설폰아미드 중간체를 제공하고, 이를 디옥산 (5 mL)에 용해시킨 다음, 염산 (2 mL의 6 M, 12.00 mmol)의 디옥산 용액으로 처리한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 증발시키고, 잔류물을 수성 소듐 바이카보네이트로 켄칭하였다. 생성물의 백색 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추가적으로 추출하였다. 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 진공 내에서 건조한 후에, 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (343 mg, 41%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 683.2268, 실측치 684.32 (M+1)+; 체류 시간: 0.65 분 (LC 방법 A).
단계 2: (14
R
)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 190)
5 mL 바이알에서, 세슘 플루오라이드 (160 mg, 1.053 mmol), 포타슘 카보네이트 (360 mg, 2.605 mmol) 및 4 Å 분자 시브 (600 mg)를 합하고, 바이알을 비운 뒤, 질소로 다시 채웠다. 다음으로, 디메틸 설폭시드 (5 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (350 mg, 0.5116 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 조제용 역상 HPLC (C18): 물/염산 개질제 중 1% - 99% 아세토니트릴로 정제하여, 라세미 생성물을 제공하였다. 라세미체를 28% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/72% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피 = 500 μL의 아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 32 mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 (14R)-12,12-디메틸-8-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 190) (82.3 mg, 49%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 647.2502, 실측치 648.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.21 분 (LC 방법 B).
실시예 172: (14
S
)-8-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 193)의 제조
단계 1: (14
S
)-8-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 193)
바이알에, (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (60 mg, 0.1333 mmol), 1-(4,4-디메틸펜틸)이미다졸리딘-2-온 (50 mg, 0.2713 mmol), 세슘 카보네이트 (155 mg, 0.4757 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (12 mg, 0.02074 mmol) (크산트포스) 및 무수 디옥산 (2.0 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 2 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 버블링하였다. 이어서, Pd2(dba)3 (12 mg, 0.01328 mmol)를 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 혼합물로 버블링한 다음, 바이알을 질소 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 115 ℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키도록 한 다음, 빙초산 (70 μL, 1.231 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS [물 중 30% - 99 % 아세토니트릴(개질제로서 염산)]를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 고진공 하에서 추가로 건조시켜, (14S)-8-[3-(4,4-디메틸펜틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 193) (29 mg, 36%)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 3H), 3.52 (ddd, J = 9.8, 7.0, 3.2 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.86 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.3, 5.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.42 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 0.92 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 597.30975, 실측치 598.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.08 분 (LC 방법 B).
실시예 173: 12,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 199)의 제조
단계 1: 3-아이오도-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸 및 5-아이오도-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸 (위치 이성질체의 혼합물)
N-아이오도석신이미드 (27.4 g, 121.79 mmol)를 실온에서 디메틸포름아미드 (100 mL) 중 4-메틸-1H-피라졸 (10 g, 121.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물 (700 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (4 X 150 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 (3 X 150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 아이오딘화된 중간체를 제공하였다. 아세토니트릴 (15 mL) 중 조질의 아이오딘화된 재료 (2 g, 9.6154 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (2 g, 14.471 mmol)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠 (1.5015 g, 1.3 mL, 9.5876 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반한 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (80 mL)에 현탁하였다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 실리카 겔로 혼합한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 건조 로딩시키고, 헵탄 중 0% - 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리시켜, 3-아이오도-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸 및 5-아이오도-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸 (위치 이성질체의 혼합물) (1.36 g, 43%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 328.0073, 실측치 329.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.02 분 (LC 방법 I).
단계 2: 2-에틸헥실 3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-일]설파닐프로파노에이트 및 2-에틸헥실 3-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-일]설파닐프로파노에이트 (위치 이성질체의 혼합물)
밀봉된 튜브에서, 톨루엔 (25 mL) 중 3-아이오도-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸 및 5-아이오도-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸 (위치 이성질체의 혼합물) (1.34 g, 4.0835 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (1.0685 g, 1.44 mL, 8.2674 mmol)의 용액을 5 분 동안 질소를 버블링함으로써 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (111 mg, 0.1212 mmol), 크산트포스 (142 mg, 0.2454 mmol) 및 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트 (986 mg, 4.5156 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0% 내지 20%의 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-에틸헥실 3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-일]설파닐프로파노에이트 및 2-에틸헥실 3-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-일]설파닐프로파노에이트 (위치 이성질체의 혼합물) (1.54 g, 90%)를 주황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 418.229, 실측치 419.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.58 분 (LC 방법 I).
단계 3: [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-일]설피닐옥시소듐 및 [2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-일]설피닐옥시소듐 (위치 이성질체의 혼합물)
소듐 메톡시드 (750.17 mg, 13.886 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란 (4 mL) 및 메탄올 (1.4 mL) 중 2-에틸헥실 3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-일]설포닐프로파노에이트 및 2-에틸헥실 3-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-일]설포닐프로파노에이트 (위치 이성질체의 혼합물) (1.56 g, 3.4621 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-일]설피닐옥시소듐 및 [2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-일]설피닐옥시소듐 (위치 이성질체의 혼합물) (1.04 g, 104%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 288.0545, 실측치 289.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.5 분 (LC 방법 I).
단계 4: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-설폰아미드 및 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-설폰아미드 (위치 이성질체의 혼합물)
하이드록실아민-O-설폰산 (9.7 g, 85.770 mmol)을 0 ℃에서 물 (400 mL) 중 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-일]설피닐옥시소듐 및 [2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-일]설피닐옥시소듐 (위치 이성질체의 혼합물) (12.4 g, 43.011 mmol) 및 소듐 아세테이트 (10.5 g, 128.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (2 X 300 mL)로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 20% 내지 60%의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-설폰아미드 및 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-설폰아미드 (위치 이성질체의 혼합물) (9.72 g, 80%)를 황백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 281.0834, 실측치 282.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.51 분 (LC 방법 I).
단계 5: 4-메틸-1H-피라졸-3-설폰아미드
트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-설폰아미드 및 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-피라졸-3-설폰아미드 (위치 이성질체의 혼합물) (270 mg, 0.9597 mmol)의 용액을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중 20% - 100% 에틸 아세테이트의 구배 이어서, 등용매조성의 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-메틸-1H-피라졸-3-설폰아미드 (120 mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) ppm 2.12 (s, 3H), 7.29 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 13.11 (br. s., 1H). ESI-MS m/z 계산치 161.0259, 실측치 162.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.46 분 (LC 방법 I).
단계 6:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[3-(4-메틸-3-설파모일-피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트 (750 mg, 2.236 mmol), 포타슘 카보네이트 (772 mg, 5.586 mmol) 및 4-메틸-1H-피라졸-3-설폰아미드 (300 mg, 1.861 mmol)의 용액을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 디에틸에테르에 용해시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하였으며, 이는 불량한 분리를 제공하였다. 혼합된 분획을 합하고, 증발시키고, 조제용 역상 HPLC (C18, 물/염산 개질제 중 1% - 99% 아세토니트릴)로 분리시켜, 용리되는 제1 물질로서, 주요 위치 이성질체인 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(4-메틸-3-설파모일-피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 27%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 10.2, 7.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 1.27 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 400.21442, 실측치 401.26 (M+1)+; 체류 시간: 0.65 분 (LC 방법 A).
단계 7: 2-클로로-
N-
[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-4-메틸-피라졸-3-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염)
카보닐 디이미다졸 (73 mg, 0.4502 mmol) 및 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (170 mg, 0.4525 mmol)로 채워진 50 mL 플라스크를 비우고/질소로 다시 채웠다. 테트라하이드로퓨란 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 테트라하이드로퓨란 (4 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(4-메틸-3-설파모일-피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.3745 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (143 mg, 0.9393 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 내에서 증발시키고, 조제용 역상 HPLC (C18, 물/염산 개질제 중 1% - 99% 아세토니트릴)로 정제하여, 아실설폰아미드 중간체를 제공하고, 이를 디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 염산 (1.3 mL의 디옥산 중 6 M, 7.800 mmol)으로 처리하여, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 증발시켜, 2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-4-메틸-피라졸-3-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염) (57 mg, 22%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 657.2112, 실측치 658.32 (M+1)+; 체류 시간: 0.6 분 (LC 방법 A).
단계 8: 12,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 199)
5 mL 바이알에서, 2-클로로-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-4-메틸-피라졸-3-일]설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염) (57 mg, 0.08206 mmol), 포타슘 카보네이트 (58 mg, 0.4197 mmol), 세슘 플루오라이드 (25 mg, 0.1646 mmol) 및 3 Å 분자 시브 (300 mg) 밀봉하고, 질소로 퍼지시켰다. 디메틸 설폭시드 (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 조제용 역상 HPLC (C18, 물/염산 개질제 중 1% - 99% 아세토니트릴)로 정제하여, 12,20,20-트리메틸-4-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 199) (6.2 mg, 12%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 621.2345, 실측치 622.35 (M+1)+; 체류 시간: 2.16 분 (LC 방법 B).
실시예 174: (14
S
)-8-(3-사이클로헥실-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 200)의 제조
단계 1: (14
S
)-8-(3-사이클로헥실-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 200)
5 mL 바이알을 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (50 mg, 0.1075 mmol), 1-사이클로헥실이미다졸리딘-2-온 (26 mg, 0.1545 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0.02839 mmol), 크산트포스 (16 mg, 0.02765 mmol), 세슘 카보네이트 (180 mg, 0.5525 mmol) 및 무수 디옥산 (800 μL)으로 채웠다. 혼합물을 1 - 2 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 용매를 증발시키고, 반응물을 디메틸 설폭시드 (900 μL)로 희석하고, 미세여과하고, C18 컬럼을 이용한 역-상 조제용 크로마토그래피(물 + 5 mM 염산 중 10% - 99% 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 염수를 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 고체를 얻었다. 생성물을 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 추가 정제하여, 황백색 고체로서 (14S)-8-(3-사이클로헥실-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 200) (22.5 mg, 36%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.79 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (q, J = 2.9, 2.1 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 5.4, 3.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.45 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.04 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.12 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 4H), 1.69 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 5.2 Hz, 8H), 1.43 - 1.36 (m, 4H), 1.15 - 1.06 (m, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 581.27844, 실측치 582.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.86 분 (LC 방법 E).
실시예 175: 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,20,20-트리메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 201) 및 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,20,20-트리메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 202)의 제조
단계 1: 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]
-N-
[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-4-메틸-피라졸-3-일]설포닐-피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염)
카보닐 디이미다졸 (78 mg, 0.4810 mmol) 및 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (174 mg, 0.4809 mmol)으로 채워진 50 mL 플라스크를 비우고/질소로 다시 채웠다. 테트라하이드로퓨란 (8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 테트라하이드로퓨란 (4 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(4-메틸-3-설파모일-피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (160 mg, 0.3995 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (160 mg, 1.051 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 내에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 일부 순수한 분획을 제공하였다. 혼합된 분획을 조제용 역상 HPLC (C18, 물/염산 개질제 중 1% - 99% 아세토니트릴)로 재정제하고, 생성된 순수한 재료를 초기 실리카 겔 컬럼으로부터 얻은 순수한 분획과 합하여, 아실설폰아미드 중간체를 제공하였다. 디옥산 (5 mL) 중 아실설폰아미드 중간체의 용액을 염산 (1.3 mL의 디옥산 중 6 M, 7.800 mmol)으로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 증발시켜, 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-4-메틸-피라졸-3-일]설포닐-피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염) (160 mg, 59%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 643.27075, 실측치 644.38 (M+1)+; 체류 시간: 0.65 분 (LC 방법 A).
단계 2:
4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,20,20-트리메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온
5 mL 바이알에서, 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-N-[1-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필]-4-메틸-피라졸-3-일]설포닐-피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염) (160 mg, 0.2351 mmol), 포타슘 카보네이트 (165 mg, 1.194 mmol), 세슘 플루오라이드 (73 mg, 0.4806 mmol) 및 3 Å 분자 시브 (300 mg) 밀봉하고, 질소로 퍼지시켰다. 디메틸 설폭시드 (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 조제용 역상 HPLC (C18, 물/염산 개질제 중 1% - 99% 아세토니트릴)로 정제하여, 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,20,20-트리메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (53.7 mg, 38%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 607.29407, 실측치 608.41 (M+1)+; 체류 시간: 2.36 분 (LC 방법 B).
단계 3:
4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,20,20-트리메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 201) 및 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,20,20-트리메틸-10λ
6
-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 202)
4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,20,20-트리메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (53.7 mg)을 6.0 분에 걸쳐, 0.5 mL/분에서 32% 아세토니트릴/메탄올 (90:10)/68% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-3 (150 X 2.1 mm, 3 μm 입자 크기)를 사용하는 SFC 크로마토그래피(아세토니트릴/메탄올 (90:10) 중 1.6 mg/mL 용액)로 카이랄 분리를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,20,20-트리메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 201) (3.5 mg, 5%). ESI-MS m/z 계산치 607.29407, 실측치 608.38 (M+1)+; 체류 시간: 2.36 분 (LC 방법 B)을 제공하였다. 용리되는 제2 거울상 이성질체는 4-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,20,20-트리메틸-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2(7),3,5,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 202) (5.0 mg, 7%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 607.29407, 실측치 608.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.49 분 (LC 방법 B).
실시예 176: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12,18-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 203) 및 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12,18-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 204)의 제조
단계 1: 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12,18-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 203) 및 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12,18-트리메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 204)
라세미 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12,18-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (76 mg)을 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하였다. 다음 SFC 프로토콜을 사용하였다: ChiralPak AS-H (250 X 10mm), 5 μm; 이동상: 38% 아세토니트릴:메탄올 (90:10), 62% 이산화탄소, 10 mL/분에서 아세토니트릴:메탄올:디메틸 설폭시드 (74:8:18) 중 16 mg/mL 용액의 70 μL 주입. 용리되는 제1 거울상 이성질체는 백색 고체로서 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12,18-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 203) (3.5 mg, 6%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 633.30975, 실측치 634.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.54 분 (LC 방법 J). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 백색 고체로서 8-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-12,12,18-트리메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 204) (3.5 mg, 6%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 633.30975, 실측치 634.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.54 분 (LC 방법 J).
실시예 177: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필}이미다졸리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 205)의 제조
단계 1: 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판알
데스-마틴 페리오디난 (880 mg, 2.075 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판-1-올 (350 mg, 1.665 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 (빙수 배쓰) 질소 하에서 첨가하였다. 15 분 후, 배쓰를 제거하고, 반응물을 주위 온도로 가온시키고 추가 3 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 에테르 (60 mL)로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (20 mL)를 천천히 첨가하였다 (이산화탄소 기체 발생을 완화하기 위함). 이어서, 소듐 티오설페이트 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에테르 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 (회전 증발기, 어느 정도 휘발성 생성물이 증발되지 않도록 압력을 300 mbar로 설정), 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판알 (250 mg, 90%)을 황색 오일로서 제공하였다. 이 재료를 깔끔하게 재료로의 건조 없이, 추가의 정제 없이 추후 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 9.15 (s, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.00 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 2H).
단계 2:
tert-
부틸
N
-[2-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필아미노] 에틸]카바메이트
무수 메탄올 (7 mL) 중 tert-부틸 N-(2-아미노 에틸)카바메이트 (242 mg, 1.510 mmol)의 교반된 용액에 무수 메탄올 (1 mL) 중 3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판알 (250 mg, 1.505 mmol)의 용액을 질소 하에서 첨가하였다. 황색 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 이를 0 ℃로 냉각시켰다 (빙수 배쓰). 이어서, 소듐 보로하이드라이드 (125 mg, 3.304 mmol)를 2개의 배치에 천천히 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 13 시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 X 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조질의 tert-부틸 N-[2-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필아미노] 에틸]카바메이트 (467 mg, 100%)를 일부 비스-부가생성물로 오염된 황색 오일로서 공급하였다. 이 재료를 다음 단계에서 직접 취하였다. ESI-MS m/z 계산치 310.1868, 실측치 311.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.17 분 (LC 방법 B).
