ES2328824T3 - Tiazoles y oxazoles utiles como moduladores de transportadores de tipo casete de union a atp. - Google Patents

Tiazoles y oxazoles utiles como moduladores de transportadores de tipo casete de union a atp. Download PDF

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Mark T. Miller
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Abstract

Uso in vitro de un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que X es O o S; R1 es hidrógeno, o es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que R1 está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con x apariciones independientes de -QRX; en la que x es 0- 5; en la que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 en la que hasta dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de RX se selecciona independientemente entre R'', halógeno, NO2, o CN, o -QRX es =O, =S, o =NR''; Z es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C4 opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades metileno de la cadena están sustituidas opcional e independientemente con -NR-, -S-, -O-, -SO2NR- -NRSO2-, -SO2-, o -CO-; cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido; y cada aparición de R'' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; o R y R'', dos apariciones de R, o dos apariciones de R'', se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; R2 es halógeno, -CN, -NO2, o -TqR; R3 es UmR'' y R4 es VpCy1. en las que cada m, p, y q es independientemente 0 ó 1, y cada U, V, y T es independientemente una cadena de alquilideno C1-4 opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades metileno de la cadena están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S-; o -NR-; Cy1 es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que Cy1 está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con, y apariciones independientes de, -WRW; en la que y es 0-5; en la que W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de RW se selecciona independientemente entre R'', halógeno, NO2, o CN, o -WRW es =O, =S, o =NR''; o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene la estructura: **(Ver fórmula)** en la que r es 0, 1 ó 2; uno de X3, X4, o X5 es CH-Vp-Cy1 o N-Vp-Cy1, y los otros de X3, X4, o X5 son CHR'' o NR''; y cada aparición de X1, cuando está presente, y X2 es cada uno independientemente C(R'')2, -CO-, o -CS- para modular la actividad del transportador ABC.

Description

Tiazoles y oxazoles útiles como moduladores de transportadores de tipo casete de unión a ATP.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a moduladores de transportadores de tipo casete de unión a ATP o fragmentos de los mismos, incluyendo el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ("RTFQ"), a composiciones de los mismos y a procedimientos relacionados con los mismos. La presente invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de enfermedades mediadas por el transportador ABC usando dichos moduladores.
Antecedentes de la invención
Los transportadores ABC son un grupo de proteínas transportadoras de membrana que desempeñan un papel fundamental en el transporte y protección de las células contra una gran diversidad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos y xenobióticos. Los transportadores ABC son proteínas de membrana homólogas que se unen a y usan adenosina trifosfato (ATP) celular para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas con resistencia a múltiples fármacos (como la glucoproteína MDR1-P, o la proteína con resistencia a múltiples fármacos, MRP1), que defienden a las células de cáncer maligno contra los agentes quimioterapéuticos. Casi hasta el momento actual, se han identificado 48 transportadores ABC humanos, y estos se han dispuesto en 7 familias basándose en su identidad de secuencia y función.
Los transportadores ABC desempeñan diversos papeles fisiológicos importantes dentro del cuerpo, y también proporcionan una defensa contra compuestos dañinos del entorno. Además, representan importantes fármacos diana potenciales tanto por derecho propio, así como, debido a que en muchos casos los fármacos terapéuticos se transportan también fuera de la célula diana mediante estas moléculas.
Uno de los miembros de la familia del transportador ABC, en concreto, RTFQ, se cree que es el canal de cloruro responsable de la secreción de cloruro mediada por AMPc en células epiteliales, y que desempeña un papel clave en la secreción de cloruro y en el mantenimiento de un transporte de electrolitos normal por el cuerpo. RTFQ es una proteína de aproximadamente 1480 aminoácidos constituida por dos elementos de repetición, cada uno de los cuales comprende seis segmentos transmembrana y un dominio de unión a nucleótido. Los dos elementos de repetición están separados por un gran dominio (R), polar, regulador, que contiene múltiples sitios de fosforilación potenciales.
El gen asociado con RTFQ se ha identificado y secuenciado (Véase Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen conduce a fibrosis quística (posteriormente en el presente documento "FQ"), la enfermedad genética fatal más común en seres humanos que afecta aproximadamente a uno de cada 2.500 niños nacidos en Estados Unidos. Dentro de la población general de Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos perjudiciales aparentes. En contraste, los individuos con dos copias del gen asociado con la FQ padecen los efectos crónicos de la FQ, incluyendo la destrucción crónica del pulmón y muerte.
En pacientes con FQ, la expresión del gen asociado con la FQ en las células de las vías respiratorias, conduce a una conductancia reducida de cloruro apical celular que provoca un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La mayoría cree que esto conduce a la secreción anormal de mucosidad en los conductos pancreáticos y en las vías respiratorias, que finalmente da como resultado infecciones pulmonares y daño en las células epiteliales típicamente asociado con el progreso de la enfermedad hacia FQ. Además de los problemas respiratorios, los pacientes con FQ típicamente padecen problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática. Los hombres son casi uniformemente infértiles y la fertilidad disminuye en las mujeres. En contraste con los efectos graves de poseer dos copias del gen asociado con FQ, los individuos con una sola copia del gen asociado con FQ presentan una resistencia aumentada al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea - lo que quizás explique la frecuencia relativamente alta de este gen de FQ entre la población.
El análisis de secuencia del gen RTFQ de los cromosomas de FQ ha puesto de manifiesto diversas enfermedades que provocan mutaciones (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Actualmente, se han identificado más de 1000 mutaciones en el gen de FQ (http://www.genet.sickkids.on.ca/
cftr/), aunque los estudios demográficos han indicado que la mutación de FQ más habitual, una deleción de los 3 nucleótidos que codifican la fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de la RTFQ, está asociada con aproximadamente un 70% de los casos de fibrosis quística. La proteína RTFQ mutada se denomina \DeltaF508.
Se cree que la deleción del resto 508 en \DeltaF508-RTFQ evita que la proteína naciente se pliegue correctamente, dando como resultado la incapacidad de esta proteína mutante para salir del retículo endoplásmico (posteriormente en el presente documento "RE"), y dirigirse a la membrana plasmática. Como resultado, están presentes cantidades insuficientes de la proteína madura en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Por lo tanto, se ha mostrado que el fenómeno celular del procesamiento del RE defectuoso en otras proteínas como RTFQ, por la maquinaria del RE, es la base subyacente para un amplio abanico de enfermedades aisladas y hereditarias. Las dos maneras en las que la maquinaria del RE puede funcionar mal es por pérdida de acoplamiento a la exportación de RE de las proteínas que conducen a degradación, o por la acumulación en el RE de estas proteínas defectuosas/plegadas incorrectamente [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pág. 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. Internacional, 43, pág. 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pág. 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pág. 466-469 (2000); Brass P., et al., Human Mut, 14, pág. 186-198 (1999)]. Sin embargo, los estudios han mostrado que \DeltaF508-RTFQ, cuando está presente en la membrana plasmática es funcional como canal de Cl^{-} sensible a AMPc (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra.; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50).
Aunque RTFQ transporta diversas moléculas además de aniones, este papel de transportar aniones representa un importante elemento en la maquinaria celular global para transportar iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na^{+} epitelial, ENaC, el co-transportador de Na^{+}/2Cl^{-}/K^{+}, la bomba de Na^{+}-K^{+}-ATPasa y los canales de K^{+} de la membrana basolateral, que son sensibles a la captación de cloruro hacia la célula.
Estos elementos trabajan juntos para conseguir el transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar mediante la actividad coordinada de: (i) ENaC y RTFQ presentes en la membrana apical; y (ii) la bomba de Na^{+}-K^{+}-ATPasa y los canales de Cl^{-} expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que después puede salir pasivamente de la célula a través de los canales de Cl^{-}, dando como resultado un transporte vectorial. La disposición del co-transportador de Na^{+}/2Cl^{-}/K^{+}, la bomba de Na^{+}-K^{+}-ATPasa y los canales de K^{+} de la membrana basolateral en la superficie basolateral y RTFQ en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro mediante RTFQ en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta activamente por sí misma, su flujo a través de los epitelios depende de pequeños gradientes osmóticos transepiteliales generados por el grueso del flujo de sodio y cloruro.
Además de la FQ, la modulación de la actividad de RTFQ puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en RTFQ, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades relacionadas con el plegado de proteínas mediado por RTFQ. Estas incluyen, aunque sin limitación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (posteriormente en el presente documento "EPOC"), enfermedad del ojo seco, y síndrome de Sjogrens.
La EPOC se caracteriza por una limitación del flujo de aire que es progresiva y no completamente reversible. La limitación al flujo de aire se debe a la hipersecreción de mucosidad, enfisema, y bronquiolitis. Los activadores de RTFQ mutante o de tipo silvestre ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreción de mucosidad y del aclaramiento mocociliar afectado que es habitual en la EPOC. Específicamente, aumentar la secreción de aniones a través de RTFQ puede facilitar el transporte de fluidos hacia el líquido superficial de las vías respiratorias para hidratar la mucosidad y optimizar la viscosidad del fluido periciliar. Esto conduciría a un aclaramiento mucociliar potenciado y a una reducción en los síntomas asociados con la EPOC. La enfermedad de ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción acuosa de lágrima y en los perfiles de lípido, proteína y mucina en la película de lágrima anormal. Hay muchas causas de ojo seco, algunas de las cuales incluyen la cirugía ocular Lasik debido a la edad, artritis, medicaciones, quemaduras químicas/térmicas, alergias y enfermedades, tales como FQ y síndrome de Sjogrens. Aumentar la secreción de aniones por RTFQ potenciaría el transporte de fluidos desde las células endoteliales corneales y las glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación corneal. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sjogrens es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmune ataca a las glándulas productoras de humedad a lo largo del cuerpo, incluyendo el ojo, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el hígado, la vagina y el intestino. Los síntomas incluyen ojo, boca y vagina secos, así como enfermedad del pulmón. La enfermedad está asociada también con artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica, y polimiositis/dermatomiositis. Se cree que el transporte defectuoso de proteína causa la enfermedad para la que hay opciones de tratamiento limitadas. Los moduladores de actividad de RTFQ pueden hidratar los diversos órganos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados.
Como se ha analizado anteriormente, se cree que la deleción del resto 508 en \DeltaF508-RTFQ evita que la proteína naciente se pliegue correctamente, dando como resultado la incapacidad de esta proteína mutante de salir del RE, y dirigirse a la membrana plasmática. Como resultado, están presentes cantidades insuficientes de la proteína madura en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, se ha mostrado que este fenómeno celular del procesamiento del RE defectuoso en otras proteínas como RTFQ, por la maquinaria de RE, es la base subyacente no solo para la enfermedad de FQ, si no para un amplio abanico de otras enfermedades aisladas y hereditarias. Las dos maneras en las que la maquinaria de RE puede funcionar mal son por pérdida de acoplamiento a la exportación de RE de las proteínas que conducen a degradación, o por la acumulación de RE de estas proteínas defectuosas/plegadas incorrectamente [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pág. 745- 751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. Internacional, 43, pág. 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pág. 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pág. 466-469 (2000); Brass P., et al., Human Mut, 14, pág. 186-198(1999)].
