JP2005538162A - １，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンプロドラッグ誘導体 - Google Patents

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フォビアン、イヴェッタ、エム．
フレスコス、ジョン、エヌ．
ジャゴドジンスカ、バーバラ
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イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド
ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー
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Abstract

本発明は、アルツハイマー病及び他の類似した疾患の治療に有用な式（ＡＡ）、（Ｉ）、および（Ｘ）の化合物に関する。この種の化合物には、哺乳動物におけるアルツハイマー病及びＡβペプチドの沈着を特徴とする他の疾患の治療に有用な、β−セクレターゼ酵素の阻害剤が含まれる。本発明の化合物は、薬剤組成物にするのに有用であり、またＡβペプチドの生成を低減するための治療方法において有用である。

Description

本出願は、２００２年９月６日出願の米国特許仮出願第６０／４０８，７８３号からの優先権を主張するものであり、この開示の全体を参照により本明細書に援用する。
本発明は、１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンプロドラッグ誘導体、並びにアルツハイマー病及び関連疾患の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、βセクレターゼ、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分であるアミロイドβペプチド（Ａβ）を生成する酵素を阻害する化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで得る又は生成することのできる化合物に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果４〜１２年で死に至る。
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（若しくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含む様々な名称を用いて開示されている。例えば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイドペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。例えば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。例えば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。例えば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、且つ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、且つ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
本発明は、以下に示す式（ＡＡ）、（Ｉ）、及び（Ｘ）の化合物、この化合物を含有する薬剤組成物、及びアルツハイマー病の治療にそのような化合物若しくは組成物を使用する方法を含み、より詳細には、βセクレターゼ、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分であるＡβペプチドを生成する酵素を阻害することのできる化合物を含む。
一態様では、本発明は式ＡＡの化合物及び薬剤として許容されるその塩
Figure 2005538162
［式中、ＲＮ及びＲＮ’の一方は水素であり、
他方は、
Figure 2005538162

又は次式
Figure 2005538162
であり、
Ｒ４は、Ｈ；ＮＨ２；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１；−ＮＨＲ８；−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ８；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル；ＯＨ；それぞれ独立に
Figure 2005538162

である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールオキシ
からなる群から選択され、
ｎ６は、０、１、２、又は３であり、
ｎ７は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４−１は、
Figure 2005538162

からなる群から選択され、
Ｒ４−２及びＲ４−３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４−４は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイル、又はアリールアルカノイルであり、
Ｒ４−６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、又はＣ２〜Ｃ４アルカノイルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているアリール；及び−ＮＲ６Ｒ７
からなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルからなる群から選択され、
Ｒ９は、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＨであり、
Ｒ５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５１は、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル；それぞれ独立にハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；アルケニル；アルキニル；それぞれ独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、前記のアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５２は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−ＮＨ（アリールアルキル）、−Ｎ（アルキル）（アリールアルキル）、チオアルコキシ、又はアルコキシであり、これらはそれぞれ、それぞれ独立にアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、ＮＯ２、ＣＮ、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５３は、不在、
Figure 2005538162

であり、
Ｒ５４は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＯＨ、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これらはそれぞれ、それぞれ独立にアルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、ＮＯ２、ＣＮ、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｘは、１、２、又は３個のメチル基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキリデニル；及び−ＮＲ４−６−からなる群から選択され、或いは
合体して−（ＣＨ２）ｎ１０−を形成しているＲ４とＲ４−６であり、
ｎ１０は、１、２、３、又は４であり、
Ｚは、結合、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、及びＣ（Ｏ）からなる群から選択され、
Ｙは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；アルコキシ；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているアリール；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＯＨからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
Ｙ１、Ｙ２、及びこれらの結合相手である窒素が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルからなる群から選択された環を形成し、各環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は
ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、ぞれぞれの環部分は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
それぞれ独立にハロゲンである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されており、
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである］；−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ＣＯＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＳＯ２ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＣＯ２Ｈ；及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＣＯ２Ｈ；及び−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、或いは
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、３〜７個の炭素原子からなる炭素環を形成し、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲＮ−２−から選択された基によって任意選択で置換されており、
ＲＣは、Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−アリール；−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２；−ＣＨ（アリール）２；−ＣＨ（ヘテロアリール）２；−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２；−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）；アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環［ここで、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１個の炭素原子は、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０〜２によって任意選択で置換されており、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基は、それぞれ独立にＲ２０５又は＝Ｏである１又は２個の基によって任意選択で置換されていてよい］；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキニル；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨＲＣ−６−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール；−ＣＨ（−アリール若しくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２；−Ｈ；及び−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）
からなる群から選択され、
各アリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；
Figure 2005538162

−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０；及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
各アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基で置換されているＣ１〜６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２又は３個の基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１０は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択され、アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２７０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｒ２０５、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ＮＲ２３５Ｒ２４０；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる炭素環を形成し、任意選択で、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−からなる群から選択されたヘテロ原子で置換されており、
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、Ｈ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル；−アリール；−ヘテロアリール；−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；及び；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２６５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
各アリール又はフェニルは、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換され、各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ１００及びＲ’１００は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１０２及びＲ１０２’は、それぞれ独立に、水素、又は
それぞれ独立にハロゲン、アリール、又は−Ｒ１１０である１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、又は１個の二重結合と１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は
−ＯＨ又は−ＮＨ２によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、或いは
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、これらの結合相手である原子と一緒になって、３〜７員の炭素環を形成し、その中で、一員が、任意選択で、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されたヘテロ原子であり、前記環は、それぞれ独立に選択された１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１１５は、出現するごとに、それぞれ独立に、
Figure 2005538162

であり、
Ｒ１３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ１４５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり、
Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１５５は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１８０は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ１２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、
Figure 2005538162

又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルである］
を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその塩
Figure 2005538162
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲＣは式（ＡＡ）で定義したとおりであり、
ＲＮは、
Figure 2005538162

であり、又は
ＲＮは、次式
Figure 2005538162
であり、
Ｒ４は、Ｈ；ＮＨ２；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１；−ＮＨＲ８；−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ８；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル；ＯＨ；それぞれ独立に
Figure 2005538162

である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールオキシ
からなる群から選択され、
ｎ６は、０、１、２、又は３であり、
ｎ７は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４−１は、
Figure 2005538162

からなる群から選択され、
Ｒ４−２及びＲ４−３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４−４は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイル、又はアリールアルカノイルであり、
Ｒ４−６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、又はＣ２〜Ｃ４アルカノイルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているアリール；及び−ＮＲ６Ｒ７
からなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルからなる群から選択され、
Ｒ９は、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＨであり、
Ｒ５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５１は、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル；それぞれ独立にハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；アルケニル；アルキニル；それぞれ独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、前記のアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５２は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−ＮＨ（アリールアルキル）、−Ｎ（アルキル）（アリールアルキル）、チオアルコキシ、又はアルコキシであり、これらはそれぞれ、それぞれ独立にアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、ＮＯ２、ＣＮ、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５３は、不在、
Figure 2005538162

であり、
Ｒ５４は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＯＨ、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これらはそれぞれ、それぞれ独立にアルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、ＮＯ２、ＣＮ、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｘは、１、２、又は３個のメチル基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキリデニル；及び−ＮＲ４−６−からなる群から選択され、或いは
合体して−（ＣＨ２）ｎ１０−を形成しているＲ４とＲ４−６であり、
ｎ１０は、１、２、３、又は４であり、
Ｚは、結合、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、及びＣ（Ｏ）からなる群から選択され、
Ｙは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；アルコキシ；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているアリール；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＯＨからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
Ｙ１、Ｙ２、及びこれらの結合相手である窒素が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルからなる群から選択された環を形成し、各環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１００及びＲ’１００は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１０２及びＲ１０２’は、それぞれ独立に、水素、又は
それぞれ独立にハロゲン、アリール、又は−Ｒ１１０である１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、又は１個の二重結合と１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は
−ＯＨ又は−ＮＨ２によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、或いは
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、これらの結合相手である原子と一緒になって、３〜７員の炭素環を形成し、その中で、一員が、任意選択で、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されたヘテロ原子であり、前記環は、それぞれ独立に選択された１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１１５は、出現するごとに、それぞれ独立に、
Figure 2005538162

であり、
Ｒ１３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ１４５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり、
Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１５５は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１８０は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ１２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、
Figure 2005538162

