KR20080064971A - Ａｔｐ-결합 카세트 전달체의 조절자 - Google Patents

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루아 사라 하디다
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 낭포성 섬유증 트랜스막 전도성 조절자('CFTR')를 포함하는 ATP-결합 카세트('ABC') 전달체 또는 이의 단편의 조절자, 이의 조성물, 및 이의 사용방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조절자를 사용하여 ABC 전달체 매개된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
낭포성 섬유증 트랜스막 전도성 조절자, ATP-결합 카세트 전달체

Description

ＡＴＰ-결합 카세트 전달체의 조절자{Modulators of ATP-binding cassette transporters}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 전문이 본원에 참조로서 인용된 미국 가출원 제60/724,736호(2005년10월6일에 출원됨)의 35 U.S.C. § 119하의 이익을 청구한다.
본 발명은 낭포성 섬유증 트랜스막 전도성 조절자(cystic fibrosis conductance trasmembrane regulator: "CFTR")를 포함하는 ATP-결합 카세트(ATP-Binding 카세트: "ABC") 전달체 또는 이의 단편의 조절자, 이의 조성물, 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 조절자를 이용하여 ABC 전달체 매개된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
ABC 전달체는 다양한 약물학적 제제, 잠재적으로 독성인 약물 및 생체 이물, 뿐만 아니라 음이온의 수송을 조절하는 막 전달체 단백질의 그룹이다. ABC 전달체는 이들의 특이적 활성을 위해 세포성 아데노신 트리포스페이트(adenosine triphosphate: ATP)를 결합하고 이용하는 상동성 막 단백질이다. 이러한 전달체 중 일부는, 악성 암세포를 화학치료제로부터 보호하는 다중약물 내성 단백질(MDR1-P 당단백질과 유사 또는 다중약물 내성 단백질, MRP1)로 밝혀졌다. 현재까지, 48개의 ABC 전달체가 확인되었으며, 이들은 서열 동일성 및 기능에 기초하여 7개의 부류로 나뉘었다.
ABC 전달체는 신체내에서 다양한 중요한 생리학적 역할을 조절하며 유해한 주위 화합물로부터 보호를 제공한다. 이 때문에, ABC 전달체는 전달체에의 결함에 관련된 질환의 치료, 표적 세포로부터 약물 전달의 예방 및 ABC 전달체 활성의 조절이 유익할 수 있는 다른 질환의 중재를 위한 중요한 잠재적 약물 표적물이다.
질환과 관련된 ABC 전달체 부류 중의 하나의 일원은 cAMP/ATP-매개된 음이온 채널, CFTR이다. CFTR은 흡수 및 분비성 상피 세포를 포함하는 다양한 세포 형태에서 발현되고, 여기서, 막을 가로지르는 음이온 흐름 뿐만 아니라 다른 이온 채널 및 단백질의 활성을 조절한다. 상피 세포에서, CFTR의 일반적인 기능은 호흡 및 소화 조직을 포함하는 신체를 통한 전해질 수송의 유지에 중요하다. CFTR은 각각 6개의 트랜스막 나선 및 뉴클레오티드 결합 도메인을 포함하는 탠덤(tandem) 반복된 트랜스막 도메인으로 구성된 단백질을 암호화하는 약 480개의 아미노산으로 이루어진다. 2개의 트랜스막 도메인은 채널 활성 및 세포 수송(trafficking)을 조절하는 다수의 인산화 부위를 포함하는 큰 극성 조절 (R)-도메인에 의해 결합된다.
CFTR를 암호화하는 유전자가 확인되고 서열분석되었다[참조: Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358- 362, Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073)]. 이러한 유전자에서의 결함은 CFTR에서 돌연변이를 일으키고 사람에서 가장 일반적인 치명적 유전 질환인 낭포성 섬유증("CF")을 야기한다. 낭포성 섬유증은 미국에서 태어나는 2,500명의 유아 중 약 1명이 걸린다. 전체 미국 인구 중 10,000,000명 이하의 사람이 뚜렷한 나쁜 영향 없이 결함성 유전자의 단일 카피를 갖는다. 대조적으로, CF 관련된 유전자의 2개의 카피를 갖는 개체는 만성적 폐 질환을 포함한 CF의 쇠약화 및 치명적 영향으로 고통받는다.
낭포성 섬유증을 갖는 환자에서, 호흡 상피에서 내인적으로 발현되는 CFTR내 돌연변이는 정점(apical) 음이온 분비를 감소시켜 이온 및 유체의 수송에 불균형을 초래한다. 결과적인 이온 수송의 감소는 폐에서 점액 축적을 강화시키고, 결국 CF 환자가 사망에 이르게 하는 세균 감염을 동반한다. 호흡 질환 이외에, CF 환자는 통상적으로 위장 문제 및 췌장 기능부전도 앓고, 이를 치료하지 않으면, 사망한다. 또한, 낭포성 섬유증을 앓는 남성은 대부분 불임이며, 낭포성 섬유증을 앓는 여성에서는 가임이 감소된다. CF 관련된 유전자의 2개의 카피가 갖는 심각한 영향과는 대조적으로, CF 관련된 유전자의 단일 카피를 갖는 개체는 콜레라 및 설사로부터 발생하는 탈수에 대해 증가된 내성을 나타낸다 - 이는 아마도 집단내 CF 유전자의 비교적 높은 빈도를 설명할 수 있다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석은 돌연변이를 야기하는 다양한 질환을 나타낸다[참조: Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245: 1073- 1080; Kerem, B- S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451]. 오늘날까지, CF 유전자 중 1000개 이상의 질환을 야기하는 돌연변이가 확인되었다(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). 가장 일반적인 CF 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 위치 508에서의 페닐알라닌의 결실이고, 통상적으로 ΔF508-CFTR로 언급된다. 이러한 돌연변이는 낭포성 섬유증의 경우 약 70%에서 발생되고, 심각한 질환과 관련된다.
ΔF508-CFTR에서 잔기 508의 결실은 초기 단백질의 정확한 폴딩을 방해한다. 이는 돌연변이 단백질이 ER을 빠져나가지 못하게 하고 혈장 막으로 수송되지 못하게 한다. 결과적으로, 막에 존재하는 채널의 수가 야생형 CFTR을 발현하는 세포에서 발견되는 것보다 상당히 감소된다. 손상된 수송 이외에, 돌연변이는 결함이 있는 채널 게이팅(gating)을 야기한다. 이와 함께, 막에서의 감소된 수의 채널 및 결함이 있는 게이팅은 상피에 걸쳐 감소된 이온 수송을 야기하고, 이는 결함이 있는 이온 및 유체 수송을 야기한다[참조: Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709- 2727]. 그러나, 연구는 막에서 감소된 수의 ΔF508-CFTR이 야생형 CFTR 미만이지만 기능적임을 나타낸다[참조: Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50]. ΔF508-CFTR 이외에, 결함이 있는 수송, 합성, 및/또는 채널 게이팅을 야기하는 CFTR에서 돌연변이를 일으키는 다른 질환은 상향 또는 하향 조절되어 음이온 분비를 변화시키고 질환 진행 및/또는 중증도를 변화시킬 수 있다.
CFTR이 음이온 이외에 많은 분자를 수송하지만, 이러한 역할(음이온 수송)은 상피를 가로질러 이온 및 물을 수송하는 중요한 기작에서 하나의 요소를 나타낸다. 다른 요소는, 클로라이드를 세포 내로 취할 수 있게 하는, 상피 Na+ 채널, ENaC, Na+/2Cl-/K+ 공동-전달체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측 막(basolateral membrane) K+ 채널을 포함한다.
이들 요소들은 함께 세포 내에서 이들의 선택적 발현 및 국지화를 통해 상피를 가로질러 방위적 수송을 달성하는데 작용한다. 클로라이드 흡수는 첨막(apical membrane)에 존재하는 ENaC 및 CFTR; 및 세포의 기저측 표면에 발현되는 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl- 채널의 조화된 활성에 의해 일어난다. 루멘 측(luminal side)으로부터 클로라이드의 2차적 능동 수송으로 세포 내 클로라이드의 축적을 이끌며, 이는 다시 수동적으로 Cl- 채널을 통해 세포를 떠날 수 있어, 벡터 수송이 생긴다. 기저측 표면의 Na+/2Cl-/K+ 공동-전달체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측 막 K+ 채널 및 루멘 측의 CFTR의 배열이 루멘 측의 CFTR을 통해 클로라이드의 분비를 균형 잡히게 한다. 물이 그 자체가 능동적으로 수송되지 않을 것이기 때문에, 상피를 가로지른 이의 유동은 나트륨 및 클로라이드의 대량 유동에 의해 발생되는 아주 작은 경피 삼투 구배에 의존한다.
낭포성 섬유증 이외에, CFTR 활성의 조절은 CFTR에서의 돌연변이에 의해 직접적으로 유발되지 않는 다른 질환, 예를 들어, 분비 질환 및 CFTR에 의해 매개되 는 다른 단백질 폴딩 질환에 대해 유리할 수 있다. 이들은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 만성 폐색성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 안구 건조 질환 또는 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)을 포함한다.
COPD는 진행적이고 완전히 가역적이지 않는 기류 제한을 특징으로 한다. 기류 제한은 점액 과다분비, 폐기종 및 세기관지염에 의한다. 돌연변이 또는 야생형 CFTR의 활성자가 COPD에서 일반적인 점액 과다분비 및 손상된 점액섬모 제거에 대한 잠재적 치료를 제공한다. 구체적으로, CFTR을 가로질러 음이온 분비가 증가하면 점액을 수화시키고 주변섬모(periciliary) 유체 점도를 최적화시키도록 기도 표면 액체로의 유체 수송을 용이하게 할 수 있다. 이는 점액섬모 제거를 향상시키고 COPD와 관련된 증상을 감소시킨다. 안구 건조 질환은 눈물 생성의 감소 및 비정상적 눈물 필름 지질, 단백질 및 점액소 프로파일을 특징으로 한다. 안구 건조에 대해서는 많은 요인이 있으며, 이중 일부는 나이, 라식 안구 수술, 관절염, 투약, 화학적/열적 화상, 알레르기, 및 낭포성 섬유증 및 쇼그렌 증후군과 같은 질환을 포함한다. CFTR을 통한 음이온 분비의 증가가 각막 상피 세포 및 눈 주위의 분비선으로부터 유체 수송을 향상시켜 각막 수화를 증가시킨다. 이는 안구 건조 질환과 관련된 증후군을 완화시키는데 도움을 준다. 쇼그렌 증후군은 면역계가 눈, 입, 피부, 호흡 조직, 간, 질 및 장을 포함한 신체를 통해 수분-생성 샘을 공격하는 자가면역 질환이다. 증상은 건조 안구, 입 및 질 뿐만 아니라 폐 질환을 포함한다. 이 질환은 류마티스성 관절염, 전신 홍반, 전신 경화증 및 폴리미포시티스(polymypositis)/피부근염과 관련된다. 결함이 있는 단백질 수송이 치료 선택이 제한되는 질환을 일으키는 것으로 믿어진다. CFTR 활성의 조절자가 상기 질환에 의해 손상된 다양한 기관을 수화시키고 관련된 징후을 완화시키는데 도움이 될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, ΔF508-CFTR에서 잔기 508의 결실은 초기 단백질이 정확히 폴딩하는 것을 방해하여, 이러한 돌연변이 단백질이 ER을 빠져나가지 못하고 혈장 막으로 수송되지 못하는 것으로 믿어진다. 이 결과, 성숙한 단백질의 불충분한 양이 혈장 막에 존재하고 상피 조직 내에서의 클로라이드 수송이 상당히 감소된다. 사실상, ER 기작에 의한 ABC 전달체의 결함이 있는 ER 프로세싱에 대한 이러한 세포 현상은 CF 질환만이 아니라 다양한 다른 분리 및 유전 질환에 대한 기초적인 토대인 것으로 밝혀졌다. ER 기작이 제대로 기능할 수 없는 2가지 경로는, 단백질의 ER 수송으로의 연계 상실로 인한 분해의 초래이거나, 이들 결함이 있고/잘못 폴딩된 단백질의 ER 축적에 의한 것이다[참조: Aridor M, et al, Nature Med., 5(7), pp 745- 751 (1999); Shastry, B.S., et al, Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al, Swiss Med WkIy, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al, TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P., et al, Human Mut, 14, pp. 186-198 (1999)]. ER 기능부전의 제1 부류와 관련된 질환은 낭포성 섬유증(상기 논의된 잘못 폴딩된 ΔF508-CFTR에 기인), 유전성 폐기종(α1-안티트립신에 기인; 비-Piz 변이체), 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 예를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 1형 유미지립혈증(Type 1 chylomicronemia), 무베타지단백혈증(Abetalipoproteinemia), 리소좀 축적 질환(Lysosomal storage diseases), 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러(pseudo-Hurler), 다당체 침착증((Mucopolysaccharidoses; 리보좀 프로세싱 효소에 기인), 산드호프/테이-사크(Sandhof/Tay-Sachs; β-헥소스아미니다제에 기인), 크리글러-나자르 II형(Crigler-Najjar type II; UDP-글루쿠로닐-시알릭-트랜스퍼라제에 기인), 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병(인슐린 수용체에 기인), 라론 소인증(Laron dwarfism; 성장 호르몬 수용체에 기인), 미엘로퍼옥시다제(Myleoperoxidase) 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증(프레프로부갑상선 호르몬에 기인), 흑색종(티로시나제에 기인)이다. ER이 제대로 기능 하지 않는 후자 부류와 관련된 질환은 글리카노시스 CDG 1형, 유전성 폐기종(α1-안티트립신에 기인; PiZ 변이체), 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증(I, II, IV형 프로콜라겐에 기인), 유전성 저섬유소원혈증(피브리노겐에 기인), ACT 결핍증(α1-안티키모트립신에 기인), 요붕증(DI), 뉴로피실(Neurophyseal) DI(바소프레신 호르몬/V2-수용체에 기인), 네프로게닉(Neprogenic) DI(아쿠아포린 II에 기인), 샤르코-마리 투스 증후군(Charcot-Marie Tooth syndrome; 주변 미엘린 단백질 22에 기인), 페를리재우스-메르츠바커 질환(Perlizaeus-Merzbacher disease), 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병(βAPP 및 프레세닐린에 기인), 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환(Pick's disease), 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤(Huntington), 척수소뇌 운동실조증(Spinocerebullar ataxia) I형, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안(Dentatorubal pallidoluysian), 및 근긴장성이양증, 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환(Hereditary Creutzfeldt-Jakob disease; 프리온 단백질 프로세싱 결함에 기인), 파브리 질환(Fabry disease; 리조좀 α-갈락토시다제 A에 기인) 및 슈트라우슬러-샤인커 증후군(Straussler-Scheinker syndrome; Prp 프로세싱 결함에 기인)이다.
