JP2022545633A - 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーター - Google Patents

嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーター Download PDF

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Abstract

本開示は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）のモジュレーター、少なくとも１つのそのようなモジュレーターを含有する医薬組成物、そのようなモジュレーターおよび医薬組成物を使用した嚢胞性線維症の治療方法、ならびにそのようなモジュレーターを作製するためのプロセスを提供する。式（Ｉ）JPEG2022545633000116.jpg4174

Description

本出願は、２０１９年８月１４日に出願された米国仮出願第６２／８８６，５１１号からの優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）のモジュレーター、モジュレーターを含有する医薬組成物、そのようなモジュレーターおよび医薬組成物を使用する嚢胞性線維症の治療方法、ならびにそのようなモジュレーターを作製するためのプロセスを提供する。
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、世界中でおよそ７０，０００人の子供および成人に影響を及ぼす劣性遺伝子疾患である。ＣＦの治療は進歩しているにもかかわらず、治癒法は存在しない。
ＣＦを有する患者において、呼吸器上皮に内因的に発現されるＣＦＴＲの変異は、頂端アニオン分泌を減少させ、イオンおよび流体輸送（ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）のアンバランスを引き起こす。結果として生じるアニオン輸送の減少は、肺の粘液蓄積およびＣＦ患者において最終的に死を引き起こす随伴する微生物感染の増加の一因となる。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、典型的には、消化器障害および膵臓機能不全に罹患しており、治療されないままだと、死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は不妊であり、嚢胞性線維症を有する女性では受胎能力は低い。
ＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により、多様な疾患を引き起こす変異が明らかにされている（Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６－３６９、Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０、およびＫｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３－１０８０、Ｋｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７－８４５１）。これまでに、ＣＦ遺伝子における２０００個を超える変異が同定されており、現在、ＣＦＴＲ２データベースは、これらの同定された変異のうちの３２２個のみに関する情報を含み、２８１個の変異が疾患を引き起こすと定義するのに十分な証拠がある。最も高頻度に見られる疾患を引き起こす変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、一般にＦ５０８ｄｅｌ変異と呼ばれる。この変異は、嚢胞性線維症の症例のほとんどで起こり、重篤な疾患と関連している。
ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正確に折りたたまれるのを妨げる。これにより、変異タンパク質が小胞体（ＥＲ）を出て、原形質膜に輸送されることが不可能となる。結果として、膜内に存在するアニオン輸送のためのＣＦＴＲチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲ、すなわち変異を有しないＣＦＴＲを発現する細胞において観察されるものよりもはるかに少なくなる。輸送（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）障害に加えて、この変異はチャネルゲーティングの欠陥をもたらす。合わせて、膜におけるチャネルの数の減少および欠陥ゲーティングは、上皮を通過するアニオンおよび流体輸送の減少につながる。（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９－２７２７）。Ｆ５０８ｄｅｌ変異のために欠陥があるチャネルは、野生型ＣＦＴＲチャネルよりも機能は低いが、依然として機能的である。（Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６－５２８、Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７－５０）。Ｆ５０８ｄｅｌに加えて、欠陥のある輸送、合成、および／またはチャネルゲーティングをもたらすＣＦＴＲにおける他の疾患を引き起こす変異は、上方または下方制御されて、アニオン分泌を変化させ、疾患進行および／または重症度を修正することができる。
ＣＦＴＲは、吸収および分泌上皮細胞を含む、様々な細胞型において発現されるｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性アニオンチャネルであり、それは、膜を通過するアニオンフラックス、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸器および消化組織を含む、全身の電解質輸送を維持するために重要である。ＣＦＴＲは、１４８０個のアミノ酸から構成されており、これらは、６回膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインをそれぞれ含有する膜貫通ドメインのタンデムリピートから構成されるタンパク質をコードする。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を制御する複数のリン酸化部位を有する、大きな極性制御（Ｒ）ドメインによって連結されている。
塩化物輸送は、頂端膜上に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲ、ならびに細胞の側底面上に発現されるＮａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅポンプおよびＣｌ－チャネルの活性の協調によって生じる。管腔側からの塩化物の二次的能動輸送により、細胞内塩化物が蓄積し、次に塩化物は、Ｃｌ－チャネルを介して細胞から受動的に離れて、一定方向に輸送され得る。側底面上のＮａ＋／２Ｃｌ－／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルの配置、ならびに管腔側上のＣＦＴＲは、管腔側上のＣＦＴＲを介して塩化物の分泌を調整する。水は、おそらくそれ自体では決して能動的に輸送されないので、上皮を通過する水の流れは、ナトリウムおよび塩化物の全体的な流れによって生じるわずかな経上皮浸透圧勾配に依存する。
Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９－２７２７ Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６－５２８ Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７－５０
いくつかのＣＦＴＲ調節化合物が最近同定された。しかしながら、嚢胞性線維症および他のＣＦＴＲ媒介性疾患、特にこれらの疾患のより重篤な形態の重症度を治療または低減させることができる化合物が依然として必要とされている。
本発明の一態様は、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、それらの薬学的に許容される塩、ならびに前述のいずれかの重水素化誘導体を含む、新規の化合物であって、化合物のそれぞれが、少なくとも１つのケイ素原子または少なくとも１つのゲルマニウム原子を含有する、化合物を提供する。
例えば、式（１）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体であって、
Figure 2022545633000002
 式中、
Ｘが、Ｓｉ（Ｒ）３、－（Ｏ）ｎ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－（Ｏ）ｎ－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）から選択され、
ｎが、０または１であり、
各Ｃ１～Ｃ８アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、およびＳｉ（Ｒ）３基から選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
各Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＳｉ（Ｒ）３基から選択される０、１、２、３、または４個の基で置換され、
各Ｃ１～Ｃ８アルキルにおける１つの－ＣＨ２－が、任意選択により、－Ｓｉ（Ｒ）２－で置き換えられ、
Ｙが、水素および－Ｓｉ（Ｒ）３から選択され、
各Ｚが、独立して、－ＣＨ２－および－Ｓｉ（Ｒ）２－から選択され、
各Ｒが、独立して、フェニルおよびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
式（１）の各化合物が、少なくとも１つのＳｉ原子を含有する、化合物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、式（１）の化合物が、化合物（１－１）～（１－１１）ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される。
いくつかの実施形態では、式（１）におけるＸが、Ｓｉ（Ｒ）３、
Figure 2022545633000003
 から選択され、式中、
各Ｒが、独立して、フェニルおよびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択される。
別の実施形態は、式（２）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体であって、
Figure 2022545633000004
 式中、
Ｘが、Ｇｅ（Ｒ）３、－（Ｏ）ｎ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－（Ｏ）ｎ－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）から選択され、
ｎが、０または１であり、
各Ｃ１～Ｃ８アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、およびＧｅ（Ｒ）３基から選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
各Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＧｅ（Ｒ）３基から選択される０、１、２、３、または４個の基で置換され、
各Ｃ１～Ｃ８アルキルにおける１つの－ＣＨ２－が、任意選択により、－Ｇｅ（Ｒ）２－で置き換えられ、
Ｙが、水素および－Ｇｅ（Ｒ）３から選択され、
各Ｚが、独立して、－ＣＨ２－および－Ｇｅ（Ｒ）２－から選択され、
各Ｒが、独立して、フェニルおよびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
式（２）の各化合物が、少なくとも１つのＧｅ原子を含有する、化合物を提供する。いくつかの実施形態では、式（２）の化合物が、化合物（２－１）、ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される。
いくつかの実施形態では、式（２）におけるＸが、Ｇｅ（Ｒ）３、
Figure 2022545633000005
 から選択され、式中、
各Ｒが、独立して、フェニルおよびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択される。
本発明のさらなる実施形態は、式（３）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体：
Figure 2022545633000006
 その薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
－式（３）の２位の炭素原子が、ケイ素原子で置き換えられ、
－式（３）の６位および７位のメチル基のうちの少なくとも１つが、－Ｓｉ（Ｒ）３基、－Ｓｉ（Ｒ）２（ＯＲ）基、および－Ｓｉ（Ｒ）（ＯＲ）２基から選択される基で置き換えられ、
－式（３）の３位、５位、および８位のメチレン基のうちの少なくとも１つが、＞Ｓｉ（Ｒ）２基および＞Ｓｉ（Ｒ）（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、かつ／または
－式（３）の４位のメチン基が、≡Ｓｉ（Ｒ）基および≡Ｓｉ（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、
式中、同一であっても異なっていてもよい各Ｒが、独立して、水素、フェニル、およびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択される、化合物を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式（４）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体：
Figure 2022545633000007
 その薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
－式（４）の２位の炭素原子が、ゲルマニウム原子で置き換えられ、
－式（４）の６位および７位のメチル基のうちの少なくとも１つが、－Ｇｅ（Ｒ）３基、－Ｇｅ（Ｒ）２（ＯＲ）基、および－Ｇｅ（Ｒ）（ＯＲ）２基から選択される基で置き換えられ、
－式（４）の３位、５位、および８位のメチレン基のうちの少なくとも１つが、＞Ｇｅ（Ｒ）２基および＞Ｇｅ（Ｒ）（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、かつ／または
－式（４）の４位のメチン基が、≡Ｇｅ（Ｒ）基および≡Ｇｅ（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、
同一であっても異なっていてもよい各Ｒが、独立して、水素、フェニル、およびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択される、化合物を含む。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される新規化合物、その薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、組成物は、少なくとも１つの追加の有効な医薬成分をさらに含み得る、医薬組成物を提供する。したがって、本発明の別の態様は、ＣＦＴＲ媒介性疾患の嚢胞性線維症を治療する方法であって、本明細書に開示される新規化合物、その薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される化合物の少なくとも１つ、ならびに任意選択により、少なくとも１つの追加の成分を含む医薬組成物の一部として、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（１）、（２）、（３）、および（４）、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物は、任意選択により、（ａ）化合物ＩＩならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物、（ｂ）化合物ＩＩＩならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体、例えば化合物ＩＩＩ－ｄから選択される少なくとも１つの化合物、ならびに／または（ｃ）化合物ＩＶならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物をさらに含んでもよい。
本発明の別の態様は、ＣＦＴＲ媒介性疾患の嚢胞性線維症を治療する方法であって、本明細書に開示される新規化合物、その薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物、任意選択により、少なくとも１つの追加の成分を含む少なくとも１つの医薬組成物の一部として、（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物ＩＩ）、Ｎ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ）またはＮ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－ｄ）、および３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸（化合物ＩＶ）を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩおよび／または化合物ＩＩＩは、固体分散体の形態である。
定義
本明細書で使用される場合、「化合物ＩＩ」は、（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミドを指し、これは、以下の構造で示され得る：
Figure 2022545633000008
 化合物ＩＩは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物ＩＩ、ならびに化合物ＩＩの作製および使用方法は、それぞれ、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１０／０５３４７１、ＷＯ２０１１／１１９９８４、およびＷＯ２０１５／１６０７８７に開示されている。
本開示全体を通して使用される場合、「化合物ＩＩＩ」は、Ｎ－（５－ヒドロキシ－２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－３－カルボキサミドを指し、これは、以下の構造で示される：
Figure 2022545633000009
 化合物ＩＩＩはまた、薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物ＩＩＩ、ならびに化合物ＩＩＩの作製および使用方法は、それぞれ、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００６／００２４２１、ＷＯ２００７／０７９１３９、およびＷＯ２０１０／０１９２３９に開示されている。
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩ（化合物ＩＩＩ－ｄ）の重水素化誘導体が、本明細書に開示される組成物および方法に利用される。化合物ＩＩＩ－ｄの化学名は、以下の構造によって示される、Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミドである：
Figure 2022545633000010
 化合物ＩＩＩ－ｄは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物ＩＩＩ－ｄ、ならびに化合物ＩＩＩ－ｄの作製および使用方法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１２／１５８８８５およびＷＯ２０１４／０７８８４２に開示されている。
本明細書で使用される場合、「化合物ＩＶ」は、３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸を指し、これは、以下の化学構造によって示される：
Figure 2022545633000011
 化合物ＩＶは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。化合物ＩＶ、ならびに化合物ＩＶの作製および使用方法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００７／０５６３４１、ＷＯ２００９／０７３７５７、およびＷＯ２００９／０７６１４２に開示されている。
本明細書で使用される場合、「－Ｓｉ（Ｒ）３基」、「－Ｓｉ（Ｒ）２（ＯＲ）基」、および「－Ｓｉ（Ｒ）（ＯＲ）２基」は、３つの置換基を有する一価の基を指し、「－」の記号は、ケイ素原子から化合物への結合点を表す。
本明細書で使用される場合、「＞Ｓｉ（Ｒ）２基」および＞Ｓｉ（Ｒ）（ＯＲ）基」は、２つの置換基を有する二価の基を指し、「＞」の記号は、ケイ素原子から化合物への２つの結合点を表す。
本明細書で使用される場合、「≡Ｓｉ（Ｒ）基」および「≡Ｓｉ（ＯＲ）基」は、１つの置換基を有する三価の基を指し、「≡」の記号は、ケイ素原子から化合物への３つの結合点を表す。
本明細書で使用される場合、「－Ｇｅ（Ｒ）３基」、「－Ｇｅ（Ｒ）２（ＯＲ）基」、および「－Ｇｅ（Ｒ）（ＯＲ）２基」は、３つの置換基を有する一価の基を指し、「－」の記号は、ケイ素原子から化合物への結合点を表す。
本明細書で使用される場合、「＞Ｇｅ（Ｒ）２基」および＞Ｇｅ（Ｒ）（ＯＲ）基」は、２つの置換基を有する二価の基を指し、「＞」の記号は、ケイ素原子から化合物への２つの結合点を表す。
本明細書で使用される場合、「≡Ｇｅ（Ｒ）基」および「≡Ｇｅ（ＯＲ）基」は、１つの置換基を有する三価の基を指し、「≡」の記号は、ケイ素原子から化合物への３つの結合点を表す。
本明細書で使用される場合、「化合物（１－１）～（１－１１）」は、化合物（１－１）、（１－２）、（１－３）、（１－４）、（１－５）、（１－６）、（１－７）、（１－８）、（１－９）、（１－１０）、および（１－１１）の各々を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子など）を含有する飽和、分岐または非分岐の脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は、置換されてもよいか、または置換されなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル基」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子に共有結合されたアルキルまたはシクロアルキルを指す。アルコキシ基は、置換されてもよいか、または置換されなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、３～１２個の炭素（例えば、３～１０個の炭素など）を有する環状、二環式、三環式、または多環式の非芳香族炭化水素基を指す。「シクロアルキル」基は、モノスピロ環およびジスピロ環を含む、単環式、二環式、三環式、架橋、縮合、およびスピロ環を包含する。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、およびジスピロ［２．０．２．１］ヘプタンである。シクロアルキル基は、置換されてもよいか、または置換されなくてもよい。
「置換された」は、「置換された」基の少なくとも１つの水素が置換基によって置き換えられていることを示す。別段の指示がない限り、「任意選択により置換された」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換されてもよい場合、置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。好適な置換基は、非置換化合物のＣＦＴＲ調節活性を排除しない基である。
本明細書で使用される場合、「重水素化誘導体（複数可）」は、同じ化学構造を意味するが、１つ以上の水素原子が重水素原子によって置き換えられていることを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ」は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子を意味する。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲモジュレーター」という用語は、ＣＦＴＲの活性を増加させる化合物を指す。ＣＦＴＲモジュレーターから生じる活性の増加には、ＣＦＴＲを補正する、強化する、安定化する、および／または増幅させる化合物が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ補正因子」という用語は、細胞表面におけるＣＦＴＲの量を増加させるためにＣＦＴＲの処理および輸送を促進する化合物を指す。本明細書に開示される新規化合物は、ＣＦＴＲ補正因子である。
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ増強因子」という用語は、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増加させ、イオン輸送を増強する化合物を指す。本明細書に開示される化合物ＩＩＩおよびＩＩＩ－ｄは、ＣＦＴＲ増強因子の例である。式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される化合物と、他の特定のＣＦＴＲ調節剤との組み合わせの記述が本明細書に提供される場合、その組み合わせに関連して「化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄ」への言及は、両方ではなく、化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ－ｄのいずれかが、その組み合わせに含まれることを意味することが理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、「活性医薬成分」または「治療剤」（「ＡＰＩ」）という用語は、生物学的に活性な化合物を指す。
「患者」および「対象」という用語は、交換可能に使用され、ヒトを含む動物を指す。
「有効用量」および「有効量」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、それが投与される所望の効果（例えば、ＣＦもしくはＣＦの症状の改善、またはＣＦもしくはＣＦの症状の重症度の軽減）をもたらす化合物の量を指す。有効用量の正確な量は、治療の目的に依存し、公知の技術を使用して、当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照のこと）。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」などという用語は、概して、対象におけるＣＦもしくはその症状の改善またはＣＦもしくはその症状の重症度の軽減を意味する。本明細書で使用される場合、「治療」は、以下を含むが、これらに限定されない：対象の成長の増加、体重増加の増加、肺内の粘膜の減少、膵臓および／もしくは肝臓機能の改善、胸部感染の減少、ならびに／または咳もしくは息切れの減少。これらの症状のいずれかの改善または重症度の軽減は、当該技術分野において公知の標準的な方法および技術に従って容易に評価され得る。
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、２つ以上の化合物、薬剤、または追加の活性医薬成分を指す場合、２つ以上の化合物、薬剤、または活性医薬成分を、互いに前に、同時に、または後に患者に投与することを意味する。
「約」および「およそ」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量または重量パーセントと組み合わせて使用される場合、特定の用量、量、または重量パーセントにより得られるのと等しい薬理効果を提供する、当業者に認識される特定の用量、量、もしくは重量パーセントの値、または用量、量、もしくは重量パーセントの範囲を含む。「約」および「およそ」という用語は、当業者により決定される特定の値について許容される誤差を指すこともあり、これは、一部では、どのようにその値が測定または決定されるかによる。いくつかの実施形態では、「約」および「およそ」という用語は、所与の値または範囲の２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％以内を意味する。