又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルである］
を提供する。
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮ、及びＲＣが式（Ｉ）について規定したとおりである、次式の化合物及び薬剤として許容されるその塩も提供する。
Figure 2005538162
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮ、及びＲＣが式（Ｉ）について規定したとおりである次式（Ｙ）の化合物
Figure 2005538162
を、式（ＡＡ）、（Ｉ）、又は（Ｘ）の化合物から生成する方法も提供する。式（Ｙ）の化合物の、式（ＡＡ）、（Ｉ）、又は（Ｘ）の化合物からの生成は、ｉｎ ｖｉｖｏで行っても、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行ってもよい。式（Ｙ）の化合物は、アルツハイマー病の治療及び／又は予防に有用である。
本発明は、式ＡＡ、Ｉ、又はＸの化合物を式Ｙの化合物に変換する方法も提供する。式Ｙの化合物の変換及び／又は生成は、式Ｉ及び／又はＸの化合物と水性媒質との接触を含むものである。変換は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行っても、ｉｎ ｖｉｖｏで行ってもよい。
本発明は、その必要のある患者に治療有効量の式ＡＡ、Ｉ、又はＸの化合物又は塩を投与することを含む、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防する方法も提供する。
前記患者はヒトであることが好ましい。
前記疾患はアルツハイマー病であることがより好ましい。
前記疾患は痴呆であることがより好ましい。
本発明は、式ＡＡ、Ｉ、又はＸの化合物又は塩と、少なくとも１種の薬剤として許容される担体、溶媒、佐剤、又は希釈剤とを含む薬剤組成物も提供する。
本発明は、医薬の製造のための式ＡＡ、Ｉ、又はＸの化合物又は塩の使用も提供する。
本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防のための式（ＡＡ）、式（Ｉ）、又は式（Ｘ）の化合物又は塩の使用を提供する。
本発明はまた、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、薬剤組成物、キット及び方法を提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法は、Ａ−βペプチドの生成を阻害するため、及び病原形のＡ−βペプチドと関連がある、任意のヒト又は獣の疾患又は状態を治療又は予防するために有効である。
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法及びそれらの方法で使用する中間体を提供する。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療するため、それ以外の場合ＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される患者のＡＤの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、及び単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその結果を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ＡＤを治療するため及びパーキンソン症状（ＦＴＤＰ）を伴う前頭側頭部の痴呆を治療するために有用である。
式Ｙの化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書に記載してあるか或いは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
ある特定の式のためにその式の置換基が特に規定されていない限り、その特定の式は、それが言及する先行する式に関して述べられた定義を有すると理解される。
上述のように、本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防に有用な式（ＡＡ）、（Ｉ）、及び（Ｘ）の化合物を提供する。これらの化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏのどちらでも活性化合物を生じるので、式Ｙの活性化合物のプロドラッグであると考えることができる。
式ＡＡ、Ｉ、及びＸの化合物は、水と接触させると、スキームＩに示すようにＲＮ基のアシル基移動反応を起こす。式（Ｉ）の化合物に関連する移動反応を、本明細書では「Ｎ−アシル移動反応」と呼ぶ。式（Ｘ）の化合物に関連する移動反応を本明細書では「Ｏ−アシル移動反応」と呼ぶ。
スキーム１に示す移動反応は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行うことも、ｉｎ ｖｉｖｏで行うこともでき、化合物が水そのものを含む、水性媒質と接触すると起こる。水性媒質は、中性でも、酸性でも、又は塩基性でもよい。媒質は、ｐＨが約２〜約１０、より好ましくは約３〜約７であることが好ましい。移動反応に必要な水の量は、決定的でない。触媒作用量の水性媒質は、移動反応を引き起こすのに十分となる。緩衝水溶液、並びに胃液は、移動反応を起こすのに申し分のない媒質である。
式ＡＡ、式Ｉ、及び／又は式Ｘの化合物の転位生成物、式（Ｙ）の化合物である。化合物（Ｙ）中の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮ、及びＲＣは、式（Ｉ）の化合物について上で規定したとおりである。
（スキーム１）
Figure 2005538162
好ましい式ＡＡの化合物としては、式ＡＡ−１の化合物、すなわち、
Ｒ１がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって任意選択で置換されている、式ＡＡの化合物が挙げられる。
好ましい式ＡＡ−１の化合物としてさらに、
Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式ＡＡ−１の化合物としてさらに、
Ｒ１が−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式ＡＡ−１の化合物として、
Ｒ１が−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式ＡＡ−１の化合物としてさらに、
Ｒ１が−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、フェニル環又はピリジニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によってそれぞれが任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式ＡＡ−１の化合物として、
Ｒ１が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択された２個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式ＡＡ−１の化合物として、Ｒ１がベンジル又は３，５−ジフルオロベンジルである化合物も挙げられる。
好ましい式ＡＡ及びＡＡ−１の化合物として、式ＡＡ−２の化合物、すなわち、
Ｒ２及びＲ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される、式ＡＡ又はＡＡ−１の化合物が挙げられる。
好ましい式ＡＡ−２の化合物として、
ＲＣが、Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２；−ＣＨ（アリール）２；−ＣＨ（ヘテロアリール）２；−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２；−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨＲＣ−６−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール；−ＣＨ（−アリール若しくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２；−Ｈ；及び−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）からなる群から選択され、
各アリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＨ；−ＮＯ２；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ２Ｒ２１５；及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、若しくは５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１０は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択され、アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、出現するごとに、１、２、若しくは３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリールは、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２７０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｒ２０５；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ＮＲ２３５Ｒ２４０；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる複素環を形成し、前記複素環は、それぞれ独立にＯＨ、メチル、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、又はＣＮである１又は２個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、Ｈ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；及び−（ＣＨ２）１〜４Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２６５は、出現するごとに、それぞれ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
各アリール又はフェニルは、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
好ましい式ＡＡ−２の化合物として、
ＲＣが−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
好ましい式ＡＡ−２の化合物として、
ＲＣが−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−ヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式ＡＡ−２の化合物として、
ＲＣが−（ＣＨ２）−アリール又は−（ＣＨ２）−ヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、及び−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５から選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式ＡＡ−２の化合物として、ＲＣが−（ＣＨ２）−アリールであり、アリールが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及びＣ≡Ｎから選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましいい式ＡＡ−２の化合物として、
ＲＣが−（ＣＨ２）−フェニルであり、フェニルが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及びＣ≡Ｎから選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式ＡＡ−２の化合物として、ＲＣがベンジルである化合物も挙げられる。
他の好ましい式ＡＡ、ＡＡ−１、及びＡＡ−２の化合物として、式ＡＡ−３の化合物、すなわち、
ＲＮ及びＲＮ’の一方が水素であり、他方が次式
Figure 2005538162
［式中、Ｒ４は、ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１、−ＮＨＲ８、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−ＮＲ５０ＣＯ２Ｒ５１であり、
ｎ６は、０、１、２、又は３であり、
ｎ７は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４−１は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ４−２Ｒ４−３、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯ−ＮＲ４−３Ｒ４−４からなる群から選択され、
Ｒ４−２及びＲ４−３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４−４は、アルキル、フェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、又はフェニルアルカノイルであり、
Ｒ５は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；及びシクロヘキシル［ここで、各シクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、又はＮＯ２である１又は２個の基によって任意選択で置換されており、或いは前記シクロアルキル基は、それぞれ独立にＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、又はシアノである１又は２個の基で置換されている］；それぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はフェニルオキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、又はＣ２〜Ｃ４アルカノイルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているフェニル；及び−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル又はハロゲンである１又は２個の基によって任意選択で置換されている−ＳＯ２−ヘテロアリール；−ＳＯ２−アリール；−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；ヘテロシクロアルキル；−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルでからなる群から選択され、
Ｒ９は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＨであり、
Ｒ５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５１は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；それぞれ独立にハロゲン、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルアルキル；アルケニル；アルキニル；それぞれ独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル；フェニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；前記のフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている］である式ＡＡ、ＡＡ−１、又はＡＡ−２の化合物が挙げられる。
好ましい式ＡＡ−３の化合物として、
ＲＮ及びＲＮ’の一方が水素であり、他方が
Figure 2005538162
［式中、Ｘは、１、２、又は３個のメチル基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキリデニル；又は−ＮＲ４−６−；又は
合体して−（ＣＨ２）ｎ１０−［ここで、ｎ１０は、１、２、３、若しくは４である］を形成しているＲ４とＲ４−６であり、
Ｚは、結合、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、及びＣ（Ｏ）から選択され、
Ｙは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｎ、Ｏ、又はＳを少なくとも１個含むＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル；フェニル；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシから選択された１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；アルコキシ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＯＨからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される環を形成し、それぞれの環は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている］である化合物が挙げられる。
好ましい式ＡＡ−３の化合物として、
Ｘが、１、２、又は３個のメチル基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキリデニルであり、
Ｚが、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、及びＣ（Ｏ）から選択されており、
Ｙが、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｎ、Ｏ、又はＳを少なくとも１個含むＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル；フェニル；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；アルコキシ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＯＨからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される環を形成し、各環は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
好ましい式ＡＡ−３の化合物として、ＲＮ及びＲＮ’の一方が水素であり、他方が
Figure 2005538162
［式中、Ｒ４は、ＮＨ２；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１；−ＮＨＲ８；−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５；又は−ＮＲ５０ＣＯ２Ｒ５１であり、
ｎ６は、０、１、２、又は３であり、
ｎ７は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４−１は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ４−２Ｒ４−３；−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル；−ＣＯ−ＮＲ４−３Ｒ４−４からなる群から選択され、
Ｒ４−２及びＲ４−３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４−４は、アルキル、フェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、又はフェニルアルカノイルであり；
Ｒ５は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；又はシクロヘキシル［ここで、各シクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、又はＮＯ２である１又は２個の基によって任意選択で置換されており、或いは前記シクロアルキル基は、それぞれ独立にＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、又はシアノである１又は２個の基によって置換されている］；それぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はフェニルオキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、又はＣ２〜Ｃ４アルカノイルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているフェニル；及び−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル又はハロゲンである１又は２個の基によって任意選択で置換されている−ＳＯ２−ヘテロアリール；−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルからなる群から選択され、
Ｒ９は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＨであり、
Ｒ５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５１は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；それぞれ独立にハロゲン、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルアルキル；アルケニル；アルキニル；それぞれ独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル；フェニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、前記のフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｙは、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである］である化合物が挙げられる。
好ましい式ＡＡ−３の化合物としてさらに、
ＲＣが、Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４フェニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜４−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨＲＣ−６−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール；−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；又は−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）であり、
各アリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現するごとに、それぞれ独立に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＨ；−ＮＯ２；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２１５；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２０５は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２１０は、出現するごとに、それぞれ独立に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、
Ｒ２１５は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）であり、フェニル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる炭素環を形成している
化合物が挙げられる。
好ましい式ＡＡ−３の化合物として、
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ；及び１、２、又は３個の置換基ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているベンジルであり、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ；又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択された１個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、
ＲＣが、Ｒ２０５、−ＳＨ、−Ｃ−ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されている−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−フェニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピリジル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピリダジニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピリミジニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピラジニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−フリル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−インドリル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−チエニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピロリル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピラゾリル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ベンズオキサゾリル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−イミダゾリル［ここで、上記ヘテロアリール基はそれぞれ、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されている］；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−イミダゾリジニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−テトラヒドロフリル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−テトラヒドロピラニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピペラジニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピロリジニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピペリジニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−インドリニル［ここで、上記ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されている］；（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜４−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）−（ＣＨ２）０〜１ピリジルであり、
Ｒ２００は、出現するごとに、それぞれ独立に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＨ；−ＮＯ２；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２１５；及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２０５は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２１０は、出現するごとに、それぞれ独立に、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、
Ｒ２１５は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ピリジル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ピロリル）、−（ＣＨ２）０〜２−（イミダゾリル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ピリミジル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ピロリジニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（イミダゾリジニル）−（ＣＨ２）０〜２−（ピペラジニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ピペリジニル）、及び−（ＣＨ２）０〜２−（モルホリニル）であり、フェニル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１又は２個の基によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１又は２個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１又は２個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、又は６個の炭素原子からなる炭素環を形成している
化合物が挙げられる。
他の好ましい式ＡＡ−３の化合物として、
Ｘが、１又は２個のメチル基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキリデニルであり、
Ｚは、ＳＯ２；ＳＯ；Ｓ；又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニル；及びハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているベンジルであり、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＯＨから選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；ベンジル；及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ２アルキルであり、或いは
−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される環を形成し、各環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
好ましい式ＡＡ−３の化合物として、式ＡＡ−４の化合物、すなわち、
Ｘが、１個のメチル基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキリデニルであり、
Ｚが、ＳＯ２；ＳＯ；Ｓ；又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙが、ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；フェニル；ベンジル；又は同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、チオメトキシ、チオエトキシ、及びＣＦ３から選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、及びＯＨから選択された１又は２個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択された環を形成し、各環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はハロゲンである１又は２個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、メトキシメチル、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、及びＯＨからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているベンジルであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲＣは、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル；１又は２個のＲ２００基によって任意選択で置換されている−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−フェニル；１又は２個のＲ２００によって任意選択で置換されている−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピリジル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピペラジニル；又は（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピロリジニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピペリジニルであり、上記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、１又は２個のＲ２１０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現するごとに、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ＯＨ；及びハロゲンからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１０は、出現するごとに、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ＯＣＦ３；ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ＯＨ；及び−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択され、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、５、又は６個の炭素原子からなる炭素環を形成している
式ＡＡ−３の化合物も挙げられる。
好ましい式ＡＡ、ＡＡ−１、及びＡＡ−２の化合物としては、式ＡＡ−５、すなわち、
ＲＮ及びＲＮ’の一方が水素であり、他方が−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり、
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分が、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている式ＡＡ、ＡＡ−１、又はＡＡ−２の化合物が挙げられる。
好ましい式ＡＡ−５の化合物としては、
ＲＮ及びＲＮ’の一方が水素であり、他方が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
Ｒ１００は、アリール又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物が含まれる。
好ましい式ＡＡ−５の化合物として、
ＲＮ及びＲＮ’の一方が水素であり、他方が−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている
化合物も含まれる。
他の好ましい式ＡＡ−５の化合物として、
ＲＮ及びＲＮ’の一方が水素であり、他方が−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択されている１又は２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
他の好ましい式ＡＡ−５の化合物として、
ＲＮ及びＲＮ’の一方が水素であり、他方が−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルであり、フェニル環が、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
他の好ましい式ＡＡ−５の化合物として、ＲＮ及びＲＮ’の一方が水素であり、他方が次式
Figure 2005538162
［式中、ｓｕｂは、水素であり、又は
Figure 2005538162

