JP5523352B2 - Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体 - Google Patents

Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5523352B2
JP5523352B2 JP2010548833A JP2010548833A JP5523352B2 JP 5523352 B2 JP5523352 B2 JP 5523352B2 JP 2010548833 A JP2010548833 A JP 2010548833A JP 2010548833 A JP2010548833 A JP 2010548833A JP 5523352 B2 JP5523352 B2 JP 5523352B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dioxol
benzo
disease
item
cyclopropanecarboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2010548833A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2011513321A5 (ja
JP2011513321A (ja
Inventor
サラ ハディダ−ルアー，
マーク ミラー，
ジンラン チョウ，
ブライアン ベアー，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2011513321A publication Critical patent/JP2011513321A/ja
Publication of JP2011513321A5 publication Critical patent/JP2011513321A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5523352B2 publication Critical patent/JP5523352B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/62—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating the ionisation of gases, e.g. aerosols; by investigating electric discharges, e.g. emission of cathode
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2570/00—Omics, e.g. proteomics, glycomics or lipidomics; Methods of analysis focusing on the entire complement of classes of biological molecules or subsets thereof, i.e. focusing on proteomes, glycomes or lipidomes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）を含むＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーターまたはその断片の修飾因子、その組成物および方法に関する。本発明は、そうした修飾因子を用いてＡＢＣトランスポーター媒介疾患を治療する方法にも関する。
ＡＢＣトランスポーターは、多種多様の薬理作用性物質、潜在的な毒性薬物および生体異物ならびにアニオンの輸送を制御する膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ＡＢＣトランスポーターは、細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と結合しそれを特異的活性のために使用する相同性の膜タンパク質である。これらのトランスポーターのいくつかは、化学療法剤に対して悪性癌細胞を防御する多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質または多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１など）として発見された。これまで、４８個のＡＢＣトランスポーターが特定され、その配列同一性および機能に基づいて７つのファミリーに分類されている。
ＡＢＣトランスポーターは、体内で種々の重要な生理学的役割を制御し、有害な環境化合物に対する防御を行う。このため、それらは、トランスポーターの欠陥に伴う疾患の治療、標的細胞外への薬物輸送の防止、およびＡＢＣトランスポーター活性の調節が有益な他の疾患への介入のための重要な潜在的薬物標的を意味する。
疾患に通常関係するＡＢＣトランスポーターファミリーの１つのメンバーはｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介アニオンチャネル、ＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性の上皮細胞を含む様々な細胞型において発現する。そこでは、ＣＦＴＲは、膜を横断するアニオンフラックスならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常機能は、呼吸器組織および消化組織を含む身体全体にわたる電解質輸送の保持に極めて重要である。ＣＦＴＲは、それぞれが６つの膜貫通ヘリックスと１つのヌクレオチド結合ドメインを含む膜貫通ドメインのタンデムリピートでできたタンパク質をコード化する約１４８０個のアミノ酸からなる。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を制御する、複数のリン酸化部位を有する大きな極性の制御（Ｒ）ドメインで連結されている。
遺伝子コード化ＣＦＴＲは特定され、配列決定されている（Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｒ．Ｊら、（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ ３４７巻：３８２〜３８６頁；Ｒｉｃｈ、Ｄ．Ｐら、（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ ３４７巻：３５８〜３６２頁）、（Ｒｉｏｒｄａｎ、Ｊ．Ｒら、（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５巻：１０６６〜１０７３頁を参照されたい）。この遺伝子における欠陥はＣＦＴＲの変異を引き起こし、ヒトにおける最も一般的な致死的遺伝性疾患である嚢胞性線維症（「ＣＦ」）をもたらす。米国では、幼児２，５００人に約１人が嚢胞性線維症を発症している。米国の総人口のうち最大で１０００万人が、明らかな病的影響はないが、欠陥遺伝子の単一コピーを保有している。その一方、ＣＦ関連遺伝子の２つのコピーを有する個体は、慢性肺疾患を含むＣＦの衰弱を伴う致命的な影響に苦しんでいる。
嚢胞性線維症の患者においては、呼吸上皮で内因性発現したＣＦＴＲでの変異は、頂端側アニオン分泌を低下させ、イオンおよび液体輸送の不均衡を引き起こす。結果としてのアニオン輸送の低下は、肺における粘液蓄積の増進と付随する細菌感染を助長し、これは、最終的にＣＦ患者を死に至らしめる。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は一般に、胃腸の疾患や膵機能不全に苦しみ、治療しないと死に至ることになる。さらに、嚢胞性線維症に罹っている男性の大部分は不妊症となり、嚢胞性線維症に罹っている女性では、その生殖能力が低下する。ＣＦ関連遺伝子の２つのコピーの重度の影響とは対照的に、ＣＦ関連遺伝子の単一コピーを有する個体はコレラ、および下痢からくる脱水症に対して高い耐性を示す（これは個体群内での比較的高いＣＦ遺伝子発生頻度を説明している）。
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列解析によって、様々な疾患誘発性の変異が明らかになっている（Ｃｕｔｔｉｎｇ、Ｇ．Ｒら、（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ ３４６巻：３６６〜３６９頁；Ｄｅａｎ、Ｍら、（１９９０年）Ｃｅｌｌ ６１巻：８６３：８７０頁；およびＫｅｒｅｍ、Ｂ−Ｓら、（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５巻：１０７３〜１０８０頁；Ｋｅｒｅｍ、Ｂ−Ｓら、（１９９０年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７巻：８４４７〜８４５１頁）。これまで、ＣＦ遺伝子において１０００を超える疾患誘発性の変異が特定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最もよく見られる変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の位置５０８でのフェニルアラニンの欠失であり、通常ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと称される。この変異は嚢胞性線維症の症例の約７０％において発生し、重症疾患と関連している。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正しく折り畳まれるのを妨げる。これは、変異タンパク質が、小胞体（「ＥＲ」）の外へ出て原形質膜へ移動できないようにする。結果として、膜の中に存在するチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞中で見られる数より遥かに少なくなる。輸送障害に加えて、変異はチャネル開閉の欠陥をもたらす。膜中のチャネル数の減少とチャネル開閉の欠陥が一緒になって、上皮を通してのアニオン輸送が低下し、イオンおよび流体輸送の欠陥がもたらされる（Ｑｕｉｎｔｏｎ、Ｐ．Ｍ．（１９９０年）、ＦＡＳＥＢ Ｊ． ４巻：２７０９〜２７２７頁）。しかし、野生型ＣＦＴＲより少ないが、膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの数が減少しても機能的であることが研究により示されている（Ｄａｌｅｍａｎｓら、（１９９１年）、Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ． ３５４巻：５２６〜５２８頁；Ｄｅｎｎｉｎｇら、ｓｕｐｒａ；Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５年）、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２７０巻：１２３４７〜５０頁）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送、合成および／またはチャネル開閉の欠陥をもたらすＣＦＴＲにおける他の疾患誘発性の変異は、上方制御または下方制御されてアニオン分泌を変え、疾患の増悪および／または重症度が変わる可能性がある。
ＣＦＴＲはアニオンに加えて様々な分子を輸送するが、この役割（アニオンの輸送）が上皮を通してのイオンおよび水の輸送の重要な機序における１つの要素を意味することは明らかである。他の要素には、上皮Ｎａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共トランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰ合成酵素ポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルが含まれ、これらは細胞中へのクロリドの取り込みに関与する。
これらの要素は一緒に作用して、細胞内でのその選択的な発現および局在化による上皮を通しての指向性輸送を実現する。クロリド吸収は、頂端側膜上に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲならびにＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰ合成酵素ポンプおよび細胞の側底面で発現したＣｌ−チャネルの協調した活性によって起こる。腔側からのクロリドの二次性能動輸送は、細胞内クロリドの蓄積をもたらし、次いでこれはＣｌ−チャネルを通して細胞から受動的に離れ、方向性のある輸送をもたらすことができる。側底面上へのＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共トランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰ合成酵素ポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルの配置、ならびに、腔側上へのＣＦＴＲの配置は、腔側上でのＣＦＴＲを介したクロリドの分泌を協調させる。水はそれ自体では多分能動的に輸送されることはないので、上皮を通るその流れは、ナトリウムおよびクロリドのバルクフローによって発生する小さな経上皮浸透圧勾配に依存する。
嚢胞性線維症に加え、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲにおける変異によって直接引き起こされない他の疾患、例えば、分泌性疾患、およびＣＦＴＲによって媒介される他のタンパク質フォールディング疾患に有益である。これらの疾患には、これらには限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群が含まれる。
ＣＯＰＤは、漸進的であり完全には可逆的でない空気流の制限を特徴とする。空気流の制限は粘液過分泌、肺気腫および細気管支炎に起因する。突然変異体または野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、粘液過分泌および粘膜毛様体クリアランスの障害（ＣＯＰＤにおいてよく見られる）の治療の可能性を提供する。具体的には、ＣＦＴＲを通るアニオン分泌が増大すると、気道表面液体中への流体輸送を容易にして粘液に水分補給し、近線毛流体粘性を最適化することができる。これにより、高度の粘膜毛様体クリアランスとＣＯＰＤに関連する症状の減退がもたらされる。ドライアイ疾患は、涙液産生の低下および異常な涙液膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルを特徴とする。ドライアイには多くの原因があるが、そのうちのいくつかには、年齢、レーシック眼科手術、関節炎、薬物治療、化学火傷／熱傷、アレルギーならびに嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などの疾患が含まれる。ＣＦＴＲによるアニオン分泌が増大すると、角膜内皮細胞および眼を取り囲む分泌腺からの流体輸送を増進させて角膜の水分補給を増大させる。これは、ドライアイ疾患に伴う症状の緩和を助けることになる。シェーグレン症候群は、眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣および腸を含む身体全体にわたって、免疫系が水分産生腺を攻撃する自己免疫疾患である。その症状には、ドライアイ、口および膣ならびに肺の疾患が含まれる。その疾患は、リウマチ性関節炎、全身性ループス、全身性硬化症および多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｐｏｓｉｔｉｓ）／皮膚筋炎とも関連する。タンパク質輸送の障害は、それに対する治療選択肢が限られている疾患を引き起こすと考えられる。ＣＦＴＲ活性の修飾因子は、疾患によって苦しむ様々な器官に水分を補給し、付随する症状を改善するのを助けることができる。
上述したように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正しく折り畳まれるのを妨げ、この変異タンパク質が、ＥＲの外へ出て原形質膜へ移動できないようにする。結果として、不十分な量の成熟タンパク質が原形質膜に存在し、上皮組織内でのクロリド輸送は著しく低下する。実際、このＥＲ機構によるＡＢＣトランスポーターのＥＲプロセシングの障害というこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけでなく、様々な他の孤立性疾患および遺伝性疾患の基となることが分かっている。ＥＲ機構が機能不全となる２つの仕方は、分解をもたらすタンパク質ＥＲ搬出とのカップリングの喪失によるか、これらの欠陥タンパク質／異常折り畳み構造タンパク質のＥＲ蓄積によるものである［非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５］。ＥＲ機能不全に関連する第１の部類の疾患は、嚢胞性線維症（先に論じたように、異常折り畳み構造ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに起因）、遺伝性肺気腫（ａ１−抗トリプシン；非Ｐｉｚ変異体に起因）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばタンパク質Ｃ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症（リソソームプロセシング酵素に起因）、サンドホフ／テイサックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因）、クリグラーナジャー病ＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼに起因）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリン受容体に起因）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体に起因）、ミレオペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因）、メラノーマ（チロシナーゼに起因）である。ＥＲ機能不全の後者の部類に関連する疾患は、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体）に起因、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンに起因）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンに起因）、ＡＣＴ欠乏症（α１−抗キモトリプシンに起因）、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２−受容体に起因）、腎性（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ（アクアポリンＩＩに起因）、シャルコーマリートゥース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２に起因）、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳疾患、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（ピリオンタンパク質プロセシング欠損に起因）、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡに起因）、ストロイスラーシャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群である。
ＣＦＴＲ活性の上方制御に加えて、ＣＦＴＲ修飾因子によるアニオン分泌の低下は、分泌腺下痢の治療に有益である。そこでは、分泌促進物質により活性化されたクロリド輸送の結果、上皮の水輸送は劇的に増大する。その機序にはｃＡＭＰの上昇とＣＦＴＲの刺激が関わる。
下痢には多くの原因があるが、過度のクロリド輸送によってもたらされる下痢性疾患の主な結果はすべてに共通しており、脱水症、アシドーシス、成長障害および死が含まれる。
急性および慢性の下痢は、世界中の多くの地域で医学上の主要な問題を示している。下痢は、栄養失調における重要な要素であり、かつ５歳未満の子供における死亡の主な原因である（死者数５，０００，０００／年）。
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性大腸炎（ＩＢＤ）の患者においては、分泌性下痢も危険な状態である。先進工業国から発展途上国へ行った旅行者のうち毎年１６００万人が下痢を発症しており、下痢の症状の重症度およびその数は旅行した国および地域によって異なっている。
ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌなどの家畜やペットにおける下痢（（ヒトを除く動物の）伝染性下痢症としても公知）は、これらの動物における主要な死亡原因である。下痢は、離乳または物理的移動などの何らかの大きな変わり目、ならびに様々な細菌感染またはウイルス感染によってもたらされる恐れがあり、通常、動物の生涯の最初の数時間以内に起こる。
最も一般的な下痢をもたらす細菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する腸管毒素原性Ｅ−ｃｏｌｉ（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的な原因ウイルスには、ロタウイルスおよびコロナウイルスが含まれる。他の病原菌には、とりわけ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａおよびｓａｌｍｏｎｅｌｌａが含まれる。
ロタウイルス感染症の症状には、水様便の排泄、脱水症および衰弱が含まれる。コロナウイルスは新生動物において重症の病気を引き起こし、その死亡率はロタウイルス感染症より高い。しかし、幼若動物はしばしば、２つ以上のウイルス、またはウイルスと細菌性微生物の組合せに一度に感染する可能性がある。これは疾患の重症度を劇的に増大させる。
Ａｒｉｄｏｒ Ｍら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、５巻（７号）、７４５〜７５１頁（１９９９年） Ｓｈａｓｔｒｙ、Ｂ．Ｓ．，ら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、４３巻、１〜７頁（２００３年） Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ、Ｊ．，ら、Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ Ｗｋｌｙ、１３２巻、２１１〜２２２頁（２００２年） Ｍｏｒｅｌｌｏ、ＪＰら、ＴＩＰＳ、２１巻、４６６〜４６９頁（２０００年） Ｂｒｏｓｓ Ｐ．ら、Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔ．、１４巻、１８６〜１９８頁（１９９９年）
したがって、哺乳動物の細胞膜におけるＡＢＣトランスポーターの活性を調節するのに使用できるＡＢＣトランスポーター活性の修飾因子およびその組成物が必要である。
ＡＢＣトランスポーター活性のそうした修飾因子を用いてＡＢＣトランスポーター媒介疾患を治療する方法が必要である。
エクスビボでの哺乳動物の細胞膜においてＡＢＣトランスポーター活性を調節する方法が必要である。
哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性を調節するのに使用できるＣＦＴＲ活性の修飾因子が必要である。
ＣＦＴＲ活性のそうした修飾因子を用いてＣＦＴＲ媒介疾患を治療する方法が必要である。
エクスビボでの哺乳動物の細胞膜においてＣＦＴＲ活性を調節する方法が必要である。
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＢＣトランスポーター活性、特にＣＦＴＲ活性の修飾因子として有用であることをここに見出した。これらの化合物は一般式Ｉ：
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。Ａｒ１、ＲＮ、環Ａ、環ＢおよびＪは以下で説明する。
これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばタンパク質Ｃ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス病、クリグラーナジャー病ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミレオペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ｄｉ）、神経下垂体性ｄｉ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳疾患、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラーシャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病を含む様々な疾患、障害または状態を治療するかまたはその重症度を低減するのに有用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：

