ES2552764T3 - Métodos para el tratamiento de varias enfermedades y afecciones, y compuestos útiles para los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula II:**Fórmula** o una sal, un estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: (i) RA4 es metoxi, RA3 es H, RB2 es metilo y RB4 es metilo; o (ii) RA4 es H, RA3 es H, RB2 es H y RB4 es H; o (iii) RA4 es H, RA3 es H, RB2 es metilo y RB4 es metilo; o (iv) RA4 es H, RA3 es metoxi, RB2 es H y RB4 es H; o (v) RA4 es H, RA3 es H, RB2 es H y RB4 es metilo; o (vi) RA4 es H, RA3 es metoxi, RB2 es H y RB4 es metilo; o (vii) RA4 es H, RA3 es H, RB2 es metilo y RB4 es H; o (viii) RA4 es H, RA3 es metoxi, RB2 es metilo y RB4 es H; o (ix) RA4 es COOH, RA3 es H, RB2 es metilo y RB4 es metilo.
Description
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DESCRIPCION
Metodos para el tratamiento de varias enfermedades y afecciones, y compuestos utiles para los mismos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos que son utiles para el tratamiento de varios indicios, incluyendo enfermedades y afecciones neurodegenerativas, diabetes, isquemia asociada con enfermedades cardiacas y deficit de memoria, as! como para la proteccion contra dichos indicios, por ejemplo, enfermedades y afecciones neurodegenerativas, diabetes, isquemia asociada con enfermedades cardiacas y deficit de memoria. En un aspecto particular, la presente invencion se refiere a metodos para el tratamiento de enfermedades y afecciones neurodegenerativas, diabetes, isquemia asociada con enfermedades cardiacas y deficit de memoria empleando los compuestos de la invencion. En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a metodos para la proteccion de las neuronas en un sujeto que lo necesite. En otro aspecto mas, la presente invencion se refiere a metodos para potenciar la neurorregeneracion en un sujeto que lo necesite. En otro aspecto mas, la presente invencion se refiere a metodos para potenciar la formation de la memoria en un sujeto que lo necesite.
Antecedentes de la invencion
Actualmente, hay pocos o ningun tratamiento farmacologico eficaz para las lesiones neuronales agudas (tales como ictus y lesion de la medula espinal) y las enfermedades neurodegenerativas cronicas (tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, degeneration de la retina, etc.). Por consiguiente, se necesitan con urgencia farmacos que pueden proteger las neuronas y/o potenciar la neurorregeneracion para tratar este tipo de lesiones o enfermedades devastadoras, as! como potenciar la formacion de la memoria. Otros objetivos de interes incluyen la CaM quinasa II, que participa en la formacion de la memoria, y la tirosina fosfatasa, que participa en enfermedades tales como la diabetes.
Los factores de crecimiento neurotroficos (incluyendo, por ejemplo, factor de crecimiento nervioso, factor neurotrofico derivado del cerebro, neurotrofina 3, neurotrofina 4/5, factor neurotrofico ciliar, factor neurotrofico derivado de celulas gliales, factor de crecimiento de fibroblastos y similares) han surgido en la ultima decada como candidatos a prometedores farmacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas agudas y cronicas. Estos factores proteicos de crecimiento neurotrofico desempenan un papel esencial en el mantenimiento de las poblaciones neuronales desde el desarrollo hasta la edad adulta. Sin embargo, los estudios cllnicos realizados con estos factores neurotroficos a base de protelnas han demostrado ser decepcionantes debido a su bajo comportamiento farmacocinetico, baja biodisponibilidad, incapacidad para penetrar en el cerebro y los efectos pleiotropicos. Por lo tanto, se ha invertido un gran esfuerzo en la busqueda de moleculas neurotroficas pequenas no peptldicas.
Las moleculas neurotroficas pequenas se pueden administrar por via oral y tienen el potencial de atravesar satisfactoriamente la barrera hematoencefalica. Desafortunadamente, sin embargo, hasta la fecha, se han identificado pocos compuestos que sean lo suficientemente prometedores para pasar a la etapa de ensayo cllnico (para las revisiones de este campo, vease, por ejemplo, Thoenen y Sendtner, Nat. Neurosci. 2002, Suplemento 5:1046-1050; Saragovi y Gehring, Trends Pharmacol. Sci., 2000, 21:93-98; Xie y Longo, Prog. Brain Res., 2000, 128:333-347. En el documento PCT/US2004/021399, presentado el 2 de julio de 2004, publicado como WO2005/006945 el 27 de enero de 2005 y la solicitud de Ee.UU. N° 11/323.987, presentada el 30 de diciembre de 2005, publicada como documento USSN 2006/0160812 el 20 de julio de 2006, ambos de los cuales se incorporan por referencia en su totalidad y para todos los efectos, se divulgan moleculas neurotroficas pequenas a modo de ejemplo. El documento EP 1612204 divulga moleculas pequenas para su uso en el tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer.
El documento EP1612204 desvela derivados de hidrazona que tienen la action de inhibir la agregacion y/o la deposition de amiloide o protelna de tipo amiloide.
Una velocidad anomala de apoptosis puede ser responsable de al menos parte de la muerte celular neuronal en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson (Thompson, Science, 1995, 267:1456-1462). Por consiguiente, sin el deseo de quedar ligado a teorla alguna, los inhibidores de las vlas de apoptosis (y otras formas de muerte de las celulas nerviosas), se pueden usar, por tanto, para potenciar la supervivencia neuronal. Los inhibidores de caspasas a base de peptidos, enzimas clave en la via de la apoptosis, se veran afectados por el mismo inconveniente que las neurotrofinas en terminos de su capacidad para atravesar la barrera hematoencefalica. Los inhibidores de moleculas pequenas de la via de la apoptosis se encuentran todavla en la etapa de exploration temprana (para una revision, vease Huang, Chem. & Biol., 2002, 9:1059-1072).
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Resumen de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, se proporcionan nuevos compuestos que tienen varias propiedades, es decir, propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antivirales, antibacterianas y antifungicas. Los compuestos de la invencion tienen, por lo tanto, la capacidad de conferir varios efectos fisiologicos beneficiosos, por ejemplo, de proteger neuronas y/o de potenciar la neurorregeneracion y/o de potenciar la formacion de la memoria y/o de actuar como inhibidores de las protelnas fosfatasa o quinasa y/o de actuar como inhibidores de la lipoxigenasa. Dichos compuestos son utiles para el tratamiento de varios indicios, incluyendo enfermedades y afecciones neurodegenerativas.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporcionan formulaciones que contienen uno o mas de los compuestos descritos en el presente documento, que contienen ademas opcionalmente uno o mas compuestos adicionales neurologicamente activos y/o adyuvantes para facilitar la administration del mismo a traves de la barrera hematoencefalica.
En otro aspecto mas de la presente invencion, se proporcionan metodos de tratamiento de una amplia variedad de indicios, incluyendo indicios neurologicos tales como las lesiones neuronales agudas, las lesiones cronicas, potenciar la formacion de la memoria, y similares.
Breve descripcion de las figuras
La Fig. 1A ilustra los resultados de un ensayo de abstinencia del factor trofico. Se preparan neuronas corticales primarias de embriones de rata de 18 dlas de vida, y se cultivan a baja densidad celular de 1 x 106/placa de 35 mm, en medio que contiene suero, con diferentes compuestos. Luego se analiza la viabilidad 2 dlas mas tarde usando un ensayo fluorescente vivo/muerto (Molecular Probes).
La Fig. 1B ilustra los resultados de un ensayo de excitotoxicidad realizado con cultivos primarios murinos E14 de neuronas corticales, como se ha descrito previamente (D. Schubert y D. Piasecki, J, Neurosci 21 (2001) 74557462. Tras 11 dlas de cultivo, se expusieron las celulas a glutamato 10 pM durante 10 min, seguido de la adicion de concentraciones variables de compuestos de plomo. 24 horas mas tarde, se determino la viabilidad celular con el ensayo de MTT y se verifico usando un ensayo fluorescente vivo/muerto.
La Fig. 1C ilustra los resultados de un ensayo de privation de glucosa. Se privaron celulas PC12 de glucosa mas o menos J147 20 nM; luego se determino la viabilidad celular 48 horas mas tarde usando el ensayo de MTT (T. Soucek, R. Cumming, R. Dargusch, P. Maher y D. Schubert, Neuron 39 (2003) 43-56).
La Fig. 1D ilustra los resultados de un ensayo de estres oxidativo. Se trataron celulas HT22 con glutamato 5 mM y diferentes concentraciones de dos versiones de derivados de curcumina. 24 horas mas tarde, se midio la viabilidad celular mediante el ensayo de MTT (J. B. Davis y P Maher, “Protein Kinase C activation inhibits glutamate-induced cytotoxicity in a neuronal cell line”, Brain Res. 652 (1994) 169-173). Leyenda para la Fig. 1A, FIG. 1B y Fig. 1D: x-x, Comp. CNB-001, o-o, Comp. J147.
La Fig. 2 ilustra la capacidad de los compuestos CNB-001 y J147 de la invencion para proteger las celulas nerviosas de la isquemia qulmica. Se trataron celulas HT22 con acido yodoacetico 20 pM durante 2 horas solo o en presencia de concentraciones variables de CNB-001 o J147. Se confirmo el % de supervivencia por microscopla y se midio tras 24 horas mediante el ensayo MTT.
Los multiples paneles de la Fig. 3, demuestran en conjunto que un compuesto de la invencion, tal como J147, facilita la induction de LTP en sinapsis de celulas piramidales CA1 colaterales de Schaffer en cortes de hipocampo de rata. En concreto, la Fig. 3A demuestra el efecto de J147 (1 pM) en la transmision sinaptica basal. Se expusieron cortes de hipocampo a J147 durante el tiempo indicado por la barra de color negro. La pendiente del potencial postsinaptico excitatorio de campo (fEPSP) se expresa como el porcentaje del valor inmediatamente antes de la adicion de J147.