단계 3: 1-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필]이미다졸리딘-2-온
고체 포타슘 tert-부톡시드 (275 mg, 2.451 mmol)를 질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 조질의 tert-부틸 N-[2-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필아미노] 에틸]카바메이트 (250 mg, 0.8055 mmol, 이전 단계로부터의 일부 비스-부가생성물로 오염됨)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 수성 염산 (2.5 mL의 1 M, 2.500 mmol)으로 pH = 4 - 5가 되도록 산성화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거한 후에, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 X 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 X 20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중 0% - 10% 메탄올 구배)로 정제하여, 1-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필]이미다졸리딘-2-온 (72 mg, 38%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 5.35 (s, 1H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 4H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 2H), 0.63 - 0.54 (m, 2H), 0.05 - -0.06 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 236.11365, 실측치 237.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.93 분 (LC 방법 B).
단계 4: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필}이미다졸리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 205)
4 mL 바이알에, (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (50 mg, 0.1111 mmol), 1-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필]이미다졸리딘-2-온 (32 mg, 0.1355 mmol), 세슘 카보네이트 (130 mg, 0.3990 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (10 mg, 0.01728 mmol) (크산트포스) 및 무수 디옥산 (1.1 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 2 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 버블링하였다. 이어서, Pd2(dba)3 (10 mg, 0.01107 mmol)를 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 반응물을 통과시켜 버블링하고, 반응물을 질소 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 115 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (50 μL, 0.8792 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS (물 중 30% - 99 % 아세토니트릴(개질제로서 염산))를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 녹이고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (2 X 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, (14S)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로필}이미다졸리딘-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 205) (19.0 mg, 26%)을 황백색 고체로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 3.03 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.7, 5.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 4H, 잔류수 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.60 - 1.57 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.42 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 649.2658, 실측치 650.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.92 분 (LC 방법 B).
실시예 178: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸}이미다졸리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 211)의 제조
단계 1: 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세트알데히드
데스-마틴 페리오디난 (2.43 g, 5.729 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올 (700 mg, 4.542 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 (빙수 배쓰) 질소 하에서 첨가하였다. 15 분 후, 배쓰를 제거하고, 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 교반을 추가 3 시간 동안 계속하였다. 반응물을 에테르 (60 mL)로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (20 mL)를 천천히 첨가하였다 (이산화탄소 기체 발생을 완화하기 위함). 이어서, 소듐 티오설페이트 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에테르 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 (어느정도 휘발성 생성물의 증발을 피하기 위해 300 mbar에서), 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세트알데히드 (500 mg, 72%)를 조질의 재료로서 수득하였다. 휘발성으로 인해, 더 이상 건조되거나 정제되지 않았다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 9.24 (tt, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 0.66 - 0.59 (m, 2H), 0.00 (qd, J = 4.4, 2.3 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, 벤젠-d6) δ -70.56.
단계 2:
tert-
부틸
N
-[2-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸아미노] 에틸]카바메이트
무수 메탄올 (15 mL) 중 tert-부틸 N-(2-아미노 에틸)카바메이트 (527 mg, 3.289 mmol)의 교반된 용액에 무수 메탄올 (1 mL) 중 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세트알데히드 (500 mg, 3.287 mmol)의 용액을 질소 하에서 첨가하였다. 황색 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 이를 0 ℃로 냉각시켰다 (빙수 배쓰). 이어서, 소듐 보로하이드라이드 (260 mg, 6.872 mmol)를 2개의 배치에 천천히 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 15 시간 동안 계속하여 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 X 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 N-[2-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸아미노] 에틸]카바메이트 (970 mg, 100%)를 황색 오일로서 공급하였다. 조질의 재료를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 296.17117, 실측치 297.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.79 분 (LC 방법 B).
단계 3: 1-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸]이미다졸리딘-2-온
고체 포타슘 tert-부톡시드 (460 mg, 4.099 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸아미노] 에틸]카바메이트 (400 mg, 1.350 mmol)의 용액에 첨가하고, 불균질 반응 혼합물을 70 ℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (250 μL, 4.396 mmol)으로 산성화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중 0% - 10% 메탄올 구배)로 정제하여, 1-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸]이미다졸리딘-2-온 (127 mg, 42%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 4.99 (s, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 0.86 - 0.73 (m, 2H), 0.46 - 0.33 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 222.09799, 실측치 223.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.78 분 (LC 방법 B).
단계 4: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸} 이미다졸리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 211)
4 mL 바이알에, (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (50 mg, 0.1111 mmol), 1-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸]이미다졸리딘-2-온 (30 mg, 0.1350 mmol), 세슘 카보네이트 (130 mg, 0.3990 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (10 mg, 0.01728 mmol) (크산트포스) 및 무수 디옥산 (1 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 2 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 버블링하였다. 이어서, Pd2(dba)3 (10 mg, 0.01107 mmol)를 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 혼합물을 통과시켜 버블링한 다음, 질소 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 115 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키도록 한 다음, 빙초산 (50 μL, 0.8792 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS (물 중 30% - 99 % 아세토니트릴(개질제로서 염산)를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 녹이고, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 누르스름한 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0% - 10% 메탄올)로 추가로 정제하여, (14S)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸}이미다졸리딘-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 211) (18 mg, 25%)을 황백색 고체로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.99 (td, J = 10.2, 9.7, 6.7 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 9.5, 6.9, 2.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.59 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 635.2502, 실측치 636.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.85 분 (LC 방법 B).
실시예 179: (14
S
)-8-{3-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 214)의 제조
단계 1:
tert-
부틸
N
-[2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸아미노] 에틸]카바메이트
무수 메탄올 (15 mL) 중 tert-부틸 N-(2-아미노 에틸)카바메이트 (325 mg, 2.029 mmol)의 교반된 용액에 무수 메탄올 (1 mL) 중 4,4-디플루오로사이클로헥산카브알데히드 (300 mg, 2.025 mmol)의 용액을 질소 하에서 첨가하였다. 황색 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 이를 0 ℃로 냉각시켰다 (빙수 배쓰). 이어서, 소듐 보로하이드라이드 (165 mg, 4.361 mmol)를 2개의 배치에 천천히 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 15 시간 동안 계속하여 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 X 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 N-[2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸아미노]에틸]카바메이트 (590 mg, 100%)를 황색 오일로서 공급하였다. 조질의 재료를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 4.76 (s, 1H), 3.16 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 1.16 - 1.03 (m, 2H), 1.02 - 0.84 (m, 1H), 0.48 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 292.19623, 실측치 293.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.73 분 (LC 방법 B).
단계 2: 1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]이미다졸리딘-2-온
고체 포타슘 tert-부톡시드 (866 mg, 7.718 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (12 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸아미노] 에틸]카바메이트 (750 mg, 2.565 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 불균질 반응 혼합물을 70 ℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 일단 실온으로 냉각되면, 반응 혼합물을 빙초산 (500 μL, 8.792 mmol)으로 산성화시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 수성 소듐 바이카보네이트 (15 mL)와 에틸 아세테이트 (25 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]이미다졸리딘-2-온 (379 mg, 68%)을 황백색 고체로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.04 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 5H), 1.33 - 1.20 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 218.12306, 실측치 219.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.7 분 (LC 방법 B).
단계 3: (14
S
)-8-{3-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 214)
4 mL 바이알을 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (50 mg, 0.1111 mmol), 1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]이미다졸리딘-2-온 (34 mg, 0.1558 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0.01638 mmol), 크산트포스 (16 mg, 0.02765 mmol), 세슘 카보네이트 (213 mg, 0.6537 mmol) 및 무수 디옥산 (0.75 mL)로 채웠다. 혼합물을 약 5 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바이알에서 질소를 블로잉함으로써 농축시켰다. 반응물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)로 희석하고, 미세여과하고, 물 중 아세토니트릴의 구배(1% 내지 99%) 및 개질제로서 염산을 사용한 역상 조제용 HPLC (C18)를 실시하였다. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 증발시켰다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액의 증발로 고체를 얻었고, 이를 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 혼화시키고, 용매를 증발시켜, (14S)-8-{3-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 214) (20 mg, 27%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.26 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (브로드 d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 3H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 3H), 2.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 7H), 1.63 - 1.43 (m, 9H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 631.2752, 실측치 632.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.79 분 (LC 방법 B).
실시예 180: (14
S
)-12,12-디메틸-8-[2-옥소-3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)이미다졸리딘-1-일]-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 225)의 제조
단계 1: 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판알
(디클로로메탄 중) 데스-마틴 페리오디난 (5.4 g, 12.73 mmol)을 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판-1-올 (2.0 g의 75% w/w, 10.55 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 (빙수 배쓰) 질소 하에서 첨가하였다. 15 분 후, 배쓰를 제거하고, 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 추가 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 에테르 (80 mL)로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (30 mL)를 천천히 첨가하였다 (이산화탄소 기체 발생을 완화하기 위함). 이어서, 10% 소듐 티오설페이트 (10 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하여, 모든 고체가 용해되었다. 층을 분리시키고, 수성층을 에테르 (2 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 부분적으로 감압 하에서 약 3 - 5 mL로 농축시켜, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판알 (1.37 g, 93%)을에테르 중 조질의 용액으로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 140.0449, 실측치 141.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.42 분 (LC 방법 E).
단계 2:
tert-
부틸
N
-[2-[(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로필)아미노] 에틸]카바메이트
무수 메탄올 (45 mL) 중 tert-부틸 N-(2-아미노 에틸)카바메이트 (1.2 g, 7.490 mmol)의 교반된 용액에 무수 메탄올 (8 mL) 중 이전 단계에서 기술된 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판알 (1.37 g, 9.778 mmol)의 조질의에테르성 용액을 질소 하에서을 첨가하였다. 옅은 황색 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 이를 0 ℃로 냉각시켰다 (빙수 배쓰). 이어서, 소듐 보로하이드라이드 (875 mg, 23.13 mmol)를 2개의 배치에 천천히 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 X 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 N-[2-[(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로필)아미노] 에틸]카바메이트 (777 mg, 36%)를 투명한 점성 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 284.17117, 실측치 285.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.97 분 (LC 방법 E).
단계 3: 1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로필)이미다졸리딘-2-온
고체 포타슘 tert-부톡시드 (860 mg, 7.664 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (40 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로필)아미노] 에틸]카바메이트 (777 mg, 2.733 mmol)의 용액에 첨가하고, 불균질 반응 혼합물을 70 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다.. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 염산 (1 M)으로 pH ~ 5가 되도록 산성화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 X 40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중 0% - 10% 메탄올)로 정제하여, 1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로필)이미다졸리딘-2-온 (19.38 mg, 3%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.25 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 5.9 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산치 210.09799, 실측치 211.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.94 분 (LC 방법 E).
단계 4: (14
S
)-12,12-디메틸-8-[2-옥소-3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필) 이미다졸리딘-1-일]-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 225)
5 mL 바이알을 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (40 mg, 0.08890 mmol), 1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로필)이미다졸리딘-2-온 (20.56 mg, 0.09781 mmol), Pd2(dba)3 (21.5 mg, 0.02348 mmol), 크산트포스 (13.5 mg, 0.02333 mmol), 세슘 카보네이트 (150 mg, 0.4604 mmol) 및 무수 디옥산 (800 μL)으로 채웠다. 혼합물을 1 - 2 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 용매를 증발시키고, 반응물을 디메틸 설폭시드(900 μL)로 희석하고, 미세여과하고, C18 컬럼을 이용한 역-상 조제용 크로마토그래피(물 + 5 mM 염산 중 10% - 99% 아세토니트릴로 15분 수행)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 염수를 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켜 고체를 얻었다. 고체를 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집되고 용매를 증발시켰으나, 불순물은 남아 있었다. 재료를 디메틸 설폭시드 (900 μL)로 희석하고, C18 컬럼을 이용한 역-상 조제용 크로마토그래피(물 + 5 mM 염산 중 20% - 80% 아세토니트릴로 30분에 걸쳐)로 정제하여, 황백색 고체로서 (14S)-12,12-디메틸-8-[2-옥소-3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)이미다졸리딘-1-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 225) (1.9 mg, 3%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 623.2502, 실측치 624.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.88 분 (LC 방법 E).
실시예 181: (14
S
)-8-{3-[(아다만탄-1-일)메틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 229)의 제조
단계 1:
tert-
부틸
N
-[2-(1-아다만틸메틸아미노)에틸]카바메이트
무수 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 tert-부틸 N-(2-옥소 에틸)카바메이트 (494 mg, 3.103 mmol)의 교반된 용액에 무수 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 1-아다만틸메탄아민 (509 mg, 3.080 mmol)의 용액을 첨가한 이후에, 빙초산 (200 μL, 3.517 mmol)을 주위 온도에서 질소 하에서 첨가하였다. 투명한 반응물을 30 분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.0 g, 4.718 mmol)를 주위 온도에서 한 부분에 첨가하고, 13 시간 동안 계속하여 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 녹이고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 X 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 N-[2-(1-아다만틸메틸아미노)에틸]카바메이트 (901 mg, 95%)를 황색 검으로서 공급하였다. 조질의 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 308.24637, 실측치 309.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.09 분 (LC 방법 B).
단계 2: 1-(1-아다만틸메틸)이미다졸리딘-2-온
고체 포타슘 tert-부톡시드 (520 mg, 4.634 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (13 mL) 중 tert-부틸 N-[2-(1-아다만틸메틸아미노)에틸]카바메이트 (470 mg, 1.524 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 불균질 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 염산 (6.0 mL의 1.0 M, 6.000 mmol)으로 산성화시키고, 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0% - 10% 메탄올)로 정제하여, 1-(1-아다만틸메틸)이미다졸리딘-2-온 (49 mg, 14%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 5.31 (s, 1H), 2.90 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 3H), 1.69 (dq, J = 12.4, 2.3 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 2.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산치 234.17322, 실측치 235.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.51 분 (LC 방법 B).
단계 3: (14
S
)-8-{3-[(아다만탄-1-일)메틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 229)
4 mL 바이알에, (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (20 mg, 0.04298 mmol), 1-(1-아다만틸메틸)이미다졸리딘-2-온 (13 mg, 0.05548 mmol), 세슘 카보네이트 (52 mg, 0.1596 mmol), 크산트포스 (4 mg, 0.006913 mmol) 및 무수 디옥산 (1.0 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 2 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 버블링하였다. 이어서, Pd2(dba)3 (4 mg, 0.004368 mmol)를 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 반응 혼합물을 통과시켜 버블링하고, 혼합물을 질소 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 115 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (20 μL, 0.3517 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.0 mL)에 녹이고, Whatman 0.45 μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS (물 중 30% - 99 % 아세토니트릴(개질제로서 염산))을 사용하여 정제하여, (14S)-8-{3-[(아다만탄-1-일)메틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 229) (12 mg, 43%)을 누르스름한 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 647.3254, 실측치 648.5 (M+1)+; 체류 시간: 1.82 분 (LC 방법 G).
실시예 182: 23,23-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로 [16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 236)의 제조
단계 1: 4-(1-메틸-1-니트로 에틸)-테트라하이드로피란-2-온
5,6-디하이드로피란-2-온 (50 g, 510 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (7.6 mL, 51 mmol)을 2-니트로프로판 (138 mL, 1530 mmol)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 질소하에 2.5 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 내에서 농축시켜, 과량의 휘발성분을 제거하였다. 남은 오일을 에틸 아세테이트 (1 L)에 용해시키고, 1M 염산 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 추출하였다. 수성상을 폐기하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 4-(1-메틸-1-니트로 에틸)-테트라하이드로피란-2-온 (85 g, 79%)을 주황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 187.00, 실측치 188.00 (M+1)+; 체류 시간: 2.62 분 (LC 방법 P).