（式中、
Ａｒ １ は

であり、
Ａｒ １ は、ｗ個出現する−Ｗ−Ｒ Ｗ で任意選択で置換されており；
Ｗは独立に、結合または任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン鎖であり、Ｗのうちの最大で２つのメチレン単位は独立に、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ ２ −または−ＮＲ’−で置き換えられており；
Ｒ’は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ Ｗ は独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＮＨ ２ 、ＣＦ ３ 、ＯＣＦ ３ 、ＯＨ、アルコキシまたは任意選択で置換された脂肪族、脂環式、複素環式、アリールもしくはヘテロアリールであり、置換されている場合、Ｒ Ｗ は最大で２つのＲ ２ で置換されており；
Ｒ ２ は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＣＦ ３ 、ＯＣＦ ３ 、ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−Ｎ（Ｒ） ２ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ ２ Ｒ、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、ＳＯ ３ Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ ２ Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、Ｎ（Ｒ） ２ 、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯ ２ Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、ＮＲＳＯ ２ Ｒ、Ｂ（ＯＲ） ２ またはＮＲＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ であり；
Ｒは独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ Ｎ はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ａは任意選択で置換された３〜７員単環であり；
Ｂは、脂環式、アリール、複素環式およびヘテロアリールからなる群から選択される５〜７員環と任意選択で縮合しており；
Ｊは、ＣＨ ２ 、ＣＦ ２ 、Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ 、Ｃ（Ｏ）、

、Ｃ（フェニル） ２ 、Ｂ（ＯＨ）およびＣＨ（ＯＥｔ）からなる群から選択され；
ｗは独立に端値を含む０〜５の整数であり；
但し、Ａｒ １ が

である場合、Ｗは独立に、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン鎖であり、Ｗのうちの最大で２つのメチレン単位は独立に、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ ２ −または−ＮＲ’−で置き換えられている）
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ａが、

（式中、Ｒ ３ はアルキル、アルカリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｑは端値を含む０〜４の整数である）
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａが、

である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａが、

である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
ＪがＣＨ ２ である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ＪがＣＦ ２ である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ Ｎ がＨ、アリールまたはヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ Ｎ がＨまたはヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ Ｎ がヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ Ｎ がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
任意選択で置換されたＡｒ １ が、

である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
任意選択で置換されたＡｒ １ が、

である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
任意選択で置換されたＡｒ １ が、

である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
任意選択で置換されたＡｒ １ が、

である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
任意選択で置換されたＡｒ １ が、

である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
任意選択で置換されたＡｒ １ が、

である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
ｗが０である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
ｗが１である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
ｗが２である、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｗが結合である、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｗが任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン鎖である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｗが−ＣＨ ２ −である、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｗが−ＮＨ−である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｗが−Ｏ−である、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｗが−ＳＯ ２ −である、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ Ｗ がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ Ｗ がＯＨである、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ Ｗ がアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ Ｗ がフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ Ｗ がヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ Ｗ がピリジルである、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ Ｗ がアルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ Ｗ がメトキシである、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ Ｗ がトリフルオロメトキシである、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ Ｗ がシクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ Ｗ がシクロヘキシルである、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ Ｗ がヘテロシクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ Ｗ が不飽和ヘテロシクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ Ｗ がピリドンである、項目１に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ Ｗ が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−Ｎ（Ｒ） ２ である、項目１に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ Ｗ が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−ＯＨである、項目１に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ Ｗ が−ＣＨ ２ ＯＨである、項目１に記載の化合物。
（項目４３）
Ａｒ １ が非環式−Ｗ−Ｒ Ｗ で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目４４）
Ａｒ １ が、アリール環、ヘテロアリール環またはシクロアルキル環である−Ｗ−Ｒ Ｗ で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目４５）
Ａｒ １ が次式、

（式中、
Ｗは結合または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデンであり、メチレン基は−Ｏ−、−ＳＯ ２ −または−ＮＲ’−で置換されていてよく；
Ｒ’はＨまたはアルキルであり；
Ｃはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ４ は、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＣＦ ３ 、ＯＣＦ ３ 、ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−ＯＨ、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、ＮＲＳＯ ２ Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ ２ Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、Ｎ（Ｒ） ２ またはＮＲＣ（Ｏ）Ｒであり；
ｑは端値を含む０〜５の整数である）
を有する少なくとも１つの−Ｗ−Ｒ Ｗ で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目４６）
Ａｒ １ が以下の：−ＯＨ、−ＣＨ ３ 、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、


から選択される少なくとも１つの−Ｗ−Ｒ Ｗ で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目４７）
Ａｒ １ が以下の：

から選択される少なくとも１つの−Ｗ−Ｒ Ｗ で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目４８）
式Ｉａ：

（式中、
ＪはＣＨ ２ またはＣＦ ２ であり；
Ｒ Ｎ はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ １ は、

であり、
Ａｒ １ は、ｗ個出現する−Ｗ−Ｒ Ｗ で任意選択で置換されており；
Ｗは独立に、結合または任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン鎖であり、Ｗのうちの最大で２つのメチレン単位は独立に、−Ｏ−、−ＳＯ ２ −または−ＮＲ’−で置き換えられており；
Ｒ’は独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ Ｗ は独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＯＨ、アルコキシまたは任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、置換されている場合、Ｒ Ｗ は最大で２つのＲ ２ で置換されており；
Ｒ ２ はハロ、ＣＦ ３ 、ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−ＯＨ、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、ＣＯ ２ Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、Ｂ（ＯＲ） ２ またはＮ（Ｒ） ２ であり；
Ｒは独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｗは端値を含む０〜５の整数であり；
但し、Ａｒ １ が

である場合、Ｗは独立に、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン鎖であり、Ｗのうちの最大で２つのメチレン単位は独立に、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ ２ −または−ＮＲ’−で置き換えられている）
を有する、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４９）
ＪがＣＨ ２ である、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
ＪがＣＦ ２ である、項目４８に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ Ｎ がＨまたはヘテロアリールである、項目４８に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ Ｎ がヘテロアリールである、項目４８に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ Ｎ がＨである、項目４８に記載の化合物。
（項目５４）
Ａｒ １ が以下の；

から選択される、項目４８に記載の化合物。
（項目５５）
Ａｒ １ が非環式−Ｗ−Ｒ Ｗ で置換されている、項目４８に記載の化合物。
（項目５６）
Ａｒ １ がアリール環、ヘテロアリール環またはシクロアルキル環である−Ｗ−Ｒ Ｗ で置換されている、項目４８に記載の化合物。
（項目５７）
Ａｒ １ が不飽和ヘテロシクロアルキルである−Ｗ−Ｒ Ｗ で置換されている、項目４８に記載の化合物。
（項目５８）
Ａｒ １ がピリドンである−Ｗ−Ｒ Ｗ で置換されている、項目４８に記載の化合物。
（項目５９）
Ａｒ １ が以下の：−ＯＨ、−ＣＨ ３ 、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、