CFTR 활성의 상향 조절 이외에, CFTR 조절자에 의한 음이온 분비 감소는 분비성 설사의 치료에 유리할 수 있고, 여기서, 상피 물 수송은 분비촉진제 활성화된 클로라이드 수송의 결과로서 상당히 증가된다. 이러한 기작은 cAMP의 증가 및 CFTR의 자극을 수반한다.
설사에 대한 다양한 원인이 있지만, 과다한 클로라이드 수송으로부터 생기는 설사 질환의 주요 결과는 모두 공통적이며 탈수, 산성증, 약화된 성장 및 사망을 포함한다.
급성 및 만성 설사는 세계의 많은 지역에서 주요한 의학적 문제를 나타낸다. 설사가 영양불량의 중요 인자이고 5세 미만의 어린이의 사망(5,000,000명 사망/년)의 주요 원인이다.
또한, 분비성 설사는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 및 만성 염증 장 질환(IBD) 환자에서 위험한 상태이다. 매년 산업국으로부터 개발국으로의 16,000,000 여행자가 설사에 걸리며, 설사의 중증도 및 경우의 수는 여행국 및 지역에 따라 상이하다.
가축의 설사(scours)로도 공지된, 가축 동물 및 애완동물, 예를 들어, 소, 돼지 및 말, 양, 염소, 고양이 및 개에서의 설사가 이들 동물에서 사망의 주요 원인이다. 설사는 이유 또는 신체 이동과 같은 주요 변화 뿐만 아니라, 다양한 세균 또는 바이러스 감염에 대한 반응으로부터 생길 수 있으며, 일반적으로 동물 생활의 처음 수시간 내에 발생한다.
가장 일반적인 설사 유발 세균은 K99 섬모 항원을 갖는 엔테로톡소게닉 이. 콜라이(enterotoxogenic E-coli; ETEC)이다. 설사의 일반적인 바이러스 원인은 로타바이러스 및 코로나바이러스이다. 다른 감염제는 크립토스포리듐(Cryptosporidium), 기아디아 람블리아(giardia lamblia), 살모넬라(salmonella) 등을 포함한다.
로타바이러스 감염의 증상은 물을 많이 함유한 변의 배설, 탈수 및 허약을 포함한다. 코로나바이러스는 갓난 동물에서 보다 심각한 병을 일으키며, 로타바이러스 감염보다 높은 치사율을 갖는다. 그러나, 종종 어린 동물은 한번에 하나 이상의 바이러스로 감염되거나 또는 바이러스와 세균 미생물로 함께 감염될 수 있다. 이는 질환의 심각성을 상당히 증가시킨다.
따라서, 포유동물의 세포막에서 ABC 전달체의 활성을 조절하는데 사용될 수 있는 ABC 전달체 활성의 조절자, 및 이의 조성물이 필요하다.
전달체 활성의 이러한 조절자를 사용하는 ABC 전달체 매개된 질환을 치료하는 방법이 필요하다.
포유동물의 생체외 세포 막에서 ABC 전달체 활성을 조절하는 방법이 필요하다.
포유동물의 세포막에서 CFTR의 활성을 조절하는데 사용될 수 있는 CFTR 활성의 조절자가 필요하다.
CFTR 활성의 이러한 조절자를 사용하는 CFTR-매개된 질환을 치료하는 방법이 필요하다.
포유동물의 생체외 세포 막에서 CFTR 활성을 조절하는 방법이 필요하다.
발명의 요약
본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 ABC 전달체 활성의 조절자로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112008032295283-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, X, 및 m은 하기 정의된 부류 및 아부류에서 및 일반적으로 정의된 바와 같다.
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 이에 제한되는 것은 아니지만, 낭포성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 예 를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 1형 유미지립혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러, 다당체 침착증, 산드호프/테이-사크, 크리글러-나자르 II형, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 1형, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커 질환, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤, 척수소뇌 운동실조증 I형, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환, 파브리 질환, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구 건조 질환, 및 쇼그렌 질환(Sjogren's disease)을 포함한 다양한 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 완화시키거나 치료하는데 유용하다.
1. 본 발명의 일반적인 기술
본 발명은 ABC 전달체를 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염와 접촉하는 단계를 포함하여 ABC 전달체 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008032295283-PCT00002
상기 화학식 I에서,
R1은 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, 또는 CN이고;
R2는 각각 독립적으로 -XR'이고;
X는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, X의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
R'는 각각 독립적으로 수소 또는, C1-8 지방족 그룹, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나; 2개의 R'는 이들에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하고, 수소 이외의 R' 그룹 각각은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고.
m은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
R3은 각각 독립적으로 H 또는 -X-RA에 의해 임의로 치환된 C1-8 지방족 그룹이고, 여기서, R3의 지방족 그룹의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CH2S-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체될 수 있고;
RA는 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, 또는 CN이고;
R4는 각각 독립적으로 (지환족)알킬, (헤테로사이클로지방족)알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서, R4의 알킬 부분은 R5에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R4의 알킬 부분의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체될 수 있고, R4의 지환족, 헤테로사이클로지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고, 또는 R4는 RB이고, 또는
R3 및 R4는 이들에 부착된 질소와 함께 1 내지 3개의 R'에 의해 임의로 치환된 5 내지 7원의 헤테로사이클로지방족을 형성할 수 있고;
RB는 지환족 또는 헤테로사이클로지방족이고, 이들 각각은 임의로 아릴 또는 헤테로아릴과 융합되고, 여기서, RB는 지환족 또는 헤테로사이클로지방족 환에서 코어 구조의 질소원자에 부착되고, RB는 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C1-8 아르알킬, 또는 C1-8 헤테로아르알킬이고, 여기서, R5의 알킬 부분은 RW에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R5의 알킬 부분의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체될 수 있고, R5의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고;
W는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
RW는 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, CN, CF3, -O(C1-4알킬), -OCF3, 또는 1 내지 3개의 할로, 할로알킬, 알콕시, 또는 지방족에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
단, 당해 화합물은 인돌의 5위치에서 그룹 -C(O)-(임의로 치환된 피페리디닐)-CH2-(임의로 치환된 페닐), 또는 -C(O)-(임의로 치환된 피페라지닐)-(C1-4알킬)-(임의로 치환된 페닐)을 포함하지 않는다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 기재된 것을 포함하고, 추가로 본원에 기재된 부류, 아부류 및 종에 의해 예시된다. 본원에 사용된 용어는 달리 지시되지 않는 한 다음 정의가 적용된다.
본원에 사용된 용어 "ABC 전달체"는 ABC 전달체 단백질 또는 하나 이상의 결합 도메인을 포함하는 이의 단편을 의미하며, 여기서 상기 단백질 또는 이의 단편은 생체내 또는 시험관내에서 존재한다. 본원에 사용된 용어 "결합 도메인"은 조절자에 결합할 수 있는 ABC 전달체 상의 도메인을 의미한다[참조: Hwang, T. C. et al, J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90].
본원에 사용된 용어 "CFTR"은 낭포성 섬유증 트랜스막 전도성 조절자 또는, 이로 제한되는 것은 아니지만, ΔF508 CFTR 및 G551D CFTR를 포함하는 조절자 활성을 나타낼 수 있는 이의 돌연변이체를 의미한다(CFTR 돌연변이에 대해 http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ 참조).
본원에 사용된 용어 "조절"은 예를 들면, 측정가능한 양으로 증가 또는 감소하는 활성을 의미한다. ABC 전달체의 활성, 예를 들면, CFTR 음이온 채널을 증가시켜 ABC 전달체 활성, 예를 들면, CFTR 활성을 조절하는 화합물은 작용제로 불린다. ABC 전달체의 활성, 예를 들면, CFTR 음이온 채널을 감소시켜 ABC 전달체 활성, 예를 들면, CFTR 활성을 조절하는 화합물은 길항제로 불린다. 작용제는 ABC 전달체, 예를 들면, CFTR 음이온 채널과 상호작용하여 내인성 리간드 결합에 반응하여 세포내 시그널을 변환시키는 수용체의 능력을 증가시킨다. 길항제는 ABC 전달체, 예를 들면, CFTR와 상호작용하고, 수용체 상 결합 위치(들)에 대해 내인성 리간드(들) 또는 기질(들)과 경쟁하여 내인성 리간드 결합에 반응하여 세포내 시그널을 변환시키는 수용체의 능력을 감소시킨다.
구절 "ABC 전달체 매개된 질환의 중증도의 치료 및 감소"는 ABC 전달체 및/또는 CFTR 활성에 의해 직접적으로 야기되는 질환의 치료 및 ABC 전달체 및/또는 CFTR 음이온 채널 활성에 의해 직접적으로 야기되지 않는 질환의 징후의 완화 둘 다를 의미한다. ABC 전달체 및/또는 CFTR 활성이 작용될 수 있는 징후의 질환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 낭포성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 예를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 1형 유미지립혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러, 다당체 침착증, 산드호프/테이-사크, 크리글러-나자르 II형, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 1형, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커 질환, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤, 척수소뇌 운동실조증 I형, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안, 및 근긴장성이양증, 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환, 파브리 질환, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구 건조 질환, 및 쇼그렌 질환을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 전문이 본원에 참조로서 인용되는 원소주기율표에 기재된 바와 동일하다[참조: the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]. 추가로, 유기화학의 일반적인 원리는 문헌에 기재되어 있다[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001].
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 임의로 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 예를 들면, 이는 일반적으로 상기에 예시되거나, 본 발명의 구체적인 부류, 아부류 및 종으로 예시된다.
본원에 기재된 용어 "지방족"은 용어 알킬, 알케닐, 및 알키닐을 포함한다.
