ES2322121B1 - Nuevos derivados de aminoacidos dicarboxilicos y su aplicacion en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
Nuevos derivados de aminoacidos dicarboxilicos y su aplicacion en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Download PDFInfo
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Abstract
Nuevos derivados de aminoácidos dicarboxílicos y
su aplicación en el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas.
Productos de fórmula general (I) y su uso en la
manufactura de medicamentos útiles para el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer o,
en general, cualquier enfermedad o patología producidas por
alteración de las funciones biológicas sobre las que actúan dichos
productos.
Description
Nuevos derivados de aminoácidos dicarboxílicos y
su aplicación en el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas.
La presente invención se incluye en el campo de
la investigación e industria farmacéutica. En particular, se
centra en la síntesis de nuevos derivados de aminoácidos
dicarboxílicos y su aplicación para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas.
\vskip1.000000\baselineskip
El término demencia describe una alteración
crónica o progresiva de funciones corticales o subcorticales del
cerebro, con el resultado de fallos cognitivos más o menos
complejos, normalmente acompañados de perturbaciones del estado
general, comportamiento y personalidad. Muchas de las variaciones
de las funciones cerebrales son procesos patológicos conocidos como
enfermedades neurodegenerativas, EN en lo sucesivo, cuya
característica común principal es la pérdida de neuronas en ciertas
áreas del sistema nervioso central que varían según la EN de que se
trate y están, en gran medida, relacionadas con la edad. En los
últimos años, como consecuencia de la mejora en las condiciones
higiénicas y sanitarias, la esperanza de vida ha aumentado de
manera espectacular (Eurostat Pocketbooks. Living conditions in
Europe. Data 2002-2005. 2007 edition.), trayendo
consigo la indeseada consecuencia de un aumento de las EN y
demencias seniles. Entre estas, la enfermedad de Alzheimer, EA en
lo sucesivo, es la EN más común, responsable de aproximadamente dos
tercios del total de casos de demencia (variando entre 42 y 8l%
según distintos estudios), con una prevalencia muy relacionada con
la edad, que se aproxima al 50% en la población mayor de 85 años
(N. Engl. J. Med. 2003, 348,
1356-1364).
Hasta la fecha, y pese a la gran cantidad de
esfuerzo y dinero invertidos, aun no se conoce que mecanismo o
mecanismos son los desencadenantes de los distintos procesos
(progresiva desaparición de tejido neuronal, agregación del péptido
beta amiloide, hiperfosforilación de la proteína tau, procesos
oxidativos e inflamatorios, mutación de ciertos genes, etc.,) que
componen la patología de EA, existiendo varias hipótesis que
relacionan varios de estos procesos entre si. Lo que sí parece
probado es que la EA es consecuencia de la combinación de mas de
uno de estos procesos patológicos, y que la formación aberrante de
agregados del péptido amiloide (oligómeros y protofibrillas hasta
las placas seniles) junto con procesos oxidativos incontrolados se
encuentra muy en el origen de la patología de la EA (Pharmacol.
Sci. 1991, 12, 383-388).
Igualmente, en la EA y otras EN se producen una
serie de fallos cognitivos debidos a la disminución de niveles de
los neurotransmisores que dan lugar a la transmisión sinóptica. En
el caso de la EA es especialmente significativo el fallo de la
neurotransmisión colinérgica, con niveles de acetilcolina (ACh en
lo sucesivo) fuertemente disminuidos (Clin. Neuropharmacol.
2004, 27, 141-149).
Se conoce además que la acetilcolinesterasa
(AChE en lo sucesivo) ejerce una doble función biológica pues,
además de ser responsable de la hidrólisis de ACh en su centro
catalítico, favorece la agregación del péptido amiloide hacia
especies neurotóxicas mediante actividad centrada en un sitio
aniónico periférico situado a la entrada de la garganta que conduce
al centro catalítico (FEBS Lett. 2005, 579,
5260-5264).
Ante esta situación, y sabiendo que la pérdida
masiva de neuronas es prácticamente irreversible, resulta obvia la
conveniencia de disponer de fármacos capaces de actuar en las
primeras fases de la enfermedad o, mejor aun, que produzcan una
actividad neuroprotectora capaz de detener el avance de la
enfermedad al aparecer los primeros síntomas e incluso antes, en un
caso ideal, si se dispusiera de un sistema de diagnóstico precoz
adecuado. Asimismo, y teniendo en cuenta los diferentes procesos
que componen la patología de la EA, sería muy deseable que esas
moléculas fueran capaces de actuar sobre más de una diana
terapéutica como, por ejemplo, inhibir la AChE con la consiguiente
mejora de la neurotransmisión colinérgica y por tanto, alivio de
los fallos cognitivos; inhibir la agregación de péptido amiloide
que tendría el efecto de hacer mas lento el progreso de la
enfermedad, o reducir el llamado estrés oxidativo que se produce
como consecuencia de la pérdida del equilibrio entre las especies
oxidantes generadas por el metabolismo cerebral y los mecanismos
protectores antioxidantes. Son los llamados fármacos o drogas de
acción
multifuncional.
multifuncional.
\vskip1.000000\baselineskip
El objeto de esta invención se refiere a nuevos
compuestos, derivados de aminoácidos dicarboxílicos hasta ahora no
descritos en la literatura científica, que presentan en una sola
molécula una o mas actividades biológicas que los convierten en
productos potencialmente útiles para el tratamiento de EN, y en
particular de la EA.
\newpage
La presente invención se basa en que los
inventores han sintetizado una familia de nuevos compuestos, de
fórmula general I, hasta ahora no descritos. Estos nuevos
compuestos, sometidos a evaluación farmacológica, han presentado
interesantes actividades biológicas:
- \bullet
- Antioxidación y neuroprotección.
- \bullet
- Inhibición de AChE.
- \bullet
- Desplazamiento de ioduro de propidio del sitio aniónico periférico de la enzima acetilcolinesterasa.
- \bullet
- Penetración en el sistema nervioso central.
Así pues, son productos potencialmente útiles
como agentes terapéuticos. Los resultados obtenidos muestran que
nos hallamos ante una familia de productos con acción
multifuncional, tal como han sido descritos anteriormente.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente
invención se refiere a los mismos productos de fórmula general
(I):
donde:
- R_{1}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o heteroarilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, amonioalquilo y, en general, grupos alquilos lineales o ramificados, sustituidos por cualquier grupo químico.
R_{2}, R_{3} representa un
átomo de hidrógeno o grupos arilo o heteroarilo, alquilos lineales
o ramificados, insustituidos o sustituidos con cualquier grupo
químico, carbamatos en los que R_{2} representa
-O-arilos u -O-alquilos, lineales o
ramificados, insustituidos o sustituidos por cualquier grupo
químico, derivados de urea en los que R_{2} representa
-NH-arilos o -NH-alquilos, lineales
o ramificados, insustituidos o sustituidos por cualquier grupo
químico, imidas. En general, cualquier grupo químico capaz de
generar la molécula representada en la fórmula general
I.
- n
- tiene el valor 1 o 2.
- *
- señala el carbono quiral del aminoácido, y puede ser el enantiómero R, el enantiómero S, o la mezcla en cualquier proporción de ambos enantiómeros.
- G_{1}
- representa O, N mono o disustituido, CH_{2}, S o, en general, cualquier grupo o estructura química que pueda utilizarse como unión entre el aminoácido y R_{4}.
- R_{4}
- representa cualquier estructura química combinación de grupos alquilo, arilo o heteroarilo, sustituidos o insustituidos.
o un isómero, sal farmacéuticamente
aceptable y/o solvato del
mismo.
En un segundo aspecto, la presente invención se
refiere al uso de los compuestos representados con la fórmula
general (I) en la elaboración de un medicamento o composición
farmacéutica con actividad neuroprotectora, útiles para el
tratamiento de patologías o enfermedades neurodegenerativas o, en
general, de enfermedades susceptibles de beneficiarse de las
actividades biológicas mostradas por los productos descritos en la
presente invención, o bien de una sal, derivado, profármacos o
solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se
pretende que ambas formas están dentro del alcance de la presente
invención. En este sentido, el término "solvato", tal como
aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente
aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que
pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como
solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser
útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente
aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no
es crítica, siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En
una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos
pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien
conocidos por los técnicos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de
fórmula (I), sus isómeros, sales, profármacos o solvatos, se
encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente
aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de
pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos
farmacéuticos habituales tales como diluyentes y portadores, y no
incluyendo materiales considerados tóxicos a niveles de
dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio
activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente
superiores al 70%, más preferiblemente superiores al 90%. En una
realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de
fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
A menos que se indique lo contrario, los
compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren
sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente
enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura,
a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por
tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido
en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N, están dentro del
alcance de esta invención.