本明細書で使用される場合、「溶媒」という用語は、生成物が少なくとも部分的に可溶性である任意の液体（生成物の溶解度＞１ｇ／ｌ）を指す。
本明細書で使用される場合、「室温」または「周囲温度」という用語は、１５℃～３０℃を意味する。
本発明のある特定の化合物は、別個の立体異性体もしくは鏡像異性体として、および／またはこれらの立体異性体もしくは鏡像異性体の混合物として存在し得ることが理解されるであろう。
本明細書に開示されるある特定の化合物は、単一の互変異性構造のみが示されているとしても、互変異性体として存在し得、両方の互変異性形態が意図される。例えば、化合物Ａの記述は、その互変異性化合物Ｂを含み、その逆もまた同様であり、また、これらの混合物も含むと理解される。
Figure 2022545633000012
本明細書で使用される場合、「最小機能（ＭＦ）変異」は、最小ＣＦＴＲ機能に関連付けられたＣＦＴＲ遺伝子変異（ほとんどまたは全く機能していないＣＦＴＲタンパク質）を指し、例えば、欠陥チャネルゲーティングまたは「ゲーティング変異」として知られている、ＣＦＴＲチャネルの開閉能力の重度の欠陥に関連付けられた変異、ＣＦＴＲの細胞プロセシングおよびその細胞表面への送達の重度の欠陥に関連付けられた変異、ＣＦＴＲ合成なし（または最小限）に関連付けられた変異、ならびにチャネルコンダクタンスの重度の欠陥に関連付けられた変異を含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、塩が無毒である本開示の化合物の塩形態を指す。本開示の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。化合物の「遊離塩基」形態は、例えば、イオン結合した塩を含有しない。
「ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体」という語句は、本発明の１つ以上の化合物または式に関して、「ならびにその薬学的に許容される塩および前述のいずれかの重水素化誘導体」と交換可能に使用される。これらの語句は、参照化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩、参照化合物のうちのいずれか１つの重水素化誘導体、およびそれらの重水素化誘導体の薬学的に許容される塩を包含することが意図される。
当業者は、「化合物またはその薬学的に許容される塩」の量が開示される場合、化合物の薬学的に許容される塩の形態の量は、化合物の遊離塩基の濃度に等しい量であることを認識するであろう。本明細書における化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の開示される量は、それらの遊離塩基形態に基づくことに留意されたい。
好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に開示されるものである。例えば、その物品の表１は、以下の薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022545633000013
薬学的に許容される酸添加塩の非限定的な例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、または過塩素酸などの無機酸と形成された塩；酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と形成された塩；およびイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成された塩が含まれる。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。アルカリおよびアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムが含まれる。薬学的に許容される塩のさらなる非限定的な例には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。薬学的に許容される塩の他の好適な非限定的な例には、ベシル酸塩およびグルコサミン塩が含まれる。
治療方法
例えば、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、それらの薬学的に許容される塩、ならびにこのような化合物および塩の重水素化誘導体などの本明細書に開示される新規化合物のいずれも、ＣＦＴＲモジュレーターとして作用することができ、すなわち、体内のＣＦＴＲ活性を調節する。ＣＦＴＲをコードする遺伝子の変異に悩まされている個体は、ＣＦＴＲモジュレーターの受容から利益を受け得る。ＣＦＴＲ変異は、ＣＦＴＲ量、すなわち、細胞表面におけるＣＦＴＲチャネルの数に影響を及ぼし得るか、またはＣＦＴＲ機能、すなわち、各チャネルが開いてイオンを輸送する機能的能力に影響を及ぼし得る。ＣＦＴＲ量に影響を及ぼす変異には、欠陥合成を引き起こす変異（クラスＩ欠陥）、欠陥プロセシングおよび輸送を引き起こす変異（クラスＩＩ欠陥）、ＣＦＴＲの合成の低下を引き起こす変異（クラスＶ欠陥）、ならびにＣＦＴＲの表面安定性を低下させる変異（クラスＶＩ欠陥）が含まれる。ＣＦＴＲ機能に影響を及ぼす変異には、欠陥ゲーティングを引き起こす変異（クラスＩＩＩ欠陥）および欠陥コンダクタンスを引き起こす変異（クラスＩＶ欠陥）が含まれる。いくつかのＣＦＴＲ変異は、複数のクラスの特徴を示す。ＣＦＴＲ遺伝子のある特定の変異は、嚢胞性線維症をもたらす。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、患者における嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症療法的に治療する方法であって、例えば、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、それらの薬学的に許容される塩、ならびに／またはこのような化合物および塩の重水素化誘導体などの、本明細書に開示される新規化合物のいずれかの有効量を、単独で、または別のＣＦＴＲ調節剤などの別の活性成分と組み合わせて、患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能（ＭＦ）遺伝子型、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌ変異についてホモ接合性）、Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲーティング遺伝子型、またはＦ５０８ｄｅｌ／残存機能（ＲＦ）遺伝子型を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ヘテロ接合性であり、１つのＦ５０８ｄｅｌ変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｎ１３０３Ｋ変異についてホモ接合性である。
いくつかの実施形態では、患者は、ヘテロ接合性であり、一方の対立遺伝子にＦ５０８ｄｅｌ変異を有し、他方の対立遺伝子に表２から選択される変異を有する。
Figure 2022545633000014
Figure 2022545633000015
いくつかの実施形態では、本開示はまた、前述の化合物の同位体標識された化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用する治療方法を対象とし、そのような化合物および塩の式および変形は、上記または上記の任意の他の実施形態とそれぞれ独立しているが、ただし、その中の１つ以上の原子が、通常天然に存在する原子（同位体標識された）の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つの原子または複数の原子によって置き換えられていることを条件とする。本開示のための市販され、好適な同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。
同位体標識された化合物および塩は、いくつかの有益な方法で使用され得る。これらは、医薬品および／または基質組織分布アッセイなどの様々な種類のアッセイに好適であり得る。例えば、トリチウム（３Ｈ）および／または炭素－１４（１４Ｃ）標識された化合物は、比較的単純な調製および優れた検出可能性のために、基質組織分布アッセイなどの様々な種類のアッセイに特に有用である。例えば、重水素（２Ｈ）標識されたものは、２Ｈ標識されていない化合物よりも潜在的な治療上の利点を伴って治療上有用である。一般に、重水素（２Ｈ）標識された化合物および塩は、以下に記載される速度論的同位体効果のために、同位体標識されていないものと比較して、より高い代謝安定性を有することができる。より高い代謝安定性は、所望され得る、インビボ半減期の増加またはより低い投薬量に直接置き換えられる。通常、同位体標識された化合物および塩は、本文中の例示的な部分および調製部分において、合成スキームおよび関連する説明に開示されている手順を実施し、同位体標識されていない反応物を、容易に入手可能な同位体標識された反応物に置き換えることによって調製することができる。
いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物および塩は、重水素（２Ｈ）標識された化合物である。いくつかの特定の実施形態では、同位体標識された化合物および塩は、重水素（２Ｈ）標識され、その中の１つ以上の水素原子は、重水素で置き換えられている。化学構造において、重水素は「Ｄ」として表される。
治療剤を発見および開発するとき、当業者は、望ましいインビトロ特性を保持しながら、薬物動態パラメータを最適化することを試みる。薬物動態プロファイルが不十分な多くの化合物は、酸化的代謝を受けやすいと考えるのが妥当であり得る。
重水素（２Ｈ）標識された化合物および塩は、一次速度論的同位体効果によって、化合物の酸化的代謝を操作することができる。一次速度論的同位体効果は、同位体核種の交換により生じる化学反応速度の変化であり、これは、続いて、この同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらすので、律速的な結合破壊の減少をもたらす。結合破壊が、多生成物反応の協調に添って鞍点領域でまたはその近くで生じる場合、生成物分布比は、実質的に変わり得る。説明として：重水素が炭素原子に非交換可能位置で結合している場合、ｋＭ／ｋＤの速度差＝２～７が典型的である。さらなる説明については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３－４１７を参照されたい。
本開示の同位体標識された化合物および塩に組み込まれる同位体（複数可）（例えば、重水素）の濃度は、同位体濃縮因子によって定義され得る。本明細書で使用される場合、「同位体濃縮因子」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物における置換基が重水素で示される場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（各指定重水素原子における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の各指定重水素原子に対する同位体濃縮因子を有する。
併用療法
本明細書に開示される一態様は、例えば、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、それらの薬学的に許容される塩、ならびにこのような化合物および塩の重水素化誘導体などの、本明細書に開示される新規化合物のいずれかを、ＣＦＴＲ調節剤を含む、少なくとも１つの追加の活性医薬成分と組み合わせて使用して、嚢胞性線維症および他のＣＦＴＲ媒介性疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、（ａ）化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩、ならびに（ｂ）化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ－ｄおよび化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ－ｄの薬学的に許容される塩から選択される。したがって、いくつかの実施形態では、本発明で提供される併用療法は、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される化合物と、化合物ＩＩ、（化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄ）、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する併用療法は、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、（化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄ）、化合物ＩＶ、および／またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とを含む。
いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＩＩ－ｄおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＩまたはその薬学的に許容される塩と、化合物ＩＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＩＩ－ｄおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。
式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、化合物ＩＩ、および化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびそれらの重水素化誘導体のそれぞれは、独立して、１日１回、１日２回、または１日３回投与され得る。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とは、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄおよびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄおよびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とは、１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄおよびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄおよびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＶおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄおよびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とは、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄおよびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＶおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とは、１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とは、１日１回投与され、化合物ＩＩＩ－ｄおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、化合物ＩＶおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とは、１日１回投与され、化合物ＩＩＩ－ｄおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日２回投与される。
式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、化合物ＩＩ、（ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄ）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびそれらの重水素化誘導体は、単一の医薬組成物または別個の医薬組成物中で投与され得る。そのような医薬組成物は、１日１回または１日２回などの１日に複数回投与され得る。本明細書で使用される場合、所与の量のＡＰＩ（例えば、化合物ＩＩ、（ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ）、またはそれらの薬学的に許容される塩）が、１日にまたは１日当たり１回または２回投与されるという語句は、その所与の量が、投薬量につき１日に１回または２回投与されることを意味する。
いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、第１の医薬組成物中で投与され、化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、第２の医薬組成物中で投与され、化合物ＩＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、第３の医薬組成物中で投与される。
いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、第１の医薬組成物中で投与され、化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、第２の医薬組成物中で投与され、化合物ＩＩＩ－ｄおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、第３の医薬組成物中で投与される。
いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、第１の医薬組成物中で投与され、化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄおよびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、第２の医薬組成物中で投与され、化合物ＩＶおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、第３の医薬組成物中で投与される。
いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、第１の医薬組成物中で投与され、化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、第２の医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、第２の医薬組成物は、化合物ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される該少なくとも１つの化合物の１日用量の半分を含み、化合物ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される該少なくとも１つの化合物の残りの半分は、第３の医薬組成物中で投与される。
いくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに化合物ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、第１の医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、第１の医薬組成物は、患者に１日２回投与される。いくつかの実施形態では、第１の医薬組成物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、第１の医薬組成物は、１日１回投与され、化合物ＩＩＩのみを含む第２の組成物は、１日１回投与される。
当該技術分野において公知の任意の好適な医薬組成物は、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体のために使用することができる。化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１１／１１９９８４およびＷＯ２０１４／０１４８４１に見出すことができる。化合物ＩＩＩおよびその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、ＷＯ２００７／１３４２７９、ＷＯ２０１０／０１９２３９、ＷＯ２０１１／０１９４１３、ＷＯ２０１２／０２７７３１、およびＷＯ２０１３／１３０６６９に見出すことができ、化合物ＩＩＩ－ｄおよびその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、ＵＳ８，８６５，９０２、ＵＳ９，１８１，１９２、ＵＳ９，５１２，０７９、ＷＯ２０１７／０５３４５５、およびＷＯ２０１８／０８０５９１に見出すことができ、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。化合物ＩＶおよびその薬学的に許容される塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１０／０３７０６６、ＷＯ２０１１／１２７４２１、およびＷＯ２０１４／０７１１２２に見出すことができる。
医薬組成物
本発明の別の態様は、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの追加の活性医薬成分と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲモジュレーターである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ補正因子である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ増強因子である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも２つの追加の活性医薬成分とを含み、そのうちの１つはＣＦＴＲ補正因子であり、そのうちの１つはＣＦＴＲ増強因子である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、および抗炎症剤から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗生物質である。本明細書において有用な例示的な抗生物質には、トブラマイシン吸入粉末（ＴＩＰ）を含むトブラマイシン、アジスロマイシン、アズトレオナムのエアロゾル化形態を含むアズトレオナム、そのリポソーム製剤を含むアミカシン、吸入による投与に好適なその製剤を含むシプロフロキサシン、そのエアロゾル化製剤を含むレボフラキサシン、および２つの抗生物質、例えば、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、粘液溶解剤である。本明細書において有用な例示的な粘液溶解剤には、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）が含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、気管支拡張剤である。例示的な気管支拡張剤には、アルブテロール、硫酸メタプロテネロール、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、または硫酸テトラブリンが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、抗炎症剤、すなわち、肺における炎症を減少させることができる薬剤である。本明細書において有用な例示的なそのような薬剤には、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキン、またはシマバスタチンが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、栄養剤である。例示的な栄養剤には、Ｐａｎｃｒｅａｓｅ（登録商標）、Ｐａｎｃｒｅａｃａｒｂ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｓｅ（登録商標）、またはＣｒｅｏｎ（登録商標）、Ｌｉｐｒｏｔｏｍａｓｅ（登録商標）（以前はＴｒｉｚｙｔｅｋ（登録商標））、Ａｑｕａｄｅｋｓ（登録商標）、またはグルタチオン吸入を含む、パンクレリパーゼ（膵臓切除酵素置換）が含まれる。一実施形態では、追加の栄養剤は、パンクレリパーゼである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（ａ）式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物、（ｂ）化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに（ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物、（ｂ）化合物ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに（ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物、（ｂ）化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、（ｃ）化合物ＩＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物、（ｂ）化合物ＩＩおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、（ｃ）化合物ＩＩＩ－ｄおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）式（１）、（２）、（３）、および（４）の化合物、化合物（１－１）～（１－１１）、化合物（２－１）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物、（ｂ）化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ－ｄおよびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、（ｃ）化合物ＩＶおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本明細書に開示される任意の医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、薬学的に許容されるビヒクルおよび薬学的に許容されるアジュバントから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容されるものは、薬学的に許容される充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤から選択される。
本明細書に記載される医薬組成物は、嚢胞性線維症および他のＣＦＴＲ媒介性疾患を治療するために有用である。