Las Fig. 3B y 3C demuestran que J147 no afecta a la transmision sinaptica basal. En lugar de ello, se observa que J147 facilita la induccion de LTP despues de una estimulacion tetanica debil (15 pulsos a 100 Hz), que sola no induce LTP en los cortes de control. El efecto de J147 depende de la dosis. Los cortes de hipocampo se dejaron sin tratar o se expusieron a J147 durante el tiempo indicado por la barra de color negro, y se aplico una estimulacion tetanica debil en el punto temporal 0. La pendiente de fEPSP se expresa como el porcentaje del valor inmediatamente antes de la aplicacion de la estimulacion tetanica debil. La figura 3B ilustra el curso temporal de los cambios en la pendiente de fEPSP.
Para comparar los datos entre los grupos, se calcularon los promedios de las pendientes de fEPSP 30-60 minutos despues de la estimulacion tetanica como un Indice de la magnitud de LTP; los resultados se muestran en la Fig. 3C. Todos los datos son la media ± ETM. *P > 0,05 frente a nada. La Fig. 3D es un control negativo, empleando un compuesto inactivo (es decir, la forma alqueno de J147 en la que los nitrogenos estan sustituidos
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con atomos de carbono).
Los multiples paneles de la Fig. 4 demuestran que J147 y CNB-001 son neuroprotectores contra la agregacion de proteinas intracelulares y la toxicidad. La Fig. 4A ilustra la viabilidad de celulas MC-65 tras la exposition a las concentraciones indicadas de los compuestos, y el grado de induction de la sintesis del fragmento C-terminal de APP mediante la elimination de la tetraciclina. Se determino la muerte celular 5 dias mas tarde mediante el ensayo de MTT y se confirmo visualmente. Los datos se representan como un porcentaje viable con respecto a los controles de farmacos mas las celulas desinducidas.
La Fig. 4B ilustra la agregacion intracelular de fragmentos C-99 de APP en celulas MC-65, ensayada en los dias 1, 2 y 3 despues de la retirada de la tet en presencia (+) o ausencia (-) de CNB-001 1 pM o J147 10 nM. Los fragmentos de APP se detectaron con anticuerpo 6EIO.
La Fig. 5 ilustra el efecto de la galantamina, compuesto CNB-001, compuesto J147, compuesto SK186 y compuesto SK187 en la exploration de un aparato en campo abierto por ratas Wistar adultas. Los datos representan la media ± ETM de la locomotion, medida como el numero de lineas atravesadas en el suelo del aparato en un periodo de aclimatacion de 5 minutos inmediatamente antes del periodo de prueba.
La Fig. 6 ilustra el efecto de la galantamina, los compuestos CNB-001, J147, SK86 y SK187 en la tarea de reconocimiento de objetos en ratas Wistar. Los datos representan la media ± ETM. *P < 0,05 en comparacion con el vehiculo de control.
La Fig. 7 ilustra que J147 mejora el aprendizaje espacial y la memoria en el laberinto acuatico de Morris. Se volvio opaco un tanque de agua circular de cuatro pies (121,92 cm) de diametro, que contenia agua a 26-27 °C, con pigmento blanco, y se coloco una plataforma en el cuadrante NW. Se introdujeron aleatoriamente los ratones en el tanque frente a la pared de uno de los cuadrantes restantes para un ensayo de 50 s o hasta que encontraran la plataforma. Al llegar a la plataforma, o al finalizar los 50 s, se colocaron los ratones en la plataforma, donde se dejaron durante 15 segundos. Se realizaron cuatro ensayos por raton cada dia durante siete dias consecutivos. Los datos se presentan como el tiempo medio para alcanzar la plataforma (latencia de escape) de los 4 ensayos diarios para cada grupo de ratones. Hay 3 grupos de 5 ratones cada uno. Uno es de tipo silvestre (circulos), otro es un modelo murino de Alzheimer doble transgenico (PS1 mutado y APP) (rectangulo) y el tercero es el raton con EA mas J147 que ha estado en la comida durante 4 meses a 100 ppm (diamante). Los datos muestran que los ratones con EA tienen un deficit en la memoria en relation con los animales de tipo silvestre que se corrige con la ingestion de J147.
Descripcion detallada de la invencion
En el presente documento, se desvelan compuestos que tienen la estructura de Formula (I):
todas las sales, los estereoisomeros y los tautomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos,
en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo opcionalmente sustituido y alquenilo opcionalmente
sustituido; o
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido y alquenileno
opcionalmente sustituido, de modo que:
R1 y R2, junto con L1 y el atomo de carbono al que R2 esta unido, cooperan para formar un anillo biciclico opcionalmente sustituido, o cuando tanto R2 como L3 son alquenileno opcionalmente sustituido, R2 y L3 cooperan para formar un anillo de pirazol opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, tioacilo
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opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amido opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido y ariltio opcionalmente sustituido;
R4
X
R5
R5
L1, L3 y L4
se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; se selecciona del grupo que consiste en CR5 y N;
se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo opcionalmente sustituido y alquenilo opcionalmente sustituido; o
se selecciona del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido y alquenileno opcionalmente sustituido, de modo que R1 y R5, junto con el atomo de carbono al que R5 esta unido, el atomo de carbono al que X esta unido, y L1, cooperan para formar un anillo biclclico opcionalmente sustituido; y
se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno opcionalmente sustituido y alquenileno opcionalmente sustituido.
“Alquilo" se refiere a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, y similares). "Alquilo sustituido" se refiere a alquilo que porta ademas uno o mas sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o incluso 5) como se expone en el presente documento. "Alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquilo o a alquilo sustituido.
“Cicloalquilo" se refiere a grupos que contienen anillos clclicos que contienen en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 atomos de carbono. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a cicloalquilo que porta ademas uno o mas sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o incluso 5) seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, as! como cualquiera de los sustituyentes expuestos en el presente documento. "Cicloalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a cicloalquilo o cicloalquilo sustituido.
“Heterociclo", "heteroclclico" y terminos similares se refieren a grupos clclicos (es decir, que contienen un anillo) que contienen uno o mas heteroatomos (por ejemplo, N, O, S o similares) como parte del anillo, y que tienen en el intervalo de 1 a aproximadamente 14 atomos de carbono. "Heteroclclico sustituido" y terminos similares se refieren a heterociclo que porta ademas uno o mas sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o incluso 5) como se expone en el presente documento. Los restos heteroclclicos ilustrativos incluyen anillos saturados, anillos insaturados y sistemas de anillos que contienen heteroatomos aromaticos, por ejemplo, epoxi, tetrahidrofurano, oxazolina, pirrol, piridina, furano y similares. "Heterociclo opcionalmente sustituido" y terminos similares se refieren a heterociclo o heterociclo sustituido.
La referencia a "anillo biclclico opcionalmente sustituido" se refiere a una estructura de anillo biclclico como se conoce en la tecnica, que incluye opcionalmente sustituciones segun lo definido en el presente documento.
“Alquileno" se refiere a alquilo divalente y "alquileno sustituido" se refiere a alquilo divalente sustituido. Los ejemplos de alquileno incluyen, sin limitacion, etileno (-CH2-CH2-). "Alquileno opcionalmente sustituido" se refiere a alquileno o alquileno sustituido.
“Alqueno" se refiere a grupos hidrocarbilo lineales, de cadena ramificada o clclicos que incluyen de 2 a aproximadamente 20 atomos de carbono que tienen al menos uno, preferentemente 1-3, mas preferentemente 1-2 y lo mas preferentemente un enlace doble carbono a carbono. "Alqueno sustituido" se refiere a alqueno sustituido en 1 o mas, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o incluso 5 posiciones, con la sustitucion como se describe en el presente documento. "Alqueno opcionalmente sustituido" se refiere a alqueno o alqueno sustituido.
“Alquenileno" se refiere a alqueno divalente. Los ejemplos de alquenileno incluyen, sin limitacion, etenileno (- CH=CH-) y todas las formas isomericas del mismo. "Alquenileno sustituido" se refiere a alqueno divalente sustituido. "Alquenileno opcionalmente sustituido" se refiere a alquenileno o alquenileno sustituido.
“Arilo" se refiere a grupos aromaticos que tienen en el intervalo de 6 a aproximadamente 14 atomos de carbono. "Arilo sustituido" se refiere a radicales arilo que portan ademas uno o mas sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o incluso 5) seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, carbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroclclico, heteroclclico sustituido, halogeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo, ciano, cianoalquilo, nitro, amino, amido, amidino, carboxilo, carbamato, SO2X, en el que X es H, R, NH2, NHR o NR2, SO3Y, en el que Y es H, NH2, NHR o NR2, o C(O)Z, en el que Z es OH, OR, NH2, NHR o NR2, y similares. "Arilo opcionalmente sustituido" se refiere a arilo o a arilo sustituido.
“Aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. "Aralquilo sustituido" se refiere a aralquilo que porta ademas uno o mas sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o incluso 5) seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, as! como cualquiera de los sustituyentes expuestos en el presente documento. Por lo tanto, los grupos aralquilo incluyen bencilo, difenilmetilo y 1 -feniletilo (-CH(C6H5)(CH3)) entre otros. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a aralquilo o aralquilo sustituido.
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“Heteroarilo" se refiere a grupos aromaticos que contienen uno o mas heteroatomos (por ejemplo, N, O, S o similares) como parte del anillo aromatico, que normalmente tienen en el intervalo de 2 a aproximadamente 14 atomos de carbono, y "heteroarilo sustituido" se refiere a radicales heteroarilo que portan ademas uno o mas sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o incluso 5) seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, as! como cualquiera de los sustituyentes expuestos anteriormente.
“Heteroaralquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren a un grupo alquilo sustituido con uno o mas grupos heteroarilo. "Heteroaralquilo sustituido" se refiere a heteroaralquilo que porta ademas uno o mas sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o incluso 5) seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, as! como cualquiera de los sustituyentes expuestos en el presente documento. "Heteroaralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a heteroaralquilo o heteroaralquilo sustituido.