Las enfermedades asociadas con la primera clase de mal funcionamiento del RE son FQ (debido a que \DeltaF508-RTFQ está mal plegada), enfisema hereditario (debido a \alpha1-antitripsina; sin variantes Piz), homocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinolisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosas (debido a enzimas de procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debido a \beta-hexosaminidasa), Crigler-Najjar tipo II (debido a UDP-glucuronil-sialic-transferasa), poliendocrinopatía/hiperinsulemia, Diabetes mellitus (debido al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de la hormona del crecimiento), deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con esta última clase de mal funcionamiento del RE son glucanosis CDG de tipo 1, enfisema hereditario (debido a \alpha1-antitripsina (variante PiZ), hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debido a procolágeno de tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debido a fibrinógeno), deficiencia de ACT (debido a \alpha1-antiquimiotripsina), Diabetes insipidus (DI), DI neurofisaria (debido a la hormona vasopresina/receptor V2), DI neprogénica (debido a acuaporina II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a proteína de mielina periférica 22), enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer (debido a \betaAPP y presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos relacionados con poliglutamina tales como ataxia espinocerebelar de Huntington tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a un defecto de procesamiento de proteínas priónicas), enfermedad de Fabry (debido a \alpha-galactosidasa A lisosomal) y síndrome de Straussler-Scheinker (debido a un defecto de procesamiento de Prp).
En la FQ, el transporte de cloruro mediado por la RTFQ se reduce dando como resultado una secreción de mucosidad anormal que caracteriza a la enfermedad. En contraste, en las diarreas secretoras el transporte de agua epitelial aumenta drásticamente como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogos. El mecanismo implica la elevación de AMPc y la estimulación de RTFQ.
Aunque hay numerosas causas de la diarrea, las consecuencias principales de las enfermedades diarreicas, resultantes de un transporte de cloruro excesivo son comunes a todas, e incluyen deshidratación, acidosis, muerte y crecimiento reducido.
Las diarreas agudas y crónicas representan un problema médico principal en muchas zonas del mundo. La diarrea es tanto un factor significativo en la malnutrición como la causa principal de muerte (5.000.000 muertes/año) en niños menores de cinco años.
Las diarreas secretoras son también una afección peligrosa en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y con enfermedad inflamatoria crónica del intestino (EII). Dieciséis millones de viajeros a los países en desarrollo desde las naciones industrializadas cada año desarrollan diarrea, variando la gravedad y el número de casos de diarrea dependiendo del país y la zona visitada.
La diarrea en ganado y animales de compañía tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, conocida también como purgado, es una causa principal de muerte en estos animales. La diarrea puede ser el resultado de cualquier transición principal, tal como destete o movimiento físico, así como en respuesta a diversas infecciones bacterianas o virales y generalmente ocurre durante las primeras horas de vida del animal.
La bacteria que provoca diarrea más habitual es E-coli enterotoxogénico (ETEC) que tiene el antígeno K99 piloso. Las causas virales habituales de diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen cryptosporidium, giardia lamblia, y salmonela, entre otros.
Los síntomas de infección rotaviral incluyen excreción de heces acuosas, deshidratación y debilidad. El coronavirus provoca una enfermedad más grave en los animales recién nacidos, y tiene una tasa de mortalidad mayor que la infección rotaviral. Sin embargo, a menudo un animal joven pueden infectarse con más de un virus o con una combinación de microorganismos virales y bacterianos a la vez. Esto aumenta drásticamente la gravedad de la enfermedad.
Por consiguiente, hay una necesidad de moduladores de la actividad del transportador ABC, y composiciones de los mismos, que puedan usarse para modular la actividad del transportador ABC en la membrana celular de un mamífero.
Hay una necesidad de procedimientos para tratar enfermedades mediadas por el transportador ABC usando dichos moduladores de actividad del transportador ABC.
Hay una necesidad de procedimientos para modular una actividad del transportador ABC en una membrana de celular ex vivo de un mamífero.
Hay una necesidad de moduladores de la actividad de RTFQ que puedan usarse para modular la actividad de RTFQ en la membrana celular de un mamífero.
Hay una necesidad de procedimientos para tratar enfermedades mediadas por RTFQ usando dichos moduladores de actividad de RTFQ.
Hay una necesidad de procedimientos para modular la actividad de RTFQ en una membrana celular ex vivo de un mamífero. Agric. Chem. Biotechnol. 45 (1) 37-42 (2002) describe oxazolcarbonanilidas 1,3-trifluorometiladas y su uso como composiciones anti-fúngicas. El documento EP 0 652 229 A2 describe compuestos oligopeptídicos que tienen actividad anti-fúngica. El documento EP 0 419 944 A2 describe amidas del ácido oxazol o tiazol carboxílico que tienen actividad herbicida. El documento GB 1 318291 describe una 2,5-dimetiltiazol-3-(N-(3,4-metilendioxifenil)carboxamida con actividad anti-fúngica con el propósito de proteger los cultivos. El documento US 6 630 482 B1 describe compuestos activadores del canal de RTFQ. El documento WO 2004/084842 A2 describe inhibidores de catepsina S. El documento DE 102 50 110 A1 describe tiazol-(bi)cicloalquil-carboxanilidas para la eliminación de microorganismos indeseados.
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora que los compuestos usados en la presente invención, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son útiles como moduladores de la actividad del transportador ABC. Estos compuestos tienen la fórmula general I:
1 
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o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que X, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} se describen de forma generalmente y en clases y subclases más adelante.
Estos compuestos y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o disminuir la gravedad de diversas enfermedades, trastornos, o afecciones incluyendo, pero sin limitación, fibrosis quística, enfisema hereditario, homocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-cibrinolisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, diarrea secretora o enfermedad renal poliquística, mucopolisacaridosas, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofisaria, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos relacionados con poliglutamina tales como ataxia espinocerebelar de Huntington tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a un defecto de procesamiento de proteínas criónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco o enfermedad de Sjogren.
Descripción detallada de la invención 1. Descripción General de los Compuestos de la Invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I útiles como moduladores de la actividad del transportador ABC:
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2
o su sal farmacéuticamente aceptable,
en la que X es O o S;
Z es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1-4} opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades metileno de la cadena están sustituidas opcional e independientemente con -NR-, -S-, -O-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}-, o -CO-;
R^{1} es hidrógeno, o es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con x apariciones independientes de -QRX; en la que x es 0-5; en la que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de RX es independientemente R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -QRX es =O, =S, o =NR';
cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} es halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, o -TqR;
R^{3} es U_{m}R' y R^{4} es V_{p}Cy^{1},
en las que cada m, p, y q es independientemente 0 ó 1, y cada U, V, y T es independientemente una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades metileno de la cadena están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-,
-NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-;
Cy^{1} es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que Cy^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con, y apariciones independientes de, -WR^{W}; en la que y es 0-5; en la que W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-,
-NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de R^{W} es independientemente R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -WR^{W} es =O, =S, o =NR'; o
R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que r es 0, 1 ó 2; uno de X^{3}, X^{4}, o X^{5} es CH-V_{p}-Cy^{1} o N-V_{p}-Cy^{1}, y los otros de X^{3}, X^{4}, o X^{5} son CHR' o NR'; y cada aparición de X^{1}, cuando está presente, y X^{2} es cada uno independientemente C(R')_{2}, -CO-, o -CS-.
En algunas realizaciones, para compuestos de fórmula I como se ha descrito de forma general anteriormente:
a) cuando X es S, Z es CH_{2}, y R^{2} es hidrógeno, entonces R^{1} no es:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
b) cuando X es S u O; y R^{2} es formilo, 4,5-dihidro-2-oxazolilo, -COOR', o -COSR'; entonces:
i)
cuando Z es -CH_{2}-, R^{1} no es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4} tio, haloalquil C_{1}-C_{4} tio, halógeno, ciano, o nitro; o
ii)
cuando Z es alquilo C_{1-6}, entonces R^{1} no es cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4} tio, haloalquil C_{1}-C_{4} tio, halógeno, ciano, o nitro;
c) cuando X es S, R^{2} es H, Z es -CH_{2}-, y R^{1} es fenilo no sustituido, entonces cuando R^{3} es hidrógeno, R^{4} no es:
5
d) cuando X es S, R^{2} es SMe o Me, Z es CH_{2} y R^{1} es fenilo no sustituido.
i)
cuando R^{3} es hidrógeno, entonces R^{4} no es bencilo no sustituido; y
ii)
cuando R^{3} es etilo, entonces R^{4} no es fenilo no sustituido;
e) cuando X es O, Z es CH_{2}, R^{1} es fenilo no sustituido, R^{2} es Me, y R^{3} es hidrógeno, entonces R^{4} no es
6
f) cuando X es O, Z es CH_{2}, R^{1} es fenilo no sustituido, R^{2} es hidrógeno, y R^{3} es hidrógeno, entonces R^{4} no es fenilo no sustituido, 4-Me-fenilo, o bencilo no sustituido; y
g) cuando X es O, Z es -CH(^{i}Pr)-, R^{1} es
7
y R^{3} es hidrógeno, entonces R^{4} no es -(CH_{2})_{2}-S-Fenilo;
h) cuando Z-R^{1} es metilo, X es S, R^{3} es iBu, entonces R^{4} no es:
8
i) cuando Z-R^{1} es fenilo, X es S, y R_{3} es -(CH_{2})_{2}-pirid-2-ilo, entonces R^{4} no es
9
2. Compuestos y Definiciones
Los compuestos usados en la presente invención incluyen aquellos descritos de forma general anteriormente, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies descritas en el presente documento. Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. Para los propósitos de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyos contenidos completos se incorporan al presente documento por referencia.
Como se describe en el presente documento, los compuestos usados en la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los que se han ilustrado de forma general anteriormente, o como se ejemplifica mediante las clases, subclases, y especies particulares de la invención. Se apreciará que la expresión "opcionalmente sustituido" se usa de forma intercambiable con la expresión "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", vaya precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere a la sustitución de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituido con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por la presente invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección, y preferiblemente su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los fines descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menor, en ausencia de humedad, luz, u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo sustituido o no sustituido, de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (denominado también en el presente documento "carbociclo" "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y aún en otras realizaciones los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo monocíclico C_{3}-C_{8} o hidrocarburo bicíclico C_{8}-C_{12} que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula en la que cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, aunque sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, sustituidos o no sustituidos, lineales o ramificados e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término "heteroalifático", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos alifáticos en los que uno o dos átomos de carbono están sustituidos independientemente con uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos, o ser ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, e incluyen grupos "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocíclico".
El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocíclico" como se usa en el presente documento se refiere a sistemas de anillo no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos en los que uno o más miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros de anillo en los que uno o más miembros del anillo es un heteroátomo independientemente seleccionado entre oxígeno, azufre, nitrógeno, o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo.
El término "heteroátomo" se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo, o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término "insaturado", como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido a la cadena de carbono principal mediante un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").
Las expresiones "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br, o I.
El término "arilo" usado en solitario o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático y en los que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" puede usarse de forma intercambiable con el término "anillo de arilo". El término "arilo" se refiere también a sistemas de anillo de heteroarilo como se define a continuación en el presente documento.