上記のように、本明細書に開示される医薬組成物は、任意選択により、少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含み得る。少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、アジュバントおよびビヒクルから選択され得る。本明細書で使用される場合、少なくとも１つの薬学的に許容される担体には、望まれる特定の剤形に適した、任意およびすべての溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散補助剤、懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋは、医薬組成物の製剤化に使用される種々の担体およびその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来の担体が、例えば、何らかの望ましくない生物学的効果を生じるか、または他に医薬組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することによって、本開示の化合物と不適合であることを除いて、その使用は、本開示の範囲内であると企図される。好適な薬学的に許容される担体の非限定的な例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、およびソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、および電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）、デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）、セルロースおよびその誘導体（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（カカオバターおよび坐薬ワックスなど）、油（ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）、グリコール（プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなど）、エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、寒天、緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、非毒性適合性滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤が含まれるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態は以下を含む。
１．式（１）の化合物：
Figure 2022545633000016
 またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、
式中、
Ｘが、Ｓｉ（Ｒ）３、－（Ｏ）ｎ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－（Ｏ）ｎ－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）から選択され、
ｎが、０または１であり、
各Ｃ１～Ｃ８アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、およびＳｉ（Ｒ）３基から選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
各Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＳｉ（Ｒ）３基から選択される０、１、２、３、または４個の基で置換され、
各Ｃ１～Ｃ８アルキルにおける１つの－ＣＨ２－が、任意選択により、－Ｓｉ（Ｒ）２－で置き換えられ、
Ｙが、水素および－Ｓｉ（Ｒ）３から選択され、
各Ｚが、独立して、－ＣＨ２－および－Ｓｉ（Ｒ）２－から選択され、
各Ｒが、独立して、フェニルおよびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
式（１）の化合物が、少なくとも１つのＳｉ原子を含有する、化合物。
２．Ｘが、Ｓｉ（Ｒ）３、
Figure 2022545633000017
 から選択される、実施形態１に記載の化合物。
３．化合物が、
Figure 2022545633000018
Figure 2022545633000019
Figure 2022545633000020
 ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される、実施形態１または２に記載の化合物。
４．少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。
５．化合物が、薬学的に許容される塩である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
６．式（２）の化合物：
Figure 2022545633000021
 またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、
式中、
Ｘが、Ｇｅ（Ｒ）３、－（Ｏ）ｎ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－（Ｏ）ｎ－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）から選択され、
ｎが、０または１であり、
各Ｃ１～Ｃ８アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、およびＧｅ（Ｒ）３基から選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
各Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＧｅ（Ｒ）３基から選択される０、１、２、３、または４個の基で置換され、
各Ｃ１～Ｃ８アルキルにおける１つの－ＣＨ２－が、任意選択により、－Ｇｅ（Ｒ）２－で置き換えられ、
Ｙが、水素および－Ｇｅ（Ｒ）３から選択され、
各Ｚが、独立して、－ＣＨ２－および－Ｇｅ（Ｒ）２－から選択され、
各Ｒが、独立して、フェニルおよびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
式（２）の化合物が、少なくとも１つのＧｅ原子を含有する、化合物。
７．Ｘが、Ｇｅ（Ｒ）３、
Figure 2022545633000022
 から選択される、実施形態６に記載の化合物。
８．化合物が、
Figure 2022545633000023
 ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される、実施形態６または７に記載の化合物。
９．少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている、実施形態６～８のいずれか１つに記載の化合物。
１０．化合物が、薬学的に許容される塩である、実施形態６～９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．式（３）の化合物：
Figure 2022545633000024
 またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、式中、
－式（３）の２位の炭素原子が、ケイ素原子で置き換えられ、
－式（３）の６位および７位のメチル基のうちの少なくとも１つが、－Ｓｉ（Ｒ）３基、－Ｓｉ（Ｒ）２（ＯＲ）基、および－Ｓｉ（Ｒ）（ＯＲ）２基から選択される基で置き換えられ、
－式（３）の３位、５位、および８位のメチレン基のうちの少なくとも１つが、＞Ｓｉ（Ｒ）２基および＞Ｓｉ（Ｒ）（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、かつ／または
－式（３）の４位のメチン基が、≡Ｓｉ（Ｒ）基および≡Ｓｉ（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、
各Ｒが、独立して、水素、フェニル、およびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択される、化合物。
１２．式（４）の化合物：
Figure 2022545633000025
 またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、式中、
－式（４）の２位の炭素原子が、ゲルマニウム原子で置き換えられ、
－式（４）の６位および７位のメチル基のうちの少なくとも１つが、－Ｇｅ（Ｒ）３基、－Ｇｅ（Ｒ）２（ＯＲ）基、および－Ｇｅ（Ｒ）（ＯＲ）２基から選択される基で置き換えられ、
－式（４）の３位、５位、および８位のメチレン基のうちの少なくとも１つが、＞Ｇｅ（Ｒ）２基および＞Ｇｅ（Ｒ）（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、かつ／または
－式（４）の４位のメチン基が、≡Ｇｅ（Ｒ）基および≡Ｇｅ（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、
各Ｒが、独立して、水素、フェニル、およびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択される、化合物。
１３．少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている、実施形態１１または１２に記載の化合物。
１４．化合物が薬学的に許容される塩である、実施形態１１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
１５．実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１６．１つ以上の追加の治療剤をさらに含む、実施形態１５に記載の医薬組成物。
１７．１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む、実施形態１６に記載の医薬組成物。
１８．組成物が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩを含む、実施形態１７に記載の医薬組成物。
１９．組成物が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩ－ｄを含む、実施形態１７に記載の医薬組成物。
２０．医薬組成物であって、
（ａ）実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物と、
（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、
任意選択により、
（ｃ）（ｉ）化合物ＩＩ：
Figure 2022545633000026
 ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される化合物、ならびに
（ｉｉ）化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ：
Figure 2022545633000027
 ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される化合物のうちの１つ以上と、を含む、医薬組成物。
２１．嚢胞性線維症を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１５～２０のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
２２．化合物または医薬組成物の前、同時、または後に、１つ以上の追加の治療剤を患者に投与することをさらに含む、実施形態２１に記載の方法。
２３．１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む、実施形態２２に記載の方法。
２４．１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩを含む、実施形態２３に記載の方法。
２５．１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩ－ｄを含む、実施形態２３に記載の方法。
２６．嚢胞性線維症の治療に使用するための、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１５～２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２７．嚢胞性線維症の治療のための医薬の製造に使用するための、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１５～２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
一般的実験手順
化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ、およびＩＶは、当該技術分野、例えば、ＰＣＴ公開第２０１１／１３３７５１号、同第２０１１／１３３９５１号、同第２０１５／１６０７８７号および米国特許第８，８６５，９０２号における任意の好適な方法によって調製され得る。
略語リスト
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ無水物（（Ｂｏｃ）２Ｏ）：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＡＢＣＯ：１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩ水：脱イオン水
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ（ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：酢酸エチル
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭｅＴＨＦまたは２－ＭｅＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン
Ｒｐｍ：毎分回転数
ｒｔ：室温
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＳ－Ｃｌ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＭＳＣｌ：塩化トリメチルシリル
ＴＰＰＯ－ＤＩＡＤ錯体：トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルアゾジカルボキシレートとの錯体
ｐ－ＴｓＯＨ：ｐ－トルエンスルホン酸
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
共通中間体の合成手順
試薬および出発物質は、特に明記しない限り、商業的供給源によって得られ、精製することなく使用した。
プロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは、それぞれ、４００および１００ＭＨｚの１Ｈおよび１３Ｃ共振周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＲＸ ４００ＭＨｚ ＦＴＮＭＲ分光計、または３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計のいずれかで取得した。１次元プロトンおよび炭素スペクトルは、それぞれ、０．１８３４および０．９０８３Ｈｚ／Ｐｔのデジタル分解能で２０Ｈｚの試料回転でブロードバンド観察（ＢＢＦＯ）プローブを使用して取得した。すべてのプロトンおよび炭素スペクトルは、標準的な、以前に公開されたパルスシーケンスおよびルーチン処理パラメータを使用して、３０℃での温度制御で取得した。
また、ＮＭＲ（１Ｄおよび２Ｄ）スペクトルを、５ｍｍの多核Ｉｐｒｏｂｅを備えた、それぞれ、４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶＮＥＯ ４００ＭＨｚ分光計にも記録した。
また、ＮＭＲスペクトルを、４５度のパルス角、４８００Ｈｚのスペクトル幅、および２８８６０の取得点を使用して、１Ｈについて３００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＮＭＲ機器にも記録した。ＦＩＤを３２ｋ点までゼロ充填し、フーリエ変換の前に０．３Ｈｚの線拡大を適用した。１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを、３０度のパルス角、１００ｋＨｚのスペクトル幅を使用して２８２ＭＨｚで記録し、５９２０２点を取得した。ＦＩＤを６４ｋ点までゼロ充填し、フーリエ変換の前に０．５Ｈｚの線拡大を適用した。
また、ＮＭＲスペクトルを、３０度のパルス角、８０００Ｈｚのスペクトル幅、および１２８ｋの取得点を使用して、１Ｈについて４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ＮＭＲ機器にも記録した。ＦＩＤを２５６ｋ点までゼロ充填し、フーリエ変換の前に０．３Ｈｚの線拡大を適用した。１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを、３０度のパルス角、８９２８６Ｈｚのスペクトル幅を使用して３７７ＭＨｚで記録し、１２８ｋ点を取得した。ＦＩＤを２５６ｋ点までゼロ充填し、フーリエ変換の前に０．３Ｈｚの線拡大を適用した。
また、ＮＭＲスペクトルを、以下を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＣ ２５０ＭＨｚ機器にも記録した：５ｍｍ ＱＮＰ（Ｈ１／Ｃ１３／Ｆ１９／Ｐ３１）プローブ（タイプ：２５０－ＳＢ、ｓ＃２３０５５／００２０）、またはＩＤ ＰＦＧを備えたＶａｒｉａｎ ５００ＭＨｚ機器、５ｍｍ、５０－２０２／５００ＭＨｚプローブ（モデル／部品番号９９３３７３００）。
化合物の最終純度は、Ｗａｔｅｒｓ（ｐｎ：１８６００２３５０）製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）、３．０分にわたる１～９９％移動相Ｂで流すデュアル勾配を使用した逆相ＵＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流速＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、およびカラム温度＝６０℃。最終純度は、２つのＵＶトレース（２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）の曲線下面積（ＡＵＣ）を平均化することによって計算した。低解像度質量スペクトルを、検出範囲にわたって０．１Ｄａの質量精度および１０００の最小分解能（分解能で単位なし）を達成することができるエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を備えた単一の四重極質量分析計を使用して得られた［Ｍ＋１］＋種として報告した。メチル（２Ｓ）－２，４－ジメチル－４－ニトロ－ペンタノエートの光学純度を、２．０ｍＬ／分の流速（Ｈ２担体ガス）、注入温度２２０℃、およびオーブン温度１２０℃、１５分で、Ｒｅｓｔｅｋ Ｒｔ－βＤＥＸｃｓｔ（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ＿ｄｆ）カラムを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ａ／ＭＳＤ ５９７５Ｃ機器でのキラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を使用して決定した。
実施例１：ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022545633000028
５０Ｌ反応器を起動し、ジャケットを２０℃に設定し、１５０ｒｐｍで撹拌し、還流凝縮器（１０℃）および窒素パージを行った。ＭｅＯＨ（２．８６０Ｌ）およびメチル（Ｅ）－３－メトキシプロパ－２－エノエート（２．６４３ｋｇ、２２．７６ｍｏｌ）を添加し、反応器に蓋をした。反応物を４０℃の内部温度に加熱し、このシステムをジャケット温度を４０℃に保持するように設定した。ヒドラジン水和物（５５％ｗ／ｗの１３００ｇ、２２．３１ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して、３０分にわたって少しずつ添加した。反応物を６０℃に１時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、反応温度を３０℃未満に維持しながら、トリエチルアミン（２．４８３ｋｇ、３．４２０Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＭｅＯＨ（２．８６０Ｌ）中のＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）（４．９６７ｋｇ、５．２２８Ｌ、２２．７６ｍｏｌ）の溶液を、温度を４５℃未満に維持しながら少しずつ添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を部分的に濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、透明で淡い琥珀色の油を得た。得られた油を５０Ｌの反応器に移し、撹拌し、水（７．１５０Ｌ）およびヘプタン（７．１５０Ｌ）を添加した。添加により少量の生成物が沈殿した。水層をきれいな容器に流し、界面およびヘプタン層を濾過して固体（生成物）を分離した。水層を反応器に戻して移し、収集した固体を反応器に戻して入れ、水層と混合した。滴下漏斗を反応器に添加し、酢酸（１．４７４ｋｇ、１．３９６Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を充填し、滴加した。ジャケットを０℃に設定し、クエンチ発熱を吸収した。添加が完了した後（ｐＨ＝５）、反応混合物を１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、水（７．１５０Ｌ）で洗浄し、水（３．５７５Ｌ）で２回目の洗浄をした。結晶性固体を２０Ｌのロータリーエバポレーターバルブに移し、ヘプタン（７．１５０Ｌ）を添加した。混合物を４５℃で３０分間スラリー化し、１～２体積の溶媒を留去した。ロータリーエバポレーターフラスコ中のスラリーを濾過し、固体をヘプタン（３．５７５Ｌ）で洗浄した。固体をさらに真空下（５０℃、１５ｍｂａｒ）で乾燥させて、粗結晶性固体としてｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－１Ｈ－ピラゾール－２－カルボキシレート（２９２１ｇ、７１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
実施例２：（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオンの合成
Figure 2022545633000029
Figure 2022545633000030
 ステップ１：６－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022545633000031
２－ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボン酸（２４．７ｇ、１０６．６６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３３ｇ、１４６．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（１３．８０ｇ、１５ｍＬ、１３６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮＨ４ＨＣＯ３（１５ｇ、１８９．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。２つの相が分離した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、６－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボキサミド（２３．５ｇ、９６％）を明るい色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１７．９４９１、実測値２１９．３（Ｍ＋１）＋、保持時間：２．３３分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ２：３－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン
Figure 2022545633000032
段階１
５Ｌの３つ口ＲＢフラスコに、機械的撹拌器、加熱マントル、添加漏斗、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブ／制御器および窒素入口／出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗの５９．９１ｇ、１．４９８ｍｏｌ）、続いてヘプタン（１．５Ｌ）を充填し、灰色の懸濁液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。次いでシリンジによって添加したエチルアルコール（３．４５１ｇ、７４．９１ｍｍｏｌ）を容器に充填すると、ガスが発生した。添加漏斗に、テトラヒドロピラン－２－オン（１５０ｇ、１．４９８ｍｏｌ）およびギ酸エチル（１１１ｇ、１．５０ｍｏｌ）の透明な淡黄色の溶液を充填した。溶液を１時間にわたって滴加すると、ガスが発生し、徐々に４５℃に発熱した。次いで得られた厚い白色懸濁液を６５℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を室温で一晩（約１０時間）撹拌し続けた。反応混合物を、窒素流下で、ガラスフリットブフナー漏斗（中程度の多孔性）を通して真空濾過した。濾過ケーキを移動させ、ヘプタン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、数分間吸引した。やや湿ったヘプタンケーキをガラストレイに移し、真空オーブン中で４５℃で１５時間乾燥させて、所望の生成物（Ｅ）－（２－オキソテトラヒドロピラン－３－イリデン）メタノレートとして白色の固体（２０５ｇ、１．３６ｍｏｌ、９１％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝６．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ）。
段階２
５Ｌの３つ口ＲＢフラスコに、機械的撹拌器、加熱マントル、添加漏斗、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブ／制御器および窒素入口／出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で（Ｅ）－（２－オキソテトラヒドロピラン－３－イリデン）メタノレート－Ｎａ塩（２０５ｇ、１．３６６ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１６４０ｍＬ）を充填し、白色懸濁液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。次いで、一度に固体として添加したパラホルムアルデヒド（１３６．６ｇ、４．５４９ｍｏｌ）を容器に充填した。得られた懸濁液を６３℃に加熱し、状態を１５時間維持した。加熱すると、反応混合物はわずかにゼラチン質になった。白色ゼラチン質の混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残っている残留物を、分液漏斗中に酢酸エチル（１０００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（５００ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）で分配した。有機物を除去し、残留水溶液を酢酸エチル（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム（５００ｇ）上で乾燥させ、次いで２０ｍｍのセライト層を有するガラスフリットブフナー漏斗を通して真空濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で置換洗浄した。透明な濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物として透明な淡黄色の油（１３５ｇ）を得た。この物質を、１００％ヘキサンからヘキサン中の６０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｓｃｏ（１５００ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラム）上のシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（液体充填）によって１時間にわたって精製して、４５０ｍＬの画分を収集した。生成物を、３：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのＴＬＣ分析によって検出し、ＵＶ下で可視化した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の生成物３－メチレンテトラヒドロピラン－２－オンとして、透明な無色の油（１３２ｇ、１．１８ｍｏｌ、８６％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．１８（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｄｔ，Ｊ＝７．０，６．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ）。プロトンＮＭＲにより、約１６重量％の残留酢酸エチルが示された。補正された収率は、（１００－１６＝８４）０．８４（１３２）＝１１０．９ｇ（７２％収率）であった。