“Halogeno" y "halo" se refieren a fluor, cloro, bromo o yodo.
“Hidroxilo" e "hidroxi" se refieren a la funcionalidad -OH.
“Alcoxi" denota el grupo -OR, donde R es alquilo. "Alcoxi sustituido" denota el grupo -OR, donde R es alquilo sustituido. "Alcoxi opcionalmente sustituido" se refiere a alcoxi o alcoxi sustituido.
“Ariloxi" denota el grupo -OR, donde R es arilo. "Ariloxi sustituido" denota el grupo -OR, donde R es arilo sustituido. "Ariloxi opcionalmente sustituido" se refiere a ariloxi o ariloxi sustituido.
“Mercapto" y "tiol" se refieren a la funcionalidad -SH.
“Alquiltio" y "tioalcoxi" se refieren al grupo -SR, -S(O)n = 1-2-R, donde R es alquilo. "Alquiltio sustituido" y "tioalcoxi sustituido" se refieren al grupo -SR, -S(O)n = 1-2-R, donde R es alquilo sustituido. "Alquiltio opcionalmente sustituido" y "tioalcoxi opcionalmente sustituido" se refieren a alquiltio o alquiltio sustituido.
“Ariltio" denota el grupo -SR, donde R es arilo. "Ariltio sustituido" denota el grupo -SR, donde R es arilo sustituido. "Ariltio opcionalmente sustituido" se refiere a ariltio o ariltio sustituido.
“Amino" se refiere a grupos amino no sustituidos, monosustituidos y disustituidos, que incluyen el sustituyente -NH2, "monoalquilamino", que se refiere a un sustituyente que tiene la estructura -NHR, en la que R es alquilo o alquilo sustituido, y "dialquilamino", que se refiere a un sustituyente de estructura -NR2, en la que cada R es, de manera independiente, alquilo o alquilo sustituido.
“Amidino" denota el grupo -C(=NRq)NRrRs, en el que Rq, Rr y Rs son, de manera independiente, hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido.
La referencia a "grupo amida" engloba sustituyentes de estructura -C(O)-NR2, en la que cada R es, de manera independiente, H, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido segun lo expuesto anteriormente. Cuando cada R es H, el sustituyente tambien se denomina "carbamollo" (es decir, un sustituyente que tiene la estructura -C(O)-NH2). Cuando solo uno de los grupos R es H, el sustituyente tambien se denomina "monoalquilcarbamollo" (es decir, un sustituyente que tiene la estructura -C(O)-NHR, en la que R es alquilo o alquilo sustituido segun lo expuesto anteriormente) o "arilcarbamollo" (es decir, un sustituyente que tiene la estructura -C(O)-NH (arilo), en la que arilo es como se ha definido anteriormente, incluyendo arilo sustituido). Cuando ninguno de los grupos R son H, el sustituyente tambien se denomina "di-alquilcarbamollo" (es decir, un sustituyente que tiene la estructura -C(O)-NR2, en la que cada R es, de manera independiente, alquilo o alquilo sustituido segun lo expuesto anteriormente).
La referencia a "carbamato" engloba sustituyentes de estructura -OC(O)-NR2, en la que cada R es, de manera independiente, H, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido.
La referencia a "grupo ester" engloba sustituyentes de estructura -OC(O)-OR, en la que cada R es, de manera independiente, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido.
“Acilo" se refiere a grupos que tienen la estructura -C(O)R, donde R es hidrogeno, alquilo, arilo, y similares, segun lo definido en el presente documento. "Acilo sustituido" se refiere a acilo en el que el sustituyente R esta sustituido segun lo definido en el presente documento. "Acilo opcionalmente sustituido" se refiere a acilo y acilo sustituido.
“Cianoalquilo" se refiere al grupo -RCeN, en el que R es alquileno opcionalmente sustituido.
Los restos del compuesto pueden estar sustituidos con diversos atomos descritos en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "sustitucion" denota un atomo o un grupo de atomos que se ha reemplazado por otro atomo o grupo de atomos (es decir, sustituyente), e incluye todos los niveles de sustitucion, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra-, penta- o incluso la hexa-sustitucion, donde dicha sustitucion es qulmicamente permisible. Las sustituciones pueden ocurrir en cualquier posicion qulmicamente accesible y en cualquier atomo, tales como una o
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varias sustituciones en el atomo de carbono y cualquier heteroatomo, preferentemente oxlgeno, nitrogeno o azufre. Por ejemplo, los restos sustituidos incluyen aquellos en los que uno o mas enlaces a uno o varios atomos de hidrogeno o carbono contenidos en el mismo estan reemplazados por un enlace a uno o varios atomos de no hidrogeno y/o no carbono. Las sustituciones pueden incluir, pero sin limitacion, un atomo de halogeno tal como F, Cl, Br y I; un atomo de oxlgeno de grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos ester; un atomo de azufre de grupos tales como grupos tiol, grupos alquil- y aril-sulfuro, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfoxido; un atomo de nitrogeno de grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-oxidos, imidas y enaminas; un atomo de silicio de grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y heteroatomos de otros grupos bien conocidos en la tecnica.
Los ejemplos especlficos de sustituyentes incluyen, sin limitacion, halogeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2,-NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -S(O)2NHR, -S(O)2NR, -C(NH)NHR, -C(NH)NRR, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NRC(O)R, -NRC(S)R, -NHS(O)2R, -NRS(O)2R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NRC(O)NH2, -NRC(S)NH2, -NRC(O)NHR, -NRC(S)NHR, -NHC(O)NRR, -NHC(S)NRR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NHS(O)2NHR, -NRS(O)2NH2, -NRS(O)2NHR, -NHS(o)2NRR, -NRS(O)2NRR, -NHR, -NRR, donde R en cada aparicion es, de manera independiente, H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. Tambien se contempla la sustitucion con un resto hidrocarbilo opcionalmente sustituido que contiene una o mas de las siguientes funcionalidades qulmicas: -O-,- S-, -NR-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -O-C(O)-NR-, -NR-C(O)-, -NR-C(O)-O-, -NR-C(O)- NR-, -S-C(O)-, -S-C(O)-O-, -S-C(O)-NR-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-S(O)2-, -O-S(O)2-O, -O-S(O)2-NR-, -O-S(O)-, -O-S(O)-O- , -O-S(O)-NR-, -O-NR-C(O)-, -O-NR-C(O)-O-, -O-NR-C(O)-NR-, -NR- O-C(O)-, -NR-O-C(O)-O-, -NR-O-C(O)-NR-, -O- NR-C(S)-, -O-NR-C(S)-O-, -O-NR-C(S)-NR-, -NR-O-C(S)-, -NR-O- C(S)-O-, -NR-O-C(S)-NR-, -O-C(S)-, -O-C(S)-O-, -O-C(S)-NR-, -NR-C(S)-, -NR-C(S)-O-, -NR-C(S)-NR-, -S-S(O)2-, -S- S(O)2-O-, -S-S(O)2-NR-, -NR-O-S(O)-, -NR-O- S(O)-O-, -NR-O-S(O)-NR-, -NR-O-S(O)2-, -NR-O-S(O)2-O-, -NR-O- S(O)2-NR-, -O-NR-S(O)-, -O-NR-S(O)-O-, -O-NR- S(O)-NR-, -O-NR-S(O)2-O-, -O-NR-S(O)2-NR-, -O-NR-S(O)2-, -O-P(O)R2-, -S-P(O)R2- o -NR-P(O)R2-, donde R en cada caso es, de manera independiente, H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos desvelados en el presente documento incluyen isomeros que incluyen estereoisomeros (por ejemplo, enantiomero y diastereomeros), isomeros constitucionales, tautomeros, isomeros conformacionales e isomeros geometricos.
Los isomeros constitucionales ilustrativos incluyen, por ejemplo, sin limitacion, los isomeros procedentes de diferente conectividad de funcionalidades que forman el compuesto, por ejemplo, la sustitucion de 1-propilo frente a 2-propilo, y similares. Los isomeros constitucionales en combinacion con la tautomerizacion engloban ademas la union de reordenamientos que implican la migracion de dobles enlaces y sustituyentes. Por ejemplo, la tautomerizacion en combinacion con un cambio de hidrogeno pleiotropico 1-3, como se muestra en el Esquema 1, produce isomerla constitucional.
Esquema 1
R1 H
L1 N
Concretamente con respecto a los compuestos azoicos producidos por tautomerizacion, tambien se engloban todas las sales farmaceuticamente aceptables, estereoisomeros y cualquiera de sus tautomeros adicionales, en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R2 s e selecciona del grupo que consiste en H, alquilo opcionalmente sustituido y alquenilo opcionalmente
sustituido; o
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido y alquenileno
opcionalmente sustituido, de modo que:
R1 y R2, junto con L’ y el atomo de carbono al que R2 esta unido, cooperan para formar un anillo biclclico opcionalmente sustituido;
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R4 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y L y L4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno
opcionalmente sustituido y alquenileno opcionalmente sustituido.
Los isomeros conformacionales ilustrativos incluyen, por ejemplo, sin limitacion, isomeros producidos por la rotacion en torno a un enlace en el que la rotacion se ve obstaculizada hasta el grado en que se producen isomeros separables, como se conoce bien en la tecnica.
Los isomeros geometricos ilustrativos incluyen dobles enlaces en, por ejemplo, la configuracion "P o "Z', como es bien conocido en la tecnica.
En ciertos compuestos de Formula (I), R1 es arilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de sustituyentes R1 de dichos compuestos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y derivados sustituidos de los mismos. En otras realizaciones de la presente invencion., R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de sustituyentes R1 de dichos compuestos incluyen, por ejemplo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3)- y (1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, isoxazolilo, oxazolilo y derivados sustituidos de los mismos.
En ciertos compuestos que tienen la estructura de Formula (I), R2 es H. En otros compuestos, R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido y alquenilo opcionalmente sustituido.