El término "heteroarilo", usado en solitario o como parte de un resto más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en los que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" puede usarse de forma intercambiable con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes y, de esta manera, puede estar "opcionalmente sustituido". A menos que se haya definido de otra manera anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan generalmente entre halógeno; -Rº; -ORº; -SRº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH_{2})_{1-2}(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -NO_{2}; -CN; -N(Rº)_{2}; -NRºC(O)Rº; -NRºC(S)Rº; -NRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºC(S)N(Rº)_{2}; -NRºCO_{2}Rº; -NRºNRºC(O)Rº; -NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºNRºCO_{2}Rº; -C(O)C(O)Rº; -C(O)CH_{2}C(O)Rº; -CO_{2}Rº; -C(O)Rº; -C(S)Rº; -C(O)N(Rº)_{2}; -C(S)N(Rº)_{2}; -OC(O)N(Rº)_{2}; -OC(O)Rº; -C(O)N(ORº) Rº; -C(NORº) Rº; -S(O)_{2}Rº; -S(O)_{3}Rº; -SO_{2}N(Rº)_{2}; -S(O)Rº; -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}; -NRºSO_{2}Rº; -N(ORº)Rº; -C(=NH)-N(Rº)_{2}; -P(O)_{2}Rº; -PO(Rº)_{2;} -OPO(Rº)_{2}; -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)Rº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH_{2})_{1-2}(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; o -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; en las que cada aparición independiente de Rº se selecciona entre hidrógeno, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo de heteroarilo o heterocíclico, no sustituido, de 5-6 miembros, fenilo, -O(Ph), o -CH_{2}(Ph), o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de Rº, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados junto con el átomo o átomos a los que cada grupo Rº está unido, para formar un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, de 3-12 miembros, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre.
Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de Rº se seleccionan entre NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(haloalifático C_{1-4}), o haloalifático C_{1-4}, en las que cada uno de los grupos alifático C_{1-4} anteriores de Rº no está sustituido.
Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes y, de esta manera, puede estar "opcionalmente sustituido". A menos que se haya definido de otra manera anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan entre aquellos indicados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo), o =NR*, en las que cada R* se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
A menos que se haya definido de otra manera anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático generalmente se seleccionan entre -R^{+}, -N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+1})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}, o -NR^{+}SO_{2}R^{+}; en las que R^{+} es hidrógeno, un alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH_{2}(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo de heteroarilo o heterocíclico, no sustituido, de 5-6 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R^{+}, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R^{+} está unido, forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre.
Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R^{+} se seleccionan entre -NH_{2}, -NH(alifático C_{1-4}), -N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, -OH, -O(alifático C_{1-4}), -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}(alifático C_{1-4}), -O(halo alifático C_{1-4}), o halo(alifático C_{1-4}), en las que cada de los grupos alifático C_{1-4} anteriores de R^{+} no está sustituido.
El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar totalmente saturado o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula.
Como se ha detallado anteriormente, en algunas realizaciones, dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento), se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre.
Los anillos ejemplares que se forman cuando dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento), se toman junto con el átomo o átomos a los que cada variable está unida incluyen, aunque sin limitación, los siguientes: a) dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) que estén unidos al mismo átomo y se tomen junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(Rº)_{2}, donde ambas apariciones de Rº se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) que estén unidos a átomos diferentes y se tomen junto con ambos de estos átomos para formar un anillo, por ejemplo en los que un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de ORº
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estas dos apariciones de Rº se toman junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos para formar un anillo condensado de 6 miembros que contiene oxígeno:
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Se apreciará que pueden formarse otros diversos anillos cuando dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) se toman junto con el átomo o átomos a los que cada variable está unida y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitantes.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento pretenden incluir también todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros del doble enlace (Z) y (E), y isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los compuestos de la presente invención están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento pretenden incluir también compuestos que sólo difieren en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C están dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
El término "transportador ABC" como se usa en el presente documento se refiere a una proteína transportadora ABC o un fragmento de la misma que comprende al menos un dominio de unión, en la que dicha proteína o fragmento de la misma está presente in vivo o in vitro. El término "dominio de unión" como se usa en el presente documento se refiere a un dominio en el transportador ABC que puede unirse a un modulador. Véase, por ejemplo, Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111 (3), 477-90.
El término "RTFQ" como se usa en el presente documento se refiere al regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística o una mutación del mismo con capacidad de actividad reguladora, incluyendo, pero sin limitación, \DeltaF508 RTFQ y G551D RTFQ (véase, por ejemplo, http: //www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutaciones RTFQ).
El término "modular" como se usa en el presente documento se refiere a aumentar o disminuir en una cantidad medible.
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3. Descripción de los Compuestos Ejemplares
Como se ha descrito de forma general anteriormente, para los compuestos usados en la invención, X es O o S y se proporcionan compuestos de fórmula I-A o I-B:
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Como se ha descrito de forma general anteriormente, Z es un enlace o una cadena de alquilideno C_{1-4} opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades metileno de la cadena están sustituidas opcional e independientemente con -NR-, -S-, -O-, o -CO-. En ciertas realizaciones ejemplares, Z es -[C(R^{5})_{2}]_{n}-, en la que n es 0, 1, 2 ó 3, y cada aparición de R^{5} es independientemente halógeno, CN, NO_{2}, o -YR, en la que Y es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido en la que hasta dos unidades metileno de están sustituidas opcional e independientemente con -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO-, o -SO_{2}-. En otras realizaciones ejemplares Z es -[C(R^{5})_{2}]_{n}O-, en la que n es 0, 1, 2 ó 3, y cada aparición de R^{5} es independientemente halógeno, CN, NO_{2}, o -YR, en la que Y es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido en la que hasta dos unidades metileno de Y están sustituidas opcional e independientemente con -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO-, o -SO_{2}-. En otras realizaciones ejemplares más Z es -[C(R^{5})_{2}]_{n}S-,
en la que n es 1, 2 ó 3, y cada aparición de R^{5} es independientemente halógeno, CN, NO_{2}, o -YR, en la que es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido en la que hasta dos unidades metileno de Y están sustituidas opcional e independientemente con -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO-, o -SO_{2}-.
En algunas otras realizaciones, Z es un enlace. En otras realizaciones más, Z es -C(R^{5})_{2}-.
En ciertas realizaciones, Z es -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-. En algunas realizaciones, Z es -CH_{2}-.
Como se ha descrito de forma general anteriormente, R^{1} es hidrógeno, o es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con x apariciones independientes de -QRX; en la que x es 0-5. En algunas realizaciones R^{1} es hidrógeno. En otras realizaciones R^{1} se selecciona entre uno de los siguientes grupos:
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En algunas realizaciones R^{1} es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, gg, o pp. En otras realizaciones R^{1} es el anillo a. En algunas otras realizaciones, R^{1} es el anillo gg.
Se apreciará que, como se ha descrito de forma general anteriormente, R^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con x apariciones independientes de -QRX; en la que x es 0-5; en la que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-,
-NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de RX es independientemente R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -QRX es =O, =S, o =NR'. En ciertas realizaciones, x es 0, 1, 2 ó 3, y Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y RX es R' o halógeno. En otras realizaciones, x es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2})N(R)(R'),
-CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
Como se ha descrito de forma general anteriormente, R^{2} es halógeno, -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, o -TqR. En ciertas realizaciones, R^{2} es TqR, en la que T es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4}, en la que una o dos unidades metileno de T están sustituidas opcionalmente con -CO-, -CONR-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -O-, -S-, o -NR. En otras realizaciones preferidas, R^{2} es hidrógeno o es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido. En otras realizaciones preferidas más, R^{2} es hidrógeno, -CF_{3}, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OR -(CH_{2})_{2}OR, -(CH_{2})_{3}OR, -CH_{2}N(R)_{2}, -(CH_{2})_{2}N(R)_{2}, -(CH_{2})_{3}N(R)_{2}, -CH_{2}NRCOR -(CH_{2})_{2}NRCOR, o-(CH_{2})_{3}NRCOR.
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Como se ha descrito de forma general anteriormente, R^{3} es U_{m}R' y R^{4} es V_{p}Cy^{1}; en la que m, p, U, V, y Cy^{1} se han definido de forma general anteriormente y en el presente documento; o R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene la estructura:
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en la que r es 0, 1 ó 2; uno de X^{3}, X^{4}, o X^{5} es CH-V_{p}-Cy^{1} o N-V_{p}-Cy^{1}, y los otros de X^{3}, X^{4}, o X^{5} son CHR' o NR'; cada aparición de X^{1}, cuando está presente, y X^{2} es cada uno independientemente C(R')_{2}, -CO-, o -CS-.
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En ciertas realizaciones para compuestos de fórmulas generales I, I-A, o I-B, R^{3} es U_{m}R' y R^{4} es V_{p}Cy^{1}. En algunas realizaciones, R^{3} es hidrógeno. En otras realizaciones más, R^{3} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más R^{3} es U_{m}R' en la que m es 1 y U es -CH_{2}- y R' es un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre. En ciertas realizaciones ejemplares, R' es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, p es 1 y V es -CH_{2}C(R^{6})_{2}- o -C(R^{6})_{2}-, en las que cada aparición de R^{6} es independientemente halógeno, CN, NO_{2}, o -YR, en la que Y es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido en la que hasta dos unidades metileno de Y están sustituidas opcional e independientemente con -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO-, o -SO_{2}-, o en la que las dos apariciones de R^{6} en el mismo átomo de carbono se toman juntas para formar un anillo espiro de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos. En ciertas realizaciones, R^{6} es hidrógeno, metilo, o dos apariciones de R^{6} en el mismo átomo de carbono se toman juntas para formar un anillo espiro de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre. En otras realizaciones más, p es 0 y R^{4} es Cy^{1}.
En otras realizaciones más, R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene la estructura:
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en la que r es 0, 1 ó 2; uno de X^{3}, X^{4}, o X^{5} es CH-V_{p}-Cy^{1} o N-V_{p}-Cy^{1}, y los otros de X^{3}, X^{4}, o X^{5} son CHR' o NR'; cada aparición de X^{1}, cuando está presente, y X^{2} es cada uno independientemente C(R')_{2}, -CO-, o -CS-. En ciertas realizaciones, r es 1, cada X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{5} es CH_{2}, y X^{4} es CH-V -Cy_{1}, o N-V -Cy^{1}. En algunas otras realizaciones, p es 1 y V es SO_{2}, -NRSO_{2}, CO, o NRCO. En otras realizaciones más, X^{4} es N-V_{p}-Cy^{1}, p es 1 y V es SO_{2} o CO.
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Como se ha descrito de forma general anteriormente, Cy^{1} es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que Cy^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con, y apariciones independientes de, -WR^{W}; en la que y es 0-5; en la que W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-,
-CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-,
-NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de R^{W} es independientemente R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -WR^{W} es =O, =S, o =NR'.
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En ciertas realizaciones, Cy^{1} se selecciona entre uno de los siguientes anillos:
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Se apreciará que, como se ha descrito de forma general anteriormente, Cy^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con, y apariciones independientes de, -WR^{W}; y es 0-5; en la que W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de R^{W} es independientemente R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -WR^{W} es =O, =S, o =NR'. En ciertas realizaciones, y es 0, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y R^{W} es R' o halógeno. En otras realizaciones, y es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de WR^{W}, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2})N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2}) N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
Además de los compuestos y subconjuntos descritos anteriormente, ciertos compuestos adicionales son de interés.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Z es CH_{2}, cada R^{2} y R^{3} es hidrógeno, y R^{4} es V_{p}Cy^{1}, en la que p es 1 y V es -CH_{2}C(R^{6})_{2} y los compuestos tienen la fórmula general II:
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en la que R^{1}, X, R^{6} y Cy^{1} son como se han definido de forma general anteriormente y en los subconjuntos en el presente documento.