단계 2: 4-(2-하이드록시 에틸)-5,5-디메틸피롤리딘-2-온
4- (1-메틸-1-니트로 에틸)-테트라하이드로피란-2-온 (85 g, 454 mmol)을 에탄올 (1.2 L)에 용해시킨 다음, 레이니 니켈 (10 g, 170 mmol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 2 bar H2/80 ℃에서 25 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 폐기하고, 여과액을 반응기로 되돌리고 23 시간 동안 120 ℃단계로 가열하였다. 혼합물을 진공 내에서 오일로 농축시켜, 4-(2-하이드록시 에틸)-5,5-디메틸피롤리딘-2-온 (63.5 g, 89%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 157.00, 실측치 158.20 (M+1)+; 체류 시간: 1.30 분 (LC 방법 P).
단계 3: 2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)-에탄올
4-(2-하이드록시 에틸)-5,5-디메틸피롤리딘-2-온 (63.5 g, 404 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2 L)에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (61.3 g, 1616 mmol)를 소량씩 첨가하고, 생성된 슬러리를 질소 하에서 45 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 소듐 설페이트의 포화 용액 (300 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 MTBE (1 L)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 폐기하고, 여과액을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)-에탄올 (50.8 g, 87%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 143.00, 실측치 144.20 (M+1)+; 체류 시간: 0.68 분 (LC 방법 P). 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다..
단계 4: 3-(2-하이드록시 에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert- 부틸에스터
2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)-에탄올 (50.8 g, 355 mmol)을 디클로로메탄 (350 mL)의 혼합물에 용해시키고, 물 (350 mL). 소듐 바이카보네이트 (59.6 g, 710 mmol) 및 디-tert 부틸 디카보네이트 (73.6 g, 337 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드록시드 (14 g, 350 mmol) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 디에틸에테르 (1 L)로 희석하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 디에틸에테르 (2 X 350 mL)로 추출하였다. 수성상을 폐기하고, 합한 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 내에서 농축시킨 다음, 헥산으로 혼화시켰다. 생성된 옅은 황색 고체를 진공 여과에 의해 수집하여, 3-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터 (60.0 g, 69%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 243.00, 실측치 244.00 (M+1)+; 체류 시간: 4.24 분 (LC 방법 P).
단계 5: 3-(2-메탄설포닐옥시 에틸)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실산
tert-
부틸에스터
3-(2-하이드록시 에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터 (54.5 g, 224 mmol)을 디클로로메탄 (545 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (62.5 mL, 448 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 빙수 배쓰에서 차게 식힌 다음, 메탄설포닐 클로라이드 (19.2 mL, 247 mmol)를 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 그 다음 얼음 배쓰를 제거하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (200 mL)으로 켄칭하였다. 상을 분리시키고, 유기상을 물 (2 X 200 mL)로 추출하였다. 수성상을 폐기하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 3-(2-메탄설포닐옥시 에틸)-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터 (72.2 g, 정량적)를 주황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 321.00, 실측치 322.20 (M+1)+; 체류 시간: 5.24 분 (LC 방법 P).
단계 6: 3-(2-아미노 에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실산
tert-
부틸에스터
3-(2-메탄설포닐옥시 에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터 (10.0 g, 31.1 mmol)을 1,4-디옥산 (100 mL)에 용해시켰다. 28% 암모늄 하이드록시드 (100 mL)를 첨가하고, 반응물을 Parr 반응기에서 26 시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 1,4-디옥산을 진공 내에서 제거하고, 남은 재료를 디클로로메탄 (2 X 100 mL)으로 추출하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 폐기하고, 합한 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 남은 황색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% - 15% 메탄올 구배)로 정제하여, 3-(2-아미노 에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터 (5.1 g, 68%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 242.00, 실측치 243.20 (M+1)+; 체류 시간: 3.09 분 (LC 방법 P).
단계 7:
tert-
부틸 2,2-디메틸-3-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트
디메틸 설폭시드 (4.21 mL) 중 3-(2-아미노 에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터 (500 mg, 2.063 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (363.4 mg, 2.063 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (290.8 mg, 2.104 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 NH4Cl에 부었다. 층을 분리시킨 다음, 유기층을 포화된 수성 염수로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 황색 발포체로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-3-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (497.5 mg, 61%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 398.19876, 실측치 399.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.58 분 (LC 방법 A).
단계 8:
tert-
부틸 3-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (499.7 mg, 1.330 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (269.8 mg, 1.664 mmol) (테트라하이드로퓨란으로부터 재결정됨)을 테트라하이드로퓨란 (6.89 mL)에서 합하고, 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (2.65 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-3-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (530 mg, 1.330 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (1.013 g, 6.654 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 6 N 염산 (1 회)으로 세척한 다음, 염수 (1 회)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 백색 고체로 농축시키고, 이를 물 중 50% - 100% 아세토니트릴의 구배로 용리시키는 275g C18 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, tert-부틸 3-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (497.5 mg, 49%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90 - 1.57 (m, 4H), 1.41 - 1.31 (m, 11H), 1.29 (s, 2H), 1.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 755.248, 실측치 756.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.84 분 (LC 방법 A).
단계 9: 2-클로로-
N
-[[6-[2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 3-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (498.6 mg, 0.6593 mmol)를 디클로로메탄 (2.176 mL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2.032 mL, 26.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 층을 분리시켰다. (이러한 조건에서 에틸 아세테이트 중 생성물의 용해성이 매우 불량하므로, 일부 메탄올의 첨가가 도움이 된다). 에틸 아세테이트 층을 6 N 염산으로 세척한 다음, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 유기층을 회전 증발에 의해 농축시킨 이후에, 진공 하에서 건조시켜, 2-클로로-N-[[6-[2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (351.2 mg, 81%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 655.19556, 실측치 656.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.58 분 (LC 방법 A).
단계 10: 23,23-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 236)
2-클로로-N-[[6-[2-(2,2-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (351.2 mg, 0.5353 mmol), 포타슘 카보네이트 (369.8 mg, 2.676 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (21.3 mL)를 바이알에서 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 180 ℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 이후, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(100 % 에틸 아세테이트에 도달하면 생성물이 용리됨), 백색 고체로서 23,23-디메틸-11-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 236) (5.7 mg, 2%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 619.2189, 실측치 620.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.08 분 (LC 방법 B).
실시예 183: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 239)의 제조
단계 1:
tert-
부틸
N
-[2-[[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메틸아미노] 에틸]카바메이트
무수 메탄올 (10 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카브알데히드 (250 mg, 1.388 mmol)의 교반된 용액에 무수 메탄올 (1 mL) 중 tert-부틸 N-(2-아미노 에틸)카바메이트 (223 mg, 1.392 mmol)의 용액을 질소 하에서 첨가하였다. 황색 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 이를 0 ℃로 냉각시켰다 (빙수 배쓰). 이어서, 소듐 보로하이드라이드 (112 mg, 2.960 mmol)를 2개의 배치에 천천히 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 15 시간 동안 계속하여 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (2 X 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 N-[2-[[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메틸아미노] 에틸]카바메이트 (400 mg, 89%)를 황색 검으로서 공급하였다. 조질의 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.. ESI-MS m/z 계산치 324.20245, 실측치 325.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.9 분 (LC 방법 B).
단계 2: 1-[[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메틸]이미다졸리딘-2-온 (시스/트랜스 이성질체 2)
고체 포타슘 tert-부톡시드 (270 mg, 2.406 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메틸아미노] 에틸]카바메이트 (260 mg, 0.8015 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 불균질 혼합물을 주위 온도로 냉각시키도록 한 다음, 수성 염산 (3.0 mL의 1.0 M, 3.000 mmol)으로 산성화시키고, 감압 하에서 휘발성분을 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 조제용 역-상 HPLC-MS (물 중 0% - 70% 아세토니트릴(개질제로서 염산)로부터 정제하여, 용리되는 제2 시스/트랜스 이성질체로서 1-[[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메틸]이미다졸리딘-2-온 (시스/트랜스 이성질체 2) (52 mg, 26%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 벤젠-d6) δ 4.93 (s, 1H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 4H), 1.80 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 13.4, 3.5 Hz, 2H), 1.22 - 1.06 (m, 3H), 0.66 (qd, J = 13.3, 3.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 250.1293, 실측치 251.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.3 분 (LC 방법 B).
단계 3: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메틸} 이미다졸리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 239)
바이알에, (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (20 mg, 0.04445 mmol), 1-[[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메틸]이미다졸리딘-2-온 (13 mg, 0.05195 mmol), 세슘 카보네이트 (52 mg, 0.1596 mmol), 크산트포스 (4 mg, 0.006913 mmol) 및 무수 디옥산 (0.7 mL)을 순서대로 첨가하였다. 질소를 3 분 동안 불균질 혼합물을 통과시켜 퍼지시켰다. 이어서, Pd2(dba)3 (4 mg, 0.004368 mmol)를 질소 하에서 첨가하고, 질소를 추가 2 분 동안 혼합물을 통과시켜 퍼지시킨 다음, 질소 하에서 캡핑하였다. 혼합물을 108 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산 (20 μL, 0.3517 mmol)으로 중화시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 샘플을 조제용 역-상 HPLC-MS (물 중 30% - 99% 아세토니트릴(개질제로서 염산)를 사용하여 정제하여, (14S)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 239) (9 mg, 31%)을 누르스름한 고체로서 제공하였다. 이 화합물은 사이클로헥산 고리 상의 미공지된 시스 또는 트랜스 배향의 단일 이성질체이다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.26 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.34 - 1.14 (m, 3H), 1.00 (q, J = 12.6 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ -72.24 (d, J = 8.9 Hz). ESI-MS m/z 계산치 663.28143, 실측치 664.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.0 분 (LC 방법 B).
실시예 184: 11-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 250)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (거울상 이성질체 2)
라세미 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에틸] 피롤리딘-1-카복실레이트 (1.475 g, 3.701 mmol)를 70 mL/분에서 32% 메탄올 (개질제 없음))/68% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak IG (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC로 분리시켜, 용리되는 제2 거울상 이성질체인 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (거울상 이성질체 2) (617 mg, 84%)를 백색 발포체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 398.19876, 실측치 399.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.59 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (거울상 이성질체 2)
플라스크에 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (147.7 mg, 0.4082 mmol), 재결정된 카보닐 디이미다졸 (66.2 mg, 0.4083 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 40 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에틸] 피롤리딘-1-카복실레이트 (거울상 이성질체 2) (130 mg, 0.3262 mmol)를 첨가한 이후에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (150 μL, 1.003 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, HPLC (0.1% 염산 개질제를 포함하는 물 중 30% - 99% 아세토니트릴)를 통해 정제하여, tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (거울상 이성질체 2) (64 mg, 26%)를 백색 발포체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 741.30756, 실측치 742.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.19 분 (LC 방법 G).
단계 3: 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-
N
-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (거울상 이성질체 2)
플라스크에 tert-부틸 4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (거울상 이성질체 2) (64 mg, 0.08622 mmol), 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (250 μL, 3.245 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 포화 소듐 바이카보네이트로 중화시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일]-N-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐] 피리딘-3-카복스아미드 (거울상 이성질체 2) (51 mg, 92%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 641.2551, 실측치 642.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.11 분 (LC 방법 G).
단계 4: 11-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ
6
-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 250)
바이알에 포타슘 카보네이트 (59 mg, 0.4269 mmol), 세슘 플루오라이드 (25 mg, 0.1646 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (3.5 mL) 중 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-N-[[6-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (거울상 이성질체 2) (51 mg, 0.07941 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 미리가열된 150 ℃ 오일 배쓰에서 넣고 밤새 교반되도록 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, HPLC (0.1% 염산 개질제를 포함하는 물 중 10% - 99% 아세토니트릴)를 통해 정제하여, 11-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-7,7-디메틸-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(22),9,11,13,18,20-헥사엔-15,17,17-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 250) (14.1 mg, 29%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 605.27844, 실측치 606.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분 (LC 방법 G).
실시예 185: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-옥소에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 258)의 제조
단계 1: 1-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-(1H-피라졸-3-일옥시)에타논
tert-부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-카복실레이트 (350 mg, 0.7256 mmol)을 트리플루오로아세트산 (1.241 g, 10.88 mmol)와 함께 디클로로메탄 (2.31 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트와 포화 소듐 바이카보네이트 용액 사이에 분배시켰다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 2 회 더 추출한 다음, 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 오일인 1-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-(1H-피라졸-3-일옥시)에타논 (223.7 mg, 93%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 218.10553, 실측치 219.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.43 분 (LC 방법 A).
단계 2:
tert-
부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (134.3 mg, 0.5413 mmol), 1-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-(1H-피라졸-3-일옥시)에타논 (179.1 mg, 0.5416 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (89.88 mg, 0.6503 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드 (2.362 mL)에서 합하였다. 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (12.16 mg, 0.1084 mmol)을 첨가하고, 불균질 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (4.542 mL)로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시켜, tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (148.7 mg, 64%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 429.14554, 실측치 430.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.83 분 (LC 방법 A).
단계 3: 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (145.7 mg, 0.3389 mmol)을 트리플루오로아세트산 (391.7 μL, 5.084 mmol)을 포함하는 디클로로메탄 (1.457 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 회전 증발 (가열 없음)에 의해 제거한 이후에, 진공 하에서 30 분 동안 건조시켰다. 조질의 재료를 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (89.6 mg, 71%)을 소량의 출발 재료로 오염된 갈색 고체로서 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 취하였다. ESI-MS m/z 계산치 373.08295, 실측치 374.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.61 분 (LC 방법 A).
단계 4:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (89.6 mg, 0.2397 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (48.63 mg, 0.2999 mmol) (테트라하이드로퓨란으로부터 갓 재결정됨)을 테트라하이드로퓨란 (1.165 mL)에서 합하고, 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 (448 μL) 중 tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (98.89 mg, 0.2397 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (179.3 μL, 1.199 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 회전 증발에 의해 제거한 다음, 에틸 아세테이트 및 1N 염산 (1 회)에 용해시키고, 염수 (1 회)로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과하고, 연한 갈색 오일로 농축시키고, 이를 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였으며, 이는 2개의 출발 재료로부터의 생성물의 불량한 분리를 제공하였다. 그 다음, 재료를 여과하고, 역상 HPLC-MS 방법 (Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00 ℃-4252-U0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 1% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃))을 사용하여 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (49.5 mg, 27%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 767.2868, 실측치 768.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.83 분 (LC 방법 A).
단계 5: 2-클로로-
N
-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염)
tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (49.5 mg, 0.06443 mmol)를 디클로로메탄 (1.5 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (49.64 μL, 0.6443 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 60 분 동안 교반하였다. 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (49.64 μL, 0.6443 mmol)을 적가한 다음, 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반하고, 0 ℃로 재냉각하고, 트리플루오로아세트산 (49.64 μL, 0.6443 mmol)을 첨가하고, 실온으로 가온하고, 20 분 동안 교반한 다음, 실온에서 트리플루오로아세트산 (49.64 μL, 0.6443 mmol)을 적가하고, 실온에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 가열없이 회전 증발에 의해 혼합물을 농축 건조시켰다. 에테르 (5X)와 함께 동시-증발시킨 다음, 진공 하에서 1 시간 동안 두어, 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (50.4 mg, 100%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 667.2344, 실측치 668.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.55 분 (LC 방법 A).