En otros compuestos mas, R2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido y alquenileno opcionalmente sustituido. Por consiguiente, los compuestos contemplados pueden tener la estructura de Formula (la):
en la que R6, en cada aparicion, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, mercapto, alquiltio, ariltio, carbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroclclico, heteroclclico sustituido, halogeno, ciano, cianoalquilo, nitro, amino, amidino, carbamato, S(O)nR7 y C(O)R8; en la que R7 es H, R9, NH2, NHR9 o NR9R19, en la que R8 es OH, OR9, NH2, NHR9 0 NR9R10; R9 y R10, en cada aparicion, son de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido; n = 1 0 2; y el simbolo "HZT " re”” representa bien un enlace sencillo 0 un doble enlace.
En ciertos compuestos, tanto R2 como L3 son alquenileno opcionalmente sustituido, y R2 y L3 cooperan para formar un anillo de pirazol opcionalmente sustituido, como el siguiente:
en el que cada uno de R1, R3, R4, L1 y L4 son como se han definido anteriormente.
En ciertos casos, los compuestos que tienen la estructura generica expuesta anteriormente se definen ademas de la siguiente manera:
R1 es arilo opcionalmente sustituido;
R3 es alquilo opcionalmente sustituido;
R4 es arilo opcionalmente sustituido;
5 X es N;y
L1 y L4 son cada uno un enlace covalente.
Los ejemplos de dichos compuestos (es decir, compuestos en los que R2 y L3 cooperan para formar un anillo de 10 pirazol opcionalmente sustituido) incluyen compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
- Compuesto N°
- R1 R3 R4 X L1 L4
- A001
- 3-metoxifenilo Trifluorometilo 2,4-dimetilfenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A002
- Fenilo Trifluorometilo Fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A003
- 4-metoxifenilo Trifluorometilo Fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A004
- Fenilo Trifluorometilo 2,4-dimetilfenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A005
- 4-fluorofenilo Trifluorometilo Fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A006
- 4-metilfenilo Trifluorometilo 4- Sulfonilamino- fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A007
- 4-sulfonilaminofenilo Trifluorometilo 3,4-dicloro-fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A008
- 4-nitrofenilo Trifluorometilo Fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A009
- 4-tiometoxifenilo Trifluorometilo 4-fluorofenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A010
- Fenilo Trifluorometilo 4-aminofenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A011
- 4-nitrofenilo Trifluorometilo Fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A012
- 4-metilfenilo Trifluorometilo Fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
15 En ciertos compuestos, X = CR5, proporcionando de este modo compuestos que tienen la estructura de Formula (lb):
en la que R1, R2, R3, R4, R5, L’, L3 y L4 son como se han definido para la Formula (I). En ciertos compuestos, R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido. En algunas
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realizaciones, R4 es arilo opcionalmente sustituido. En algunos compuestos, R5 es H.
En ciertos compuestos que tienen la estructura de Formula (Ib), R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido y alquenilo opcionalmente sustituido. En otros compuestos, R5 se selecciona del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido y alquenileno opcionalmente sustituido.
En algunos casos, los compuestos desvelados en el presente documento tienen la estructura de Formula (Ic):
(Ic)
en la que R6, en cada aparicion, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, mercapto, alquiltio, ariltio, carbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroclclico, heteroclclico sustituido, halogeno, ciano, cianoalquilo, nitro, amino, amidino, carboxilo, carbamato, S(O),,R7 y C(O)R8; en el que R7 es H, R9NH2, NHR9 o NR9R10, en el que R8 es OH, OR9, NH2, NHR9 0 NR9R10; R9 y R10, en cada aparicion, son de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido; n = 1 0 2; y el simbolo “ ” representa bien un enlace sencillo 0 un doble enlace.
En algunos compuestos, X = CR5, y R5 es alquileno opcionalmente sustituido o alquenileno opcionalmente sustituido, proporcionando de este modo compuestos que tienen la estructura de Formula (Id):
en la que R6, en cada aparicion, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, mercapto, alquiltio, ariltio, carbonilo, arilo, arilo, sustituido, heteroclclico, heteroclclico sustituido, halogeno, ciano, cianoalquilo, nitro, amino, amidino, carboxilo, carbamato, S(O)nR7 y C(O)R8; en el que R7 es H, R9, NH2, NHR9 o NR9R10, en el que R8 es OH, OR9, NH2, NHR9 0 NR9R10; R9 y R10 son, en cada aparicion, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido; n = 1 0 2; y el simbolo “ ” representa bien un enlace sencillo 0 un doble enlace.
En ciertos compuestos de Formula (I), X es nitrogeno, proporcionando de este modo compuestos que tienen la estructura de Formula (le):
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En ciertos compuestos, L1 y R1 de compuestos que tienen la estructura de Formula (le) se pueden definir ademas para producir compuestos de la presente invencion que tienen la estructura de Formula (If):
en la que R6, en cada aparicion, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, mercapto, alquiltio, ariltio, carbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroclclico, heteroclclico sustituido, halogeno, ciano, cianoalquilo, nitro, amino, amidino, carboxilo, carbamato, S(O)nR7 y C(O)R8; en el que R7 es H, R9, NH2, NHR9 o NR9R10, en el que R8 es OH, OR9, NH2, NHR9 o NR9R10; R9 y R10, en cada aparicion, son de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido; y n = 1 o 2.
En ciertos casos, se contemplan los compuestos que tienen la estructura de Formula (Ig):
En ciertos compuestos, R2 de los compuestos de la invencion que tienen la estructura de Formula (Ig) es H. Un compuesto actualmente preferido se denomina compuesto J147, que tiene la siguiente estructura:
En ciertos compuestos que tienen la estructura de Formula (le), L3 es metileno. En ciertos compuestos que tienen la estructura de Formula (le), L4 es metileno. En ciertos compuestos que tienen la estructura de Formula (le), L3 es etileno. En ciertos compuestos que tienen la estructura de Formula (le), L4 es etileno. En ciertos compuestos que tienen la estructura de Formula (le), L3 es etenileno. En ciertos compuestos que tienen la estructura de Formula (le), L4 es etenileno.
Como es reconocido por los expertos en la materia, los compuestos de la invencion se pueden preparar facilmente empleando metodos de slntesis convencionales. Por ejemplo, se puede condensar curcumina con fenilhidrazina mediante calentamiento a reflujo en tolueno durante una noche. Opcionalmente, se puede emplear una cantidad catalltica de acido (HCl). Preferentemente, se emplearan curcumina pura (frente a la calidad tecnica) y fenilhidrazina recien destilada.
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Como otro ejemplo, se puede condensar 3-metoxi-benzaldehldo con 2,4-dimetilfenil-hidrazina en metanol empleando condiciones convencionales de preparacion de hidrazona (por ejemplo, calentando en el microondas para acelerar el tiempo de reaccion). A continuacion, se acila el NH libre con TFAA (anhldrido trifluoroacetico), ademas de cantidades catallticas (0,1 %) de DMAP (dimetilaminopiridina), THF (tetrahidrofurano) o DCM (diclorometano).
Como otro ejemplo mas, los pirazoles contemplados en el presente documento se pueden preparar mediante la reaccion de una 1,3-diona adecuadamente sustituida con una hidrazina adecuadamente sustituida (por ejemplo, fenilhidrazina). Vease, por ejemplo, J. Med. Chem. 40: 3057-63 (1997).
Los compuestos de la invencion y los compuestos desvelados en el presente documento se pueden emplear opcionalmente en forma de una composicion que incluye un compuesto que tiene la estructura de Formula (I) y un vehlculo farmaceuticamente aceptable para el mismo. El vehlculo farmaceuticamente aceptable puede ser adecuado para la administration oral.
Los compuestos de la invencion se pueden emplear opcionalmente en forma de sales farmaceuticamente aceptables. "Farmaceuticamente aceptable" se refiere a las propiedades de un compuesto, incluyendo la seguridad, la toxicidad y similares, de forma que un profesional medico o veterinario razonablemente prudente no serla disuadido de la administracion de dicho compuesto a un sujeto. Dichas sales se preparan generalmente mediante la reaccion de los compuestos de la invencion con una base o un acido organico o inorganico adecuado. Las sales organicas representativas incluyen sales de metanosulfonato, acetato, oxalato, adipato, alginato, aspartato, valerato, oleato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, toluenosulfonato (tosilato), citrato, malato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, napsilato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, bencenosulfonato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, glucoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, undecanoato, 2-hidroxietanosulfonato, etanosulfonato y similares. Las sales inorganicas representativas se pueden formar a partir de acidos inorganicos tales como sulfato, bisulfato, hemisulfato, clorhidrato, clorato, perclorato, bromhidrato, yodhidrato, y similares. Los ejemplos de una sal de base incluyen sales de amonio; sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio y similares; sales de metales alcalinoterreos tales como sales de calcio, sales de magnesio y similares; sales con bases organicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, feniletilamina y similares; y sales con aminoacidos tales como arginina, lisina y similares. Dichas sales se pueden preparar facilmente empleando los metodos bien conocidos en la materia.
De acuerdo con otra realization de la presente invencion, se proporcionan formulaciones que comprenden uno o mas de los compuestos anteriormente descritos y un vehlculo farmaceuticamente aceptable para el mismo. Los vehlculos farmaceuticamente aceptables a modo de ejemplo incluyen solidos, soluciones, emulsiones, dispersiones, micelas, liposomas, y similares. Opcionalmente, el vehlculo farmaceuticamente aceptable empleado en el presente documento comprende ademas un recubrimiento enterico.
Los vehlculos farmaceuticamente aceptables contemplados para su uso en la practica de la presente invencion son los que vuelven a los compuestos de la invencion susceptibles de ser administrados por via oral, via sublingual, via transdermica, via subcutanea, via intracutanea, via intratecal, via intraocular, via rectal, via intravenosa, via intramuscular, via topica, via nasal, via intraperitoneal, via vaginal, via intracraneal, via intraventricular, y similares.