である］である化合物も挙げられる。
式ＡＡの化合物の好ましい立体化学は、次のとおりである。
Figure 2005538162
好ましい式Ｉの化合物としては、式Ｉ−１の化合物、すなわち、
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されている式Ｉの化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−１の化合物として、
Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されている
化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−１の化合物としてさらに、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−１の化合物として、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−１の化合物としてさらに、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、フェニル環又はピリジニル環がそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−１の化合物として、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択された２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−１の化合物として、Ｒ１がベンジル又は３，５−ジフルオロベンジルである化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ及びＩ−１の化合物として、式Ｉ−２の化合物、すなわち、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ；又はＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択されている式Ｉ又はＩ−１の化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−２の化合物として、
ＲＣが、Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２；−ＣＨ（アリール）２；−ＣＨ（ヘテロアリール）２；−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２；−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨＲＣ−６−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール；−ＣＨ（−アリール若しくはヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２；−Ｈ；及び−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）からなる群から選択され、
各アリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＨ；−ＮＯ２；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２１５；及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１０は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択され、アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０によって任意選択で置換されている１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロＣ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリールは、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２７０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｒ２０５、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ＮＲ２３５Ｒ２４０；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる炭素環を形成し、前記炭素環は、それぞれ独立にＯＨ、メチル、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、又はＣＮである１又は２個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、Ｈ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；及び−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２６５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
各アリール又はフェニルは、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−２の化合物として、
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−２の化合物として、
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−ヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−２の化合物として、
ＲＣが、−（ＣＨ２）−アリール又は−（ＣＨ２）−ヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、及び−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２ＮＲ２２０Ｒ２２５から選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−２の化合物として、
ＲＣが、−（ＣＨ２）−アリールであり、アリールが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及びＣ≡Ｎから選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−２の化合物として、
ＲＣが、−（ＣＨ２）−フェニルであり、フェニルが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及びＣ≡Ｎから選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−２の化合物として、ＲＣがベンジルである化合物も挙げられる。
他の好ましい式Ｉ、Ｉ−１、及びＩ−２の化合物として、式Ｉ−３の化合物、すなわち、
ＲＮが次式
Figure 2005538162
［式中、Ｒ４は、ＮＨ２；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１；−ＮＨＲ８；−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５；又は−ＮＲ５０ＣＯ２Ｒ５１であり、
ｎ６は、０、１、２、又は３であり、
ｎ７は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４−１は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ４−２Ｒ４−３；−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル；−ＣＯ−ＮＲ４−３Ｒ４−４からなる群から選択され、
Ｒ４−２及びＲ４−３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４−４は、アルキル、フェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、又はフェニルアルカノイルであり、
Ｒ５は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；及びシクロヘキシル［ここで、各シクロヘキシル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、又はＮＯ２である１個又は２個の基によって任意選択で置換されており、或いは前記シクロアルキル基は、それぞれ独立にＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、又はシアノである１又は２個の基によって置換されている］；それぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はフェニルオキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、又はＣ２〜Ｃ４アルカノイルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているフェニル；及び−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル又はハロゲンである１又は２個の基によって任意選択で置換されている−ＳＯ２−ヘテロアリール；−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルからなる群から選択され、
Ｒ９は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＨであり、
Ｒ５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５１は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；それぞれ独立にハロゲン、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルアルキル；アルケニル；アルキニル；それぞれ独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル；フェニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、前記のフェニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている］である式Ｉ、Ｉ−１、又はＩ−２の化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−３の化合物として、
ＲＮが次式
Figure 2005538162
［式中、Ｘは、１、２、又は３個のメチル基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキリデニル；又は−ＮＲ４−６−；又は
合体して−（ＣＨ２）ｎ１０−を形成しているＲ４とＲ４−６であり、
ｎ１０は、１、２、３、又は４であり、
Ｚは、結合、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、及びＣ（Ｏ）から選択され、
Ｙは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｎ、Ｏ、又はＳを少なくとも１個含むＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル；フェニル；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；アルコキシ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＯＨからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される環を形成し、各環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている］である
化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−３の化合物として、
Ｘが、１、２、又は３個のメチル基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキリデニルであり、
Ｚが、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、及びＣ（Ｏ）から選択され、
Ｙが、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｎ、Ｏ、又はＳを少なくとも１個含むＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル；フェニル；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；アルコキシ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＯＨからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される環を形成し、各環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−３の化合物として、
ＲＮが次式
Figure 2005538162
［式中、Ｒ４は、ＮＨ２；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１；−ＮＨＲ８；−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５；又は−ＮＲ５０ＣＯ２Ｒ５１であり、
ｎ６は、０、１、２、又は３であり、
ｎ７は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４−１は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ４−２Ｒ４−３；−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル；−ＣＯ−ＮＲ４−３Ｒ４−４からなる群から選択され、
Ｒ４−２及びＲ４−３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４−４は、アルキル、フェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、又はフェニルアルカノイルであり、
Ｒ５は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；又はシクロヘキシル［ここで、各シクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、又はＮＯ２である１又は２個の基によって任意選択で置換されており、或いは前記シクロアルキル基は、それぞれ独立にＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、又はシアノである１又は２個の基によって置換されている］；それぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はフェニルオキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、又はＣ２〜Ｃ４アルカノイルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているフェニル；及び−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル又はハロゲンである１又は２個の基によって任意選択で置換されている−ＳＯ２−ヘテロアリール；−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルからなる群から選択され、
Ｒ９は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＨであり、
Ｒ５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、及び
Ｒ５１は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；それぞれ独立にハロゲン、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルアルキル；アルケニル；アルキニル；それぞれ独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル；フェニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、前記のフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、及び
Ｙは、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである］である化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−３の化合物としてさらに、
ＲＣが、Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−フェニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜４−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨＲＣ−６−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール；−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；又は−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）であり、
各アリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現するごとに、それぞれ独立に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＨ；−ＮＯ２；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２１５；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２０５は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２１０は、出現するごとに、それぞれ独立に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、
Ｒ２１５は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）であり、フェニル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる炭素環を形成している
化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−３の化合物として、
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ；及び１、２、又は３個の置換基ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているベンジルであり、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ；又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択された１個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、
ＲＣが、Ｒ２０５、−ＳＨ、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されている−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−フェニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピリジル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピリダジニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピリミジニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピラジニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−フリル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−インドリル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−チエニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピロリル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピラゾリル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ベンズオキサゾリル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−イミダゾリル［上記ヘテロアリール基はそれぞれ、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されている］；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−イミダゾリジニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−テトラヒドロフリル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−テトラヒドロピラニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピペラジニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピロリジニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピペリジニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−インドリニル［上記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されている］；（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜４−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）−（ＣＨ２）ピリジルであり、
Ｒ２００は、出現するごとに、それぞれ独立に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＨ；−ＮＯ２；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２１５；及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２０５は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２１０は、出現するごとに、それぞれ独立に、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、
Ｒ２１５は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ピリジル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ピロリル）、−（ＣＨ２）０〜２−（イミダゾリル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ピリミジル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ピロリジニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（イミダゾリジニル）−（ＣＨ２）０〜２−（ピペラジニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ピペリジニル）、及び−（ＣＨ２）０〜２−（モルホリニル）であり、フェニル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１又は２個の基によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、出現するごとに、１又は２個のＲ２１０によって任意選択で置換されており；各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１又は２個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、又は６個の炭素原子からなる炭素環を形成している
化合物が挙げられる。
他の好ましい式Ｉ−３の化合物として、
Ｘが、１又は２個のメチル基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキリデニルであり、
Ｚが、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙが、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニル；及びハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているベンジルであり、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＯＨから選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；ベンジル；及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ２アルキルであり、或いは
−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される環を形成し、各環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−３の化合物には、式Ｉ−４の化合物、すなわち、
Ｘが、１個のメチル基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキリデニルであり、
Ｚが、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙが、ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；フェニル；ベンジル；又は同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、チオメトキシ、チオエトキシ、及びＣＦ３から選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、及びＯＨから選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される環を形成し、各環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はハロゲンである１又は２個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、メトキシメチル、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、及びＯＨからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているベンジルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲＣが、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル；１又は２個のＲ２００基によって任意選択で置換されている−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−フェニル；１又は２個のＲ２００によって任意選択で置換されている−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピリジル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピペラジニル；又は（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピロリジニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピペリジニルであり、上記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、１又は２個のＲ２１０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現するごとに、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ＯＨ；及びハロゲンからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１０は、出現するごとに、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ＯＣＦ３；ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ＯＨ；及び−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択され、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、５、又は６個の炭素原子からなる炭素環を形成している
式Ｉ−３の化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ、Ｉ−１、及びＩ−２の化合物として、式Ｉ−５の化合物、すなわち、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０−６Ｒ１００であり、
Ｒ１００が、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分が、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている式Ｉ、Ｉ−１、又はＩ−２の化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−５の化合物として、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
Ｒ１００が、アリール又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−５の化合物として、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
他の好ましい式Ｉ−５の化合物としては、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
他の好ましい式Ｉ−５の化合物として、
ＲＮが次式
Figure 2005538162
［式中、ｓｕｂは水素であり、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、若しくは（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルである］化合物も挙げられる。
式Ｉの化合物の好ましい立体化学は、次のとおりである。
Figure 2005538162
好ましい式Ｘの化合物としては、式Ｘ−１の化合物、すなわち、
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されている
式Ｘの化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−１の化合物として、
Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されている
化合物も挙げられる。
好ましい式Ｘ−１の化合物としてさらに、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−１の化合物として、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル
から選択された１、２、３、又は４個の基によってそれぞれ独立に任意選択で置換されている
化合物も挙げられる。
好ましい式Ｘ−１の化合物としてさらに、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、フェニル環又はピリジニル環がそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−１の化合物として、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択された２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−１の化合物として、Ｒ１が、ベンジル又は３，５−ジフルオロベンジルである化合物も挙げられる。
好ましい式Ｘ又はＸ−１の化合物として、
式Ｘ−２、の化合物、すなわち、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ；又はＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択されている
式Ｘ又はＸ−１の化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−２の化合物として、
ＲＣが、Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２；−ＣＨ（アリール）２；−ＣＨ（ヘテロアリール）２；−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２；−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨＲＣ−６−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール；−ＣＨ（−アリール若しくはヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２；−Ｈ；及び−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）からなる群から選択され、
各アリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＨ；−ＮＯ２；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２１５；及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
各へテロシクロアルキル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択されており、
Ｒ２１０は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択され、アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロＣ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されており；アリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリールは、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２７０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｒ２０５、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ＮＲ２３５Ｒ２４０；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる炭素環を形成し、前記炭素環は、それぞれ独立にＯＨ、メチル、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、又はＣＮである１又は２個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、Ｈ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；及び；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２６５は、出現するごとに、それぞれ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
各アリール又はフェニルは、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−２の化合物として、
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−２の化合物として、
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−ヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
式Ｘ−２の好ましい化合物として、
ＲＣが、−（ＣＨ２）−アリール又は−（ＣＨ２）−ヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、及び−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５から選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式Ｘ−２の化合物として、
ＲＣが、アリールが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及びＣ≡Ｎから選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）−アリールである化合物も挙げられる。
好ましい式Ｘ−２の化合物として、
ＲＣが、−（ＣＨ２）−フェニルであり、フェニルが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及びＣ≡Ｎから選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式Ｘ−２の化合物として、ＲＣがベンジルである化合物も挙げられる。
他の好ましい式Ｘ、Ｘ−１、又はＸ−２の化合物としては、式Ｘ−３の化合物、すなわち、
ＲＮが次式
Figure 2005538162
［式中、
Ｒ４は、ＮＨ２；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４〜１；−ＮＨＲ８；−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５；又は−ＮＲ５０ＣＯ２Ｒ５１であり、
ｎ６は、０、１、２、又は３であり、
ｎ７は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４−１は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ４〜２Ｒ４〜３；−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル；−ＣＯ−ＮＲ４−３Ｒ４−４からなる群から選択され、
Ｒ４−２及びＲ４−３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４−４は、アルキル、フェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、又はフェニルアルカノイルであり、
Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル［ここで、各シクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、又はＮＯ２である１又は２個の基によって任意選択で置換されており、或いは前記シクロアルキル基は、それぞれ独立にＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、又はシアノである１又は２個の基で置換されている］；それぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はフェニルオキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、又はＣ２〜Ｃ４アルカノイルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているフェニル；及び−ＮＲ６Ｒ７
からなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル又はハロゲンである１又は２個の基によって任意選択で置換されている−ＳＯ２−ヘテロアリール；−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルからなる群から選択され、
Ｒ９は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＨであり、
Ｒ５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５１は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；それぞれ独立にハロゲン、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシによって任意選択で置換されている１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルアルキル；アルケニル；アルキニル；それぞれ独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル；フェニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、前記のフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている］である式Ｘ、Ｘ−１、又はＸ−２の化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−３の化合物として、
ＲＮが次式
Figure 2005538162
［式中、
Ｘは、１、２、又は３個のメチル基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキリデニル；又は−ＮＲ４−６−；又は
合体して−（ＣＨ２）ｎ１０−を形成しているＲ４とＲ４−６であり、
ｎ１０は、１、２、３、又は４であり、
Ｚは、結合、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、及びＣ（Ｏ）から選択され、
Ｙは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｎ、Ｏ、又はＳを少なくとも１個含むＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル；フェニル；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；アルコキシ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＯＨからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される環を形成し、各環は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている］化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−３の化合物として、
Ｘが、１、２、又は３個のメチル基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキリデニルであり、
Ｚが、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、及びＣ（Ｏ）から選択され、
Ｙが、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アロアルキル；Ｎ、Ｏ、又はＳを少なくとも１個含むＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル；フェニル；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；アルコキシ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＯＨからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される環を形成し、各環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−３の化合物として、
ＲＮが次式
Figure 2005538162
［式中、
Ｒ４は、ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１、−ＮＨＲ８、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−ＮＲ５０ＣＯ２Ｒ５１であり、
ｎ６は、０、１、２、又は３であり、
ｎ７は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４−１は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ４−２Ｒ４−３、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯ−ＮＲ４−３Ｒ４−４からなる群から選択され、
Ｒ４−２及びＲ４−３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４−４は、アルキル、フェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、又はフェニルアルカノイルであり、
Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル［ここで、各シクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、又はＮＯ２である１又は２個の基によって任意選択で置換されており、或いは前記シクロアルキル基は、それぞれ独立にＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、又はシアノである１又は２個の基によって置換されている］；それぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル， −Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はフェニルオキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、又はＣ２〜Ｃ４アルカノイルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているフェニル；及び−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル又はハロゲンである１又は２個の基によって任意選択で置換されている−ＳＯ２−ヘテロアリール；−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルからなる群から選択され、
Ｒ９は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＨであり、
Ｒ５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５１は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；それぞれ独立にハロゲン、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７、又は−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルアルキル；アルケニル；アルキニル；それぞれ独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル；フェニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、前記のフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｙは、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである］である化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−３の化合物としてさらに、
ＲＣが、Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−フェニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜４−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨＲＣ−６−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール；−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；又は−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）であり、
各アリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現するごとに、それぞれ独立に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＨ；−ＮＯ２；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２１５；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２０５は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２１０は、出現するごとに、それぞれ独立に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、
Ｒ２１５は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）であり、フェニル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる炭素環を形成している
化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−３の化合物として、
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ；及び１、２、若しくは３個の置換基ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているベンジルであり、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択された１個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、
ＲＣが、Ｒ２０５、−ＳＨ、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されている−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−フェニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピリジル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピリダジニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピリミジニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピラジニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−フリル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−インドリル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−チエニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピロリル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピラゾリル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ベンズオキサゾリル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−イミダゾリル［ここで、上記ヘテロアリール基はそれぞれ、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されている］；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−イミダゾロジニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−テトラヒドロフリル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−テトラヒドロピラニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピペラジニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピロロジニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピペリジニル；（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−インドリニル［ここで、上記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されている］；（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜４−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）−（ＣＨ２）０〜１−ピリジルであり、
Ｒ２００は、出現するごとに、それぞれ独立に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ＯＨ；−ＮＯ２；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２１５；及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２０５は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２１０は、出現するごとに、それぞれ独立に、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、
Ｒ２１５は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ピリジル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ピロリル）、−（ＣＨ２）０〜２−（イミダゾリル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ピリミジル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ピロリジニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（イミダゾリジニル）−（ＣＨ２）０〜２−（ピペラジニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ピペリジニル）、及び−（ＣＨ２）０〜２−（モルホリニル）であり、フェニル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１又は２個の基によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１又は２個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１又は２個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、或いは、
Ｒ２４５及びＲ２５０が、これらの結合相手である炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６個の炭素原子からなる炭素環を形成している
化合物が挙げられる。
他の好ましい式Ｘ−３の化合物として、
Ｘが、１又は２個のメチル基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキリデニルであり、
Ｚが、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙが、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニル；及びハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているベンジルであり、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びＯＨから選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；ベンジル；及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ２アルキルであり、或いは
−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される環を形成し、各環は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−３の化合物として、式Ｘ−４の化合物、すなわち、
Ｘが、１個のメチル基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキリデニルであり、
Ｚが、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｙが、ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；フェニル；ベンジル；又は同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、チオメトキシ、チオエトキシ、及びＣＦ３から選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、及びＯＨから選択された１又は２個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される環を形成し、各環は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はハロゲンである１又は２個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、メトキシメチル、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、及びＯＨからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているベンジルであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲＣは、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル；１又は２個のＲ２００基によって任意選択で置換されている−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−フェニル；１又は２個のＲ２００によって任意選択で置換されている−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピリジル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピペラジニル；又は（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピロリジニル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜３−ピペリジニルであり、上記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、１又は２個のＲ２１０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現するごとに、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ＯＨ；及びハロゲンからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１０は、出現するごとに、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ＯＣＦ３；ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ＯＨ；及び−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択され、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、これらの結合相手である炭素原子と一緒になって、３、５、又は６個の炭素原子からなる炭素環を形成している
式Ｘ−３の化合物も挙げられる。
好ましい式Ｘ、Ｘ−１、及びＸ−２の化合物として、式Ｘ−５の化合物、すなわち、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり、
Ｒ１００が、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている式Ｘ、Ｘ−１、又はＸ−２の化合物の化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−５の化合物として、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
Ｒ１００が、アリール又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
好ましい式Ｘ−５の化合物として、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
他の好ましい式Ｘ−５の化合物として、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
Figure 2005538162

からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
他の好ましい式Ｘ−５の化合物として、
ＲＮが次式
Figure 2005538162
［式中、ｓｕｂは、水素であり、又は
Figure 2005538162