단계 6: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-옥소에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 258)
바이알에서 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일-2-옥소-에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (50.4 mg, 0.06443 mmol), 포타슘 카보네이트 (53.43 mg, 0.3866 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (3.057 mL)를 합하고, 질소로 퍼지시키고, 캡핑하고, 155 ℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 1N 염산으로 희석하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 한 번 더 세척하고, 합한 유기층을 염수 (1 회)로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과하고, 갈색고체로 농축시키고, 이를 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-옥소에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (11 mg)을 제공하였으며, 이는 여전히 불순물로 오염되었다. 뒤이은 반응을 위해, 이 재료를 실온에서 메탄올 (110 μL)에 용해시키고, NaBH4 (1.646 mg, 0.04351 mmol) (격렬한 버블링 나타남)를 첨가하고, 생성된 용액을 10 분 동안 교반한 다음, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 디메틸 설폭시드에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼 (75 Х 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00 ℃-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물 (5 mM 염산), 이동상 B = 아세토니트릴, 유량 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL 및 컬럼 온도 = 25 ℃))을 사용하여 정제하여, 환원 시 회수된 출발 재료로서, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}-2-옥소에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 258) (2.20 mg, 20%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 631.2577, 실측치 632.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.99 분 (LC 방법 B).
실시예 186: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시}-1,2-디하이드로피리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자 테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 268)의 제조
단계 1: 3-[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시-1H-피리딘-2-온
3-하이드록시-1H-피리딘-2-온 (1 g, 9.001 mmol) 및 이미다졸 (1.6 g, 23.50 mmol)을 불활성 분위기 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 현탁시켰다. N,N-디메틸포름-아미드 (10 mL) 중 tert-부틸-클로로-디메틸-실란 (1.5 g, 9.952 mmol)의 용액을 실온에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 밤새 교반시켰다. 이어서, 생성된 용액을 물에 붓고, 혼합물을 tert-부틸 메틸에테르 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 감압 하에서 제거하여, 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1H-피리딘-2-온 (1.8 g, 89%)을 연한 갈색 고체로서 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.97 (ddd, J = 6.4, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 7.2, 6.5 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 1.3 Hz, 9H), 0.26 (s, 6H).
단계 2:
tert-
부틸 2-클로로-6-(3-하이드록시-2-옥소-1-피리딜)피리딘-3-카복실레이트
디메틸 설폭시드 (10 mL) 중 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (1 g, 4.031 mmol), 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1H-피리딘-2-온 (910 mg, 4.038 mmol), 포타슘 카보네이트 (1.32 g, 9.551 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (112 mg, 0.9985 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음 상에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, tert-부틸 2-클로로-6-(3-하이드록시-2-옥소-1-피리딜)피리딘-3-카복실레이트 (0.82 g, 63%)를 연한 갈색고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.57 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 322.07202, 실측치 323.14 (M+1)+; 체류 시간: 0.55 분 (LC 방법 G).
단계 3: 2-클로로-6-[2-옥소-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1-피리딜]피리딘-3-카복실산
디메틸 설폭시드 (10 mL) 중 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에틸 메탄설포네이트 (362 mg, 1.559 mmol), tert-부틸 2-클로로-6-(3-하이드록시-2-옥소-1-피리딜)피리딘-3-카복실레이트 (500 mg, 1.549 mmol), 세슘 카보네이트 (1.1 g, 3.376 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% - 80% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 용리되는 제2 위치 이성질체를 단리시키고, 이 재료에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL, 19.47 mmol) 및 디클로로메탄 (5 mL)을 2 시간 동안 교반하면서 실온에서 첨가한 다음 휘발성분을 증발시켜, 2-클로로-6-[2-옥소-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1-피리딜]피리딘-3-카복실산 (120 mg, 19%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.2, 1.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.57 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 402.05942, 실측치 403.13 (M+1)+; 체류 시간: 0.56 분 (LC 방법 A).
단계 4:
tert-
부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[2-옥소-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시]-1-피리딜]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알에서, tert-부틸 2-클로로-6-[2-옥소-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로 프로필]에톡시]-1-피리딜]피리딘-3-카복실레이트 (100 mg, 0.2483 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (47 mg, 0.2899 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에서 합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (114 mg, 0.2763 mmol)를 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (50 μL, 0.3343 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 소량의 1:1 포화된 수성 암모늄 클로라이드/염수로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 얕은 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[2-옥소-3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시]-1-피리딜]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (48 mg, 24%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 796.2633, 실측치 797.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.81 분 (LC 방법 A).
단계 5: (14
S
)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1,2-디하이드로피리딘-1-일)-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 268)
디클로로메탄 (400 μL) 및 트리플루오로아세트산 (100 μL, 1.307 mmol) 중 tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[2-옥소-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1-피리딜]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (48 mg, 0.06020 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 2 mL의 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 유기층을 수집하고, 용매를 증발 건조시킨 다음, 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 디메틸 설폭시드 (5 mL)에서 용해시키고, 3 Å 분자 시브를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 세슘 플루오라이드 (36 mg, 0.2370 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (31 mg, 0.2243 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 여과액을 15.0분에 걸쳐 30% - 99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법(이동상 A = 물(0.05% 염산), 이동상 B = 아세토니트릴)으로 정제하여, (14S)-12,12-디메틸-8-(2-옥소-3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1,2-디하이드로피리딘-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 268) (19.5 mg, 49%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (brs, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.89 (brs, 1H), 2.36 (brs, 1H), 1.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.85 (brs, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 3H), 1.46 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.99 (s, 2H), 0.67 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치 660.2342, 실측치 661.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.83 분 (LC 방법 B).
실시예 187: 19,19-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,21-펜타아자테트라사이클로 [15.2.1.111,14.02,7]헤니코사-2,4,6,11(21),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 273)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-(2-메틸설포닐옥시 에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
플라스크에 tert-부틸 4-(2-하이드록시 에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (751 mg, 3.086 mmol), 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리에틸아민 (1.75 mL, 12.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 0 ℃로 차게 식힌 다음, 메탄설포닐 클로라이드 (290 μL, 3.747 mmol)를 적가하고 반응물을 실온으로 가온하고 45 분 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, tert-부틸 2,2-디메틸-4-(2-메틸설포닐옥시 에틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (980 mg, 99%)를 걸쭉한 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 321.16098, 실측치 322.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.22 분 (LC 방법 B).
단계 2:
tert-
부틸 2,2-디메틸-4-[2-(3-설파모일피라졸-1-일)에틸]피롤리딘-1-카복실레이트
20 mL 바이알에 포타슘 카보네이트 (1.264 g, 9.146 mmol), 1H-피라졸-3-설폰아미드 (449 mg, 3.051 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-(2-메틸설포닐옥시 에틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (980 mg, 3.049 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 캡핑하고, 75 ℃ 오일 배스에 넣고 18 시간 동안 교반시켰다다. 반응물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 반응물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0% - 30% 메탄올 구배)를 통해 정제하여, tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-(3-설파모일피라졸-1-일)에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (259.0 mg, 23%)를 백색 고체와 함께 더 적은 양의 위치 이성질체성 부산물을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 372.18314, 실측치 373.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.39 분 (LC 방법 B).
단계 3:
tert-
부틸 4-[2-[3-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
플라스크에 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (271 mg, 0.6953 mmol), 카보닐 디이미다졸 (136 mg, 0.8387 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 미리가열된 35 ℃ 오일 배쓰에 두고 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응물을 오일 배쓰로부터 제거하고, 테트라하이드로퓨란 (2 mL)으로 헹궈진 플라스크로부터의 고체 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[2-(3-설파모일피라졸-1-일)에틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (259 mg, 0.6953 mmol)를 반응 혼합물로 첨가하였다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (350 μL, 2.340 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 발포체를 제공하였다. 발포체 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% - 20% 메탄올 구배)로 정제하여, tert-부틸 4-[2-[3-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (336 mg, 65%)를 백색 발포체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (dt, J = 23.2, 9.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 5H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.35 (dd, J = 18.7, 10.1 Hz, 13H), 1.18 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.79 - 0.72 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 743.248, 실측치 744.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.81 분 (LC 방법 G).
단계 4: 2-클로로-
N
-({1-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-일}설포닐)-6-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
플라스크에 tert-부틸 4-[2-[3-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일] 에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (330 mg, 0.4434 mmol) 및 디클로로메탄 (6 mL)을 첨가하였다. 트리플루오로아세트산 (1.5 mL, 19.47 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 포화 소듐 바이카보네이트로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (에틸 아세테이트에서 불량한 용해성)로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 대부분의 원하는 재료는 필터 케이크에 있으므로 필터 케이크(주로 소듐 설페이트)를 물에서 용해시키고, 더 많은 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조 없이 증발시켰다. 생성물을 진공 하에서 건조시켜, 잔류의 물을 제거하여, 2-클로로-N-({1-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-일}설포닐)-6-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 (246 mg, 86%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 643.19556, 실측치 644.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.52 분 (LC 방법 B).
단계 5: 19,19-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,21-펜타아자테트라사이클로[15.2.1.111,14.02,7] 헤니코사-2,4,6,11(21),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 273)
20 mL 바이알에 3 Å 분자 시브, 포타슘 카보네이트 (264 mg, 1.910 mmol), 세슘 플루오라이드 (116 mg, 0.7636 mmol) 및 디메틸 설폭시드 (15 mL) 중 2-클로로-N-({1-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸]-1H-피라졸-3-일}설포닐)-6-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 (246 mg, 0.3819 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 캡핑하고, 미리가열된 150 ℃ 오일 배쓰에서 밤새 두고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 역상 HPLC (0.1% 염산 개질제를 포함하는 물 중 10% - 99% 아세토니트릴)로 정제하여, 19,19-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,21-펜타아자테트라사이클로[15.2.1.111,14.02,7]헤니코사-2,4,6,11(21),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 273) (25.5 mg, 11%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 607.2189, 실측치 608.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.08 분 (LC 방법 B).
실시예 188: 21,21-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 275)의 제조
단계 1:
tert-
부틸 4-[4-[3-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-
플라스크에 2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (280 mg, 0.7184 mmol), 카보닐 디이미다졸 (140 mg, 0.8634 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 35 ℃에서 90 분 동안 가열하였다. 반응물을 오일 배쓰 밖으로 꺼내고, 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-[4-(3-설파모일피라졸-1-일)부틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (288 mg, 0.7190 mmol)의 용액을 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (350 μL, 2.340 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반한 다음, 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 발포체를 제공하였다. 잔류의 발포체를 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% - 20% 메탄올)로 정제하여, tert-부틸 4-[4-[3-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (159.1 mg, 29%)를 백색 발포체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.88 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.49 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.82 (ddt, J = 27.6, 14.2, 7.0 Hz, 5H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.36 (d, J = 10.9 Hz, 10H), 1.30 (d, J = 11.7 Hz, 5H), 1.18 (s, 4H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.80 - 0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 771.27924, 실측치 772.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.99 분 (LC 방법 G).
단계 2: 2-클로로-
N
-({1-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]-1H-피라졸-3-일}설포닐)-6-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
tert-부틸 4-[4-[3-[[2-클로로-6-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]피라졸-1-일]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (156 mg, 0.2020 mmol)를 함유하는 플라스크에 디클로로메탄 (6 mL) 및 트리플루오로아세트산 (600 μL, 7.788 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 반응 혼합물이 pH = 7이 될 때까지 소듐 바이카보네이트의 포화 용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 교반하였다. 혼합물을 분리시키고, 유기층 (완전히 용해되지 않음)을 증발 건조시키고, 진공 하에서 밤새 건조시켜, 2-클로로-N-({1-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]-1H-피라졸-3-일}설포닐)-6-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 (133 mg, 98%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 671.2268, 실측치 672.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.56 분 (LC 방법 G).
단계 3: 21,21-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 275)
바이알에 포타슘 카보네이트 (137 mg, 0.9913 mmol), 세슘 플루오라이드 (62 mg, 0.4082 mmol), 3 Å 분자 시브 및 디메틸 설폭시드 (8 mL) 중 2-클로로-N-({1-[4-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)부틸]-1H-피라졸-3-일}설포닐)-6-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 (133 mg, 0.1979 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 미리가열된 150 ℃ 오일 배쓰에서 밤새 두고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC (0.1% 염산 개질제를 포함하는 물 중 30% - 99% 아세토니트릴)로 정제하여, 21,21-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (화합물 275) (58.6 mg, 47%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 635.2502, 실측치 636.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.22 분 (LC 방법 B).
실시예 189: 21,21-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 276) 및 21,21-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로 [17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 277)의 제조
단계 1: 21,21-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 276) 및 21,21-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 277)
라세미 21,21-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (53 mg, 0.08337 mmol)을 10 mL/분에서 25% 아세토니트릴:메탄올 (90:10; 20mM NH3))/75% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC로 분리시켜, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 21,21-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 276) (19.6 mg, 74%)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 1.85 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 3H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.52 (s, 4H), 0.93 - 0.89 (m, 2H), 0.77 - 0.73 (m, 2H), ESI-MS m/z 계산치 635.2502, 실측치 636.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.24 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 21,21-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,23-펜타아자테트라사이클로[17.2.1.111,14.02,7]트리코사-2,4,6,11(23),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 277) (16.6 mg, 63%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 635.2502, 실측치 636.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.22 분 (LC 방법 B).
실시예 190: 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 2, 거울상 이성질체 1)
(화합물 285) 및 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 2, 거울상 이성질체 2)
(화합물 286)의 제조
단계 1: 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 2, 거울상 이성질체 1)
(화합물 285) 및 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 2, 거울상 이성질체 2)
(화합물 286)
20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (17 mg, 0.02788 mmol) (라세미 회전장애 이성질체 2)을 10 mL/분에서 24% 아세토니트릴:메탄올 (90:10; 20 mM NH3))/76% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 10 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC로 분리시켜, 용리되는 제1 거울상 이성질체인 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 2, 거울상 이성질체 1) (화합물 285) (5.4 mg, 64%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ12.16 (bs, 1H), 8.19 (d, J=2.8 HZ, 1H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.9 HZ, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (dd, J=12.1 Hz, 5.6 Hz, 1H), 1.50 (q, J=15.6 Hz, 12.4 Hz, 2 H), 1.50 (m, 8H), 1.36 (q, J=15.6 Hz, 12.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 609.2345, 실측치 610.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.14 분 (LC 방법 D). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 황색 발포체로서 단리된 20,20,22-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (회전장애 이성질체 2, 거울상 이성질체 2) (화합물 286) (6.5 mg, 76%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 609.2345, 실측치 610.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.14 분 (LC 방법 D).
실시예 191: 12,20,20-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 290) 및 12,20,20-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7] 도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 291)의 제조
단계 1: 12,20,20-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 290) 및 12,20,20-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ
6
-티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 291)
라세미 12,20,20-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (73 mg, 0.1197 mmol)을 70 mL/분에서 20% 아세토니트릴:메탄올 (90:10, 20 mM NH3))/80% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 12,20,20-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로 [16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 290) (35.1 mg, 92%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 609.2345, 실측치 610.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.07 분 (LC 방법 D). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 12,20,20-트리메틸-4-[3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)-1H-피라졸-1-일]-10λ 6 -티아-1,3,9,13,14-펜타아자테트라사이클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 291) (28.5 mg, 78%)이었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ12.16 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.75 (dd, J= 12.1 Hz, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (q, J=15.6 HZ, 12.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 609.2345, 실측치 610.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.07 분 (LC 방법 D).
실시예 192: 5,5-디메틸-9-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-15λ
6
-티아-2,6,8,14,20-펜타아자테트라사이클로 [14.3.1.13,6.07,12]헤니코사-1(20),7,9,11,16,18-헥사엔-13,15,15-트리온 (화합물 31)의 제조
단계 1: 1-벤질-5,5-디메틸-피롤리딘-3-온
무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 5,5-디메틸피롤리딘-3-온 (1.020 g, 9.014 mmol)의 교반된 용액에 무수 포타슘 카보네이트 (5.00 g, 36.18 mmol)를 질소 하에서 주위 온도에서 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후에, 벤질 브로마이드 (1.2 mL, 10.09 mmol)을 첨가하였다. 7 시간 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 내에서 농축시켜, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이를 물 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로부터 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 패드로 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 조질의 생성물인 1-벤질-5,5-디메틸-피롤리딘-3-온 (1.67 g, 91%)을 주황색 점성 재료로서 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 추후 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 203.13101, 실측치 204.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.81 분 (LC 방법 B).