から選択される少なくとも１つの−Ｗ−Ｒ Ｗ で置換されている、項目４８に記載の化合物。
（項目６０）
Ａｒ １ が以下の：

から選択される少なくとも１つの−Ｗ−Ｒ Ｗ で置換されている、項目４８に記載の化合物。
（項目６１）
Ａｒ １ が以下の：

から選択される、項目４８に記載の化合物。
（項目６２）
式Ｉｂ：

（式中、Ａｒ １ が以下の：

から選択される）
を有する、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目６３）
式Ｉｃ：

（式中、Ａｒ １ が以下の：

から選択される）
を有する、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目６４）
表１から選択される化合物。
（項目６５）
（ｉ）項目１に記載の化合物；および
（ｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
（項目６６）
粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ修正因子および栄養剤からなる群から選択される追加の薬剤をさらに含む、項目６５に記載の組成物。
（項目６７）
細胞の膜中のＡＢＣトランスポーターを調節する方法であって、該細胞を項目１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
（項目６８）
前記ＡＢＣトランスポーターがＣＦＴＲである、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
ＡＢＣトランスポーター活性に関係する患者の状態、疾患または障害を治療する方法であって、前記患者に項目１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
（項目７０）
前記ＡＢＣトランスポーターがＣＦＴＲである、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記状態、疾患または障害が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばタンパク質Ｃ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス病、クリグラーナジャー病ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミレオペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ｄｉ）、神経下垂体性ｄｉ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型Ｉ、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳疾患、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラーシャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病から選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
インビトロまたはインビボで、生物学的試料中のＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定するのに使用するキットであって：
（ｉ）項目１に記載の化合物を含む第１の組成物；および
（ｉｉ）ａ）前記組成物を生物学的試料と接触させ；
ｂ）該ＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定する
ための取扱説明書
を含むキット。
本発明の化合物の概要
本発明は、式Ｉの化合物：
または薬学的に許容されるその塩に関する。
式中、Ａｒ１は：
であり、
Ａｒ１は、ｗ個出現する−Ｗ−ＲＷで任意選択で置換されており；
Ｗは独立に、結合または任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン鎖であり、Ｗのうちの最大で２つのメチレン単位は独立に、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ’−で置き換えられており；
Ｒ’は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
ＲＷは独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、アルコキシ、または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、置換されている場合、ＲＷは最大で２つのＲ２で置換されており；
Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ３Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｂ（ＯＲ）２またはＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒは独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり；
ＲＮはＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ａは任意選択で置換された３〜７員単環であり；
Ｂは、脂環式、アリール、複素環式およびヘテロアリールからなる群から選択される５〜７員環と任意選択で縮合しており；
Ｊは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）、
、Ｃ（フェニル）２、Ｂ（ＯＨ）およびＣＨ（ＯＥｔ）からなる群から選択され；
ｗは端値を含む０〜４の整数であり；
但し、Ａｒ１が
である場合、Ｗは独立に、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン鎖であり、Ｗのうちの最大で２つのメチレン単位は独立に、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ’−で置き換えられている。
化合物および定義：
本発明の化合物には、上記に概略説明し、かつ本明細書で開示する部類、下位部類および種によってさらに例示される化合物が含まれる。本明細書で用いるように、別段の指定のない限り以下の定義が適用されるものとする。
本明細書で用いる「ＡＢＣ−トランスポーター」という用語は、少なくとも１つの結合ドメインを含むＡＢＣ−トランスポータータンパク質またはその断片（前記タンパク質またはその断片はインビボまたはインビトロで存在する）を意味する。本明細書で用いる「結合ドメイン」という用語は、調節因子と結合することができるＡＢＣ−トランスポーター上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８年）：１１１巻（３号）、４７７〜９０頁を参照されたい。
本明細書で用いる「ＣＦＴＲ」という用語は、これらに限定されないが、ΔＦ５０８ ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲを含む、制御因子活性の能力を有する嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子またはその変異を意味する（ＣＦＴＲ変異については例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照されたい）。
本明細書で用いる「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」という用語は、測定可能な量で増大または減少させることを意味する。
本発明のためには、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ Ｅｄの元素周期律表、ＣＡＳ版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ Ｅｄ．、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明で説明するように、本発明の化合物は、上記に概略示したように、または、本発明の特定の部類、下位部類および種類によって例示されるように、１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。「任意選択で置換された」という語句は「置換または非置換（の）」という語句と互換的に用いられることを理解されよう。一般に、「置換（された）」という用語は、「任意選択で」という用語が先行していてもいなくても、所与の構造中の水素基が、指定された置換基の基で置き換えられていることを指す。別段の表示のない限り、任意選択で置換された基は、その基の各置換可能な位置で置換基を有することができ、また、所与の任意の構造中の２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換できる場合、その置換基はその位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。本発明で示す置換基の組合せは、安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の生成をもたらす組合せであることが好ましい。本明細書で用いる「安定な」という用語は、その製造、検出および好ましくは回収、精製ならびに本明細書で開示する目的の１つまたは複数での使用のための条件にかけても、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分や他の化学的に反応性の条件が存在しない条件下、４０℃またはそれ以下の温度で少なくとも１週間保持しても実質的に変化しない化合物である。
本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含む直鎖状（すなわち、非分岐状）または分岐状の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは、その分子の残りと単一の結合点を有する、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含むが芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称する）。別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含むが芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を指し、前記二環系中のどの個別の環も３〜７員を有する。適切な脂肪族基には、これらに限定されないが、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどの直鎖状もしくは分岐状の置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびその組合せが含まれる。
本明細書で用いる「ヘテロ脂肪族」という用語は、１個または２個の炭素原子が酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素の１つもしくは複数で独立に置き換えられている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていても置換されていなくても、直鎖状であっても分岐状であっても、また、環状であっても非環状であってもよく、それらには、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基が含まれる。
本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」という用語は、環員の１つまたは複数が独立に選択されたヘテロ原子である非芳香族の単環、二環または三環系を意味する。いくつかの実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基は、１つまたは複数の環員が酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から独立に選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環員を有し、その系の各環は３〜７個の環員を含む。
「ヘテロ原子」という用語は、１つもしくは複数のホウ素、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；あるいは複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような）、ＮＨ（ピロリジニルのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルのような）を含む）を意味する。
本明細書で用いる「不飽和」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で用いる「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、酸素原子（「アルコキシ」）またはイオウ原子（「チオアルキル」）を介して主炭素鎖と結合している、上記したようなアルキル基を指す。
「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」は、ケースに応じて、１つもしくは複数のハロゲン原子で置換された脂肪族またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。ハロ脂肪族の例には、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−またはペルハロアルキル、例えば−ＣＦ２ＣＦ３が含まれる。
単独か、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、その環系の少なくとも１つの環が芳香族であり、環系の各環が３〜７個の環員を含む合計５〜１４個の環員を有する単環、二環および三環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に用いることができる。「アリール」という用語は、以下で定義するヘテロアリール環系も指す。
単独か、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、その環系の少なくとも１つの環が芳香族であり、環系の少なくとも１つの環が１つもしくは複数のヘテロ原子を含み、環系の各環が３〜７個の環員を含む合計５〜１４個の環員を有する単環、二環および三環系を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素芳香族」という用語と互換的に用いることができる。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は１つもしくは複数の置換基を含むことができる。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン；−Ｒ○；−ＯＲ○；−ＳＲ○；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ○で任意選択で置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ○で任意選択で置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ○で任意選択で置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒ○で任意選択で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＣＯ２Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＳＯ２Ｒ○；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ○）２；および−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ○からなる群から選択され、それぞれ独立に出現するＲ○は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）および−ＣＨ２（Ｐｈ）からなる群から選択されるか、あるいは、上記定義にもかかわらず、同じ置換基または異なる置換基上で独立に出現する２つのＲ○は、各Ｒ○基が結合している原子と一緒に３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは窒素、酸素およびイオウからなる群から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成している。Ｒ○の脂肪族基上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）およびハロＣ１〜４脂肪族からなる群から選択され、上記Ｒ○のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは置換されていない。
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は１つまたは複数の置換基を含むことができる。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について先に挙げたものからなる群から選択され、追加的に以下のもの、すなわち＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）および＝ＮＲ＊（各Ｒ＊は水素および任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族からなる群から独立に選択される）が含まれる。Ｒ＊の脂肪族基上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）およびハロ（Ｃ１〜４脂肪族）からなる群から選択され、上記Ｒ＊のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは置換されていない。
非芳香族複素環式の窒素上の任意選択の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋からなる群から選択され；Ｒ＋は水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意選択で置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意選択で置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；任意選択で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または、酸素、窒素およびイオウからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環式であるか、あるいは、上記定義にもかかわらず、同じ置換基または異なる置換基上で独立に出現する２つのＲ＋は、各Ｒ＋基が結合している原子と一緒に３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは窒素、酸素およびイオウからなる群から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成している。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）およびハロ（Ｃ１〜４脂肪族）からなる群から選択され、上記Ｒ＋のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは置換されていない。
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和しているか、または、１つもしくは複数の不飽和単位を有し、かつ、分子の残りの部分への２つの結合点を有する直鎖状または分岐状炭素鎖を指す。「スピロシクロアルキリデン」という用語は、完全に飽和しているか、または、１つもしくは複数の不飽和単位を有し、同じ環の炭素原子から分子の残りの部分への２つの結合点を有する炭素環を指す。
上記で詳細に述べたように、いくつかの実施形態では、独立に出現する２つのＲ○（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定義される他の任意の変数）は、各変数が結合している原子と一緒に３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは窒素、酸素およびイオウからなる群から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成している。独立に出現する２つのＲ○（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定義される他の任意の変数）が、各変数が結合している原子と一緒になったときに形成される環の例には、これらに限定されないが：ａ）同一原子と結合しており、かつ、その原子と一緒に環、例えばＮ（Ｒ○）２を形成している独立に出現する２つのＲ○（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定義される他の任意の変数）であって、出現する両方のＲ○が窒素原子と一緒にピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成しているＲ○；および、ｂ）異なる原子と結合しており、かつ、これらの原子の両方と一緒に環を形成している独立に出現する２つのＲ○（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定義される他の任意の変数）が含まれ、例えば、フェニル基が出現する２つのＯＲ○で置換されている場合
、出現するこれらの２つのＲ○はそれらが結合している酸素原子と一緒に縮合６員酸素含有環：
を形成している。独立に出現する２つのＲ○（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定義される他の任意の変数）が、各変数が結合している原子と一緒に結合した場合、様々な他の環を形成することができ、詳しく上記した例は、これらに限定されないことを理解されよう。
別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型構造、（Ｚ）型および（Ｅ）型二重結合異性体ならびに（Ｚ）型および（Ｅ）型の配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座）混合物は本発明の範囲内である。別段の言及のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えていること、あるいは、炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素で置き換えていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
化合物例の説明
一実施形態では、本発明は式Ｉの化合物：
または薬学的に許容されるその塩に関する。
式中、
Ａｒ１は
であり；
Ａｒ１は、ｗ個出現する−Ｗ−ＲＷで任意選択で置換されており；
Ｗは独立に、結合または任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン鎖であり、Ｗのうちの最大で２つのメチレン単位は独立に、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ’−で置き換えられており；
Ｒ’は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
ＲＷは独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、アルコキシ、または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、置換されている場合、ＲＷは最大で２つのＲ２で置換されており；
Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ３Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｂ（ＯＨ）２またはＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒは独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＲＮはＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ａは任意選択で置換された３〜７員単環であり；
Ｂは、脂環式、アリール、複素環式およびヘテロアリールからなる群から選択される５〜７員環と任意選択で縮合しており；
Ｊは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）、
、Ｃ（フェニル）２、Ｂ（ＯＨ）およびＣＨ（ＯＥｔ）からなる群から選択され；
ｗは端値を含む０〜４の整数であり；
但し、Ａｒ１が
である場合、Ｗは独立に、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン鎖であり、Ｗのうちの最大で２つのメチレン単位は独立に、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ’−で置き換えられている。
他の実施形態では、本発明は、Ａが：
からなる群から選択され、
Ｒ３がアルキル、アルカリール、アリールまたはヘテロアリールであり；ｑがそれを含む０〜４の整数である、式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。他の実施形態では、Ａは
である。他の実施形態では、Ａは
である。
他の実施形態では、本発明は、ＪがＣＨ２である式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。他の実施形態では、ＪはＣＦ２である。
他の実施形態では、本発明は、ＲＮがＨ、アリールまたはヘテロアリールである式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。他の実施形態では、ＲＮはＨまたはヘテロアリールである。他の実施形態では、ＲＮはヘテロアリールである。他の実施形態では、ＲＮはＨである。
他の実施形態では、本発明は、Ａｒ１が、脂環式、アリール、複素環式およびヘテロアリールからなる群から選択される５〜７員単環または９〜１１員の二環式環と縮合している、式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、任意選択で置換されたＡｒ１が
である式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。他の実施形態では、任意選択で置換されたＡｒ１は
である。他の実施形態では、任意選択で置換されたＡｒ１は
である。他の実施形態では、任意選択で置換されたＡｒ１は
である。他の実施形態では、任意選択で置換されたＡｒ１は
である。他の実施形態では、任意選択で置換されたＡｒ１は
である。
他の実施形態では、本発明は、ｗが０である式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。他の実施形態では、ｗは１である。他の実施形態では、ｗは２である。
他の実施形態では、本発明は、Ｗが結合である式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。他の実施形態では、Ｗは任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン鎖である。他の実施形態では、Ｗは−ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｗは−ＮＨ−である。他の実施形態では、Ｗは−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｗは−ＳＯ２−である。
他の実施形態では、本発明は、ＲＷがＨである式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。他の実施形態では、ＲＷはＯＨである。他の実施形態では、ＲＷはアリールである。他の実施形態では、ＲＷはフェニルである。他の実施形態では、ＲＷはヘテロアリールである。他の実施形態では、ＲＷはピリジルである。他の実施形態では、ＲＷはアルコキシである。他の実施形態では、ＲＷはメトキシである。他の実施形態では、ＲＷはトリフルオロメトキシである。他の実施形態では、ＲＷはシクロアルキルである。他の実施形態では、ＲＷはシクロヘキシルである。他の実施形態では、ＲＷはヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、ＲＷは不飽和ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、ＲＷはピリドンである。他の実施形態では、ＲＷは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−Ｎ（Ｒ）２である。他の実施形態では、ＲＷは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−ＯＨである。他の実施形態では、ＲＷは−ＣＨ２ＯＨである。
他の実施形態では、本発明は、Ａｒ１が非環式−Ｗ−ＲＷで置換されている式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａｒ１がアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである−Ｗ−ＲＷで置換されている式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａｒ１が次式
を有する少なくとも１つの−Ｗ−ＲＷで置換されている、式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。
式中、
Ｗは直鎖状または分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデンであり、メチレン基は−Ｏ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ’−で置き換えられていてよく；
Ｒ’はＨまたはアルキルであり；
Ｃはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−ＯＨ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）２、またはＮＲＣ（Ｏ）Ｒであり；
ｑは端値を含む０〜５の整数である。
他の実施形態では、Ａｒ１は以下の：−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、
から選択される少なくとも１つの−Ｗ−ＲＷで置換されている。
他の実施形態では、本発明は、Ａｒ１が以下の：
から選択される少なくとも１つの−Ｗ−ＲＷで置換されている式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、式Ｉａ：
を有する化合物に関し、
式中：
ＪはＣＨ２またはＣＦ２であり；
ＲＮはＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ１は；
であり、
Ａｒ１はｗ個出現する−Ｗ−ＲＷで任意選択で置換されており；
Ｗは独立に、結合または任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン鎖であり、Ｗのうちの最大で２つのメチレン単位は独立に、−Ｏ−、−ＳＯ２−、またはＮＲ’−で置き換えられており；
Ｒ’は独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ＲＷは独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、アルコキシまたは任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、置換されている場合、ＲＷは最大で２つのＲ２で置換されており；
Ｒ２は、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン−ＯＨ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｂ（ＯＨ）２またはＮ（Ｒ）２であり
Ｒは独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｗは端値を含む０〜４の整数であり；
但し、Ａｒ１が
である場合、Ｗは独立に、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデン鎖であり、Ｗのうちの最大で２つのメチレン単位は独立に、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−ＮＲ’で置き換えられている。
他の実施形態では、本発明は、ＪがＣＨ２である式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。他の実施形態では、ＪはＣＦ２である。
他の実施形態では、本発明は、ＲＮがＨまたはヘテロアリールである式Ｉおよび付随定義の化合物に関する。他の実施形態では、ＲＮはヘテロアリールである。他の実施形態では、ＲＮはＨである。
他の実施形態では、Ａｒ１は以下の：
から選択される。
他の実施形態では、本発明は、Ａｒ１が非環式−Ｗ−ＲＷで置換されている式Ｉａおよび付随定義の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａｒ１がアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環である−Ｗ−ＲＷで置換されている式Ｉａおよび付随定義の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ａｒ１が不飽和ヘテロシクロアルキルである−Ｗ−ＲＷで置換されている式Ｉａおよび付随定義の化合物に関する。他の実施形態では、−Ｗ−ＲＷはピリドンである。
他の実施形態では、本発明は、Ａｒ１が以下の：−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、
から選択される少なくとも１つの−Ｗ−ＲＷで置換されている式Ｉａおよび付随定義の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａｒ１が以下の：
から選択される少なくとも１つの−Ｗ−ＲＷで置換されている、式Ｉａおよび付随定義の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａｒ１が以下の：
から選択される式Ｉａおよび付随定義の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａｒ１が以下の：
から選択される式Ｉｂ：
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａｒ１が以下の：
から選択される式Ｉｃ：
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は表１から選択される化合物の例に関する。
他の実施形態では、本発明は、（ｉ）本発明の化合物；および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。他の実施形態では、その医薬組成物は粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ修正因子（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）および栄養剤からなる群から選択される追加の薬剤をさらに含む。