である］化合物も挙げられる。
式Ｘの化合物の好ましい立体化学は、次のとおりである。
Figure 2005538162
別の態様では、本発明は、次式（ＩＡ）
Figure 2005538162
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮ、及びＲＣは、式Ｉの化合物について上で規定したとおりであり、ＰＲＯＴは、以下で規定するようなアミン保護基である］の中間体を提供する。
別の態様では、本発明は、次式（ＸＡ）
Figure 2005538162
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮ、及びＲＣは、式Ｉの化合物について上で規定したとおりであり、ＰＲＯＴは、以下で規定するようなアミン保護基である］の中間体を提供する。
本発明は、式（ＡＡ）、式（Ｉ）、又は式（Ｘ）の化合物から、アルツハイマー病の治療及び／又は予防に有用な式（Ｙ）の化合物を生成する方法も提供する。式（Ｙ）の化合物の、式（ＡＡ）、（Ｉ）、又は（Ｘ）の化合物からの生成は、ｉｎ ｖｉｖｏで行うこともｉｎ ｖｉｔｒｏで行うこともできる。
本発明は、式ＡＡ、Ｉ、又はＸの化合物を水性媒質に曝すことによって、式ＡＡ、Ｉ、又はＸの化合物を式Ｙの化合物に変換する方法も提供する。この変換は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行うこともｉｎ ｖｉｖｏで行うこともできる。
本発明はまた、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患若しくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする患者を治療、又は患者におけるそのような疾患若しくは状態を予防する方法を提供する。この方法は、治療有効量の式（ＡＡ）、（Ｉ）若しくは（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む。
一態様では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
一態様では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
一態様では、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
一態様では、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
一態様では、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
一態様では、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
一態様では、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
一態様では、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
一実施形態では、この治療方法は、既存の疾患を治療することができる。
一実施形態では、この治療方法は、疾患の発生を予防することができる。
一実施形態では、この治療方法は、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日；非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日；デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日；局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日；直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの治療有効量を使用することができる。
一実施形態では、この治療方法は、経口投与では約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、非経口投与では１日約５〜約５０ｍｇの治療有効量を使用することができる。
一実施形態では、この治療方法は、経口投与で約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の治療有効量を使用することができる。
本発明は、式（ＡＡ）、（Ｉ）若しくは（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む薬剤組成物も含む。
本発明は、医薬の製造のための、式（ＡＡ）、（Ｉ）若しくは（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用も含む。
本発明は、βセクレターゼ活性を阻害する方法、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは突然変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻止する方法、細胞中でのアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制する方法、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制する方法、並びに脳のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式（ＡＡ）、（Ｉ）若しくは（Ｘ）の化合物又はその薬剤として許容される塩の投与を含む。
本発明は、βセクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記βセクレターゼを阻害に有効な量の式（Ｙ）の化合物又は薬剤として許容される塩が形成される条件下で式（ＡＡ）、（Ｉ）又は（Ｘ）の化合物に曝すことを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、この酵素の活性を５０マイクロモル未満の濃度で５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、この酵素の活性を１０マイクロモル以下の濃度で５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、この酵素の活性を１マイクロモル以下の濃度で５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、この酵素の活性を１０ナノモル以下の濃度で５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、前記βセクレターゼを前記化合物にｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
一実施形態では、この方法は、細胞中で前記βセクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
一実施形態では、この方法は、哺乳動物細胞中で前記βセクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
一実施形態では、この方法は、ヒトにおいて前記βセクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
本発明は、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは突然変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻止する方法であって、前記反応混合物を阻害に有効な量の式（ＡＡ）、（Ｉ）若しくは（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩に曝すことを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、ＡＰＰ−７５１アイソタイプの番号のＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間の切断部位、ＡＰＰ−７７０アイソタイプのＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間の部位、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間の部位、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間の部位を使用する。
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物をｉｎ ｖｉｔｒｏで曝す。
一実施形態では、この方法は、細胞中で前記反応混合物を曝す。
一実施形態では、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
一実施形態では、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
本発明は、細胞中でのアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制する方法であって、前記細胞に抑制に有効な量の式（Ｙ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩が形成される条件下で式（ＡＡ）、（Ｉ）又は（Ｘ）の化合物を投与することを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、動物への投与を含む。
一実施形態では、この方法は、ヒトへの投与を含む。
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制する方法であって、前記動物に抑制に有効な量の式（Ｙ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩が形成される条件下で式（ＡＡ）、（Ｉ）又は（Ｘ）の化合物を投与することを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、ヒトへの投与を含む。
本発明は、脳のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防するための方法であって、患者に有効治療量の式（Ｙ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩が形成される条件下で式（ＡＡ）、（Ｉ）又は（Ｘ）の化合物を投与することを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法により、酵素の活性を５０マイクロモル未満の濃度で５０％阻害する式（Ｙ）の化合物が得られる。
一実施形態では、この方法により、酵素の活性を１０マイクロモル以下の濃度で５０％阻害する式（Ｙ）の化合物が得られる。
一実施形態では、この方法により、酵素の活性を１マイクロモル以下の濃度で５０％阻害する式（Ｙ）の化合物が得られる。
一実施形態では、この方法により、酵素の活性を１０ナノモル以下の濃度で５０％阻害する式（Ｙ）の化合物が得られる。
一実施形態では、この方法は、約０．１〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、約１５〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
一実施形態では、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
本発明は、少なくとも１個の構成部品が容器に封入された式ＡＡ、Ｉ、又はＸの化合物を含んでいる、組み立てることのできる構成部品を含むコンポーネントキットも含む。
一実施形態では、このコンポーネントキットは、凍結乾燥した化合物を含み、少なくとも１個の別の構成部品が希釈剤を含む。
本発明は、複数の容器を含み、各容器が１回又は複数回分の単位用量の式（ＡＡ）、（Ｉ）若しくは（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含んでいるコンテナキットも含む。
一実施形態では、このコンテナキットは、経口送達に適合させた各容器を含み、錠剤、ゲル、又はカプセル剤を含んでいる。
一実施形態では、このコンテナキットは、非経口送達に適合させた各容器を含み、デポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含んでいる。
一実施形態では、このコンテナキットは、局所送達に適合させた各容器を含み、パッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含んでいる。
本発明は、式（ＡＡ）、（Ｉ）若しくは（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩と、抗酸化剤、抗炎症剤、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択された１種又は複数の治療薬剤とを含む薬剤キットも含む。
本発明は、式（ＡＡ）、（Ｉ）若しくは（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩と、不活性希釈剤若しくは可食担体とを含む組成物も含む。
一実施形態では、この組成物は、油である担体を含む。
本発明は、式（ＡＡ）、（Ｉ）若しくは（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩と、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、若しくはギルディング剤（ｇｉｌｄａｎｔ）とを含む組成物も含む。
本発明は、式（ＡＡ）、（Ｉ）若しくは（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む、クリーム、軟膏、又はパッチになった組成物も含む。
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防に有用な式（Ｙ）の化合物を形成するのに使用することができる式（ＡＡ）、式（Ｉ）、及び式（Ｘ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、当業者ならば、化合物の化学構造の知識のみに基づいて調製することができる。本発明の化合物を調製するための化学現象は、当業者に知られている。実際、本発明の化合物を調製する方法は１つに限らない。調製方法の具体的な例は、当業界で見受けられる。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、第６３巻、４８９８〜４９０６ページ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、第６２巻、９３４８〜９３５３ページ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第６１巻、５５２８〜５５３１ページ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、第３６巻、３２０〜３３０ページ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９年、第１２１巻、１１４５〜１１５５ページ；及びそこに引用されている参照文献を参照されたい。また、参照により本明細書に援用する米国特許第６，１５０，５３０号、同第５，８９２，０５２号、同第５，６９６，２７０号、及び同第５，３６２，９１２号、並びにそこに引用されている参照文献も参照されたい。
本発明の化合物の調製に使用することができる様々なプロセスの例を、以下に示す。
式Ｉ及びＸの化合物を調製するための一般的方法をスキームＡに示す。化学反応は、簡単なものであり、要するに、アミノ酸（Ａ）出発材料のＮを保護して、対応する保護されたアミノ酸（ＩＩ）を生成するステップ、保護されたアミノ酸（ＩＩ）とジアゾメタンの反応後にワークアップを行って炭素原子を付加して、対応する保護化合物（ＩＩＩ）を生成するステップ、その保護されたハロゲン化物を還元して、対応するアルコール（ＩＶ）にするステップ、対応するエポキシド（Ｖ）を生成するステップ、及びＣ末端アミンＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）を用いてエポキシド（Ｖ）の開環を行って、対応する保護されたアルコール（ＶＩＩ）を生成するステップを含む。
式（Ｉ）の化合物は、保護されたアルコール（ＶＩＩ）を、例えば、（ＲＮ−）２Ｏ又はＲＮ−Ｘ又はＲＮ−ＯＨ（ＩＸ）などのアミド生成剤と反応させて、アルコール（ＩＡ）を生成して調製することができる。次いで、アルコール（ＩＡ）の窒素保護基を除去して、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。
式（Ｘ）の化合物は、アルコール（ＶＩＩ）をさらにＮ保護して、脱保護したアルコール（ＸＢ）を生成することによって調製できる。脱保護したアルコール（ＸＢ）を、例えば、（ＲＮ−）２Ｏ又はＲＮ−Ｘ又はＲＮ−ＯＨ（ＩＸ）などのアミド生成剤と反応させて、化合物（ＸＡ）を生成する。次いで、化合物（ＸＡ）の窒素保護基を除去して、対応する式（Ｘ）の化合物を生成する。
当業者ならば、これらが有機化学の既知の反応であることがわかるであろう。本発明の化合物（ＡＡ）、（Ｉ）、及び（Ｘ）の化学構造を知っている当業界の化学者ならば、これ以上の情報がなくとも、既知の出発材料から既知の方法によってこれらの化合物を調製することができるはずである。したがって、以下の説明は不要であるが、本発明の化合物を生成したいと望む当業者の役に立つと考えられる。
式（ＡＡ）、（Ｉ）、及び（Ｘ）の化合物をそれから容易に調製できる中間体（ＶＩＩ）の骨格は、ヒドロキシエチルアミン部分、すなわち−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＨ（ＯＨ）−であるとみなすことができる。このような骨格は、文献に開示されている方法によって調製することができ、当業者に知られている。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３６巻、２８８〜２９１頁（１９９３年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２８巻、５５６９〜５５７２頁（１９８７年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３８巻、５８１〜５８４頁（１９９５年）、及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３８巻、６１９〜６２０頁（１９９７年）、及びＷＯ０２／０２５０６はすべて、ヒドロキシエチルアミン型の化合物及び／又はその中間体の調製方法を開示している。
スキームＡは、適切に置換されたアミンＩ及びＸを調製するのに本発明で使用する一般的方法を示す。本発明の化合物は、対応するアミノ酸（Ａ）から出発して調製する。アミノ酸（Ａ）は、当業者に知られており、又は当業者に知られている方法によって容易に調製することができる。本発明の化合物は、少なくとも２個のキラル中心を有し、それによって、それぞれが合計で少なくとも４種の立体異性体のラセミである、２セットのジアステレオ異性体が得られる。すべての立体異性体から、生物学的に活性のある最終生成物が得られるが、（Ｓ，Ｒ）立体配置が好ましい。これらキラル中心の最初のものは（Ｒ１を有する炭素）は、出発材料（Ａ）のアミノ酸に由来する。鏡像異性体に関して不純な混合物を生成し、次いで所望の鏡像異性体を分離しなければならないのより、市販品を得、又は所望の鏡像異性体を生成することが好ましい。すなわち、鏡像異性体に関して純粋な、所望のＸ生成物と同じ立体配置の（Ｓ）−アミノ酸（Ａ）から手順を出発することが好ましい。
スキームＡでは、保護された（Ｓ）−アミノ酸（ＩＩ）を生成するための遊離アミン（Ａ）の保護を示す。アミノ保護基は、以下で論じるように、当業者に知られている。例えば、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ、米ニューヨーク州ニューヨーク市、１９８１年、第７章；「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、米ニューヨーク州ニューヨーク市、１９７３年、第２章を参照されたい。アミノ保護基の機能は、後続の反応に向けて遊離になる必要と相反するという点でアミノ基が反応し、官能性をもってしまうかもしれず、或いは遊離アミノ基がその反応を妨害するかもしれないために、進行しないおそれのある後続の反応の際に、（Ｓ）−アミノ酸（Ａ）の遊離のアミノ官能基（−ＮＨ２）を保護することである。アミノ保護基が必要でなくなったとき、それを当業者に知られている方法によって除去する。そもそも、アミノ保護基は、当業者には知られていことであるが、当業者に知られている方法によって容易に除去することができなければならない。適切なアミノ「保護基」について以下で論じる。
保護された（Ｓ）−アミノ酸（ＩＩ）は、Ｒ２及びＲ３の性質に応じて、２種の異なる方法によって、対応する保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）に変換する。
Ｒ２及びＲ３は、同じでも異なっていてもよい。Ｒ２及びＲ３が両方とも−Ｈであることが好ましい。Ｒ２及びＲ３が同じでない場合、追加のキラル中心又は立体生成中心が分子に付与される。Ｒ２及びＲ３が両方とも−Ｈである式（ＩＩＩ）の化合物を生成するために、保護された（Ｓ）−アミノ酸（ＩＩ）は、当業者に知られているように、ジアゾメタンと反応させた後、式Ｈ−Ｘ１の化合物と反応させて、保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）を生成する。Ｘ１には、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシラート、−Ｏ−メシラート、−Ｏ−ノシラート、及び−Ｏ−ブロシラートが含まれる。−Ｘ１が−Ｂｒ又は−Ｃｌであることが好ましい。適切な反応条件として、それだけに限らないが、エーテル、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応を実施することが挙げられる。保護された（Ｓ）−アミノ酸（ＩＩ）から保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）への反応は、約−７８℃から約２０〜２５℃の範囲の温度で、１０分間から１日実施する。反応は、−３０℃〜−１０℃の温度で１〜４時間実施することが好ましい。この過程によって、１個のメチレン基が付加される。
或いは、式（ＩＩＩ）の保護された（Ｓ）−化合物は、まず、当業界で確立している方法に従い、保護された（Ｓ）−アミノ酸（ＩＩ）を対応するメチルエステル又はエチルエステルに変換した後、式Ｘ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の試薬及び金属強塩基で処理して調製することができる。塩基は、交換される−Ｘ１が、塩素、臭素、又はヨウ素から選択されたハロゲンであるハロゲン−金属交換を実施するのに役立つ。エステル誘導体に対して求核付加を行うと、保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）が直ちに得られる。適切な塩基としては、それだけに限らないが、例えば、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、及びｔ−ブチルリチウムを含むアルキルリチウムが挙げられる。この反応は、−７８℃などの低温で実施することが好ましい。適切な反応条件として、それだけに限らないが、エーテル、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応を実施することが挙げられる。Ｒ２及びＲ３が両方とも水素である場合では、Ｘ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１に例には、ジブロモメタン、ジヨードメタン、クロロヨードメタン、ブロモヨードメタン、及びブロモクロロメタンが含まれる。当業者ならば、この反応を行うのに必要な好ましい条件を知っているものである。さらに、Ｒ２及び／又はＲ３が−Ｈでない場合、保護された（Ｓ）−アミノ酸（ＩＩ）のエステルに−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１を付加して、保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）を生成することによって、生成物に追加のキラル中心が導入されるが、ただし、Ｒ２及びＲ３は同じでないものとする。
次いで、保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）を、ケトンを対応する第２級アルコールに還元する当業者に知られている手段によって還元して、対応するアルコール（ＩＶ）を得る。保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）を対応するアルコール（ＩＶ）に還元するための手段及び反応条件としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、及び水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。水素化ホウ素ナトリウムが好ましい還元剤である。この還元は、−７８℃から、使用する溶媒の還流温度に及ぶ高められた温度の範囲の温度で、１時間から３日間実施する。−７８℃〜０℃で還元を行うことが好ましい。ボランを使用する場合、複合体、例えば、ボラン−メチルスルフィド複合体、ボラン−ピペリジン複合体、又はボラン−テトラヒドロフラン複合体として使用してもよい。還元剤と必要となる反応条件の好ましい組合せは、当業者に知られており、例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．の「総合有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年を参照されたい。保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）を対応するアルコール（ＩＶ）に還元すると、第二のキラル中心（Ｒ２及びＲ３が同じでない場合、第三のキラル中心）ができる。保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）を還元すると、第二中心の鏡像異性体の混合物（Ｓ，Ｒ／Ｓ）−アルコール（ＩＶ）が生成される。次いで、この鏡像異性体混合物を、選択的な低温再結晶化やクロマトグラフィーによる分離など、当業者に知られている手段によって、例えば市販のキラルカラムを使用するＨＰＬＣによって分離する。スキームＡの残りの過程で使用する鏡像異性体は、所望の置換された（Ｓ，Ｒ）−化合物Ｉ又はＸを与えるので、（Ｓ，Ｓ）−アルコール（ＩＶ）である。
（Ｓ，Ｓ）−アルコール（ＩＶ）を、当業者に知られている手段によって対応するエポキシド（Ｖ）に変換する。（Ｓ）−（ＩＶ）中心の立体化学は保たれたまま、エポキシド（Ｖ）が生成する。好ましい手段は、塩基、例えば、それだけに限らないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどから生じる水酸化物イオンとの反応によるものである。反応条件としては、Ｃ１〜Ｃ６アルコール溶媒の使用が挙げられ、エタノールが好ましい。例えば酢酸エチルなどの一般的な共溶媒を使用してもよい。反応は、−４５℃から、最高で使用するアルコールの還流温度までの範囲の温度で実施するが、好ましい温度範囲は、−２０℃〜４０℃である。
Ｒ１が３，５−ジフルオロベンジルであるとき、エポキシド（Ｖ）を調製するための、代替法となり、且つ好ましい過程をスキームＤに示す。この過程の最初のステップは、（Ｓ）−アミノ酸（Ａ）の遊離アミノ酸基をアミノ保護基、すなわち前述のような「保護基」で保護して、保護された（Ｓ）−アミノ酸（ＩＩ）を生成するステップである。
代替方法では、保護された（Ｓ）−アミノ酸（Ａ）を、いくつかあるうちの一手段によって対応する保護された（Ｓ）−エステル（ＸＶＩＩ）に変換する。一つの方法は、水酸化リチウムを使用するものである。水酸化リチウムを使用して、保護された（Ｓ）−アミノ酸（Ａ）と水酸化リチウムを混合し、約−２０℃〜約１０℃に冷却する。次いで、硫酸ジメチル、ヨウ化メチル、及びメチルトリフラートからなる群から選択されたメチル化剤を加える。メチル化剤が硫酸ジメチルであることがより好ましい。その後、約２０℃〜約５０℃に加熱する。
或いは、保護された（Ｓ）−アミノ酸（Ａ）を、重炭酸塩、又は好ましくは炭酸塩などの弱塩基と接触させる。その後、メチル化剤を加える。熱は、なくてはならなくはないが、反応の促進に使用することができる。炭酸の方法は、当業者に知られている。Ｚ１がメチルでない保護された（Ｓ）−エステル（ＸＶＩＩ）については、化学構造を知っている当業者ならば、既知の出発材料から所望の化合物をどのように調製するかがわかるはずである。既知の一方法では、保護された（Ｓ）−アミノ酸（Ａ）を、ＤＣＣなどの活性化剤と接触させた後、適切なアルコールＺ１−ＯＨを加える。この方法は、Ｚ１が（置換されていてもよい）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、又は（置換されていてもよい）フェニルであるときに実施可能である。
スキームＥは、エステル（ＩＩ）の代替調製方法を示す。スキームＥの方法では、当業者に知られているアルデヒド（ＸＸ）を、Ｘ３が良好な脱離基であるリン含有化合物（ＸＸＩ）と反応させて、オレフィン（ＸＸＩＩ）を生成する。リン含有化合物（ＸＸＩ）は、当業者に知られている。Ｘ３がＣ１〜Ｃ３アルキルであることが好ましく、Ｘ３がＣ１アルキルであることがより好ましい。有機溶媒中でアルデヒド（ＸＸ）とリン酸塩（ＸＸＩ）を合わせ、次いで約０℃に冷却する。ＤＢＵやＴＭＧなどの塩基を加え、反応混合物の中身を約２０〜２５℃に温め、反応が完了するまで攪拌する。反応が完了したなら、ＥオレフィンとＺオレフィンの異性体（ＸＸＩＩ）を分離することが好ましい。分離は、シリカゲルのクロマトグラフィーなど、当業者に知られている方法によって実施する。次いで、オレフィン（ＸＸＩＩ）を、適切な水素化触媒を用いて水素化して、所望のエステル（ＩＩ）を得る。ある水素化反応では、ラセミ体のエステル（ＩＩ）が得られる。エステル（ＩＩ）の所望の立体化学は、（Ｓ）−であり、したがって、水素化触媒と共にＺ−オレフィン（ＸＸＩＩ）を使用することが好ましい。水素化触媒は、式［Ｒｈ（ジエン）Ｌ］＋Ｘ−
［式中、Ｒｈは、ロジウムであり、
ジエンは、シクロオクタジエン及びノルボルナジエンであり、
Ｌは、ＤＩＰＭＡＰ、ＭｅＤｕＰｈｏｓ、ＥｔＤｕＰｈｏｓ、Ｂｉｎａｐｈａｎｅ、ｆ−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ、Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、ＤＩＯＰ、ＢＰＰＦＡ、ＢＰＰＭ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、ＰＲＯＰＨＯＳ、ＮＯＲＰＨＯＳ、ＣＹＣＬＯＰＨＯＳ、ＢＤＰＰ、ＤＥＧＰＨＯＳ、ＰＮＮＰであり、Ｘ−は、ＣｌＯ４ −、ＢＦ４ −、ＣＦ３−ＳＯ３ −、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＰＦ６ −、及びＳｂＦ６ −である］の化合物であることが好ましい。水素化触媒は、ＤＩＰＭＡＰ又はＥｔＤｕＰｈｏｓであることが好ましい。適切な溶媒としては、アルコール、好ましくはＣ１〜Ｃ５アルコールとＴＨＦ、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールとＴＨＦなどの極性溶媒が挙げられる。キラルな水素化は、約−２０℃〜還流する程度までの温度範囲で実施する。反応は、約０℃〜室温（２５℃）付近の温度範囲で実施することが好ましい。キラルな水素化は、約１気圧〜約１００ｐｓｉｇの圧力下で実施するが、約１０ｐｓｉｇ〜約４０ｐｓｉｇの圧力下で実施することがより好ましい。
次いで、保護された（Ｓ）−エステル（ＩＩ）を、２種の異なる手段の一方によって若干過剰の式ＣＨ２ＣｌＸ２［式中、Ｘ２は、−Ｂｒ及び−Ｉである］の化合物と反応させて、対応する保護された（Ｓ）−ケトン（ＩＩＩ）に変換する。方法の１つでは、外部からの求核試薬を使用しない。この方法では、（１）ｐＫｂが約３０を上回る３当量以上の強塩基を存在させた後、（２）酸を加えることが必要である。他の方法では、（１）ｐＫｂが約３０を上回る約２〜約２．５当量の強塩基を存在させ、（２）ステップ（１）の混合物を約１〜約１．５当量の外性求核試薬と接触させ、さらに（３）酸を加える必要がある。適切な強塩基は、ｐＫｂが約３０を上回るものである。強塩基は、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、及びＫＨＭＤＳからなる群から選択されることが好ましく、強塩基がＬＤＡであることがより好ましい。適切な酸は、ｐｋａが約１０未満であるものである。酸は、酢酸、硫酸、塩酸、クエン酸、リン酸、及び安息香酸からなる群から選択されることが好ましく、酢酸であることがより好ましい。この方法にとって好ましい溶媒は、ＴＨＦである。この反応は、約−８０℃〜約−５０℃の温度範囲で実施することができるが、約−７５℃〜約−６５℃の温度範囲で反応を実施することが好ましい。適切な求核試薬としては、アルキルリチウム、アリールリチウム、アルキル−グリニャール、及びアリール−グリニャール試薬が挙げられる。求核試薬は、フェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム、塩化フェニルマグネシウムからなる群から選択されることが好ましいが、求核試薬はｎ−ブチルリチウムであることがより好ましい。
次いで、保護された（Ｓ）−ケトン（ＩＩＩ）を、ケトンを対応する第２級アルコールに還元する当業者に知られている手段によって対応する（Ｓ）−アルコール（ＩＶ）に還元する。保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）を対応するアルコール（ＩＶ）に還元するための手段及び反応条件としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素亜鉛、及び水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。水素化ホウ素ナトリウムが好ましい還元剤である。還元は、約−７８℃から、使用する溶媒の還流温度に及ぶ高められた温度の範囲の温度で約１時間〜３日間実施する。還元は、約−７８℃〜約０℃で実施することが好ましい。ボランを使用する場合、複合体、例えば、ボラン−硫化メチル複合体、ボラン−ピペリジン複合体、又はボラン−テトラヒドロフラン複合体として使用してもよい。還元剤と必要となる反応条件の好ましい組合せは、当業者に知られており、例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．の「総合有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年を参照されたい。保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）を対応するアルコール（ＩＶ）に還元すると、第二のキラル中心ができる。保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）を還元すると、第二中心のジアステレオ異性体の混合物（Ｓ，Ｒ／Ｓ）−アルコール（ＩＶ）が生成される。次いで、このジアステレオ異性体混合物を、選択的な低温再結晶化やクロマトグラフィーによる群離など、当業者に知られている手段によって、最も好ましくは、再結晶化によって、又は市販のキラルカラムを使用して分離する。スキームＡの残りの過程で使用するジアステレオ異性体は、その立体化学が所望のエポキシド（Ｖ）を与えるので、（Ｓ，Ｓ）−アルコール（ＩＶ）である。