단계 2: (
E
)-
N
-(1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-3-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
무수 테트라하이드로퓨란 (70 mL) 중 1-벤질-5,5-디메틸-피롤리딘-3-온 (1.762 g, 8.668 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.157 g, 9.546 mmol)의 교반된 용액에 티타늄(IV)에톡시드 (7.3 mL, 34.82 mmol)를 질소 하에서 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 13 시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 일부 침전물이 형성될 때까지 포화된 수성 소듐 바이카보네이트으로 천천히 켄칭하였다(티타늄 염은 백색이지만, 생성물 색상으로 인해 염은 갈색처럼 보임) (약 40 mL의 소듐 바이카보네이트가 사용됨). 무기 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 층을 여과액으로부터 분리시킨 후, 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, (E)-N-(1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-3-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.602 g, 98%)를 갈색을 띠는 고체로서 공급하였으며, 이는 추가의 정제 없이 추후 반응에 사용되었다. ESI-MS m/z 계산치 306.17657, 실측치 307.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.8 분 (LC 방법 B).
단계 3:
N
-(1-벤질-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일)-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
-10 ℃에서 무수 메탄올 (3 mL) 및 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 (E)-N-(1-벤질-5,5-디메틸피롤리딘-3-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (770 mg, 2.51 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드라이드 (290 mg, 7.665 mmol)를 3 부분으로 질소 하에서 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 가온시키고, 그 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl (5 mL)에 이어서, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (20 mL)로 켄칭하였다. 휘발성분을 제거하고, 남은 수성 부분을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 15 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(마그네슘 설페이트), 여과하고, 농축시켜, 조질의 N-(1-벤질-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일)-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (650 mg, 84%)를 갈색을 띠는 고체로서 공급하였다. ESI-MS m/z 계산치 308.19223, 실측치 309.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.63 분 (LC 방법 B).
단계 4: 1-벤질-5,5-디메틸-피롤리딘-3-아민 (디하이드로클로라이드 염)
조질의 N-(1-벤질-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일)-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (650 mg, 2.107 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 염화수소 (2.2 mL의 디옥산 중 4.0 M, 8.800 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다.에테르를 이용한 혼화가 시도되었지만, 조질물은 끈끈한 재료를 만들어,에테르를 감압 하에서 제거하고, 생성된 재료를 진공 하에서 건조시켜, 1-벤질-5,5-디메틸-피롤리딘-3-아민 (디하이드로클로라이드 염) (580 mg, 99%)을 갈색을 띠는 검으로서 공급하였다. 이를 추가의 정제 없이 추후 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 204.16264, 실측치 205.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.3 분 (LC 방법 B).
단계 5: 6-[(1-벤질-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일)아미노]피리딘-2-설폰아미드
20 mL 바이알을 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (0.351 g, 1.992 mmol) 및 무수 디메틸 설폭시드 (5 mL)로 채운 이후에, 무수 포타슘 카보네이트 (1.377 g, 9.963 mmol) 및 1-벤질-5,5-디메틸-피롤리딘-3-아민 (디하이드로클로라이드 염) (0.580 g, 2.092 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 바이알을 질소 하에서 캡핑하고, 오일 배스에서 13 시간 동안 70 ℃로 교반한 다음, 90 ℃에서 8 시간 동안 교반한 다음, 약 30 분 동안 100 ℃에서 잠시 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 빙하 AcOH로 중화시켜, pH ~ 7로 만들었다. 물 (15 mL)로 세척한 이후에, 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조질의 재료를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 처음에는, 헥산 중 20% - 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 것은 깨끗한 생성물을 제공하지 않았다. 제2 실리카 겔 크로마토그래피 정제 (디클로로메탄 중 0% - 15% 메탄올)는 원하는 화합물인 6-[(1-벤질-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일)아미노]피리딘-2-설폰아미드 (125 mg, 17%)를 연한 갈색고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 360.162, 실측치 361.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.59 분 (LC 방법 B).
단계 6: 6-[(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)아미노]피리딘-2-설폰아미드
무수 메탄올 (8 mL) 중 6-[(1-벤질-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일)아미노]피리딘-2-설폰아미드 (125 mg, 0.3468 mmol)의 교반된 용액을 탄소 상 팔라듐 (40 mg, 0.03759 mmol)으로 질소 하에서 처리하였다. 반응물을 52 ℃에서 수소 (벌룬) 하에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 플라스크를 비우고, 질소로 충전한 다음, 팔라듐 하이드록시드 (25 mg, 0.03560 mmol)를 첨가하였다. 다시 한번, 반응 혼합물을 52 ℃에서 질소 (벌룬) 하에서 7 시간 동안 교반한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 촉매를 셀라이트 패드로 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 진공 내에서 건조시켜, 6-[(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)아미노]피리딘-2-설폰아미드 (61 mg, 65%)를 연한 갈색고체로서 공급하였으며, 이를 추가의 정제 없이 이후 반응에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 270.11505, 실측치 271.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.53 분 (LC 방법 B).
단계 7: 2-클로로-
N
-[[6-[(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염)
6-[(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)아미노]피리딘-2-설폰아미드 (43 mg, 0.1591 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (29 mg, 0.1788 mmol)을 건조 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에서 합하고, 질소 하에서 48 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 건조 테트라하이드로퓨란 (1 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (60 mg, 0.1597 mmol)의 용액을 첨가한 다음 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (30 μL, 0.2006 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 열로부터 제거하고 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 디메틸 설폭시드 (1.5 mL)에 녹이고, Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하고, 조제용 역-상 HPLC (물 중 1% - 99% 아세토니트릴, 개질제로서 염산)로 정제하여, 2-클로로-N-[[6-[(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (13 mg, 12%)를 황백색 고체로서 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 9.09 (s, 2H), 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 14,4.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 627.16425, 실측치 628.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.55 분 (LC 방법 B).
단계 8: 5,5-디메틸-9-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-15λ
6
-티아-2,6,8,14,20-펜타아자테트라사이클로[14.3.1.13,6.07,12]헤니코사-1(20),7,9,11,16,18-헥사엔-13,15,15-트리온 (화합물 31)
무수 디메틸 설폭시드 (1.5 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (11 mg, 0.01569 mmol)의 용액에 세슘 플루오라이드 (3 mg, 0.01975 mmol), 포타슘 카보네이트 (12 mg, 0.08683 mmol) (모르타르 & 막자로 분말화됨) 및 소량의 과립의 4 Å 분자 시브 (약 500 mg, 건조를 위해 진공 하에서 5분 동안 히트 건으로 가열함)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에서 캡핑하고, 150 ℃에서 17 시간 동안 가열한 다음 주위 온도로 냉각시켜 고체가 바닥에 가라앉게 만들었다. 상청액을 Whatman 0.45μm PTFE 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, Luna C18 (2) 컬럼 및 물(개질제 없음) 중 1% - 99 % 아세토니트릴로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 정제하여, 5,5-디메틸-9-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-15λ 6 -티아-2,6,8,14,20-펜타아자테트라사이클로[14.3.1.13,6.07,12]헤니코사-1(20),7,9,11,16,18-헥사엔-13,15,15-트리온 (화합물 31) (3.5 mg, 37%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 591.18756, 실측치 592.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.6 분 (LC 방법 B).
실시예 193: (14
S
)-12,12-디메틸-8-{3-옥소-옥타하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-2-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 213)의 제조
단계 1: (14
S
)-12,12-디메틸-8-{3-옥소-옥타하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-2-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 213)
5 mL을 바이알을 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (100 mg, 0.2222 mmol), 2,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온 (45 mg, 0.3210 mmol), Pd2(dba)3 (54 mg, 0.05897 mmol), 크산트포스 (33 mg, 0.05703 mmol), 세슘 카보네이트 (375 mg, 1.151 mmol) 및 무수 디옥산 (1.6 mL)으로 채웠다. 혼합물을 1 - 2 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 반응물을 디메틸 설폭시드 (900 μL)로 희석하고, 미세여과하고, C18 컬럼을 이용한 역-상 조제용 크로마토그래피(물+ 5 mM 염산 중 10% - 99% 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 염수를 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 고체를 얻었다. 수득된 고체를 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, (14S)-12,12-디메틸-8-{3-옥소-옥타하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-2-일}-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라 사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 213) (58.6 mg, 47%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.77 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 6.54 (p, J = 3.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.32 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.71 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.55 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 3H), 1.37 (t, J = 12.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 553.24713, 실측치 554.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.62 분 (LC 방법 E).
실시예 194: (14
S
)-12,12-디메틸-8-{1-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 222)의 제조
단계 1: (14
S
)-12,12-디메틸-8-{1-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일}-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 222)
5 mL 바이알을 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (50 mg, 0.1111 mmol), 2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (24 mg, 0.1566 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0.02839 mmol), 크산트포스 (16 mg, 0.02765 mmol), 세슘 카보네이트 (180 mg, 0.5525 mmol) 및 무수 디옥산 (800 μL)으로 채웠다. 혼합물을 1 - 2 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 반응물을 디메틸 설폭시드 (900 μL)로 희석하고, 미세여과하고, C18 컬럼을 이용한 역-상 조제용 크로마토그래피(물 + 5 mM 염산 중 10% - 99% 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 염수를 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 고체를 얻었다. 수득된 고체를 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 황백색 고체로서 (14S)-12,12-디메틸-8-{1-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일}-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 222) (13.01 mg, 20%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.41 (s, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.68 (dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 3H), 1.57 (d, J = 5.4 Hz, 8H), 1.38 (q, J = 11.0, 9.2 Hz, 4H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 566.2675, 실측치 567.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.01 분 (LC 방법 E).
실시예 195: 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15] 테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 232)의 제조
단계 1: 2,6-디클로로-
N
-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염)
2,6-디클로로피리딘-3-카복실산 (733 mg, 3.818 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (620 mg, 3.824 mmol)로 채워진 50 mL 플라스크를 비우고/질소로 다시 채웠다. 테트라하이드로퓨란 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-5-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노] 프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 3.636 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (1385 mg, 9.098 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 증발시킨 다음, C18 컬럼 (물 중 5% - 95% 아세토니트릴)을 이용하는 조제용 역-상 크로마토그래피로 정제하여, 아실설폰아미드 중간체를 제공하였다. 이러한 디옥산 (5 mL) 중 중간체의 용액을 염산 (6 mL의 디옥산 중 6 M, 36.00 mmol)으로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 증발시켜, 2,6-디클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염) (0.9 g, 47%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 485.10553, 실측치 486.15 (M+1)+; 체류 시간: 0.42 분 (LC 방법 A).
단계 2:
8-클로로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로 [18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온
5 mL 바이알에서, 포타슘 카보네이트 (133 mg, 0.9623 mmol), 세슘 플루오라이드 (60 mg, 0.3950 mmol) 및 4 Å 분자 시브 (300 mg) 밀봉하고, 질소로 퍼지시켰다. 다음으로, 용액 디메틸 설폭시드 (3 mL) 중 2,6-디클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (하이드로클로라이드 염) (100 mg, 0.1912 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 조제용 역상 HPLC (C18 컬럼, 염산 개질제를 포함하는 물 중 1% - 99% 아세토니트릴)로 정제하여, 8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로 [18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (20.8 mg, 24%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 449.12885, 실측치 450.18 (M+1)+; 체류 시간: 1.46 분 (LC 방법 B).
단계 3: 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 232)
디옥산 (4 mL) 중 8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (200 mg, 0.4445 mmol), 1-(3,3-디메틸부틸)이미다졸리딘-2-온 (114 mg, 0.6696 mmol), 크산트포스 (65 mg, 0.1123 mmol), Pd2(dba)3 (102 mg, 0.1114 mmol) 및 세슘 카보네이트 (724 mg, 2.222 mmol)의 용액을 2 분 동안 질소로 퍼지시킴으로써 탈기시켰다. 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 조제용 역상 HPLC (C18 컬럼, 염산 개질제를 포함하는 물 중 1% - 99% 아세토니트릴)로 정제하여, 8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,19,24-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.05,10.011,15]테트라코사-1(23),5,7,9,20(24),21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 232) (9 mg, 3%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 583.29407, 실측치 584.39 (M+1)+; 체류 시간: 1.71 분 (LC 방법 B).
실시예 196: 19,19-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,21-펜타아자테트라사이클로 [15.2.1.111,14.02,7]헤니코사-2,4,6,11(21),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 279) 및 19,19-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,21-펜타아자테트라사이클로 [15.2.1.111,14.02,7]헤니코사-2,4,6,11(21),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 278)의 제조
단계 1: 19,19-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,21-펜타아자테트라사이클로[15.2.1.111,14.02,7]헤니코사-2,4,6,11(21),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1)
(화합물 279) 및 19,19-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ
6
-티아-1,3,9,14,21-펜타아자테트라사이클로[15.2.1.111,14.02,7]헤니코사-2,4,6,11(21),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2)
(화합물 278)
라세미 19,19-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,21-펜타아자테트라사이클로[15.2.1.111,14.02,7]헤니코사-2,4,6,11(21),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (21 mg, 0.03456 mmol)을 10 mL/분에서 25% 아세토니트릴:메탄올 (90:10, 20mM NH3))/75% 이산화탄소 이동상을 포함하는 ChiralPak AS-H (250 X 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 카이랄 SFC 크로마토그래피를 실시하여, 용리되는 제1 거울상 이성질체로서 19,19-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,21-펜타아자테트라사이클로[15.2.1.111,14.02,7]헤니코사-2,4,6,11(21),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 279) (7.3 mg, 70%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.17 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.85 (dq, J = 10.7, 6.3 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (s, 4H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.79 - 0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 607.2189, 실측치 608.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.08 분 (LC 방법 B). 용리되는 제2 거울상 이성질체는 19,19-디메틸-4-(3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로폭시}-1H-피라졸-1-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,14,21-펜타아자테트라사이클로[15.2.1.111,14.02,7]헤니코사-2,4,6,11(21),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 278) (7.8 mg, 70%)이었다. ESI-MS m/z 계산치 607.2189, 실측치 608.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.08 분 (LC 방법 B).
실시예 197: (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 128)의 제조
단계 1: (14
S
)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 128)
바이알에 (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (25 mg, 0.05373 mmol), 1-(3,3-디메틸부틸)이미다졸리딘-2-온 (13 mg, 0.07636 mmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 0.01420 mmol), 크산트포스 (8 mg, 0.01383 mmol), 세슘 카보네이트 (88 mg, 0.2701 mmol) 및 무수 디옥산 (400 μL)을 채웠다. 혼합물을 1 - 2 분 동안 질소로 살포하고, 캡핑하고, 120 ℃에서 5 내지 14 시간 동안 교반하였다 (미지의 시간에 14 시간 동안 가열 실패). 용매를 증발시키고, 반응물을 디메틸 설폭시드 (900 μL)로 희석하고, 미세여과하고, 물 중 아세토니트릴(1% 내지 99%)의 구배 및 개질제로서 염산을 사용한 역상 조제용 HPLC (C18)를 실시하였다. 제조용 HPLC의 LCMS는 예상 생성물 (약 20 %)로의 부분적인 전환을 나타내며, 이를 수집하고 하기 기술된 제2 반응으로부터 생성물과 합하였다
제2 반응을 동일한 양의 시약을 사용하여 다시 한번 수행하고, 이를 120 ℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디메틸 설폭시드 (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물 중 아세토니트릴의 구배(1% 내지 99%) 및 개질제로서 염산를 사용한 역상 조제용 HPLC (C18)로 정제하였다. 순수한 분획을 제1 실험의 것과 합하고, 약간의 염수를 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과에 이어서 용매의 증발로 고체를 얻었다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%)의 구배를 사용하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (14S)-8-[3-(3,3-디메틸부틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 128) (17 mg, 27%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.29 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (브로드 d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.34 (m, 11H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 0.92 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 583.29407, 실측치 584.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.88 분 (LC 방법 B).