他の実施形態では、本発明は、細胞膜中のＡＢＣトランスポーターを調節する方法であって、前記細胞を本発明の化合物と接触させるステップを含む方法に関する。他の実施形態では、ＡＢＣトランスポーターはＣＦＴＲである。
他の実施形態では、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性に関係する患者の状態、疾患または障害を治療する方法であって、前記患者に本発明の化合物を投与するステップを含む方法に関する。他の実施形態では、ＡＢＣトランスポーターはＣＦＴＲである。他の実施形態では、前記状態、疾患または障害は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝集線維素溶解欠乏症、例えばタンパク質Ｃ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイサックス病、クリグラーナジャー病ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠乏症、原発性甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ｄｉ）、神経下垂体性ｄｉ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋強直性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病から選択される。
他の実施形態では、本発明は：（ｉ）本発明の化合物を含む第１の組成物；および（ｉｉ）ａ）その組成物を生物学的試料と接触させ、ｂ）前記ＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定するための取扱説明書を含む、インビトロまたはインビボでの生物学的試料中のＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定するのに使用するためのキットに関する。
一般的合成スキーム
式Ｉの化合物は当業界で周知の方法で調製することができる。式Ｉの化合物を調製するための方法の例を以下に示す。以下のスキームＩは式Ｉの化合物の合成法の例を示すものである。
合成スキーム
本発明の化合物は、公知の方法によりスキームＩ〜ＩＩＩに示すようにして調製することができる。
スキームＩ−シクロアルキル酸の調製
スキームＩＩ−アミド（Ａｍｉｄ）カップリング
ａ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ；ｂ）Ａｒ１ＮＲＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；または
ａ）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｅｔ３Ｎ、Ｘ−Ａｒ１ＮＲＮＨ（Ｘ＝ハライド）。
スキームＩＩＩ−ヘテロアリールハライドの誘導
ａ）ＲＷ−Ｗ−Ｂ（ＯＲ’ ）２（Ｒ’＝Ｈ、Ｍｅ）、Ｐｄ（０）、塩基、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ；ｂ）ＲＷ−ＣＨ２ＺｎＸ、（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）；ｃ）（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２、ザントホス、ＫｔＯＢｕ、ジオキサン、Ｅｔ３Ｎ、ＲＷ−ＮＨ２。
当業者は、本発明の様々な置換基に適した合成経路がそうした反応条件およびステップなどであることを容易に理解されよう。
使用、処方および投与
薬学的に許容される組成物
上記で論じたように、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの調節因子として有用であり、したがって嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝集線維素溶解欠乏症、例えばタンパク質Ｃ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイサックス病、クリグラーナジャー病ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋強直性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング異常に起因）、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病などの疾患、障害または状態を治療するのに有用な化合物を提供する。
したがって、本発明の他の態様では、本明細書で説明する化合物のいずれか、および任意選択の薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。特定の実施形態では、これらの組成物は、１つまたは複数の追加の治療薬を任意選択でさらに含む。
本発明の特定の化合物は、治療用に遊離形態（ｆｒｅｅ ｆｏｒｍ）で存在することができ、適切な場合、薬学的に許容されるその誘導体として存在することができることも理解されよう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、これらに限定されないが、それを必要とする患者に投与すると、直接的または間接的に、本明細書で説明する化合物またはその代謝産物もしくは残基を提供できる、薬学的に許容される塩、エステル、そうしたエステルの塩または他の任意の付加体もしくは誘導体が含まれる。
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントに投与されると、直接的かまたは間接的に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を提供することができる本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で用いる「阻害活性代謝物またはその残基」という用語は、代謝物またはその残基が、ＡＴＰ−結合カセットトランスポーターの阻害剤でもあることを意味する。
薬学的に許容される塩は当業界で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁（これを参照により本明細書に組み込む）に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当業界で用いられている他の方法によるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルクロン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示する任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そうした四級化によって、水溶性もしくは油溶性または分散性の産物を得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートならびにアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
上記したように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を追加的に含む。それらには、本明細書で使用するような、特定の所望剤形に適したありとあらゆる溶媒、希釈剤または他の液体媒体、分散剤もしくは懸濁化剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物を処方するのに使用される様々な担体およびその調製のための公知の技術を開示している。通常の任意の担体媒体が、例えば望まない生物学的作用をもたらすか、あるいは、薬学的に許容される組成物の他の任意の成分と有害な形で相互作用することなどによって本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であるものとする。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシでんぷんおよびジャガイモでんぷんなどのでんぷん；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤；オイル、例えばピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーンオイルおよび大豆油；グリコール；例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレインエチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェン除去水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが含まれるが、また、処方者の判断に従って、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も組成物中に含めることができる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
さらに他の態様では、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性に関係する状態、疾患または障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性の欠損に関係する状態、疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物を含む組成物をそれを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
特定の好ましい実施形態では、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫（ａ１−抗トリプシン；非Ｐｉｚ変異体に起因）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝集線維素溶解欠乏症、例えばタンパク質Ｃ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症（リソソームプロセシング酵素に起因）、サンドホフ病／テイサックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因）、クリグラーナジャー病ＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼに起因）、多腺性内分泌障害／高インスリン血、真性糖尿病（インスリン受容体に起因）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体に起因）、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因）、黒色腫（チロシナーゼに起因）を治療する方法を提供する。ＥＲ機能不全の後者の部類に関連する疾患は、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体）に起因、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンに起因）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンに起因）、ＡＣＴ欠乏症（α１−抗キモトリプシンに起因）、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２−受容体に起因）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩに起因）、シャルコーマリートゥース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２に起因）、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋強直性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング異常に起因）、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡに起因）、シュトロイスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン病であり、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、または上記に示したようなその好ましい実施形態。
代替の好ましい実施形態によれば、本発明は、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物、または上記したようなその好ましい実施形態を含む組成物を投与するステップを含む嚢胞性線維症の治療方法を提供する。
本発明によれば、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫（ａ１−抗トリプシン；非Ｐｉｚ変異体に起因）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝集線維素溶解欠乏症、例えばタンパク質Ｃ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症（リソソームプロセシング酵素に起因）、サンドホフ病／テイサックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因）、クリグラーナジャー病ＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼに起因）、多腺性内分泌障害／高インスリン血、真性糖尿病（インスリン受容体に起因）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体に起因）、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因）、黒色腫（チロシナーゼに起因）の１つもしくは複数を治療するか、またはその重篤度を低減させるのに効果的な量である。ＥＲ機能不全の後者の部類に関連する疾患は、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体）に起因、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンに起因）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンに起因）、ＡＣＴ欠乏症（α１−抗キモトリプシンに起因）、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２−受容体に起因）、腎性（ＤＩ（アクアポリンＩＩに起因）、シャルコーマリートゥース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２に起因）、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋強直性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング異常に起因）、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡに起因）、シュトロイスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン病である。
本発明の方法による化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫（ａ１−抗トリプシン；非Ｐｉｚ変異体に起因）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝集線維素溶解欠乏症、例えばタンパク質Ｃ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばアイセル病／偽ハーラー病、ムコ多糖症（リソソームプロセシング酵素に起因）、サンドホフ病／テイサックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因）、クリグラーナジャー病ＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼに起因）、多腺性内分泌障害／高インスリン血、真性糖尿病（インスリン受容体に起因）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体に起因）、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因）、黒色腫（チロシナーゼに起因）の１つもしくは複数を治療するか、またはその重篤度を低減させるのに効果的な任意の投与量および任意の投与経路を用いて投与することができる。ＥＲ機能不全の後者の部類に関連する疾患は、グリカン糖鎖異常ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体）に起因、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンに起因）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンに起因）、ＡＣＴ欠乏症（α１−抗キモトリプシンに起因）、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２−受容体に起因）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩに起因）、シャルコーマリートゥース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２に起因）、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋強直性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング異常に起因）、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡに起因）、シュトロイスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン病である。
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重症度、具体的な薬剤、その投与方式などによって対象ごとに変わることになる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にする投薬単位形態で処方する。本明細書で用いる「投薬単位形態」という表現は、治療を受ける患者に適した薬剤の物理的に離散した単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって判断されることになることを理解されよう。特定の任意の患者または生命体のための具体的な有効量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重症度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の期間；使用する具体的な化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む様々な因子、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存することになる。本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療を受ける感染症の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、脳槽内、経膣、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤またはドロップ剤（ｄｒｏｐ））、頬側で、また、経口または経鼻スプレーなどでヒトや他の動物に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、日に１回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
経口投与のための液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当業界で一般に用いられる不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物を含むことができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含むことができる。
注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野の公知の技術によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。そのために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の製剤で使用される。
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターでろ過するか、あるいは、使用前に滅菌水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の懸濁液を使用することによって実現することができる。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存する。そしてその速度は結晶サイズや結晶形態に依存する。あるいは、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、油性媒体に溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が含まれる。デポー注射用処方物は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性な賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または、ａ）フィラーすなわち増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
同じような種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含むことができ、また、任意選択で遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。
活性化合物は、上記したような１つまたは複数の賦形剤でマイクロカプセル化した形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そうした剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは任意選択で乳白剤を含むことができ、また、任意選択で遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の所要保存剤または緩衝剤と混合する。眼科用処方物、点耳剤および点眼剤も考えられ、これらも本発明の範囲内である。さらに、本発明は、身体に化合物を制御放出するという追加的な利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。そうした剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製する。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物フラックスを増大させることもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
上記に概略説明したように、本発明の化合物は、ＡＢＣトランスポーターの修飾因子として有用である。したがって、特定の理論に拘泥するわけではないが、化合物および組成物は、ＡＢＣトランスポーターの活発性過度または不活性がそれに関与する疾患、状態または障害を治療するかまたはその重症度を低減させるのに特に有用である。ＡＢＣトランスポーターの活発性過度または不活性が特定の疾患、状態または障害に関与する場合、その疾患、状態または障害は、「ＡＢＣトランスポーター媒介疾患、状態または障害」とも称することができる。したがって、他の態様では、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの活発性過度または不活性がそうした病状に関与する疾患、状態または障害を治療するかまたはその重症度を低減させる方法を提供する。
本発明においてＡＢＣトランスポーターの修飾因子として使用する化合物の活性は、当業界および本明細書の実施例に概略説明されている方法によってアッセイすることができる。
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法で用いることができる、すなわち、その化合物および薬学的に許容される組成物を、１つまたは複数の他の所望の治療または医療処置と同時か、それに先行するかまたはそれに続いて投与することができることも理解されよう。組み合わせたレジメンで用いるための治療法（治療または医療処置）の具体的な組合せでは、所望の治療および／または医療処置の適合性および達成すべき所望の治療効果を考慮に入れることになる。用いる治療法が、同じ障害について所望の効果を達成する（例えば、本発明の化合物を、同じ障害を治療するのに用いられる別の薬剤と同時に投与することができる）か、またはそれらが異なる効果を達成することができる（例えば、任意の副作用の制御）ことも理解されよう。本明細書で用いる、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与する追加の治療薬は、「治療を受ける疾患または状態に適切である」ことが公知である。
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物で通常投与される量以下とする。本明細書で開示する組成物中の追加の治療薬の好ましい量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となる。
本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、人工装具、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療デバイスをコーティングするための組成物中に取り込むこともできる。したがって、本発明は、他の態様では、上記に概略説明し、かつ本明細書での部類および下位部類にある本発明の化合物ならびに前記埋め込み型デバイスをコーティングするのに適した担体を含む、埋め込み型デバイスをコーティングする組成物を含む。さらに他の態様では、本発明は、上記に概略説明し、かつ本明細書での部類および下位部類にある本発明の化合物ならびに埋め込み型デバイスをコーティングするのに適した担体を含む組成物でコーティングされた埋め込み型デバイスを含む。適切なコーティング、およびコーティングされた埋め込み型デバイスの一般的な作製法は、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングはヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびその混合物などの一般に生体適合性のあるポリマー材料である。そのコーティングを、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せの適切なトップコートで任意選択でさらに被覆して組成物に制御放出の特性を付与することができる。
本発明の他の態様は、生物学的試料または患者のＡＢＣトランスポーター活性（例えば、インビトロまたはインビボで）を調節する方法であって、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するか、またはそれを前記生物学的試料と接触させる方法に関する。本明細書で用いる「生物学的試料」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含む。
生物学的試料におけるＡＢＣトランスポーター活性の調節は、当業者に公知である様々な目的に有用である。そうした目的の例には、これらに限定されないが、生物学的および病理学的現象におけるＡＢＣトランスポーターの研究；ＡＢＣトランスポーターの新規な修飾因子の比較評価が含まれる。
さらに他の実施形態では、前記チャネルを式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む、インビトロまたはインビボで陰イオンチャネルの活性を調節する方法を提供する。好ましい実施形態では、陰イオンチャネルは塩素イオンチャネルまたは重炭酸塩イオンチャネルである。他の好ましい実施形態では、陰イオンチャネルは塩素チャネルである。
代替の実施形態によれば、本発明は、細胞膜中の機能性ＡＢＣトランスポーターの数を増加させる方法であって、前記細胞を式（Ｉ）と接触させるステップを含む方法を提供する。本明細書で用いる「機能性ＡＢＣトランスポーター」という用語は、輸送活性能力があるＡＢＣトランスポーターを意味する。好ましい実施形態では、前記機能性ＡＢＣトランスポーターはＣＦＴＲである。
他の好ましい実施形態によれば、ＡＢＣトランスポーターの活性は、膜貫通電位を測定することによって測られる。生物学的試料の膜貫通電位を測定する手段としては、光学的膜電位アッセイまたは他の電気生理学的方法などの当業界で公知の方法のいずれかを用いることができる。
光学的膜電位アッセイは、Ｇｏｎｚａｌｅｚ ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５年）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９巻（４号）：１２７２〜８０頁、およびＧｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７年）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４巻（４号）：２６９〜７７頁が記載している電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）などの蛍光変化を測定する装置（Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ．Ｅ．、Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９年）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４巻（９号）：４３１〜４３９頁を参照されたい）と共に使用する。
これらの電位感受性アッセイは、膜溶解性の電位感受性染料ＤｉＳＢＡＣ２（３）と蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥ（これは、原形質膜の外葉と結合しており、ＦＲＥＴ供与体として働く）の間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化を基にしている。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負の電荷を帯びたＤｉＳＢＡＣ２（３）を、原形質膜を通して再分配させ、したがって、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー移動量は変化する。蛍光発光の変化は、９６または３８４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて、細胞に基づくスクリーンとなるように設計された統合液体処理装置（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ）および蛍光検出器である、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩを用いてモニターすることができる。
他の態様では、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物または上記実施形態のいずれかを含む組成物、および、（ｉｉ）ａ．）その組成物を生物学的試料と接触させ、ｂ．）前記ＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定するための取扱説明書を含む、インビトロまたはインビボでの生物学的試料中のＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定するのに使用するためのキットを提供する。一実施形態では、そのキットは、ａ．）追加の組成物を生物学的試料と接触させ、ｂ．）前記追加の化合物の存在下で前記ＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定し、およびｃ．）追加の化合物の存在下でのＡＢＣトランスポーターの活性を、式（Ｉ）の組成物の存在下でのＡＢＣトランスポーターの密度と比較するための取扱説明書をさらに含む。好ましい実施形態では、キットを、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用する。
本明細書で説明する本発明がをより完全に理解されるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示に過ぎず、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸の調製
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル（５．１０ｇ ３１．７ミリモル）、１−ブロモ−２−クロロ−エタン（９．００ｍＬ １０９ミリモル）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．１８１ｇ、０．７９５ミリモル）の混合物を７０℃で加熱し、次いで５０％（重量／重量）の水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）を混合物に徐々に加えた。反応物を７０℃で２４時間攪拌し、次いで１３０℃で４８時間加熱した。暗褐色の反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、等体積の酢酸エチルで１回、等体積のジクロロメタンで１回抽出した。塩基性の水溶液を濃塩酸で１未満のｐＨまで酸性化し、沈殿物をろ過し、１Ｍ塩酸で洗浄した。固形物をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解させ、等体積の１Ｍ塩酸で２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥するまで蒸発させて白色からやや灰白色の固体（５．２３ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２０６．１、実測値２０７．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．３７分。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０７−１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， １２．２６ （ｓ， １Ｈ）．
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