Como se ha descrito de forma general anteriormente, X es S u O y se proporcionan compuestos de fórmula II-A o II-B:
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En algunas realizaciones, para compuestos de fórmulas generales II, II-A, o II-B, R^{1} se selecciona entre uno de los siguientes grupos:
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En otras realizaciones R^{1} es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, gg, o pp. En otras realizaciones R^{1} es el anillo a. En algunas otras realizaciones, R^{1} es el anillo gg.
En ciertas realizaciones, para los compuestos de fórmulas II, II-A, o II-B, x es 0, 1, 2 ó 3, y Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1-6} opcionalmente sustituido en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y RX es R' o halógeno. En otras realizaciones, x es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O (CH_{2})_{2}N(R)(R), -O(CH_{2})N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
En otras realizaciones más, para los compuestos de fórmulas generales II, II-A, o II-B, R^{6} es hidrógeno, metilo, o dos apariciones de R^{6} en el mismo átomo de carbono se toman juntas para formar un anillo espiro de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre.
En ciertas realizaciones, para compuestos de fórmulas generales II, II-A, o II-B, Cy^{1} se selecciona entre uno de los siguientes anillos:
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En ciertas realizaciones, para compuestos de fórmulas II, II-A, o II-B, y es 0-5; en la que W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de R^{W} es independientemente R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -WR^{W} es =O, =S, o =NR'. En ciertas realizaciones, y es 0, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1-6} opcionalmente sustituido en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y R^{W} es R' o halógeno. En otras realizaciones, y es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de WR^{W}, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -OPh,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O (CH_{2})N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
En otras realizaciones más, Z es un enlace y R^{1} es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es U_{m}R' en la que m es 0 ó 1, y U, cuando está presente, es -CH_{2}- y R' es un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; y R^{4} es -CH_{2}Cy^{1} y se proporcionan compuestos de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R', X, U, m, R', y Cy^{1} son como se han definido de forma general anteriormente y en los subconjuntos en el presente documento.
\newpage
Como se ha descrito de forma general anteriormente, X es S u O y se proporcionan compuestos de fórmula III-A o III-B:
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28 
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En algunas realizaciones, para compuestos de fórmulas generales III, III-A, o III-B, R^{1} se selecciona entre uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
29
30
31
En otras realizaciones R' es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, gg, o pp. En otras realizaciones R^{1} es el anillo a. En algunas otras realizaciones, R^{1} es el anillo gg.
En ciertas realizaciones, para compuestos de fórmulas III, III-A, o III-B, x es 0, 1, 2 ó 3, y Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1-6} opcionalmente sustituido en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y RX es R' o halógeno. En otras realizaciones, x es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O (CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2})N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
Como se ha descrito de forma general anteriormente para compuestos de fórmula III, R^{3} es U_{m}R' en la que m es 0 ó 1, y U, cuando está presente, es -CH_{2}- y R' es un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre. En ciertas realizaciones, R' es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, para compuestos de fórmulas generales III, III-A, o III-B, Cy^{1} se selecciona entre uno de los siguientes anillos:
32
33
34
En ciertas realizaciones, para compuestos de fórmulas III, III-A, o III-B, y es 0-5; en la que W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}- -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de R^{W} es independientemente R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -WR^{W} es =O, =S, o =NR'. En ciertas realizaciones, y es 0, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1-6} opcionalmente sustituido en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y R^{W} es R' o halógeno. En otras realizaciones, y es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de WR^{W}, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2}) N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
En otras realizaciones más, Z-R^{1} es -CH_{3}; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es U_{m}R' en la que m es 0 ó 1, y U, cuando está presente, es -CH_{2}- y R' es un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; y R^{4} es -CH_{2}Cy^{1} y se proporcionan compuestos de fórmula IV:
35
en la que X, U, m, R', y Cy^{1} son como se han definido de forma general anteriormente y en los subconjuntos en el presente documento.
Como se ha descrito de forma general anteriormente, X es S u O y se proporcionan compuestos de fórmula IV-A o IV-B:
36
Como se ha descrito de forma general anteriormente para compuestos de fórmula IV, R^{3} es U_{m}R' en la que m es 0 ó 1, y U, cuando está presente, es -CH_{2}- y R' es un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre. En ciertas realizaciones, R' es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, para compuestos de fórmulas generales IV, IV-A, o IV-B, Cy^{1} se selecciona entre uno de los siguientes anillos:
37
38
En ciertas realizaciones, para compuestos de fórmulas IV, IV-A, o IV-B, y es 0-5; en la que W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de R^{W} es independientemente R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -WR^{W} es =O, =S, o =NR'. En ciertas realizaciones, y es 0, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1-6} opcionalmente sustituido una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y R^{W} es R' o halógeno. En otras realizaciones, y es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de WR^{W}, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2})N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
En otras realizaciones más, Z es -CH_{2}-; y R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene la estructura:
39
en la que r es 0, 1 ó 2; uno de X^{3}, X^{4}, o X^{5} es CH-V_{p}-Cy^{1} o N-V_{p}-Cy^{1}, y los otros de X^{3}, X^{4}, o X^{5} son CHR' o NR'; cada aparición de X^{1}, cuando está presente, y X^{2} es cada uno independientemente C(R')_{2}, -CO-, o-CS-, y se proporcionan compuestos de fórmula V:
40
en la que R^{1}, X, R^{2}, X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5} y r son como se ha descrito de forma general anteriormente y en los subconjuntos en el presente documento.
Como se ha descrito de forma general anteriormente, X es S u O y se proporcionan compuestos de fórmula V-A o V-B:
41
En algunas realizaciones, para compuestos de fórmulas generales V, V-A, o V-B, R^{1} se selecciona entre uno de los siguientes grupos:
42
43
44
En otras realizaciones R^{1} es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, gg, o pp. En otras realizaciones R^{1} es el anillo a. En algunas otras realizaciones, R^{1} es el anillo gg.
En ciertas realizaciones, para los compuestos de fórmulas V, V-A, o V-B, x es 0, 1, 2 ó 3, y Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1-6} opcionalmente sustituido en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y RX es R' o halógeno. En otras realizaciones, x es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2})N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
En ciertas realizaciones, para los compuestos de fórmulas generales V, V-A, o V-B, r es 1, cada X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{5} es CH_{2}, y X^{4} es CH-V_{p}-Cy_{1}, o N-V_{p}-Cy^{1}. En algunas otras realizaciones, p es 1 y V es SO_{2}, -NRSO_{2}, CO, o NRCO. En otras realizaciones más, X^{4} es N-V_{p}-Cy^{1}, p es 1 y V es SO_{2} o CO. En otras realizaciones más, para compuestos de fórmula general V-A o V-B, X^{4} es N-V_{p}-Cy^{1}, p es 1 y V es SO_{2}.
En ciertas realizaciones, para los compuestos de fórmulas generales V, V-A, o V-B, Cy^{1} se selecciona entre uno de los siguientes anillos:
45
46
47 
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En ciertas realizaciones, para los compuestos de fórmulas generales V, V-A, o V-B, y es 0-5; en la que W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de R^{W} es independientemente R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -WR^{W} es =O, =S, o =NR'. En ciertas realizaciones, y es 0, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1-6} opcionalmente sustituido en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y R^{W} es R' o halógeno. En otras realizaciones, y es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de WR^{W}, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2}) N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
\newpage
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula VI:
48
en la que:
el anillo A es un anillo de 3-7 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre 0, S o NR; R, R^{1}, Z, X, y Cy_{1} son como se han definido anteriormente.
Como se ha descrito de forma general anteriormente, X es S u O, y se proporcionan compuestos de fórmula VI-A o VI-B:
49
En una realización, el anillo A es un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros. En otra realización, el anillo A es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En ciertas realizaciones, el anillo A es ciclopentilo o ciclohexilo.
En otra realización, el anillo A tiene un heteroátomo de oxígeno en el anillo. O, el anillo A tiene un heteroátomo de azufre en el anillo. O el anillo A tiene un heteroátomo de nitrógeno en el anillo. Preferiblemente, R (en NR) es hidrógeno.
En algunas realizaciones, para compuestos de fórmulas generales VI, VI-A, o VI-B, R^{1} se selecciona entre uno de los siguientes grupos:
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51
52
En otras realizaciones R^{1} es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, o pp. En otras realizaciones más R^{1} es fenilo (anillo a).
En ciertas realizaciones, para los compuestos de fórmulas VI, VI-A, o VI-B, x es 0, 1, 2 ó 3, y Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1-6} opcionalmente sustituido en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y RX es R' o halógeno. En otras realizaciones, x es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -OPh, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2})N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
En ciertas realizaciones, para los compuestos de fórmulas generales VI, VI-A, o VI-B, Cy^{1} se selecciona entre uno de los siguientes anillos:
53
54
55 
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En una realización, Cy_{1} es el anillo i o el anillo xxxiii anterior.
En ciertas realizaciones, para los compuestos de fórmulas generales VI, VI-A, o VI-B, y es 0-5; en la que W es un enlace o es a cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de R^{W} es independientemente R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -WR^{W} es =O, =S, o =NR'. En ciertas realizaciones, y es 0, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1-6} opcionalmente sustituido en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y R^{W} es R' o halógeno. En otras realizaciones, y es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de WR^{W}, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2})N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
En una realización, Z es -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-. O, Z es -CH_{2}-.
En otra realización, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2})N(R)(R'),
-CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
A continuación en la Tabla 1 se muestran ejemplos representativos de los compuestos de fórmula I.
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
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71
72
73
74
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76
77
78
79
80
81
82
4. Metodología Sintética General
Los compuestos usados en la presente invención pueden prepararse en general por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica para compuestos análogos, como se ilustra mediante el esquema general a continuación, y los ejemplos preparativos que siguen.
Los esquemas I y II a continuación representan la síntesis de materiales de partida tiazol y oxazol en los que Z es -CH_{2}- y R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido.
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Esquema I
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83 
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Esquema II
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Referencias
Org. Lett., 2000, 2(8), 1165-1168; A. J. Phillips et al.
Chem Pharm Bull, 1986, 34(7), 2851; K. Meguro et al.
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Esquema III
El esquema III representa las condiciones de reacción generales para el acoplamiento de los materiales de partida tiazol u oxazol (como se ha representado de forma general anteriormente) y una amina apropiada para generar tiazol u oxazol amidas como se representa de forma general mediante los compuestos de fórmula I.
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85 
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Aunque anteriormente y en el presente documento se han representado y descrito algunas realizaciones ejemplares, se entenderá que los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos de forma general anteriormente usando los materiales de partida apropiados por procedimientos generalmente disponibles para un especialista habitual en la técnica.
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5. Usos, Formulación y Administración Composiciones farmacéuticamente aceptables
Como se ha analizado anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como moduladores de los transportadores ABC y, de esta manera, son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones tales como fibrosis quística, enfisema hereditario, homocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-cibrinolisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, diarrea secretora o enfermedad renal poliquística, mucopolisacaridosas, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofisaria, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos relacionados con poliglutamina tales como ataxia espinocerebelar de Huntington tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encelofatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a un defecto de procesamiento de proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren.
Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se usan composiciones farmacéuticamente aceptables, en las que estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos que se han descrito en el presente documento, y opcionalmente comprenden un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones opcionalmente comprenden además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se apreciará que algunos de los compuestos usados en la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o, cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, aunque sin limitación, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de dichos ésteres, o cualquier otro aducto o derivado que tras la administración a un paciente que lo necesite es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe, por lo demás, en el presente documento, o un metabolito o resto del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico razonable, son adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y corresponden a una proporción beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un destinatario, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito activo o resto del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, que se incorpora en el presente documento por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, no tóxicas, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácido orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros procedimientos usados en la técnica tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N^{+}(alquilo C_{1-4})_{4}. Esta invención también prevé las cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos descritos en el presente documento. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternización. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de
arilo.
Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables usadas en la presente invención adicionalmente comprenden un excipiente, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sean adecuados para la forma de dosificación particular deseada. En Remington's Pharmaceutical Sciences, Decimosexta Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) se describen diversos excipientes usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en lo que respecta a que cualquier medio de soporte convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico indeseable o que interactúe de otro modo de una manera perjudicial con cualquier otro componente o componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato potásico, mezclas de glicérido parcial de aceites grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, magnesio trisilíceo, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolinas, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de semilla de soja; glicoles; tales como un propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico, agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tamponadas con fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Usos de los Compuestos y Composiciones Farmacéuticamente Aceptables
Se describe un procedimiento para tratar una afección, enfermedad, o trastorno implicados en la actividad del transportador ABC. Se describe también un procedimiento para tratar una afección, enfermedad, o trastorno implicado en una deficiencia de la actividad del transportador ABC, comprendiendo el procedimiento administrar una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) a un sujeto, preferiblemente un mamífero, que lo necesite.
Se describe también un procedimiento para tratar fibrosis quística, enfisema hereditario, homocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-cibrinolisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, diarrea secretora o enfermedad renal poliquística, mucopolisacaridosas, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofisaria, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos relacionados con poliglutamina tales como ataxia espinocerebelar de Huntington tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encelofatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a un defecto de procesamiento de proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren, que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una realización preferida de la misma como se ha mostrado anteriormente.
Se describe también un procedimiento para tratar fibrosis quística que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una composición que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una realización preferida de la misma como se ha mostrado anteriormente.
De acuerdo con la invención una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para tratar o reducir la gravedad de uno o más de fibrosis quística, enfisema hereditario, homocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-cibrinolisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, diarrea secretora o enfermedad renal poliquística, mucopolisacaridosas, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofisaria, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos relacionados con poliglutamina tales como ataxia espinocerebelar de Huntington tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encelofatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a un defecto de procesamiento de proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren.
Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el procedimiento descrito pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o reducir la gravedad de uno o más de fibrosis quística, enfisema hereditario, homocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-cibrinolisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, diarrea secretora o enfermedad renal poliquística, mucopolisacaridosas, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofisaria, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos relacionados con poliglutamina tales como ataxia espinocerebelar de Huntington tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encelofatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a un defecto de procesamiento de proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos usados en la invención se formulan preferiblemente en forma de dosificación unitaria para facilitar su administración y la uniformidad de una dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" como se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente discreta de un agente apropiada para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que la utilización diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención la decidirá el médico practicante dentro del alcance del juicio médico razonable. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de diversos factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como en forma de polvos, pomadas, o gotas), bucal, tal como un pulverizador oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección a tratar. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal por día del sujeto, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
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Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, aunque sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes de solubilización y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano, y mezclas de los mismos. Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables estériles, acuosas u oleosas, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites no volátiles, estériles, como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de
inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en el agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto usado en la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto administrado mediante una inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende, pues, de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retrasada de un compuesto administrado por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se preparan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables se preparan también atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos
corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto
activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o prolongadores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, a) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbedores tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes tamponantes.
Pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas, blandas y duras, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden prepararse con revestimientos y carcasas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la térmica de formulación de productos farmacéuticos. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente o ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina rellenas, blandas y duras, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden prepararse con revestimientos y carcasas tales como revestimientos entéricos, revestimientos de liberación controlada y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación de productos farmacéuticos. En dichas formas de dosificación sólidas el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender también, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyente inertes, por ejemplo, lubricantes para fabricación de comprimidos y otros adyuvantes de la fabricación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponantes. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y pueden ser también de una composición tal que liberan el ingrediente o ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un excipiente farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón requerido, según se necesite. Se contempla también la formulación oftálmica, gotas para el oído y gotas para los ojos como dentro del alcance de la presente invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se preparan disolviendo o dosificando el compuesto en el medio apropiado. Pueden usarse también potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o un gel.
Como se ha descrito de forma general anteriormente, los compuestos usados en la invención son útiles como moduladores de transportadores ABC. De esta manera, sin desear ceñirse a una teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección, o trastorno en los que está implicada la hiperactividad o inactividad de los transportadores ABC en la enfermedad, afección, o trastorno. Cuando la hiperactividad o inactividad de un transportador ABC está implicada en una enfermedad, afección, o trastorno particular, la enfermedad, afección, o trastorno puede denominarse también "enfermedad, afección o trastorno mediado por el transportador ABC". Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección, o trastorno en el que está implicado la hiperactividad o inactividad de un transportador ABC en dicha patología.
La actividad de un compuesto utilizado en la presente invención como un modulador de un transportador ABC puede ensayarse de acuerdo con los procedimientos descritos de forma general en la técnica y en los Ejemplos en el presente documento.
También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables usados en la presente invención pueden emplearse en terapias combinadas, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse simultáneamente con, antes de, o después de, uno o más compuestos terapéuticos o procedimientos médicos deseados. La combinación particular de terapias (compuestos terapéuticos o procedimientos) a emplear en un régimen combinado tendrá en cuenta la compatibilidad de los compuestos terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico que se desea conseguir. También se apreciará que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse simultáneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo, el control de cualquier efecto adverso). Como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o afección particular, se conocen como "apropiados para la enfermedad o afección a tratar".
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no estará en una cantidad mayor que la que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará de aproximadamente el 50% al 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos usados en la presente invención o sus composiciones farmacéuticamente aceptables pueden incorporarse también en composiciones para revestimiento de un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, dilatadores y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para revestimiento de un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se ha descrito de forma general anteriormente, y en las clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para el revestimiento de dicho dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable revestido con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se ha descrito de forma general anteriormente, y en las clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para el revestimiento de dicho dispositivo implantable. Los revestimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables revestidos se describe en las Patentes de Estados Unidos 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los revestimientos típicamente son materiales poliméricos biocompatible tales como un polímero de tipo hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo, y mezclas de los mismos. Los revestimientos pueden recubrirse además opcionalmente con un revestimiento superior adecuado de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para conferir características de liberación controlada en la composición.
Otro aspecto de la invención se refiere a modular la actividad del transportador ABC en una muestra biológica in vitro, procedimiento que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica", como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La modulación de la actividad del transportador ABC en una muestra biológica es útil para diversos fines conocidos para un especialista en la técnica. Los ejemplos de dichos fines incluyen, aunque sin limitación, el estudio de los transportadores ABC en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos moduladores de transportadores ABC.
En otra realización más, se proporciona un procedimiento para modular la actividad de un canal de aniones in vitro que comprende la etapa de poner en contacto dicho canal con un compuesto de fórmula (I). En las realizaciones preferidas, el canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otras realizaciones preferidas, el canal de aniones es un canal de cloruro.
De acuerdo con una realización alternativa, la presente invención proporciona un procedimiento para aumentar el número de transportadores ABC funcionales en una membrana de una célula in vitro, que comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto de fórmula (I). El término "transportador ABC funcional" como se usa en el presente documento se refiere a un transportador ABC que es capaz de tener actividad de transporte. En las realizaciones preferidas, dicho transportador ABC funcional es RTFQ.
De acuerdo con otra realización preferida, la actividad del transportador ABC se mide midiendo el potencial de la tensión transmembrana. Los medios para medir el potencial de tensión a través de una membrana en la muestra biológica pueden emplear cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica, tal como un ensayo óptico de potencial de membrana u otros procedimientos electrofisiológicos.
El ensayo óptico de potencial de membrana utiliza detectores FRET sensibles a tensión descritos por Gonzalez y Tsien (Véase, Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. y R.Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potencial that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) junto con instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como el Lector de Sonda de Tensión/Ión (VIPR) (Véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estos ensayos sensibles a tensión se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante de fluorescencia (FRET) entre el colorante soluble en la membrana, sensible a tensión, DiSBAC_{2}(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que se une a la capa externa de la membrana plasmática y actúa como dador de FRET. Los cambios en el potencial de la membrana (V_{m}) provocan que el DiSBAC_{2}(3) cargado negativamente se redistribuya a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE cambia en consonancia. Los cambios en la emisión de fluorescencia pueden controlarse usando VIPR^{TM} II, que es un manipulador de líquidos y detector de fluorescencia integrado diseñado para realizar exploraciones basadas en células en placas de microtitulación de 96 o 384 pocillos.
Para que la invención descrita en el presente documento pueda entenderse más completamente, se muestran los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son únicamente con propósitos ilustrativos y no pretenden limitar la presente invención de ninguna manera.
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Ejemplos A): Preparación de ciertos compuestos ejemplares usados en la invención Procedimientos Generales Experimentales
Preparación de Amidas: si el cloruro de ácido apropiado estaba disponible en el mercado, se añadió a un equivalente de la amina secundaria apropiada en la cantidad mínima de 1,4-dioxano que contenía dos equivalentes de trietilamina. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró después y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa dirigida por masas en fase inversa/espectrometría de masas.
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Si el cloruro de ácido apropiado no estaba disponible en el mercado se añadió el ácido carboxílico apropiado a una solución que contenía un equivalente de la amina apropiada en una cantidad mínima de acetonitrilo que contenía dos equivalentes de trietilamina. Se añade hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 1,2 equiv.), y la reacción se agita durante una noche. El producto bruto se purificó después por cromatografía líquida preparativa dirigida por masas en fase inversa/espectrometría de masas.
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Ejemplos Específicos
General. Todos los reactivos y disolventes se usaron tal cual se recibieron sin purificación adicional. Se realizó cromatografía en capa fina sobre 60 placas de vidrio revestidas con gel de sílice pre-recubiertas con un tinte fluorescente de EM Science. Se realizó espectrometría de masas en el modo positivo en un espectrómetro de masas PE SCIEX EX150. La pureza se determinó mediante la corriente de iones total observada y la absorción ultravioleta a 220 nm y 254 nm.
Preparación de Aminas
C-[1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-ciclopentil]-metilamina: se disolvió (3,4-dimetoxifenil)-acetonitrilo (5,00 g, 28,2 mmol) en 60 ml de tetrahidrofurano anhidro en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se añadió lentamente hidruro sódico (2,03 g, 84,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50-60ºC. Después se añadió 1,4-diclorobutano (4,30 g, 33,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadió una alícuota adicional de 1,4-diclorobutano (4,30 g, 33,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con la adición lenta de metanol. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir un aceite de color amarillo pálido (1,61 g, 6,98 mmol, 24,8%). El 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclopentanocarbonitrilo resultante (363 mg, 1,57 mmol) se disolvió en éter seco (4 ml) y se enfrió a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (1,57 ml, 1 M en éter) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con la adición lenta de metanol. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se separó y se evaporó a sequedad dando un aceite incoloro (356 mg, 1,38 mmol, 87,9%). ENI-EM m/z calc. 235,3, encontrado 236,2 (M+1)^{+}. Tiempo de retención de
1,64 minutos.