용어 "알킬리덴 쇄" 또는 "알킬리덴"은 완전히 포화될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄(예를 들면, 알킬), 또는 불포화된 하나 이상의 단위를 가질 수 있는 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄(예를 들면, 알케닐 또는 알키닐)을 의미하고, 분자의 나머지에 2개의 부착된 지점을 갖는다. 용어 "스피로사이클로알킬리덴"은 완전히 포화되거나 포화된 하나 이상의 단위를 가질 수 있는 카보사이클릭 환을 의미하고, 분자의 나머지에 동일한 환 탄소원자로부터 2개의 부착 지점을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 그룹은 1 내지 8개(예를 들면, 1-6 또는 1-4)개의 탄소원자를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헵틸, 및 2-에틸헥실을 포함한다. 알킬 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시(2개의 알콕시 그룹은 동일한 원자 또는 인접한 원자에서 이들이 결합된 원자(들)과 함께 환을 형성할 수 있다), 아로일, 헤테로아로일, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아실, 설포닐(예를 들면, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐), 설피닐(예를 들면, 알킬설피닐), 설파닐(예를 들면, 알킬설파닐), 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카바모일, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아미노, 니트로, 카복시, 시아노, 옥소, 할로, 하이드록시, 설포, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 사이클로알킬-알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬-카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬-알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 또는 헤테로아르알킬카보닐아미노에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐" 그룹은 2 내지 8개(예를 들면, 2-6 또는 2-4)의 탄소원자 및 하나 이상의 이중결합을 포함하는 지방족 탄소 그룹을 의미한다. 알킬 그룹과 유사하게, 알케닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알케닐 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐, 및 2-헥세닐을 포함한다. 알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시(2개의 알콕시 그룹은 동일한 원자 또는 인접한 원자에서 이들이 결합된 원자(들)과 함께 환을 형성할 수 있다), 아로일, 헤테로아로일, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아실, 설포닐(예를 들면, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐), 설피닐(예를 들면, 알킬설피닐), 설파닐(예를 들면, 알킬설파닐), 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카바모일, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아미노, 니트로, 카복시, 시아노, 옥소, 할로, 하이드록시, 설포, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 사이클로알킬-알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬-카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬-알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 또는 헤테로아르알킬카보닐아미노에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐" 그룹은 2 내지 8개(예를 들면, 2-6 또는 2-4)의 탄소원자를 포함하고 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 지방족 탄소 그룹을 의미한다. 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알키닐 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 프로파길 및 부티닐을 포함한다. 알키닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시(2개의 알콕시 그룹은 동일한 원자 또는 인접한 원자에서 이들이 결합된 원자(들)과 함께 환을 형성할 수 있다), 아로일, 헤테로아로일, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아실, 설포닐(예를 들면, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐), 설피닐(예를 들면, 알킬설피닐), 설파닐(예를 들면, 알킬설파닐), 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카바모일, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아미노, 니트로, 카복시, 시아노, 옥소, 할로, 하이드록시, 설포, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 사이클로알킬-알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬-카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬-알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 또는 헤테로아르알킬카보닐아미노에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노" 그룹은 -NRXRY를 의미하고, 여기서, RX 및 RY은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고, 이들은 각각 상기 정의된 바와 같고, 임의로 치환된다. 용어 "아미노"가 말단 그룹(예를 들면, 알킬카보닐아미노)이 아닌 경우, -NRX-로 나타난다. RX는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "아릴" 그룹은 단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"과 같은 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되어, 페닐, 나프틸, 또는 2 내지 3개의 환을 갖는 벤조 융합된 그룹을 의미한다. 예를 들면, 벤조 융합된 그룹은 하나 또는 2개의 C4-8 카복실릭 잔기로 융합된 페닐, 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인다닐, 또는 플루오레닐을 포함한다. 아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 알킬(카복시알킬, 하이드록시알킬, 및 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸을 포함함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬)알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 설포닐(예를 들면, 알킬설포닐), 설피닐(예를 들면, 알킬설피닐), 설파닐(예를 들면, 알킬설파닐), 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일에 의해 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아르알킬" 그룹은 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹(예를 들면, C1-4 알킬 그룹)을 의미한다. "알킬" 및 "아릴" 둘 다는 본원에 정의된 바와 같다. 아르알킬 그룹의 예는 벤질이다. "헤테로아르알킬" 그룹은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다. "알킬" 및 "헤테로아릴" 둘 다는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "사이클로지방족" 그룹은 "사이클로알킬" 그룹 및 "사이클로알케닐" 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬" 그룹은 3 내지 10개(예를 들면, 5 내지 10개)의 탄소원자의 포화된 카복실릭 모노- 또는 바이사이클릭 (융합되거나 브릿징된) 환을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌, 옥타하이드로-인데닐, 데카하이드로-나프틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.3.1]노닐, 및 비사이클로[3.3.2.]데실, 및 아다만틸을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "사이클로알케닐" 그룹은 3 내지 10개(예를 들면, 4 내지 8개)의 하나 이상의 이중결합을 갖는 비-방향족 카복실릭 환을 의미한다. 사이클로알케닐 그룹의 예는 사이클로펜테닐, 1,4-사이클로헥사-디-에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 헥사하이드로-인데닐, 옥타하이드로-나프틸, 비사이클로[2.2.2]옥테닐, 및 비사이클로[3.3.1]노네닐을 포함한다. 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 알킬(카복시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸을 포함함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬)알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 설포닐(예를 들면, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐), 설피닐(예를 들면, 알킬설피닐), 설파닐(예를 들면, 알킬설파닐), 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일에 의해 임의로 치환될 수 있다.
바이사이클릭지방족 환 시스템은 지환족의 치환체에 의해 치환될 수 있는 브릿징되고 융합된 지환족 환 시스템을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로지방족"은 헤테로사이클로알킬 그룹 및 헤테로사이클로알케닐 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬" 그룹은 3 내지 10원의 모노- 또는 바이사이클릭(융합되거나 브릿징된)(예를 들면, 5 내지 10원의 모노- 또는 바이사이클릭) 포화된 환 구조이고, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 헤테로원자, 예를 들면, N, O, 또는 S이다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴, 디옥솔라닐, 옥사졸릴디닐, 이소옥사졸릴디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로-벤조푸릴, 옥타하이드로-크로메닐, 옥타하이드로-티오크로메닐, 옥타하이드로-인돌릴, 옥타하이드로-피리디닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 옥타하이드로-벤조[b]티오페네일, 2-옥사-비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹은 페닐 잔기, 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀린으로 융합될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알케닐" 그룹은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 모노- 또는 바이사이클릭(예를 들면, 5 내지 10원의 모노- 또는 바이사이클릭) 비-방향족 환 구조를 의미하고, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 헤테로원자, 예를 들면, N, O, 또는 S이다. 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 알킬(카복시알킬, 하이드록시알킬, 및 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸을 포함함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 벤즈이미다졸리디닐), (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시(2개의 알콕시 그룹은 동일한 원자 또는 인접한 원자상에서 이에 결합된 원자(들)과 함께 환을 형성할 수 있다), 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬)알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 설포닐(예를 들면, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐), 설피닐(예를 들면, 알킬설피닐), 설파닐(예를 들면, 알킬설파닐), 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일에 의해 임의로 치환될 수 있다.
바이사이클릭헤테로지방족 환 시스템은 브릿징되고 융합된 사이클로헤테로지방족 환 시스템을 포함하고, 이들은 헤테로사이클로지방족의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 그룹은 4 내지 15개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 환 구조를 의미하고, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 헤테로원자이고, 예를 들면, N, O, 또는 S이고, 여기서, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 구조의 하나 이상의 환은 방향족이다. 헤테로아릴 그룹은 2 내지 3개의 환을 갖는 벤조 융합된 환 시스템을 포함한다. 예를 들면, 벤조 융합된 그룹은 2개의 C4-8 헤테로사이클릭 잔기와 융합된 페닐, 예를 들면, 인돌리닐 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로아릴의 일부 예는 아제티디닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디하이드로인돌, 및 벤조[l,3]디옥솔이다. 헤테로아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 알킬(카복시알킬, 하이드록시알킬, 및 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸을 포함함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬)알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 설포닐(예를 들면, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐), 설피닐(예를 들면, 알킬설피닐), 설파닐(예를 들면, 알킬설파닐), 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일에 의해 임의로 치환된다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아르알킬" 그룹은 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹(예를 들면, C1-4 알킬 그룹)을 의미한다. "알킬" 및 "헤테로아릴"은 둘 다 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "사이클릭 잔기"는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 또는 헤테로아릴을 의미하고, 이들 각각은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "아실" 그룹은 포밀 그룹 또는 알킬-C(=O)-를 의미하고, 여기서, "알킬"은 상기 정의한 바와 같다. 아세틸 및 피발로일은 아실 그룹의 예이다.
본원에 사용된 용어 "카바모일" 그룹은 구조 -O-CO-NRXRY 또는 -NRX-CO-O-RZ를 갖는 그룹을 의미하고, 여기서, RX 및 RY는 상기 정의한 바와 같고, RZ는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카복시" 및 "설포" 그룹은 -COOH 또는 -COORX 및 -SO3H 또는 -SO3RX를 각각 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 그룹은 알킬-O- 그룹을 의미하고, 여기서, "알킬"은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "설폭시" 그룹은 -O-SO-RX 또는 -SO-O-RX를 의미하고, 여기서, RX는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "설포닐" 그룹은 -S(O)2-RX를 의미하고, 여기서, RX는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "설피닐" 그룹은 -S(O)-RX를 의미하고, 여기서, RX는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "설파닐" 그룹은 -S-RX를 의미하고, 여기서, RX는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로" 그룹은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로지방족" 그룹은 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된 지방족 그룹을 의미한다. 예를 들면, 용어 "할로알킬"은 그룹 -CF3을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "설파모일" 그룹은 구조 -S(O)2-NRXRY 또는 -NRX-S(O)2-RZ를 의미하고, 여기서, RX, RY, 및 RZ는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "설파미드" 그룹은 구조 -NRX-S(O)2-NRYRZ를 의미하고, 여기서, RX, RY, 및 RZ는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "카보닐아미노" 그룹은, 단독으로 또는 다른 그룹과 함께 연결되어 사용하여, 아미도 그룹, 예를 들면, -C(O)-NRX-, -NRX-C(O)-, 및 -C(O)-N(RX)2를 의미한다. 예를 들면, 알킬카보닐아미노는 알킬-C(O)-NRX- 및 알킬-NRX-C(O)-를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "우레아" 그룹은 구조 -NRX-CO-NRYRZ를 의미하고, "티오우레아" 그룹은 구조 -NRX-CS-NRYRZ를 의미한다. RX, RY, 및 RZ는 상기한 구조를 갖는다.
구절 "임의로 치환된"은 "치환되거나 비치환된"과 상호교환적으로 사용된다. 본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 상기에서 일반적으로 기술되거나 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종으로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 변수, 예를 들면, R1, R2, R3, 및 R4는 구체적인 그룹, 예를 들면, 알킬 및 아릴을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 화합물 I, II, III, IlIa 및 IV에 대해 본원에 기재된 변수를 위한 각각의 구체적인 그룹은 본원에 기재된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 구체적인 그룹의 각각의 치환체는 추가로 1 내지 3개의 할로, 시아노, 알콕시, 하이드록실, 니트로, 할로알킬, 및 알킬에 의해 임의로 치환된다. 예를 들면, 알킬 그룹은 알킬설파닐에 의해 치환될 수 있고, 알킬설파닐은 1 내지 3개의 할로, 시아노, 알콕시, 하이드록실, 니트로, 할로알킬, 및 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다. 추가의 예로서, 알킬은 (사이클로알킬)카보닐아미노에 의해 치환될 수 있다. (사이클로알킬)카보닐아미노의 사이클로알킬 부분은 1 내지 3개의 할로, 시아노, 알콕시, 하이드록실, 니트로, 할로알킬, 및 알킬에 의해 임의로 치환된다.
일반적으로, 용어 "임의로"로 시작되거나 그렇지 않은, 용어 "치환된"은 주어진 구조물에 있는 수소 라디칼이 특정 치환체의 라디칼로 대체되는 것을 언급한다. 구체적인 치환체는 정의 및 하기 화합물의 설명 및 실시예에 기술되어 있다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 이러한 그룹에 대한 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있으며, 주어진 구조물의 하나 이상의 위치가 구체화된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 환 치환체, 예를 들면, 헤테로사이클로알킬은 다른 환, 예를 들면, 사이클로알킬에 결합되어 스피로-바이사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고, 예를 들면, 둘 다의 환은 하나의 공동 원자를 공유한다. 당해 기술분야의 숙련가들이 인지하고 있는 바와 같이, 본 발명에서 고려되는 치환체의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물을 형성하는 조합이다.
본원에 사용된 용어 "안정하거나 화학적으로 실현 가능한"은 생성, 검출 및 바람직하게는 회수, 정제를 가능하게 하고 본원에 기술된 하나 이상의 목적에 사용하기 위한 조건하에서 실질적으로 변화하지 않는 화합물을 언급한다. 몇몇의 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 적어도 1주일 동안 수분의 존재하에 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건하에서 40℃ 이하의 온도로 유지되었을 때 실질적으로 변화하지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 치료될 환자에게 치료학적 효과를 제공하기 위해 요구되는 양으로 정의되고, 환자의 나이, 표면적, 체중, 상태에 기초하여 결정된다. 동물 및 사람에 대한 용량의 상호관계(체표면 제곱미터당 밀리그램을 기준으로 함)는 문헌에 기재되어 있다[참조: Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)]. 체표면적은 환자의 신장 및 체중으로 대략적으로 결정될 수 있다[참조: Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)]
본원에 사용된 용어 "환자"는 사람을 포함하는 포유동물을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 기술된 구조물은 또한 모든 이성체(예: 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 배좌이성체) 형태를 포함하며, 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 배좌 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체, 뿐만 아니라 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기하이성체 (또는 배좌이성체)의 혼합물이 본 발명의 범위에 속한다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기술된 구조물은 단지 하나 이상의 동위원소-농축 원자가 존재하는 것만이 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 수소를 이중수소 또는 삼중수소로 대체하거나 탄소를 13C- 또는 14C-농축 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 기존 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 도구 또는 생물학적 검정에서 프로브로 유용하다.