ステップ３：３－（２－メチル－２－ニトロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン
Figure 2022545633000033
５０００ｍＬの３つ口ＲＢフラスコに、機械的撹拌器、二次格納として使用される冷却浴、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブ、添加漏斗および窒素入口／出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で２－ニトロプロパン（１０４．９ｇ、１．１７７ｍｏｌ）を充填した。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。次いで容器に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２２．４１ｇ、１４７．２ｍｍｏｌ）を一度にそのままで添加して充填し、透明な淡黄色の溶液を得た。発熱は観察されなかった。添加漏斗に、アセトニトリル（１１００ｍＬ）中の３－メチレンテトラヒドロピラン－２－オン（１１０ｇ、９８１．０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴加して充填し、透明な淡黄色の溶液を得、２４℃まで徐々に発熱した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し続け、次いで減圧下で濃縮した。残りの残留物をジクロロメタン（１０００ｍＬ）中に溶解し、１モルのクエン酸溶液／飽和塩化ナトリウム溶液の３：２混合物５００ｍＬで分配した。有機相を除去し、残留水溶液をジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２５０ｇ）上で乾燥させ、次いでガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。濾液を減圧下で約２００ｍＬの体積まで濃縮した。透明な淡い青色のジクロロメタン溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５００ｍＬ）で希釈し、濁った溶液を減圧下で約２００ｍＬの体積まで濃縮し、懸濁液を得た。混合物を再びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５００ｍＬ）で希釈し、減圧下で約２５０ｍＬの体積まで濃縮した。得られた懸濁液を、一晩（約１２時間）室温で静置させた。固体を、ガラスフリットブフナー漏斗中で真空濾過によって収集し、濾過ケーキを冷メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で置換洗浄し、次いで３０分間吸引した。この物質を、４５℃の真空オーブン中で５時間さらに乾燥させ、所望の生成物、３－（２－メチル－２－ニトロ－プロピル）テトラヒドロピラン－２－オンとして、白色固体（１６０ｇ、０．７９５ｍｏｌ、８１％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１１．５，８．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２０１．１００１１、実測値２０２．０（Ｍ＋１）＋、保持時間：オフホワイト固体として０．９７分。
ステップ４：ラセミ体３－（２－メチル－２－ニトロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オンのキラル分離
Figure 2022545633000034
ラセミ体３－（２－メチル－２－ニトロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オンを、ＭｅＯＨ／ＡＣＮ７０／３０ｖ／ｖ（標的８０＋／－２ｇ／Ｌ）中８０ｇ／Ｌ＋／－８ｇ／Ｌに溶解し、移動相としてＭｅＯＨ／ＡＣＮ７０／３０ｖ／ｖを使用して固定相としてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２０μｍ上で分離した。（Ｓ）－３－（２－メチル－２－ニトロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オンはピーク２であった。
ステップ５：（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン
Figure 2022545633000035
ラネーニッケル２４００（７７重量％、２．８ｋｇ）の懸濁液を２日間沈降させた。静置液体をデカントして廃棄し、残りの触媒を水（２．６ｋｇを用いて反応器に充填し、次いでＮ２で脱気した。第２の反応器において、（Ｓ）－３－（２－メチル－２－ニトロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（１３．９ｋｇ）およびＥｔＯＨ（１７０．８ｋｇ）の混合物を３０℃に加熱し、次いでＮ２で脱気し、次いでラネーニッケルを含有する反応器に移した。移送は、ＥｔＯＨ（２９．８ｋｇ）リンスを用いて完了した。混合物を窒素で３回パージし、水素で３回パージした。反応器の内容物を６０～６５℃に加熱し、反応が完了する（１８時間）までＨ２（４～８ｐｓｉｇ）下で撹拌した。混合物を１５～２０℃に冷却し、次いで窒素で３回パージし、次いでＥｔＯＨ（３．２ｋｇ）で湿潤させたセライト（３．０ｋｇ）のパッドを通して濾過した。反応器およびセライトケーキをＥｔＯＨ（２×１４．０ｋｇ）で洗浄した。濾液を約２５Ｌの最終体積まで蒸留し、次いで４５℃に加熱した。次いでＭＴＢＥ（２６９．４ｋｇ）を４８～５０℃に維持しながら充填し、次いで４８～５５℃の周囲圧力で蒸留して、約３０Ｌの最終体積にした。ＭＴＢＥ（２６９．４ｋｇ、次いで１８７．４ｋｇ）のさらに２つの部を順次添加し、次いで約３０Ｌの体積まで濃縮した。
反応器の内容物を、４０℃にて（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（７０．１ｇ）で播種した。播種した結晶スラリーを３．５時間かけて１５℃まで冷却し、次いで１２～１５℃で１６．５時間および３０分間撹拌し、次いで濾過した。次いで反応器および濾過ケーキを、冷（－２～－１０℃）ＭＴＢＥ（２×１０ｋｇ）で洗浄した。濾過ケーキを一定の重量に乾燥させ、白色の結晶性固体として、（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（１０．４ｋｇ、８８％）を得た。
（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オンの再結晶化
（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（１０．３ｋｇ）およびＤＣＭ（２８．２ｋｇ）の混合物を撹拌し、２５℃に２時間加熱し、次いでインラインフィルター（４５ｕｍ）を通して別の反応器に移した。初期反応器を２１℃で１０分間ＤＣＭ（６．８ｋｇ）ですすぎ、次いでインラインフィルターを通して反応器に移した。ＭＴＢＥ（３８．１ｋｇ）を２５～３０℃の溶液に充填し、次いで混合物を３５～５２℃の大気圧で２．５時間かけて約３０Ｌの最終体積まで蒸留した。ＭＴＢＥ（３８．２ｋｇ）を４５～５０℃で反応器に充填した。得られた懸濁液を、約３０Ｌの最終体積まで、４９～５５℃の大気圧で３．２５時間かけて蒸留した。反応器の内容物を、２．５時間かけて２１℃に冷却し、２０℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過した。反応器および濾過ケーキをＭＴＢＥ（７．７ｋｇ、０℃）ですすいだ。濾過ケーキを２日間かけて乾燥させた。収率：オフホワイト固体９．１ｋｇ（８８．３％）。
ステップ６：（Ｓ）－３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロパン－１－オール
Figure 2022545633000036
ＬＡＨペレット（３３２．５ｇ、８．７６０ｍｏｌ、１．５０当量）を、３０～４０℃で反応器２－ＭｅＴＨＦ（１０．００Ｌ、１０体積）にゆっくりと添加した。次いで混合物を７５℃に加熱した。（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（１，０００ｇ、５．８４０ｍｏｌ、１．００当量）および２－ＭｅＴＨＦ（１０．００Ｌ、１０体積）の混合物を、別個の反応器中に調製し、６５℃に加熱し、次いでＬＡＨ混合物を含有する反応器に２時間かけて注意深く移した。混合物を、反応が完了するまで（１８～２４時間）、７０℃で撹拌し、次いで０～１０℃に冷却した。次いで混合物の温度を３０℃未満に維持しながら、水（４００．０ｍＬ、１×ＬＡＨ重量）を注意深く添加した。次いで混合物の温度を３０℃未満に維持しながら、１５％ＮａＯＨ水溶液（４００．０ｍＬ、１×ＬＡＨ重量）を添加し、続いて水（４００．０ｍＬ、１×ＬＡＨ重量）を添加した。次いで得られた混合物を６０℃に加熱し、温度で少なくとも３０分間保持した。混合物を２０～３０℃に冷却し、次いでセライト（２００グラム、２０重量％）を添加した。次いで混合物をセライトのパッドを通して濾過した。反応器および濾過ケーキを２－ＭｅＴＨＦ（４．０Ｌ、４．０体積）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ）－３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロパン－１－オール（８７２ｇ、９４．９５％収率）を透明の油として得た。
ステップ７：（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミド
Figure 2022545633000037
２－メチルテトラヒドロフラン（２３Ｌ）中の（Ｓ）－３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロパン－１－オール（２３２５ｇ、１４．８ｍｏｌ）および６－ブロモ－２－フルオロニコチンアミド（３４００ｇ、１５．５ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、次いで炭酸カリウム（２６５０ｇ、１９．２ｍｏｌ）および脱イオン水（７Ｌ）を添加した。混合物を、反応が完了するまで（１６時間以上）２５℃で撹拌した。水相を除去し、上部有機相を水（７Ｌ）および２％塩化ナトリウム水溶液（７Ｌ）で洗浄した。有機層を、減圧下で約１９Ｌまで濃縮した。２－メチルテトラヒドロフランを、２回の連続添加およびアセトニトリル（２×２０Ｌ）の濃縮、続いて蒸留によって混合物から追い払った。残りの溶液にアセトニトリル（２０Ｌ）を添加し、反応物を８５℃に２時間加温し、次いで１０℃／時で２５℃に冷却した。スラリーを１０℃に冷却し、４時間撹拌し、次いで濾過した。ケーキをアセトニトリル（２×３Ｌ）で２回すすぎ、次いで固体を真空下で乾燥させて、（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミドを結晶性白色固体（３８５０ｇ、７３％収率）として得た。
ステップ８：（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022545633000038
（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミド（２．６５ｋｇ、７．４ｍｏｌ）、２－メチルテトラヒドロフラン（１６Ｌ）、およびトリエチルアミン（９００ｇ、８．８８ｍｏｌ）の混合物を２０℃で撹拌し、次いで塩化メタンスルホニル（９３３ｇ、８．１４ｍｏｌ）を２時間かけて添加した。反応が完了するまで（典型的には１６時間）、混合物を２０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×４Ｌ）ですすいだ。合わせた濾液（（Ｓ）－３－（１－（６－ブロモ－３－カルバモイルピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを含有する）を反応器に移し、ジメチルスルホキシド（１６Ｌ）で希釈した。混合物に、フタルイミド（１１９８ｇ、８．１４ｍｏｌ）を添加した。溶液が得られるまで混合物を撹拌し、次いで炭酸カリウム（１０２３ｇ、７．４ｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで（２時間）、混合物を撹拌し、７０℃に加熱した。混合物を２０℃に冷却し、２－メチルテトラヒドロフラン（１６Ｌ）で希釈し、続いて脱イオン水（２１Ｌ）を添加した。相を分離し、上部有機相を脱イオン水（１０Ｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）で洗浄した。有機相をトルエン（１６Ｌ）で希釈し、減圧下で約１０Ｌ体積まで濃縮した。固体を濾過により単離し、濾過ケーキをトルエン（２×２Ｌ）ですすいだ。得られた固体を乾燥させて、（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミドをオフホワイトの固体（３３９３ｇ、６．９９ｍｏｌ、９４％収率）として得た。
ステップ９：（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミドへのスルホニル化
Figure 2022545633000039
０～５℃で２－ＭｅＴＨＦ（６．５６Ｌ、６体積当量）中の（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミド・０．５ＰｈＭｅ（１．２０ｋｇ、２．２６ｍｏｌ、９１．２％効力）の溶液に、６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（５２９ｇ、３４０ｍＬ、２．７１ｍｏｌ）を添加し、次いで反応温度を５～１０℃に維持しながら、リチウム２－メチルブタン－２－オレート（ｔ－ＯＡｍＬｉ、４０％ｗ／ｗ％の１．２２ｋｇ、４０％ｗ／ｗの１．６７Ｌ、５．１９ｍｏｌ、２．３当量）を添加した。添加が完了した後、反応が完了するまで反応溶液を０～１０℃で撹拌した（ＨＰＬＣは、１％未満のＡＵＣの出発物質が残っていることを示す）。反応溶液をさらに処理せずに次のステップに進めた。
ステップ１０：（Ｓ）－２－（（３－（１－（６－ブロモ－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバモイル）安息香酸に対するフタルイミド開環
Figure 2022545633000040
前のステップからの（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミドを含有する反応溶液を冷却し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８４ｇ、６．７７ｍｏｌ、３当量）の水溶液（２．１９Ｌ、２体積当量）を添加したときに１０℃未満に維持した。二相混合物を、反応が完了するまで（典型的には２時間）、５～１５℃で撹拌した。反応温度を１０℃未満に維持しながら、２ＭのＨＣｌ（５．６４Ｌ、１１．３ｍｏｌ、５当量）を約１時間にわたって滴加した。水相のｐＨは約２であった。次いで相を分離し、有機層を最小体積に濃縮し、ＭｅＴＨＦの大部分を除去した（４０℃／１５０～７０ｔｏｒｒ）。反応混合物を、さらに処理せずに次のステップに進めた。
ステップ１１：（Ｓ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミドに対するフタルイミド脱保護
Figure 2022545633000041
前のステップからの（Ｓ）－２－（（３－（１－（６－ブロモ－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバモイル）安息香酸を含有する濃縮物を、ＣＨ３ＣＮ（６．５６Ｌ、６体積当量）および水（３．８３Ｌ、２体積当量）で希釈し、次いでシュウ酸（５０８ｇ、５．６４ｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応が完了するまで（典型的には少なくとも４時間）、得られた溶液を６０℃で加熱した。溶液を０～１０℃に冷却し、次いで反応温度を１０℃未満に維持しながら、Ｋ２ＣＯ３（２．１８ｋｇ、１５．８ｍｏｌ、７当量）の水溶液（３．８３Ｌ、３．５体積当量）を滴加した。濾過により固体を収集した。湿潤濾過ケーキを、水（２×２．２Ｌ、２体積当量）、次いでｉ－ＰｒＯＨ（２×６００ｍＬ、０．５体積当量）で連続的に洗浄し、吸引により空気乾燥させ、真空乾燥（５０℃／３０ｔｏｒｒ）させて、（Ｓ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（９５９ｇ、３ステップについて８３％、９８％超のＡＵＣ）を、微細な白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄｈ，Ｊ＝１５．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．１，１３．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ１２：（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオンに対する大環化
Figure 2022545633000042
ＤＭＳＯ（７．６０Ｌ、８体積当量）中の（Ｓ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（９５０ｇ、１．８５ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３９２ｇ、３．６９ｍｏｌ、２当量）の混合物を、反応が完了するまで（約６時間）８５℃で加熱した。懸濁液を１５℃未満に冷却し、ＭｅＴＨＦ（１９．０Ｌ、２０体積当量）で希釈した。反応温度を１５℃未満に維持しながら、水（１３．３Ｌ）をゆっくりと添加した。反応温度を１５℃未満に維持しながら、２ＭのＨＣｌ（４．６２Ｌ、９．２４ｍｏｌ、５当量）を添加した（ｐＨ約２）。相を分離し、有機相を、ＮａＣｌ（１９０ｇ、２重量％）を含有する水（９．５０Ｌ、１０体積当量）で２回洗浄した。有機相を最小体積（４５℃／１８０ｔｏｒｒ）まで濃縮し、ｉ－ＰｒＯＡｃ（２～３×５００ｍＬ）により追い払い、ＭｅＴＨＦを除去した。濃縮物をｉ－ＰｒＯＡｃ（３．８Ｌ、４体積当量）で埋め戻し、結晶化が生じるまで４５℃で撹拌した。懸濁液を撹拌しながら３０分以下の間、エージングし、次いで２０℃に冷却した。２０℃で少なくとも２時間エージングした後、固体を濾過により収集した。濾過ケーキを１：１のｉ－ＰｒＯＡｃ／ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄し、吸引により空気乾燥させ、真空乾燥させて（４０～５５℃／＜１００ｔｏｒｒ／Ｎ２ブリード）、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン・０．８ｉ－ＰｒＯＡｃ（８３０ｇ、ｉ－ＰｒＯＡｃ溶媒和物について補正した７８％収率）を、わずかに黄色がかった白色の粉末として得た。
濾液を約４００ｍＬの全体積まで濃縮することによって第２の収集物を得た。次いで混合物を播種し、１５～２０℃でエージングした。濾過によって固体を収集した。濾過ケーキを、１：１のｉ－ＰｒＯＡｃ／ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、吸引により空気乾燥させ、真空乾燥させて（５５℃／＜１００ｔｏｒｒ／Ｎ２ブリード）、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン・０．６７ｉ－ＰｒＯＡｃ（１１３ｇ、１１％補正収率）を淡黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｐ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝４０．１Ｈ），１Ｈｚ，１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，５Ｈ）。
一般的なＵＰＬＣ／ＨＰＬＣ分析方法
ＬＣ法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ（ｐｎ：１８６００２３５０）製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）、および２．９分にわたる１～９９％移動相Ｂで流すデュアル勾配を使用した分析的逆相ＵＰＬＣ。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流速＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、およびカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｂ：Ｍｅｒｃｋｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）、および６分にわたる５～１００％の移動相Ｂで流すデュアル勾配。移動相Ａ＝水（０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。
ＬＣ法Ｃ：Ｍｅｒｃｋｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）、および１２分にわたる５～１００％の移動相Ｂで流すデュアル勾配。移動相Ａ＝水（０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。
ＬＣ法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ（ｐｎ：１８６００２３４９）製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（３０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）、１．０分にわたる１～９９％の移動相Ｂで流すデュアル勾配。移動相Ａ＝Ｈ２０（０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流速＝１．５ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、およびカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｅ：ＬｕｎａカラムＣ１８（２）５０×３ｍｍ、３μｍ。実行：２．５分。移動相：開始０．１％ギ酸を含有する９５％Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸を含有する５％ＭｅＣＮから、１．３分にわたる０．１％ギ酸を含有する９５％ＭｅＣＮまでの直線勾配、０．１％ギ酸を含有する９５％ＭｅＣＮで保持１．２分、温度：４５℃、流速：１．５ｍＬ／分。
ＬＣ法Ｆ：ＳｕｎＦｉｒｅカラムＣ１８７５×４．６ｍｍ ３．５μｍ、実行：６分。移動相条件：開始９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸／５％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸から、４分間の９５％ＭｅＣＮまでの直線勾配、９５％ＭｅＣＮで２分間保持。Ｔ：４５℃、流速：１．５ｍＬ／分。
ＬＣ法Ｇ：Ｗａｔｅｒｓ（ｐｎ：１８６００２３５０）製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）、および２．９分にわたる３０～９９％移動相Ｂで流すデュアル勾配を使用した分析的逆相ＵＰＬＣ。移動相Ａ＝Ｈ２０（０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ（０．０３５％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流速＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、およびカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｈ：Ｗａｔｅｒ Ｃｏｒｔｅｘ ２．７μ Ｃ１８（３．０ｍｍ×５０ｍｍ）カラム、温度：５５℃、流速：１．２ｍＬ／分、移動相：０．１％トリフルオロ酢（ＴＦＡ）酸を含む１００％水、次いで０．１％ＴＦＡ酸を含む１００％アセトニトリル、４分にわたる５％～１００％Ｂの勾配、０．５分間１００％Ｂで保持、１．５分にわたる５％Ｂに平衡化。
ＬＣ法Ｉ：Ｗａｔｅｒｓ（ｐｎ：１８６００２３４９）製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（３０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）、および１．０分にわたる３０～９９％移動相Ｂで流すデュアル勾配を使用した逆相ＵＰＬＣ。移動相Ａ＝Ｈ２０（０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流速＝１．５ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、およびカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｊ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ４．６×７５ｍｍ、５μＭ、６分間実行、５０～９５％ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ修飾剤）、１．５分間の平衡化、３分にわたる勾配、３分間保持。１．５ｍＬ／分。
ＬＣ法Ｋ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ７５×４．６ｍｍ ３．５μｍ、実行：６分。移動相条件：開始９５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸／５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＦＡから、４分間の９５％ＣＨ３ＣＮまでの直線勾配、９５％ＣＨ３ＣＮで２分間保持。Ｔ：４５℃、流速：１．５ｍＬ／分
ＬＣ法Ｌ：Ｌｕｎａ Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ ３．０μＭ、温度：４５℃、流速：２．０ｍＬ／分、実行時間：３分。移動相：開始９５％Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）および５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から、２．０分間９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）まで直線勾配、次いで９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）で１．０分間保持。
ＬＣ法Ｍ：Ｗａｔｅｒｓ（ｐｎ：１８６００２３５０）製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）、および５．０分にわたる１～９９％移動相Ｂで流すデュアル勾配を使用した分析的逆相ＵＰＬＣ。移動相Ａ＝水（０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流速＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、およびカラム温度＝６０℃。