Los compuestos descritos en la presente
invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o
solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen
pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para
proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos
adicionales pueden formar parte de la misma composición
farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma
de una composición separada para su administración simultánea o no
a la de la composición farmacéutica que incluye un compuesto de
fórmula (I), o un profármaco, solvato, derivado o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención de
formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía
sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de
distinto origen. En otro aspecto de la presente invención se
describe una procedimiento de obtención de los compuestos de la
invención de fórmula (I) o un isómero, sal farmacéuticamente
aceptable y/o solvato del mismo caracterizado por las siguientes
etapas:
- a)
- reacción de un producto de fórmula (II)
- en el que PG_{1} representa un grupo protector de grupos hidroxilos y PG_{2} representa un grupo protector de grupos amino y un alcohol de fórmula R_{1}-OH en un disolvente anhidro para obtener los compuestos de fórmula (III)
- b)
- desprotección del grupo hidroxilo en los compuestos de fórmula (III) mediante la eliminación del grupo protector de grupos hidroxilos PG_{2} para dar el compuesto de fórmula (IV)
- c)
- reacción del compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula H-G_{1}-R_{4} en presencia de un agente de condensación para dar los compuestos de fórmula (Ia)
opcionalmente la hidrólisis del
compuesto (Ia) en el que R_{2} es un grupo
terc-butiloxicarbonilo por tratamiento con un ácido fuerte y
posterior acilación del producto resultante por reacción con un
cloruro de ácido de fórmula R_{2}COCl o con un anhídrido de
fórmula (R_{2}CO)_{2}O en un disolvente apolar
anhídro.
En una ejecución particular de la presente
invención en los compuestos de fórmula (I) R_{1} es un grupo
alquilo C_{2}-C_{8} lineal o ramificado,
preferiblemente un grupo alquilo C_{5}-C_{7}
lineal, más preferiblemente un grupo n-hexilo.
En otra ejecución de la presente invención en
los compuestos de fórmula (I) R_{3} es un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{3}, más preferiblemente
un átomo de hidrógeno.
En otra ejecución de la presente invención en
los compuestos de fórmula (I) el grupo G_{1} es un grupo amino
opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo
C_{1}-C_{3}, más preferiblemente un grupo
-NH-.
En todavía otra ejecución de la presente
invención en los compuestos de fórmula (I) n tiene el valor de
2.
Es asimismo una ejecución de la presente
invención aquella en que en los compuestos de fórmula (I) R_{4}
representa un grupo
piperidin-4-il-etilo
opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo
piperidin-4-il-etilo
que está sustituido en su átomo de nitrógeno con un grupo
arilalquilo, preferiblemente un grupo bencilo opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de
C_{1}-C_{3} alquilo,
C_{1}-C_{3} alcoxi, ciano, nitro y átomos de
halógeno, más preferiblemente un grupo bencilo no sustituido.
Los siguientes compuestos son ejemplos de
compuestos según la presente invención:
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 2-Benciloxicarbonilamino-4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-Bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-terc-butoxicarbonilamino-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 2-Benzoilamino-4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 2-[(Benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[2-(6-cloro-benzo[b]thiophen-2-il)-acetilamino]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[(tieno[2,3-b]piridin-2-carbonil)-amino]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[(tieno [2,3-b] tiofen-2-carbonil)-amino]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[(4-bromo-tiofen-2-carbonil)-amino]-butírico
donde Gln significa glutamina, es
decir, la 5-amida del ácido glutámico
(2-aminopentanodioico) y Hex significa el grupo
hexilo, siendo todos los demás nombres de grupos habituales en
química
orgánica.
Otro objeto adicional de la presente invención
lo constituye una composición farmacéutica útil para el
tratamiento de patologías o enfermedades neurodegenerativas o, en
general, de enfermedades susceptibles de beneficiarse de las
actividades biológicas mostradas por los productos descritos en la
presente invención, en adelante composición farmacéutica de la
invención, que comprende un compuesto, en cantidad terapéuticamente
efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos, una sal,
profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable
del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para la administración a un
paciente.
Otro objeto particular de la invención lo
constituye el uso de la composición farmacéutica de la invención
para el tratamiento o prevención de una enfermedad
neurodegenerativa tal como enfermedad de Alzheimer,
Creutzfeldt-Jakob, Parkinson o Huntington, la
demencia con cuerpos de Lewy o, en general, las enfermedades
susceptibles de beneficiarse de las actividades biológicas
mostradas por los productos descritos en la presente invención.
Otro objeto particular de la invención lo
constituye la composición farmacéutica de la invención en la que el
compuesto de formula (I) es un compuesto, o mezcla de compuestos,
perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de
la invención, al siguiente grupo:
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 2-Benciloxicarbonilamino-4-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)-etilcarbamoil]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-Bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-terc-butoxicarbonilamino-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 2-Benzoilamino-4-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)-etilcarbamoil]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 2-[(Benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[2-(6-cloro-benzo[b]thiophen-2-il)-acetilamino]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[(tieno[2,3-b]piridin-2-carbonil)-amino]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[(tieno[2,3-b] tiofen-2-carbonil)-amino]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[(4-bromo-tiofen-2-carbonil)-amino]-butírico.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente
aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son
los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la
materia y utilizados habitualmente en la elaboración de
composiciones terapéuticas.
En el sentido utilizado en esta descripción, la
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la
cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción
terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas,
calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá
determinada, entre otras causas, por las características propias de
los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la
severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia
de administración.
En otra realización particular, dicha
composición terapéutica se prepara en forma de una forma sólida o
suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La
composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser
administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo
cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica
adecuada a la vía de administración elegida. En una realización
particular, la administración de la composición terapéutica
proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica,
rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de
las distintas formas farmacéuticas de administración de
medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de
las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de
Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A.
Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de la
Farmacopeas Española y en Estados Unidos.
El uso de los compuestos de la invención es
compatible con su uso en protocolos en que los compuestos de la
fórmula (I), o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinaciones
con otros tratamientos o cualquier procedimiento médico.
En otro aspecto, esta patente presenta un método
para el tratamiento de pacientes afectados por enfermedades
neurodegenerativas, consistente en la administración a los
individuos afectados por estas enfermedades de cantidades
terapéuticamente efectivas de un compuesto de fórmula (I), o una
composición farmacéutica que lo incluya. A título de ejemplo,
enfermedades neurodegenerativas contempladas en esta invención son
las enfermedades de Alzheimer, Creutzfeldt-Jakob,
Parkinson o Huntington, la demencia con cuerpos de Lewy o, en
general, las enfermedades susceptibles de beneficiarse de las
actividades biológicas mostradas por los productos descritos en la
presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) según la presente
invención en los que R1, R2, R3, R4, G1 y n tienen los significados
definidos en la reivindicación 1, pueden ser preparados según se
describe a continuación a partir de productos accesibles
comercialmente o cuya preparación se encuentra suficientemente
descrita en el estado de la técnica.
En la presente memoria se utilizan las
siguientes abreviaciones con los significados que se detallan:
Cbz se refiere al grupo benciloxicarbonilo,
también llamado carbobenzoxi,
Boc se refiere al grupo
terc-butiloxicarbonilo,
tBu representa el grupo
terc-butilo,
Bn representa el grupo bencilo,
l y d indican la configuración del enantiómero
empleado,
PyBOP se refiere a hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-il-oxi)tripirrolidinio
fosfonio,
EDC se refiere a
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
HOBT se refiere a
N-hidroxibenzotriazol,
DMAP se refiere a dimetilaminopiridina,
DMF se refiere a dimetilformamida y
TFA al ácido trifluoroacético
todos ellos grupos, reactivos o
disolventes habituales en síntesis orgánica, especialmente en el
campo de la síntesis de los
aminoácidos.