3. 예시적인 화합물의 기술
본 발명의 몇몇 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
Figure 112008032295283-PCT00003
상기 화학식 II에서,
R1, R2, R3, X, R', 및 m은 상기 정의한 바와 같고;
AA 및 AB는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로지방족이고, 이들은 각각 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, C1-6 알킬리덴 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
W는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
RW는 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, CN, CF3, -O(C1-4알킬) 또는 -OCF3이고;
E는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, C1-6 알킬리덴 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(O)-, -CS-, -COCO-, CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2, -O-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
단, 당해 화합물은 N-[1-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-[[(3-에틸페닐)메틸]아미노]-2-하이드록시프로필]-1-메틸-α-옥소-1H-인돌-3-아세트아미드, 2-(1H-인돌-3-일)-N-(2-모르폴리노-1-페닐에틸)-2-옥소아세트아미드, 또는 N-(1,3-비스(벤질티오)프로판-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드가 아니다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 화합물 III의 화합물 및 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008032295283-PCT00004
상기 화학식 III에서,
R1, R2, R3, X, R', 및 m은 각각 상기 정의한 바와 같고;
R10은 각각 지환족 또는 헤테로사이클로지방족이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로, 할로알킬, 알콕시, 지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로, 알콕시, 할로알킬, 지방족에 의해 각각 임의로 치환되고;
p는 0 내지 3이다.
몇몇의 구체적인 양태에서, 화학식 III의 화합물은 구조 IlIa를 포함한다.
Figure 112008032295283-PCT00005
상기 화학식 IlIa에서,
여기서, R1, R2, R3, X, R', 및 m은 각각 상기 정의한 바와 같고;
환 ZZ는 지환족 또는 헤테로사이클로지방족이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로, 할로알킬, 알콕시, 지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로, 알콕시, 할로알킬, 또는 지방족에 의해 각각 임의로 치환되고;
RE는 각각 독립적으로 할로, 할로알킬, 알콕시, 또는 지방족이고;
d는 각각 독립적으로 0 내지 3이다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112008032295283-PCT00006
상기 화학식 IV에서,
R1, R2, R3, X, R', 및 m은 상기 정의한 바와 같고;
R11은 각각 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로, 지 방족, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
q는 각각 0 내지 3이다.
4. 치환체의 설명
하나의 양태에서, R은 수소이다. 또는 R는 C1-C6 지방족이다. 예시적인 R은 C1-C6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸을 포함한다.
하나의 양태에서, R'는 수소이다.
하나의 양태에서, R'는 C1-C8 지방족 그룹이고, 이는 할로, CN, CF3, CHF2, OCF3, 또는 OCHF2로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서, C1-C8 지방족의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CONH(C1-C4 알킬)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 알킬)CO2-, -O-, -N(C1-C4 알킬)CON(C1-C4 알킬)-, -OCON(C1-C4 알킬)-, -N(C1-C4 알킬)CO-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -SO2N(C1-C4 알킬)-, N(C1-C4 알킬)SO2-, 또는 -N(C1-C4 알킬)SO2N(C1-C4 알킬)-에 의해 임의로 대체된다.
하나의 양태에서, R'는 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐이고, 이는 할로, CN, CF3, CHF2, OCF3, 또는 OCHF2로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서, C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CONH(C1-C4 알킬)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 알킬)CO2-, -O-, -N(C1-C4 알킬)CON(C1-C4 알킬)-, -OCON(C1-C4 알킬)-, -N(C1-C4 알킬)CO-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -SO2N(C1-C4 알킬)-, N(C1-C4 알킬)SO2-, 또는 -N(C1-C4 알킬)SO2N(C1-C4 알킬)-에 의해 임의로 대체된다.
하나의 양태에서, R'는 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐이고, 이는 할로, CN, CF3, CHF2, OCF3, 또는 OCHF2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭 환이고, 여기서, R'는 할로, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서, C1-C6 알킬의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CONH(C1-C4 알킬)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 알킬)CO2-, -O-, -N(C1-C4 알킬)CON(C1-C4 알킬)-, -OCON(C1-C4 알킬)-, -N(C1-C4 알킬)CO-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -SO2N(C1-C4 알킬)-, N(C1-C4 알킬)SO2- 또는 -N(C1-C4 알킬)SO2N(C1-C4 알킬)-에 의해 임의로 대체된다.
하나의 양태에서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테 로원자를 갖는 3 내지 8원의 사이클로알킬 환이고, 여기서, R'는 할로, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서, C1-C6 알킬의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CONH(C1-C4 알킬)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 알킬)CO2-, -O-, -N(C1-C4 알킬)CON(C1-C4 알킬)-, -OCON(C1-C4 알킬)-, -N(C1-C4 알킬)CO-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -SO2N(C1-C4 알킬)-, N(C1-C4 알킬)SO2-, 또는 -N(C1-C4 알킬)SO2N(C1-C4 알킬)-에 의해 임의로 대체된다. 예시적인 양태는 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 포함한다.
하나의 양태에서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화된 모노사이클릭 환이고, 여기서, R'는 할로, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서, C1-C6 알킬의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CONH(C1-C4 알킬)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 알킬)CO2-, -O-, -N(C1-C4 알킬)CON(C1-C4 알킬)-, -OCON(C1-C4 알킬)-, -N(C1-C4 알킬)CO-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -SO2N(C1-C4 알킬)-, N(C1-C4 알킬)SO2-, 또는 -N(C1-C4 알킬)SO2N(C1-C4 알킬)-에 의해 임의로 대체된다. 예시적인 양태는 임의로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 등을 포 함한다.
하나의 양태에서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화된 모노사이클릭 환이고, 여기서, R'는 할로, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서, C1-C6 알킬의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CONH(C1-C4 알킬)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 알킬)CO2-, -O-, -N(C1-C4 알킬)CON(C1-C4 알킬)-, -OCON(C1-C4 알킬)-, -N(C1-C4 알킬)CO-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -SO2N(C1-C4 알킬)-, N(C1-C4 알킬)SO2-, 또는 -N(C1-C4 알킬)SO2N(C1-C4 알킬)-에 의해 임의로 대체된다.
하나의 양태에서, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 바이사이클릭 환 시스템이고; 여기서, R'는 할로, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서, C1-C6 알킬의 0 내지 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CONH(C1-C4 알킬)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 알킬)CO2-, -O-, -N(C1-C4 알킬)CON(C1-C4 알킬)-, -OCON(C1-C4 알킬)-, -N(C1-C4 알킬)CO-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -SO2N(C1-C4 알킬)-, N(C1-C4 알킬)SO2-, 또는 -N(C1-C4 알킬)SO2N(C1-C4 알킬)-에 의해 임의로 대체된다.
하나의 양태에서, 2개의 R'는 이들에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하고, 여기서, R'는 할로, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서, C1-C6 알킬의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CONH(C1-C4 알킬)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 알킬)CO2-, -O-, -N(C1-C4 알킬)CON(C1-C4 알킬)-, -OCON(C1-C4 알킬)-, -N(C1-C4 알킬)CO-, -S-, -N(C1-C4 알킬)-, -SO2N(C1-C4 알킬)-, N(C1-C4 알킬)SO2-, 또는 -N(C1-C4 알킬)SO2N(C1-C4 알킬)-에 의해 임의로 대체된다.
몇몇의 양태에서, R3은 각각 독립적으로 H 또는 -X-RA에 의해 임의로 치환된 C1-8 지방족 그룹이다. 몇몇의 예에서, R3은 H이다.
몇몇의 양태에서, R4는 (지환족)알킬, (헤테로사이클로지방족)알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서, R4의 알킬 부분은 R5에 의해 치환된다. 다른 양태에서, R4는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 이들은 각각 WRW에 의해 임의로 치환된다.
몇몇의 양태에서, R4는 각각 C1-8 아르알킬 또는 C1-8 헤테로아르알킬이고, 여기서, R4의 알킬 부분은 R5에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R4의 알킬 부분의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체될 수 있고, R4의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환된다.
몇몇의 양태에서, R4은 C1-8 아르알킬 또는 C1-8 헤테로아르알킬이고, 여기서, R4의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환된다. R4는 -(C1-4 알킬)-아릴이고, 여기서, 아릴은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환된다. R4는 -(C1-4 알킬)-아릴이고, 여기서, 아릴은 알콕시, 할로, 알킬카보닐아미노, 지방족, 및 알킬카보닐에 의해 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된다. R4는 -(C1-4 알킬)-헤테로아릴이고, 여기서, 헤테로아릴은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환된다. R4은 -(C1-4 알킬)-헤테로아릴이고, 여기서, 헤테로아릴은 알콕시, 할로, 알킬카보닐아미노, 지방족, 알킬아릴알킬, 및 알킬카보닐에 의해 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된다.
몇몇의 양태에서, R4는 C1-8 아르알킬 또는 C1-8 헤테로아르알킬이고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 알킬 부분의 하나 또는 2개의 인접하지 않은 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -O-, -NR'-, -S-, -SO2-, -COO-, 또는 -CO-에 의해 대체된다. R4는 C1-8 아르알킬 또는 C1-8 헤테로아르알킬이고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고, 여기서, C1-4 알킬 부분에서 하나 또는 2개의 인접하지 않은 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 O, NR', 또는 S에 의해 대체된다.
몇몇의 양태에서, R4는 지환족 또는 헤테로사이클로지방족이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환된다. 몇몇의 예에서, R4는 모노사이클릭 지환족 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로지방족이다. 몇몇의 예에서, R4는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 또는 사이클로프로필이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환된다. 몇몇의 다른 예에서, R4는 지환족이고, R4는 임의로 치환된 아릴에 의해 치환된다. R4의 보다 구체적인 예는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 또는 임의로 치환된 페닐에 의해 일치환된 사이클로프로필을 포함한 다.
다른 예에서, R4는 피페리디닐, 또는 테트라하이드로피롤릴이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환된다. 다른 예에서, R4는 바이사이클릭지방족 또는 바이사이클릭헤테로지방족이고, 각각의 바이사이클릭지방족 또는 바이사이클릭헤테로지방족은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환된다. R4는 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환된 바이사이클릭지방족이다. R4는 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환된 노르보르나닐이다. 대안적으로, R4는 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환된 트로판이다.
몇몇의 양태에서, R5는 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다.
몇몇의 양태에서, RB는 지환족 또는 헤테로사이클로지방족이고, 이들 각각은 임의로 아릴 또는 헤테로아릴과 융합되고, 여기서, RB는 지환족 또는 헤테로사이클로지방족 환 상 화학적으로 가능한 위치에서 코어 구조의 아미노 질소원자에 부착되고, RB는 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환된다.
몇몇의 양태에서, RB는
Figure 112008032295283-PCT00007
또는
Figure 112008032295283-PCT00008
이고, 여기서, RB는 화학적으로 가능한 위치에서 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고, 여기서, -WRW 상기 정의한 바와 같다. 예를 들면, RB는
Figure 112008032295283-PCT00009
,
Figure 112008032295283-PCT00010
,
Figure 112008032295283-PCT00011
또는
Figure 112008032295283-PCT00012
이다.
몇몇의 대안적인 양태에서, RB는 인돌리지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 하이드로인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 또는 인데닐이고; 이들 각각은 1 내지 3개의 알콕시, 지방족, 할로, 또는 알킬카보닐에 의해 임의로 치환된다.
다른 양태에서, W는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, 하나 또는 2개의 인접하지 않은 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -O-, -NR'-, -S-, -SO2-, -COO-, 또는 -CO-에 의해 대체된다. 몇몇의 양태에서, RW는 R' 또는 할로이다. 또다른 양태에서, WRW는 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, 또는 -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환, 임의로 치환된 아릴설포닐, 임의로 치환된 5원의 헤테로아릴 환, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R'), 또는 -(CH2)N(R)(R')이다. W는 결합이고, R1은 할로 또는 R'이다.
몇몇의 양태에서, m은 1 또는 2이다.
몇몇의 양태에서, m은 0이다. 또는, m은 1이다. 또는, m은 2이다. 몇몇의 양태에서, m은 3이다. 다른 양태에서, m은 4이다.
몇몇의 양태에서, R2는 수소이다. 또는, R2는 임의로 치환된 C1-8 지방족 그룹이다. 몇몇의 양태에서, R2는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R1은 동시에 수소이다. 또다른 양태에서, R2 및 R3은 둘 다 동시에 수소이다.