アルコール（ＩＶ）は、当業者に知られている手段によって対応するエポキシド（Ｖ）に変換する。（Ｓ）−（ＩＶ）中心の立体化学は保たれたまま、エポキシド（Ｖ）が生成する。好ましい手段は、塩基、例えば、それだけに限らないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどから生じる水酸化物イオンとの反応によるものである。反応条件としては、Ｃ１〜Ｃ６アルコール溶媒の使用が挙げられ、エタノールが好ましい。例えば酢酸エチルなどの一般的な共触媒を使用してもよい。反応は、約−４５℃から、最高で使用するアルコールの還流温度までの範囲の温度で実施するが、好ましい温度範囲は、約−２０℃〜約４０℃である。
次いで、エポキシド（Ｖ）を、当業者に知られている手段によって、適切に置換されたＣ末端アミンＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）と反応させ、これによってエポキシドを開環して、鏡像異性体に関して純粋な所望の対応する保護された（Ｓ，Ｒ）−アルコール（ＶＩＩ）を生成する。本発明の置換されたＣ末端アミンＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）は、市販されており、又は当業者に知られており、既知の化合物から容易に調製することができる。ＲＣがフェニルであるとき、３位又は３位５位が置換されていることが好ましい。
エポキシド（Ｖ）の開環を行うための適切な反応条件としては、一般的で不活性な広範な溶媒中で反応を実施することが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６アルコール溶媒が好ましく、イソプロピルアルコールが最も好ましい。反応は、２０〜２５℃から、最高で使用するアルコールの還流温度までの温度範囲で実施することができる。反応を実施するのに好ましい温度範囲は、５０℃から、最高で使用するアルコールの還流温度である。置換されたＣ末端アミン（ＶＩ）がシクロヘキシルジカルボン酸１−アミノ−３，５−ｃｉｓ−ジメチルであるとき、以下のように調製することが好ましい。高圧瓶中で、酢酸及びメタノール中のジメチル−５−イソフタラートに、アルミナ中ロジウムを加える。瓶を５５ｐｓｉの水素で飽和させ、１週間振盪する。次いで、混合物を厚い層のセライトケーキで濾過し、メタノールで３回すすぎ、減圧下で（加熱しながら）溶媒を除去して、濃縮物を得る。濃縮物をエーテルで摩砕し、再度濾過して、所望のＣ末端アミン（ＶＩ）を得る。置換されたＣ末端アミン（ＶＩ）が１−アミノ−３，５−ｃｉｓ−ジメトキシシクロヘキサンであるとき、３，５−ジメトキシアニリンで出発することを除き、決定的でない変更を加えつつ上記の一般的手順に従うことが好ましい。
置換されたＣ末端アミン（ＶＩ）が、メチル基上の置換基がアリール基であるアミノメチル基、例えばＮＨ２−ＣＨ２−アリールであり、市販されていないとき、次のように調製することが好ましい。適切な出発材料は、（適切に置換された）アラルキル化合物である。最初のステップは、当業者に知られいている方法による、アルキル置換基の臭素化であるが、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋの「総合有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年、３１３頁を参照されたい。次に、ハロゲン化アルキルをアジ化物と反応させて、アリール−（アルキル）−アジドを生成する。最後に、このアジドを、水素／触媒によって対応するアミンに還元して、式ＮＨ２−ＣＨ２−ＲＣ−アリールのＣ末端アミン（ＶＩ）を得る。
スキームＢでは、保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）から、鏡像異性体に関して純粋な保護された（Ｓ，Ｒ）−アルコール（ＶＩＩ）を生成する代替方法を開示する。この代替方法では、まず、上述の好ましい条件を使用して、保護された（Ｓ）−化合物（ＩＩＩ）を、適切に置換されたＣ末端アミンＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）と反応させて、対応する保護された（Ｓ）−ケトン（ＸＩ）を生成し、次いでこれを上述の好ましい条件を使用して還元して、対応する保護された（Ｓ，Ｒ）−アルコール（ＶＩＩ）を生成する。
スキームＣでは、今度はエポキシド（Ｖ）から、鏡像異性体に関して純粋な保護された（Ｓ，Ｒ）−アルコール（ＶＩＩ）を生成する別の代替方法を開示する。スキームＣの方法では、エポキシド（Ｖ）をアジ化物と反応させて、鏡像異性体に関して純粋な対応する保護された（Ｓ，Ｒ）−アジド（ＸＩＩ）を生成する。アジ化物を仲介とするエポキシドの開環を行う条件は、当業者に知られており、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈの「高等有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８５年、３８０頁を参照されたい。次に、保護された（Ｓ，Ｒ）−アジド（ＸＩＩ）を、当業者に知られている方法によって対応する保護されたアミン（ＸＩＩＩ）に還元する。ｔ−ブトキシカルボニルＮ保護基の存在下、保護された（Ｓ，Ｒ）−アジド（ＸＩＩ）を還元するための好ましい還元条件としては、そのための条件が当業者に知られている触媒水素化が挙げられる。Ｎ−脱保護を避けるのに使用してよい、ｔ−ブトキシカルボニル以外の保護基を用いる代替還元条件が、当業者に知られており、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋの「総合有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年、４０９頁を参照されたい。最後に、（Ｓ，Ｒ）−アミン（ＸＩＩＩ）を、式ＲＣ−Ｘ３の化合物による窒素アルキル化によって、対応する保護されたアルコール（ＶＩＩ）に変換する。Ｘ３は、それだけに限らないが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシラート、−Ｏ−トシラート、Ｏ−トリフラートなどの適切な脱離基である。Ｘ３は、アルデヒドでもよく、既知の還元アミノ化によって、（ＸＩＩＩ）との対応する結合反応を行うと、保護された（Ｓ，Ｒ）−アルコール（ＶＩＩ）が得られる。
式（Ｉ）の化合物の生成では、保護されたアルコール（ＶＩＩ）を、当業者に知られている手段によって、例えば、それぞれ式（ＲＮ）２Ｏ又はＲＮＸ又はＲＮＯＨ（ＩＸ）である無水物、ハロゲン化アシル、又は酸など、適切に置換されたアミド生成剤（ＩＸ）と反応させて、対応する置換された（Ｓ，Ｒ）−アミン（ＩＡ）を生成する。アルコール（ＶＩＩ）をアミド生成剤（ＩＸ）と反応させて、対応する化合物（ＩＡ）を生成するための窒素アシル化条件は、当業者に知られており、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋの「総合有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年、９８１、９７９、及び９７２頁で見ることができる。保護された（Ｓ，Ｒ）−アミン（ＩＡ）は、アミン保護基を除去する当業者に知られている手段によって脱保護して、対応する化合物（Ｉ）にする。アミン保護基の除去に適する手段は、保護基の性質に応じて決まる。特定の保護基の性質を知る当業者ならば、それを除去するのにどの試薬が好ましいかがわかる。例えば、保護された（Ｓ，Ｒ）−アミン（ＩＡ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１／１）混合物に溶解させて、好ましい保護基ＢＯＣを除去することが好ましい。完了時に、減圧下で溶媒を除去して、（対応する塩、すなわちトリフルオロ酢酸塩としての）対応する（Ｓ，Ｒ）−アミン（Ｉ）を得、これをそれ以上精製せずに使用する。しかし、所望であれば、（Ｓ，Ｒ）−アミン（Ｉ）は、例えば再結晶化などの当業者に知られている手段によってさらに精製してもよい。さらに、塩でない形が所望であるならば、それも、例えば、その塩を穏やかな塩基性条件で処理することによって遊離塩基のアミンを調製するなど、当業者に知られている手段によって得ることができる。追加のＢＯＣ脱保護条件、及び他の保護基の脱保護条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年、３０９頁で見ることができる。適切な化学的に適する塩には、トリフルオロ酢酸塩、及び塩化物、硫酸塩、リン酸塩などの鉱酸のアニオンが含まれ、好ましいものはトリフルオロ酢酸塩である。
式（Ｘ）の化合物の生成では、アルコール（ＶＩＩ）をさらに、上述のように脱保護して、脱保護された化合物（ＸＢ）を生成する。次いで、化合物（ＸＢ）を、化合物（ＩＡ）について上で述べたように、適切に置換されたアミド生成剤（ＩＸ）と反応させて、化合物（ＸＡ）を生成する。（ＸＡ）を化合物（Ｘ）にする脱保護は、化合物（ＩＡ）の化合物（Ｉ）への変換について述べたとおりに実施する。
アミンの保護は、適切な場合には、当業者に知られている方法によって行う。アミノ保護基は当業者に知られている。例えば、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、第７章；「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、第２章を参照されたい。アミノ保護基がもはや必要ではない場合は、当業者に知られている方法によって除去する。定義上、アミノ保護基は容易に除去可能でなければならない。様々な、適切な方法が当業者に知られており、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ、１９９１も参照されたい。適切なアミノ保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル−オキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ−アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エチルベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチル−シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸９−フルオロエニルメチル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、及びフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈが含まれる。
保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及び／又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが好ましく、保護基はｔ−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当業者なら、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する適切な方法が理解され、さらに、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１を参考のために調べることができる。
本発明の化合物は、幾何異性体又は光学異性体、並びに互変異性体を含んでよい。したがって本発明は、すべての互変異性体、及び純粋な幾何異性体、例えばＥ及びＺ幾何異性体、並びにこれらの混合物を含む。さらに本発明は、純粋な鏡像異性体及びジアステレオマー、並びにこれらの混合物であって、ラセミ金剛物を含めたものを含む。個々の幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー；ジアステレオマーの調製、ジアステレオマーの分離、及びキラル分割剤の使用によるジアステレオマーの鏡像異性体への変換を含むがこれらに限定することのない当業者に知られている方法によって、調製し又は単離することができる。
指定された立体配置を有する本発明の化合物は、その他の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、又は互変異性体と共に、ラセミ混合物を含めた混合物に含めることができる。好ましい態様では、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）、又は（Ｓ，Ｒ，Ｓ）立体配置を有する本発明の化合物は、典型的な場合、これらの混合物中に５０パーセントを超えて存在する。指定された立体配置を有する本発明の化合物は、これらの混合物中に８０パーセントを超えて存在することが好ましい。指定された立体配置を有する本発明の化合物は、これらの混合物中に９０パーセントを超えて存在することがより好ましい。指定された立体配置を有する本発明の化合物は、これらの混合物中に９９パーセントを超えて存在することがさらに好ましい。
本発明は、式（ＡＡ）、（Ｉ）、及び（Ｘ）の化合物の薬剤として許容される塩を包含する。薬剤として許容される塩は、より水溶性であり、安定であり、且つ／又はより結晶性の化合物を生じるので、対応する式（ＡＡ）、（Ｉ）、又は（Ｘ）のアミンよりも好ましい。薬剤として許容される塩は、親化合物の活性を失っておらず、投与を行う患者に対し、またこれを投与する状況で、有害又は望ましくない作用を及ぼさない任意の塩である。薬剤として許容される塩には、無機酸及び有機酸の塩が含まれる。好ましい薬剤として許容される塩としては、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル（ｅｓｙｌ）、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサン酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラブアミド酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が挙げられる。許容される他の塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、第３３巻、２０１〜２１７ページ（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻（１）、１ページ（１９７７年）を参照されたい。
本発明は、βセクレターゼ酵素の活性を阻害し、Ａβペプチドの生成を抑制するための化合物、組成物、キット及び方法を提供する。βセクレターゼ酵素活性を阻害すると、ＡＰＰからのＡβの生成が停止又は低減され、或いは脳のβアミロイド沈着物の生成が低減又は消失する。
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドの病理形態を特徴とする状態に罹患しているヒト又は動物を治療し、このような状態の発生の防止又は遅延を助長するのに有用である。
本明細書の使用では、用語「治療する」とは、本発明の化合物が、少なくとも疾患を仮診断されたヒトにおいて使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行の遅延若しくは緩慢化を実現し、それによって個人により有益な余生を与えることになる。
「予防する」という用語は、本発明の化合物を投与する時点でおそらく疾患があるとは診断されていないが、通常なら疾患を発症することが予想され又は疾患の危険性が増した状態にある患者に対し、本発明の化合物を投与する場合に、本発明の化合物が有用であることを意味する。本発明の化合物は、疾患の症状の発症を減速させ、疾患の発症を遅延させ、又は個体を疾患の発症から完全に守る。予防には、年齢、家族歴、遺伝的又は染色体異常に起因して、且つ／或いは脳組織又は脳液中のＡＰＰ又はＡＰＰ切断産物の既知の遺伝的変異など、疾患に関する１つ又は複数の生物学的マーカーの存在に起因して、疾患に罹りやすい個体に対し、本発明の化合物を投与することも含まれる。
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を経験したときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、若しくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液若しくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物若しくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩若しくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補う若しくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、例えば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。例えば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、或いはｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。例えば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチンカプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他の様々な材料、例えば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
患者への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害する、Ａβ産生を阻害する、Ａβ沈着を阻害する、又はＡＤを治療若しくは予防する治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日である。経口用量は、約１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日であるのが好ましい。経口用量は、約５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日であるのがさらに好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、例えば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、且つ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
本発明の諸化合物は、互いに組み合わせて、又は前掲の状態を治療又は予防するのに使用される他の治療薬又は手法と併用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン、ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている）、塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）として市販されている）及びリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）として市販されている）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；γセクレターゼ阻害薬；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害薬などの抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなどの抗酸化剤；例えば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与などの免疫学的手法；スタチン；及びＣｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬などの直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
さらに、式（ＡＡ）、（Ｉ）、又は（Ｘ）の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤及びその種の化合物の使用は、当分野の技術者に知られている。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる式（Ａ）の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び式（Ａ）の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。同じ機能を有し、したがって同じ結果をもたらす追加の薬品が見つかればその種の化合物も有用であるとみなされることを理解されたい。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共に様々に変えなければならないであろうと理解される。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、投与する本発明の具体的な化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォーム若しくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォーム若しくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイドペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、様々な阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
天然、変異、且つ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、且つ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、且つ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、例えば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
β−セクレターゼ
様々な形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能且つ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、例えば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
好ましい再配列化合物は、５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは１０マイクロモル未満、より好ましくは１マイクロモル未満、最も好ましくは１０ナノモル未満の濃度でβ−セクレターゼ酵素活性を約５０％阻害するのに有効である。
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、例えば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、例えばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、例えば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、例えばＳＷが含まれる。
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、例えば、完全なＡＰＰペプチド若しくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、例えば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、若しくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、例えば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されている様々な抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、例えば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイドペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、例えば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、或いはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成若しくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、例えば、完全ＡＰＰ若しくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型若しくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチド若しくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製若しくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
細胞未使用ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、例えば、ｐＨ４〜７付近且つ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、例えば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、例えば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、且つ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。或いは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体若しくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体若しくは変異体のＡＰＰ、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチド若しくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。例えば、ウエスタンブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。例えば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、且つ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。例えば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
そのようなアッセイでは、例えば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、例えば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、例えばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、様々な動物モデルが使用できる。例えば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。例えば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、且つ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、且つ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、例えば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、且つ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、且つ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
定義
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲を含めたこの文書全体を通して使用される用語に関するものである。
この明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その文脈が他に明らかに指示しない限り、複数対象を含むことに留意されたい。したがって例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ（化合物）」を含有する組成物という場合には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。「又は」という用語は、その文脈が他に明らかに指示しない限り、一般に「及び／又は」を含めた意味で使用されることにも留意されたい。
記号「−」は、一般に、鎖の中の２個の原子間の結合を表す。したがってＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ３は、２置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。さらに、記号「−」は、化合物への置換基の結合点を表す。したがって例えば、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、アルキル部分でこの化合物に結合した、ベンジルなどのアルキルアリール基を示す。
多数の置換基が１つの構造に結合していることが示される場合、これらの置換基を同じにすることができ、又は異ならせることができることを、理解すべきである。したがって例えば、「Ｒｍは、１、２、又は３個のＲｑ置換基によって任意選択で置換される」とは、Ｒｍが、同じか又は異なるものにすることができる１、２、又は３個のＲｑ基で置換されることを示す。
ＡＰＰ、アミロイド前駆体タンパク質は、例えば米国特許第５，７６６，８４６号に開示されているように、ＡＰＰの変種、変異体、及びアイソフォームを含めた任意のＡＰＰポリペプチドと定義される。
Ａβ、アミロイドβペプチドは、３９、４０、４１、４２、及び４３アミノ酸のペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３まで伸長する、β−セクレターゼで媒介されたＡＰＰ切断から得られた任意のペプチドと定義される。
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプチン２）は、Ａβのアミノ末端側の縁でＡＰＰの切断を媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、例えばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
薬剤として許容されるとは、組成物、製剤、安定性、及び患者の許容度に関し、薬理学的／毒物学的な観点から患者に許容され、且つ物理的／化学的な観点から製薬化学者に許容される、特性及び／又は物質を指す。
治療有効量は、治療する疾患の少なくとも１つの症状を低減し又は軽減するのに有効であり、或いは疾患の１つ又は複数の臨床マーカー又は症状の発症を低減し又は遅延させるのに有効な量と定義される。
本発明での「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルなど、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。置換基（例えばアルキル基、アルコキシ基、又はアルケニル基）のアルキル鎖が炭素６個よりも短く又は長い場合、第２の「Ｃ」は、例えば「Ｃ１〜Ｃ１０」が最大１０個の炭素を示すように、示される。
本発明の「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシなど、少なくとも１個の２価の酸素原子を介して結合された、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。
本発明の「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、例えばエテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキス−５−エニルなどを含む。
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子及び１つ又は２つの三重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどを含む。
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは単環式でよく、又は多環式縮合系でよい。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。本明細書のシクロアルキル基は、非置換のものであり、或いは明示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されているものである。例えば、そのようなシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって、任意選択で置換することができる。
「アリール」とは、１つの環（例えばフェニル）や複数の環（例えばビフェニル）、又は複数の縮合環であって、その少なくとも１つが芳香族（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチルやナフチル）であり、任意選択で一置換、二置換、又は三置換されているものを有する芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。本明細書のアリール基は、非置換のものであり、或いは明示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されているものである。例えば、そのようなアリール基は、例えば
Figure 2005538162