ステップａ：２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を含むメタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１１．８ｇ、５０．０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、５．７８ｇ、５．００ミリモル］の溶液を、一酸化炭素雰囲気（５５ＰＳＩ）下、７５℃（油浴温度）で１５時間攪拌した。冷却した反応混合物をろ過し、蒸発させて乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を得た。これを、次のステップで直接使用した。
ステップｂ：（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール
２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（４．１０ｇ、１０６ミリモル）の懸濁液に０℃で徐々に加えた。次いで混合物を室温に加温した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水（４．１ｇ）で処理し、続いて水酸化ナトリウム（１０％水溶液、４．１ｍＬ）で処理した。得られたスラリーをろ過し、ＴＨＦで洗浄した。一緒にしたろ液を蒸発させて乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、３８ミリモル、２つのステップ合わせて７６％）を無色油状物として得た。
ステップｃ：５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
塩化チオニル（４５ｇ、３８ミリモル）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、３８ミリモル）の溶液に０℃で徐々に加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、蒸発させて乾燥した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）に分配させた。分離した水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、蒸発させて乾燥して粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップｄ：（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）とシアン化ナトリウム（１．３６ｇ、２７．８ミリモル）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷に注加し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて乾燥して粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（３．３ｇ）を得た。これを、次のステップで直接使用した。
ステップｅ：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１０ｍＬ）を、粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．００ｇ、１５．３ミリモル）および１−ブロモ−２−クロロエタン（４．９ｇ、３８ミリモル）の混合物に７０℃で徐々に加えた。混合物を７０℃で終夜攪拌し、続いて反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて乾燥して粗１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得た。これを、次のステップで直接使用した。
ステップｆ：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（最後のステップからの粗製物）を１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中で２．５時間還流させた。冷却した反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化させた。沈殿した固形物をろ過して１−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を白色固体（０．１５ｇ、４つのステップ合わせて１．６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４２．０４、実測値；２４１．５８（Ｍ＋１）＋：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．１４−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６−１．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（２．７６ｇ、１３．４ミリモル）を窒素雰囲気下で、オーブン乾燥したフラスコに入れた。塩化チオニル（３．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を加え、溶液を室温で１０分間攪拌した。真空下で過剰の塩化チオニルを除去し、得られた固体を１０ｍＬの無水ジクロロメタンに懸濁させた。次いでこの溶液を、トリエチルアミン（５．６４ｍＬ、４０．２ミリモル）を含む１０ｍＬの無水ジクロロメタン中の５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン（２．５０ｇ、１３．４ミリモル）の溶液に徐々に加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、粗生成物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で３回洗浄し、続いて塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥するまで蒸発させ、得られた黄色粉末（３．６２ｇ、９．６５ミリモル、７２．０％）をさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７４．０、実測値；３７５．１（Ｍ＋１）＋ 保持時間２．３０分。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８−６．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９−１．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３８ｍｇ、０．１０ミリモル）を、０．２ｍＬの２Ｍの炭酸カリウム水溶液と１２ｍｇのＦｉｂｒｅ−Ｃａｔ １００７を含む１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させた。次いで反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られた物質を室温に冷却し、ろ過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７２．２、実測値３７３．２（Ｍ＋１）＋。保持時間１．８０分。
４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミドを、４−カルバモイルフェニルボロン酸および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドと類似の方法で調製した。
４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
４−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドを、４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドと類似の方法で調製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドと類似の方法で調製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドと類似の方法で調製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルボロン酸および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドと類似の方法で調製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルボロン酸および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドと類似の方法で調製した。
３−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
３−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミドを、３−カルバモイルフェニルボロン酸および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドと類似の方法で調製した。
３−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−メチルピリジン−３−イル）安息香酸の調製
３−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−メチルピリジン−３−イル）安息香酸を、３−ボロノ安息香酸および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドと類似の方法で調製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドと類似の方法で調製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（３−スルファモイルフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（３−スルファモイルフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、３−スルファモイルフェニルボロン酸および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドと類似の方法で調製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２０．６ｍｇ、０．１００ミリモル）および６−イソプロピルピリジン−３−アミン（１３．６ｇ、０．１００ミリモル）を、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３００ミリモル）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１ｍＬ）に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３９．９ｍｇ、０．１０５ミリモル）を加え、溶液を３時間攪拌した。次いで、混合物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２４．２、実測値３２５．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１４分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ステップａ：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（９．５０ｇ、４６．００ミリモル）に、塩化チオニル（１０．００ｍＬ、１３８．００ミリモル）およびＤＭＦ（４滴）を加え、混合物（ｍｉｓｔｒｕｒｅ）を攪拌し、６０℃で３０分間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。酸クロリドの一部（２３．２０ミリモル）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−アミン（２３．２０ミリモル）に徐々に加えた。反応混合物を１１０℃で１時間３０分攪拌した。ピリジンを減圧下で蒸発させた。得られた混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ｇ、４８％）を得た。
ステップｂ：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＴＨＦ中の（２−メトキシベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（４．４４ｍＬ、０．５Ｍ、２．２０ミリモル）の溶液および（ＤＰＰＦ）２ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０５６ミリモル）を室温で２０分間攪拌した。これにＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５６ミリモル）のスラリーを加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、１５０℃で１０分間加熱した。得られた物質を室温に冷却した。Ｎａ２ＥＤＴＡおよびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を反応物に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。生成物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５２ｍｇ、６８％）を得た。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−クロロベンジル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−クロロベンジル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの手順を用いて、（２−クロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリドおよび１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから合成した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ベンジルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ベンジルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの手順を用いて、ベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミドおよび１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを使用して合成した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７２ｍｇ、０．２０ミリモル）、フェニルボロン酸（１６ｍｇ、０．１３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１４ミリモル）および（ＤＰＰＦ）２ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００７ミリモル）に、エタノール（５４５ｕＬ）および水（５５ｕＬ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で１０分間加熱した。得られた物質を室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドをＴＦＡ塩（８．５ｍｇ、０．０１８ミリモル、１３％）として得た。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの手順を用いて、２−メトキシフェニルボロン酸および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから合成した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの手順を用いて、２−クロロフェニルボロン酸および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから合成した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ジオキサン（０．４００ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７２ｍｇ、０．２ミリモル）に、ザントホス（２．３ｍｇ、０．００４ミリモル）、ＫｔＢｕＯ（３１ｍｇ、０．２８ミリモル）、（ＤＰＰＦ）２ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍｇ、０．００４ミリモル）、２−メトキシアニリン（３０ｍｇ、０．２４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．２００ｍＬ）を加えた。反応混合物マイクロ波反応器中、１５０℃で１０分間加熱した。得られた物質を室温に冷却した。粗生成物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。次いでこれをＭｅＯＨ中のＨＣｌで処理してＨＣｌ塩（２．３ｍｇ、０．００５３ミリモル、２．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４０３．２、実測値；４０４．５（Ｍ＋１）＋ 保持時間２．２９分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ベンジルピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ＴＨＦ（０．８ｍＬ、０．４ミリモル）中のベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミドの０．５Ｍ溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１ミリモル）を加え、反応物を窒素雰囲気下で２０分間攪拌した。１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２ｍｇ、０．１ミリモル）を加え、マイクロ波反応器中で反応物に１５０℃で１０分間照射した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）および飽和エチレンジアミン４酢酸ジナトリウム塩溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタン（３×４ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、０．０５％トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物（２．０ｍｇ、０．００５４ミリモル、５．４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７３．１４、実測値３７４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間３．３２分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
表題化合物を、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ベンジルピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドについて報告したのと同様の手順で、（２−メトキシベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリドおよび１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドから作製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−クロロベンジル）ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
表題化合物を、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ベンジルピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドについて報告したのと同様の手順を用いて、（２−クロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリドおよび１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドから作製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−（２−クロロベンジル）ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ＴＨＦ（０．８ｍＬ、０．４ミリモル）中の（２−クロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリドの溶液の０．５Ｍ溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１ミリモル）を加え、反応物を窒素雰囲気下で２０分間攪拌した。１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３６ｍｇ、０．１０ミリモル）を加え、マイクロ波反応器中で反応物に１５０℃で１０分間照射した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）および飽和エチレンジアミン４酢酸ジナトリウム塩溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタン（３×４ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物（１６ｍｇ、０．０３９ミリモル、３９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４０７．１、実測値４０８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間３．８２分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
表題化合物を、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−（２−クロロベンジル）ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドについて説明したのと同様の手順を用いて、（２−メトキシベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリドおよび１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドから作製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ベンジルピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
表題化合物を、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−（２−クロロベンジル）ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドについて報告したのと同様の手順を用いて、ベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミドおよび１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドから作製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−（２−メトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
２：１ジオキサン：Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７２ｍｇ、０．２ミリモル）、２−メトキシアニリン（３０ｍｇ、０．２４ミリモル）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．６ｍｇ、０．００２０ミリモル）およびザントホス（１．２ｍｇ、０．００２０ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物をろ過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物（３２ｍｇ、０．０７９ミリモル、３９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４０４．１、実測値４０５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間３．６１分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシベンジル）ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ＴＨＦ（０．８ｍＬ、０．４ミリモル）中の（２−メトキシベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリドの溶液の０．５Ｍ溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１ミリモル）を加え、反応物を窒素雰囲気下で２０分間攪拌した。１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２ｍｇ、０．１ミリモル）を加え、マイクロ波反応器中で反応物に１５０℃で１０分間照射した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）および飽和エチレンジアミン４酢酸ジナトリウム塩溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタン（３×４ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物（２１ｍｇ、０．０５２ミリモル、５２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７９．２、実測値３８０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間３．５４分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−クロロベンジル）ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
表題化合物を、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシベンジル）ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドについて報告したのと同様の手順を用いて、（２−クロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリドおよび１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから作製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（シクロヘキシルメチル）ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
表題化合物を、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシベンジル）ピリダジン−３−イル）シクロプロパン−カルボキサミドについて報告したのと同様の手順で、（シクロヘキシルメチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドおよび１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから作製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−ベンジルピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
表題化合物を、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２−メトキシベンジル）ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドについて報告したのと同様の手順を用いて、ベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミドおよび１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドから作製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ベンジルピリジン４−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ステップａ：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロプロパン−カルボキサミド
塩化チオニル（１．６ｍＬ、２１．８ミリモル）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１．５ｇ、７．３ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、続いてこれを乾燥するまで蒸発させて所望の酸クロリドを得た。酸クロリドをピリジン（１０ｍＬ）中の２−クロロピリジン−４−アミン（０．９４ｇ、７．３ミリモル）の溶液に加えた。反応物を１００℃で１２時間加熱した。反応物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出させて）精製して所望生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１６．０６、実測値３１７．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．９７分。
ステップｂ：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ベンジルピリジン４−イル）シクロプロパン−カルボキサミド
ＴＨＦ（０．８ｍＬ、０．４ミリモル）中のベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミドの０．５Ｍ溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１ミリモル）を加え、反応物を窒素雰囲気下で２０分間攪拌した。１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２ｍｇ、０．１０ミリモル）を加え、マイクロ波反応器中で反応物に１５０℃で１０分間照射した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）および飽和エチレンジアミン４酢酸ジナトリウム塩溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタン（３×４ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物（１８ｍｇ、０．０４８ミリモル、４８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７２．１、実測値３７３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間２．４４分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−メトキシベンジル）ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