또다른 양태에서, R1은 X-RA이고, 여기서, X는 -SO2NR'-이고, RA는 R'이다.
몇몇의 양태에서, X는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, 하나 또는 2개의 인접하지 않은 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -SO2-, -COO-, 또는 -CO-에 의해 대체된다. 몇몇의 양태에서, RA는 R' 또는 할로이다. 또다른 양태에서, XRA는 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, 또는 -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), 또는 -(CH2)N(R)(R')이다.
몇몇의 양태에서, R3은 수소이다. 특정한 다른 양태에서, R3은 C1-4 직쇄 또는 측쇄 지방족이다.
몇몇의 양태에서, RW는 수소, 지방족, 알킬카보닐아미노, 또는 알콕시로부터 선택된다.
몇몇의 양태에서, WRW는 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -SO2NH2, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환, 임의로 치환된 아릴설포닐, 임의로 치환된 5원의 헤테로아릴 환, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), 또는 -(CH2)N(R)(R')이다. 다른 양태에서, -WRW는 지방족, 알콕시, 또는 알킬카보닐아미노로부터 선택된다.
몇몇의 양태에서, 화학식 III에서 R10은 지환족이다. R10의 예는 사이클로헥실, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로부틸을 포함하고, 이들 각각은 1 내지 3개의 지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된다. R10이 지방족, 할로, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 치환되고, 당해 지방족, 할로, 아릴, 또 는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 알콕시, 할로, 또는 지방족에 의해 임의로 치환될 수 있다.
몇몇의 다른 양태에서, R10은 헤테로사이클로지방족이다. R10의 예는 테트라하이드로푸릴, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐을 포함하고, 이들 각각은 1 내지 3개의 지방족, 할로, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된다. R10이 지방족, 할로, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 치환되고, 당해 지방족, 할로, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 알콕시, 할로, 또는 지방족에 의해 임의로 치환될 수 있다.
몇몇의 다른 양태에서, 화학식 III에서 R10은
Figure 112008032295283-PCT00013
,
Figure 112008032295283-PCT00014
,
Figure 112008032295283-PCT00015
및
Figure 112008032295283-PCT00016
로부터 선택된다.
몇몇의 양태에서, R11은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 몇몇의 다른 양태에서, R11은 할로, 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다. R11이 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알콕시에 의해 치환되는 경우, 당해 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또 는 알콕시는 1 내지 3개의 알콕시, 지방족, 또는 할로에 의해 임의로 치환될 수 있다.
몇몇의 추가의 양태에서, R11은
Figure 112008032295283-PCT00017
,
Figure 112008032295283-PCT00018
및
Figure 112008032295283-PCT00019
로부터 선택된다.
추가의 양태에서, R3 및 R4는 함께 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환된 5 내지 7원의 헤테로사이클로지방족을 형성한다. 구체적인 양태에서, R3 및 R4는 함께 임의로 치환된 피페리딘 또는 임의로 치환된 피페라진을 형성한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음을 포함한다.
Figure 112008032295283-PCT00020
Figure 112008032295283-PCT00021
5. 일반적인 합성 반응식
화학식 I의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 하기 반응식 1 및 2는 화학식 I의 화합물의 예시적인 합성 방법을 나타낸다.
Figure 112008032295283-PCT00022
Figure 112008032295283-PCT00023
출발 인돌 옥살릴클로라이드 및 인돌옥살산은 시판되거나 공지된 방법으로 제조된다.
반응식 1 및 2에 따라 제조된 예시적인 본 발명의 화합물은 실시예에 기재되어 있다.
5. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 ABC 전달체의 조절자로서 유용하여, 이에 따라, 예를 들면, 낭포성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 예를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 1형 유미지립혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러, 다당체 침착증, 산드호프/테이-사크, 크리글러-나자르 II형, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 1형, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커 질환, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤, 척수소뇌 운동실조증 I형, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안, 및 근긴장성이양증, 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환(프리온 단백질 프 로세싱 결함에 기인), 파브리 질환 및 슈트라우슬러-샤인커 증후군와 같은 질환, 장애 또는 상태의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 또다른 양태에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되며, 여기서, 이러한 조성물은 본원에 기술된 화합물을 포함하며, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함한다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 치료를 위해 유리 형태로 존재하거나, 필요한 경우 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드러그로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드러그는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염 또는 기타 다른 부가물 또는 유도체를 포함하고, 이는 환자에게 투여시, 직접적으로나 간접적으로 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비로 균형잡힌 염을 언급한다. "약제학적으로 허용되는 염"은, 수령자에게 투여시 직접적으로나 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 억제적으로 활성인 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 무독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S.M. Berge 등은 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977,66, 1-19, 본원에 참조로서 인용됨]에서 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산부가염의 예는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당해 분야에서 사용되는 다른 방법에 의해 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+ (C1-4알킬)4 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 염기성 질소-포함 그룹의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물을 4급화로 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 필요한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온(카운터 이온, 예를 들어, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성됨)을 포함한다.
기술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 추가로 포함하며, 본원에 사용되는 것으로서, 목적하는 특정 투여 형태에 적합한, 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 계면활성제, 등장제, 농후화제 또는 유화제, 보존제, 고형 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]은 약제학적으로 허용되는 조성물을 형성하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 기술한다. 바람직하지 못한 생물학적 효과 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 성분과의 유해한 방식으로 상호작용하는 것과 같이 통상의 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비혼화성인 경우를 제외하고는, 이의 사용이 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 예는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 칼슘 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 울 지방, 슈가, 예를 들면, 락토즈, 글루코즈 및 슈크로즈; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로즈 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유; 홍화씨유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열물-비함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액; 다른 무독성의 적합한 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하고; 뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제/방향제, 보존제 및 항산화제가 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또다른 양태에서, 본 발명은 ABC 전달체 활성에 의해 매개되는 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 ABC 전달체 활성의 결핍과 관련된 상태, 질환 또는 장애를 앓는 환자, 바람직하게는 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
특정한 바람직한 양태에서, 본 발명은 하기 질환을 앓는 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 기술된 바와 같은 이의 바람직한 양태를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 낭포성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 예를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 1형 유미지립혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러, 다당체 침착증, 산드호프/테이-사크, 크리글러-나자르 II형, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 1형, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커 질환, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤, 척수소뇌 운동실 조증 I형, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안, 및 근긴장성이양증, 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환(프리온 단백질 프로세싱 결함에 기인), 파브리 질환, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, 분비성 설사, 다낭성신질환, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 안구 건조 질환, 및 쇼그렌 증후군의 치료방법을 제공한다.
또다른 바람직한 양태에 따라, 본 발명은 낭포성 섬유증을 앓는 포유동물에게 본 발명의 화합물 또는 상기한 이의 바람직한 양태를 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하여 낭포성 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 낭포성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 예를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 1형 유미지립혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러, 다당체 침착증, 산드호프/테이-사크, 크리글러-나자르 II형, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 1형, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커 질환, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤, 척수소뇌 운동실조증 I형, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안, 및 근긴장성이양증, 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환, 파브리 질환, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, 분비성 설사, 다낭성신질환, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 안구 건조 질환, 및 쇼그렌 증후군의 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 완화시키기에 효과적인 양이다
본 발명의 방법에 따라 당해 화합물 및 조성물은 낭포성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 예를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 1형 유미지립혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러, 다당체 침착증, 산드호프/테이-사크, 크리글러-나자르 II형, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 1형, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커 질환, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤, 척수소뇌 운동실조증 I형, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안, 및 근긴장성이양증, 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환, 파브리 질환, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, 분비성 설사, 다낭성신질환, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 안구 건조 질환, 및 쇼그렌 증후군의 하 나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 완화시키기에 효과적인 양 및 투여 경로를 이용하여 투여될 수 있다.
정확한 양은 피험자의 종류, 나이, 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 투여 방식 등에 따라 피험자마다 상이할 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위한 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 용어 "투여 단위 형태"는 치료되는 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 언급한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 용량은 올바른 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있다. 특정 환자 또는 유기체에 대한 구체적인 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이법; 투여시간, 투여 경로 및 사용되는 구체적 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 구체적 화합물과 배합하거나 동시에 사용되는 약물 등 의약 분야에서 널리 공지된 요소들을 포함한 다양한 요소들에 기인할 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 조내(intracisternal), 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적제로), 협부, 경구 또는 비강 분무 등으로, 치료되는 감염의 중증도에 따라 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 1일 1회 이상의 횟수로 1일 당 환자의 체중에 대해 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 1mg/kg 내지 약 25mg/kg의 투여 수준으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁물, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸라닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 담체 이외에, 경구 조성물은 또한 부형제, 예를 들면, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유질 현탁제는 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 블랜드 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제제는, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의하거나, 사용 전에 멸균 수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 멸균제를 혼입하여 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해, 종종 피하 또는 근육 내 주입으로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 난수용성을 갖는 결정 또는 무정형 물질의 액체 현탁물을 이용하여 달성될 수 있다. 이때 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 의존하며, 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 의존한다. 달리, 비경구적으로 투여되는 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주입형 디포우(depot) 형태는 화합물을 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드에 마이크로엔캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체에 따라, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 디포우 주입형 제형물은 또한 화합물을 신체 조직과 친화적인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 포함시켜 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 강에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고형 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아, c) 보습제(humectant), 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 타입의 고형 조성물은 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴에 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 약제학적 제형 분야에서 널리 공지된 장용 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 임의로, 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한 단지 또는 우선적으로 장관의 특정부에 임의로 지연 방식으로 활성 성분을 방출시키는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 매립(embedding) 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁 스를 포함한다. 또한, 유사한 타입의 고체 조성물이 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
또한, 활성 화합물은 하나 이상의 기술된 부형제와 함께 마이크로캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 약제학적 제형 분야에서 널리 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 슈크로즈, 락토즈 또는 전분과 함께 혼합될 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 통상의 실시에서 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한 단지 또는 우선적으로 장관의 특정부에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고제, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 액제, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 경우 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 또한, 안과용 제형, 귀점액 및 안점액이 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 신체에 조절 수송하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분배시켜 제조된다. 또한, 흡수 촉진제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
상기에서 일반적으로 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 ABC 전달체의 조절자로서 유용하다. 따라서, 특정 이론에 결부되지 않고, 화합물 및 조성물은 ABC 전달체의 과다활성 또는 불활성이 질환, 상태 또는 장애에 연루된 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료하거나 완화시키는데 특히 유용하다. ABC 전달체의 과다활성 또는 불활성이 특정 질환, 상태 또는 장애와 연루되는 경우, 질환, 상태 또는 장애는 또한 "ABC 전달체-매개된 질환, 상태 또는 장애"로 언급될 수 있다. 따라서, 또다른 양태로, 본 발명은 ABC 전달체의 과다활성 또는 불활성이 질환 상태에 연루되는 경우의 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
ABC 전달체의 조절자로서 본 발명에 사용되는 화합물의 활성은 당 기술 분야에서 일반적으로 기술되고 하기 실시예에서 기술되는 방법에 따라 검정될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물이 배합 치료에 사용될 수 있다는 것, 즉 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물이 하나 이상의 다른 목적하는 치료제 또는 의학적 절차의 수행 전 또는 연속해서 동시에 투여될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 배합 요법에 사용하기 위한 치료(치료제 또는 절차)의 특정 배합은 목적하는 치료제 및/또는 절차와 달성하고자 하는 치료 효과의 조 화를 고려한다. 또한, 이용되는 치료가 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성하거나(예를 들어, 본 발명의 화합물이 동일한 장애를 치료하기 위해 사용되는 또다른 제제와 동시에 투여될 수 있다), 이들이 상이한 효과를 달성(예를 들어, 부작용의 조절)할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합한"으로 공지된다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 이러한 치료제를 단지 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양보다 많지 않다. 바람직하게는, 조성물 중 추가의 치료제의 양은, 추가 치료제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 이식용 의학 기구, 예를 들면, 보철, 인공 밸브, 혈관 이삭물, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물 중에 삽입될 수 있다. 따라서, 또다른 양태에서, 본 발명은 상기에서 기술되고 본원의 부류 및 아부류인 본 발명의 화합물을 포함하는 이식용 기구를 코팅하기 위한 조성물 및 상기 이식용 기구를 코팅하는데 적합한 담체를 포함한다. 또다른 양태로, 본 발명은 상기에서 기술되고 본원의 부류 및 아부류인 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 코팅된 이식용 기구 및 상기 이식 기구를 코팅하는데 적합한 담체를 포함한다. 코팅된 이식용 기구의 적합한 코팅 및 일반적인 제조가 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 기술되어 있다. 코 팅은 통상적으로 생물혼화성 중합체성 물질, 예를 들면, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이의 혼합물이다. 코팅은 임의로 조성물에 조절 방출 특성을 부여하기 위해 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 배합물의 적합한 탑코트에 의해 추가로 피복될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하거나 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하여 생물학적 샘플 또는 환자(예를 들면, 생체내 또는 시험관내)에서 ABC 전달체 활성을 조절하는 것에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 ABC 전달체 활성의 조절은 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 생물학적 및 병리학적 현상에서 ABC 전달체의 연구 및 ABC 전달체에 대한 새로운 조절자의 비교 평가를 포함한다.