En una primera etapa los aminoácidos
dicarboxílicos de fórmula (II), en los que PG_{1} representa un
grupo protector de grupos hidroxilos tal como benciloxicarbonilo
(Cbz) y terc-butiloxicarbonilo (Boc), PG_{2} representa un
grupo protector de grupos amino tal como terc-butilo
(t-Bu) o bencilo (Bn), se esterifican por reacción
con un alcohol de fórmula R_{1}-OH en un
disolvente anhidro tal como cloruro de metileno y en presencia de
una base tal como trietilamina y un catalizador tal como PyBOP para
obtener los compuestos de fórmula (III). La reacción se realiza en
atmósfera inerte a preferiblemente a 0ºC durante el tiempo que
requiera la reacción, habitualmente entre 15 y 20 horas según
indique el control por cromatografía en capa fina. Una vez
finalizada la reacción se evapora el disolvente y el residuo se
purifica por cromatografía a presión en gel de sílice empleando
como eluyente, por ejemplo, mezclas de hexano/acetato de etilo.
A continuación se elimina el grupo protector de
grupos hidroxilos PG_{2} siguiendo procedimientos conocidos por
el experto en la materia para obtener los productos de fórmula
(IV). Así por ejemplo cuando el grupo protector es un grupo
benciloxicarbonilo se tratan los compuestos de fórmula (III) con
ácido fuerte tal como el ácido trifluoroacético en presencia de un
disolvente tal como cloruro de metileno. Cuando el grupo protector
es un grupo terc-butiloxicarbonilo se someten los compuestos
de fórmula (III) a hidrogenación catalizada, por ejemplo, por
paladio sobre carbón activo.
Seguidamente se condensa a temperatura ambiente
con agitación el compuesto de fórmula (IV) en solución de
dimetilformamida anhidra con un compuesto de fórmula
H-G_{1}-R_{4} en presencia de
un agente de condensación tal como EDC, HOB, trietilamina y
cantidades catalíticas de DMAP para dar los compuestos de fórmula
(Ia). Se deja reaccionar con agitación a temperatura ambiente
controlando la reacción mediante cromatografía en capa fina. Una
vez concluida la reacción se evapora el disolvente y el producto se
purifica pasando el residuo resultante por una columna de
cromatografía de gel de sílice, por ejemplo, empleando una mezcla
95:5 de cloruro de metileno:metanol como eluyente. Este último paso
puede no ser necesario cuando se desea continuar con el
procedimiento de síntesis tal como se indica en el siguiente
párrafo.
Los compuestos de fórmula (Ia), además de ser
intermedios de reacción para la obtención de compuestos de fórmula
(I), son asimismo compuestos particulares de fórmula (I) en los que
el grupo R_{2} es benciloxi o terc-butiloxi.
En el caso en que se desee obtener un compuesto
de fórmula (I) en el que el grupo R_{2} sea distinto de benciloxi
o terc-butiloxi la síntesis prosigue mediante la hidrólisis
del compuesto (Ia) en el que R_{2} es un grupo
terc-butiloxicarbonilo por tratamiento con un con ácido
fuerte tal como el ácido trifluoroacético en presencia de un
disolvente tal como cloruro de metileno para dar los compuestos de
fórmula (V).
Finalmente los compuestos de fórmula (V) se
acilan mediante su tratamiento con un cloruro de ácido de fórmula
R_{2}COCl o un anhídrido de fórmula (R_{2}CO)_{2}O en
un disolvente apolar anhídro tal como el cloruro de metileno y en
presencia de la menos dos equivalentes de una base tal como
trietilamina, en frío y con agitación.
Ejemplo
1
Ejemplo
1.1.
Este compuesto fue sintetizado según el método
descrito en el apartado anterior, Ejemplo 1, siguiendo el esquema de
síntesis representado en la Figura 1. Sólido incoloro. Punto de
fusión: 88-90ºC. EM (ES): m/z =
566 [M+H]^{+}. ^{1}H-RMN (300 MHz,
MeOD) \delta: 7.43 (s, 10H, H_{3''}-H_{7''},
H_{10'}-H_{14'}), 5.10 (s, 2H, H_{1''}) 4.50
(m, 1H, H_{\alpha}), 4.14 (m, 2H, H_{1}), 4.13 (s, 2H,
H_{8'}), 3.34-3.29 (m, 3H, H_{6'ecu},
H_{5'ecu}, H_{3'}), 3.16 (m, 2H, H_{1'}), 2.74 (m, 2H,
H_{6'ax}, H_{5'ax}), 2.35 (m, 2H, H_{\gamma}), 2.28 (m, 1H,
H_{\beta}), 2.06 (m, 1H, H_{\beta}) 1.87 (m, 2H, H_{7'ecu},
H_{4'ecu}), 1.64 (m, 2H, H_{2}), 1.42 (m, 2H, H_{2'}),
1.34-1.26 (m, 8H, H_{7'ax}, H_{4'ax}, H_{3},
H_{4}, H_{5}), 0.86 (t, 3H, J= 7.0 Hz, H_{6}) ppm.
^{13}C-RMN (75 MHz, MeOD) \delta: 174.6
(COC_{\gamma}), 173.3 (COC_{\alpha}), 164.5
(CONHC_{\alpha}), 139.6 (C_{2''}, C_{9'}), 132.2
(C_{3''}, C_{7''}.), 132.0 (C_{10'}, C_{14'}), 130.5
(C_{5''}), 130.2 (C_{12'}), 130.1 (C_{11'}, C_{13'}), 128.9
(C_{4''}, C_{6''}), 66.5 (C_{1''}), 65.3 (C_{1}), 62.2
(C_{8'}), 54.0 (C_{\alpha}, C_{3'}), 53.7 (C_{5'},C_{6'}),
37.4 (C_{1'}), 36.2 (C_{2'}), 33.2 (C_{\gamma}), 32.5
(C_{4'}, C_{7'}), 30.7 (C_{3}), 29.6 (C_{2}), 27.8
(C_{\beta}), 26.7 (C_{4}), 23.6 (C_{5}), 14.3 (C_{6}) ppm.
HPLC: Pureza (97%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.2.
Este compuesto, igual que los otros ejemplos que
le siguen, fue sintetizado según el método descrito en el apartado
anterior, Ejemplo 1, siguiendo el esquema de síntesis representado
en la Figura 2. Aceite incoloro. EM (ES): m/z = 532
[M+H]^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7.40 (m, 5H,
H_{10'}-H_{14'}), 6.46 (m, 1H,
NHCOC_{\gamma}), 4.18-4.07 (m, 3H, H_{\alpha},
H_{1}), 5.37 (m, 1H, NHC_{\alpha}), 3.37 (s, 2H, H_{8'}),
3.22 (m, 2H, H_{1'}), 2.85 (m, 2H, H_{6'ecu}, H_{5'ecu}),
2.40-2.22 (m, 4H, H_{\beta}, H_{\gamma}), 1.90
(m, 2H, H_{6'ax}, H_{5'ax}), 1.61-1.52 (m, 4H,
H_{7'ecu}, H_{4'ecu}, H_{2}), 1.40 (s, 9H, Boc),
1.34-1.27 (m, 11H, H_{7'ax}, H_{4'ax}, H_{2'},
H_{3'}, H_{3}, H_{4}, H_{5}), 0.87 (t, 3H, J= 6.8 Hz,
H_{6}) ppm. ^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 172.6 (COC_{\gamma}), 172.3
(COC_{\alpha}), 155.9 (CONHC_{\alpha}), 131.8
(C_{9'}), 130.8 (C_{14'}, C_{10'}), 129.8 (C_{13'},
C_{11'}), 129.2 (C_{12'}), 80.0 (C-Boc), 65.7
(C_{1}), 61.3 (C_{8'}), 53.1 (C_{5'},C_{6'}), 52.6
(C_{\alpha}), 37.5 (C_{1'}), 36.6 (C_{2'}), 34.7 (C_{3'}),
32.2 (C_{\gamma}), 31.3 (C_{4'}, C_{7'}), 30.7 (C_{3}),
28.6 (C_{\beta}), 28.4 (C_{2}), 28.2
(3CH_{3}-Boc), 25.4 (C_{4}), 22.4 (C_{5}),
14.0 (C_{6}) ppm. HPLC: Pureza (96%).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
1.3.
