JPWO2021030555A5 - - Google Patents

Description

他の実施形態
前述の説明は、本開示の単に例示的な実施形態を開示し、記載しているに過ぎない。当業者は、そのような説明ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、様々な変更、修正、および変形が、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、それらにおいて行われ得ることを容易に認識するであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式（１）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、
式中、
Ｘが、Ｓｉ（Ｒ） _３ 、－（Ｏ） _ｎ －（Ｃ _１ ～Ｃ _８ アルキル）、－（Ｏ） _ｎ －（Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル）から選択され、
ｎが、０または１であり、
各Ｃ _１ ～Ｃ _８ アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _１ ～Ｃ _４ ハロアルキル、およびＳｉ（Ｒ） _３ 基から選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
各Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ _１ ～Ｃ _４ ハロアルキル、Ｃ _１ ～Ｃ _４ アルキル、およびＳｉ（Ｒ） _３ 基から選択される０、１、２、３、または４個の基で置換され、
各Ｃ _１ ～Ｃ _８ アルキルにおける１つの－ＣＨ _２ －が、任意選択により、－Ｓｉ（Ｒ） _２ －で置き換えられ、
Ｙが、水素および－Ｓｉ（Ｒ） _３ から選択され、
各Ｚが、独立して、－ＣＨ _２ －および－Ｓｉ（Ｒ） _２ －から選択され、
各Ｒが、独立して、フェニルおよびＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル基から選択され、
前記式（１）の化合物が、少なくとも１つのＳｉ原子を含有する、化合物。
(項目２)
Ｘが、Ｓｉ（Ｒ） _３ 、

から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目３)
前記化合物が、

ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される、項目１または２に記載の化合物。
(項目４)
少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目５)
前記化合物が、薬学的に許容される塩である、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物。
(項目６)
式（２）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、
式中、
Ｘが、Ｇｅ（Ｒ） _３ 、－（Ｏ） _ｎ －（Ｃ _１ ～Ｃ _８ アルキル）、－（Ｏ） _ｎ －（Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル）から選択され、
ｎが、０または１であり、
各Ｃ _１ ～Ｃ _８ アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _１ ～Ｃ _４ ハロアルキル、およびＧｅ（Ｒ） _３ 基から選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
各Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ _１ ～Ｃ _４ ハロアルキル、Ｃ _１ ～Ｃ _４ アルキル、およびＧｅ（Ｒ） _３ 基から選択される０、１、２、３、または４個の基で置換され、
各Ｃ _１ ～Ｃ _８ アルキルにおける１つの－ＣＨ _２ －が、任意選択により、－Ｇｅ（Ｒ） _２ －で置き換えられ、
Ｙが、水素および－Ｇｅ（Ｒ） _３ から選択され、
各Ｚが、独立して、－ＣＨ _２ －および－Ｇｅ（Ｒ） _２ －から選択され、
各Ｒが、独立して、フェニルおよびＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル基から選択され、
前記式（２）の化合物が、少なくとも１つのＧｅ原子を含有する、化合物。
(項目７)
Ｘが、Ｇｅ（Ｒ） _３ 、