ＬＣ法Ｎ：Ｗａｔｅｒｓ（ｐｎ：１８６００２３４９）製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（３０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）、および１．２分にわたる１～９９％移動相Ｂで流すデュアル勾配を使用した分析的逆相ＵＰＬＣ。移動相Ａ＝水（０．０５％トリフルオロ酢酸）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．０３５％トリフルオロ酢酸）。流速＝１．５ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、およびカラム温度＝６０℃
実施例３：（１４Ｓ）－８－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－５）の調製
Figure 2022545633000043
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（２－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）シラン
Figure 2022545633000044
１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール（５．０６５ｇ、３３．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、－３５℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液１６ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を－３５℃でさらに１時間撹拌した。ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（５．１ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を室温に加温し、３時間撹拌した。この時点で、ｐＨが約７になるまで飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（２－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）シラン（８．４１ｇ、９５％）をオレンジ色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．３２（ｓ，３Ｈ），０．３０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６６．１８１４３、実測値２６７．３（Ｍ＋１）＋、保持時間：０．７９分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シラン
Figure 2022545633000045
ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（２－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）シラン（８．４ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１６ｍＬ ９６．００ｍｍｏｌ）、エタノール（８ｍＬ）の混合物中に溶解し、５０℃で３時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して酸をクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中の０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シラン（３．８５ｇ、６７％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．２５（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１８２．１２３９３、実測値１８３．６（Ｍ＋１）＋、保持時間：０．５７分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ３：（１４Ｓ）－８－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－５）
Figure 2022545633000046
酢酸ブチル（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中の（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（７５ｍｇ、０．１２５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シラン（２７ｍｇ、０．１４８１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３２８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を５分間泡立てた。（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１０．８００ｍｇ、１２μＬ、０．０７５９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．３ｍｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、１２０℃で５．５時間反応物を加温した。反応物を室温まで冷却し、混合物を珪藻土上で濾過し、ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で溶出した。ＤＭＳＯを添加し（０．５ｍＬ）、揮発性物質を真空下で除去した。粗混合物を、０．１％ギ酸水溶液中のＭｅＣＮの勾配（２ＣＶで５％、次いで１５ＣＶで７０％～１００％）で溶出する、１２ｇのＣ１８Ａｇｅｌａカートリッジを使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。凍結乾燥後、（１４Ｓ）－８－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオンを白色の固体（３８ｍｇ、４９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９５．２７６１、実測値５９６．３（Ｍ＋１）＋、保持時間：４．２６分（ＬＣ法Ｊ）。
実施例４：（１４Ｓ）－８－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－２）の調製
Figure 2022545633000047
 ステップ１：［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］メタノール
Figure 2022545633000048
窒素下でヒートガンにより乾燥させた丸底フラスコ中で、ｎ－ブチルリチウム（１ｍＬ、１．６００ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を、氷水浴中で０℃で無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（２００μＬ、１．３２５ｍｍｏｌ）と合わせた。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（トリブチルスタンニルメトキシ）シラン（５００ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）を、１分間にわたってシリンジによって滴加した。反応混合物を０℃で２分間撹拌し、次いで酢酸（２００μＬ、３．５１７ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いで反応混合物を、炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）の飽和水溶液で希釈し、室温に加温した。層を分離し、水相をさらに２×１５ｍＬの酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、無色の油を得た。この粗物質を、シリカゲル（開始ヘキサンフラッシュで、ヘキサン勾配の１～７０％酢酸エチル）上でクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体、［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］メタノール（９５ｍｇ、５７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．４６（ｓ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。（アルコールＯＨは見えない）
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］メトキシ］ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 2022545633000049
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピラゾール－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）、［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］メタノール（１９０ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３４５ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中で合わせ、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２５５μＬ、１．３１７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を１６時間室温に加温した。次いで反応混合物を、３０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ（水性）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相を追加の２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中の０～５０％の酢酸エチルの勾配（当初は非常に浅く、１０％の直前に溶出された化合物）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］メトキシ］ピラゾール－１－カルボキシレート（２４２ｍｇ、６５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１２．１８６９２、実測値３１３．３（Ｍ＋１）＋、保持時間：０．８８分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシメチル）シラン
Figure 2022545633000050
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］メトキシ］ピラゾール－１－カルボキシレート（２４２ｍｇ、０．７７４４ｍｍｏｌ）を、室温でＴＦＡ（７５０μＬ、９．７３５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２．５ｍＬ）中で合わせ、１５分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗物質を１５ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、１５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を、さらに２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、無色の油である、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシメチル）シラン（１６１ｍｇ、９８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）（ＮＨは見えない）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１２．１３４４９、実測値２１３．６（Ｍ＋１）＋、保持時間：０．６６分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ４：（１４Ｓ）－８－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－２）
Figure 2022545633000051
ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）を、酢酸ブチル（３ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．９ｍＬ）中の（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（２３０ｍｇ、０．３８６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシメチル）シラン（１００ｍｇ、０．４７０９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３１．５００ｍｇ、３５μＬ、０．２２１５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８６８３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加した。反応混合物を１２０℃で６時間加温した。反応物を室温に冷却し、混合物を、Ｍｅ－ＴＨＦ（２０ｍＬ）で溶出する、セライト上で濾過した。濾液を、水（２５ｍＬ）およびブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（１０＋１２ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中の２０～１００％の酢酸エチルで溶出する）およびＣ１８上の逆相クロマトグラフィー（３０ｇ、水中の５０～１００％のアセトニトリルで溶出する）によって精製し、凍結乾燥させて、（１４Ｓ）－８－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（１０３ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４５（ｍ，９Ｈ），１．３７－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２５．２８６７、実測値６２６．３（Ｍ＋１）＋、保持時間：５．４９分（ＬＣ法Ｋ）。
実施例５：（１４Ｓ）－８－｛３－［（３，３－ジメチルブチル）ジメチルシリル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－４）の調製
Figure 2022545633000052
 ステップ１：３，３－ジメチルブチル－ジメチル－（２－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）シラン
Figure 2022545633000053
無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール（３ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、－３５℃で６分にわたって滴下漏斗からｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ）（１５ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、得られた溶液を、－３５℃でさらに１時間撹拌した。次いで、無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のクロロ－（３，３－ジメチルブチル）－ジメチル－シラン（３．９０ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分にわたって滴下漏斗から滴加した。添加の終了後、反応物をその温度でさらに１０分間撹拌し、次いで、浴を除去し、室温に加温した。次いで、さらに３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物をエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質（薄いオレンジ色の軽油）、３，３－ジメチルブチル－ジメチル－（２－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）シラン（５．７９ｇ、１００％）をさらに精製することなく次のステップに使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８～３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７～２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１３～２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３～１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７７～１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６１～１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１９～１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．７６～０．７０（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９４．２１２７４、実測値２９５．２（Ｍ＋１）＋、保持時間：２．２１分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ２：３，３－ジメチルブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シラン
Figure 2022545633000054
エタノール（１５ｍＬ）中の３，３－ジメチルブチル－ジメチル－（２－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－３－イル）シラン（５．２ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸水溶液（５．０Ｍの１１ｍＬ、５５．００ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で４時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと添加して（激しいＣＯ２ガス発生）、酸をクエンチし、得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。周囲温度で静置させると、粗物質（厚い油）は、３，３－ジメチルブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シラン（３．６４ｇ、９８％）である褐色固体となった。さらに精製することなく、次の反応に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８６－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１０．１５５２３、実測値２１１．１（Ｍ＋１）＋、保持時間：１．６６分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ３：（１４Ｓ）－８－｛３－［（３，３－ジメチルブチル）ジメチルシリル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－４）
Figure 2022545633000055
密封チューブ内で、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（１００ｍｇ、０．１６７９ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチルブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シラン（３９ｍｇ、０．１８５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０１５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３７６２ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１２．６００ｍｇ、１４μＬ、０．０８８６ｍｍｏｌ）を、酢酸ブチル（０．７ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）中で混合した。混合物を、３サイクルの真空／窒素埋め戻しを使用して脱気した。反応物を１２０℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、混合物を珪藻土上で濾過し、ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で溶出した。ＤＭＳＯを添加し（０．５ｍＬ）、揮発性物質を真空下で除去した。粗混合物を、０．１％ギ酸水溶液中のＭｅＣＮの勾配（２ＣＶで５％、次いで１５ＣＶで５０％～１００％）で溶出する、１２ｇのＣ１８Ａｇｅｌａカートリッジを使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。凍結乾燥後、白色の固体として、（１４Ｓ）－８－｛３－［（３，３－ジメチルブチル）ジメチルシリル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（３３ｍｇ、３１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．７３－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．２７（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２３．３０７４、実測値６２４．３（Ｍ＋１）＋、保持時間：４．４７分。（ＬＣ法Ｊ）。
実施例６：以下の調製：（１４Ｓ）－１２，１２－ジメチル－８－｛３－［（トリメチルシリル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－８）
Figure 2022545633000056
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（トリメチルシリルメトキシ）ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 2022545633000057
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピラゾール－１－カルボキシレート（２ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、クロロメチル（トリメチル）シラン（１．６ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．００ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２０ｍＬ）を充填した。反応物を１２０℃で１６時間加熱した。反応物を、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。２層の分離後、水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（４．６ｍＬ、３３．００ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４．７５ｇ、２１．７６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて触媒量のＤＭＡＰ（１５７ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。すべての揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中の０～１０％のジエチルエーテルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（トリメチルシリルメトキシ）ピラゾール－１－カルボキシレート（２．１４６ｇ、７２％）を透明な油として得た。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７０．１４、実測値２７０．９（Ｍ＋１）＋、保持時間：６．６２分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ２：トリメチル（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシメチル）シラン
Figure 2022545633000058
ＤＣＭ（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（トリメチルシリルメトキシ）ピラゾール－１－カルボキシレート（２．１４６ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ、１５５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。すべての揮発性物質を真空下で除去して、透明な油としてトリメチル（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシメチル）シラン（トリフルオロ酢酸塩）（３．０３ｇ、１００％）を得た。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），０．１７（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１７０．０８７５、実測値１７１．３（Ｍ＋１）＋、保持時間：３．８５分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ３：（１４Ｓ）－１２，１２－ジメチル－８－｛３－［（トリメチルシリル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－８）
Figure 2022545633000059
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のトリメチル（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシメチル）シラン（５６ｍｇ、０．３２８９ｍｍｏｌ）、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（１５０ｍｇ、０．２５１８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１２ｍｇ、０．１０４２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を真空／Ｎ２で３回循環させ、次いで密封し、１１０℃で１８時間加熱した。反応物を１０ｍＬの水に希釈し、ｐＨが酸性になるまで２ＭのＨＣｌ水溶液を添加し、反応物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０～５０％のアセトンで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ）、続いて水中の０～１００％のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡで緩衝化された）を使用した逆相ＨＰＬＣにより、白色の固体として、（１４Ｓ）－１２，１２－ジメチル－８－｛３－［（トリメチルシリル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（２８．１ｍｇ、１９％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，９Ｈ），１．３９－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．１２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８３．２３９７、実測値５８４．２（Ｍ＋１）＋、保持時間：３．３３分（ＬＣ法Ｈ）。