또다른 양태에서, 음이온 채널을 본 발명의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여 시험관내 또는 생체내에서 음이온 채널의 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 바람직한 양태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널 또는 중탄산염 채널이다. 다른 바람직한 양태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널이다.
또다른 양태에 따라, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여 세포의 막에서 기능성 ABC 전달체의 수를 증가시키는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "기능성 ABC 전달체"는 전달 활성일 수 있는 ABC 전달체를 의미한다. 바람직한 양태에서, 기능성 ABC 전달체는 CFTR이다.
또다른 바람직한 양태에서, ABC 전달체의 활성은 트랜스막 전압을 측정하여 결정된다. 생물학적 샘플에서 막을 가로지른 전압을 측정하는 수단은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 광학적 막 전위 검정 또는 다른 전기생리학적 방법을 이용하는 것이다.
광학적 막 전위 검정은 VIPR(Voltage/Ion Probe Reader)과 같은 형광 변화의 측정 기구[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets "Drug Discov Today 4(9): 431-439]와 함께 문헌[참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cell" Biophys J 69(4): 1272-80, 및 Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell memebrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77]에서 기술되는 전압-감응성 FRET 센서를 사용한다.
이러한 전압 감응성 검정은 막-가용성, 전압-감응성 염료인 DiSBAC2(3)와 형광 인지질인 CC2-DMPE(혈장 막의 외부 리플릿에 부착되고 FTET 공여자로서 작용한 다) 사이의 형광 공명 에너지 전달(FRET) 변화에 기초한다. 막 전위(Vm)의 변화는 음으로 하전된 DiSBAC2(3)를 혈장 막을 가로질러 재분배시키고 CC2-DMPE로부터의 에너지 전달 양이 변화하게 한다. 형광 방사의 변화를, 96-웰 또는 384-웰 마이크로역가 플레이트에서 세포-기초된 스크린을 수행하도록 고안된 통합된 액체 핸들러 및 형광 검출기인 VIPRTM II를 사용하여 모니터링할 수 있다.
또다른 양태로, 본 발명은 (i) 본 발명의 화합물 또는 상기 양태를 포함하는 조성물; 및 (ii) a) 상기 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고; b) ABC 전달체 또는 이의 단편의 활성을 측정하기 위한 지침서를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 생물학적 샘플 중에서 ABC 전달체 또는 이의 단편의 활성을 측정하는데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 하나의 양태에서, 키트는 추가로 a) 추가의 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고; b) 추가의 화합물의 존재하에서 ABC 전달체 또는 이의 단편의 활성을 측정하며; c) 추가의 화합물의 존재하에서의 ABC 전달체의 활성을 본 발명의 조성물의 존재하에서의 ABC 전달체의 밀도와 비교하기 위한 지침서를 포함한다. 바람직한 양태에서, 키트는 CFTR의 밀도를 측정하는데 사용된다.
본원에 기술된 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예가 설명된다. 이들 실시예는 단지 설명을 위한 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
6. 실시예
예시적인 화합물의 합성은 다음 실시예에 기재되어 있다.
실시예 1; N-벤즈하이드릴-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-아세트아미드
N-벤즈하이드릴-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-아세트아미드를 상기 반응식 I에 따라 (1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드 및 C,C-디페닐-메틸아민으로부터 출발하여 합성하였다. 수율(52%). HPLC 체류 시간 3.59분, 10-99% CH3CN, 5분 수행; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43-7.26 (m, 12H), 6.32 (d, J = 9.1 Hz, IH); ESI-MS 355.5 m/z (MH+).
실시예 2; 2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-N-펜에틸-아세트아미드
2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-N-펜에틸-아세트아미드를 상기 반응식 I에 따라 (1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드 및 펜에틸아민으로부터 출발하여 합성하였다. 수율(61%). HPLC 체류 시간 3.17분, 10-99% CH3CN, 5분 수행; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 7H), 3.47 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H); ESI-MS 293.3 m/z (MH+).
실시예 5: N,N-디벤질-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-아세트아미드
N,N-디벤질-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-아세트아미드를 상기 반응식 I에 따라 (1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드 및 디벤질아민으로부터 출발하여 합성하였다. 수율(58%). HPLC 체류 시간 3.52분, 10-99% CH3CN, 5분 수행; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 10H), 4.54 (s, 2H), 4.41 (s, 2H); ESI-MS 369.3 m/z (MH+).
실시예 10: 2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-N-펜에틸-아세트아미드
2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-N-펜에틸-아세트아미드를 상기 반응식 II에 따라 (1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 및 펜에틸아민으로부터 출발하여 합성하였다. 수율(61%). HPLC 체류 시간 3.38분, 10-99% CH3CN, 5분 수행; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36-7.20 (m, 7H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H); ESI-MS 307.3 m/z (MH+).
실시예 12: N-벤즈하이드릴-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-아세트아미드
N-벤즈하이드릴-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-아세트아미드를 상기 반응식 II에 따라 (1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 및 C,C-디페닐-메틸아민으로부터 출발하여 합성하였다. 수율(11%). HPLC 체류 시간 3.79분, 10-99% CH3CN, 5분 수행; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.43-7.26 (m, 12H), 6.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); ESI-MS 369.1 m/z (MH+).
실시예 14 : N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-2-옥소-아세트아미드
N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-2-옥소-아세트아미드를 상기 반응식 I에 따라 (1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드 및 벤질-메틸-아민으로부터 출발하여 합성하였다. 수율(54%). HPLC 체류 시간 2.96분, 10-99% CH3CN, 5분 수행; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.25 (s, 0.5H), 8.13-8.11 (m, 1.5H), 7.54 (m, 1H), 7.44-7.23 (m, 7H), 4.68 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 2.88 (s, 1.5H), 2.85 (s, 1.5H); ESI-MS 293.3 m/z (MH+).
실시예 15: N,N-디벤질-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-아세트아미드
N,N-디벤질-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-아세트아미드를 상기 반응식 II 에 따라 (1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 및 디벤질아민으로부터 출발하여 합성하였다. 수율(70%). HPLC 체류 시간 3.70분, 10-99% CH3CN, 5분 수행; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.25 (m, 12H), 4.55 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.93 (s, 3H); ESI-MS 383.3 m/z (MH+).
실시예 18: N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-아세트아미드
N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-아세트아미드를 상기 반응식 I에 따라 (1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드 및 2,2-디페닐-에틸아민으로부터 출발하여 합성하였다. 수율(48%). HPLC 체류 시간 3.55분, 10-99% CH3CN, 5분 수행; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 12H), 4.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 2H); ESI-MS 369.3 m/z (MH+).
화학 기술 분야의 숙련가들은 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 표 1의 화합물을 포함하는 상기한 실시예 및 반응식을 사용할 수 있다.
상기 실시예에 따라 제조된 본 발명의 화합물의 특징 데이타는 하기에 기재되어 있다.
표 2
예시적인 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물
Figure 112008032295283-PCT00024
Figure 112008032295283-PCT00025
* 3분 HPLC 방법으로 수득됨.
7. 화합물의 ΔF508-CFTR 보정 특성을 검출 및 측정하기 위한 검정
화합물의 ΔF508-CFTR 조절 특성을 검정하기 위한 막 전위 광학법
광학적 막 전위 검정은 VIPR(Voltage/Ion Probe Reader)[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets "Drug Discov Today 4(9): 431-439]과 같은 형광 변화의 측정 기구와 함께 문헌[참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cell" Biophys J 69(4): 1272-80, 및 Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77]에서 기술되는 전압-감응성 FRET 센서를 사용하였다.
이러한 전압 감응성 검정은 막-가용성, 전압-감응성 염료인 DiSBAC2(3)와 형광 인지질인 CC2-DMPE(혈장 막의 외부 리플릿에 부착되고 FTET 공여자로서 작용한다) 사이의 형광 공명 에너지 전달(FRET) 변화에 기초한다. 막 전위(Vm)의 변화는 음으로 하전된 DiSBAC2(3)를 혈장 막을 가로질러 재분배시키고 CC2-DMPE로부터의 에너지 전달 양이 변화하게 한다. 형광 방사의 변화를, 96-웰 또는 384-웰 마이크로역가 플레이트에서 세포-기초된 스크린을 수행하도록 고안된 통합된 액체 핸들러 및 형광 검출기인 VIPRTM II를 사용하여 모니터링하였다.
보정 화합물의 확인
ΔF508-CFTR과 관련된 수송(trafficking) 결함을 보정하는 소분자를 확인하기 위해, 단일-첨가 HTS 검정 포맷을 개발하였다. 세포를 시험 화합물의 존재 또는 부재(음성 대조군) 하에 37℃에서 16시간 동안 혈청-비함유 배지에서 인큐베이션하였다. 양성 대조군으로서, 384-웰 플레이트에 도말된 세포를 ΔF508-CFTR을 "온도-보정"하기 위해 27℃에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 용액(Krebs Ringers)으로 3회 세정하고, 전압-감응성 염료와 함께 로딩하였다. ΔF508-CFTR를 활성화시키기 위해, 10μM 포르스콜린 및 CFTR 효력촉진제(potentiator) 및 제니스테인(20μM)을 각각의 웰에 Cl--비함유 배지와 함께 첨가하였다. Cl--비함유 배지의 첨가는 ΔF508-CFTR 활성화에 반응하여 Cl- 유출을 증진시켰으며, 생성된 막 탈분극을 FRET-기초된 전압-센서 염료를 사용해 광학적으로 모니터링하였다.
효력촉진제(potentiator) 화합물의 확인
ΔF508-CFTR의 효력촉진제를 확인하기 위해, 이중-첨가 HTS 검정 포맷을 개발하였다. 제1 첨가 동안 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 Cl--비함유 배지를 각각의 웰에 첨가하였다. 22초 후, 2 내지 10μM 포르스콜린을 포함하는 Cl--비함유 배지의 제2 첨가물을 첨가해 ΔF508-CFTR를 활성화시켰다. 상기한 첨가 후 Cl- 농 도는 28mM이었으며, 이는 ΔF508-CFTR 활성화에 반응하여 Cl- 유출을 증진시켰으며, 생성된 막 탈분극화는 FRET-기초된 전압-센서 염료를 사용하여 광학적으로 모니터링되었다.
용액
욕(bath) 용액 #1: (mM) NaCl 160, KCl-4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4: NaOH 사용.
클로라이드-비함유 욕 용액: 욕 용액 #1 중의 클로라이드 염을 글루코네이트 염으로 치환.
CC2-DMPE: DMSO 중에 10mM 스톡 용액으로 제조하여 -20℃에서 저장.
DiSBAC2(3): DMSO 중에 10mM 스톡으로 제조하여 -20℃에서 저장.
세포 배양
ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 막 전위의 광학 측정에 사용하였다. 세포를 175cm2 배양 플라스크 중의 2mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X 펜/스트렙 및 25mM HEPES으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 유지하였다. 모든 광학 검정을 위해, 세포를 384-웰 마트리겔-코팅된 플레이트에 30,000/웰로 시딩하고, 2시간 동안 37℃에서 배양한 후, 효력촉진제 검정을 위해 24시간 동안 27℃에서 배양하였다. 보정 검정을 위해, 세포를 16 내지 24 시간 동안 화합물의 존재 또는 부재하에 27℃ 또는 37℃에서 배양하였다.
화합물의 ΔF508-CFTR 조절 특성을 검정하기 위한 전기생리학적 검정
1. 유씽(Ussing) 챔버 검정
광학 검정에서 확인된 ΔF508-CFTR 조절자를 더욱 특징규명화하기 위해 ΔF508-CFTR를 발현하는 분극화된 상피 세포에서 유씽 챔버 실험을 수행하였다. 코스타 스냅웰(Costar Snapwell) 세포 배양 삽입물에서 성장된 FRTΔF508-CFTR 상피 세포를 유씽 챔버(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)에 놓고, 볼테이지-클램프 시스템(Voltage-clamp System: Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)을 사용하여 단층을 연속해서 단락시켰다(short-circuited). 경피 저항을 2-mV 펄스를 적용시켜 측정하였다. 이러한 조건하에서, FRT 상피는 4KΩ/cm2 이상의 저항을 나타내었다. 이 용액을 27℃로 유지시키고, 공기로 버블링하였다. 전극 오프셋 전위 및 유체 저항을 세포-비함유 삽입물을 사용하여 보정하였다. 이러한 조건하에서, 전류가 첨막에서 발현된 ΔF508-CFTR을 통한 Cl-의 흐름을 반영한다. MP100A-CE 인터페이스 및 AcqKnowledge 소프트웨어(υ3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA)를 사용하여 Isc를 디지털화하여 수득하였다.