表題化合物を、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ベンジルピリジン４−イル）シクロプロパンカルボキサミドについて報告したのと同様の手順を用いて、（２−メトキシベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリドおよび１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロプロパン−カルボキサミドから作製した。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（４５ｍｇ、０．２ミリモル）に、２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−オール（２５ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、反応混合物を１１５℃で１５時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＤＭＦに再溶解させ、ろ過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１３．１、実測値３１４．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．３１分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（４５ｍｇ、０．２ミリモル）に４−メチルピリミジン−２−アミン（２２ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、反応混合物を１１５℃で１５時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＤＭＦ中に再溶解させ、ろ過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２９７．３、実測値２９８．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１４分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（４５ｍｇ、０．２ミリモル）に５−アミノピコリノニトリル（２４ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、反応混合物を１１５℃で１５時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＤＭＦ中に再溶解させ、ろ過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３０７．３、実測値３０８．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．８７分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（４５ｍｇ、０．２ミリモル）に、２，６−ジメトキシピリミジン−４−アミン（３１ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、反応混合物を１１５℃で１５時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＤＭＦ中に再溶解させ、ろ過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４３．３、実測値３４４．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．８７分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（４５ｍｇ、０．２ミリモル）に６−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−アミン（４３ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、反応混合物を１１５℃で１５時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＤＭＦ中に再溶解させ、ろ過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４０２．４、実測値４０３．１（Ｍ＋１）＋。保持時間３．１１分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（１−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（４５ｍｇ、０．２ミリモル）に、４−（１−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、反応混合物を１１５℃で１５時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＤＭＦ中に再溶解させ、ろ過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４３７．９、実測値４３８．１（Ｍ＋１）＋。保持時間３．１６分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（４５ｍｇ、０．２ミリモル）に、Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（４８ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、反応混合物を１１５℃で１５時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＤＭＦ中に再溶解させ、ろ過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４２７．４、実測値４２８．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．９１分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（４５ｍｇ、０．２ミリモル）に５，６−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］キナゾリン−３−アミン（３７ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、反応混合物を１１５℃で１５時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＤＭＦ中に再溶解させ、ろ過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３７５．４、実測値３７５．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．６１分。
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−トシルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（４５ｍｇ、０．２ミリモル）に２−トシルピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、反応混合物を１１５℃で１５時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＤＭＦ中に再溶解させ、ろ過し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する０〜９９％の勾配のアセトニトリル水溶液を用いて逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して純粋な生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４３６．５、実測値４３７．１（Ｍ＋１）＋。保持時間３．１６分。
３−（２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−５−メチルピリミジン−４−イル）安息香酸の調製
ステップａ：５−メチルイソシトシン
新たに調製したナトリウムメトキシド（１０．８ｇ、２００ミリモル）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のプロピオン酸エチル（１５．３ｇ、１５０ミリモル）の溶液に室温で懸濁させた。ギ酸メチル（６．０ｇ、１００ミリモル）を１時間かけて添加した。３０分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の塩酸グアニジン（９．６ｇｇ、１００ミリモル）の溶液を急速に加え、反応混合物を１２時間還流させた。３０℃に冷却し、濃塩酸でｐＨを６．０に調節した後、スラリーを５℃で３０分間保持した。固形物を集め、メタノールで洗浄し、水から結晶化させ、真空下で乾燥して５−メチルイソシトシン（７．３ｇ、５８．４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １０．８３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３ Ｈ）．
ステップｂ：４−クロロ−２−アミノ−５−メチルピリミジン
５−メチルイソシトシン（３ｇ、２４．０ミリモル）とＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）の混合物を４５分間還流させた。減圧下で過剰のＰＯＣｌ３を除去し、残留物を氷に注加した。得られた混合物を１０℃で、アンモニアで塩基性にした。沈殿物をろ過し、エタノールから結晶化させて４−クロロ−２−アミノ−５−メチルピリミジン（１ｇ ２９．０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３ Ｈ）．
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾエート
４−クロロ−５−メチルピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ、１．０４ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５２ミリモル）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３４７ｍｇ、１．５６ミリモル）に、１，２−ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０４ｍＬ、２Ｍ、２．０８ミリモル）を加え、マイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを用いて反応混合物をろ過し、ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾエート（１４８ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８５．１、実測値２８６．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３３分。
ステップｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾエート
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（９１ｍｇ、０．３５ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１７５ミリモル）に、ピリジン（２ｍＬ）を加えた。反応物を９０℃で２４時間加熱した。ピリジンを減圧下で蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチルに溶解し、ろ過した。ろ液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾエートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０９．１８、実測値５１０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間２．２２分。
ステップｅ：３−（２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−５−メチルピリミジン−４−イル）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾエート（４８ｍｇ、０．０９４ミリモル）に、ジクロロメタン（ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（１ｍＬ）およびＴＦＡ（７２６μＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。減圧下でジクロロメタンおよびＴＦＡを蒸発させた。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して３−（２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−５−メチルピリミジン−４−イル）安息香酸を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５３．１１、実測値４５４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６３分。
４−（２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−５−メチルピリミジン−４−イル）安息香酸の調製
ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾエート
４−クロロ−５−メチルピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ、１．０４ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５２ミリモル）および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３４７ｍｇ、１．５６ミリモル）に、１，２−ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０４ｍＬ、２Ｍ、２．０８ミリモル）を加え、マイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを用いて反応混合物をろ過し、ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾエート（１４９ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８５．１、実測値２８６．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３６分。
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾエート
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（９１ｍｇ、０．３５ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１７５ミリモル）に、ピリジン（２ｍＬ）を加えた。反応物を９０℃で２４時間加熱した。ピリジンを減圧下で蒸発させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ろ過した。ろ液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾエートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０９．２、実測値５１０．５（Ｍ＋１）＋。保持時間２．１８分。
ステップｃ：４−（２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−５−メチルピリミジン−４−イル）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾエート（６８ｍｇ、０．１３ミリモル）に、ＤＣＭ（１．４２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。ＤＣＭおよびＴＦＡを減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して４−（２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−５−メチルピリミジン−４−イル）安息香酸を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５３．１、実測値４５４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６２分。
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
ステップａ：４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン
４−クロロ−５−メチルピリミジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．７４ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１００ｍｇ、０．０８７ミリモル）および６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（３９８ｍｇ、２．６０ミリモル）に、１，２−ＤＭＥ（６ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１．７４ｍＬ、２Ｍ、３．４７ミリモル）を加え、マイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱した。アセトニトリルを用いて反応混合物をろ過し、ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン（１６０ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２１６．１０、実測値２１７．５（Ｍ＋１）＋。保持時間０．５２分。
ステップｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（３６９ｍｇ、１．４２ミリモル）および４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン（１５３ｍｇ、０．７１ミリモル）に、ピリジン（４ｍＬ）を加えた。反応物を９０℃で３．５時間加熱した。ピリジンを減圧下で蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチルに溶解し、ろ過した。ろ液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４０．１３、実測値４４１．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７２分。
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
１，４−ジオキサン（１．５０ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２６ｍｇ、０．２８６ミリモル）の溶液に、４ＭのＨＣｌ水溶液（７７５μＬ、３．１０ミリモル）を加え、９０℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、Ｅｔ３Ｎでクエンチし濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ろ過した。固形物を水に溶解し、生成物を酢酸エチル（×３）で抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４２６．１１、実測値４２７．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．３４分。
上記実施例にしたがって調製した本発明の化合物の特性データを以下に示す。
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ修正特性を検出し、測定するためのアッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための膜電位の光学的方法
このアッセイは、蛍光プレートリーダー（例えば、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ．）を用いて、膜電位の変化を、ＮＩＨ ３Ｔ３細胞における機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増加の読取りとして測定する蛍光電位感受性染料を使用する。その応答の推進力は、細胞を予め化合物で処理し、次いで電位感受性染料をロードした後の単一の液体添加ステップによる、チャネル活性化と合わせたクロリドイオン勾配の形成である。
修正化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに伴う輸送障害を修正する小分子を同定するために、単一添加ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。細胞を含むアッセイプレートを、組織培養インキュベーター中、３７℃、５％ＣＯ２、９０％湿度で約２〜４時間インキュベートする。次いで、アッセイプレートの底部に付着させて、細胞が化合物に曝露されるようにする。
細胞を、組織培養インキュベーター中、３７℃、５％ＣＯ２、９０％湿度で、無血清培地中、試験化合物の存在下または非存在下（負の対照）で、１６〜２４時間インキュベートした。続いて細胞をクレブスリンガー液で３回濯ぎ、電位感受性再配布染料をロードした。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させるために、１０μＭホルスコリンおよびＣＦＴＲ増強因子、ゲニステイン（２０μＭ）を、Ｃｌ−フリー媒体と共に各ウェルに加えた。Ｃｌ−フリー媒体の添加はΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答したＣｌ−流出を促進する。得られた膜の脱分極を、電位センサー染料を用いて光学的にモニターした。
増強因子化合物の特定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強因子を特定するために、二重添加ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。このＨＴＳアッセイは、温度補正されたΔＦ５０８ ＣＦＴＲ ＮＩＨ ３Ｔ３細胞における、ΔＦ５０８ ＣＦＴＲのゲーティング（コンダクタンス）の増大の測定として、蛍光電位感受性染料を用いてＦＬＩＰＲ ＩＩＩに対する膜電位の変化を測定する。その応答の推進力は、細胞を予め増強因子化合物（またはＤＭＳＯ媒体対照）で処理し、次いで再分配染料をロードした後にＦＬＩＰＲ ＩＩＩなどの蛍光プレートリーダーを用いた単一液体添加ステップでのホルスコリンによるチャネル活性化と合わせたＣｌ−イオン勾配である。
溶液
浴溶液＃１：（ｍＭで） ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４に。
クロリドフリー浴溶液： 浴溶液＃１中のクロリド塩をグルコン酸塩で置き換える。
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコの中で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（ペニシリン／ストレプトマイシン）および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むダルベッコ変法イーグル培地中、５％ＣＯ２、９０％の湿度の雰囲気下、３７℃で保持した。すべての光学的アッセイのために、細胞を、３８４ウェルのマトリゲルコーティングしたプレートに約２０，０００／ウェルで播種し、３７℃で２時間培養し、続いて、増強因子アッセイのために２７℃で２４時間培養した。修正アッセイのため、化合物を含めるまたは含めないで、細胞を２７℃または３７℃で１６〜２４時間培養した。
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
１．Ｕｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する分極した気道上皮細胞でＵｓｓｉｎｇチャンバー実験を実施して、光学的アッセイで特定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲ修飾因子をさらに特性評価した。非ＣＦおよびＣＦ気道上皮を気管支組織から単離し、既述されているようにして培養し（Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｌ．Ｊ．Ｖ．、Ｌａｎｔｅｒｏ，Ｓ．、Ｇａｚｚｏｌｏ，Ａ．、Ｓａｃｃｏ，Ｏ．、Ｒｏｍａｎｏ，Ｌ．、Ｒｏｓｓｉ，Ｇ．Ａ．、＆ Ｚｅｇａｒｒａ−Ｍｏｒａｎ、Ｏ．（１９９８年）Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、３４巻、４７８〜４８１頁）、ＮＩＨ３Ｔ３馴化培地をプレコートしたＣｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）フィルター上に蒔いた。４日後、頂端部の培地を取り除き、使用する前に、細胞を気液界面で＞１４日間成長させた。これによって、繊毛を有する（気道上皮の特徴である）完全に分化した柱状細胞の単層が得られた。非ＣＦ ＨＢＥを、公知の肺病をまったく有していない非喫煙者から単離した。ＣＦ−ＨＢＥを、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにホモ接合である患者から単離した。
Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養インサート上で増殖させたＨＢＥをＵｓｓｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に取り付け、電圧クランプシステム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｏｗａ、ＩＡ）を用いて、側底部から頂端部へのＣｌ−勾配（ＩＳＣ）の存在下で、経上皮抵抗および短絡回路電流を測定した。簡単に述べると、ＨＢＥを、電圧クランプ記録条件下（Ｖｈｏｌｄ＝０ｍＶ）、３７℃で試験した。側底部溶液は（ｍＭで）、１４５ ＮａＣｌ、０．８３ Ｋ２ＨＰＯ４、３．３ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ ＭｇＣｌ２、１．２ ＣａＣｌ２、１０ グルコース、１０ ＨＥＰＥＳ（ｐＨをＮａＯＨで７．３５に調節）を含み、頂端部溶液は（ｍＭで）、１４５ グルコン酸Ｎａ、１．２ ＭｇＣｌ２、１．２ ＣａＣｌ２、１０ グルコース、１０ ＨＥＰＥＳ（ｐＨをＮａＯＨで７．３５に調節）を含んだ。
修正化合物の特定
典型的な手順では、側底側膜から頂端側膜へのＣｌ−濃度勾配を用いた。この勾配を設定するために、標準的リンガー液（ｎｏｒｍａｌ ｒｉｎｇｅｒ）を側底膜上で用いたが、上皮を横断した大きなＣｌ−濃度勾配を得るために、頂端側ＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨで滴定してｐＨ７．４）で置き換えた。すべての実験はインタクトな単分子層を用いて実施した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ、ホルスコリン（１０μＭ）、ＰＤＥ阻害剤、ＩＢＭＸ（１００μＭ）およびＣＦＴＲ増強因子を完全に活性化させるために、ゲニステイン（５０μＭ）を頂端側に加えた。
他の細胞型で観察されるように、ＦＲＴ細胞、およびΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する罹患したＣＦ患者から単離されたヒトの気管支上皮細胞（ＣＦ−ＨＢＥ）を低温でインキュベーションすると、原形質膜中のＣＦＴＲの機能密度が増大する。修正化合物の活性を判定するために、細胞を、試験化合物で、３７℃で２４〜４８時間インキュベートし、続いて記録する前に３回（３Ｘ）洗浄した。化合物処理した細胞中のｃＡＭＰ−およびゲニステイン媒介ＩＳＣを、３７℃制御に対して正規化し、ｗｔ−ＨＢＥにおけるＣＦＴＲの活性の活性率で示した。修正化合物での細胞のプレインキュベーションは、３７℃制御と比較して、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン媒介ＩＳＣを大幅に増大させた。
増強因子化合物の特定
典型的な手順では、側底側膜から頂端側膜へのＣｌ−濃度勾配を用いた。この勾配を設定するために、標準的リンガー液を側底膜上で用いたが、上皮を横断した大きなＣｌ−濃度勾配を得るために、頂端側ＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨで滴定してｐＨ７．４）で置き換えた。ホルスコリン（１０μＭ）およびすべての試験化合物を細胞培養インサートの頂端側に加えた。推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強因子の効力を、公知の増強因子、ゲニステインのそれと比較した。
２．パッチクランプ記録
ΔＦ５０８−ＮＩＨ３Ｔ３細胞における合計Ｃｌ−電流を、既述されているようにして穿孔パッチ記録構成を用いてモニターした（Ｒａｅ，Ｊ．、Ｃｏｏｐｅｒ，Ｋ．、Ｇａｔｅｓ，Ｐ．、＆ Ｗａｔｓｋｙ，Ｍ．（１９９１年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３７巻、１５〜２６頁）。Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて、電圧クランプを２２℃で記録した。ピペット液は（ｍＭで）、１５０ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ、２ ＭｇＣｌ２、２ ＣａＣｌ２、１０ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳおよび２４０μｇ／ｍｌ アンフォテリシン−Ｂ（ｐＨをＨＣｌで７．３５に調節）を含んだ。細胞外培地は（ｍＭで）、１５０ ＮＭＤＧ−Ｃｌ、２ ＭｇＣｌ２、２ ＣａＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ（ｐＨをＨＣｌで７．３５に調節）を含んだ。パルス発生、データの収集および分析を、Ｄｉｇｉｄａｔａ１３２０Ａ／Ｄインターフェースと合わせてＣｌａｍｐｅｘ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を備えたＰＣを用いて実施した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させるために、１０μＭホルスコリンおよび２０μＭゲニステインを浴に加え、電流−電圧関係を３０秒ごとにモニターした。
修正化合物の特定
原形質膜中の機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を増大させることについての修正化合物の活性を判定するために、発明者らは、修正化合物を用いて２４時間処置した後、上記の穿孔パッチ記録法を用いて電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを十分に活性化するために、１０μＭホルスコリンおよび２０μＭゲニステインを細胞に加えた。発明者らの記録条件下で、２７℃で２４時間インキュベーションした後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベーションした後の電流密度より大きかった。これらの結果は、原形質膜におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する低温インキュベーションの公知の効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する修正化合物の効果を判定するために、細胞を１０μＭの試験化合物で、３７℃で２４時間インキュベートし、電流密度を２７℃および３７℃制御（活性率％）と比較した。記録する前に、細胞を細胞外の記録媒体で３回洗浄して任意の残留する試験化合物を除去した。１０μＭの修正化合物でのプレインキュベーションは、３７℃制御と比較して、ｃＡＭＰ依存性電流およびゲニステイン依存性電流を大幅に増大させた。
増強因子化合物の特定
穿孔パッチ記録法を用いて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強因子が、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞中の巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増加させる能力も試験した。光学的アッセイにより特定された増強因子は、光学的アッセイにおいて観察されたのと同様の効能および効力で、ＩΔＦ５０８の用量依存的増加を誘発した。試験したすべての細胞において、増強因子を適用する前およびその間の逆転電位は約−３０ｍＶであった。これは、計算されたＥｃｌ（−２８ｍＶ）である。
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞をホールセル記録用に使用した。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコの中で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むダルベッコ変法イーグル培地中、５％ＣＯ２、９０％の湿度の雰囲気下、３７℃で保持した。ホールセル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リジンコーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、２７℃で２４〜４８時間培養し、続いて増強因子の活性を試験するのに使用し、修正剤（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）の活性を測定するために、修正化合物を含むまたは含まないで、３７℃でインキュベートした。
３．単一チャネル記録
ｗｔ−ＣＦＴＲ、およびＮＩＨ３Ｔ３細胞で発現された温度補正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲのゲーティング活性を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用い、既述されているようにして（Ｄａｌｅｍａｎｓ， Ｗ．、Ｂａｒｂｒｙ，Ｐ．、Ｃｈａｍｐｉｇｎｙ，Ｇ．、Ｊａｌｌａｔ，Ｓ．、Ｄｏｔｔ，Ｋ．、Ｄｒｅｙｅｒ，Ｄ．、Ｃｒｙｓｔａｌ，Ｒ．Ｇ．、Ｐａｖｉｒａｎｉ，Ａ．、Ｌｅｃｏｃｑ，Ｊ−Ｐ．、Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ，Ｍ．（１９９１年）Ｎａｔｕｒｅ ３５４巻、５２６〜５２８頁）、切除した内側外面型膜パッチ記録法（ｉｎｓｉｄｅ−ｏｕｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐａｔｃｈ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ）を用いて観察した。ピペットは（ｍＭで）：１５０ ＮＭＤＧ、１５０ アスパラギン酸、５ ＣａＣｌ２、２ ＭｇＣｌ２および１０ ＨＥＰＥＳ（ｐＨをトリス塩基で７．３５に調節）を含んだ。浴は（ｍＭで）：１５０ ＮＭＤＧ−Ｃｌ、２ ＭｇＣｌ２、５ ＥＧＴＡ、１０ ＴＥＳおよび１４ トリス塩基（ｐＨをＨＣｌで７．３５に調節）を含んだ。切除後、ｗｔ−ＣＦＴＲとΔＦ５０８−ＣＦＴＲの両方を、１ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）および１０ｍＭ ＮａＦを加えて活性化させてタンパク質ホスファターゼを阻害した。これは電流低下を阻止した。ピペット電位は８０ｍＶに保持された。チャネル活性は、≦２の活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時開口（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｏｐｅｎｉｎｇ）の最大数が、実験の過程における活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流振幅を決定するために、１２０秒のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性により記録されたデータを１００Ｈｚでフィルタリングして「オフライン」とし、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ Ｃｏｍｐ．Ｆｒａｎｃｅ）を用いて多重ガウス関数（ｍｕｌｔｉｇａｕｓｓｉａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）で当てはめた全点振幅ヒストグラムを構築するのに用いた。全微視的電流および開確率（Ｐｏ）を１２０秒のチャネル活性から決定した。Ｐｏを、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを用いるか、関係式Ｐｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（Ｉ＝平均電流であり、ｉ＝単一チャネル電流振幅であり、Ｎ＝パッチにおける活性チャネルの数である）を用いて決定した。
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除した膜パッチ−クランプ記録のために使用した。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコの中で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むダルベッコ変法イーグル培地中、５％ＣＯ２、９０％の湿度の雰囲気下、３７℃で保持した。単一チャネル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リジンコーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、使用前に２７℃で２４〜４８時間培養した。
上記したアッセイで測定して、表１の化合物は修正活性を示すことが分かった。
本発明の化合物はＡＴＰ結合カセットトランスポーターの調節因子として有用である。上記した手順を用いて、本発明の化合物の活性、すなわちＥＣ５０を測定した。これらを表３に示す。