Sólido incoloro. Punto de fusión:
89-91ºC. EM (ES): m/z = 536
[M+H]^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7.85 (m, 3H, H_{3''}, H_{5''},
NHC_{\alpha}), 7.46 (m, 3H, H_{2''}, H_{6''}, H_{4''}), 7.30
(m, 5H, H_{10'}-H_{14'}), 6.09 (m, 1H,
NHCOC_{\gamma}), 4.69 (m, 1H, H_{\alpha}), 4.16 (td, 2H, J =
6.33, 1.93 Hz, H_{1}), 3.54 (s, 2H, H_{8'}),
3.26-3.19 (m, 2H, H_{1'}), 2.90 (m, 2H,
H_{6'ecu}, H_{5'ecu}), 2.38-2.17 (m, 4H,
H_{\beta}, H_{\gamma}), 2.12-1.98 (m, 2H,
H_{6'ax}, H_{5'ax}), 1.66-1.60 (m, 4H,
H_{7'ecu}, H_{4'ecu}, H_{2}), 1.40-1.25 (m,
11H, H_{7'ax}, H_{4'ax}, H_{2'}, H_{3'}, H_{3}, H_{4},
H_{5}), 0.87 (t, 3H, J = 7.02 Hz, H_{6}) ppm.
^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta:
172.2 (COC_{\gamma}), 172.0 (COC_{\alpha}), 167.4
(CONHC_{\alpha}), 133.5 (C_{1''}), 131.9 (C_{4''}),
129.5 (C_{9'}), 128.6 (C_{14'}, C_{10'}), 128.3 (C_{2''},
C_{6''}, C_{12'}), 127.3 (C_{13'}, C_{11'}), 127.1
(C_{3''}, C_{5''}), 65.9 (C_{1}), 63.0 (C_{8'}), 53.4
(C_{5'},C_{6'}), 52.7 (C_{\alpha}), 37.3 (C_{1'}), 35.9
(C_{2'}), 33.1 (C_{3'}), 32.8 (C_{\gamma}), 31.6 (C_{4'},
C_{7'}), 31.3 (C_{3}), 28.5 (C_{2}), 28.1 (C_{\beta}), 25.4
(C_{4}), 22.5 (C_{5}), 14.0 (C_{6}). HPLC: Pureza
(96%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.4.
Sólido amarillo. Punto de fusión:
101-103ºC. EM (ES): m/z = 592
[M+H]^{+}. H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7.84-7.81 (m, 2H, H_{3''},
H_{7''}), 7.76 (d, J= 7.1, NCH_{\alpha}),
7.39-7.35 (m, 3H, H_{4''}, H_{5''}, H_{6''}),
7.27 (m, 5H, H_{10'}-H_{14'}), 5.96 (m, 1H,
NHCOC_{\gamma}), 4.66-4.64 (m, 1H, H_{\alpha}),
4.14 (m, 2H, H_{1}), 3.5 (s, 2H, H_{8'}),
3.25-3.17 (m, 2H, H_{1'}), 2.83 (m, 2H,
H_{5'ecu}, H_{6'ecu}), 2.40-2.14 (m, 4H,
H_{\beta}, H_{\gamma}), 1.92 (m, 2H, H_{5'ax}, H_{6'ax}),
1.64-1.53 (m, 4H, H_{4'ecu}, H_{7'ecu},
H_{2}), 1.39-1.22 (m, 11H, H_{4'ax}, H_{7'ax},
H_{2'}, H_{3'}, H_{3}, H_{4}, H_{5}), 0.85 (t, 3H,
J= 6.78 Hz, H_{6}) ppm.
^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta:
172.6 (COC_{\gamma}), 171.0 (COC_{\alpha}), 162
(CONHC_{\alpha}), 141.4 (C_{2''}, C_{9''}), 139.4
(C_{8''}), 138.3 (C_{9'}), 129.6 (C_{10'}, C_{14'}), 128.5
(C_{11'}, C_{13'}), 127.5 (C_{12'}), 126.6 (C_{4''}), 125.7
(C_{6''}), 125.4 (C_{5''}), 125.1 (C_{7''}), 123.0
(C_{3''}), 66.1 (C_{1}), 63.4 (C_{8'}), 53.7 (C_{\alpha}),
53.2 (C_{5'},C_{6'}), 37.6 (C_{1'}), 36.2 (C_{2'}), 33.3
(C_{3'}), 33.0 (C_{\gamma}), 31.9 (C_{4'}, C_{7'}), 31.6
(C_{3}), 28.7 (C_{2}), 27.7 (C_{\beta}), 25.7 (C_{4}), 22.7
(C_{5}), 14.2 (C_{6}) ppm. HPLC: Pureza (94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.5.
Sólido amarillo. Punto de fusión:
84-86ºC. EM (ES): m/z = 641
[M+H]^{+}. ^{1}H-RMN (300 MHz,
MeOD) \delta: 7.80 (m, 3H, H_{4''}, H_{5''}, H_{7''}), 7.55
(s, 1H, H_{3''}), 7.34 (m, 5H,
H_{10'}-H_{14'}), 4.39 (m, 1H, H_{\alpha}),
4.08 (m, 2H, H_{1}), 3.81 (s, 2H, H_{10''}), 3.72 (s, 2H,
H_{8'}), 3.18 (m, 2H, H_{1'}), 3.00 (m, 2H, H_{6'ecu},
H_{5'ecu}), 2.31 (m, 3H, H_{\gamma}, H_{\beta}), 2.17 (m, 2H,
H_{5'ax}, H_{6,ax}), 1.93 (m, 1H, H_{\beta}) 1.73 (m, 2H,
H_{4'ecu}, H_{7'ecu}), 1.54 (m, 1H, H_{2}), 1.39 (m, 2H,
H_{2'}), 1.33-1.25 (m, 9H, H_{5}, H_{3},
H_{4}, H_{3'} H_{4'ax}, H_{7'ax}), 0.84 (t, 3H, J =
7.0 Hz, H_{6}) ppm. ^{13}C-RMN (75 MHz,
MeOD) \delta: 174.3 (COC_{\gamma}), 173.2
(COC_{\alpha}), 172.7 (CONHC_{\alpha}), 141.5
(C_{2''}), 140.0 (C_{9''}), 135.2 (C_{8''}), 131.6
(C_{6''}), 131.4 (C_{9'}), 130.0 (C_{14'}, C_{10'}), 129.6
(C_{13'}, C_{11'}), 129.5 (C_{12'}), 128.0 (C_{5''}), 125.8
(C_{4''}), 125.1 (C_{7''}), 122.8 (C_{3''}), 66.4 (C_{1}),
63.1 (C_{8'}), 54.0 (C_{\alpha}), 53.0 (C_{5'}, C_{6'}),
37.6 (C_{1'}), 36.3 (C_{3'}), 33.0 (C_{\gamma}), 32.5
(C_{2'}), 31.6 (C_{4'}, C_{7'}), 29.6 (C_{5}), 28.3
(C_{\beta}), 26.7 (C_{4}), 26.5 (C_{3}), 23.6 (C_{2}), 14.4
(C_{6}) ppm. HPLC: Pureza (98%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.6.
Aceite amarillo. EM (ES): m/z =
593 [M+H]^{+}, 616 [M+Na]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
8.61 (dd, 1H, J = 4.6, 1.6 Hz, H_{6''}), 8.09 (dd, 1H,
J = 8.2, 1.6 Hz, H_{4''}), 8.00 (d, 1H, J = 6.8 Hz,
NHC_{\alpha}), 7.78 (s, 1H, H_{3''}), 7.32-7.22
(m, 6H, H_{10'}-H_{14'}, H_{5''}), 5.88 (m,
1H, NHCOC_{\gamma}), 4.65 (m, 1H, CH_{\alpha}), 4.15 (m, 2H,
H_{1}), 3.46 (s, 2H, H_{8'}), 3.23 (m, 2H, H_{1'}), 2.81 (m,
2H, H_{5'ecu}, H_{6'ecu}), 2.41-2.17 (m, 4H,
H_{\beta}, H_{\gamma}), 1.89 (m, 2H, H_{5'ax}, H_{6'ax}),
1.65-1.55 (m, 4H, H_{4'ecu}, H_{7'ecu},
H_{2}), 1.39-1.24 (m, 11H, H_{4'ax}, H_{7'ax},
H_{2'}, H_{3'}, H_{3}, H_{4}, H_{5}), 0.85 (t, 3H,
J= 6.8 Hz, H_{6}) ppm. ^{13}C-RMN
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 172.5 (COC_{\gamma}), 171.6
(COC_{\alpha}), 162.2 (CONHC_{\alpha}), 162.1
(C_{7''}), 148.7 (C_{6''}), 138.4 (C_{2''}), 132.7 (C_{4''},
C_{9'}), 129.3 (C_{14'}, C_{10'}), 128.2 (C_{13'},
C_{11'}), 127.1 (C_{12'}), 123.0 (C_{8''}, C_{3''}), 120.1
(C_{4''}, C_{5''}), 65.9 (C_{1}), 63.2 (C_{8'}), 53.5
(C_{5'},C_{6'}), 53.1 (C_{\alpha}), 37.5 (C_{1'}, 36.0
(C_{2'}), 33.3 (C_{3'}), 32.7 (C_{\gamma}), 31.9 (C_{4'},
C_{7'}), 31.3 (C_{3}), 28.4 (C_{5}), 27.2 (C_{\beta}), 25.4
(C_{4}), 22.5 (C_{2}), 14.0 (C_{6}) ppm. HPLC: Pureza
(95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.7.