실시예 198: (14
S
)-8-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 303)의 제조
단계 1:
tert
-부틸 2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-카복실레이트
자석 교반 막대가 장착된50 mL 둥근 바닥 플라스크를 EtOH (10 mL), 톨루엔 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (10.09 g, 40.668 mmol), 2-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (10.55 g, 49.215 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (1.42 g, 2.0231 mmol)로 채웠다. 혼합물을 오일 배스에서 밤새 95 ℃에서 환류시켰다. 냉각된 반응물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트에 녹이고, 수성 염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 조질의 오일로 증발시키고, 이를 100% 헥산 내지 헥산 중 5% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-카복실레이트 (9.2 g, 76%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 - 6.04 (m, 1H), 4.27 - 4.06 (m, 2H), 2.23 (q, J = 6.1, 4.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.55 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 295.09753, 실측치 296.0 (M+1)+; 체류 시간: 6.52 분 (LC 방법 Q).
단계 2: 2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-카복실산
리튬 하이드록시드 일수화물 (468 mg, 11.153 mmol)을 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-카복실레이트 (320 mg, 1.0711 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 5% HCl로 산성화시키고, EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-카복실산 (248 mg, 94%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 2.24 (q, J = 6.3, 5.8 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 5.9 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산치 239.0349, 실측치 240.0 (M+1)+; 체류 시간: 3.95 분 (LC 방법 Q).
단계 3:
tert
-부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
THF (8.0 mL) 중 2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-카복실산 (349 mg, 1.456 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸 (252 mg, 1.554 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 0.9696 mmol)를 첨가한 다음 DBU (475 μL, 3.176 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 10% 수성 시트르산 용액으로 추가로 세척한 이후에, 염수로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 잔류물을 조제용 역상 HPLC (C18 컬럼, 염산 개질제를 포함하는 물 중 30% - 99% 아세토니트릴)로 추가로 정제하여, tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (140 mg, 23%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 633.2388, 실측치 634.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.11 분 (LC 방법 B).
단계 4: 2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-
N
-[[6-[3-[(3
S
)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염)
tert-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (140 mg, 0.2208 mmol)를 디클로로메탄 (610.8 μL)에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로아세트산 (681.1 μL, 8.841 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 1 mL의 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발에 의해 제거하였다 (45 ℃ 물 배쓰). 1 mL의 톨루엔을 다시 한번 첨가하고, 회전 증발에 의해 제거한(45 ℃ 물 배쓰) 다음, 진공 하에서 건조시켜, 2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (162.3 mg, 100%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 533.18634, 실측치 534.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.52 분 (LC 방법 A).
단계 5: (14
S
)-8-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 303)
NMP (8.591 mL) 중 2-클로로-6-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세테이트 염) (162.3 mg, 0.2204 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (213.8 mg, 1.547 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5 동안 퍼지시킨 다음, 180 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 여과하고, 갈색 오일로 농축시키고, 이를 여과시키고, 역상 HPLC (C18 컬럼, 물(5 mM HCl) 중 1% - 99% 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고체로서 (14S)-8-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (3.31 mg, 3%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.50 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.20 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.83 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.52 (s, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.29 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산치 497.2097, 실측치 498.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.98 분 (LC 방법 B).
실시예 199: 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16,16-디플루오로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라 사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 305, SFC 피크 1) 및 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16,16-디플루오로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 304, SFC 피크 2)의 제조
단계 1: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
반응을 2개의 배치에서 수행하였다.
배치 1: DMF (1.8 L) 중 5,5-디메틸피롤리딘-2-온 (121 g, 1.0693 mol)의 용액을 빙수 배쓰에서 3 ℃로 차게 식힌 다음, 미네랄 오일 중 60% NaH (64.150 g, 1.6039 mol)를 대략 30 분의 과정에 걸쳐 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 빙수 배쓰에서 추가 30 분 동안 교반한 다음, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 황백색 슬러리를 다시 한번 빙수 배쓰에서 3 ℃로 차게 식힌 다음, 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠 (251.19 g, 1.6039 mol)을 첨가하였다. 빙수 배쓰를 첨가 후 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 조심스럽게 켄칭시키고, 밤새 냉동실에 보관하였다. 혼합물을 작업 및 정제 전에 제2 배치의 재료와 합하였다.
배치 2: DMF (7.2 L) 중 5,5-디메틸피롤리딘-2-온 (484 g, 4.2772 mol)의 용액을 20 L 자켓형 반응기에서 3℃로 차게 식힌 다음, 미네랄 오일 중 60 % NaH (256.61 g, 6.4158 mol)를 4 시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 ℃ 추가 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 다시 한번 3 ℃로 차게 식힌 다음, 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠 (1.0048 kg, 6.4158 mol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후 냉각 시스템을 비활성화하고, 생성된 슬러리를 밤새 교반하면서, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 조심스럽게 켄칭시키고, 배치 1 반응 혼합물과 합하고, 2개의 동일한 부분으로 나누었다. 각각의 부분을 다음과 같이 처리하였다: 이를 포화 암모늄 클로라이드 (10 L)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (4 x 2 L)로 추출하였다. 수성상을 폐기한 다음, 합한 유기상을 헥산 (2 L)로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 (2 x 2 L)로 추출한 다음, 물 (2 L)로 추출하였다. 수성상을 폐기하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 두 작업으로부터의 합한 유기상을 진공 내에서 농축시켜, 조질의 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온을 갈색 오일 (1.5 kg)로서 수득하였다. 1 킬로그램의 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 - 100% 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여, 순수한 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (608 g, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 233.1416, 실측치 234.3 (M+1)+; 체류 시간: 3.97 분 (LC 방법 Q).
단계 2: 3-디에톡시포스포릴-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
테트라하이드로퓨란 (3.5 L) 중 디이소프로필아민 (529.14 g, 732.88 mL, 5.2292 mol)의 용액을 건조 빙-아세톤 배쓰에서 -75 ℃로 차게 식힌 다음, N-부틸리튬 (2.092 L의 2.5 M, 5.2292 mol)을 저속 스트림에 첨가하였다. 첨가 과정 동안 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 황색 용액을 30 분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로퓨란 (1.5 L) 중 1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (488 g, 2.0917 mol)의 용액을 저속 스트림에 첨가한 다음, 추가 1 시간 동안 교반하였다. 첨가 과정 동안 온도는 -70 ℃를 초과하지 않도록하였다. 1-[클로로 (에톡시)포스포릴]옥시에탄 (541.38 g, 451.15 mL, 3.1376 mol를 반응 혼합물에 적가하여, 첨가 과정 동안 온도가 -70 ℃ 미만으로 유지되었다. 생성된 혼합물을 실온으로 해동시키면서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 1 M 염산 (3 L)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 2.4 L)로 추출하였다. 수성상을 폐기하고, 합한 유기상을 물 (3 x 2.4 L)로 추출하였다. 수성상을 폐기하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 - 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한 다음, 진공 내에서 농축시켜, 3-디에톡시포스포릴-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (677 g, 81%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 369.1705, 실측치 370.1 (M+1)+; 체류 시간: 4.2 분 (LC 방법 Q).
단계 3:
N
-(벤조트리아졸-1-일메틸)-
N
-벤질-1-페닐-메탄아민
EtOH (600 mL) 중 벤조트리아졸-1-일메탄올 (30 g, 201.14 mmol)의 용액에 실온에서 N-벤질-1-페닐-메탄아민 (39.680 g, 38.674 mL, 201.14 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 (3 x 400 mL)로 세척하여, N-(벤조트리아졸-1-일메틸)-N-벤질-1-페닐-메탄아민 (59.83 g, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.23 (m, 14H), 5.47 (s, 2H), 3.79 (s, 4H).
단계 4: 에틸 3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로파노에이트
THF (175 mL) 중 Zn (17.3 g, 2.4253 mL, 264.57 mmol)의 현탁액에 실온에서 TMS-Cl (28.691 g, 33.4 mL, 264.09 mmol)에 이어서 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로-아세테이트 (11.850 g, 7.5 mL, 58.380 mmol)를 첨가하였다. 용액을 15 분 동안 교반한 후에, THF (100 mL) 중 N-(벤조트리아졸-1-일메틸)-N-벤질-1-페닐-메탄아민 (17.344 g, 52.812 mmol)을 반응물에 적가하였다. 합한 용액을 2 시간 동안 교반한 후 소듐 바이카보네이트 (350 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (750 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 후 진공 내에서 농축시켰다. 유기 잔류물을 헥산 중 0 - 15% 디에틸에테르로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로파노에이트 (8.98 g, 49%)를 투명한 액체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 6H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.15 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산치 333.154, 실측치 334.5 (M+1)+; 체류 시간: 3.18 분 (LC 방법 P).
단계 5: 3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로판알
무수 DCM (125 mL) 중 에틸 3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로파노에이트 (9.01 g, 27.027 mmol)의 용액에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (37.8 mL의 1 M, 37.800 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 반응물을 40 분 동안 교반한 후 -78 ℃에서 시트르산 (100 mL)으로 켄칭하였다. 용액을 디에틸에테르 (3 x 200 mL)로 추출하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 후 진공 내에서 농축시켜, 3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로판알 (9.54 g, 93%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 289.1278, 실측치 290.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.39 분utes (LC 방법 P).
단계 6: 3-[3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로필리덴]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
ACN (145 mL) 중 3-디에톡시포스포릴-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (11.3 g, 33.105 mmol)의 용액에 DIEA (5.1 g, 6.8733 mL, 39.461 mmol) 및 LiCl (1.7 g, 40.100 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 30 분 동안 교반한 후에 ACN (50 ml) 중 3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로판알 (9.544 g, 32.988 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (150 mL)으로 켄칭한 다음, 디에틸에테르 (3 x 200 mL)로 추출하고, 염수 (300 mL)로 세척한 후 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0 - 25% 에틸 아세테이트를 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 3-[3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로필리덴]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (E/Z 이성질체 혼합물) (8.03 g, 48%)을 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.22 (m, 10H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.89 - 6.72 (m, 2H), 6.67 - 5.75 (m, 1H), 4.54 - 4.16 (m, 2H), 3.85 - 3.60 (m, 7H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.19 - 2.79 (m, 1H), 2.57 - 2.33 (m, 2H), 1.22 - 0.98 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산치 504.2588, 실측치 505.2 (M+1)+; 체류 시간: 3.02 분, 3.51 분 (LC 방법 P).
단계 7: 3-[3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로필]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
에탄올 (400 mL) 중 3-[3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로필리덴]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (8 g, 15.854 mmol)의 용액에 레이니-니켈 (8 g, 136.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 65 PSI 하에서 24 시간 동안 Parr-Shaker에서 수소화한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하여, 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2에서 로딩됨) (220g SiO2, 헥산 중 0 내지 20% 아세톤으로 용리됨)로 정제하여, 3-[3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로필]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (4.97 g, 56%)을 옅은 황색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.29 (m, 10H), 7.22 (d J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 - 3.50 (m, 6H), 2.97 - 2.74 (m, 3H), 2.61 - 2.44 (m, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 1H),1.16 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 506.2745, 실측치 507.2 (M+1)+; 체류 시간: 5.75 분 (LC 방법 Q).
단계 8: 3-[3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로필]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
용기 중 3-[3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로필]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (4.97 g, 8.9271 mmol)에 TFA (100 mL)를 첨가한 다음, 용기를 밀봉하고, 100 ℃에서 11 일 동안 가열하였다. 모든 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (300 mL)에 용해시키고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (3 x 100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2로 로딩됨) (120g SiO2, 헥산 중 0 내지 45% 에틸 아세테이트로 용리됨) 정제하여, 3-[3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로필]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (2.28 g, 66%)을 옅은 황색 액체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 386.217, 실측치 387.3 (M+1)+; 체류 시간: 3.29 분 (LC 방법 Q).
단계 9
: N,N
-디벤질-3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로-프로판-1-아민
0 ℃에서 질소 하에서 무수 THF (100 mL) 중 3-[3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로필]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (2.23 g, 5.7701 mmol)의 교반 용액에 THF 중 BH3Me2S (40 mL의 2 M, 80.000 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 24 시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 6 M 수성 HCl (50 mL)로 천천히 켄칭하였다. 메탄올 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 (300 mL)로 염기성화시키고, 휘발성분을 진공 하에서 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켜, N,N-디벤질-3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로-프로판-1-아민 (2.46 g, 정량적)을 황색 오일로서 제공하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동하였다. ESI-MS m/z 계산치 372.2377, 실측치 373.4 (M+1)+; 체류 시간: 3.87 분 (LC 방법 Q).
단계 10:
tert-
부틸 4-[3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
DCM (80 mL) 중 N,N-디벤질-3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로-프로판-1-아민 (2.46 g, 5.9437 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (1.0164 g, 1.4 mL, 10.044 mmol)에 이어서 Boc2O (1.96 g, 8.9807 mmol)를 첨가하였따. 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수 (100 mL)로 차갑게 켄칭한 다음, 실온으로 가온시켰다. 2개의 층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 조질물을 헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (2.79 g, 94%)를 무색 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 472.2901, 실측치 473.5 (M+1)+; 체류 시간: 7.45 분 (LC 방법 Q).
단계 11
: tert
-부틸 4-(3-아미노-2,2-디플루오로-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
실온에서 질소 하에서 무수 메탄올 (60 mL) 중 tert-부틸 4-[3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (2.68 g, 5.6706 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (2.1 g, 10 %w/w, 1.9733 mmol), 이어서 암모늄 포메이트 (3.6 g, 57.092 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올 (2 x 30 mL)로 세척하고, 합한 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 조질물을 디클로로메탄 중 0 - 10% 메탄올 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(3-아미노-2,2-디플루오로-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.34 g, 77%)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.87 - 3.66 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.13 - 2.86 (m, 3H), 2.52 - 2.32 (m, 1H), 2.08 - 1.79 (m, 3H), 1.57 - 1.24 (m, 15H). ESI-MS m/z 계산치 292.1962, 실측치 293.5 (M+1)+; 체류 시간: 3.55 분 (LC 방법 Q).
단계 12:
tert
-부틸 4-[2,2-디플루오로-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
무수 DMSO (7 mL) 중 tert-부틸 4-(3-아미노-2,2-디플루오로-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.24 g, 4.2413 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (1.12 g, 6.3934 mmol)의 교반 용액에 실온에서 질소 하에서 DIEA (1.7020 g, 2.3 mL, 13.169 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL), 염수 (150 mL)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 조질물을 물-아세토니트릴 구배법을 사용하는 역상 HPLC (C18 Varian 컬럼, 50 - 90% 아세토니트릴, 60 mL/분)로 정제하여, tert-부틸 4-[2,2-디플루오로-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (574 mg, 29%)를 백색 발포체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.83 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 1.82 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 12H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 448.1956, 실측치 449.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.38 분 (LC 방법 P).
단계 13:
tert
-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-2,2-디플루오로-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (457 mg, 1.270 mmol) 및 무수 THF (8 mL)로 채웠다. CDI (355 mg, 2.189 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 별도의 20 mL 플라스크에서, 무수 THF (4 mL) 중 tert-부틸 4-[2,2-디플루오로-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (570 mg, 1.271 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 준비하고, 이를 이후 시린지를 통해 활성화된 에스터 용액에 첨가하였다. DBU (0.78 mL, 5.216 mmol)를 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 걸쭉한 오일을 에틸 아세테이트 (35 mL) 및 물 (35 mL)로 처리하였다. HCl (1.5 mL의 6 M, 9.000 mmol)을 천천히 첨가하고 (최종 pH = 5), 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(80 g gold 컬럼)로 정제하였다. 생성물은 45-65% EtOAc에서 용리되었다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜, tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-2,2-디플루오로-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (667 mg, 66%)를 무색 레진으로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 789.2887, 실측치 790.54 (M+1)+; 체류 시간: 2.51 분 (LC 방법 B).