Claims (3)

  1. 以下の化合物：
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. （ｉ）請求項１に記載の化合物；および
    （ｉｉ）薬学的に許容される担体
    を含む医薬組成物。
  3. 粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ修正因子および栄養剤からなる群から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
JP2010548833A 2008-02-28 2009-02-25 Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体 Active JP5523352B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3215908P 2008-02-28 2008-02-28
US61/032,159 2008-02-28
PCT/US2009/035064 WO2009108657A2 (en) 2008-02-28 2009-02-25 Heteroaryl derivatives as cftr modulators

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014022276A Division JP6035259B2 (ja) 2008-02-28 2014-02-07 Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2011513321A JP2011513321A (ja) 2011-04-28
JP2011513321A5 JP2011513321A5 (ja) 2013-03-07
JP5523352B2 true JP5523352B2 (ja) 2014-06-18

Family

ID=40565305

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010548833A Active JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2009-02-25 Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
JP2014022276A Active JP6035259B2 (ja) 2008-02-28 2014-02-07 Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
JP2015082213A Pending JP2015129193A (ja) 2008-02-28 2015-04-14 Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014022276A Active JP6035259B2 (ja) 2008-02-28 2014-02-07 Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
JP2015082213A Pending JP2015129193A (ja) 2008-02-28 2015-04-14 Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体

Country Status (10)

Country Link
US (5) US8299099B2 (ja)
EP (1) EP2271622B1 (ja)
JP (3) JP5523352B2 (ja)
CN (3) CN102245573B (ja)
AU (1) AU2009219363B2 (ja)
CA (3) CA2931134C (ja)
ES (1) ES2647531T3 (ja)
HK (1) HK1163661A1 (ja)
NZ (6) NZ703814A (ja)
WO (1) WO2009108657A2 (ja)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
ES2328824T3 (es) * 2003-11-14 2009-11-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tiazoles y oxazoles utiles como moduladores de transportadores de tipo casete de union a atp.
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005075435A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
ES2656017T3 (es) 2004-06-24 2018-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
KR20080053297A (ko) 2005-08-11 2008-06-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 조절자
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
EP2016065B1 (en) * 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2869945C (en) 2006-04-07 2018-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) * 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP2789606B1 (en) 2007-05-09 2017-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
CA2687764A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
CA2696298C (en) 2007-08-24 2016-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2211956A4 (en) 2007-10-10 2014-07-09 Parion Sciences Inc DISPOSAL OF OSMOLYTES WITH A NOSE CANNULA
EP3012250B1 (en) 2007-11-16 2017-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
JP2011506331A (ja) * 2007-12-07 2011-03-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の処方物
NZ612635A (en) 2007-12-07 2015-06-26 Vertex Pharma Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EP3683218B1 (en) 2007-12-07 2024-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CA2931134C (en) * 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
SI2615085T1 (sl) 2008-03-31 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridilni derivati kot cftr-modulatorji
JP2012504143A (ja) * 2008-09-29 2012-02-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の用量単位
BRPI0919930A2 (pt) * 2008-10-23 2016-02-16 Vertex Pharma moduladores de regulador de condutância transmembrana de fibrose cística
WO2010068863A2 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
EP3330255B1 (en) 2009-03-20 2020-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011008931A2 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
US8952001B2 (en) * 2009-12-22 2015-02-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-heteroaryl derivatives as HCN blockers
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
MX2012011655A (es) 2010-04-07 2012-11-23 Vertex Pharma Formas solidas de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d][1-3]dioxol-5-il]ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico.
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
ES2858351T3 (es) 2010-04-22 2021-09-30 Vertex Pharma Compuesto intermedio para proceso de producción de compuestos de cicloalquilcaraboxamido-indol
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US8334292B1 (en) 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
WO2012061926A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Bisarylsulfone and dialkylarylsulfone compounds as calcium channel blockers
AU2012267938B2 (en) 2011-06-07 2017-05-04 Parion Sciences, Inc. Methods of treatment
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
CA2852991C (en) 2011-11-08 2019-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
TR201809148T4 (tr) 2012-05-29 2018-07-23 Parion Sciences Inc Göz kuruluğu ve diğer mukozal hastalıkların tedavisi için sodyum kanal blokör etkinliğine sahip dendrimer benzeri amino asitler.
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
ITMI20122065A1 (it) 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
AU2013363218B2 (en) 2012-12-17 2018-03-15 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration
ES2674665T3 (es) 2012-12-17 2018-07-03 Parion Sciences, Inc. Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida
KR20150095870A (ko) 2012-12-17 2015-08-21 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물
CN105636953B (zh) * 2013-07-31 2018-01-02 诺华股份有限公司 1,4‑二取代的哒嗪衍生物及其用于治疗与smn缺乏相关的病症的用途
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
RU2744460C2 (ru) 2014-04-15 2021-03-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
ES2830279T3 (es) * 2014-10-31 2021-06-03 Abbvie Overseas Sarl Cromanos sustituidos y método de uso
SG11201703963QA (en) 2014-11-18 2017-06-29 Vertex Pharma Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
CN105153106B (zh) * 2015-09-02 2017-08-25 阜新奥瑞凯新材料有限公司 一种2,2‑二氟胡椒酸甲酯的制备方法
AU2016333908A1 (en) * 2015-10-09 2018-04-26 AbbVie S.à.r.l. Potentiator-corrector combinations useful in the treatment of cystic fibrosis
CN109219602A (zh) 2016-04-26 2019-01-15 艾伯维公司 囊性纤维化跨膜传导调节物蛋白的调节剂
CN110099898B (zh) 2016-10-24 2023-07-25 优曼尼蒂治疗公司 化合物及其用途
EP3700934A4 (en) 2017-10-24 2021-10-27 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THESE COMPOUNDS
US11066417B2 (en) * 2018-02-15 2021-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulators
JP7517992B2 (ja) * 2018-03-23 2024-07-17 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 化合物及びその使用
KR20210088532A (ko) 2018-09-09 2021-07-14 카나트파마 아게 뇌혈관 상태를 치료하기 위한 ｃｆｔｒ 조절제의 용도
CA3127791A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
MX2022001828A (es) 2019-08-14 2022-06-08 Vertex Pharma Formas cristalinas de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica (cftr).
WO2024072793A1 (en) * 2022-09-26 2024-04-04 Rectify Pharmaceuticals, Inc. Pyridine carboxamide compounds and their use in treating medical conditions
WO2024072794A1 (en) * 2022-09-26 2024-04-04 Rectify Pharmaceuticals, Inc. Pyridine carboxamide compounds and their use in treating medical conditions
US11993580B1 (en) 2022-12-02 2024-05-28 Neumora Therapeutics, Inc. Methods of treating neurological disorders