実施例７：（１４Ｓ）－１２，１２－ジメチル－８－｛３－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－７）の調製
Figure 2022545633000060
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－トリメチルシリルエトキシ）ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 2022545633000061
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピラゾール－１－カルボキシレート（５．０１ｇ、２７．２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４．３ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１０．５ｍＬ、５４．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン溶液（４００ｍＬ）中の２０％ジエチルエーテル中に懸濁した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサン中の０～１０％の酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－トリメチルシリルエトキシ）ピラゾール－１－カルボキシレート（４．５５９ｇ、５９％）を透明な油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８４．１５５６、実測値２８５．１（Ｍ＋１）＋、保持時間：６．７分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ２：トリメチル－［２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシ）エチル］シラン
Figure 2022545633000062
ＴＨＦ（２９ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５８ｍＬ）の溶媒混合物中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－トリメチルシリルエトキシ）ピラゾール－１－カルボキシレート（４．０７６ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（２Ｍの１４．５ｍＬ、２９．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、トリメチル－［２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシ）エチル］シラン（２．９１９ｇ、９９％）を透明な油として得た。生成物を精製することなく次のステップに使用した。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．１４（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１８４．１０３２、実測値１８５．４（Ｍ＋１）＋、保持時間：４．４４分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ３：（１４Ｓ）－１２，１２－ジメチル－８－｛３－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－７）
Figure 2022545633000063
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のトリメチル－［２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシ）エチル］シラン（５６ｍｇ、０．３０３８ｍｍｏｌ）、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（１５０ｍｇ、０．２５１８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１２ｍｇ、０．１０４２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を真空／Ｎ２で３回循環させ、次いで１１０℃で１４時間加熱した。反応物を１０ｍＬの水に希釈し、ｐＨが酸性になるまで２ＭのＨＣｌ水溶液を添加し、次いで反応物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０～４０％のアセトンで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ）、続いて、水中の０～１００％のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡで緩衝化された）を使用した逆相ＨＰＬＣにより、（１４Ｓ）－１２，１２－ジメチル－８－｛３－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（５３．１ｍｇ、３４％）（５３．１ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．９０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，９Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０６（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９７．２５５４、実測値５９８．４（Ｍ＋１）＋、保持時間：３．４２分（ＬＣ法Ｈ）。
実施例８：（１４Ｓ）－１２，１２－ジメチル－８－｛３－［３－（トリメチルシリル）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－６）の調製
Figure 2022545633000064
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－トリメチルシリルプロポキシ）ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 2022545633000065
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピラゾール－１－カルボキシレート（２ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、３－トリメチルシリルプロパン－１－オール（１．９ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５．７ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（３．２ｍＬ、１５．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で４時間後、溶媒を減圧下で除去し、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に希釈した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで粗製物を１０：１のヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（ｖ：ｖ）（１５０ｍＬ）に懸濁し、濾過した。溶媒を減圧下で上清から除去した。ヘキサン中の０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－トリメチルシリルプロポキシ）ピラゾール－１－カルボキシレート（３．３ｇ、５３％）を透明な油として得た。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），０．７１－０．４６（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９８．１７１３、実測値２９９．３（Ｍ＋１）＋、保持時間：４．０２分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ２：トリメチル－［３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシ）プロピル］シラン
Figure 2022545633000066
ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－トリメチルシリルプロポキシ）ピラゾール－１－カルボキシレート（３．１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（２Ｍの１０．５ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で４時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機部分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により、トリメチル－［３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシ）プロピル］シラン（８７７ｍｇ、７７％）を透明な液体として得た。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．２４－３．９２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．１８－－０．１９（ｍ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９８．１１８８、実測値１９９．３（Ｍ＋１）＋、保持時間：２．９４分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ３：（１４Ｓ）－１２，１２－ジメチル－８－｛３－［３－（トリメチルシリル）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－６）
Figure 2022545633000067
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のトリメチル－［３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシ）プロピル］シラン（５０ｍｇ、０．２５２１ｍｍｏｌ）、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（１５０ｍｇ、０．２５１８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（７ｍｇ、０．０６０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．７６７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素で３０分間泡立て、次いで１００℃で２４時間加熱した。反応物を１０ｍＬの水に希釈し、ｐＨが酸性になるまで２ＭのＨＣｌを添加し、反応物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０～５０％のアセトンで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ）、続いて水中の０～１００％のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡで緩衝化された）を使用した逆相ＨＰＬＣにより、（１４Ｓ）－１２，１２－ジメチル－８－｛３－［３－（トリメチルシリル）プロポキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（１２．４ｍｇ、８％）（１２．４ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５６（ｍ，２Ｈ）０．０２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１１．２７１、実測値６１２．５（Ｍ＋１）＋、保持時間：３．５５分（ＬＣ法Ｈ）。
実施例９：（１４Ｓ）－１２，１２－ジメチル－８－｛３－［（トリメチルゲルミル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（２－１）の調製
Figure 2022545633000068
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（トリメチルゲルミルメトキシ）ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 2022545633000069
７５ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピラゾール－１－カルボキシレート（２．３８ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）、クロロメチル（トリメチル）ゲルマン（２．２７ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２５ｍＬ）を充填した。反応物を油浴中で７０℃で２６時間加熱した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３、および酢酸エチルで希釈した。２層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗物質を得、これをクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（トリメチルゲルミルメトキシ）ピラゾール－１－カルボキシレート（２．５７ｇ、６２％）を透明な油として得た。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１６．０８４２、実測値３１７．０（Ｍ＋１）＋、保持時間：３．３３分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ２：トリメチル（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシメチル）ゲルマン
Figure 2022545633000070
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（トリメチルゲルミルメトキシ）ピラゾール－１－カルボキシレート（２．５６ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１２．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。すべての揮発性物質を除去し、ＥｔＯＡｃを添加した。次いで、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗トリメチル（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシメチル）ゲルマン（１．７ｇ、９４％）を黄色の油として得、これを次のステップに直接使用した。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），０．２５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：（１４Ｓ）－１２，１２－ジメチル－８－｛３－［（トリメチルゲルミル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（２－１）
Figure 2022545633000071
酢酸ブチル（１．９ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５６ｍＬ）中の（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（１４０ｍｇ、０．２３５０ｍｍｏｌ）、トリメチル（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシメチル）ゲルマン（６１ｍｇ、０．２８３９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１９．８００ｍｇ、２２μＬ、０．１３９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６２２３ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＣｕＩ（４．３ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で６時間加温した。反応物を室温に冷却し、混合物を、ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）で溶出するセライト上で濾過した。濾液を、水（２５ｍＬ）およびブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（１０＋１２ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中の２０～１００％の酢酸エチルで溶出する）およびＣ１８上の逆相クロマトグラフィー（３０ｇ、水中の５０～１００％のアセトニトリルで溶出する）によって精製し、凍結乾燥させて、（１４Ｓ）－１２，１２－ジメチル－８－｛３－［（トリメチルゲルミル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（６７．３ｍｇ、４６％）を白色の綿毛状の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６２９．１８４、実測値６３０．２（Ｍ＋１）＋、保持時間：３．７５分（ＬＣ法Ｊ）。
実施例１０：（１４Ｓ）－８－［３－（｛ジメチル［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シリル｝メトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－１）の調製
Figure 2022545633000072
 ステップ１：クロロメチル－ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］シラン
Figure 2022545633000073
２－ブロモ－３，３，３－トリフルオロ－プロパ－１－エン（３．２８ｇ、１８．１８６ｍｍｏｌ）およびクロロ－（クロロメチル）－ジメチル－シラン（１．０６０４ｇ、１ｍＬ、７．２６２７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で秤量した。ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を添加した。隔壁付き密封フラスコを窒素バルーン下に置き、エタノール／液体窒素浴中で冷却した。反応温度を制御するために、サーモカップル温度計測定値を使用した。浴を約－１１５℃に維持し、１５分間撹拌した。次いでｔ－ＢｕＬｉ（１．７Ｍの１０．８ｍＬ、１８．３６０ｍｍｏｌ）を、反応フラスコの内壁に沿ってシリンジによって滴加した。温度を－１１０℃未満に１５分間維持し、次いで６０分にわたって－６０℃に加温した。後の冷却段階の間、温度を－６０℃未満に維持するために、ドライアイスを冷却エタノールに添加した。ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ、飽和水溶液）を添加し、続いて水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を約０℃まで加温した。層を分離した。エーテル層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（＞１５０ｍｍＨｇ、２５℃の浴温度）、クロロメチル－ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］シラン（１．４ｇ、７６％）を淡黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．４７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），０．３５（ｓ，６Ｈ）。
ステップ２：クロロメチル－ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シラン
Figure 2022545633000074
クロロメチル－ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］シラン（１．４ｇ、５．５２６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。メチル（ジフェニル）スルホニウム、テトラフルオロボレート（２．５ｇ、８．２４３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をドライアイスアセトン（約－７５℃の浴温度）中で冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液１６ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで混合物を室温までゆっくりと加温し、１５時間撹拌した。混合物を、約８０ｇのシリカゲルプレカラムに充填し、１００％ペンタンを使用して、８０ｇのシリカゲルカラムで精製して、粗生成物である、クロロメチル－ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シラン（７２０ｍｇ、４８％）を淡黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ２．９２（ｓ，２Ｈ），２．１－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．２７－０．０３（ｍ，６Ｈ）。
ステップ３：［ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シリル］メチルアセテート
Figure 2022545633000075
クロロメチル－ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シラン（６１０ｍｇ、２．３９２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に室温で溶解した。ＮａＯＡｃ（１９６．２８ｍｇ、２．３９２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を隔壁で密封し、２０時間撹拌下で１００℃の油浴中に入れた。次いでそれを室温まで冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、エーテル層を水（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を１２０ｍｍＨｇ超で濃縮した（２６℃未満の油浴）。（ジエチルエーテルを含有する）薄褐色の粗生成物である、［ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シリル］メチルアセテート（１．１８ｇ、９９％）をさらに精製することなく次のステップに使用した。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．８６（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．０７－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）。
ステップ４：［ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シリル］メタノール
Figure 2022545633000076
［ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シリル］メチルアセテート（１．１８ｇ、２．３５７１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中に溶解し、氷水浴中で冷却し、窒素雰囲気下で撹拌した。ＬＡＨ（１００ｍｇ、０．１０９１ｍＬ、２．６３４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を、外部冷却なしで撹拌した。２時間後、ロッシェルの塩（飽和水性１０ｍＬ）をピペットにより添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。層を分離し、水層を、十分なエーテル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗［ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シリル］メタノール（８００ｍｇ、８６％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．０７－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．３４－０．０４（ｍ，６Ｈ）（ＣＨ２プロトンが欠失しており、残留ジエチルエーテルピークと重複している可能性が高い）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シリル］メトキシ］ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 2022545633000077
［ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シリル］メタノール（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピラゾール－１－カルボキシレート（４０５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５２９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．３９ｍＬ、２．０１７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、所望の生成物の形成が示された。混合物をさらに１２時間、窒素下で撹拌した。次いで、それを濃縮し、残留物を、ヘキサン中の０～１５％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）により精製して、透明（黄色の帯状）の油を得た。生成物である、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シリル］メトキシ］ピラゾール－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、５１％）を、冷凍庫内で貯蔵すると固化して淡黄色の固体になった。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．１２－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６４．１４３、実測値３６５．５（Ｍ＋１）＋、保持時間：４．０４分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ６：ジメチル－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシメチル）－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シラン