단계 14: 2-클로로-
N
-[[6-[[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염)
100 mL를 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-2,2-디플루오로-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (667 mg, 0.8440 mmol), DCM (8 mL) 및 HCl (1.25 mL의 디옥산 중 4 M, 5.000 mmol)로 채웠다. 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공 하에서 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 DCM/헥산으로 혼화시키고, 용매를 증발시켰다. 말간 백색 고체가 수득될 때까지 작동을 반복하였다. 진공 하에서 건조시켜, 2-클로로-N-[[6-[[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (570 mg, 89%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 689.23627, 실측치 690.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.77 분 (LC 방법 B).
단계 15: 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16,16-디플루오로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 305, SFC 피크 1) 및 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16,16-디플루오로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 304, SFC 피크 2)
자석 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-N-[[6-[[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (570 mg, 0.7469 mmol), 무수 NMP (24 mL) 및 K2CO3 (766 mg, 5.542 mmol) (325 메쉬)로 채웠다. 혼합물을 건조 배쓰에서 150 ℃에서 질소 하에서 18 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 냉각된 물 (200 mL)에 붓고, 이를 HCl (2 mL의 6 M, 12.00 mmol) (경미한 거품 발생)을 첨가함으로써 산성화시켰다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기에서 여과하고, 잠시 공기 건조시켰다. 고체를 DCM 및 약간의 메탄올에서 용해시키고, 생성된 탁한 용액을 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(gold 40 g 컬럼)로 정제하였다. 생성물은 약 1% 메탄올로 용리되었다. 용매의 증발, 이후에 DCM/헥산 중의 혼화 및 용매의 증발로 라세미 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16,16-디플루오로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (404 mg, 83%)을 황백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 653.2596, 실측치 654.33 (M+1)+; 체류 시간: 2.34 분 (LC 방법 B).
2개의 거울상 이성질체를 ChiralPak AS-3 (250 x 21.2 mm)를 사용하는 카이랄 SFC로, 5 μM 컬럼 40 ℃에서, 이동상 24% MeOH (개질제 없음), 76% CO2, 유동: 70 mL/분, MeOH 중 농도: 31 mg/mL, 주입 부피: 500 μL, 압력: 156 bar, 파장: 280 nm에서 분리시켰다. 용매의 증발 후, 각각의 거울상 이성질체를 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(24 g 컬럼)로 정제하였다. 용매의 증발 후, 화합물을 DCM/헥산에 혼화시켰다. 용매의 증발로 2개의 거울상 이성질체를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 305, SFC 피크 1. ee>98% . 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16,16-디플루오로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (174 mg, 70%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 37.1, 12.7 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30 (브로드 s, 1H), 3.12 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.39 (br s, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.82 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 4H), 0.69 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.39 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 653.2596, 실측치 654.33 (M+1)+; 체류 시간: 2.34 분 (LC 방법 B).
화합물 304, SFC 피크 2. ee>98% . 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16,16-디플루오로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (178 mg, 71%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 37.3, 12.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.30 (브로드 s, 1H), 3.12 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.39 (br s, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 1.82 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 4H), 0.72 - 0.60 (m, 2H), 0.56 - 0.45 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 653.2596, 실측치 654.33 (M+1)+; 체류 시간: 2.34 분 (LC 방법 B).
실시예 200: 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16-플루오로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 309, SFC 피크 1), 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16-플루오로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 308, SFC 피크 2), 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16-플루오로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 3) (화합물 307, SFC 피크 3) 및 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16-플루오로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 4) (화합물 306, SFC 피크 4)의 제조
단계 1: 3-알릴-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
테트라하이드로퓨란 (100 mL) 중디이소프로필아민 (4.3372 g, 6.0 mL, 42.862 mmol)의 용액을 -78 ℃로 차게 식히고, N-부틸리튬 (17.1 mL의 2.5 M, 42.862 mmol)을 적가하였다. 용액을 30 분 동안 교반한 다음, THF (10 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (10 g, 42.862 mmol)의 용액을 적가한 다음, 1 시간 동안 교반하였다. 3-브로모프로프-1-엔 (5.1853 g, 3.71 mL, 42.862 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 30 분에 걸쳐 0 ℃로 가온시켰다. 그 다음 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 - 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 3-알릴-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (8.75 g, 71%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 273.1729, 실측치 274.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.97 분 (LC 방법 P).
단계 2: 3-알릴-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
3-알릴-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (7.75 g, 28.350 mmol)을 아세토니트릴 (140 mL), 물 (16 mL)에 용해시킨 다음, 세륨 암모늄 니트레이트 (64.559 g, 113.40 mmol)를 실온에서 부분적으로 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 염수 (300 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 0 - 100% 헥산-에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여, 3-알릴-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (3.77 g, 76%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 153.1154, 실측치 154.2 (M+1)+; 체류 시간: 1.61 분 (LC 방법 P).
단계 3:
tert
-부틸 4-알릴-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
THF (25 mL) 중 3-알릴-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (3.77 g, 24.605 mmol)의 용액을 THF (50 mL) 중 LiAlH4 (2.8016 g, 3.05 mL, 73.815 mmol)의 현탁액에 환류 하에서 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류하고 0 ℃로 냉각한 다음 물 (2.8 mL)을 매우 천천히 첨가한 이후에, 15% w/w 소듐 하이드록시드 (2.8 mL) 및 물 (8.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, Boc2O (6.4440 g, 6.7832 mL, 29.526 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 THF로 혼화시켰다. 유기 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 0 - 5% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-알릴-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (5.06 g, 77%)를 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 5.93 - 5.58 (m, 1H), 5.15 - 4.89 (m, 2H), 3.82 - 3.48 (m, 1H), 2.90 (q, J = 10.9 Hz, 1H), 2.32 - 1.97 (m, 3H), 1.94 - 1.75 (m, 1H), 1.50 - 1.25 (m, 16H). ESI-MS m/z 계산치 239.1885, 실측치 240.3 (M+1)+; 체류 시간: 3.53 분 (LC 방법 P).
단계 4:
tert
-부틸 4-(3-브로모-2-플루오로-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-알릴-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 1.8801 mmol) 및 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 (710 mg, 1.6296 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, NBS (500 mg, 2.8092 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 (50 mL)로 켄칭하고, 수성상을 분리시키고, DCM (100 mL)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0 - 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(3-브로모-2-플루오로-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (420 mg, 65%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.87 - 4.42 (m, 1H), 3.86 - 3.54 (m, 1H), 3.55 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 1.71 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 12H), 1.35 - 1.24 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산치 337.1053, 실측치 338.5 (M+1)+; 체류 시간: 3.59 분 (LC 방법 P).
단계 5:
tert
-부틸 4-(3-아미노-2-플루오로-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
DMF (28 mL) 중 tert-부틸 4-(3-브로모-2-플루오로-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (2.26 g, 6.5477 mmol)의 용액에 NaN3 (0.6 g, 9.1832 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 희석한 이후에, 포화 소듐 바이카보네이트 (150 mL)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 중간체 아지드를 갈색 오일로서 제공하였다. 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 이러한 아지드 중간체 오일의 용액에 플라티늄 옥시드 일수화물 (0.5 g, 2.2018 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 40 psi에서 Parr shaker에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시켜, tert-부틸 4-(3-아미노-2-플루오로-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.59 g, 87%)를 진한 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 274.2057, 실측치 275.6 (M+1)+; 체류 시간: 3.51 분 (LC 방법 Q).
단계 6:
tert
-부틸 4-[2-플루오로-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
DMSO (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-아미노-2-플루오로-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.59 g, 5.6791 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드 (1.3 g, 7.0103 mmol)의 혼합물에 DIEA (2.2260 g, 3 mL, 17.223 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 물/염수 (100/100 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL)로 처리하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 (2.1 g, 이전 반응에서 얻은 0.56g의 생성물과 합함)을 DMSO (10 mL)에 용해시키고, 프렙.-HPLC 컬럼 (Varian C18 10 μm 5 x 30cm; 유량: 60 mL/분.; 이동상 A: 물; 이동상 B: 아세토니트릴 ; 방법:40 - 90% B 45 분에 걸쳐)에 로딩하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜, 아세토니트릴을 제거하였다. 생성된 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켜, tert-부틸 4-[2-플루오로-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 58%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.46 (m, 1H), 3.77 - 3.40 (m, 3H), 2.95 - 2.73 (m, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.29 (m, 12H), 1.25 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산치 430.205, 실측치 431.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.35 분 (LC 방법 R).
단계 7:
tert
-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-2-플루오로-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (573 mg, 1.593 mmol) 및 무수 THF (10 mL)로 채웠다. CDI (315 mg, 1.943 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 다른 150 mg의 CDI를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하여, 완전한 전환이 이뤄졌다. 별도의 20 mL 플라스크에서, 무수 THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[2-플루오로-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (693 mg, 1.610 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 준비하고, 이를 이후 시린지를 통해 활성화된 에스터 용액에 첨가하였다. DBU (0.96 mL, 6.419 mmol)를 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 걸쭉한 오일을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (40 mL)로 처리하였다. HCl (1.8 mL의 6 M, 10.80 mmol)을 천천히 첨가하고 (최종 pH = 5), 2개의 상을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔류물(1.34 g)을 DCM에 용해시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 100%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(80 g gold 컬럼)로 정제하였다. 생성물은 45 - 65% EtOAc에서 용리되었다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜, tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-2-플루오로-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (804 mg, 65%)를 백색 발포성 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 771.2981, 실측치 772.39 (M+1)+; 체류 시간: 2 부분입체 이성질체 visible, 1:1, Rt = 2.51 및 Rt = 2.52 분 (LC 방법 B). 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 8: 2-클로로-
N
-[[6-[[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-2-플루오로-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염)
100 mL 플라스크를 tert-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-2-플루오로-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (782 mg, 1.013 mmol), DCM (9 mL) 및 HCl (1.5 mL의 디옥산 중 4 M, 6.000 mmol)로 채웠다. 반응물을 실온에서 거의 5 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공 하에서 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 DCM/헥산으로 혼화시키고, 용매를 증발시켰다. 멀건 백색 고체가 수득될 때까지 작동을 반복하였다. 진공 하에서 건조시켜, 2-클로로-N-[[6-[[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-2-플루오로-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (731 mg, 97%)를 백색 고체로서 제공하였다. 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 671.24567, 실측치 672.44 (M+1)+; 체류 시간: 1.75 분 (LC 방법 B).
단계 9: 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16-플루오로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (화합물 309, SFC 피크 1), 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16-플루오로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (화합물 308, SFC 피크 2), 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16-플루오로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 3) (화합물 307, SFC 피크 3) 및 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16-플루오로-12,12-디메틸-2λ
6
-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 4) (화합물 306, SFC 피크 4)
자석 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에서 2-클로로-N-[[6-[[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-2-플루오로-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (디하이드로클로라이드 염) (723 mg, 0.9703 mmol), 무수 NMP (30 mL) 및 K2CO3 (996 mg, 7.207 mmol) (325 메쉬)로 채웠다. 혼합물을 건조 배쓰에서 150 ℃에서 질소 하에서 18 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 냉각된 물 (300 mL)에 붓고, 이를 HCl (2.5 mL의 6 M, 15.00 mmol) (경미한 거품 발생)을 첨가함으로써 산성화시켰다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기에서 여과하고, 잠시 공기 건조시켰다. 고체를 DCM 및 약간의 메탄올에 용해시키고, 생성된 탁한 용액을 소듐 설페이트로 건조시켰다. 농축 후 (910 mg의 조질의 고체), 용액을 디클로로메탄 중 메탄올 (0% 내지 5%로 30 분에 걸쳐)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(gold 80 g 컬럼)로 정제하였다. 생성물은 약 2-3% 메탄올로 용리되었다. 용매의 증발, 이후에 DCM/헥산 중의 혼화 및 용매의 증발로 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16-플루오로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (467 mg, 76%) (4개의 이성질체의 혼합물)을 황백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 여러개의 부분입체 이성질체가 관촬됨 δ 12.57 및 12.50 (two s, 총 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 2H), 6.98 - 6.74 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 4.6, 2.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 43.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.04 (m, 3H), 3.29 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.60 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 1.76 (m, 5H), 1.75 - 1.44 (m, 8H), 0.87 - 0.77 (m, 4H), 0.70 - 0.56 (m, 2H), 0.56 - 0.43 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 635.269, 실측치 636.37 (M+1)+; 체류 시간: two 피크 visible, Rt = 2.32 및 Rt = 2.34 분 (LC 방법 B).
4종의 입체 이성질체를 2가지 단계의 카이랄 SFC로 분리시켰다. 샘플을 Phenomenex에서 판매하는 LUX-4 컬럼 (250 Х 21.2 mm, 5 μm 입자 크기) (pn: 00G-4491-P0-AX)을 사용한 순상 SFC-MS 방법을 사용하여 제1 정제하였다. 이동상 41% MeOH (개질제 없음), 59% CO2, 70 mL/분, MeOH 중 31 mg/mL, 주입 부피 = 500 μL, 컬럼 온도 = 40 ℃, 압력 178 Bar, 파장 280 nM. 이것은 함께 용리된 피크 3과 4로부터 피크 1과 피크 2를 분리시켰다. 용매의 증발 후, 피크 3 및 4 (216 mg의 고체)를 chiralPak AS-3 컬럼 (250 x 21.2 mm), 5 μM, 이동상 28% MeOH (개질제 없음), 72% CO2, 70 mL/분, MeOH 중 31 mg/mL, 500 μL 주입 부피, 압력 156 bar, 파장 280 mm을 사용하여 분리시켰다. 용매의 증발 후, 각각의 화합물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0 내지 5%로 15 분에 걸쳐)의 구배를 사용한 실리카 겔 (12 g 컬럼) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 각각의 분리된 이성질체의 경우, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM/헥산에 혼화시켰다. 용매의 증발로 생성물을 황백색 고체로서 얻었다. LC 체류 시간에 기반하여, 피크 1/2 및 피크 3/4는 거울상 이성질체 쌍을 형성한다. 이것은 피크 2의 QC 용액을 피크 3과 혼합함으로써 확인되었으며, 결과적으로 2개의 개별 피크가 생성되었다. 4개의 이성질체의 1H NMR 오버레이는 관찰을 확인한다: 피크 1과 2는 동일한 1H NMR 스펙트럼을 가지며, 피크 3 1H NMR 스펙트럼은 피크 4와 동일하다.
화합물 309, SFC 피크 1. ee>98%. 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16-플루오로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 1) (98 mg, 61%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (브로드 s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.19 - 7.13 (br m, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.83 (br d, 1H), 4.22 (br s, 2H), 4.12 (br s, 1H), 3.26 - 3.02 (br m, 2H), 2.82 (br s, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.98 - 1.44 (m, 12H), 0.89 - 0.75 (m, 4H), 0.72 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.43 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 635.269, 실측치 636.37 (M+1)+; 체류 시간: 2.33 분 (LC 방법 B).
화합물 308, SFC 피크 2. ee>98%. 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16-플루오로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 2) (98 mg, 61%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (브로드 s, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.83 (br d, J = 44.5 Hz, 1H), 4.23 (tt, J = 6.8, 2.7 Hz, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.15 (br s, 2H), 2.82 (br s, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.97 - 1.42 (m, 12H), 0.90 - 0.76 (m, 4H), 0.73 - 0.57 (m, 2H), 0.56 - 0.41 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 635.269, 실측치 636.33 (M+1)+; 체류 시간: 2.33 분 (LC 방법 B).