Sólido amarillo. Punto de fusión:
100-102ºC. EM (ES): m/z = 598
[M+H]^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7.74 (s, 1H, H_{3''}), 7.68 (d, 1H, J
= 7.1 Hz, NHC_{\alpha}), 7.36 (d, 1H, J = 5.5 Hz,
H_{5''}), 7.29 (m, 5H, H_{10'}-H_{14'}), 7.23
(d, 1H, J = 5.5 Hz, H_{4''}), 5.99 (m, 1H,
NHCOC_{\gamma}), 4.65 (m, 1H, H_{\alpha}), 4.14 (m, 2H,
H_{1}), 3.5 (s, 2H, H_{8'}), 3.23 (m, 2H, H_{1'}), 2.90 (m,
2H, H_{5'ecu}, H_{6'ecu}), 2.39-2.16 (m, 4H,
H_{\beta}, H_{\gamma}), 2.00 (m, 2H, H_{5'ax}, H_{6'ax}),
1.65-1.59 (m, 4H, H_{4'ecu}, H_{7'ecu},
H_{2}), 1.39-1.24 (m, 11H, H_{4'ax}, H_{7'ax},
H_{2'}, H_{3'}, H_{3}, H_{4}, H_{5}), 0.85 (t, 3H,
J= 7.0 Hz, H_{6}) ppm. ^{13}C-RMN
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 172.5 (COC_{\gamma}), 171.8
(COC_{\alpha}), 162.3 (CONHC_{\alpha}), 146.3
(C_{2''}), 141.6 (C_{7''}), 141.3 (C_{9'}), 129.5 (C_{3''}),
129.0 (C_{10'}, C_{14'}), 128.3 (C_{8''}, C_{11'},
C_{13'}), 127.4 (C_{12'}), 120.9 (C_{5''}), 125.5 (C_{4''}),
65.9 (C_{1}), 63.0 (C_{8'}), 53.4 (C_{5'}, C_{6'}), 53.0
(C_{\alpha}), 37.4 (C_{1'}), 36.0 (C_{2'}), 33.1 (C_{3'}),
32.8 (C_{\gamma}), 31.5 (C_{4'}, C_{7'}), 31.3 (C_{3}), 28.4
(C_{5}), 27.5 (C_{\beta}), 25.4 (C_{4}), 22.5 (C_{2}), 14.0
(C_{6}) ppm. HPLC: Pureza (98%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.8.
Sólido amarillo. Punto de fusión:
48-50ºC. EM (ES): m/z = 542
[M+H]^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
MeOD) \delta: 7.85 (dd, 1H, J= 3.9, 1.2 Hz, H_{3''}),
7.67 (dd, 1H, J= 5.1, 1.2 Hz, H_{5''}), 7.43 (s, 5H,
H_{10'}-H_{14'}), 7.13 (dd, J = 5.1, 3.9
Hz, H_{4''}), 4.50 (m, 1H, H_{\alpha}), 4.14 (m, 2H, H_{1}),
4.13 (s, 2H, H_{8'}), 3.34-3.29 (m, 3H,
H_{6'ecu}, H_{5'ecu}, H_{3'}), 3.16 (m, H, H_{1'}), 2.74 (m,
2H, H_{6'ax}, H_{5'ax}), 2.35 (m, 2H, H_{\gamma}), 2.28 (m,
1H, H_{\beta}), 2.06 (m, 1H, H_{\beta}) 1.87 (m, 2H,
H_{7'ecu}, H_{4'ecu}), 1.64 (m, 2H, H_{2}), 1.42 (m, 2H,
H_{2'}), 1.34-1.26 (m, 8H, H_{7'ax}, H_{4'ax},
H_{3}, H_{4}, H_{5}), 0.86 (t, 3H, J = 7.0 Hz,
H_{6}) ppm. ^{13}C-RMN (100 MHz, MeOD)
\delta: 174.6 (COC_{\gamma}), 173.3
(COC_{\alpha}), 164.5 (CONHC_{\alpha}), 139.6
(C_{2''}, C_{9'}), 132.2 (C_{3''}), 132.0
(C_{10'},C_{14'}), 130.5 (C_{5''}), 130.2 (C_{12'}), 130.1
(C_{11'}, C_{13'}), 128.9 (C_{4''}), 66.5 (C_{1}), 62.2
(C_{8'}), 54.0 (C_{\alpha}, C_{3'}), 53.7 (C_{5'},C_{6'}),
37.4 (C_{1'}), 36.2 (C_{2'}), 33.2 (C_{\gamma}), 32.5
(C_{4'}, C_{7'}), 30.7 (C_{3}), 29.6 (C_{2}), 27.8
(C_{\beta}), 26.7 (C_{4}), 23.6 (C_{5}), 14.3 (C_{6}) ppm.
HPLC: Pureza (96%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.9.
Aceite amarillento. EM (ES): m/z
= 622, 620 [M+H]^{+}. ^{1}H-RMN
(400 MHz, MeOD) \delta: 7.74 (d, 1H, J= 1.4 Hz,
H_{5''}), 7.68 (d, J= 1.4 Hz, H_{3''}), 7.36 (s, 5H,
H_{10'}-H_{14'}), 4.48 (m, 1H, H_{\alpha}),
4.14 (m, 2H, H_{1}), 3.73 (s, 2H, H_{8'}), 3.30 (m, 2H,
H_{6'ecu}, H_{5'ecu},), 3.13 (m, 2H, H_{1'}),
2.40-2.36 (m, 3H, H_{6'ax}, H_{5'ax}, H_{3'}),
2.32 (m, 1H, H_{\beta}), 2.07 (m, 1H, H_{\beta}),
1.77-1.74 (m, 2H, H_{7'ecu}, H_{4'ecu}), 1.40
(m, 2H, H_{2}), 1.32 (m, 2H, H_{2}), 1.31-1.27
(m, 8H, H_{7'ax}, H_{4'ax}, H_{3}, H_{4}, H_{5}), 0.87
(t, 3H, J= 7.02 Hz, H_{6}) ppm.
^{13}C-RMN (100 MHz, MeOD) \delta: 174.6
(COC_{\gamma}), 173.1 (COC_{\alpha}), 164.5
(CONHC_{\alpha}), 141.0 (C_{2''}, C_{9'}), 132.2
(C_{3''}), 131.4 (C_{10'},C_{14'}), 129.9 (C_{5''}), 129.6
(C_{12'}), 129.3 (C_{11'}, C_{13'}), 111.0 (C_{4''}), 66.6
(C_{1}), 63.5 (C_{8'}), 54.2, (C_{\alpha}, 54.1 (C_{3'}),
53.8 (C_{5'},C_{6'}), 37.7 (C_{1'}), 36.6 (C_{2'}), 33.5
(C_{\gamma}), 32.5 (C_{4'}, C_{7'}), 31.8 (C_{3}), 29.6
(C_{2}), 27.8 (C_{\beta}), 26.7 (C_{4}), 23.6 (C_{5}), 14.3
(C_{6}) ppm. HPLC: Pureza (97%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Las causas primarias o desencadenantes de la EA
en particular y de muchas de las EN en general no están
completamente aclaradas. Si existe un gran número de evidencias de
que fenómenos de tipo oxidativo están implicados en esta etiología,
en particular el llamado estrés oxidativo, producido por cantidades
superiores a las controlables de las llamadas especies radicálicas
de oxígeno. Estas especies pueden ser tanto de procedencia externa
(fotooxidaciones, emisiones,...) como interna (metabolismo
mitocondrial, activación neutrófila,...). Desde el punto de vista
químico estas especies pueden ser radicales libres tipo superóxido
o hidroxilo, oxígeno no radical como el agua oxigenada o el
peroxinitrito o bien moléculas reactivas como los cetoaldehidos o el
hidroxinonenal (Mutat. Res. 1999, 428,
17-22). En estado normal el cerebro posee
mecanismos capaces de eliminar estas especies oxidativas
transformándolas en otras inocuas, pero en situaciones patológicas
o simplemente ante factores de riesgo como el envejecimiento, estas
especies pueden escapar a los sistemas de control y dar lugar a
procesos bioquímicos aberrantes (J. Neurosci. 2001,
21, 4183-4187). Esto indica que moléculas
capaces de suplir o complementar los mecanismos cerebrales
encargados de mantener a niveles aceptables las especies reactivas
de oxígeno, incapaces de cumplir plenamente su función, tendrían
un efecto neuroprotector al eliminar o reducir dichas especies
radicálicas y los daños que puedan
causar.
causar.