Preparación de Amidas
[1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-ciclopentilmetil]-amida del ácido 2-(4-metoxi-bencil)-tiazol-4-carboxílico: ácido 2-(4-metoxi-bencil)-tiazol-4-carboxílico (101 mg, 0,405 mmol) y C-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclopentil]-metilamina (96,5 mg, 0,410 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (2 ml) que contenía trietilamina (84,1 \mul, 0,600 mmol). Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (171 mg, 0,450 mmol) y la solución se dejó en agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 5-30% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para producir un sólido amarillo (84,0 mg, 0,180 mmol, 43,9%). ENI-EM m/z calc. 466,6, encontrado 467,2 (M+1)^{+}. Tiempo de retención de 8,32 minutos. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 1,68-2,07 (m, 8 H), 3,50 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,82 (s, 9 H), 4,20 (s, 2 H), 6,83-7,29 (m, 8 H), 7,87 (s, 1 H).
[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-bencil-tiazol-4-carboxílico. Se suspendió resina de tipo amida de Rink (0,627 g, 0,752 mmol, 1,20 mmol/g) y se permitió que se hinchara durante 10 minutos en 4 ml de N,N-dimetilformamida (DMF). Después se añadieron ácido fenilacético (0,15 g, 1,1 mmol) y trietilamina (0,21 ml, 1,5 mmol) a la mezcla de reacción. Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 0,46 g, 1,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas, se filtró y se lavó con DMF y diclorometano. La resina se suspendió después en 5 ml de tolueno y se añadió 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (Reactivo de Lawesson, 0,93 g, 2,3 mmol) a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó después durante 2 horas a 65ºC, se filtró y se lavó con DMF y diclorometano. Se permitió entonces que la resina (0,50 g, 0,60 mmol) se hinchara en 5 ml de tetrahidrofurano durante 10 minutos y se añadió ácido bromopirúvico (0,060 g, 0,36 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se sometió después a irradiación con microondas durante 20 minutos a 135ºC, seguido de filtración para producir ácido 2-bencil-tiazol-4-carboxílico bruto. EM m/z calc. 219,0, encontrado (ENI); 220,2 (M+H^{+}). Tiempo de retención 2,38 minutos. El ácido bruto se disolvió en 2 ml de acetonitrilo que contenía trietilamina (0,0836 ml, 0,600 mmol) y 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamina (0,0332 ml, 0,200 mmol). Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,0836 g, 0,220 mmol) y la solución se dejó en agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se purificó después por cromatografía líquida preparativa en fase inversa para producir (0,011 g, 0,029 mmol, 4,8%) de un aceite incoloro. EM m/z calc. 382,1, encontrado (ENI); 383,2 (M+H^{+}) Tiempo de retención 2,97 minutos. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 2,85 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,53-3,65 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 4,33 (s, 2 H), 6,78-6,91 (m, 3 H), 7,29-7,42 (m, 5 H), 7,52 (s, 1 H),7,92 (s, 1 H).
[1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-ciclopentilmetil]-amida del ácido 2-(4-metoxi-bencil)-oxazol-4-carboxílico
Éster metílico del ácido 3-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-propiónico: a una suspensión de DL-serina-HCl (2,0 g, 12,8 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC se le añadieron gota a gota trietilamina (3,58 ml, 25,7 mmol) y cloruro de (4-metoxifenil)-acetilo (1,96 ml, 12,8 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se separó y se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en columna (hexanos: acetato de etilo del 25 al 100%). Se aisló éster metílico del ácido 3-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-propiónico en forma de un sólido blanco (2 g, 58%). ENI-EM m/z calc. 267,3, encontrado 268,2 (M+1)^{+}. Tiempo de retención de 1,83 minutos. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) 53,64 (s, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,93 (cd, J = 14,6 y 4,0 Hz, 2 H), 4,66 (m, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2 H).
Éster metílico del ácido 2-(4-metoxi-bencil)-oxazol-4-carboxílico: se añadió DAST (trifluoruro de dietilaminoazufre) a una solución fría (-78ºC) de éster metílico del ácido 3-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-propanoico (400 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (8 ml). Después de agitar durante 1 h a -78ºC, se añadieron CCl_{3}Br (149 \mul, 1,5 mmol) y DBU (226 \mul, 1,5 mmol) y la reacción se dejó calentar a 25ºC y se agitó a esta temperatura durante 12 h. La reacción se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla bifásica se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO_{4} y se purificaron por cromatografía en columna (hexanos: acetato de etilo del 25 al 100%). Se aisló éster metílico del ácido 2-(4-metoxibencil)-oxazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco (80 mg, 21%). ENI-EM m/z calc. 247,5, encontrado 248,2 (M+1)^{+}. Tiempo de retención de 2,64 minutos. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,80 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,12 (s, 2 H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz,
2 H).
Ácido 2-(4-metoxi-bencil)-oxazol-4-carboxílico: Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(4-metoxibencil)-oxazol-4-carboxílico (40 mg, 0,16 mmol), metanol (2 ml) y NaOH 1 N (1 ml) se calentó a 60ºC durante 2 horas y se permitió que reposara a 25ºC durante 30 minutos. Después de diluir con agua, la mezcla se ajustó a pH 2 con HCl 2 N y se extrajo con éter. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad para producir 25 mg (66%) de ácido 2-(4-metoxi-bencil)-oxazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco. ENI-EM m/z calc. 233,2, encontrado 234,2 (M+1)^{+}. Tiempo de retención de 2,27 minutos.
[1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-ciclopentilmetil]-amida del ácido 2-(4-metoxi-bencil)-oxazol-4-carboxílico: partiendo de ácido 2-(4-metoxi-bencil)-oxazol-4-carboxílico (25 g, 0,1 mmol) y [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil]-propilamina (47 mg, 0,2 mmol) siguiendo un procedimiento similar al presentado para la preparación de [1-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclopentilmetil]-amina del ácido 2-(4-metoxi-bencil)-tiazol-4-carboxílico, se obtuvo la amida (30 mg, 66%) en forma de un sólido blanco. ENI-EM m/z calc. 450,5, encontrado 451,2 (M+1)^{+}. Tiempo de retención de 3,51 minutos RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,68-2,19 (m, 8 H), 3,50 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,00 (s, 2 H), 6,73-6,88 (m, 6 H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 8,07 (s, 1 H).
Otros compuestos de fórmula I se han preparado por procedimientos sustancialmente similares a los descritos anteriormente. La Tabla 2 a continuación muestra datos analíticos para los compuestos de fórmula I seleccionados.
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TABLA 2
86
TABLA 2 (continuación)
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B) Ensayos para Detectar y Medir las Propiedades de Corrección de \DeltaF508-RTFQ de los Compuestos I) Procedimientos ópticos de potencial de membrana para ensayar las propiedades de modulación de \DeltaF508-RTFQ de los compuestos
El ensayo óptico de potencial de membrana utilizó los detectores FRET sensibles a tensión descritos por Gonzalez y Tsien (Véase, Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. y R.Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrana potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) junto con instrumentación para medir cambios de fluorescencia tales como el Lector de Sonda de Tensión/Ión (VIPR) (Véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estos ensayos sensibles a tensión se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante de fluorescencia (FRET) entre el colorante soluble en la membrana, sensible a tensión, DiSBAC_{2}(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que se une a la capa externa de la membrana plasmática y actúa como dador de FRET. Los cambios en el potencial de la membrana (V_{m}) provocan que el DiSBAC_{2}(3) cargado negativamente se redistribuya a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE cambia en consonancia. Los cambios en la emisión de fluorescencia pueden controlarse usando VIPR^{TM} II, que es un manipulador de líquidos y detector de fluorescencia integrado diseñado para realizar exploraciones basadas en células en placas de microtitulación de 96 o 384 pocillos.
Identificación de Compuestos Correctores
Para identificar pequeñas moléculas que corrigen el defecto de tránsito asociado con \DeltaF508-RTFQ se desarrolló un formato de ensayo de una sola adición de HTS. Las células se incubaron en un medio sin suero durante 16 horas a 37ºC en presencia o ausencia (control negativo) de compuesto de ensayo. Como un control positivo, células sembradas en placas de 384 pocillos se incubaron durante 16 horas a 27ºC hasta "corregir la temperatura" de \DeltaF508-RTFQ. Las células se aclararon posteriormente 3X con solución de Krebs Ringers y se cargaron con los tintes sensibles a tensión. Para activar \DeltaF508-RTFQ, se añadieron forskolina 10 \muM y el potenciador de RTFQ, genisteína (20 \muM), junto con medio sin Cl^{-} a cada pocillo. La adición de medio sin Cl^{-} promovió la descarga de Cl^{-} como respuesta a la activación de \DeltaF508-RTFQ y la despolarización de la membrana resultante se controló ópticamente usando los tintes detectores de tensión basados en FRET.
Identificación de Compuestos Potenciadores
Para identificar a los potenciadores de \DeltaF508-RTFQ, se desarrolló un formato de ensayo de doble adición de HTS. Durante la primera adición, se añadió un medio sin Cl^{-}, con o sin compuesto de ensayo, a cada pocillo. Después de 22 s, se añadió una segunda adición de medio sin Cl^{-} que contenía forskolina 2-10 \muM para activar el \DeltaF508-RTFQ. La concentración de Cl^{-} extracelular después de ambas adiciones era de 28 mM, que promovió la descarga de Cl^{-} en respuesta a la activación de \DeltaF508-RTFQ y la despolarización de la membrana resultante se controló ópticamente usando los tintes detectores de tensión basados en FRET.
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Cultivo Celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de forma estable \DeltaF508-RTFQ para las mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantienen a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5% y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, \beta-ME, 1 X pen/strep, y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm^{2}. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a 30.000/pocillo en placas de 384 pocillos revestidas con matrigel y se cultivaron durante 2 horas a 37ºC antes de cultivas a 27ºC durante 24 h para ensayar el potenciador. Para los ensayos de corrección, las células se cultivan a 27ºC o 37ºC con y sin compuestos durante 16-24 horas
B) Ensayos Electrofisiológicos para ensayar las propiedades de modulación de \DeltaF508-RTFQ de los compuestos 1. Ensayo en Cámara Ussing
Se realizaron experimentos en una cámara Ussing sobre células epiteliales polarizadas que expresaban \DeltaF508-RTFQ para caracterizar adicionalmente los moduladores de \DeltaF508-RTFQ identificados en los ensayos ópticos. Las células epiteliales FRT^{\Delta F508-RTFQ} se cultivaron en insertos de cultivo celular Costar Snapwell montados en una cámara Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y las monocapas se cortocircuitaron continuamente usando un sistema de pinzas de tensión (Departamento de Bioingeniería, Universidad de Iowa, IA, y, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Se midió la resistencia transepitelial aplicando un pulso de 2 mV. En estas condiciones, los epitelios de FRT demostraron resistencias de 4 K\Omega/ cm^{2} o mayores. Las soluciones se mantuvieron a 27ºC y se burbujearon con aire. El potencial de compensación del electrodo y la resistencia del fluido se corrigieron usando un inserto sin células. En estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl^{-} a través del \DeltaF508-RTFQ expresado en la membrana apical. La I_{SC} se adquirió digitalmente usando una interfaz MP100A-CE y el programa informático Acq Knowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
Identificación de los Compuestos Correctores
El protocolo típico utilizaba un gradiente de concentración de Cl^{-} en membrana de basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se usó solución de Ringer normal en la membrana basolateral, mientras que el NaCl apical se sustituía por gluconato sódico equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) dando un gran gradiente de concentración de Cl^{-} a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar totalmente el \DeltaF508-RTFQ, se aplicaron forskolina (10 \muM) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 \muM), seguido de la adición del potenciador de RTFQ, genisteína (50 \muM).