から選択される、項目６に記載の化合物。
(項目８)
前記化合物が、

ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される、項目６または７に記載の化合物。
(項目９)
少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている、項目６～８のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１０)
前記化合物が、薬学的に許容される塩である、項目６～９のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１１)
式（３）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、式中、
－式（３）の２位の炭素原子がケイ素原子で置き換えられ、
－式（３）の６位および７位のメチル基のうちの少なくとも１つが、－Ｓｉ（Ｒ） _３ 基、－Ｓｉ（Ｒ） _２ （ＯＲ）基、および－Ｓｉ（Ｒ）（ＯＲ） _２ 基から選択される基で置き換えられ、
－式（３）の３位、５位、および８位のメチレン基のうちの少なくとも１つが、＞Ｓｉ（Ｒ） _２ 基および＞Ｓｉ（Ｒ）（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、かつ／または
－式（３）の４位のメチン基が、≡Ｓｉ（Ｒ）基および≡Ｓｉ（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、
各Ｒが、独立して、水素、フェニル、およびＣ _１～ Ｃ _６ アルキル基から選択される、化合物。
(項目１２)
式（４）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、式中、
－式（４）の２位の炭素原子が、ゲルマニウム原子で置き換えられ、
－式（４）の６位および７位のメチル基のうちの少なくとも１つが、－Ｇｅ（Ｒ） _３ 基、－Ｇｅ（Ｒ） _２ （ＯＲ）基、および－Ｇｅ（Ｒ）（ＯＲ） _２ 基から選択される基で置き換えられ、
－式（４）の３位、５位、および８位のメチレン基のうちの少なくとも１つが、＞Ｇｅ（Ｒ） _２ 基および＞Ｇｅ（Ｒ）（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、かつ／または
－式（４）の４位のメチン基が、≡Ｇｅ（Ｒ）基および≡Ｇｅ（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、
各Ｒが、独立して、水素、フェニル、およびＣ _１～ Ｃ _６ アルキル基から選択される、化合物。
(項目１３)
少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている、項目１１または１２に記載の化合物。
(項目１４)
前記化合物が、薬学的に許容される塩である、項目１１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１５)
項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
(項目１６)
１つ以上の追加の治療剤をさらに含む、項目１５に記載の医薬組成物。
(項目１７)
前記１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む、項目１６に記載の医薬組成物。
(項目１８)
前記組成物が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩを含む、項目１７に記載の医薬組成物。
(項目１９)
前記組成物が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩ－ｄを含む、項目１７に記載の医薬組成物。
(項目２０)
医薬組成物であって、
（ａ）項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物と、
（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、
任意選択により、
（ｃ）（ｉ）化合物ＩＩ：

ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される化合物、ならびに
（ｉｉ）化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ：

ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される化合物のうちの１つ以上と、を含む、医薬組成物。
(項目２１)
嚢胞性線維症を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物または項目１５～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目２２)
前記化合物または前記医薬組成物の前、同時、または後に、１つ以上の追加の治療剤を前記患者に投与することをさらに含む、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
前記１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む、項目２２に記載の方法。
(項目２４)
前記１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩを含む、項目２３に記載の方法。
(項目２５)
前記１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩ－ｄを含む、項目２３に記載の方法。
(項目２６)
前記嚢胞性線維症の治療に使用するための、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物または項目１５～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目２７)
前記嚢胞性線維症の治療のための医薬の製造に使用するための、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物または項目１５～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

Claims (26)

1. 式（１）の化合物：
   

   

   またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、
   式中、
   Ｘが、Ｓｉ（Ｒ）_３、－（Ｏ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）、－（Ｏ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）から選択され、
   ｎが、０または１であり、
   各Ｃ_１～Ｃ_８アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、およびＳｉ（Ｒ）_３基から選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
   各Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、およびＳｉ（Ｒ）_３基から選択される０、１、２、３、または４個の基で置換され、
   各Ｃ_１～Ｃ_８アルキルにおける１つの－ＣＨ_２－が、任意選択により、－Ｓｉ（Ｒ）_２－で置き換えられ、
   Ｙが、水素および－Ｓｉ（Ｒ）_３から選択され、
   各Ｚが、独立して、－ＣＨ_２－および－Ｓｉ（Ｒ）_２－から選択され、
   各Ｒが、独立して、フェニルおよびＣ_１～Ｃ_６アルキル基から選択され、
   前記式（１）の化合物が、少なくとも１つのＳｉ原子を含有する、化合物。
2. Ｘが、Ｓｉ（Ｒ）_３、
   

   

   から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 前記化合物が、
   

   

   

   ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
4. 少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 前記化合物が、薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 式（２）の化合物：
   

   

   またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、
   式中、
   Ｘが、Ｇｅ（Ｒ）_３、－（Ｏ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）、－（Ｏ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）から選択され、
   ｎが、０または１であり、
   各Ｃ_１～Ｃ_８アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、およびＧｅ（Ｒ）_３基から選択される０、１、２、または３個の基で置換され、
   各Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、およびＧｅ（Ｒ）_３基から選択される０、１、２、３、または４個の基で置換され、
   各Ｃ_１～Ｃ_８アルキルにおける１つの－ＣＨ_２－が、任意選択により、－Ｇｅ（Ｒ）_２－で置き換えられ、
   Ｙが、水素および－Ｇｅ（Ｒ）_３から選択され、
   各Ｚが、独立して、－ＣＨ_２－および－Ｇｅ（Ｒ）_２－から選択され、
   各Ｒが、独立して、フェニルおよびＣ_１～Ｃ_６アルキル基から選択され、
   前記式（２）の化合物が、少なくとも１つのＧｅ原子を含有する、化合物。
7. Ｘが、Ｇｅ（Ｒ）_３、
   

   

   から選択される、請求項６に記載の化合物。
8. 前記化合物が、
   

   

   ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される、請求項６または７に記載の化合物。
9. 少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている、請求項６～８のいずれか一項に記載の化合物。
10. 前記化合物が、薬学的に許容される塩である、請求項６～９のいずれか一項に記載の化合物。
11. 式（３）の化合物：
    

    

    またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、式中、
    －式（３）の２位の炭素原子がケイ素原子で置き換えられ、
    －式（３）の６位および７位のメチル基のうちの少なくとも１つが、－Ｓｉ（Ｒ）_３基、－Ｓｉ（Ｒ）_２（ＯＲ）基、および－Ｓｉ（Ｒ）（ＯＲ）_２基から選択される基で置き換えられ、
    －式（３）の３位、５位、および８位のメチレン基のうちの少なくとも１つが、＞Ｓｉ（Ｒ）_２基および＞Ｓｉ（Ｒ）（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、かつ／または
    －式（３）の４位のメチン基が、≡Ｓｉ（Ｒ）基および≡Ｓｉ（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、
    各Ｒが、独立して、水素、フェニル、およびＣ_１～Ｃ_６アルキル基から選択される、化合物。
12. 式（４）の化合物：
    

    

    またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体であって、式中、
    －式（４）の２位の炭素原子が、ゲルマニウム原子で置き換えられ、
    －式（４）の６位および７位のメチル基のうちの少なくとも１つが、－Ｇｅ（Ｒ）_３基、－Ｇｅ（Ｒ）_２（ＯＲ）基、および－Ｇｅ（Ｒ）（ＯＲ）_２基から選択される基で置き換えられ、
    －式（４）の３位、５位、および８位のメチレン基のうちの少なくとも１つが、＞Ｇｅ（Ｒ）_２基および＞Ｇｅ（Ｒ）（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、かつ／または
    －式（４）の４位のメチン基が、≡Ｇｅ（Ｒ）基および≡Ｇｅ（ＯＲ）基から選択される基で置き換えられ、
    各Ｒが、独立して、水素、フェニル、およびＣ_１～Ｃ_６アルキル基から選択される、化合物。
13. 少なくとも１つの水素が、重水素で置き換えられている、請求項１１または１２に記載の化合物。
14. 前記化合物が、薬学的に許容される塩である、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
16. １つ以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 前記１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 前記組成物が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 前記組成物が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩ－ｄを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
20. 医薬組成物であって、
    （ａ）請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物と、
    （ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、
    任意選択により、
    （ｃ）（ｉ）化合物ＩＩ：
    

    

    ならびにその薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される化合物、ならびに
    （ｉｉ）化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ：
    

    

    ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体から選択される化合物のうちの１つ以上と、を含む、医薬組成物。
21. 嚢胞性線維症の治療を必要とする患者において、嚢胞性線維症を治療するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項１５～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
22. 前記化合物または前記医薬組成物の前、同時、または後に、１つ以上の追加の治療剤が投与されることを特徴とする、請求項２１に記載の組成物。
23. 前記１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む、請求項２２に記載の組成物。
24. 前記１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩを含む、請求項２３に記載の組成物。
25. 前記１つ以上の追加の治療剤が、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩ－ｄを含む、請求項２３に記載の組成物。
26. 前記嚢胞性線維症の治療のための医薬の製造に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項１５～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。