보정 화합물의 확인
통상의 프로토콜에 따라 첨막 Cl- 농도 구배에 대해 기저측부(basolateral) 를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 기저측 막에 정상 링거를 사용하고, 정점 NaCl을 등몰량의 나트륨 글루코네이트(NaOH로 pH 7.4로 적정)로 대체하여 상피를 가로질러 큰 Cl- 농도 구배를 만들었다. 모든 실험은 온전한 단층으로 수행하였다. ΔF508-CFTR을 완전히 활성화시키기 위해, 포르스콜린(10μM) 및 PDE 억제제, IBMX(100μM)을 적용하고, CFTR 효력촉진제 제니스테인(50μM)을 첨가하였다.
다른 세포 유형에서 관측되는 바와 같이, ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 FRT 세포를 저온에서 인큐베이션하면 혈장 막에서의 CFTR의 기능적 밀도가 증가한다. 보정 화합물의 활성을 측정하기 위해서, 세포를 37℃에서 24시간 동안 10μM 시험 화합물과 인큐베이션하고, 기록하기 전에 3회 세척하였다. 화합물-처리된 세포에서의 cAMP- 및 제니스테인-매개된 Isc를 27℃ 및 37℃ 대조군에 대해 표준화하고, 활성(%)으로 나타내었다. 보정 화합물과 함께 세포를 예비인큐베이션한 결과 37℃ 대조군과 비교하여 cAMP- 및 제니스테인-매개된 Isc가 상당히 증가하였다.
효력촉진제 화합물의 확인
통상의 프로토콜에 따라 첨막 Cl- 농도 구배에 대해 기저측부를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 기저측 막에 정상 링거를 사용하고, 니스타틴(360㎍/ml)으로 투과적이도록 하며, 정점 NaCl을 등몰량의 나트륨 글루코네이트(NaOH로 pH 7.4로 적정)로 대체하여 상피를 가로질러 큰 Cl- 농도 구배를 만들었다. 모든 실험은 니스타틴 투과처리 30분 후에 수행하였다. 포르스콜린(10μM) 및 모든 시험 화합물을 세포 배양 삽입물의 양측에 첨가하였다. 추정 ΔF508-CFTR 효력촉진제의 효능을 공지된 효력촉진제인 제니스테인의 효능과 비교하였다.
용액
기저측 용액(mM): NaCl (135), CaCl2 (1.2), MgCl2 (1.2), K2HPO4 (2.4), KHPO4 (0.6), N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산(HEPES) (10), 및 덱스트로즈 (10). 용액의 pH를 7.4로 NaOH로 조절함.
정점(apical) 용액(mM): NaCl을 Na 글루코네이트(135)로 대체하는 것을 제외하고는 기저측 용액과 동일.
세포 배양
ΔF508-CFTR(FRTΔF508-CFTR)를 발현하는 FRT(Fisher rat epithelial)를 광학 검정으로부터 확인된 추정된 ΔF508-CFTR 조절자에 대한 유씽 챔버 시험에 사용하였다. 세포를 코스타 스냅웰 세포 배양 삽입물 상에서 배양하고 5% 태아 송아지 혈청, 100U/ml 페니실린 및 100㎍/ml 스트렙토마이신으로 보충된 쿤 변형 햄 F-12 배지(Coon's modified Ham's F-12 medium)에서 37℃ 및 5% CO2 하에 5일 동안 배양하였다. 화합물의 증진자 활성을 특징짓는데 사용하기 전에, 세포를 16 내지 48시간 동안 27℃에서 인큐베이션하여 ΔF508-CFTR를 보정하였다. 보정 화합물의 활성을 측정하기 위해, 세포를 24시간 동안 화합물의 존재 또는 부재하에 27℃ 또는 37℃에서 인큐베이션하였다.
2. 전체 세포 기록
ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 온도- 및 시험 화합물-보정된 NIH3T3 세포에서의 거시적 ΔF508-CFTR 전류(IΔF508)를 천공된-패치, 전체 세포 기록을 이용하여 모니터링하였다. 간단히 설명하면, IΔF508의 전압-클램프 기록를 Axopatch 200B 패치-클램프 증폭기(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)를 사용하여 실온에서 수행하였다. 모든 기록은 10kHz의 샘플링 주파수 및 1kHz에서 여과되는 낮은 통과(low-pass)에서 얻었다. 피펫은 세포 내 용액으로 충전되었을 때 5 내지 6MΩ의 저항을 나타내었다. 이러한 기록 조건하에서, 실온에서 Cl-(Ecl)에 대해 계산된 역전위는 -28mV였다. 모든 기록은 20GΩ 초과의 밀봉 저항(seal resistance) 및 15MΩ 미만의 연속 저항을 가졌다. 펄스 발생, 자료 축적 및 분석은 Clampex 8(Axon Instruments Inc.)과 함께 Digidata 1320 A/D 인터페이스를 갖춘 PC를 사용하여 수행하였다. 욕은 염수를 250㎕ 미만으로 포함하며 중력-구동 관류 시스템을 이용하여 2 ml/min의 속도로 연속적으로 관류시켰다.
보정 화합물의 확인
혈장 막에서 기능성 ΔF508-CFTR의 밀도를 증가시키기 위한 보정 화합물의 활성 측정하기 위해, 본 발명자는 보정 화합물로 24시간 처리한 후 전류 밀도를 측정하는 기술된 천공된-패치-기록 기술을 이용하였다. ΔF508-CFTR를 완전히 활성화시키기 위해, 10μM 포르스콜린 및 20μM 제니스테인을 세포에 첨가하였다. 본 발명자의 기록 조건하에서, 27℃에서 24시간 인큐베이션한 후 전류 밀도는 37℃에서 24시간 인큐베이션한 후 관측된 전류 밀도보다 높았다. 이러한 결과는 혈장 막에서 ΔF508-CFTR의 밀도에 대한 저온 인큐베이션의 공지된 영향과 일치한다. CFTR 전류 밀도에 대한 보정 화합물의 영향을 측정하기 위해서, 세포를 37℃에서 24시간 동안 10μM시험 화합물과 함께 인큐베이션하고, 전류 밀도를 27℃ 및 37℃ 대조군(활성%)과 비교하였다. 기록하기 전에, 세포를 세포 외 기록 배지로 3회 세척하여 잔류하는 시험 화합물을 제거하였다. 10μM 보정 화합물과 예비인큐베이션한 결과 37℃ 대조군에 비해 cAMP- 및 제니스테인-의존적 전류가 상당히 증가하였다.
효력촉진제 화합물의 확인
또한, ΔF508-CFTR 효력촉진제가 ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 NIH3T3에서 거시적 ΔF508-CFTR Cl- 전류(IΔF508)를 증가시키는 능력을 천공된-패치-기록 기술을 이용하여 조사하였다. 광학 검정으로부터 확인된 효력촉진제는 광학 검정에서 관측된 것과 유사한 효능 및 효율로 IΔF5O8을 용량-의존적으로 증가시켰다. 조사된 모든 세포에서, 효력촉진제 적용 전 및 동안 역전위가 약 -30mV(계산된 ECl: -28mV)이었다.
용액
세포 내 용액(mM): Cs-아스파테이트 (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10) 및 240㎍/ml 암포테리신-B(pH 7.35로 CsOH로 조절됨).
세포 외 용액(mM): N-메틸-D-글루카민 (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH 7.35로 HCl로 조절됨).
세포 배양
ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 전체 세포 기록에 사용하였다. 세포를 175cm2 배양 플라스크 중의 2mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X 펜/스트렙 및 25mM HEPES으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지에서 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 유지하였다. 전체 세포 기록을 위해, 2,500 내지 5,000 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립에 시딩하고, 보정자의 활성을 측정하기 위해 37℃에서 보정 화합물의 존재 또는 부재하에 인큐베이션하였다.
3. 단일-채널 기록
NIH3T3 세포에서 안정적으로 발현되는 온도-보정된 ΔF508-CFTR의 단일-채널 활성 및 효력촉진제 화합물의 활성을 절개된 역(inside-out) 막 패치를 사용하여 관측하였다. 간단히 설명하면, 단일-채널 활성의 전압-클램프 기록을 Axopatch 200B 패치-클램프 증폭기(Axon Instruments Inc.)를 사용하여 실온에서 수행하였다. 모든 기록은 10kHz의 샘플링 주파수 및 400Hz에서 여과된 낮은 통과에서 얻었다. 패치 피펫은 코닝 코바 실링(Corning Kovar Sealing) #7052 유리(World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL)로부터 제작되었으며, 세포 외 용액으로 충전시 5 내지 8MΩ의 저항을 가졌다. 절개한 후, 1mM Mg-ATP, 및 75nm cAMP-의존적 단백질 키나제, 촉매적 서브유닛(PKA; Promega Corp. Madison, WI)를 첨가해 ΔF508-CFTR를 활성화시켰다. 채널 활성을 안정화시킨 후, 패치를 중력-구동 마이크로관류 시스템을 이용하여 관류시켰다. 유입물을 패치에 인접하게 위치시켜 1 내지 2초 내에 완전히 용액을 교환시켰다. 신속한 관류 동안 ΔF508-CFTR 활성을 유지시키기 위해, 비특이적 포스파타제 억제제 F-(10mM NaF)를 조 용액에 첨가하였다. 이러한 기록 조건하에서, 채널 활성은 패치 기록(60분 이하) 동안 내내 일정하게 유지되었다. 세포 내 용액으로부터 세포 외 용액으로 이동하는 양전하(반대 방향으로 음이온 이동)에 의해 생성된 전류는 포지티브 전류로 나타낸다. 피펫 전위(Vp)는 80mV로 유지되었다.
2개 이하의 활성 채널을 포함하는 막 패치로부터 채널 활성을 분석하였다. 실험 과정 동안 동시 개방의 최대 수가 능동 채널의 수를 결정하였다. 단일-채널 전류 크기를 측정하기 위해, 120초의 ΔF508-CFTR 활성으로부터 기록된 자료를 100Hz에서 "오프-라인" 여과하고, 바이오-패치 분석 소프트웨어(Bio-Patch Analysis software)(Bio-Logic Comp. France)을 사용하여 멀티가우시안(multigaussian) 함수로 피팅되는 전체-포인트 크기 히스토그램을 제작하는데 사용하였다. 총 미시적 전류 및 Po(open probability)를 120초의 채널 활성으로부터 측정하였다. Po는 바이오 패치 소프트웨어를 이용하거나 관계식 Po = I/i (N) [I: 평균 전류, i: 단일-채널 전류 크기, N: 패치 내 능동 채널의 수]로부터 결정되었다.
용액
세포 외 용액 (mM): NMDG (150), 아스파르트산 (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), 및 HEPES (10) (pH 7.35로 트리스 염기로 조절됨).
세포 내 용액 (mM): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), 및 트리스 염기 (14) (pH 7.35로 HCl로 조절됨).
세포 배양
ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 절개된-막 패치-클램프 기록에 사용하였다. 세포를 175cm2 배양 플라스크 중의 2mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X 펜/스트렙 및 25mM HEPES으로 보충된 둘 베코 변형 이글 배지에서 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 유지하였다. 단일 채널 기록을 위해, 2,500 내지 5,000 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립에 시딩하고, 사용 전에 27℃에서 24 내지 48시간 동안 배양하였다.
본 발명의 화합물은 ATP 결합 카세트 전달체의 조절자로서의 유용하다. 몇몇 양태에서, 하기 표 3은 표 1의 특정 양태의 EC50 및 상대 효능을 나타낸다.
하기 표 3에서, 다음 의미가 적용된다.
EC50: "+++"는 <1uM을 의미하고; "++"는 1uM 내지 5uM을 의미하고; "+"는 5uM 초과를 의미한다.
표 3
Figure 112008032295283-PCT00026
Figure 112008032295283-PCT00027
다른 양태
본 발명은 발명의 상세한 설명과 연관되어 기술되지만, 상기 명세서는 본 발명의 범위를 예시하려는 것이지 한정하려는 것이 아니며, 이는 첨부된 청구의 범위에 의해 한정되는 것으로 이해된다. 다른 양태, 이점 및 변형은 다음 청구의 범위 내에 있다.