Por lo tanto, las formulaciones de la presente invencion se pueden usar en forma de un solido, una solution, una emulsion, una dispersion, una micela, un liposoma y similares, de modo que la formulation resultante contenga uno o mas de los compuestos de la presente invencion, como principio activo, en mezcla con un vehlculo o excipiente organico o inorganico adecuado para aplicaciones comestibles o parenterales. El principio activo se puede preparar, por ejemplo, con los vehlculos farmaceuticamente aceptables no toxicos habituales para comprimidos, microgranulos, capsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otro adecuado para su uso. Los vehlculos que se pueden usar incluyen glucosa, lactosa, goma de acacia, gelatina, manitol, pasta de almidon, trisilicato de magnesio, talco, almidon de malz, queratina, sllice coloidal, almidon de patata, urea, trigliceridos de longitud de cadena media, dextranos, y otros vehlculos adecuados para su uso en la fabrication de preparados, en forma solida, semisolida o llquida. Ademas, se pueden usar agentes adyuvantes, estabilizantes, espesantes y colorantes, y perfumes. El/los compuesto/s activo/s se incluye/n en la formulacion en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o afeccion patologica.
Las formulaciones de la invencion que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para un uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las formulaciones destinadas para un uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier metodo conocido en la materia para la fabricacion de composiciones farmaceuticas, y dichas formulaciones puede contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente atractivas y agradables al paladar. Los comprimidos que contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato calcico o fosfato sodico; (2)
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agentes de granulacion y disgregantes tales como almidon de malz, almidon de de patata o acido aiglnico; (3) agentes aglutinantes tales como goma de tragacanto, almidon de malz, gelatina o goma arabiga; y (4) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir mediante tecnicas conocidas para retrasar la desintegracion y la absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar as! una accion sostenida durante un perlodo mas largo. Se puede emplear, por ejemplo, un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Tambien se pueden recubrir mediante tecnicas tales como las descritas en las patentes de EE.UU. N° 4.256.108; 4.160.452 y 4.265.874, para formar comprimidos terapeuticos osmoticos para una liberacion controlada.
Las formulaciones contempladas para un uso oral pueden estar en forma de capsulas de gelatina dura en las que el principio activo este mezclado con diluyente/s solido/s inerte/s, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolln. Tambien pueden estar en forma de capsulas de gelatina blanda en las que el principio activo este mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina llquida o aceite de oliva.
Las formulaciones de la invencion pueden estar en forma de una suspension inyectable esteril. Esta suspension se puede formular de acuerdo con metodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, por ejemplo, en forma de una solucion en 1,3-butanodiol. Convencionalmente, se emplean aceites fijos esteriles como medio disolvente o de suspension. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o di-gliceridos sinteticos, acidos grasos, aceites vegetales de origen natural como el aceite de sesamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, etc., o vehlculos grasos sinteticos como oleato de etilo o similares. Se pueden incorporar tampones, conservantes, antioxidantes y similares segun se requiera.
Las formulaciones de la invencion tambien se pueden administrar en forma de supositorios para la administracion rectal del farmaco. Estas formulaciones se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, esteres de gliceridos sinteticos de polietilenglicoles, que son solidos a temperaturas ordinarias, pero que se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el farmaco. Debido a que cada sujeto puede presentar una amplia variedad en cuanto a la gravedad de los slntomas y a que cada farmaco tiene caracterlsticas terapeuticas unicas, el modo preciso de administracion, la dosis empleada y el protocolo de tratamiento para cada sujeto se deja a la discretion del practicante.
La expresion "cantidad eficaz", como se aplica a los compuestos de la invencion, significa la cantidad necesaria para efectuar el resultado terapeutico deseado, por ejemplo, un nivel eficaz para tratar, curar o aliviar los slntomas de un estado patologico para el que se este administrando el compuesto terapeutico, o para establecer la homeostasis. Las cantidades eficaces para el objetivo terapeutico particular buscado dependeran, por supuesto, de varios factores, incluyendo el trastorno que se este tratando, la gravedad del trastorno, la actividad del compuesto especlfico usado, la via de administracion, la velocidad de elimination del compuesto especlfico, la duration del tratamiento, los farmacos usados en combination o coincidentes con el compuesto especlfico, la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta y el estado de salud general del paciente y factores similares bien conocidos en las tecnicas y ciencias medicas. Estas y otras consideraciones generales tomadas en cuenta en la determination de la "cantidad eficaz" son conocidas por los expertos en la materia y se describen, por ejemplo, en Gilman et al., eds, Goodman and Gilman: “The Pharmacological Bases of Therapeutics”, VIII ed., Pergamon Press, 1990; y “Remington's Pharmaceutical Sciences”, XVII ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990, cada uno de los cuales se incorporan por referencia en el presente documento. Las cantidades eficaces de los compuestos de la invencion generalmente estan en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/dla; prefiriendose los niveles en el intervalo de aproximadamente 0,05 a 10 mg/kg/dla.
De acuerdo con otra realization mas de la presente invencion, se proporcionan metodos para tratar una amplia variedad de indicios, por ejemplo, afecciones neurologicas, cancer, diabetes, artritis, enfermedad de Alzheimer, traumatismo y otras enfermedades agudas y/o cronicas. Los indicios neurologicos a modo de ejemplo incluyen cualquier enfermedad o afeccion en la que se desee potenciar la formation de la memoria, reducir la perdida de memoria, mejorar la perdida de memoria, inhibir la muerte celular o similar, as! como cualquier enfermedad que este etiologicamente relacionada con la alteration de la regulation de las neurotrofinas o sus receptores, la inhibition de Bcl-2 o BcI-Xl; la inhibicion de los miembros de la familia Bcl-2 pro-apoptotica (por ejemplo, Bax y Bad) para evitar la muerte celular no deseada, la inhibicion de IAP (inhibidor de las protelnas apoptoticas), la potenciacion de la union de IAP a las caspasas, la desestabilizacion/el bloqueo del plegamiento anomalo de protelnas habitualmente solubles en formas muy compactadas insolubles y similares. Como se usa en el presente documento, "afeccion patologica" se refiere a un trastorno tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, amiloidosis senil sistemica, enfermedad prionica, tembladera, encefalopatla espongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, slndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, diabetes de tipo II, diabetes de aparicion en edad adulta, insulinoma, esclerosis lateral amiotrofica, amiloidosis de amiloide A, amiloidosis AL, polineuropatla amiloide familiar (de tipo portugues, japones y sueco), amiloidosis transtirretiniana familiar, fiebre mediterranea familiar, nefropatla amiloide familiar con urticaria y sordera (slndrome de Muckle-Wells), amiloidosis sistemica hereditaria no neuropatica (polineuropatla amiloide familiar III), amiloidosis familiar de tipo finlandes, cardiomiopatla amiloide familiar (de tipo danes), amiloide cardlaco aislado, amiloidosis atrial aislada, amiloidosis
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(primaria) idiopatica, mieloma o amiloidosis asociada a macroglobulinemia, amiloidosis nodular cutanea localizada primaria asociada con el slndrome de Sjogren, amiloidosis (secundaria) reactiva, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo islandes, amiloidosis asociada con hemodialisis a largo plazo, amiloidosis renal hereditaria asociada con el fibrinogeno, amiloidosis asociada con el carcinoma medular de la tiroides, amiloidosis sistemica hereditaria asociada con la lisozima, ictus, isquemia (por ejemplo, isquemia cardiaca), traumatismo, neuropatla retiniana, neuropatla periferica, neuropatla diabetica, neuropatla de fondo y similares.
Por lo tanto, de acuerdo con una realizacion particular de la presente invencion, se proporcionan metodos para tratar la lesion neuronal aguda, comprendiendo dicho metodo la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento a un sujeto en necesidad del mismo.
Como es facilmente reconocido por los expertos en la materia, la lesion neuronal aguda engloba lesiones tales como ictus, lesion de la medula espinal, y similares. En dichos casos, los expertos en la materia reconocen que las celulas nerviosas mueren como resultado de las vlas bioqulmicas que incluyen necrosis y diversas formas de muerte celular programada. Ademas, las celulas gliales pueden participar en la muerte celular. Sin el deseo de quedar ligado a teorla alguna, se cree que los compuestos de la invencion son eficaces, al menos en parte, mediante la prevencion de la activacion de celulas gliales y la posterior liberacion de compuestos neurotoxicos.
Como se usa en el presente documento, "tratar" se refiere a inhibir o detener el desarrollo de una enfermedad, un trastorno o una afeccion y/o provocar la reduccion, remision o regresion de una enfermedad, un trastorno o una afeccion. Los expertos en la materia entenderan que es posible usar diversas metodologlas y ensayos para evaluar el desarrollo de una enfermedad, un trastorno o una afeccion, y de manera similar, se pueden usar diversas metodologlas y ensayos para evaluar la reduccion, remision o regresion de una enfermedad, un trastorno o una afeccion.
Como se usa en el presente documento, "administrar" se refiere a proporcionar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto a un sujeto, usando administracion oral, sublingual, intravenosa, subcutanea, transcutanea, intramuscular, intracutanea, intratecal, epidural, intraocular, intracraneal, por inhalacion, rectal, vaginal y similares. Tambien se contempla la administracion en forma de cremas, lociones, comprimidos, capsulas, microgranulos, polvos dispersables, granulos, supositorios, jarabes, elixires, grageas, soluciones inyectables, soluciones acuosas o no acuosas esteriles, suspensiones o emulsiones, parches y similares. Los principios activos se pueden formular con vehlculos farmaceuticamente aceptables, no toxicos, incluyendo, glucosa, lactosa, goma de acacia, gelatina, manitol, pasta de almidon, trisilicato de magnesio, talco, almidon de malz, queratina, sllice coloidal, almidon de patata, urea, dextranos y similares.