によって、任意選択で置換することができる。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、又はイオウから選択された少なくとも１個から最大４個のヘテロ原子を含有する９〜１１個の原子の縮合環系を含んだ５、６、又は７員環である１つ又は複数の芳香環系を意味する。本発明の好ましいヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリル Ｎ−オキシド、ピリミジニル Ｎ−オキシド、ピリダジニル Ｎ−オキシド、ピラニジル Ｎ−オキシド、キノリニル Ｎ−オキシド、インドリル Ｎ−オキシド、インドリニル Ｎ−オキシド、イソキノリル Ｎ−オキシド、キナゾリニル Ｎ−オキシド、キノキサリニル Ｎ−オキシド、フタラジニル Ｎ−オキシド、イミダゾリル Ｎ−オキシド、イソキザゾリル Ｎ−オキシド、オキサゾリル Ｎ−オキシド、チアゾリル Ｎ−オキシド、インドリジニル Ｎ−オキシド、インダゾリル Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル Ｎ−オキシド、ピロリル Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル Ｎ−オキシド、チアジアゾリル Ｎ−オキシド、トリアゾリル Ｎ−オキシド、テトラゾリル Ｎ−オキシド、ベンゾチオピラニル Ｓ−オキシド、ベンゾチオピラニル Ｓ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。本明細書のヘテロアリール基は、非置換のものであり、或いは明示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されているものである。例えば、そのようなヘテロアリール基は、
Figure 2005538162