A tal fin, se evaluó el efecto citoprotector de
los compuestos en células de neuroblastoma humano, concretamente
el potencial neuroprotector de estos compuestos frente al estrés
oxidativo producido en dos modelos de estudio diferentes, por una
parte con peróxido de hidrógeno como generador exógeno de radicales
libres, y por otra con rotenona y oligomicina A, bloqueantes de la
cadena respiratoria de la mitocondria según se describe en J.
Neurochem. 1992, 59, 1609-1623 y
en Toxicological Sciences 2004, 79,
137-146, respectivamente. El parámetro de
viabilidad que se midió en ambos modelos era la actividad
catalítica de la enzima lactatodeshidrogenasa, LDH en lo sucesivo,
una enzima que se libera al medio extracelular cuando muere la
célula (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315,
1346-1353).
El método experimental utilizado, siguiendo un
procedimiento previamente descrito (Neuropharmacology
2004, 46, 103-114) es el siguiente:
células SH-SY5Y de neuroblastoma humano fueron
sembradas y cultivadas en un medio DMEM (Dulbecco's modified
Eagle's médium) conteniendo 15 aminoácidos no esenciales y
suplementada con un 10% de suero fetal de ternera, glutamina 1
milimolar, 50 unidades por mililitro de penicilina y 50 microgramos
por mililitro de estreptomicina, manteniéndolas a 37ºC en aire
humidificado conteniendo 5% de dióxido de carbono. En los ensayos,
las células SH-SY5Y fueron subcultivadas en placas
de 48 pocillos con una densidad de sembrado de 5x10^{5} células
por pocillo, o bien en placas de 96 pocillos con una densidad de
sembrado de 2x10^{5} células por pocillo. En los experimentos de
citotoxicidad, las células así preparadas fueron tratadas con los
compuestos a medir, en DMEM libre de suero.
Para estudiar la acción citoprotectora de los
diferentes compuestos contra la muerte celular inducida por
peróxido de hidrógeno 60 micromolar o una combinación de rotenona
30 micromolar con oligomicina A 10 micromolar, los compuestos
fueron añadidos al medio y mantenidos durante 24 horas. Después,
los medios fueron reemplazados por medios frescos que aún contenían
el compuesto más el agente citotóxico, y fueron así mantenidos por
un período adicional de 24 horas. La viabilidad celular fue
comprobada midiendo la actividad de la enzima LDH, como se ha
explicado anteriormente, mediante el kit "Cytotoxicity Cell
Death" (Roche-Boehringer Mannheim) siguiendo las
instrucciones del fabricante de dicho kit. La actividad LDH total
fue definida como la suma de las actividades LDH intra y
extracelular. La actividad LDH liberada por las células al morir
fue definida como el porcentaje de la actividad LDH extracelular
frente a la actividad LDH total.
En todos los ensayos farmacológicos se utiliza
un control positivo como comparación y para evaluar la bondad del
método empleado. En este caso se utilizó Trolox, un bien conocido
captador de radicales libres, núcleo activo del antioxidante
natural vitamina E (New. Engl. J. Med. 2005,
352, 2379-2388). Los resultados obtenidos
para los compuestos descritos como Ejemplos 1.1 a 1.9 que se
muestran a continuación, vienen expresados en porcentaje de la
actividad neuroprotectora.
2.1 Neuroprotección frente a un estímulo
tóxico de peróxido de hidrógeno 60 micromolar, referido a
porcentaje de protección inducida por cada compuesto, a la
concentración que se expresa, y que fue la que dio lugar a la
máxima protección en cada caso:
- \bullet
- Ejemplo 1.1: 39,1% a 10 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.2: 24,9% a 1 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.3: 68,1% a 3 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.4: 28,7% a 1 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.5: 32,5% a 3 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.6: 48,8% a 30 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.7: 46,4% a 10 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.8: 73% a 10 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.9: 84,3% a 3 micromolar
- \bullet
- Trolox: 57,7% a 30 micromolar.
\vskip1.000000\baselineskip
2.2 Neuroprotección frente a un estímulo
tóxico de una combinación de rotenona 30 micromolar y oligomicina
10 micromolar, referido a porcentaje de protección inducida
por cada uno de los compuestos que se seleccionaron para esta
prueba, a la concentración que se expresa, y que fue la que dio
lugar a la máxima protección en cada caso:
- \bullet
- Ejemplo 1.3: 47,9% a 0,3 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.7: 46,1% a 0,3 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.8: 48,9% a 0,1 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.9: 35,9% a 3 micromolar
- \bullet
- Trolox: 52,9% a 3 micromolar.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que los productos
objeto de la presente invención son capaces de reducir la presencia
de especies radicálicas, tanto exógenas como endógenas, con el
consiguiente efecto neuroprotector, lo que las convierte en
potenciales fármacos para el tratamiento de patologías generadas o
favorecidas por estrés oxidativo o presencia de especies
radicálicas en general.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La EA, como todas las EN, es un proceso muy
lento con un tiempo medio de 8 años entre la aparición de los
primeros síntomas y la muerte. Los primeros síntomas aparecen como
pérdidas de memoria a corto plazo, que llegan hasta el no
reconocimiento de familiares o el olvido de habilidades normales
para el individuo, problemas del lenguaje, alteraciones cognitivas,
pérdida de la capacidad de aprendizaje y dificultades de
orientación, que se aumentan hasta la pérdida total de las
capacidades cognitivas según avanza la enfermedad (Ann. Intern.
Med. 2004, 140, 501-509).
La causa inmediata de estos fallos cognitivos,
al menos en las primeras etapas, es la disminución de los niveles
de neurotransmisores que constituyen la comunicación sinóptica. El
cuadro clínico de la EA se correlaciona con la pérdida de neuronas
colinérgicas en el núcleo basal de Meynert, siendo la sinapsis
colinérgica, que utiliza acetilcolina como neurotransmisor, la más
afectada en esta enfermedad. Teniendo en cuenta los efectos
devastadores de la enfermedad, se entiende la importancia que han
tenido y tienen los tratamientos sintomáticos capaces de reponer,
aun temporalmente y con eficacia limitada, las capacidades
cognitivas de los pacientes EA. De ahí que los inhibidores de la
AChE, que previenen la degradación de la acetilcolina y elevan sus
niveles sinópticos, hayan sido los únicos fármacos utilizados
durante los últimos años en el tratamiento de la EA, e incluso en
la actualidad sigan siendo casi los únicos fármacos existentes en
mercado para el tratamiento de esta enfermedad.
Por ello, se consideró de interés evaluar la
capacidad inhibidora de AChE de los compuestos objeto de la
presente invención. Esta evaluación se llevó a cabo mediante el
llamado método de Rappaport (Clin. Chim. Acta 1959, 4,
227), usando AChE purificada de Electrophorus electricus y cloruro
de acetilcolina (29,5 milimolar) como sustrato. La reacción se
llevó a cabo en un volumen final de 2,5 mililitros de una solución
acuosa que contenía 0,78 unidades de AChE y
m-nitrofenol a la concentración de 1,9 milimolar
para producir un color amarillo, que se pierde en función de la
actividad de la enzima. Se realizaron curvas de inhibición
incubando con los compuestos de la invención durante 30 minutos y
se preparó una muestra sin compuesto alguno para determinar el 100%
de la actividad enzimática. Tras los 30 minutos de incubación, se
evaluó la pérdida del color amarillo midiendo absorbancia a 405
nanometros en un lector espectrofotométrico para placas (iEMS
Reader MF, Labsystems). La concentración de compuesto que produce
el 50% de inhibición de la actividad de AChE (CI_{50}) se calculó
transformando los valores de absorbancia a unidades de actividad
enzimática Rappaport extrapolando a partir de una curva de
calibración obtenida previamente.