La via de administracion preferida variara con el indicio cllnico. Se tendra que producir necesariamente cierta variacion en la dosis dependiendo del estado del paciente que se este tratando, y el medico, en cualquier caso, determinara la dosis apropiada para cada paciente. La cantidad eficaz de compuesto por dosis unitaria depende, entre otras cosas, del peso corporal, la fisiologla y la pauta de inoculacion seleccionada. Una dosis unitaria de compuesto se refiere al peso de compuesto empleado por cada administracion sin el peso del vehlculo (cuando se usa vehlculo).
Los sistemas de administracion dirigida, tales como matrices polimericas, liposomas, microesferas, nanopartlculas y similares, pueden aumentar la concentracion eficaz de un agente terapeutico en el lugar donde se necesita el agente terapeutico y reducir los efectos no deseados del agente terapeutico. Con una administracion mas eficaz de un agente terapeutico, se reducen las concentraciones sistemicas del agente, porque se pueden administrar menores cantidades del mismo, acumulandose los mismos o mejores resultados terapeuticos. Las metodologlas aplicables al aumento de la eficiencia en la administracion de agentes terapeuticos, por lo general, se centran en la fijacion de un resto de direccion al agente terapeutico o a un vehlculo que posteriormente se carga con un agente terapeutico.
Se han disenado diversos sistemas de administracion de farmacos mediante el uso de vehlculos tales como protelnas, peptidos, polisacaridos, pollmeros sinteticos, partlculas coloidales (es decir, liposomas, veslculas o micelas), microemulsiones, microesferas y nanopartlculas. Estos vehlculos, que contienen agentes farmaceuticamente utiles atrapados, tienen por objeto lograr la liberacion controlada del farmaco especlfico de la celula o especlfico del tejido.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar en forma de liposomas. Como es conocido en la tecnica, los liposomas derivan generalmente de fosfollpidos u otras sustancias lipldicas. Los liposomas estan formados por cristales llquidos hidratados mono- o multilamelares que estan dispersos en un medio acuoso. Se puede usar cualquier llpido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Los compuestos descritos en el presente documento, cuando estan en forma de liposomas, pueden contener, ademas de los compuestos descritos en el presente documento, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los llpidos preferidos son los fosfollpidos y las fosfatidil-colinas (lecitinas), tanto naturales como sinteticos. Los metodos para formar liposomas son conocidos en la tecnica. (Vease, por ejemplo, Prescott, Ed., “Methods in Cell Biology”, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N. Y, (1976), pag. 33 et seq.).
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Se pueden usar varios enfoques de administracion para suministrar agentes terapeuticos al cerebro salvando la barrera hematoencefalica. Dichos enfoques utilizan inyecciones intratecales, implantes quirurgicos (Ommaya, Cancer Drug Delivery, 1: 169-178 (1984) y la patente de EE.UU. N° 5.222.982), infusion intersticial (Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.Uu., 91: 2076-2080 (1994)), y similares. Estas estrategias administran un agente en el SNC mediante la administracion directa en el llquido cefalorraquldeo (LCR) o en el parenquima cerebral (ECF).
La administracion de farmacos en el sistema nervioso central a traves del llquido cefalorraquldeo se realiza, por ejemplo, por medio de un dispositivo implantable subduralmente que recibe el nombre de "reservorio de Ommaya" por su inventor. El farmaco se inyecta en el dispositivo y, posteriormente, se libera en el llquido cefalorraquldeo que rodea el cerebro. Se puede dirigir hacia zonas especlficas de tejido cerebral expuesto que luego adsorben el farmaco. Esta adsorcion es limitada, ya que el farmaco no se desplaza libremente. Para la administracion del agente, se usa un dispositivo modificado, mediante el cual se implanta el reservorio en la cavidad abdominal y el farmaco inyectado es transportado por el llquido cefalorraquldeo (tomado de y devuelto a la columna vertebral) hacia el espacio ventricular del cerebro. A traves de la derivatizacion de omega-3, los complejos biomoleculares especlficos del sitio pueden superar la limitacion en cuanto a la adsorcion y el movimiento de los agentes terapeuticos a traves del tejido cerebral.
Otra estrategia para mejorar la administracion del agente en el SNC consiste en aumentar la absorcion del agente (adsorcion y transporte) a traves de la barrera hematoencefalica y la absorcion del agente terapeutico por las celulas (Broadwell, Acta Neuropathol., 79: 117-128 (1989); Pardridge et al., J. Pharmacol. Experim. Therapeutics, 255: 893899 (1990); Banks et al., Progress in Brain Research, 91:139-148 (1992); Pardridge, “Fuel Homeostasis and the Nervous System”, ed.: Vranic et al., Plenum Press, Nueva York, 43-53 (1991)). El paso de agentes a traves de la barrera hematoencefalica al cerebro se puede mejorar bien mejorando la permeabilidad del propio agente o modificando las caracterlsticas de la barrera hematoencefalica. Por lo tanto, el paso del agente se puede facilitar aumentando su liposolubilidad mediante la modificacion qulmica y/o mediante su acoplamiento a un vehlculo cationico o mediante su acoplamiento covalente a un vector peptldico capaz de transportar el agente a traves de la barrera hematoencefalica. Los vectores de transporte de peptidos tambien se conocen como compuestos permeabilizadores de la barrera hematoencefalica (patente de EE.UU. N° 5.268.164). En la patente de EE.UU. N° 6.005.004, se describen macromoleculas especlficas del sitio con caracterlsticas lipofilas utiles para la administracion en el cerebro.
Otros ejemplos (patente de EE.UU. N° 4.701.521 y patente de EE.UU. N° 4.847.240) describen un metodo de union covalente de un agente a un vehlculo macromolecular cationico que entra en las celulas a velocidades relativamente superiores. Estas patentes ensenan la mejora en la absorcion celular de biomoleculas en las celulas cuando se unen covalentemente a resinas cationicas.
La patente de EE.UU. N° 4.046.722 desvela farmacos contra el cancer unidos covalentemente a pollmeros cationicos con el fin de dirigirlos a las celulas que portan antlgenos especlficos. Los vehlculos polimericos tienen pesos moleculares de aproximadamente 5.000 a 500.000. Dichos vehlculos polimericos se pueden emplear para administrar compuestos descritos en el presente documento de manera dirigida.
En las patentes de EE.UU. N° 4.631.190 y 5.144.011, se decribe otro trabajo que implica la union covalente de un agente a un pollmero cationico a traves de una molecula intermedia (tambien conocida como espaciador) sensible a los acidos. Se ligan covalentemente varias moleculas espaciadoras, tales como el acido cis-aconltico, al agente y al vehlculo polimerico. Estas controlan la liberacion del agente desde el vehlculo macromolecular cuando se somete a un leve aumento de la acidez, tal como el que probablemente se produce dentro de un lisosoma de la celula. El farmaco se puede hidrolizar selectivamente a partir del conjugado molecular y liberase en la celula en su forma no modificada y activa. Los conjugados moleculares se transportan a los lisosomas, donde son metabolizados bajo la accion de las enzimas lisosomales a un pH sustancialmente mas acido que otros compartimentos o fluidos del interior de una celula u organismo. El pH de un lisosoma ha demostrado ser de aproximadamente 4,8, mientras que durante la etapa inicial de la digestion del conjugado, el pH es posiblemente tan bajo como 3,8.
De acuerdo con otra realizacion mas de la presente invention, se proporcionan metodos para tratar la enfermedad neurodegenerativa cronica, comprendiendo dichos metodos administrar una cantidad eficaz de un compuesto segun lo descrito en el presente documento a un sujeto en necesidad del mismo.
Como los expertos en la materia reconoceran facilmente, la enfermedad neurodegenerativa cronica engloba indicios tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, glaucoma, degeneration de la retina, degeneration macular, perdida de audition relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve, demencia (incluyendo, por ejemplo, demencia frontotemporal, demencia por SIDA, y similares), paralisis supranuclear progresiva, ataxias espinocerebelosas, y similares.
De acuerdo con una realizacion adicional de la presente invencion, se proporcionan metodos de protection de las neuronas en un sujeto que lo necesita, comprendiendo dichos metodos administrar una cantidad eficaz de un compuesto segun lo descrito en el presente documento a dicho sujeto. Como se usa en el presente documento, la expresion "proteccion de las neuronas" se refiere a la prevention del dano en los nervios, deterioro de las neuronas
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y/o muerte de las neuronas, independientemente de la causa o del agente causante. A lo largo de la vida neuronal, las neuronas son sometidas a diversos factores que afectan y contribuyen al proceso de envejecimiento natural, lo que puede producir un deterioro de la fisiologla, morfologla y similares de las neuronas. Las neuronas tambien estan sometidas a diversos factores que causan lesiones y danos, provocando la reduccion o la perdida de parte de o todas sus caracterlsticas fisiologicas y morfologicas. Los factores pueden ser endogenos (por ejemplo, citoquinas, excitotoxinas y similares; o los liberados tras una ictus u otro dano) o factores exogenos, tales como alcohol, productos farmaceuticos, y similares.
De acuerdo con una realizacion adicional mas de la presente invencion, se proporcionan metodos para potenciar la neurorregeneracion en un sujeto que lo necesita, comprendiendo dichos metodos administrar una cantidad eficaz de un compuesto segun lo descrito en el presente documento a dicho sujeto. Como se usa en el presente documento, "neurorregeneracion" se refiere al nuevo crecimiento de las proyecciones neuronales para reparar el dano producido en las mismas (donde el cuerpo celular permanece intacto) y el surgimiento de nuevas proyecciones. La neurorregeneracion puede ser necesaria en un sujeto cuando haya neuropatlas. Las neuropatlas a modo de ejemplo incluyen neuropatla retiniana, neuropatla periferica, neuropatla de fondo y similares.
De acuerdo con otra realizacion mas de la presente invencion, se proporcionan metodos para potenciar la formation de la memoria, comprendiendo dichos metodos administrar una cantidad eficaz de un compuesto segun lo descrito en el presente documento a un sujeto en necesidad del mismo.