Figure 2022545633000078
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［ジメチル－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シリル］メトキシ］ピラゾール－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１０ｍＬ、１２９．８０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を９０分間撹拌した。次いでそれをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、飽和水性）で処理した。層を分離し、ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジメチル－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシメチル）－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シラン（３９０ｍｇ、９８％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６４．０９０６、実測値２６５．３（Ｍ＋１）＋、保持時間：３．１６分（ＬＣ法Ｂ）。
ステップ７：（１４Ｓ）－８－［３－（｛ジメチル［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シリル｝メトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－１）
Figure 2022545633000079
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のジメチル－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルオキシメチル）－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シラン（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５（１０），６，８，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（５５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１５ｍｇ、０．１３０３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を真空／Ｎ２で３回パージし、次いで密封し、１１０℃で１８時間加熱した。反応物を１０ｍＬの水に希釈し、３Ｍ ＨＣｌ水溶液をｐＨが酸性になるまで添加し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、０．１％ＴＦＡで緩衝化した水中の３０～８０％のアセトニトリルを使用して分取ＨＰＬＣにより精製して、（１４Ｓ）－８－［３－（｛ジメチル［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］シリル｝メトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５（１０），６，８，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（６．４ｍｇ、９％）をベージュ色の粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．６１－１５１（ｍ，９Ｈ），１．３３（ｓ，１Ｈ），０．９８（ｓ，２Ｈ），０．８９（ｓ，２Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６７７．２４２７、実測値６７８．５（Ｍ＋１）＋、保持時間：３．８３分（ＬＣ法Ｈ）。
実施例１１：（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－７－（トリメチルシリル）－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－９）の調製
Figure 2022545633000080
Figure 2022545633000081
 ステップ１：２－ベンジルスルファニル－６－フルオロ－ピリジン
Figure 2022545633000082
２，６－ジフルオロピリジン（２００ｇ、１．７３８ｍｏｌ）を、オーバーヘッド撹拌器、温度プローブおよび添加漏斗を備えた５Ｌの３つ口丸底フラスコ内のジメチルスルホキシド（２Ｌ）中に溶解した。炭酸セシウム（５７２．４ｇ、１．７５７ｍｏｌ）を添加した。フェニルメタンチオール（２０６ｍＬ、１．７５５ｍｏｌ）を添加漏斗を介して滴加した。添加中に発熱が観察された。温度は約４０℃まで上昇した。反応物を一晩、室温で撹拌した。反応物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で２回洗浄し、シリカゲルの小さなプラグで濾過した。プラグをジクロロメタンで溶出し、濾液を真空中で蒸発させて、真空下で巨大な濃淡のむらがあるプレートに固化する２－ベンジルスルファニル－６－フルオロ－ピリジン（３６６ｇ、９６％）を桃色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５８（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２：６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2022545633000083
２－ベンジルスルファニル－６－フルオロ－ピリジン（３０３．２ｇ、１．３８３ｍｏｌ）を、オーバーヘッド撹拌器および温度プローブを備えた１２Ｌの３つ口丸底フラスコ内のクロロホルム（２．０Ｌ）中に溶解した。水（１．５Ｌ）を添加し、混合物を氷浴中で０℃に冷却し、激しく撹拌した。レクチャーボトルからの塩素ガスを、フラスコの第３の口の隔壁を通して挿入されたパスツールピペットによって反応物に激しく気泡を吹き込んだ。白色の沈殿物が急速に形成された。添加中に発熱が観察された。温度が２０℃に上昇した時点で、塩素添加を停止した。さらに塩素ガスを添加する前に、反応物を再び冷却した。反応物が黄色がかった緑色に変色し、３０分間撹拌した後もそのままになるまで投与を続けた。この時点では、さらなる発熱は観察されなかった。反応物を４０％亜硫酸水素ナトリウムの溶液に注いだ。有機層を分離し、水層を別の部のクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、わずかに黄色の油を得た。油をジクロロメタン（１．５Ｌ）中に溶解し、オーバーヘッド撹拌器、温度プローブ、および添加漏斗を備えた１２Ｌの３つ口丸底フラスコ内の水酸化アンモニウム（４０％ｗ／ｖの１．５Ｌ、１７．１２ｍｏｌ）に滴加した。水酸化アンモニウム溶液を氷浴中で０℃に冷却した後、添加した。添加速度を、反応温度を１０℃未満に保つように調整した。得られた緑色がかった黄色の溶液を１時間撹拌し、氷に注いだ。層を分離し（有機層は暗緑色であった）、水層を十分なジクロロメタンで抽出した。有機層を捨てた。水層を氷浴中で冷却し、ｐＨが強酸性になるまで濃塩酸水溶液を水層に一部分ずつ添加した。得られた混合物を、各部を添加しながら撹拌した。得られた水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、薄褐色の固体を得た。固体をジクロロメタン（約５００ｍＬ）と混合し、大きな塊のほとんどが分解するまで磁気撹拌子で撹拌した。約１．５Ｌのペンタンを添加し、多くの薄褐色の固体を沈殿させた。得られた混合物を短時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをペンタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（２０４．１ｇ、８４％）を薄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ８．５２－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－オン
Figure 2022545633000084
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テフロン（登録商標）撹拌子、加熱マントル、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブ／制御器およびゴム隔膜を取り付けた。容器に、３－（２－メチル－２－ニトロ－プロピル）テトラヒドロピラン－２－オン（２５ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）およびエチルアルコール（３７５ｍＬ）を充填し、白色懸濁液を得た。撹拌を開始し、懸濁液を４０℃に１０分間加熱し、透明な無色の溶液を得た。次いで容器にガス分散チューブを取り付け、溶液を窒素で１５分間脱気した。次いで容器にラネーニッケル（５０％ｗ／ｗの８．０１９ｇ、６８．３１ｍｍｏｌ）を充填し、次いで容器に隔壁を取り付けた。容器を排気し、水素雰囲気下に置いた。このプロセスを３サイクル繰り返した。次いで容器を１雰囲気の水素下に置き、反応混合物を徐々に６０℃に加熱した。反応物を６０℃で２４時間撹拌し続けた。室温まで冷却した後、容器にガス分散チューブを取り付け、反応混合物を窒素で１５分間脱気した。混合物を、２０ｍｍのセライト層を有するガラスフリットブフナー漏斗を通して真空濾過した。濾過ケーキをエタノール（２×１００ｍＬ）で置換洗浄し、わずかにエチルアルコールが湿潤するまで吸引し、次いで水で湿らせ、使用したラネーニッケル触媒を水中に捨てた。透明な淡い琥珀色の濾液を減圧下で濃縮して、透明な粘性の淡い琥珀色の油を得た。油をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５００ｍＬ）で希釈し、濁った溶液を、約１５０ｍＬの体積まで減圧下で濃縮して懸濁液を得た。混合物を再びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５００ｍＬ）で希釈し、減圧下で約１５０ｍＬの体積まで濃縮した。得られた懸濁液を、一晩（約１２時間）室温で静置させた。固体を、ガラスフリットブフナー漏斗内で真空濾過によって収集し、濾過ケーキを、冷たいメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×５０ｍＬ）で置換洗浄し、次いで３０分間吸引した。この物質を、４５℃で３時間真空オーブン中でさらに乾燥させて、生成物として白色の固体（１９ｇ、０．１１１ｍｏｌ、８９％収率）である、３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔｄｄ，Ｊ＝９．８，８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｔｄｄ，Ｊ＝９．６，７．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．０３（ｍ，７Ｈ）。
ステップ４：３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロパン－１－オール
Figure 2022545633000085
５Ｌの３つ口丸底フラスコに、機械的撹拌器、加熱マントル、添加漏斗、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブ／制御器および窒素入口／出口を取り付けた。容器に、水素化アルミニウムリチウムペレット（１９．３９ｇ、５１０．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で充填した。次いで容器にテトラヒドロフラン（５００ｍＬ、２０ｍＬ／ｇ）を充填した。撹拌を開始し、ポット温度を２０℃で記録した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、ペレットを溶解させた。得られた灰色懸濁液のポット温度を２４℃で記録した。添加漏斗に、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－オン（２５ｇ、１４６．０ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、透明な淡黄色の溶液を９０分にわたって滴加した。均質性を達成するために、わずかな加熱が必要であった。添加完了後、得られた灰色懸濁液のポット温度を２４℃で記録した。次いで、混合物を６５℃のポット温度に加熱し、その条件を７２時間維持した。この時点での反応混合物の分析により、いくつかの残留出発物質が依然として残存し、生成物形成に変化がないことが示された。反応はその後、この時点で停止した。加熱マントルを取り外し、容器に冷却浴を取り付けた。懸濁液を粉砕した氷／水冷却浴で０℃に冷却し、次いで水（１９．９３ｍＬ）の非常にゆっくりとした滴加によってクエンチし、続いて１５重量％の水酸化ナトリウム溶液（１９．９３ｍＬ）を添加し、次いで最後に水（５９．７９ｍＬ）でクエンチした。得られた白色懸濁液のポット温度を５℃で記録した。冷却浴を取り外し、容器に再び加熱マントルを取り付けた。懸濁液を６０℃に加温し、その条件を３０分間維持した。温かい懸濁液を、２０ｍｍのセライト層を有するガラスフリットブフナー漏斗を通して真空濾過した。次いで濾過ケーキを６０℃のテトラヒドロフラン（２×２５０ｍＬ）で置換洗浄し、次いで３０分間吸引した。透明な濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物として透明な淡黄色の粘性油である、３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロパン－１－オール（２３．５ｇ、０．１４９ｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ３．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．２４（ｍ，５Ｈ），１．１１－０．９４（ｍ，７Ｈ）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022545633000086
１Ｌの３つ口丸底フラスコに、機械的撹拌器、冷却浴、添加漏斗、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブおよび窒素入口／出口を取り付けた。容器に、３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロパン－１－オール（１５ｇ、９５．３９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２２５ｍＬ、１５ｍＬ／ｇ）を窒素雰囲気下で充填し、透明な淡黄色の溶液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。冷却浴に粉砕した氷／水を充填し、ポット温度を０℃に下げた。添加漏斗にトリエチルアミン（１２．５５ｇ、１２４．０ｍｍｏｌ）を充填し、続いて５分にわたって均一に滴加した。発熱は観察されなかった。次いで添加漏斗に、ジクロロメタン（２２５ｍＬ）中に溶解したジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２２．８９ｇ、１０４．９ｍｍｏｌ）を充填した。次いで透明な淡黄色の溶液を３０分にわたって滴加し、穏やかなガス発生が生じた。発熱は観察されなかった。冷却浴を除去し、得られた透明な淡黄色の溶液を、室温に加温し、室温で３時間撹拌し続けた。反応混合物を分液漏斗に移し、水（７５ｍＬ）で分配した。有機物を除去し、飽和塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１５０ｇ）上で乾燥させ、次いでガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物として透明な淡黄色の油（３０ｇ）を得た。この物質を、ジクロロメタン中の１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中の１０％メチルアルコールの勾配で６０分にわたって溶出するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンによる液体充填）により精製して５０ｍＬの画分を収集した。所望の生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（２２ｇ、０．０８５５ｍｏｌ、９０％収率）を透明な淡黄色の粘性油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．３８（ｔｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．６，３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，１２．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．４Ｈｚ，１７Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－（３－メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022545633000087
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（５０．５ｇ、１９６．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９．７１１ｇ、５４．６９８ｍＬ、３９２．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で３０分間冷却した。塩化メシル（２４．７２５ｇ、１６．７０６ｍＬ、２１５．８４ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加し、次いで氷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を捨て、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－（３－メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６４．２ｇ，９３％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３５．１７６６、実測値３３６．４（Ｍ＋１）＋、保持時間：５．５４分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022545633000088
ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－（３－メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６４．２ｇ、１９１．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（６５０ｍＬ）中に溶解し、次いで水酸化アンモニウム（６５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４５℃に１８時間加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却した。溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）で希釈し、次いでジエチルエーテル（３×６５０ｍＬ）で抽出した。水相を捨て、合わせた有機相を水（２×２００ｍＬ）で抽出した。水相を捨て、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（４８．９ｇ，９５％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５６．２１５１、実測値２５７．３（Ｍ＋１）＋、保持時間：３．７０分（ＬＣ法Ｃ）。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－［３－［（６－スルファモイル－２－ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022545633000089
ジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（８．９１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）および６－フルオロピリジン－２－スルホンアミド（６．１３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（４．９１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却し、さらに４時間（合計１６時間）撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）中の塩酸（１Ｍの３５ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）にゆっくりと注ぎ（いくらか泡立つ）、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト上で濾過し、真空中で濃縮して、暗黄色の油を得た。粗生成物を、ヘキサン中の０％～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋物（９．０ｇ）および不純物（３ｇ）の両方の画分を収集した。ヘキサン中の０％～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって不純物画分を精製して、全体で、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－［３－［（６－スルファモイル－２－ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｔ，Ｊ＝１８．０，９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．６Ｈｚ，１５Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１２．２１４４２、実測値４１３．１（Ｍ＋１）＋、保持時間：２．３４分（ＬＣ法Ｍ）。
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－２，２－ジメチル－４－［３－［（６－スルファモイル－２－ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022545633000090
ラセミ体ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－［３－［（６－スルファモイル－２－ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）を、１１．０分にわたって７０ｍＬ／分で４０％メタノール／６０％二酸化炭素移動相（注入量＝メタノール中の３２ｍｇ／ｍＬ溶液の５００μＬ）を用いてＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０×２１．２ｍｍカラム、５μｍ粒径）を使用してＳＦＣクロマトグラフィーによるキラル分離に供して、第１のピークとして溶出するｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－２，２－ジメチル－４－［３－［（６－スルファモイル－２－ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３．４４８１ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１２．２１４４２、実測値４１３．２（Ｍ＋１）＋、保持時間：０．６３分（ＬＣ法Ｎ）。
ステップ１０：（２，６－ジクロロ－３－ピリジル）－トリメチル－シラン
Figure 2022545633000091
２，６－ジクロロピリジン（４．０１ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン（２Ｍの１５ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）中のＬＤＡをゆっくりと添加し、反応物を－７５℃で１時間撹拌した。この時点で、ＴＭＳ－Ｃｌ（３．５ｍＬ、２７．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７５℃でさらに１時間撹拌した。反応物をＨＣｌ水溶液（１Ｍの５０ｍＬ、５０．００ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温に加温した。層を分離し、水層をジエチルエーテルでさらに抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗液体を、ヘキサン中の０～１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２，６－ジクロロ－３－ピリジル）－トリメチル－シラン（３．９３３ｇ、６６％）を透明な液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），０．３６（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１９．００３７８、実測値２２０．１（Ｍ＋１）＋、保持時間：０．７６分（ＬＣ法Ｄ）。
ステップ１１：２，６－ジクロロ－５－トリメチルシリル－ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022545633000092
（２，６－ジクロロ－３－ピリジル）－トリメチル－シラン（５３１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ドライアイス：アセトン浴中で－７５℃まで冷却した。ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン（２Ｍの１．２５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）中のＬＤＡをゆっくりと添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。ＣＯ２ガスを、反応混合物を通して１分間泡立てた。反応物を室温に加温し、１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をヘキサンで粉砕し、得られた固体を真空濾過により収集した。固体をさらに乾燥させて、２，６－ジクロロ－５－トリメチルシリル－ピリジン－３－カルボン酸（３５３ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．９６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），０．３８（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６２．９９３６２、実測値２６４．１（Ｍ＋１）＋、保持時間：０．６５分（ＬＣ法Ａ）。
ステップ１２：（２，６－ジクロロ－５－トリメチルシリル－３－ピリジル）－イミダゾール－１－イル－メタノン
Figure 2022545633000093
２，６－ジクロロ－５－トリメチルシリル－ピリジン－３－カルボン酸（５７０ｍｇ、２．１５８ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（５３０ｍｇ、３．２６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解し、一晩反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、０～６０％酢酸エチル（所望の生成物を約４０％酢酸エチルで溶出した）を使用してシリカゲル上で精製して、（２，６－ジクロロ－５－トリメチルシリル－３－ピリジル）－イミダゾール－１－イル－メタノン（４３０ｍｇ、６３％）を、静置させるとゆっくり結晶化する油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４８－０．３４（ｍ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１３．０２０５、実測値３１４．０（Ｍ＋１）＋、保持時間：１．９１分（ＬＣ法Ｌ）。