Los resultados de inhibición de AChE, expresados
como la concentración que inhibe el 50% de la actividad (CI_{50})
para los compuestos de la invención, son los siguientes:
- \bullet
- Ejemplo 1.1: 1,4 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.2: 5 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.3: 1,9 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.4: 2,5 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.5: 2,3 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.6: 3,25 micomolar
- \bullet
- Ejemplo 1.7: 3,5 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.8: 3,5 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.9: 1,2 micromolar.
Estos resultados muestran que la familia de
compuestos objeto de esta patente pueden también ser fármacos
útiles para el tratamiento sintomático de la EA.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Numerosas enfermedades neurodegenerativas tienen
en común cambios conformacionales de determinadas proteínas que
finalmente conducen a su aberrante polimerización y acumulación. La
EA comparte esta característica, pues el péptido beta amiloide,
soluble y fisiológicamente normal cambia de conformación y forma
pequeños oligómeros lineales solubles que aumentan de tamaño a
fibrillas y finalmente precipitan en agregados extracelulares de
gran tamaño llamadas placas seniles. Tal vez por ser
histológicamente tan llamativas, las placas seniles ocupaban el
centro de la hipótesis amiloide original pero en la actualidad se
plantea mas bien la capacidad neurotóxica de formas intermedias
prefibrilares, oligómeros solubles y protofibrillas producidas
durante la formación de las placas (J. Neurochem.
2007, 101, 1172-1184), por lo que
resulta evidente que la inhibición de la polimerización y
agregación de los monómeros del péptido amiloide pasa a ser un
importante blanco terapéutico.
Varios estudios han demostrado que la enzima
acetilcolinesterasa se une a dicho péptido beta amiloide induciendo
la formación de fibrillas (Neurochem Res. 1998, 23,
135) y que el sitio aniónico periférico de la enzima está implicado
en esa adhesión (Biochem. Pharmacol. 2003, 65,
407-416).
Es sabido que algunos ligandos como el ioduro de
propidio, que se une al sitio periférico de la enzima, inhiben la
agregación de beta amiloide (Mol. Psychiatry 1996, 1,
359). Por lo tanto se consideró de interés conocer si alguno de los
compuestos objeto de la invención sería capaz de unirse al sitio
periférico, lo cual podría ser indicativo de un posible efecto
antiagregante de beta amiloide.
Se llevó a cabo un ensayo de competición por el
sitio periférico de la acetilcolinesterasa con los compuestos a
las concentraciones de 0,3 1 y 3 micromolar. El propidio, ligando
específico del sitio aniónico periférico, origina un aumento de
fluorescencia al unirse a dicho sitio (Mol. Pharmacol. 1987,
31, 610). Una disminución en la fluorescencia debida a
propidio en presencia de los compuestos objeto de la invención
podría interpretarse como un desplazamiento de propidio del sitio
periférico.
Se utilizó una solución de acetilcolinesterasa
de eritrocito bovino a la concentración de 5 micromolar en tampón
Tris 0,1 mM y pH 8. Se añadieron alícuotas de los compuestos objeto
de la invención, Ejemplos 1.1 a 1.9, a una concentración final de
0,3 micromolar, y las soluciones se mantuvieron a temperatura
ambiente durante 6 horas al menos. Tras este periodo de tiempo, se
incubaron las muestras durante 15 minutos con propidio a una
concentración final de 20 micromolar y se midió la fluorescencia en
un lector de fluorescencia para microplacas (Fluostar Optima, BMG,
Alemania) a las longitudes de onda de excitación y emisión de 485 y
620 nm respectivamente.
Los resultados obtenidos, que a continuación se
exponen, se expresan como porcentaje de la disminución de
fluorescencia inducida por cada compuesto a la concentración
indicada, y que fue la que dio lugar a la máxima disminución en
cada caso. Como control positivo para comparación y evaluación de
la bondad del método empleado se utilizó el compuesto BW284c51
(Sigma-Aldrich, España) a la concentración de 1
milimolar.
- \bullet
- Ejemplo 1.1: 29,3% a 3 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.2: 43,6% a 1 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.3: 37,3% a 3 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.4: 39,7% a 3 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.5: 23,4% a 3 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.6: 37,4% a 0,3 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.7: 42,2% a 0,3 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.8: 15% a 3 micromolar
- \bullet
- Ejemplo 1.9: 11,3% a 0,3 micromolar
- \bullet
- BW284c51: 24,5% a 1 milimolar.
Los datos obtenidos muestran que los compuestos
objeto de esta patente son capaces de unirse al sitio periférico
de la enzima acetilcolinesterasa, lo que los convierte en
potenciales fármacos con efecto antiagregante del péptido beta
amiloide.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Teniendo en cuenta el papel central que juega el
cerebro en el organismo, cabe esperar que la propia evolución lo
haya protegido de forma especial. En efecto todo el sistema
nervioso central, pero en particular el cerebro, aparece como un
órgano blindado, un sistema aparte dentro del conjunto del
organismo, separado por una membrana de características especiales
llamada barrera hematoencefálica (BHE en lo sucesivo) que
selecciona el paso de determinadas moléculas en ambos sentidos. Es
decir, de nada sirve obtener un producto que muestre una alta
actividad in vitro, con un gran potencial para el
tratamiento de, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas si
in vivo no es capaz de alcanzar su diana terapéutica.
Resulta entonces de gran importancia conocer si la molécula o
familia de moléculas objeto de una investigación del tipo de la que
se presenta en esta patente son capaces de atravesar la BHE antes
de alcanzar fases posteriores del desarrollo del potencial fármaco,
en orden a introducir nuevas modificaciones en la molécula o,
incluso, detener la línea de investigación si se confirma la
incapacidad de los productos para penetrar en el sistema nervioso
central a través de la BHE, con el consiguiente ahorro de unas
inversiones cada vez mas elevadas.
Existen algunos métodos in vitro para
evaluar dicha capacidad de penetración, siendo la llamada
metodología PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeation
Assay, descrita en Eur. J. Med. Chem. 2003,
38, 223-232) la mas empleada debido a la
máxima precisión y verosimilitud que ofrecen sus resultados. En el
caso de los productos objeto de esta invención, se eligieron tres
compuestos representativos de esta familia de compuestos y se
estudió su capacidad de atravesar la BHE utilizando dicha
metodología PAMPA en la forma que se describe a continuación. Los
experimentos se realizaron empleando dos microplacas de 96 pocillos
en un montaje tipo sandwich. La microplaca superior
(Millipore Ref. MAIPS4510) está provista de 96 filtros hidrófobos
de PVDF, donde se deposita una disolución de extracto lipídico de
cerebro de cerdo (Avanti Polar Lipids) en dodecano. La microplaca
inferior posee 96 pocillos con forma de lágrima (Millipore Ref.
MAMCS9610).
La microplaca receptora se rellenó con 180
\muL por pocillo de una mezcla compuesta por buffer fosfato
salino de pH 7.4 (PBS) y EtOH en proporción 90:10. El filtro de la
placa donadora se cubrió con 4 \muL de una disolución del
extracto lipídico de cerebro de cerdo en dodecano (20 mg mL^{-1}).
A continuación, se añadieron 180 \muL de una disolución PBS:EtOH
(90:10) de los compuestos a evaluar sobre la microplaca donadora,
que se situó de forma cuidadosa sobre la placa receptora. Después
de 120 minutos de incubación a 25ºC la placa donadora se separó
cuidadosamente y se determinó la concentración de los compuestos en
la placa receptora mediante espectroscopia UV. El método mide la
permeabilidad, expresando como tal la velocidad de paso de una
barrera de un grosor dado en millonésimas de centímetro (cm x
10^{-6}) por segundo. Los resultados se expresan como el valor
medio mas/menos la desviación estándar de tres ensayos
independientes conteniendo cada uno de ellos cuatro repeticiones de
cada compuesto a analizar. Previamente, el método fue validado con
la evaluación de 15 fármacos comerciales: testosterona, verapamilo,
imipramina, desipramina, progesterona, promazina, clorpromazina,
clonidina, piroxicam, cafeína, aldosterona, lomefloxazina,
enoxazina, atenolol y ofloxazina, que ofrecieron valores
comprendidos entre 9,7\pm0,1 (testosterona) y 0,7\pm0,01
(ofloxazina), coherentes con los valores de permeabilidad descritos
para dichos compuestos.