Family Cites Families (211)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758475A (en) 1971-07-20 1973-09-11 Sandoz Ag Pyrido(2,3-d)pyrimidin 2 ones
IT1226048B (it) 1981-12-14 1990-12-10 Medea Res Srl Composti ad attivita'antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
DE3263567D1 (en) 1981-12-14 1985-06-20 Medea Res Srl New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
US5981714A (en) 1990-03-05 1999-11-09 Genzyme Corporation Antibodies specific for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and uses therefor
JP3167762B2 (ja) 1990-11-27 2001-05-21 武田薬品工業株式会社 ピリドピリダジン誘導体およびその用途
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
CA2107196A1 (en) 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
CN1077886C (zh) 1993-10-21 2002-01-16 G·D·瑟尔公司 用作一氧化一氮合酶抑制剂的脒基衍生物
DE4405712A1 (de) 1994-02-23 1995-08-24 Basf Ag Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung
IL113313A (en) 1994-04-11 1999-09-22 Sankyo Co Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
BR9509036A (pt) 1994-09-27 1997-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados biciclicos de benzoato de peperidinila n-substituída
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
AU715658B2 (en) 1996-04-03 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE69713402T2 (de) 1996-08-23 2002-11-07 Agouron Pharma Liganden des neuropeptids y
AU6013998A (en) 1996-12-30 1998-07-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
HUP0003881A3 (en) 1997-10-02 2001-04-28 Sankyo Co Amidocarboxylic acid derivatives
DE69914458T2 (de) 1998-02-17 2004-10-28 G.D. Searle & Co., Chicago Verfahren zur enzymatischen auflösung von laktamen
PE20000564A1 (es) 1998-06-08 2000-07-05 Schering Corp Antagonistas receptores y5 de neuropeptidos
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
AU770042B2 (en) 1998-12-18 2004-02-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2364662C (en) 1999-02-24 2009-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
AU767123B2 (en) 1999-02-24 2003-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives
EP1035115B1 (en) 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
BR0012291A (pt) 1999-06-18 2002-03-26 Bayer Ag Fenoxifluorpirimidinas
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
WO2001046165A2 (en) 1999-12-16 2001-06-28 Novartis Ag N-heteroaryl-amides and their use as parasiticides
EP1248869A2 (en) 2000-01-07 2002-10-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
AU2001233069A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
WO2001056989A2 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
WO2001081317A1 (en) 2000-04-26 2001-11-01 Gliatech, Inc. Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives
WO2001083517A1 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives
EP1268450A1 (en) 2000-06-01 2003-01-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a-beta protein production
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
CN100355750C (zh) 2000-09-15 2007-12-19 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AU2002211379A1 (en) 2000-10-04 2002-04-15 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
GB2367816A (en) 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
WO2002034739A1 (en) 2000-10-20 2002-05-02 Merck Patent Gmbh Chiral binaphthol derivatives
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
DE60142921D1 (de) 2000-12-01 2010-10-07 Eisai Inc Azaphenanthridone-derivate und deren verwendung als parp-inhibitoren
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
AU2002258794A1 (en) 2001-04-10 2003-10-20 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems and methods for drug discovery
CA2444395C (en) 2001-04-23 2010-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of nk-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia
BR0209920A (pt) 2001-05-22 2004-03-30 Neurogen Corp Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos de tratar ansiedade, depressão ou estresse e sìndrome do intestino irritável ou doença de crohn, de detectar receptores de crf1 em uma primeira amostra biológica, de demonstrar a presença ou ausência de receptores de crf1 em uma amostra biológica e de inibir a ligação de crf a um receptor de crf1, composição farmacêutica, e, embalagem
US20030083345A1 (en) 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
WO2003007888A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP1425284A2 (en) 2001-09-11 2004-06-09 Smithkline Beecham Corporation Furo- and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
JP2003221386A (ja) 2001-11-26 2003-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 二環性誘導体、その製造法およびその用途
JP2005518391A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
FR2840807B1 (fr) 2002-06-12 2005-03-11 Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
AU2003287160A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
CA2503713A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
BR0317183A (pt) 2002-12-12 2005-11-01 Pharmacia Corp Método de usar compostos de aminocianopiridina como inibidores de proteìna quinase-2 ativada por proteìna quinase ativada por mitógeno
JP4716734B2 (ja) 2003-01-06 2011-07-06 イーライ リリー アンド カンパニー グルコキナーゼ活性化物質としての置換されたアリールシクロプロピルアセトアミド
EP1603878B1 (en) 2003-02-10 2013-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for the preparation of n-heteroaryl-n-aryl-amines by reacting an n-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
KR20060006953A (ko) 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 카르복실산
DE602004022819D1 (de) 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
CA2530075C (en) 2003-06-27 2012-08-21 Harvey Pollard Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
JP2005053902A (ja) 2003-07-18 2005-03-03 Nippon Nohyaku Co Ltd フェニルピリジン類、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
EP1680424A2 (en) 2003-09-05 2006-07-19 Neurogen Corporation Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
KR20060121909A (ko) 2003-10-08 2006-11-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 사이클로알킬 또는 피라닐 그룹을 포함하는 ａｔｐ-결합카세트 수송자의 조절자
FR2861304B1 (fr) 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
ES2328824T3 (es) 2003-11-14 2009-11-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tiazoles y oxazoles utiles como moduladores de transportadores de tipo casete de union a atp.
WO2005049034A2 (en) 2003-11-19 2005-06-02 Glaxo Group Limited Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders
WO2005075435A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN100567270C (zh) 2004-02-19 2009-12-09 万有制药株式会社 磺酰胺衍生物
ES2241496B1 (es) 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
EP1734820A4 (en) 2004-04-16 2008-01-23 Neurogen Corp Imidazopyrrazine, imidazopyridine, and imidazo-pyrimidine as CRF1 receptor ligands
EP1740575A2 (en) 2004-04-22 2007-01-10 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as bace inhibitors
US7585885B2 (en) 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
AU2005249154B2 (en) 2004-06-01 2011-02-10 Luminex Molecular Diagnostics, Inc. Method of detecting cystic fibrosis associated mutations
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
ES2656017T3 (es) 2004-06-24 2018-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
WO2006003504A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Preparation of pharmaceutical compositions containing nanoparticles
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
CA2573223C (en) 2004-08-06 2013-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compound
EP1794135A1 (en) 2004-09-27 2007-06-13 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US8153643B2 (en) 2004-10-12 2012-04-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2006051394A1 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Pfizer Products Inc. Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
CA2589495C (en) 2004-12-15 2013-10-01 Dompe Pha.R.Ma. S.P.A. 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP4790260B2 (ja) 2004-12-22 2011-10-12 出光興産株式会社 アントラセン誘導体を用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
US20080146612A1 (en) 2005-01-27 2008-06-19 Astrazeneca Ab Novel Biaromatic Compounds, Inhibitors of the P2X7-Receptor
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
EP1845081A4 (en) 2005-02-01 2009-03-25 Takeda Pharmaceutical amide
US8242149B2 (en) 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
AR053712A1 (es) 2005-04-18 2007-05-16 Neurogen Corp Heteroarilos sustituidos, antagonistas de cb1 (receptor 1 canabinoide)
MX2007013049A (es) 2005-04-19 2008-01-11 Bayer Pharmaceuticals Corp Preparacion y uso de derivados de aril alquil acido para el tratamiento de la obesidad.
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP1891018B1 (en) 2005-05-24 2011-11-16 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of atp-binding cassette transporters
AU2006252768A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Bayer Cropscience Ag Phenylalkyl substituted heteroaryl devivatives
JP2008543919A (ja) 2005-06-21 2008-12-04 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
CN101287732A (zh) 2005-08-11 2008-10-15 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜电导调节剂的调控剂
KR20080053297A (ko) 2005-08-11 2008-06-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 조절자
WO2007028654A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Smithkline Beecham Corporation Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
EP1928427B1 (en) 2005-09-23 2009-12-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
US8314256B2 (en) 2005-10-06 2012-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0618417A2 (pt) 2005-10-19 2012-07-31 Gruenenthal Chemie novos ligandos de receptores de vanilàide e seu uso para produzir medicamentos
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
WO2007054480A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US7807673B2 (en) 2005-12-05 2010-10-05 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
WO2007075901A2 (en) 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
EP2016065B1 (en) 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CA2869945C (en) * 2006-04-07 2018-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
ES2377840T3 (es) 2006-05-12 2012-04-02 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
ES2646175T3 (es) 2006-11-03 2017-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de azaindol como moduladores de CFTR
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008065068A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Novartis Ag Substituted dihydroimidazoles and their use in the treatment of tumors
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
EP2789606B1 (en) * 2007-05-09 2017-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
EP2170901B1 (en) 2007-05-25 2015-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
CA2696298C (en) 2007-08-24 2016-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
NZ583878A (en) 2007-09-14 2012-10-26 Vertex Pharma Modulators of ABC transporter and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)
CA2699292A1 (en) 2007-09-14 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8118283B2 (en) 2007-09-21 2012-02-21 Lanny Vlasak Apparatus for aerating an aqueous solution
FR2921657A1 (fr) 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP3012250B1 (en) 2007-11-16 2017-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
NZ612635A (en) 2007-12-07 2015-06-26 Vertex Pharma Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
JP2011506331A (ja) 2007-12-07 2011-03-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の処方物
EP3683218B1 (en) 2007-12-07 2024-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
AU2008335031B2 (en) 2007-12-13 2013-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2931134C (en) * 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
SI2615085T1 (sl) 2008-03-31 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridilni derivati kot cftr-modulatorji
US8784904B2 (en) 2008-04-10 2014-07-22 U.S. Nutraceuticals, LLC Plant derived seed extract rich in essential fatty acids derived from perilla seed: composition of matter, manufacturing process and use
GB0813709D0 (en) 2008-07-26 2008-09-03 Univ Dundee Method and product
ME03019B (me) 2008-08-13 2018-10-20 Vertex Pharma Farmaceutska kompozicija n-[2,4-bis(1,1- dimeтileтil)-5-hidroksifenil]- 1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida i njeno ordiniranje
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
JP2012504143A (ja) 2008-09-29 2012-02-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の用量単位
BRPI0919930A2 (pt) 2008-10-23 2016-02-16 Vertex Pharma moduladores de regulador de condutância transmembrana de fibrose cística
NZ592687A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
MX2011004374A (es) 2008-10-23 2011-05-23 Vertex Pharma Formas solidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluo rometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolin-3-car boxamida.
NZ592694A (en) 2008-11-06 2013-05-31 Vertex Pharma ATP-Binding Cassette (ABC) transporters as modulators of CFTR activity
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2755969C (en) 2009-03-20 2018-05-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3330255B1 (en) 2009-03-20 2020-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US9713575B2 (en) 2009-05-07 2017-07-25 Gea Process Engineering Limited Tablet production module and method for continuous production of tablets
RU2543622C2 (ru) 2009-09-17 2015-03-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения азабициклических соединений
CA2777245A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
JP5877157B2 (ja) 2009-10-23 2016-03-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
JP5789611B2 (ja) 2009-10-23 2015-10-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを調製するためのプロセス
WO2011116397A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
HUE062892T2 (hu) 2010-03-25 2023-12-28 Vertex Pharma (R)-1(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluor-2-(1-hidroxi- 2-metilpropán-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropánkarboxamid elõállítása és köztitermékei
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
MX2012011655A (es) 2010-04-07 2012-11-23 Vertex Pharma Formas solidas de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d][1-3]dioxol-5-il]ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico.
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
ES2858351T3 (es) 2010-04-22 2021-09-30 Vertex Pharma Compuesto intermedio para proceso de producción de compuestos de cicloalquilcaraboxamido-indol
WO2011133956A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603043A (en) 2010-04-22 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
TW201202250A (en) 2010-05-20 2012-01-16 Vertex Pharma Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NZ603386A (en) 2010-05-20 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
JP2013536231A (ja) 2010-08-23 2013-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む医薬組成物およびその投与
JP2013536251A (ja) 2010-08-27 2013-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 薬学的組成物およびその投与
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2013067410A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating cftr mediated diseases
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
CA2852991C (en) 2011-11-08 2019-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
SG10201606135TA (en) 2012-01-25 2016-09-29 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
SI2914248T2 (sl) 2012-11-02 2023-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, pri katerih posreduje CFTR
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
RU2744460C2 (ru) 2014-04-15 2021-03-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости
CN112250627B (zh) 2014-10-06 2024-02-02 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
EP3226861A2 (en) 2014-12-05 2017-10-11 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Compounds for treating cystic fibrosis
EP3250565B1 (en) 2015-01-26 2019-07-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as carboxylic acid bioisosteres
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa

Also Published As

Publication number Publication date
NZ720282A (en) 2017-12-22
CA3039943A1 (en) 2009-09-03
CA2716109A1 (en) 2009-09-03
CN102245573A (zh) 2011-11-16
CN103382201B (zh) 2016-12-28
CA2716109C (en) 2016-07-19
JP2014080440A (ja) 2014-05-08
JP6035259B2 (ja) 2016-11-30
ES2647531T3 (es) 2017-12-22
JP2015129193A (ja) 2015-07-16
US20170107225A1 (en) 2017-04-20
AU2009219363A1 (en) 2009-09-03
CN102245573B (zh) 2013-11-20
CN106432213A (zh) 2017-02-22
WO2009108657A2 (en) 2009-09-03
US9751890B2 (en) 2017-09-05
AU2009219363B2 (en) 2013-10-10
NZ602030A (en) 2014-02-28
US9079916B2 (en) 2015-07-14
US9504683B2 (en) 2016-11-29
NZ736561A (en) 2018-02-23
JP2011513321A (ja) 2011-04-28
US20130023538A1 (en) 2013-01-24
CN103382201A (zh) 2013-11-06
CA2931134C (en) 2019-07-30
WO2009108657A3 (en) 2009-12-03
NZ587545A (en) 2012-09-28
EP2271622B1 (en) 2017-10-04
EP2271622A2 (en) 2011-01-12
HK1163661A1 (en) 2012-09-14
US8796312B2 (en) 2014-08-05
NZ620944A (en) 2015-02-27
US20140371230A1 (en) 2014-12-18
CA2931134A1 (en) 2009-09-03
US8299099B2 (en) 2012-10-30
US20090221597A1 (en) 2009-09-03
US20150265612A1 (en) 2015-09-24
CA3039943C (en) 2021-07-13
NZ703814A (en) 2016-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6035259B2 (ja) Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
EP2615085B1 (en) Pyridyl derivatives as CFTR modulators
JP5937540B2 (ja) Ｃｆｔｒモジュレーターとしてのアザインドール誘導体
US20150336956A1 (en) Azaindole derivatives as cftr modulators
AU2015228930B2 (en) Heteroaryl derivatives as CFTR modulators
AU2013205162B2 (en) Heteroaryl derivatives as CFTR modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120208

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130115

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20131017

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131107

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140207

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140313

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140408

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5523352

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250