によって、任意選択で置換することができる．
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素、又はイオウから選択された少なくとも１個から最大４個のヘテロ原子を含有する９〜１１個の原子の縮合環系を含んだ３、４、５、６、又は７員環である１つ又は複数の炭素環系を意味する。本発明の好ましい複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル Ｓ−オキシド、チオモルホリニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロチエニル Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニル Ｓ−オキシドが含まれる。本明細書の複素環基は、非置換のものであり、或いは明示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されているものである。例えば、そのような複素環基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は＝Ｏによって任意選択で置換することができる。
本明細書で言及されるすべての特許及び文献は、あらゆる目的で、参照により本明細書に援用する。
構造は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．（９０ Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｓｔｒｅｅｔ Ｗｅｓｔ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｍ５Ｈ ３Ｖ９、カナダ）から入手可能なＮａｍｅ Ｐｒｏ ＩＵＰＡＣ Ｎａｍｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン５．０９を使用して命名した。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より良く理解することができる。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態を表すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
化学実施例
以下の詳細な実施例は、様々な化合物をどのように調製し、且つ／又は本発明の種々の方法をどのように実施するかを述べるものであり、単に実例に過ぎず、どんなことがあろうとも前述の開示を限定するものではないと解釈すべきである。当業者ならば、反応物についても、反応条件及び技術についても、その手順の適切な変形形態が即座にわかるであろう。
調製例１
（１Ｓ）−３−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（ＩＩＩ）
（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（ＩＩ、１５ｇ、５０ミリモル）の入ったＴＨＦ（１００ｍＬ）に、Ｎ−メチル−モルホリン（５．８３Ｍｌ、５３ミリモル、１．０５当量）を加え、反応液を−７８℃に冷却する。クロロギ酸イソブチル（６．８７ｍＬ、５３ミリモル、１．０５当量）を即座に加える。次いで、冷浴を取り外し、混合物を１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応をモニタして、反応を確実に完了させ、次いで混合物を濾過し、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、濾過したフラスコ中で−２０℃に冷やしておく。
エーテル（２００ｍＬ）及び水酸化カリウム水溶液（４０％、６０ｍｌ）を含む５００ｍｌ容メスシリンダーを氷塩浴に入れる。１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（５．６ｇ、１０６ミリモル、２．１当量）を攪拌しながらゆっくりと加え、温度を０℃未満に保つ。混合物が黄色に変わり、気泡生成が１０分間続く。攪拌を止め、すり合わせでないチップ装着ピペットを用い、各層を混ぜずに、上部のエーテル性ジアゾメタン層を、攪拌して混合した−２０℃の無水物混合物中に移す。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０；Ｒｆ＝０．６９）によって反応をモニタする。次いで、１時間後に窒素を混合物中にバブルする。減圧下で（加熱しながら）溶媒を除去し、混合物をエーテルと水とに分配する。相を分離し、有機相を重炭酸塩、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で（加熱しながら）溶媒を除去する。残渣をエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、亜臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｏｕｓ ａｃｉｄ）（４８％、１５ｍＬ、１３５ミリモル、２．７当量）を−２０℃で加え、冷浴を取り外し、混合物をさらに３０分間攪拌する。反応をＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０；Ｒｆ＝０．８８）によってモニタする。混合物をエーテルと水とに分配し、重炭酸塩、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残渣をエタノールから再結晶化して、標題化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０）Ｒｆ＝０．８８、ＭＳ（ＭＨ＋）＝３７９．３
調製例２
（１Ｓ，２Ｓ）−３−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（ＩＶ）
（１Ｓ）−３−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（ＩＩＩ、調製例１、１２ｇ、３１．７５ミリモル）を無水アルコール（５００ｍＬ）に溶解させたものに、−７８℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ、３４．９ミリモル、１．１当量）を加える。反応混合物を３０分間攪拌し、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０；Ｒｆ＝０．２）によってモニタする。混合物を水（１０ｍＬ）で失活させ、減圧下で加熱（３０℃を超えない）しながら溶媒を除去して乾燥させる。固体をジクロロメタンと水とに分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０）Ｒｆ＝０．２、ＭＳ（ＭＨ＋）＝３８１．２
調製例３
（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラニル］エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（Ｖ）
（１Ｓ，２Ｓ）−３−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（ＩＶ、調製例２）を無水アルコール（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水酸化カリウム（２．３ｇ、３４．９ミリモル、１．１当量）の入ったエチルアルコール（８５％、５ｍＬ）を−２０℃で加える。次いで、冷浴を取り外し、混合物を３０分間攪拌する。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０）によって反応をモニタする。反応が完了したとき、反応液をジクロロメタンで希釈し、抽出にかけ、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。粗製材料をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０）Ｒｆ＝０．３、ＭＳ（ＭＨ＋）＝３００．４。
調製例４
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ］−プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル
Figure 2005538162
（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラニル］エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（調製例３、８．５ｇ、２８．４ミリモル）をイソプロパノール（１４５ｍｌ）と混合する。反応フラスコに３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを装入する。反応混合物を３時間加熱還流し、ＨＰＬＣ分析を行うと、エポキシドが完全に消失したことが示される。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液とに分配する。有機相を分離し、塩酸水溶液、重炭酸塩、及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で濃縮し、熱ヘキサンから再結晶化すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（ＭＨ＋）４７５。
調製例５
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−３−｛（トリフルオロメチル）ベンジル｝アミノ｝プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル
Figure 2005538162
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−アミノ］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（調製例４、６．２ｇ、１３．１ミリモル）の０℃のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に、ピロ炭酸ジ−ｔ−ブチル（６．３ ｇ、２８．９ミリモル）を加える。反応混合物を２０〜２５℃で１８時間攪拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、重炭酸塩、０．５Ｍクエン酸、及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（ＭＮａ＋）５９７。
調製例６
３−ヨード−５−（メトキシカルボニル）安息香酸
Figure 2005538162
市販の３−アミノ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（５．１９ｇ、２６．５９ミリモル）を２Ｎの塩酸（１５６ｍＬ）に溶かした氷冷攪拌溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．８４ｇ、２６．６７ミリモル）の水（１０．８ｍＬ）溶液を加えた。次いで、混合物を、ヨウ化カリウム（８．８４ｇ、５３．２５ミリモル）の氷冷攪拌水（２６．２ｍＬ）溶液へ滴下した。３５分間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層をチオ硫酸ナトリウム５％水溶液及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０：５０：２のヘキサン／酢酸エチル／酢酸）によって精製すると、標題化合物（４．４８ｇ、収率５５％）がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製例７
３−［（ジフェニルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸
Figure 2005538162
オキサゾール（４．０ｇ、５８ミリモル）の−７０℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４０ｍＬ、６４ミリモル）を加えた。３０分後、塩化亜鉛（ジエチルエーテル中１Ｍ、１６６ｍＬ、１６６ミリモル）を加え、反応混合物を１時間かけて０℃に温めた。この混合物に、３−ヨード−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（調製例６、２１．４ｇ、５５ミリモル）及びパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．７ｇ、２．３４ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。シリカゲル充填物（１０〜３３％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、オキサゾール（１７．７ｇ、９７％）が薄黄色の固体として得られた。
Figure 2005538162
ステップ１のエステル（１７．７ｇ、５３．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（２５ｍＬ）、及び水（２５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（６．９２ｇ、１６５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）とに分配した。塩酸を用いて水層をｐＨ４〜５に酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮してもとの体積の２分の１にした。得られる沈殿を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物（１５．５ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。
Figure 2005538162
調製例８
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）プロピル二塩酸塩
Figure 2005538162
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−３−｛（トリフルオロメチル）ベンジル｝アミノ｝プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（調製例５、５９４ｍｇ、１．０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（調製例７、３１６ｍｇ、１．０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプリピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１０ｍｇ、１．１ミリモル）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１４６ｍｇ、１．２ミリモル）を加える。約３６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸塩（２回）及びブライン（４回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮したものを、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０〜５０／５０）溶媒を勾配をかけて使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（｛（ｔ−ブトキシカフボニル）［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルを得る。ＭＳ（ＭＮａ＋）８９５。
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル（４８２ｍｇ、０．５５ミリモル）を塩酸／ジオキサン（４Ｎ、３ｍｌ）に溶解させ、２０〜２５℃で１時間攪拌する。次いで、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を得る。ＭＳ（ＭＨ＋）６７３。
調製例９
Ｎ〜１〜−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ〜３〜，Ｎ〜３〜−ジプロピル−Ｎ〜１〜−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−イソフタルアミド塩酸塩
Figure 2005538162
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（調製例４、３９３ｍｇ、０．８３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（調製例７、２６２ｍｇ、０．８３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７５ｍｇ、０．９１ミリモル）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２２ｍｇ、１．０ミリモル）を加える。約１８時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸塩（２回）及びブライン（４回）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。濃縮したものを、酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０〜７０／３０）溶媒を勾配をかけて使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンゾイル］［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔ−ブチルを得る。ＭＳ（ＭＨ＋）７７３。
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンゾイル］［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（２２６ｍｇ、０．２９ミリモル）を塩酸／ジオキサン（４Ｎ、２ｍｌ）に溶解させ、２０〜２５℃で２０分間攪拌する。次いで、減圧下で溶媒を除去し、粗製材料を、０．５％のトリフルオロ酢酸を加えたアセトニトリル／水溶媒を勾配をかけて使用する逆相ＨＰＬＣによって精製する。得られるトリフルオロ酢酸塩を、メタノール中ＨＣｌ（１．２５Ｍ、５ｍＬ）で処理して塩酸塩に変換する。減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（ＭＨ＋）６７３。
以下の化合物は、本質的に、本明細書で述べるスキーム、チャート、実施例、及び調製例に記載の手順に従って調製される。
Figure 2005538162
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転位実施例
以下の実施例は、本発明の化合物で起こるアシル基の移動反応を例示するものである。これらの実施例は、例示目的のためにあり、本発明の範囲を限定するものではない。
一般的手順：
式（Ｉ）又は（Ｘ）の化合物（５ｍｇ）をＤＭＳＯ−ｄ６（５００μＬ）に溶解させ、ｐＨ４の緩衝液（５００μＬ、フタル酸水素カリウム緩衝液）又はｐＨ７の緩衝液（５００μＬ、リン酸ナトリウム／カリウム緩衝液）を加える。次いで、サンプルを４０℃に加熱する。１９Ｆ−ＮＭＲを使用し、芳香族フッ素の化学シフト変化を観察して、Ｏ−アシル又はＮ−アシルがＮ末端Ｎ−アシルになる移動反応をモニタする（真正の類似体を加えて、所望の移動反応に随伴するフッ素シフトを確認した）。サンプルの１９Ｆ−ＮＭによる分析は、約０、１．５、３、２４、４８、及び１４４時間目に実施する。Ｏ−アシルプロドラッグ、Ｎ−アシルプロドラッグ、及び所望の移動反応生成物の各時点での量は、対応するＮＭＲシグナルを積分して割り当てる。
実施例１
詳細なＮＭＲ実施例
Figure 2005538162
Ｎ〜１〜−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ〜３〜，Ｎ〜３〜−ジプロピル−Ｎ〜１〜−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソフタルアミド塩酸塩（調製例７、５ｍｇ）をＤＭＳＯ−ｄ６（５００μＬ）に溶解させ、ｐＨ４の緩衝液（５００μＬ、フタル酸水素カリウム緩衝液）を加える。次いで、サンプルを４０℃に加熱する。１９Ｆ−ＮＭＲを使用し、芳香族フッ素の化学シフト変化を観察して、Ｎ−アシルがＮ末端Ｎ−アシルになる移動反応をモニタする（真正の移動反応生成物、すなわちＮ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミドを加えて、緩衝液存在下での所望の移動反応生成物のフッ素シフトを確認した）。０、１、３、２５、４８、９６、及び１４４時間目にＮＭＲデータを収集する。各時点に存在するＮ−アシルプロドラッグ及び所望の移動反応生成物の量を、対応するＮＭＲシグナルを積分して割り振る。Ｏ−アシルプロドラッグになる移動反応は、この方法を使用して観察されず、真正化合物を加えて確認された。
以下の実施例は、１９Ｆ ＮＭＲ分光法によって観察された式（Ｉ）及び（Ｘ）の化合物のアシル基移動反応の解釈を例示するものである。データは、上記実施例１に記載のとおりに集めた。
実施例２
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛［１−（３−エチニルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝メチル）プロピル（２２）の転位
Figure 2005538162
表１〜２は、生成物２２及びその転位生成物の、種々のｐＨでの時間に応じた相対的濃度を示す。
Figure 2005538162
Figure 2005538162
実施例３
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝メチル）プロピル二塩酸塩（１７）の転位
Figure 2005538162
表３〜４は、生成物１７及びその転位生成物の、種々のｐＨでの時間に応じた相対的濃度を示す。
Figure 2005538162
Figure 2005538162
実施例４
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−Ｎ＼（ｕ）１＼（ｄ）−（３−エチルベンジル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミド塩酸塩（１９）の転位
Figure 2005538162
表５〜６は、生成物１９及びその転位生成物の、種々のｐＨでの時間に応じた相対的濃度を示す。
Figure 2005538162
Figure 2005538162
実施例５
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピル−Ｎ１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−イソフタルアミド塩酸塩（２０）の転位
Figure 2005538162
表７〜８は、生成物２０及びその転位生成物の、種々のｐＨでの時間に応じた相対的濃度を示す。
Figure 2005538162
Figure 2005538162
実施例６
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［（３−エチルベンジル）アミノ］メチル｝プロピル二塩酸塩（１６）の転位
Figure 2005538162
表９〜１０は、生成物１６及びその転位生成物の、種々のｐＨでの時間に応じた相対的濃度を示す。
Figure 2005538162
Figure 2005538162
実施例７
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）プロピル二塩酸塩（１８）の転位
Figure 2005538162
表１１〜１２は、生成物１８及びその転位生成物の、種々のｐＨでの時間に応じた相対的濃度を示す。
Figure 2005538162
Figure 2005538162
生物学的実施例
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の再配列化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、例えば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
酵素の阻害は、例えば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、例えばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベートする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレートリーダーで読み取る。
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでは、本発明の好ましい化合物は５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示す。
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［
オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫ
ＡＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号５］
が含まれる。
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、例えば、ＬＪＬ Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでは、本発明の好ましい化合物は５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示す。
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、例えば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（例えば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、例えば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイプレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジンアルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性若しくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素生産検出法を使用して検出できる。
例として、あるそのようなペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、例えば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、様々な動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、例えば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、或いは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、例えば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
実施例Ｇ
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、例えば、スウェーデン変異の存在を見分ける、且つ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
本発明を、様々な特定の且つ好ましい実施形態と、技法に関して述べてきた。しかし、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、数多くの変形及び変更を加えることができることを理解されたい。
（スキームＡ）
Figure 2005538162
（スキームＢ）
Figure 2005538162
（スキームＣ）
Figure 2005538162
（スキームＤ）
Figure 2005538162
（スキームＥ）
Figure 2005538162
本発明を、詳細で好ましい様々な実施形態及び技術に関して述べてきた。しかし、本発明の意図及び範囲から逸脱せずに多くの変化及び変更を添えてよいことを理解されたい。