La invencion se describira ahora con mayor detalle por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Los compuestos desvelados en el presente documento y los compuestos utiles para la comparacion de las propiedades neuroquimicas con el mismo, incluyen los siguientes:
EJEMPLO 1
Ensayos generates para la deteccion de la actividad neuroprotectora
Se pueden preparar neuronas corticales primarias a partir de embriones de ratas Sprague-Dawley macho de 18 dlas de vida segun lo descrito (Liu y Schubert, J. Neurochem., 1997, 69:2285-2293 y J. Neurochem., 1998, 71:23222329). En slntesis, se disecciona la corteza cerebral bajo un microscopio anatomico, y se libera de las meninges y los vasos sangulneos. Se corta la corteza en trozos pequenos, y luego se disocia mediante digestion con tripsina y se hace pasar a traves de una punta de pipeta. Se suspenden las neuronas disociadas en diversos medios y se siembran en placas de cultivo de tejidos recubiertas con polilisina de 35 mm (por ejemplo, 1 x 106 celulas/placa). Se pueden usar varias condiciones de cultivo diferentes como se conoce en la tecnica. Los compuestos de la invencion se pueden anadir a placas de cultivo celular. La supervivencia celular se puede medir 1 a 2 dlas despues de la administration de los compuestos.
Se puede usar un medio que contiene suero, que incluye un medio esencial mlnimo (Sigma) que contiene glucosa 30 mM, glutamina 2 mM, piruvato 1 mM, penicilina (100 U/ml), estreptomicina (100 mg/ml) y suero de ternero fetal al 10 %. A una densidad de siembra de 1 x 106 celulas/placa, la mayorla de las neuronas mueren tras una semana de cultivo en este medio. Si se siembra a una densidad de 2 x 106 celulas/placa, entonces sobrevive la mayorla de las neuronas. Lo mas probable es que la supervivencia neuronal dependiente de la densidad celular en este sistema dependiera de los factores neurotroficos secretados por las neuronas, no por las celulas gliales. Los resultados son los mismos cuando la proliferation glial es inhibida por el arabinosido de citosina.
Se puede emplear un medio libre de suero que contenga DMEM/F-12 mas suplementos de N2 (Invitrogen). Cuando se sembro a una densidad de 1 x 106 celulas/placa, casi todas las neuronas murieron en tres dlas. Los mecanismos de muerte celular en este medio de cultivo tienden mas a ser el estres oxidativo y la deficiencia de factor trofico.
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EJEMPLO 2
Ensayos de abstinencia del factor trofico
Las relaciones entre la estructura y la actividad de los compuestos de acuerdo con la presente invencion se pueden determinar mediante la medicion de la abstinencia del factor trofico en neuronas corticales primarias de raton. Como se muestra en la Fig. 1A-Fig. 1D, los compuestos se anaden a cultivos primarios de baja densidad de neuronas corticales de rata E18 en el momento de la siembra, y se determina la supervivencia celular dos dlas despues mediante varios metodos.
EJEMPLO 3
Ensayos de excitotoxicidad
Las relaciones entre la estructura y la actividad de diversos compuestos de acuerdo con la presente invencion tambien se pueden determinar mediante la medicion de la excitotoxicidad en neuronas corticales primarias de raton de la siguiente manera.
El ensayo de excitotoxicidad se lleva a cabo con cultivos primarios de neuronas corticales preparadas a partir de cortezas embrionarias de ratones BALB/c de 14 dlas segun lo descrito (Schubert y Piasecki, J. Neurosci. 21:74557462, 2001). Se siembran las celulas a 1 x 105 celulas/pocillo en placas de microvaloracion recubiertas con poli-L- lisina y laminina de 96 pocillos. Tras 11 dlas de cultivo, se exponen las neuronas corticales a glutamato 10 uM durante 10 min, seguido de la adicion de concentraciones variables de los compuestos de la invencion. 24 horas despues, se determina la viabilidad celular con el ensayo de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). La reduccion de MTT es un metodo ampliamente usado para la medicion de la proliferacion y la viabilidad celular (Mosmann, J. Immunol. Methods 65:55-63, 1983).
Tambien se realizan ensayos de toxicidad similares a los descritos anteriormente con los compuestos de la invencion usando celulas HT22 en un ensayo para el estres oxidativo. Tras la exposition con glutamato 1 mM, 2 mM, 2,5 mM o 5 mM, se determina la viabilidad celular con el ensayo de MTT.
El Compuesto J147 mostro una CE50 de ~5 nM tras la exposicion con glutamato 5 mM.
Se encuentran relaciones distintas entre la estructura y la actividad con la abstinencia del factor trofico y los ensayos de HT22. Tambien se encuentra que los compuestos de acuerdo con la presente invencion protegen contra la excitotoxicidad en neuronas corticales primarias de raton con eficacias similares.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
Evaluacion farmacocinetica de los compuestos de la invencion
El presente ejemplo demuestra la capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para atravesar la barrera hematoencefalica en ratones. Se estudiaron las propiedades farmacocineticas de una sola dosis oral de los compuestos a modo de ejemplo desvelados en el presente documento, es decir, el Comp. 11-001 y el Comp. J147, en ratones BALB/c hembra de 10 semanas de vida. Se emulsiona el Comp 11-001 o el Comp J147 en carboximetilcelulosa al 2,5 % a una concentration de 20 mg/ml y se administra por sonda a una dosis de 400 mg/kg de peso corporal o 200 mg/kg de peso corporal, respectivamente. A continuation, se sacrifican los ratones a diversos intervalos despues de la administration (0, 1 h, 2 h, 4 h y 6 h).
Se obtiene plasma de sangre (mezclada con K3EDTA para prevenir la coagulation) mediante centrifugation a 4.300 g durante 10 min, se extrae dos veces con acetato de etilo/propanol (9:1, v/v). Se centrifugan los extractos a 5.000 g durante 10 min para formar capas acuosas/organicas. Se centrifuga la capa organica que contiene Comp 11-001 se centrifuga a 20.000 g durante 10 min para sedimentar las partlculas. La recuperation de la extraction a partir del plasma es del aproximadamente 90 %. Se analizaron treinta ul del mismo mediante HPLC dotada de una columna de fase inversa C18 - el Comp. 11-001 se detecta a 330 nm. El sistema disolvente de elucion es acetonitrilo al 50 %, agua al 50 % y 1 g/l de acido trifluoroacetico con un caudal de 1 ml/min.
Para estudiar la distribution de los compuestos de acuerdo con la invencion en el cerebro en diversos intervalos de tiempo (0, 1 h, 2 h, 4 h y 6 h) tras la sonda (400 mg/kg o 200 mg/kg como se ha indicado anteriormente), se anestesian los ratones con hidrato de cloral y se perfunden a traves del corazon con solution salina tamponada con fosfato (PBS) para eliminar la sangre del cerebro. A continuacion, se decapitan los ratones, se extirpan los cerebros, y se congelan rapidamente y se almacenan a -80 °C antes de su posterior analisis. Para medir el nivel de compuesto de la invencion en el cerebro, se homogenizan trozos de cerebro pesados por sonicacion en 3 volumenes de PBS. A continuacion, se extraen los homogeneizados y se miden mediante HPLC como se ha descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1.
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Tabla 1. Concentracion en plasma y contenido cerebral del Comp 11-001 o J147 tras una sola dosis oral (400 mg/kg ____________________________________o 200 mg/kg) por sonda____________________________________
- Tiempo tras la sonda
- Concentracion en plasma (mg/ml) Contenido cerebral (mg/g de cerebro)
- 11-001
- J147 11-001 J147
- 0 h
- 0 0 0 0
- 1 h
- 1,84 5,6 2,62 3,9
- 2 h
- 2,30 0,3 1,28 2,8
- 4 h
- 1,25 0,89
- 6 h
- 0,67 0,95
El presente estudio muestra que los compuestos de ejemplo de acuerdo con la invencion (11-001 y J147) se absorben rapidamente en la sangre y se distribuyen rapidamente hacia el cerebro. La concentracion en plasma maxima para 11-011 se alcanza aproximadamente 2 horas despues de la administracion, mientras que la concentracion en plasma maxima de J147 se alcanza incluso mas rapido, solamente aproximadamente 1 hora despues de la administracion. La concentracion maxima en el cerebro para ambos compuestos de ejemplo se alcanza aproximadamente 1 hora despues de la sonda, aunque el Compuesto J147 tiene una mayor capacidad para ser retenido en el cerebro que el Compuesto 11-011, quizas debido a la mayor hidrofobicidad del primero. Seis horas despues de la administracion, se ha eliminado la mayor parte del compuesto de ensayo de la sangre y del cerebro.
Por lo tanto, estos resultados muestran que los compuestos de ejemplo desvelados en el presente documento se pueden absorber por via oral y atravesar la barrera hematoencefalica.