Claims (56)

  1. ABC(ATP-결합 카세트) 전달체를 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, ABC 전달체 활성을 조절하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112008032295283-PCT00028
    상기 화학식 I에서,
    R1은 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, 또는 CN이고;
    R2는 각각 독립적으로 -XR'이고;
    X는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, X의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
    R'는 각각 독립적으로 수소 또는, C1-8 지방족 그룹, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화되거 나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나; 2개의 R'는 이들에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하고, 수소 이외의 R' 그룹은 각각 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고;
    m은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
    R3은 각각 독립적으로 H 또는 -X-RA에 의해 임의로 치환된 C1-8 지방족 그룹이고, 여기서, R3의 지방족 그룹의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CH2S-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체될 수 있고;
    RA는 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, 또는 CN이고;
    R4는 각각 (지환족)알킬, (헤테로사이클로지방족)알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서, R4의 알킬 부분은 R5에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R4의 알킬 부분의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체될 수 있고, R4의 지환족, 헤테로사이클로지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고, 또는 R4는 RB이고, 또는
    R3 및 R4는 이들에 부착된 질소와 함께 1 내지 3개의 R'에 의해 임의로 치환된 5 내지 7원의 헤테로사이클로지방족을 형성할 수 있고;
    RB는 지환족 또는 헤테로사이클로지방족이고, 이들 각각은 임의로 아릴 또는 헤테로아릴과 융합되고, 여기서, RB는 질소원자에 지환족 또는 헤테로사이클로지방족 환을 통해 부착되고, RB는 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고;
    R5는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C1-8 아르알킬, 또는 C1-8 헤테로아르알킬이고, 여기서, R5의 알킬 부분은 RW에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R5의 알킬 부분의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체될 수 있고, R5의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고;
    W는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
    RW는 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, CN, CF3, -O(C1-4알킬), -OCF3, 또는 1 내지 3개의 할로, 할로알킬, 알콕시, 또는 지방족에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
    단, 당해 화합물은 인돌의 5위치에서 그룹: -C(O)-(임의로 치환된 피페리디닐)-CH2-(임의로 치환된 페닐), 또는 -C(O)-(임의로 치환된 피페라지닐)-(C1-4알킬)-(임의로 치환된 페닐)을 포함하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 각각 C1-8 아르알킬 또는 C1-8 헤테로아르알킬이고, 여 기서, R4의 알킬 부분은 R5에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R4의 알킬 부분의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체될 수 있고, R4의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, m이 1 또는 2인 방법.
  4. 제1항에 있어서, WRW가 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -SO2NH2, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환, 임의로 치환된 아릴설포닐, 임의로 치환된 5원의 헤테로아릴 환, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), 또는 -(CH2)N(R)(R')인 방법.
  5. 제1항에 있어서, m이 O인 방법.
  6. 제1항에 있어서, m이 1인 방법.
  7. 제1항에 있어서, m이 2인 방법.
  8. 제1항에 있어서, R4가 (지환족)알킬, (헤테로사이클로지방족)알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서, R4의 알킬 부분은 R5에 의해 치환되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, R5가 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹인 방법.
  10. 제8항에 있어서, R4가 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 이들은 각각 WRW에 의해 임의로 치환되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, W가 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, 하나 또는 2개의 인접하지 않은 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -O-, -NR'-, -S-, -SO2-, -COO-, 또는 -CO-에 의해 대체되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, RW가 R' 또는 할로인 방법.
  13. 제12항에 있어서, m이 1 내지 4이고, -WRW가 지방족, 알콕시, 또는 알킬카보닐아미노로부터 선택되는 방법.
  14. 제1항에 있어서, R3이 H인 방법.
  15. 제1항에 있어서, m이 1, 2, 또는 3이고, X가 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, 하나 또는 2개의 인접하지 않은 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -SO2-, -COO-, 또는 -CO-에 의해 대체되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, R1이 R' 또는 할로인 방법.
  17. 제1항에 있어서, m이 1 내지 4이고, -XR1은 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -SO2NH2, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R'), 또는 -(CH2)N(R')(R')인 방법.
  18. 제16항에 있어서, R'가 각각 독립적으로 지방족인 방법.
  19. ABC 전달체를 화학식 IIIa의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, ABC 전달체 활성을 조절하는 방법.
    화학식 IIIa
    Figure 112008032295283-PCT00029
    상기 화학식 IIIa에서,
    R1은 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, 또는 CN이고;
    R2는 각각 독립적으로 -XR'이고;
    X는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, X의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
    R'는 각각 독립적으로 수소 또는, C1-8 지방족 그룹, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고, 2개의 R'는 이들에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하고, 수소 이외의 R' 그룹 각각은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고;
    m은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
    R3은 각각 독립적으로 H, 또는 -X-RA에 의해 임의로 치환된 C1-8 지방족 그룹이고, 여기서, R3의 지방족 그룹의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CH2S-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체될 수 있고;
    RA는 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, 또는 CN이고;
    W는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
    RW는 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, CN, CF3, -O(C1-4알킬), -OCF3, 또는 1 내지 3개의 할로, 할로알킬, 알콕시, 또는 지방족에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
    환 ZZ는 지환족 또는 헤테로사이클로지방족이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로, 할로알킬, 알콕시, 지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 할로, 알콕시, 할로알킬, 또는 지방족에 의해 임의로 치환되고;
    RE는 각각 독립적으로 할로, 할로알킬, 알콕시, 또는 지방족이고;
    d는 각각 독립적으로 0 내지 3이다.
  20. ABC 전달체를 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, ABC 전달체 활성을 조절하는 방법.
    화학식 II
    Figure 112008032295283-PCT00030
    상기 화학식 II에서,
    R1은 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, 또는 CN이고;
    R2는 각각 독립적으로 -XR', 할로, NO2, 또는 CN이고;
    R3은 각각 독립적으로 H 또는 -X-RA에 의해 임의로 치환된 C1-8 지방족 그룹이고, 여기서, R3의 지방족 그룹의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CH2S-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체될 수 있고;
    RA는 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, 또는 CN이고;
    m은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
    X는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여 기서, X의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
    R'는 각각 독립적으로 수소 또는, C1-8 지방족 그룹, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나; 2개의 R'는 이들에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하고, 수소 이외의 R' 그룹 각각은 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고;
    AA 및 AB는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로지방족이고, 이들은 각각 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이 고, 여기서, C1-6 알킬리덴 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
    W는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
    RW는 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, CN, CF3, -O(C1-4알킬) 또는 -OCF3이고;
    E는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, C1-6 알킬리덴 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(O)-, -CS-, -COCO-, CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체된다.
  21. 제20항에 있어서, R2가 H인 방법.
  22. 제20항에 있어서, Y1 및 Y2 중의 하나가 C1-C4 알킬리덴 쇄이고, 여기서, C1-C4 알킬리덴 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 임의로 치환되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, C1-C4 알킬리덴 쇄의 메틸렌 단위가 -CO-, -CS-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -NR'-에 의해 대체되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, C1-C4 알킬리덴 쇄의 메틸렌 단위가 -O-, -S-, 또는 -NR'-에 의해 대체되는 방법.
  25. 제24항에 있어서, C1-C4 알킬리덴 쇄의 메틸렌 단위가 -O- 또는 -S-에 의해 대체되는 방법.
  26. 제22항에 있어서, Y1 및 Y2의 하나가 C1-C4 알킬인 방법.
  27. 제20항에 있어서, AA가 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원의 방향족 환이거나, AA가 임의로 치환된 페닐인 방법.
  28. 제27항에 있어서, AA가 페닐인 방법.
  29. 제27항에 있어서, AA가 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 또는 1,2,4-트리아지닐인 방법.
  30. 제20항에 있어서, AA가 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원의 방향족 환이고, 여기서, 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황인 방법.
  31. 제30항에 있어서, AA가 1 내지 2개의 질소원자를 갖는 임의로 치환된 5원의 방향족 환인 방법.
  32. 제1항에 있어서, 화합물이 다음으로부터 선택되는 방법.
    Figure 112008032295283-PCT00031
    Figure 112008032295283-PCT00032
  33. 제1항, 제19항 및 제20항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, ABC 전달체 매개된 질환의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법.
  34. 제33항에 있어서, ABC 전달체 매개된 질환이 낭포성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 혈관부종, 가족성 과콜레스테롤혈증, 1형 유미지립혈증, 무베타지단백혈증, I-세포 질환/슈도-헐러, 다당체 침착증, 산드호프/테이-사크, 크리글러-나자르 II형, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 1형, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요 붕증(DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 헌팅톤 질환, 척수소뇌 운동실조증 I형, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안(Dentatorubal pallidoluysian), 근긴장성이양증, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환, 파브리 질환, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD(chronic obstructive pulmonary disease), 안구 건조 질환, 및 쇼그렌 질환인 방법.
  35. 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112008032295283-PCT00033
    상기 화학식 II에서,
    R1은 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, 또는 CN이고;
    R2는 각각 독립적으로 -XR', 할로, NO2, 또는 CN이고;
    R3은 각각 독립적으로 H 또는 -X-RA에 의해 임의로 치환된 C1-8 지방족 그룹이 고, 여기서, R3의 지방족 그룹의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CH2S-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체될 수 있고;
    m은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
    X는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, X의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
    R'는 각각 독립적으로 수소 또는, C1-8 지방족 그룹, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나; 2개의 R'는 이들에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하고, 수소 이외에 R' 그룹은 각각 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고;
    RA는 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, 또는 CN이고;
    AA 및 AB는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로지방족이고, 이들은 각각 1 내지 3개의 -WRW에 의해 임의로 치환되고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, C1-6 알킬리덴 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
    W는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또 는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
    RW는 각각 독립적으로 R', 할로, NO2, CN, CF3, -O(C1-4알킬) 또는 -OCF3이고;
    E는 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, C1-6 알킬리덴 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(O)-, -CS-, -COCO-, CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2, -O-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 대체되고;
    단, 당해 화합물은 N-[1-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-[[(3-에틸페닐)메틸]아미노]-2-하이드록시프로필]-1-메틸-α-옥소-1H-인돌-3-아세트아미드, 2-(1H-인돌-3-일)-N-(2-모르폴리노-1-페닐에틸)-2-옥소아세트아미드, 또는 N-(1,3-비스(벤질티오)프로판-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드가 아니다.
  36. 제35항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, Y1 및 Y2 중의 하나가 C1-C4 알킬리덴 쇄이고, 여기서, C1-C4 알킬리덴 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, 또는 -NR'SO2NR'-에 의해 임의로 대체되는 화합물.
  38. 제37항에 있어서, C1-C4 알킬리덴 쇄의 메틸렌 단위가 -CO-, -CS-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -NR'-에 의해 대체되는 화합물.
  39. 제38항에 있어서, C1-C4 알킬리덴 쇄의 메틸렌 단위가 -O-, -S-, 또는 -NR'-에 의해 대체되는 화합물.
  40. 제39항에 있어서, C1-C4 알킬리덴 쇄의 메틸렌 단위가 -O- 또는 -S-에 의해 대체되는 화합물.
  41. 제40항에 있어서, Y1 및 Y2 중의 하나가 C1-C4 알킬렌 쇄인 화합물.
  42. 제35항에 있어서, AA가 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원의 방향족 환이거나, AA가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  43. 제35항에 있어서, AA가 페닐인 화합물.
  44. 제35항에 있어서, AA가 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐인 화합물.
  45. 제35항에 있어서, AA가 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원의 방향족 환인 화합물.
  46. 제35항에 있어서, m이 1, 2, 또는 3이고, X가 각각 독립적으로 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서, 하나 또는 2개의 인접하지 않은 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -SO2-, -COO-, 또는 -CO-에 의해 대체되는 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R1이 R' 또는 할로인 화합물.
  48. 제35항에 있어서, m이 1, 2, 또는 3이고, -XR1이 각각 독립적으로 할로, -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -SO2NH2, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', 임의로 치 환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환, 임의로 치환된 아릴설포닐, 임의로 치환된 5원의 헤테로아릴 환, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), 또는 -(CH2)N(R)(R')인 화합물.
  49. 제35항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  50. 다음으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008032295283-PCT00034
  51. (i) 제35항에 따른 화합물; 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 소염제 및 CFTR 조절제로부터 선택된 추가 제제 또는 영양제를 임의로 추가로 포함하는 조성물.
  53. 세포를 제35항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포막에서 기능성 ABC 전달체의 수를 증가시키는 방법.
  54. 제53항에 있어서, ABC 전달체가 CFTR인 방법.
  55. (i) 제1항, 제19항, 제20항 및 제35항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물 및
    (ii) a) 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고; b) ABC 전달체 또는 이의 단편의 활성을 측정하기 위한 지침서를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 생물학적 샘플 중에서 ABC 전달체 또는 이의 단편의 활성을 측정하는데 사용하기 위한 키트.
  56. 제55항에 있어서, CFTR의 밀도를 측정하는데 사용되는 키트.
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