Claims (22)

  1. 次式の化合物又は薬剤として許容されるその塩
    Figure 2005538162
    ［式中、ＲＮ及びＲＮ’の一方は水素であり、
    他方は、
    Figure 2005538162

    又は次式
    Figure 2005538162
    であり、
    Ｒ４は、Ｈ；ＮＨ２；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１；−ＮＨＲ８；−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ８；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル；ＯＨ；それぞれ独立に
    Figure 2005538162

    である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールオキシ
    からなる群から選択され、
    ｎ６は、０、１、２、又は３であり、
    ｎ７は、０、１、２、又は３であり、
    Ｒ４−１は、
    Figure 2005538162

    からなる群から選択され、
    Ｒ４−２及びＲ４−３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ４−４は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイル、又はアリールアルカノイルであり、
    Ｒ４−６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、又はＣ２〜Ｃ４アルカノイルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているアリール；及び−ＮＲ６Ｒ７
    からなる群から選択され、
    Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ８は、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルからなる群から選択され、
    Ｒ９は、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＨであり、
    Ｒ５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５１は、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル；それぞれ独立にハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；アルケニル；アルキニル；それぞれ独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、前記のアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
    Ｒ５２は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−ＮＨ（アリールアルキル）、−Ｎ（アルキル）（アリールアルキル）、チオアルコキシ、又はアルコキシであり、これらはそれぞれ、それぞれ独立にアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、ＮＯ２、ＣＮ、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
    Ｒ５３は、不在、
    Figure 2005538162

    であり、
    Ｒ５４は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＯＨ、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これらはそれぞれ、それぞれ独立にアルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、ＮＯ２、ＣＮ、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
    Ｘは、１、２、又は３個のメチル基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキリデニル；及び−ＮＲ４−６−からなる群から選択され、或いは
    合体して−（ＣＨ２）ｎ１０−を形成しているＲ４とＲ４−６であり、
    ｎ１０は、１、２、３、又は４であり、
    Ｚは、結合、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、及びＣ（Ｏ）からなる群から選択され、
    Ｙは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；アルコキシ；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているアリール；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているアリールアルキルからなる群から選択され、
    Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＯＨからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
    Ｙ１、Ｙ２、及びこれらの結合相手である窒素が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルからなる群から選択された環を形成し、各環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
    Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は
    ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
    アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、ぞれぞれの環部分は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
    それぞれ独立にハロゲンである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
    からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
    ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されており、
    Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである］；−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ＣＯＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＳＯ２ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＣＯ２Ｈ；及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＣＯ２Ｈ；及び−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、或いは
    Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、３〜７個の炭素原子からなる炭素環を形成し、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲＮ−２−から選択された基によって任意選択で置換されており、
    ＲＣは、Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−アリール；−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２；−ＣＨ（アリール）２；−ＣＨ（ヘテロアリール）２；−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２；−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）；アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環［ここで、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１個の炭素原子は、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０〜２によって任意選択で置換されており、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基は、それぞれ独立にＲ２０５又は＝Ｏである１又は２個の基によって任意選択で置換されていてよい］；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキニル；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール；−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨＲＣ−６−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール；−ＣＨ（−アリール若しくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２；−Ｈ；及び−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）
    からなる群から選択され、
    各アリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
    各ヘテロアリールは、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換されており、
    各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
    Ｒ２００は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；
    Figure 2005538162

    −（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０；及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
    各アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基で置換されているＣ１〜６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
    各ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２又は３個の基によって任意選択で置換されており、
    各ヘテロアリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
    Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ２１０は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏからなる群からそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択され、アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
    Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意選択で置換されており、
    Ｒ２７０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｒ２０５、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ＮＲ２３５Ｒ２４０；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、ヘテロシクロアルキル基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されており、各ヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されており、
    Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、或いは
    Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる炭素環を形成し、任意選択で、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−からなる群から選択されたヘテロ原子で置換されており、
    Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、Ｈ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル；−アリール；−ヘテロアリール；−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；及び；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ２６５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
    各アリール又はフェニルは、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
    各ヘテロアリールは、１、２、３、又は４個のＲ２００によって任意選択で置換され、各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
    Ｒ１００及びＲ’１００は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
    Figure 2005538162

    からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、或いは
    Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
    Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、或いは
    Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
    Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｒ１０２及びＲ１０２’は、それぞれ独立に、水素、又は
    それぞれ独立にハロゲン、アリール、又は−Ｒ１１０である１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
    Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、又は１個の二重結合と１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は
    −ＯＨ又は−ＮＨ２によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は
    ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、或いは
    Ｒ１０５及びＲ’１０５は、これらの結合相手である原子と一緒になって、３〜７員の炭素環を形成し、その中で、一員が、任意選択で、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されたヘテロ原子であり、前記環は、それぞれ独立に選択された１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意選択で置換されており、
    Ｒ１１５は、出現するごとに、それぞれ独立に、
    Figure 2005538162

    であり、
    Ｒ１３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
    Ｒ１４５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり、
    Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
    −ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
    −ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１５５は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
    −ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１８０は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
    Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているアリールであり、
    Ｒ１２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、
    Figure 2005538162

    又は
    Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
    １、２、若しくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
    Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
    Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルである。］
  2. ＲＮが水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＲＮ’が水素である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
    ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
    からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基が、さらにオキソによって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２及びＲ３が、Ｈ；又はＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択されている、請求項１に記載の化合物。
  6. ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００基によって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  7. ＲＮ’が次式
    Figure 2005538162
    ［式中、Ｒ４は、ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１、−ＮＨＲ８、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−ＮＲ５０ＣＯ２Ｒ５１であり、
    ｎ６は、０、１、２、又は３であり、
    ｎ７は、０、１、２、又は３であり、
    Ｒ４−１は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ４−２Ｒ４−３、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯ−ＮＲ４−３Ｒ４−４からなる群から選択され、
    Ｒ４−２及びＲ４−３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ４−４は、アルキル、フェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、又はフェニルアルカノイルであり、
    Ｒ５は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；及びシクロヘキシル［ここで、各シクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、又はＮＯ２である１又は２個の基によって任意選択で置換されており、或いは前記シクロアルキル基は、それぞれ独立にＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、又はシアノである１又は２個の基で置換されている］；それぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はフェニルオキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、又はＣ２〜Ｃ４アルカノイルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているフェニル；及び−ＮＲ６Ｒ７であり、
    Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ８は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル又はハロゲンである１又は２個の基によって任意選択で置換されている−ＳＯ２−ヘテロアリール；−ＳＯ２−アリール；−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；ヘテロシクロアルキル；−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルでからなる群から選択され、
    Ｒ９は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＨであり、
    Ｒ５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５１は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；それぞれ独立にハロゲン、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルアルキル；アルケニル；アルキニル；それぞれ独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル；フェニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；前記のフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている］である、請求項２に記載の化合物。
  8. ＲＮが次式
    Figure 2005538162
    ［式中、Ｒ４は、ＮＨ２；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１；−ＮＨＲ８；−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５；又は−ＮＲ５０ＣＯ２Ｒ５１であり、
    ｎ６は、０、１、２、又は３であり、
    ｎ７は、０、１、２、又は３であり、
    Ｒ４−１は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ４−２Ｒ４−３；−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル；−ＣＯ−ＮＲ４−３Ｒ４−４からなる群から選択され、
    Ｒ４−２及びＲ４−３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ４−４は、アルキル、フェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、又はフェニルアルカノイルであり、
    Ｒ５は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；及びシクロヘキシル［ここで、各シクロヘキシル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、又はＮＯ２である１個又は２個の基によって任意選択で置換されており、或いは前記シクロアルキル基は、それぞれ独立にＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、又はシアノである１又は２個の基によって置換されている］；それぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はフェニルオキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、又はＣ２〜Ｃ４アルカノイルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているフェニル；及び−ＮＲ６Ｒ７であり、
    Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ８は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル又はハロゲンである１又は２個の基によって任意選択で置換されている−ＳＯ２−ヘテロアリール；−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルからなる群から選択され、
    Ｒ９は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＨであり、
    Ｒ５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５１は、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；それぞれ独立にハロゲン、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７若しくは−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルアルキル；アルケニル；アルキニル；それぞれ独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル；フェニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル
    からなる群から選択され、前記のフェニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている］である、請求項３に記載の化合物。
  9. ＲＮ’が−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルであり、フェニル環が、
    Figure 2005538162

    からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意選択で置換されている、請求項２に記載の化合物。
  10. ＲＮが−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルであり、フェニル環が、
    Figure 2005538162

    からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意選択で置換されている、請求項３に記載の化合物。
  11. 次のもの、すなわち、
    Figure 2005538162
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    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. 次式（Ｙ）
    Figure 2005538162
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮ、及びＲＣは、請求項１で規定したとおりである］の化合物を生成する方法であって、請求項１に記載の化合物を水性媒質に曝すステップを含む方法。
  13. 前記式（Ｙ）の化合物の生成をｉｎ ｖｉｔｒｏで行う、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記式（Ｙ）の化合物の生成をｉｎ ｖｉｖｏで行う、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記水性媒質のｐＨが約２〜約１０である、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記水性媒質のｐＨが約３〜約７である、請求項３に記載の方法。
  17. アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、その必要のある患者に、請求項１に記載の化合物又は塩を治療有効量投与することを含む方法。
  18. アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、その必要のある患者に、請求項１に記載の化合物又は塩を治療有効量投与することを含む方法。
  19. 医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
  20. アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防する際に使用する医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
  21. 次のもの、すなわち、
    Figure 2005538162
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    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  22. 請求項１から１１まで、又は２１のいずれか一項に記載の化合物を、生理的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせた形で含む薬剤組成物。
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