ステップ１３：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－［３－［［６－［（２，６－ジクロロ－５－トリメチルシリル－ピリジン－３－カルボニル）スルファモイル］－２－ピリジル］アミノ］プロピル］－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022545633000094
ＴＨＦ（７２ｍＬ）中に溶解した（２，６－ジクロロ－５－トリメチルシリル－３－ピリジル）－イミダゾール－１－イル－メタノン（１．２ｇ、３．８１８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－２，２－ジメチル－４－［３－［（６－スルファモイル－２－ピリジル）アミノ］プロピル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、３．８３０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（１．２ｍＬ、８．０２４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、水中（０．１％のギ酸含有量を有する）の５～１００％のメタノールを使用して、Ｃ１８カートリッジ上の逆相クロマトグラフィーによって直接精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－［３－［［６－［（２，６－ジクロロ－５－トリメチルシリル－ピリジン－３－カルボニル）スルファモイル］－２－ピリジル］アミノ］プロピル］－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（１．４１ｇ、５６％）をベージュ色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，１５Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．３８（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５７．１９７５、実測値５５８．２（Ｍ－９９）＋、保持時間：２．３３分（ＬＣ法Ｌ）。
ステップ１４：２，６－ジクロロ－Ｎ－［［６－［３－［（３Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル］プロピルアミノ］－２－ピリジル］スルホニル］－５－トリメチルシリル－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022545633000095
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－［３－［［６－［（２，６－ジクロロ－５－トリメチルシリル－ピリジン－３－カルボニル）スルファモイル］－２－ピリジル］アミノ］プロピル］－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（１．４１ｇ、２．１４０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１０ｍＬ）中に溶解し、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２８ｍＬ、３６５．８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を高真空下で１時間静置させた。生成物を減圧下で濃縮したＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで高真空下で乾燥させて、６－ジクロロ－Ｎ－［［６－［３－［（３Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル］プロピルアミノ］－２－ピリジル］スルホニル］－５－トリメチルシリル－ピリジン－３－カルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（２．２ｇ、１３１％）を得た。この粗生成物を、純水中の５～１００％のメタノールを使用した逆相クロマトグラフィーによってさらに精製して、２，６－ジクロロ－Ｎ－［［６－［３－［（３Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル］プロピルアミノ］－２－ピリジル］スルホニル］－５－トリメチルシリル－ピリジン－３－カルボキサミド（９２０ｍｇ、７７％）を黄色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９７－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．３３（ｍ，８Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．３５（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５７．１４５、実測値５５８．２（Ｍ＋１）＋、保持時間：１．５１分（ＬＣ法Ｌ）。
ステップ１５：（１４Ｓ）－８－クロロ－１２，１２－ジメチル－７－（トリメチルシリル）－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン
Figure 2022545633000096
窒素雰囲気下、マイクロ波バイアル中で、２，６－ジクロロ－Ｎ－［［６－［３－［（３Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル］プロピルアミノ］－２－ピリジル］スルホニル］－５－トリメチルシリル－ピリジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と混合し、マイクロ波バイアルに蓋をし、次いで油浴中で１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＣ１８カラムに直接注入し、水中（０．１％のギ酸を含有する）の１０～１００％勾配のメタノールを使用して精製して、（１４Ｓ）－８－クロロ－１２，１２－ジメチル－７－（トリメチルシリル）－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（６８ｍｇ、３６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２１．１６８４、実測値５２２．２（Ｍ＋１）＋、保持時間：２．１分（ＬＣ法Ｌ）。
ステップ１６：（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－７－（トリメチルシリル）－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、化合物（１－９）
Figure 2022545633000097
マイクロ波バイアル中で窒素（バルーン）下で、ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．０５ｍＬ）中のトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（８ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）、（１４Ｓ）－８－クロロ－１２，１２－ジメチル－７－（トリメチルシリル）－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（１０ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）、３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール（１２ｍｇ、０．０５８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９ｍｇ、０．０６５１ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルを週末にわたって１３０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、それを１０ｍｇスケールで実行した別の反応からの粗製物と合わせ、ＤＭＳＯ＋アセトニトリルと混合し、水中（０．１％のギ酸含有量）の１０～１００％のメタノールを使用した逆相クロマトグラフィーによってＣ１８カラム上で精製して、凍結乾燥後、（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－７－（トリメチルシリル）－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（６．２ｍｇ、４６％）を白色の綿毛状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．４０（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８４－０．８０（ｍ，４Ｈ），０．６８－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４６（ｍ，２Ｈ），０．２２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６８９．３１８、実測値６９０．２（Ｍ＋１）＋、保持時間：５．６９分（ＬＣ法Ｆ）。
実施例１２：２６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１５，１５，９，９－テトラメチル－５－チア－４，７－ジアザ－９－シラ－２（２，３），６（２，６）－ジピリジナ－１（１，３）－ピロリジナシクロデカファン－３－オン５，５－ジオキシド、化合物（１－１０）の調製
Figure 2022545633000098
化合物（１－１０）の合成経路を以下のスキームに示す。
Figure 2022545633000099
 実施例１３：２６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１５，１５，１０，１０－テトラメチル－５－チア－４，７－ジアザ－１０－シラ－２（２，３），６（２，６）－ジピリジナ－１（１，３）－ピロリジナシクロデカファン－３－オン５，５－ジオキシド、化合物（１－１１）の調製
Figure 2022545633000100
化合物（１－１１）の合成経路を以下のスキームに示す。
Figure 2022545633000101
 実施例１４：生物活性アッセイ
溶液
基礎培地（ＡＤＦ＋＋＋）は、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＤＭＥＭ／ＨＡＭ’ｓ Ｆ１２、２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１μｇ／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシンから構成された。
腸内エンテロイド維持培地（ＩＥＭＭ）は、ＡＤＦ＋＋＋、１×Ｂ２７サプリメント、１×Ｎ２サプリメント、１．２５ｍＭのＮ－アセチルシステイン、１０ｍＭのニコチンアミド、５０ｎｇ／ｍＬのｈＥＧＦ、１０ｎＭのガストリン、１μｇ／ｍＬのｈＲ－スポンジン－１、１００ｎｇ／ｍＬのｈＮｏｇｇｉｎ、ＴＧＦ－ｂ１型阻害剤Ａ－８３－０１、１００μｇ／ｍＬのＰｒｉｍｏｃｉｎ、１０μＭのＰ３８ＭＡＰＫ阻害剤ＳＢ２０２１９０から構成された。
浴１の緩衝液は、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１６０ｍＭのＮａＣｌ、４．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、２ｍＭのＣａＣｌ２から構成された。
塩化物を含まない緩衝液は、１ｍＭのグルコン酸マグネシウム、２ｍＭのグルコン酸カルシウム、４．５ｍＭのグルコン酸カリウム、１６０ｍＭのグルコン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコースから構成された。
浴１の色素溶液は、浴１の緩衝液、０．０４％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、２０μＭのメチルオキソノール、３０μＭのＣａＣＣｉｎｈ－Ａ０１、３０μＭのＣｈｉｃａｇｏ Ｓｋｙ Ｂｌｕｅから構成された。
塩化物を含まない色素溶液は、塩化物を含まない緩衝液、０．０４％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、２０μＭのメチルオキソノール、３０μＭのＣａＣＣｉｎｈ－Ａ０１、３０μＭのＣｈｉｃａｇｏ Ｓｋｙ Ｂｌｕｅから構成された。
塩化物を含まない色素刺激溶液は、塩化物を含まない色素溶液、１０μＭのフォルスコリン、１００μＭのＩＢＭＸ、および３００ｎＭの化合物ＩＩＩから構成された。
細胞培養
ヒト腸管上皮エンテロイド細胞を、Ｈｕｂｒｅｃｈｔ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｕｔｒｅｃｈｔ、オランダから入手し、前述のようにＴ－フラスコ内で増殖させた（Ｄｅｋｋｅｒｓ ＪＦ，Ｗｉｅｇｅｒｉｎｃｋ ＣＬ，ｄｅ Ｊｏｎｇｅ ＨＲ，Ｂｒｏｎｓｖｅｌｄ Ｉ，Ｊａｎｓｓｅｎｓ ＨＭ，ｄｅ Ｗｉｎｔｅｒ－ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ＫＭ，Ｂｒａｎｄｓｍａ ＡＭ，ｄｅ Ｊｏｎｇ ＮＷＭ，Ｂｉｊｖｅｌｄｓ ＭＪＣ，Ｓｃｈｏｌｔｅ ＢＪ，Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｓ ＥＥＳ，ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｉｎｋ Ｓ，Ｃｌｅｖｅｒｓ Ｈ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｅｎｔ ＣＫ，Ｍｉｄｄｅｎｄｏｒｐ Ｓ ａｎｄ Ｍ Ｂｅｅｋｍａｎ ＪＭ．Ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＣＦＴＲ ａｓｓａｙ ｕｓｉｎｇ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｏｒｇａｎｏｉｄｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１３ Ｊｕｌ；１９（７）：９３９－４５．）。
エンテロイド細胞の採取および播種
細胞を細胞回収溶液中で回収し、４℃で５分間６５０ｒｐｍでの遠心分離によって収集し、ＴｒｙＰＬＥ中に再懸濁し、３７℃で５分間インキュベートした。次いで細胞を６５０ｒｐｍで５分間４℃での遠心分離によって収集し、１０μＭのＲＯＣＫ阻害剤（ＲＩ）を含有するＩＥＭＭ中に再懸濁した。細胞懸濁液を４０μｍのセルストレーナーに通し、１０μＭのＲＩを含有するＩＥＭＭ中で１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。細胞を５０００細胞／ウェルでマルチウェルプレートに播種し、アッセイの前に、３７℃、９５％湿度および５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
膜電位色素アッセイ
エンテロイド細胞を、３７℃、９５％湿度および５％ＣＯ２で１８～２４時間、ＩＥＭＭ中の試験化合物とインキュベートした。化合物のインキュベーション後、１０μＭのフォルスコリンおよび３００ｎＭのＮ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミドの急性添加後のＣＦＴＲ媒介性塩化物輸送に対する試験化合物の効力および有効性を直接測定するために、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａを使用して膜電位色素アッセイを行った。簡単に述べると、細胞を浴１の緩衝液中で５回洗浄した。浴１の色素溶液を添加し、細胞を室温で２５分間インキュベートした。色素インキュベーション後、細胞を塩化物を含まない色素溶液中で３回洗浄した。塩化物輸送を、塩化物を含まない色素刺激溶液の添加によって開始し、蛍光シグナルを１５分間読み取った。急性フォルスコリンおよび３００ｎＭのＮ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド刺激に対する蛍光応答のＡＵＣから、各状態についてのＣＦＴＲ媒介性塩化物輸送を決定した。次いで塩化物輸送を、１μＭの（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、３μＭの（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび３００ｎＭの急性Ｎ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミドの３つの組み合わせ対照（活性％）で処理した後、塩化物輸送の割合として表した。
表３は、本明細書に開示されるアッセイのうちの１つ以上を使用して生成された本発明の代表的な化合物のＣＦＴＲ調節活性を表す。（最大活性：＋＋＋は６０％超、＋＋は３０～６０％、＋は３０％未満である。ＥＣ５０：＋＋＋は１μＭ未満であり、＋＋は１～３μＭであり、＋は３μＭ超であり、ＮＤは「未決定」である）。
表３：
Figure 2022545633000102
Figure 2022545633000103
Figure 2022545633000104
他の実施形態
前述の説明は、本開示の単に例示的な実施形態を開示し、記載しているに過ぎない。当業者は、そのような説明ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、様々な変更、修正、および変形が、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、それらにおいて行われ得ることを容易に認識するであろう。

Claims (27)

  1. 式（１）の化合物：
    Figure 2022545633000105
     またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、
    式中、
    Ｘが、Ｓｉ（Ｒ）３、－（Ｏ）ｎ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－（Ｏ）ｎ－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）から選択され、
    ｎが、０または１であり、
    各Ｃ１～Ｃ８アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、およびＳｉ（Ｒ）３基から選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
    各Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＳｉ（Ｒ）３基から選択される０、１、２、３、または４個の基で置換され、
    各Ｃ１～Ｃ８アルキルにおける１つの－ＣＨ２－が、任意選択により、－Ｓｉ（Ｒ）２－で置き換えられ、
    Ｙが、水素および－Ｓｉ（Ｒ）３から選択され、
    各Ｚが、独立して、－ＣＨ２－および－Ｓｉ（Ｒ）２－から選択され、
    各Ｒが、独立して、フェニルおよびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
    前記式（１）の化合物が、少なくとも１つのＳｉ原子を含有する、化合物。
  2. Ｘが、Ｓｉ（Ｒ）３、
    Figure 2022545633000106
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、
    Figure 2022545633000107
    Figure 2022545633000108
     ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 式（２）の化合物：
    Figure 2022545633000109
     またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、
    式中、
    Ｘが、Ｇｅ（Ｒ）３、－（Ｏ）ｎ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－（Ｏ）ｎ－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）から選択され、
    ｎが、０または１であり、
    各Ｃ１～Ｃ８アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、およびＧｅ（Ｒ）３基から選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
    各Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＧｅ（Ｒ）３基から選択される０、１、２、３、または４個の基で置換され、
    各Ｃ１～Ｃ８アルキルにおける１つの－ＣＨ２－が、任意選択により、－Ｇｅ（Ｒ）２－で置き換えられ、
    Ｙが、水素および－Ｇｅ（Ｒ）３から選択され、
    各Ｚが、独立して、－ＣＨ２－および－Ｇｅ（Ｒ）２－から選択され、
    各Ｒが、独立して、フェニルおよびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択され、
    前記式（２）の化合物が、少なくとも１つのＧｅ原子を含有する、化合物。
  7. Ｘが、Ｇｅ（Ｒ）３、
    Figure 2022545633000110
     から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、
    Figure 2022545633000111
     ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される、請求項６または７に記載の化合物。
  9. 少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている、請求項６～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、薬学的に許容される塩である、請求項６～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 式（３）の化合物：
    Figure 2022545633000112
     またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、式中、
    －式（３）の２位の炭素原子がケイ素原子で置き換えられ、
    －式（３）の６位および７位のメチル基のうちの少なくとも１つが、－Ｓｉ（Ｒ）３基、－Ｓｉ（Ｒ）２（ＯＲ）基、および－Ｓｉ（Ｒ）（ＯＲ）２基から選択される基で置き換えられ、
    －式（３）の３位、５位、および８位のメチレン基のうちの少なくとも１つが、＞Ｓｉ（Ｒ）２基および＞Ｓｉ（Ｒ）（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、かつ／または
    －式（３）の４位のメチン基が、≡Ｓｉ（Ｒ）基および≡Ｓｉ（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、
    各Ｒが、独立して、水素、フェニル、およびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択される、化合物。
  12. 式（４）の化合物：
    Figure 2022545633000113
     またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、式中、
    －式（４）の２位の炭素原子が、ゲルマニウム原子で置き換えられ、
    －式（４）の６位および７位のメチル基のうちの少なくとも１つが、－Ｇｅ（Ｒ）３基、－Ｇｅ（Ｒ）２（ＯＲ）基、および－Ｇｅ（Ｒ）（ＯＲ）２基から選択される基で置き換えられ、
    －式（４）の３位、５位、および８位のメチレン基のうちの少なくとも１つが、＞Ｇｅ（Ｒ）２基および＞Ｇｅ（Ｒ）（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、かつ／または
    －式（４）の４位のメチン基が、≡Ｇｅ（Ｒ）基および≡Ｇｅ（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、
    各Ｒが、独立して、水素、フェニル、およびＣ１～Ｃ６アルキル基から選択される、化合物。
  13. 少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている、請求項１１または１２に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、薬学的に許容される塩である、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  16. １つ以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記組成物が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記組成物が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩ－ｄを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
  20. 医薬組成物であって、
    （ａ）請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物と、
    （ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、
    任意選択により、
    （ｃ）（ｉ）化合物ＩＩ：
    Figure 2022545633000114
     ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される化合物、ならびに
    （ｉｉ）化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ：
    Figure 2022545633000115
     ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される化合物のうちの１つ以上と、を含む、医薬組成物。
  21. 嚢胞性線維症を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１５～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  22. 前記化合物または前記医薬組成物の前、同時、または後に、１つ以上の追加の治療剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩを含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩ－ｄを含む、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記嚢胞性線維症の治療に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１５～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 前記嚢胞性線維症の治療のための医薬の製造に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１５～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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