Como se observa en otros tipos de células, la incubación a bajas temperaturas de células FRT que expresan de forma estable \DeltaF508-RTFQ aumenta la densidad funcional de RTFQ en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos correctores, las células se incubaron con 10 \muM del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37ºC y posteriormente se lavaron 3X antes de registrarlas. La I_{SC} mediada por AMPc y genisteína en las células tratadas con el compuesto se normalizó a los controles a 27ºC y 37ºC y se expresó como porcentaje de actividad. La preincubación de las células con el compuesto corrector aumentó significativamente la I_{SC} mediada por AMPc y genisteína comparada con los controles a 37ºC.
Identificación de Compuestos Potenciadores
El protocolo típico utilizaba un gradiente de concentración de Cl^{-} en membrana de basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se usó solución de Ringer normal en la membrana basolateral y se permeabilizó con nistatina (360 \mug/ml), mientras que el NaCl apical se sustituía por gluconato sódico equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) dando un gran gradiente de concentración de Cl^{-} a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 min después de la permeabilización con nistatina. Se añadieron forskolina (10 \muM) y todos los compuestos de ensayo a ambos lados de los insertos de cultivo celular. Se comparó la eficacia de los potenciadores de \DeltaF508-RTFQ supuestos con la del potenciador conocido, genisteína.
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Cultivo Celular
Se usaron células epiteliales (FRT) de rata Fisher que expresaban \DeltaF508-RTFQ (FRT^{\Delta F508-RTFQ}) para realizar experimentos en cámara Ussing para los moduladores de \DeltaF508-RTFQ supuestos identificados a partir de los ensayos ópticos. Las células se cultivaron en insertos de cultivo celular Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37ºC y CO_{2} al 5% en medio F-12 de Hams modificado por Coon complementado con suero de ternera fetal al 5%, 100 U/ml de penicilina, y 100 \mug/ml de estreptomicina. Antes de usarlo para caracterizar la actividad potenciadora de los compuestos, la células se incubaron a 27ºC durante 16-48 horas para corregir el \DeltaF508-RTFQ. Para determinar la actividad de los compuestos correctores, las células se incubaron a 27ºC o 37ºC con y sin los compuestos durante 24 horas.
2. Registros de célula entera
La corriente macroscópica de \DeltaF508-RTFQ (I_{\Delta F508}) en células NIH3T3 con temperatura y compuesto de ensayo corregidos que expresaban de forma estable \DeltaF508-RTFQ se controlaron usando el registro de células enteras con parche perforado. Brevemente, se realizaron registros de pinza de tensión de I_{\Delta F508} a temperatura ambiente usando un amplificador de parche-pinza Axopatch 200B (Axon Instrumnts Inc., Foster City, CA). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo a 1 kHz. Las pipetas tenían una resistencia de 5-6 M\Omega cuando se llenaban con la solución intracelular. En estas condiciones de registro, el potencial inverso calculado para Cl^{-} (E_{C1}) a temperatura ambiente era de -28 mV. Todos los registros tenían una resistencia a sellado > 20 G\Omega y una resistencia en serie < 15 M\Omega. La generación de pulsos, la adquisición de datos y los análisis se realizaron usando un PC equipado con una interfaz Digidata 1320 A/D junto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El baño contenía < 250 \mul de solución salina y se prefundió continuamente a una velocidad de 2 ml/min usando un sistema de perfusión que funciona por gravedad.
Identificación de Compuestos Correctores
Para determinar la actividad de los compuestos correctores para aumentar la densidad del \DeltaF508-RTFQ funcional en la membrana plasmática, se usaron las técnicas de registro con parche perforado descritas anteriormente para medir la densidad de corriente después de 24 h de tratamiento con los compuestos correctores. Para activar totalmente el \DeltaF508-RTFQ, se añadieron 10 \muM de forskolina y 20 \muM de genisteína a las células. En estas condiciones de registro, la densidad de corriente después de 24 h de incubación a 27ºC era mayor que la observada después de 24 h de incubación a 37ºC. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de incubación a baja temperatura a la densidad de \DeltaF508-RTFQ en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos correctores sobre la densidad de corriente de RTFQ, las células se incubaron con 10 \muM del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37ºC y la densidad de corriente se comparó con la de los controles a 27ºC y 37ºC (% de actividad). Antes del registro, las células se lavaron 3X con medio de registro extracelular para retirar cualquier compuesto de ensayo restante. La preincubación con 10 \muM de compuestos correctores aumentó significativamente la corriente dependiente de AMPc y genisteína comparada con los controles a 37ºC.
Identificación de Compuestos Potenciadores
Se investigó también la capacidad de los potenciadores de \DeltaF508- RTFQ para aumentar la corriente de Cl^{-} de \DeltaF508-RTFQ macroscópico (l_{\Delta F508}) en células NIH3T3 que expresaban de forma estable \DeltaF508-RTFQ usando técnicas de registro con parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los ópticos ensayos provocaron un aumento dependiente de la dosis en l_{\Delta F508} con una potencia y eficacia similares observadas en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial inverso antes y durante la aplicación del potenciador era de aproximadamente -30 mV, que es el E_{a} calculado (-28 mV).
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Cultivo Celular
Se usaron fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresaban de forma estable \DeltaF508-RTFQ para registros de célula entera. Las células se mantienen a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5% y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, \beta-ME, 1 X pen/strep, y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm^{2}. Para los registros de célula entera, se sembraron 2.500-5.000 células en cubreobjetos de vidrio revestidos con poli-L-lisina y cultivados durante 24-48 horas a 27ºC antes de usarlos para ensayar la actividad de los potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto corrector a 37ºC para medir la actividad de los correctores.
3. Registros mono-canal
Se observaron las actividades mono-canal de \DeltaF508-RTFQ con temperatura corregida expresado de forma estable en células NIH3T3 y las actividades de los compuestos potenciadores usando un parche de membrana escindido de dentro hacia fuera. Brevemente, se realizaron registros de pinza de tensión de actividad mono-canal a temperatura ambiente con un amplificador de parche-pinza Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo a 400 Hz. Las pipetas de parcheado se fabricaron a partir de vidrio Corning Kovar Sealing Nº 7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tenían una resistencia de 5-8 M\Omega cuando se llenaban con la solución extracelular. El \DeltaF508-RTFQ se activó después de la escisión, añadiendo Mg-ATP 1 mM, y 75 nM de la proteína quinasa dependiente de AMPc, subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, Wl). Una vez estabilizada la actividad del canal, el parche se perfundió usando un sistema de microperfusión que funciona por gravedad. El flujo de entrada se puso adyacente al parche, dando como resultado un intercambio completo de la solución en 1-2 s. Para mantener la actividad de \DeltaF508- RTFQ durante la rápida perfusión, el inhibidor no específico de fosfatasa F (10 mM NaF) se añadió a la solución del baño. En estas condiciones de registro, la actividad del canal permaneció constante durante la duración del registro del parche (hasta 60 min). Las corrientes producidas por la carga positiva que se mueve desde las soluciones intra- a extracelulares (aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de la pipeta (V_{p}) se mantuvo a 80 mV.
La actividad del canal se analizó a partir de los parches de membrana que contenían \leq 2 canales activos. El número máximo de aberturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de corriente mono-canal, los datos registrados de 120 s de actividad de \DeltaF508-RTFQ se filtraron "fuera de línea" a 100 Hz y después se usaron para construir histogramas de amplitud multi-punto que se ajustaron con funciones multi-gausianas usando el programa informático Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscópica total y la probabilidad abierta (P_{0}) se determinaron a partir de 120 s de actividad del canal. La P_{0} se determinó usando el programa informático Bio-Patch o partir de la relación P_{0} = I/i(N), donde I = corriente media, i = amplitud de corriente mono-canal, y N = número de canales activos en un parche.
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Cultivo Celular
Se usan fibroblastos NIH3T3 de ratón que expresaban de forma estable \DeltaF508-RTFQ para los registros de parche-pinza con membrana escindida. Las células se mantienen a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5% y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, \beta-ME, 1 X pen/strep, y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm^{2}. Para registros mono-canal, se sembraron 2.500-5.000 células en cubreobjetos de vidrio revestido con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 horas a 27ºC antes de su uso.
Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de los transportadores de tipo casete de unión a ATP, particularmente RTFQ. En ciertas realizaciones, algunos de los compuestos representados en la Tabla 1 presentan una eficacia moduladora relativa mayor del 30%.

Claims (52)

1. Uso in vitro de un compuesto de fórmula (I):
92
o su sal farmacéuticamente aceptable,
en la que X es O o S;
R^{1} es hidrógeno, o es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con x apariciones independientes de -QRX; en la que x es 0-5; en la que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de RX se selecciona independientemente entre R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -QRX es =O, =S, o =NR';
Z es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades metileno de la cadena están sustituidas opcional e independientemente con -NR-, -S-, -O-, -SO_{2}NR- -NRSO_{2}-, -SO_{2}-, o -CO-;
cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} es halógeno, -CN, -NO_{2}, o -T_{q}R;
R^{3} es U_{m}R' y R^{4} es V_{p}Cy^{1}.
en las que cada m, p, y q es independientemente 0 ó 1, y cada U, V, y T es independientemente una cadena de alquilideno C_{1-4} opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades metileno de la cadena están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-,
-NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-;
Cy^{1} es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que Cy^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con, y apariciones independientes de, -WR^{W};
en la que y es 0-5; en la que W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-,
-NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de R^{W} se selecciona independientemente entre R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -WR^{W} es =O, =S, o =NR'; o R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene la estructura:
93 
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en la que r es 0, 1 ó 2; uno de X^{3}, X^{4}, o X^{5} es CH-V_{p}-Cy^{1} o N-V_{p}-Cy^{1}, y los otros de X^{3}, X^{4}, o X^{5} son CHR' o NR'; y cada aparición de X^{1}, cuando está presente, y X^{2} es cada uno independientemente C(R')_{2}, -CO-, o -CS- para modular la actividad del transportador ABC.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho transportador ABC es RTFQ.