화합물 307, SFC 피크 3. ee>98%. 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16-플루오로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 3) (90 mg, 56%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (브로드 d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 42.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 3H), 3.36 (m, 1H 물로 중첩됨), 3.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.31 (브로드 s, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 5H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 4H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.55 - 0.41 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 635.269, 실측치 636.37 (M+1)+; 체류 시간: 2.3 분 (LC 방법 B).
화합물 306, SFC 피크 4. ee>98%. 8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-16-플루오로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (거울상 이성질체 4) (74 mg, 46%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (브로드 d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 43.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 3H), 3.35 - 3.24 (m, 1H 물로 중첩됨), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.63 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.31 (br s, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 5H), 1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.91 - 0.76 (m, 4H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.54 - 0.41 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 635.269, 실측치 636.33 (M+1)+; 체류 시간: 2.3 분 (LC 방법 B).
생물활성 검정
용액
기본 배지 (ADF+++)는 최신의 DMEM/Ham's F12, 2 mM 글루타맥스, 10 mM HEPES, 1μ/ml 페니실린/스트렙토마이신으로 구성되었다.
장내 장형 유지 배지 (IEMM)는 ADF+++, 1x B27 보충제, 1x N2 보충제, 1.25 mM N-아세틸 시스테인, 10 mM 니코틴아미드, 50 ng/mL hEGF, 10 nM 가스트린, 1 μg/mL hR-스폰딘-1, 100 ng/mL hNoggin, TGF-b 1형 억제제 A-83-01, 100 μg/mL Primocin, 10 μM P38 MAPK 억제제 SB202190으로 구성되었다.
Bath 1 완충액은 1 mM MgCl2, 160 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코스, 2 mM CaCl2로 구성된다.
클로라이드가 없는 완충액은 1 mM 마그네슘 글루코네이트, 2 mM Calcium 글루코네이트, 4.5 mM 포타슘 글루코네이트, 160 mM 소듐 글루코네이트, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코스로 구성된다.
Bath 1 염료 용액은 Bath 1 완충액, 0.04% Pluronic F127, 20 μM 메틸 옥소놀, 30 μM CaCCinh-A01, 30 μM Chicago Sky Blue로 구성된다.
클로라이드가 없는 염료 용액은 클로라이드가 없는 완충액, 0.04% Pluronic F127, 20 μM 메틸 옥소놀, 30 μM CaCCinh-A01, 30 μM Chicago Sky Blue로 구성된다.
클로라이드가 없는 염료 자극 용액은 클로라이드가 없는 염료 용액, 10μM 포스콜린, 100μM IBMX, 및 300 nM 화합물 III으로 구성된다.
세포 배양
인간 장내 상피 장형 세포는 네덜란드 위트레흐트에 있는 발달 생물학 및 줄기 세포 연구를 하는 허브레흐트 연구소(Hubrecht Institute)로부터 수득하였고, 전술한 바와 같이 T-플라스크에서 확장시켰다. (Dekkers JF, Wiegerinck CL, de Jonge HR, Bronsveld I, Janssens HM, de Winter-de Groot KM, Brandsma AM, de Jong NWM, Bijvelds MJC, Scholte BJ, Nieuwenhuis EES, van den Brink S, Clevers H, van der Ent CK, Middendorp S and M Beekman JM. A functional CFTR assay using primary cystic fibrosis intestinal organoids. Nat Med. 2013 Jul;19(7):939-45.).
장형 세포 수확 및 씨딩
세포를 세포 회수 용액에서 회수하고, 650 rpm에서 5 분 동안 4 ℃에서 원심 분리하여 수집하고, TryPLE에 재현탁하고, 37 ℃에서 5 분 동안 항온처리하였다. 이어서 세포를 650 rpm에서 5 분 동안 4 ℃에서 원심 분리하여 수집하고 10μM ROCK 억제제 (RI) (트랜스-4-[(1R)-1-아미노에틸]-N-4-피리디닐사이클로헥산카복스아미드)를 함유하는 IEMM에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 40 μm 세포 스트레이너에 통과시키고, 10 μM RI를 함유하는 IEMM에 1x106 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포를 5000 개의 세포/웰로 다중-웰 플레이트에 씨딩하고, 검정 전에 37 ℃, 95 % 습도 및 5 % CO2에서 밤새 항온처리하였다.
막 전위 염료 검정
장형 세포를 IEMM에서 37℃, 95% 습도 및 5% CO2에서 18-24 시간 동안 시험 화합물과 함께 항온처리하였다. 화합물 항온처리 후, FLIPR Tetra를 사용하는 막 전위 염료 검정을 사용하여, 10 μM 포스콜린 및 300 nM 화합물 III의 급성 첨가 후 CFTR-매개 클로라이드 수송에 대한 시험 화합물의 역가 및 효능을 직접 측정하였다. 간략히, 세포를 Bath 1 완충액으로 5 회 세척하였다. Bath 1 염료 용액을 첨가하고, 세포를 실온에서 25 분 동안 항온처리하였다. 염료 항온처리 후, 세포를 클로라이드가 없는 염료 용액으로 3 회 세척하였다. 클로라이드 수송은 클로라이드가 없는 염료 자극 용액을 첨가함으로써 개시되었고, 형광 신호는 15 분 동안 판독되었다. 각각의 조건에 대한 CFTR-매개 클로라이드 수송은 급성 포스콜린 및 300 nM 화합물 III 자극에 대한 형광 반응의 AUC로부터 결정되었다. 클로라이드 수송은 3 μM 화합물 A, 3 μM 화합물 II 및 300 nM 급성 화합물 III 삼중 조합 대조군 (% 활성)으로 처리한 후 클로라이드 수송의 백분율로 표현되었다. 화합물 A는 다음과 같다:
표 5는 본 발명의 예시적인 화합물에 대한 생물활성 검정 결과를 반영한다 (최대 활성: +++ 는 >60%; ++ 는 30-60%; + 는 <30%. EC50: +++ 는 <1 μM; ++ 는 1-3 μM; + 는 >3 μM; 및 ND 는 "결정되지 않음.")
표 5
다른 실시양태
전술한 논의는 단지 본 개시내용의 예시적인 실시양태를 개시하고 설명한다. 당업자는 이러한 논의 및 첨부된 도면 및 청구범위로부터, 다양한 변화, 변형 및 수정이 다음의 청구범위에 정의된 본 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음을 용이하게 인식할 것이다.
Claims (79)
- 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체;
,
여기서:
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이고, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택됨. - 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II-A) 또는 (II-B)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
또는
,
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 하이드록실기, 옥소기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2 개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이고, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택됨. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 (III-A) 또는 (III-B)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
또는
,
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이고, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 - NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택됨. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IV-A의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이고, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 - NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택됨. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IV-B의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
,
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3 또는 4이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택됨. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IV-C의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
,
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3 또는 4이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택됨. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 V-A의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 - NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕시기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택됨. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 V-B의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
,
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3, 4 또는 5이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택됨. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 VI-A 또는 VI-B의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
또는
,
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택됨. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 VI-C 또는 VI-D의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
또는
,
여기서:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3 또는 4이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택됨. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐 고리, 피리딜 고리 또는 피라졸릴 고리이며, 여기서 고리 A가 (R1)m으로 임의로 치환되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 중수소, C1-C2 알킬기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고, m이 0 또는 1인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
- 제1항 내지 제5항, 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D가 (R4)q로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
- 제1항에 있어서, 고리 D가 페닐 고리, 피리디닐 고리, 피라졸릴 고리, 이미다졸리디논 고리, 피롤리디논 고리 또는 피리디논 고리이며, 여기서 고리 D가 (R4)q로 치환되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
- 제2항에 있어서, 고리 D가 피라졸릴 고리 또는 피리디논 고리이며, 여기서 고리 D가 R4로 치환되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
- 제3항 내지 제5항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D가 피라졸릴 고리이며, 여기서 고리 D가 (R4)q로 치환되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
- 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D가
이고,
여기서가 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타내는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
- 제18항에 있어서, 고리 D 가이고 ,
여기서가 고리 B에 대한 고리 D의 부착 지점을 나타내는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 옥소기 또는 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 옥소기 또는 -O-(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하며;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기에서 선택되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로
으로부터 선택되며,
여기서이 고리 D에 대한 R4의 부착 지점을 나타내는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, k가 3, 4, 5 또는 6인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 그리고:
- 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고;
- 각각의 Rb는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고;
- 각각의 Rb는 수소인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소이고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 CD3인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
- 제5항 또는 제6항에 있어서,
- r이 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
- r이 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 Rb는 수소 및 메틸에서 독립적으로 선택되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
- r이 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고;
- 각각의 Rb는 수소인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
- r이 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소이고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제8항 또는 제10항에 있어서,
- r이 3, 4 또는 5이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제8항 또는 제10항에 있어서,
- r이 3, 4 또는 5이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9이 수소인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제8항 또는 제10항에 있어서,
- r이 3, 4 또는 5이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 중수소인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 제8항 또는 제10항에 있어서,
- r이 3 또는 4이고; 그리고
- 각각의 R8 및 R9는 수소인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체. - 도 1에 표시된 화합물로부터 선택된 화합물, 이의 중수소화된 유도체 또는 이들 화합물 또는 중수소화된 유도체 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체, 및 임의로 다음 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물:
(a) 하기의 화합물 II, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
;
(b) 하기의 화합물 III 또는 화합물 III-d, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
; 그리고
(c) 약학적으로 허용가능한 담체. - 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제40항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭포성 섬유증의 치료 방법.
- 낭포성 섬유증 치료를 위한, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 중수소화된 유도체, 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 임의로 다음 중 하나 이상의 용도:
(a) 하기 화합물 II, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
;
(b) 하기 화합물 III 또는 화합물 III-d, 이의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염:
.
- 하기 화학식 (X)의 화합물, 이의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 염:
여기서:
- Qa는 할로겐이고.
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택됨. - 하기 화학식 (Y)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
여기서:
- Qb는 할로겐이고;
- R10은 수소 또는 보호기이고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택됨. - 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
,
하기 화학식 (Y-I)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체의 고리 C의 NH 기와 고리 B의 Qb 기를 커플링시켜, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 형성시키는 단계를 포함하는, 방법:
,
여기서,
- Qb는 할로겐이고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택됨. - 제45항에 있어서, 상기 커플링시키는 단계가 염기의 존재 하에 수행되는 것인, 방법.
- 하기 화학식 (Y)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
,
하기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 하기 화학식 (B)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시켜, 상기 화학식 (Y)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 형성시키는 단계:
; 및
임의로 화학식 (Y)의 고리 C의 N-보호기를 탈보호시키는 단계를 포함하는 방법:
여기서,
Qb는 할로겐이고;
화학식 (Y)의 R10은 수소 또는 N-보호기이고;
화학식 (B)의 R10은 N-보호기이고, 그리고
고리 A, 고리 B, 고리 D, X, R1, m, R2, n, R3, R4, q, Z, R10 및 그 안의 변수는 제1항에 기재된 바와 같음. - 제47항에 있어서, 상기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (B)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계가 염기의 존재 하에 수행되는 것인, 방법.
- 제48항에 있어서, 상기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (B)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계가, 염기의 존재 하에 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 커플링 시약과 반응시키고, 이후에 화학식 (B)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 하기 화학식 (Y-2)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
,
여기서:
- Qb는 할로겐이고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고;
- r은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R10은 수소 또는 보호기이며,
하기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 하기 화학식 (B-2)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시켜, 상기 화학식 (Y-2)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 형성시키는 단계를 포함하는, 방법:
.
- 제50항에 있어서, 상기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (B-2)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계가 염기의 존재 하에 수행되는 것인, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (B-2)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계가, 염기의 존재 하에 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 커플링 시약과 반응시키고, 이후에 화학식 (B-2)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (D)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (E-2)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시켜, 상기 화학식 (B-2)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 형성시키는 단계를 추가로 포함하고:
여기서 Rd가 할로겐인, 방법. - 하기 화학식 (Y-3)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
,
하기 화학식 (A)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (B-3)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시켜, 상기 화학식 (Y-3)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 형성시키는 단계를 포함하는, 방법:
.
- 제54항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (B-3)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 상기 단계가 염기의 존재 하에 수행되는 것인, 방법.
- 제54항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 화학식 (B-3)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 상기 단계가, 염기의 존재 하에 화학식 (A)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 커플링 시약과 반응시키고, 이후에 화학식 (B-3)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (D)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 하기 화학식 (E-3)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시켜, 상기 화학식 (B-3)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 형성시키는 단계를 추가로 포함하고:
여기서 Rd가 할로겐인, 방법. - 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
,
여기서 고리 D는이고,
하기 화학식 (X)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 하기 화학식 (Z-1)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
여기서:
- Qa는 할로겐이고;
- 고리 A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 피리디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
- Z는 화학식 (L)r의 2가 링커이며, 여기서:
- r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9) 기, -O- 및 -NRb- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Z의 헤테로원자는 Z의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택됨. - 하기 화학식 (IV-C)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서,
(IV-C),
하기 화학식 (X-1)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 하기 화학식 (Z-1)의 화합물, 이의 염 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
여기서:
- Qa는 할로겐이고;
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로사이클릴 고리, 6-원 헤테로사이클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
- 각각의 R2는 C1-C2 알킬기, C1-C2 알콕실기, C1-C2 할로알킬기, C1-C2 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- 각각의 R3은 메틸이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 2개의 R4는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C2 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환된 5-6 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6) 기, -O- 및 -NRa- 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -(Y)k-R7의 헤테로원자는 -(Y)k-R7의 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 여기서:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-5 사이클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- 각각의 R5 및 R6은 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 독립적으로 치환되고; 그리고
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C2 알킬기, C1-C2 할로알킬기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1 또는 2이고;
- r은 3 또는 4이고;
- 각각의 R8 및 R9는 수소, 할로겐, C1-C2 알킬기, 하이드록실기, C1-C2 알콕실기 및 C1-C2 할로알콕실기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 Rb는 수소 및 C1-C2 알킬기로부터 독립적으로 선택됨. - 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약학적으로 허용가능한 염의 형태인, 화합물.
- 제60항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 소듐 염, 칼슘 염 또는 포타슘 염인, 화합물.
- 제61항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 칼슘 염인, 화합물.
- 다음으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
.
- 제63항에 있어서, 상기 화합물이 약학적으로 허용가능한 염의 형태인, 화합물.
- 제64항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 소듐 염, 칼슘 염 또는 포타슘 염인, 화합물.
- 제65항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 칼슘 염인, 화합물.
- 제1항 내지 제39항 또는 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법으로서, 여기서 상기 화합물은 화합물 III 또는 화합물 III-d와 병용하여 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제39항 또는 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법으로서, 여기서 상기 화합물은 (a) 화합물 II 및 (b) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 병용하여 투여되는 것인, 방법.
- 제41항, 제67항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약학적으로 허용가능한 염의 형태인, 낭포성 섬유증의 치료 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 소듐 염, 칼슘 염 또는 포타슘 염인, 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 칼슘 염인, 방법.
- 낭포성 섬유증의 치료의 용도를 위한 제1항 내지 제39항 또는 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항의 화합물.
- 제72항에 있어서, 상기 화합물이 약학적으로 허용가능한 염의 형태인, 용도를 위한 화합물.
- 제73항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 소듐 염, 칼슘 염 또는 포타슘 염인, 용도를 위한 화합물.
- 제74항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 칼슘 염인, 용도를 위한 화합물.
- 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 화합물 III의 투여를 추가로 포함하는, 용도를 위한 화합물.
- 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 화합물 III-d의 투여를 추가로 포함하는, 용도를 위한 화합물.
- 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 화합물 II 및 화합물 III의 투여를 추가로 포함하는, 용도를 위한 화합물.
- 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 화합물 II 및 화합물 III-d의 투여를 추가로 포함하는, 용도를 위한 화합물.
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