Los resultados obtenidos fueron:
- ^{a}
- Permeabilidad experimental, expresada en paso del producto por una membrana de un grosor dado en millonésimas de centímetro (cm x 10^{-6}) por segundo, siguiendo el método descrito en Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 223-232.
- ^{b}
- SNC+ significa que penetra en el SNC y SNC- significa que no penetra en el SNC.
\vskip1.000000\baselineskip
La conclusión que se extrae de estos resultados
es que los productos objeto de la presente invención, al ser
capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, son también
capaces de alcanzar sus dianas terapéuticas en el cerebro, una
condición casi imprescindible para formar parte de fármacos útiles
para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso en general
y neurodegenerativas en particular, tales como la enfermedad de
Alzheimer.
Claims (19)
1. Compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R_{1}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o heteroarilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, amonioalquilo y, en general, grupos alquilos lineales o ramificados, sustituidos por cualquier grupo químico con expresa exclusión de grupos alquilo sustituidos por arilos, como por ejemplo bencilo.
R_{2}, R_{3} representa un
átomo de hidrógeno o grupos arilo o heteroarilo, alquilos lineales
o ramificados, insustituidos o sustituidos con cualquier grupo
químico, carbamatos en los que R_{2} representa -O- arilos u
-O-alquilos, lineales o ramificados, insustituidos
o sustituidos por cualquier grupo químico, derivados de urea en los
que R_{2} representa -NH-arilos o
-NH-alquilos, lineales o ramificados, insustituidos
o sustituidos por cualquier grupo químico, imidas. En general,
cualquier grupo químico capaz de generar la molécula representada
en la fórmula general
I.
- n
- tiene el valor 1 o 2.
- C*
- representa el carbono quiral del aminoácido, y puede ser el enantiómero R, el enantiómero S, o la mezcla en cualquier proporción de ambos enantiómeros.
- G_{1}
- representa O, N mono o disustituido, CH_{2}, S o, en general, cualquier grupo o estructura química que pueda utilizarse como unión entre el aminoácido y R_{4}.
- R_{4}
- representa cualquier estructura química combinación de grupos alquilo, arilo o heteroarilo, sustituidos o insustituidos.
o un isómero, sal farmacéuticamente
aceptable y/o solvato del
mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
R_{1} es un grupo alquilo C_{2}-C_{8} lineal
o ramificado.
3. Compuesto según la reivindicación 2 en el que
R_{1} es un grupo alquilo C_{5}-C_{7}
lineal.
4. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}.
5. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
G_{1} es un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos
alquilo C_{1}-C_{3}.
6. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
n tiene el valor de 2.
7. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
R_{4} representa un grupo
piperidin-4-il-etilo
opcionalmente sustituido.
8. Compuesto según la reivindicación 7 en el que
el grupo
piperidin-4-il-etilo
está sustituido en su átomo de nitrógeno con un grupo
arilalquilo.
9. Compuesto según la reivindicación 8 en el que
el grupo arilalquilo es un grupo bencilo opcionalmente sustituido
con 1 a 3 grupos seleccionados de C_{1}-C_{3}
alquilo, C_{1}-C_{3} alcoxi, ciano, nitro y
átomos de halógeno,
10. Compuesto según la reivindicación 9 en el
que el grupo arilalquilo es un grupo bencilo no sustituido.
11. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 2-Benciloxicarbonilamino-4-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)-etilcarbamoil]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-Bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-terc-butoxicarbonilamino-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 2-Benzoilamino-4-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)-etilcarbamoil]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 2-[(Benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[2-(6-cloro-benzo[b]thiophen-2-il)-acetilamino]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[(tieno[2,3-b]piridin-2-carbonil)-amino]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[(tieno[2,3-b]tiofen-2-carbonil)-amino]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-butírico
- \bullet
- Ester n-hexílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-[(4-bromo-tiofen-2-carbonil)-amino]-butírico.
12. Composición farmacéutica
caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, junto con uno
o mas excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. Composición según la reivindicación 12
caracterizada porque comprende, además, uno o mas agentes
terapéuticos adicionales.
14. Uso de un compuesto de fórmula general
(I)
en el que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, G_{1} y n tienen los significados definidos en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un isómero, sal
farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo para la
fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de
trastornos o enfermedades en los que estén implicados procesos
oxidativos como etiología de dichos trastornos o
enfermedades.
15. Uso según la reivindicación 14
caracterizado porque los trastornos o enfermedades son
aquellos en los que esta implicado un déficit o disfunción de la
neurotransmisión colinérgica.
16. Uso según la reivindicación 14
caracterizado porque los trastornos o enfermedades son
aquellos en los que esté implicada la agregación del péptido
amiloide en sus diferentes grados: oligómeros, protofiblillas,
fibrillas, agregados fibrilares, placas seniles, etc.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
14 a 16 caracterizado porque el trastorno o enfermedad
pertenece al grupo de las enfermedades neurodegenerativas.
18. Uso según la reivindicación 17
caracterizado porque que dicha enfermedad neurodegenerativa
es la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad
de Huntington o cualquier otra que se caracterice por procesos
neurodegenerativos tales como la pérdida neuronal, fallos en los
procesos de neurotransmisión o aparición de agregados del péptido
amiloide.
19. Procedimiento para la obtención de un
compuesto fórmula general (I)
donde:
- R_{1}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o heteroarilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, amonioalquilo y, en general, grupos alquilos lineales o ramificados, sustituidos por cualquier grupo químico con expresa exclusión de grupos alquilo sustituidos por arilos, como por ejemplo bencilo.
R_{2}, R_{3} representa un
átomo de hidrógeno o grupos arilo o heteroarilo, alquilos lineales
o ramificados, insustituidos o sustituidos con cualquier grupo
químico, carbamatos en los que R_{2} representa -O- arilos u
-O-alquilos, lineales o ramificados, insustituidos
o sustituidos por cualquier grupo químico, derivados de urea en los
que R_{2} representa -NH-arilos o
-NH-alquilos, lineales o ramificados, insustituidos
o sustituidos por cualquier grupo químico, imidas. En general,
cualquier grupo químico capaz de generar la molécula representada
en la fórmula general
I.
- n
- tiene el valor 1 o 2.
- C*
- representa el carbono quiral del aminoácido, y puede ser el enantiómero R, el enantiómero S, o la mezcla en cualquier proporción de ambos enantiómeros.
- G_{1}
- representa O, N mono o disustituido, CH_{2}, S o, en general, cualquier grupo o estructura química que pueda utilizarse como unión entre el aminoácido y R_{4}.
- R_{4}
- representa cualquier estructura química combinación de grupos alquilo, arilo o heteroarilo, sustituidos o insustituidos.
o un isómero, sal farmacéuticamente
aceptable y/o solvato del
mismo.
caracterizado por las siguientes
etapas:
- d)
- reacción de un producto de fórmula (II)
- en el que PG_{1} representa un grupo protector de grupos hidroxilos y PG_{2} representa un grupo protector de grupos amino y un alcohol de fórmula R_{1}-OH en un disolvente anhidro para obtener los compuestos de fórmula (III)
- e)
- desprotección del grupo hidroxilo en los compuestos de fórmula (III) mediante la eliminación del grupo protector de grupos hidroxilos PG_{2} para dar el compuesto de fórmula (IV)
- f)
- reacción del compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula H-G_{1}-R_{4} en presencia de un agente de condensación para dar los compuestos de fórmula (Ia)
opcionalmente la hidrólisis del
compuesto (Ia) en el que R2 es un grupo
terc-butiloxicarbonilo por tratamiento con un ácido fuerte y
posterior acilación del producto resultante por reacción con un
cloruro de ácido de fórmula R_{2}COCl o con un anhídrido de
fórmula (R_{2}CO)_{2}O en un disolvente apolar
anhídro.
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US7265093B2 (en) * | 2002-05-14 | 2007-09-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Drug therapy for Celiac Sprue |
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