3. Uso de un compuesto de fórmula (I)
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94 
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o su sal farmacéuticamente aceptable,
en la que X es O o S;
R^{1} es hidrógeno, o es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con x apariciones independientes de -QRX; en la que x es 0-5; en la que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de RX se selecciona independientemente entre R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -QRX es =O, =S, o =NR';
Z es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades metileno de la cadena están sustituidas opcional e independientemente con -NR-, -S-, -O-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}-, o -CO-; cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} es halógeno, -CN, -NO_{2}, o -T_{q}R;
R^{3} es U_{m}R' y R^{4} es V_{p}Cy^{1},
en las que cada m, p, y q es independientemente 0 ó 1, y cada U, V, y T es independientemente una cadena de alquilideno C_{1-4} opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades metileno de la cadena están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-,
-NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-;
Cy^{1} es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que Cy^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con, y apariciones independientes de, -WR^{W};
en la que y es 0-5; en la que W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-,
-NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de R^{W} se selecciona independientemente entre R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -WR^{W} es =O, =S, o =NR'; o R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene la estructura:
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95 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que r es 0, 1 ó 2; uno de X^{3}, X^{4}, o X^{5} es CH-V_{p}-Cy^{1} o N-V_{p}-Cy^{1}, y los otros de X^{3}, X^{4}, o X^{5} son CHR' o NR'; y cada aparición de X^{1}, cuando está presente, y X^{2} es cada uno independientemente C(R')_{2}, -CO-, o -CS- para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística, enfisema hereditario, homocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-cibrinolisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, diarrea secretora o enfermedad renal poliquística, mucopolisacaridosas, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofisaria, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos relacionados con poliglutamina tales como ataxia espinocerebelar de Huntington tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que dicha enfermedad es fibrosis quística.
5. Uso in vitro de un compuesto de fórmula (I):
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96 
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o su sal farmacéuticamente aceptable,
en la que X es O o S;
R^{1} es hidrógeno, o es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con x apariciones independientes de -QRX; en la que x es 0-5; en la que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de RX se selecciona independientemente entre R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -QRX es =O, =S, o =NR';
Z es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades metileno de la cadena están sustituidas opcional e independientemente con -NR-, -S-, -O-, -SO_{2}NR- -NRSO_{2}-, -SO_{2}-, o -CO-; cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} es halógeno, -CN, -NO_{2}, o -T_{q}R;
R^{3} es U_{m}R' y R^{4} es V_{p}Cy^{1},
en las que cada m, p, y q es independientemente 0 ó 1, y cada U, V, y T es independientemente una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades metileno de la cadena están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-,
-NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-;
Cy^{1} es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que Cy^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con, y apariciones independientes de, -WR^{W};
en la que y es 0-5; en la que W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-,
-NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de R^{W} se selecciona independientemente entre R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -WR^{W} es =O, =S, o =NR'; o
R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que r es 0, 1 ó 2; uno de X^{3}, X^{4}, o X^{5} es CH-V_{p}-Cy^{1} o N-V_{p}-Cy^{1}, y los otros de X^{3}, X^{4}, o X^{5} son CHR' o NR'; y cada aparición de X^{1}, cuando está presente, y X^{2} es cada uno independientemente C(R')_{2}, -CO-, o -CS- para modular la actividad de un canal de aniones.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que dicho canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato.
7. El uso de la reivindicación 5, en el que dicho canal de aniones es un canal de cloruro.
8. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que en el compuesto Z es -[C(R^{5})_{2}]_{n}-, en la que n es 0, 1, 2 ó 3, y cada aparición de R^{5} es independientemente halógeno, CN, NO_{2}, o -YR, en la que Y es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido en la que hasta dos unidades metileno de Y están sustituidas opcional e independientemente con -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO-, o -SO_{2}-.
9. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que en el compuesto Z es -[C(R^{5})_{2}]_{n}O-, en la que n es 0, 1, 2 ó 3, y cada aparición de R^{5} es independientemente halógeno, CN, NO_{2}, o -YR, en la que Y es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido en la que hasta dos unidades metileno de Y están sustituidas opcional e independientemente con -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO-, o -SO_{2}-.
10. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que en el compuesto Z es -[C(R^{5})_{2}]_{n}S-, en la que n es 1, 2 ó 3, y cada aparición de R^{5} es independientemente halógeno, CN, NO_{2}, o -YR, en la que Y es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido en la que hasta dos unidades metileno de Y están sustituidas opcional e independientemente con -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO-, o -SO_{2}-.
11. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que en el compuesto Z es un enlace.
12. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que en el compuesto Z es -C(R^{5})_{2}-.
\newpage
13. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que en el compuesto R^{1} es hidrógeno o R^{1} se selecciona entre uno de los siguientes grupos:
98
99
14. El uso de la reivindicación 13, en el que R^{1} es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, o pp.
15. El uso de la reivindicación 13, en el que R^{1} es fenilo (anillo a).
\newpage
16. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que en el compuesto x es 0,1, 2 ó 3, y Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y RX es R' o halógeno.
17. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que en el compuesto x es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2})N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
18. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que en el compuesto R^{2} es T_{q}R, en la que T es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4}, en la que una o dos unidades metileno de T están sustituidas opcionalmente con -CO-, -CONR-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -O-, -S-, o -NR.
19. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que en el compuesto R^{2} es hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido.
20. El uso de la reivindicación 1, 3, ó 5, en el que, R^{2} es hidrógeno, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OR,
-(CH_{2})_{2}OR, -(CH_{2})_{3}OR, -CH_{2}N(R)_{2}, -(CH_{2})_{2}N(R)_{2}, -(CH_{2})_{3}N(R)_{2}, -CH_{2}NRCOR, -(CH_{2})_{2}NRCOR, o -(CH_{2})_{3}NRCOR.
21. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que R^{3} es hidrógeno.
22. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que R^{3} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido.
23. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que R^{3} es U_{m}R' en la que m es 1 y U es -CH_{2}- y R' es un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre.
24. El uso de la reivindicación 23, en el que R' es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido.
25. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que en el compuesto p es 1 y V es -CH_{2}C(R^{6})_{2}- o -C(R^{6})_{2}-, en las que cada aparición de R^{6} es independientemente halógeno, CN, NO_{2}, o -YR, en la que Y es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido en la que hasta dos unidades metileno de Y están sustituidas opcional e independientemente con -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO-, o -SO_{2}-, o en la que las dos apariciones de R^{6} en el mismo átomo de carbono se toman juntas para formar un anillo espiro de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos.
26. El uso de la reivindicación 25, en el que R^{6} es hidrógeno, metilo, o dos apariciones de R^{6} en el mismo átomo de carbono se toman juntas para formar un anillo espiro de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre.
27. El uso de la reivindicación 25, en el que p es 0 y R^{4} es Cy^{1}.
28. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que r es 0, 1 ó 2; uno de X^{3}, X^{4}, o X^{5} es CH-V_{p}-Cy^{1} o N-V_{p}-Cy^{1}, y los otros de X^{3}, X^{4}, o X^{5} son CHR' o NR'; cada aparición de X^{1}, cuando está presente, y X^{2} es cada uno independientemente C(R')_{2}, -CO-, o -CS-.
29. El uso de la reivindicación 28, en el que r es 1, cada X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{5} es CH_{2}, y X^{4} es CH-V_{p}-Cy_{1} o N-V_{p}-Cy^{1}.
30. El uso de la reivindicación 28, en el que p es 1 y V es SO_{2}, -NRSO_{2}, CO, o NRCO. En otras realizaciones más, X^{4} es N-V_{p}-Cy^{1}, p es 1 y V es SO_{2} o CO.
\newpage
31. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que en el compuesto Cy^{1} se selecciona entre uno de los siguientes anillos:
101
102 
\vskip1.000000\baselineskip
32. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que y es 0,1, 2 ó 3, y W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituida en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y R^{W} es R' o halógeno.
33. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que y es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de WR^{W}, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2})N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
\newpage
34. El uso de la reivindicación 1, 3 ó 5, en el que dicho compuesto tiene la fórmula VI:
103
en la que:
el anillo A es un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros.
35. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en el que dicho compuesto tiene la fórmula VI-A o VI-B:
104
36. El uso de acuerdo con la reivindicación 35, en el que el anillo A es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
37. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en el que el anillo A es ciclopentilo o ciclohexilo.
38. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en el que R^{1} se selecciona entre uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
105
1050
106
1060
39. El uso de acuerdo con la reivindicación 38, en el que R^{1} es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, o pp.
40. El uso de acuerdo con la reivindicación 39, en el que R^{1} es fenilo (anillo a).
41. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en el que x es 0, 1, 2 ó 3, y Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1-6} opcionalmente sustituido en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y RX es R' o halógeno.
42. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en el que x es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2})N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
43. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en el que Cy^{1} se selecciona entre uno de los siguientes anillos:
107
108
109
44. El uso de acuerdo con la reivindicación 43, en el que Cy_{1} es el anillo i o el anillo xxxiii.
45. El uso de acuerdo con la reivindicación 33, en el que y es 0-5 y W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-,
-CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-,
-SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de R^{W} es independientemente R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -WR^{W} es =O, =S, o =NR'.
46. El uso de acuerdo con la reivindicación 45, en el que y es 0, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1-6} opcionalmente sustituido en la que una o dos unidades metileno están sustituidas opcional e independientemente con O, NR, S, SO_{2}, o CO_{2}, CO, y R^{W} es R' o halógeno.
47. El uso de acuerdo con la reivindicación 45, en el que y es 0, 1, 2 ó 3 y cada aparición de WR^{W}, cuando está presente, es independientemente -alquilo C_{1-3}, -O(alquilo C_{1-3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -O(CH_{2})N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH_{2})_{2}OR', -(CH_{2})OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH_{2})_{2}N(R)(R'), -(CH_{2})N(R)(R')-, o SO_{2}NRR'.
48. El uso de la reivindicación 1, 3, 5 ó 34, en el que Z es -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-.
49. El uso de acuerdo con la reivindicación 48, en el que Z es -CH_{2}-.
50. El uso de la reivindicación 3, en el que el medicamento comprende adicionalmente un agente adicional seleccionado entre un agente mucolítico, un broncodialator, un anti-biótico, un agente anti-infeccioso, un agente anti-inflamatorio o un agente nutricional.
51. Un procedimiento in vitro para aumentar el número de transportadores ABC funcionales en la membrana de una célula, que comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto de fórmula (I):
110
o su sal farmacéuticamente aceptable,
en la que X es O o S;
R^{1} es hidrógeno, o es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con x apariciones independientes de -QRX; en la que x es 0-5; en la que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de RX se selecciona independientemente entre R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -QRX es =O, =S, o =NR';
Z es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1-4} opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades metileno de la cadena están sustituidas opcional e independientemente con -NR-, -S-, -O-, -SO_{2}NR- -NRSO_{2}-, -SO_{2}-, o -CO-;
cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} es halógeno, -CN, -NO_{2}, o -T_{q}R;
R^{3} es U_{m}R' y R^{4} es V_{p}Cy^{1}.
en las que cada m, p, y q es independientemente 0 ó 1, y cada U, V, y T es independientemente una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades metileno de la cadena están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-,
-NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-;
Cy^{1} es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en la que Cy^{1} está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno con, y apariciones independientes de, -WR^{W};
en la que y es 0-5; en la que W es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CO_{2}-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-,
-NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -NRCONR-, -SO-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}NR-, -O-, -S-; o -NR-; y cada aparición de R^{W} se selecciona independientemente entre R', halógeno, NO_{2}, o CN, o -WR^{W} es =O, =S, o =NR'; o
R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene la estructura:
111
en la que r es 0, 1 ó 2; uno de X^{3}, X^{4}, o X^{5} es CH-V_{p}-Cy^{1} o N-V_{p}-Cy^{1}, y los otros de X^{3}, X^{4}, o X^{5} son CHR' o NR'; y cada aparición de X^{1}, cuando está presente, y X^{2} es cada uno independientemente C(R')_{2}, -CO-, o -CS-.
52. El procedimiento de la reivindicación 51, en el que el transportador ABC es RTFQ.
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