EJEMPLO 4
Analisis preliminar de SAR de J147 usando ensayos de oxitosis de TFW, MC65 y HT-22
Se llevaron a cabo analisis preliminares de SAR en la serie de compuestos expuestos a continuation, basados en la siguiente estructura generica:
Los resultados se resumen en la siguiente tabla:
- Compuesto
- A B CE50 de HT-22 CE50 de TFW CE50 de MC65
- J147
- 3 OCH3 2,4-dimetilo 6 nM 50 nM 10 nM
- Sk35
- 4 OCH3 2,4-dimetilo 4 nM 35 nM 10 nM
- HF 38FP
- H H 33 nM 70 nM 80 nM
- HF 39FP
- H 2,4-dimetilo 37 nM >1 mM 220 nM
- HF 40FP
- 3 OCH3 H 75 nM 100 nM 250 nM
- HF 41FP
- H 4-metilo 33 nM > 1 mM >1 mM
- HF 42FP
- 3 OCH3 4-metilo 80 nM 700 nM 50 nM
- HF 43FP
- H 2-metilo 50 nM 800 nM 400 nM
- HF 43 FO
- 3 OCH3 2-metilo 68 nM >1 mM 130 nM
- Sk36
- 4 CO2H 2,4-dimetilo 100 nM 300 nM 300 nM
- Sk37
- 4 OCO2H 2,4-dimetilo >1 mM >1 mM >1 mM
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- J147A
- 3 OCH3 TFA sustituido con acetilo 2,4-dimetilo 70 nM >1 pM 280 nM
HT22 = Toxicidad oxidativa del glutamato (oxitosis) TFW = Ensayo de abstinencia del factor trofico MC65 = Toxicidad amiloide intracelular
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
Los compuestos de la invencion alteran la fosforilacion de CREB
El presente ejemplo demuestra la capacidad de los compuestos de la invencion para alterar la actividad de una quinasa o una fosfatasa que participa en la fosforilacion del factor de transcripcion neuroprotector, la protelna de union de AMP clclico (CREB). La activacion de CREB se ha relacionado con la supervivencia celular y, por consiguiente, se considera que es una diana terapeutica validada (Vaishnov, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 307:855-860 (2003)). Similar al concepto de muerte celular programada, que implica factores de transcripcion fundamentales en el cambio en el programa de muerte de las celulas nerviosas, existe el concepto de control transcripcional de la vida celular programada. Por ejemplo, estudios recientes de la activacion del factor de transcripcion de CREB en modelos de ictus han demostrado que CREB es fosforilada (y presumiblemente activada) en las neuronas que sobreviven a esta lesion. Otros estudios demuestran que la via de supervivencia de CREB puede ser inactivada por neurotoxinas y genes implicados en trastornos neurodegenerativos.
Se evalua la fosforilacion de CREB en respuesta al estres oxidativo en presencia de los compuestos desvelados en el presente documento. Se anade glutamato a celulas HT22 en presencia o ausencia del Comp. CNB-001 (a 1 pM). A continuacion, se mide la proporcion de la CREB fosforilada con respecto a la CREB total en funcion del tiempo. Ademas, todas las celulas HT22 mueren en ausencia del Comp. CNB-001, y mas del 90 % viven en presencia del Comp. CNB-001.
Se exploro un grupo de 14 protelnas quinasa contra el Comp CNB-001. El Comp CNB-001 inhibio parcialmente la isoforma con especificidad nerviosa de las quinasas JNK y jNK-3. Ninguna de las otras enzimas que se ensayaron, incluyendo JNK-1 o JNK-2, se vieron afectadas. En las celulas HT22 y las neuronas corticales primarias, el Comp. CNB-001 bloqueo la fosforilacion de p38 y JNK causada por el glutamato en aproximadamente un 30 %, e inhibio la muerte celular. No se altero la fosforilacion de las otras quinasas ensayadas.
EJEMPLO 5
Efectos neuroprotectores de los compuestos de la invencion contra el estres oxidativo
El presente ejemplo hace una demostracion de los efectos protectores impartidos por los compuestos de la invencion contra el estres oxidativo inducido por el glutamato. Vease la Figura 1D. Vease tambien Tan et al (Curr. Topics Med. Chem 1:497-506 (2001) para obtener mas informacion sobre las vlas de senalizacion usadas para matar y proteger las celulas HT22 de la muerte celular inducida por el estres oxidativo.
Se tratan neuronas del hipocampo HT22 con glutamato 5 mM y concentraciones crecientes de los compuestos de la invencion. Se mide la viabilidad celular 24 horas despues mediante el ensayo de MTT (Davis y Maher, Brain Res. 652 169-173 (1994)).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3
Efectos de los compuestos de la invencion en las celulas nerviosas sometidas a isquemia quimica
La isquemia debida a la perdida de riego sangulneo puede ser un problema con las enfermedades que afectan a la vascularizacion cerebral. El presente ejemplo demuestra los efectos protectores impartidos por los compuestos desvelados en el presente documento contra la isquemia inducida qulmicamente.
La mayorla de los modelos de cultivo celular de isquemia utilizan cultivos corticales primarios que estan expuestos a alguna forma de privacion de oxlgeno y glucosa. Si bien estos ensayos pueden imitar mejor las condiciones in vivo que los ensayos que emplean llneas de celulas neuronales, presentan una serie de problemas que dificultan su uso para la exploracion rutinaria de posibles compuestos neuroprotectores. El problema mas grave es que las condiciones necesarias para matar un porcentaje fijo de celulas son muy variables de un experimento a otro, dificultando mucho la obtencion de valores precisos de la actividad neuroprotectora. Para evitar este y otros problemas, se uso una llnea de celulas nerviosas de raton en combinacion con isquemia quimica como criba para los posibles farmacos neuroprotectores para la isquemia. Para inducir la isquemia quimica, se uso acido yodoacetico (IAA), inhibidor irreversible muy conocido de la enzima glicolitica gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa (G3PDH) (vease B. S. Winkler et al., “Modulation of the Pasteur effect in retinal cells: implications for understanding compensatory metabolic mechanisms”, en Exp Eye Res 76 (2003) 715-723), en combinacion con la linea de celulas
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de hipocampo de raton HT22. El IAA se ha usado en una serie de otros estudios para inducir la isquemia en celulas nerviosas. Los cambios producidos tras el tratamiento con IAA de celulas neuronales son muy similares a los cambios que se han observado en modelos animales de traumatismo e isquemia del SNC. Estos incluyen alteraciones en el potencial de membrana, ruptura de fosfollpidos, perdida de ATP y aumento de especies reactivas del oxlgeno. Un tratamiento de 2 h de las celulas HT22 con IAA 20 pM provoca mas del 90 % de muerte celular 20 horas mas tarde. Esta dosis toxica es altamente reproducible de ensayo a ensayo, ya que solo es necesario usar una dosis de IAA, facilitando mucho la exploracion de diferentes compuestos en un amplio intervalo de concentraciones.
La Figura 2 muestra que la muerte celular causada por el tratamiento de celulas HT22 con IAA 20 pM se puede prevenir mediante los compuestos a modo de ejemplo desvelados en el presente documento, J147 y CNB-001 de pirazol relacionado con CNB-115A. El exito en este ensayo ha demostrado recientemente ser predictivo de la capacidad para trabajar en el modelo de ictus/isquemia de conejo (vease P. Maher et al., “A novel approach to screening for new neuroprotective compounds for the treatment of stroke, Brain Res 1173 (2007) 117-125.
EJEMPLO 6
Efectos de los compuestos de la invencion en las enzimas implicadas en la formacion de la memoria
Los compuestos de la invencion tienen la capacidad de activar la CaM quinasa II alfa, una enzima clave implicada en la formacion de la memoria.
Para evaluar la capacidad de un compuesto de ensayo para activar la CaM quinasa II alfa, se pueden preparar neuronas de hipocampo HT22 o neuronas corticales de una semana de vida de embriones de rata de 18 dlas de acuerdo con procedimientos publicados (por ejemplo, Soucek et al, Neuron 39: 43-56 (2003) y Li et al., Neuron 19:453-463 (1997)). As! pues, por ejemplo, las celulas adecuadas se pueden tratar con 1-2 pM de un compuesto de la invencion a modo de ejemplo durante una cantidad adecuada de tiempo (por ejemplo, 15, 30, 60 o 120 minutos).
A continuacion, se lisan las celulas y se aplican a un gel adecuado para la separation (por ejemplo, papel de fosfocelulosa P81, gel de poliacrilamida que contiene SDS, y similares). Luego se puede ensayar la actividad de CaMKII usando un anticuerpo que reconozca la fosfotreonina de cadenas tanto alfa como beta de la CaM quinasa II. Los compuestos de la invencion potencian un aumento en la actividad de CaMKII del 10 % o superior.
EJEMPLO 7
Evaluacion de los compuestos de la invencion en el ensayo de discriminacion de objetos con ratones
Para este estudio, se usan sesenta ratones C57B1/6 machos adultos jovenes de los Laboratorios Jackson (Bar Harbor, Maine). Los ratones se reciben con aproximadamente 42 dlas de vida. Tras la reception, los ratones reciben numeros unicos de identification (marca en la cola) y se alojan agrupados en jaulas de policarbonato con tapas de filtro. Todos los animales permanecen alojados en grupos de cuatro durante el resto del estudio. Todos los ratones se aclimatan a la sala de colonia durante al menos dos semanas antes de la prueba y, posteriormente, se someten al ensayo con un tiempo de vida medio de 58 dlas. Durante el perlodo de aclimatacion, los ratones se examinan de manera regular, se manipulan y se pesan para asegurar un estado de salud y una idoneidad adecuados. Los ratones se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12, encendiendose la luz a las 7:30 a.m. La temperatura ambiente se mantiene entre 20 y 23 °C con una humedad relativa mantenida entre el 30 % y 70 %. Durante el estudio, se proporcionan pienso y agua se proporcionaron a discretion. En cada ensayo, los animales se asignan aleatoriamente a los grupos de tratamiento y se ajustan segun la edad. Los animales no son perturbados entre los dlas de ensayo.
Todos los experimentos se llevan a cabo a temperatura ambiente bajo una iluminacion artificial entre las 9.00 a.m. y las 4:00 p.m. Los datos transcritos se verifican uno a uno.
Todos los ratones se manejan en dos dlas consecutivos previos a la prueba. Luego, se habituan los ratones a un entorno circular en campo abierto (d = 45,7 cm, h = 15 cm) durante una hora en grupos de cuatro por jaula. Cada espacio se compone de acrllico transparente (se coloco papel de construction negro en los lados para bloquear la reflexion). La presencia de la reflexion redujo el tiempo de exploracion de los sujetos en estudios piloto previos. Veinticuatro horas despues de la habituation, se vuelven a colocar los ratones en el mismo espacio para un ensayo de entrenamiento y se les deja que exploren un conjunto de dos objetos identicos colocados equidistantes tanto entre si como entre las paredes del espacio. Cada raton es entrenado durante un total de 15 minutos y luego devuelto a su jaula. Veinticuatro horas mas tarde, se vuelven a colocar los sujetos en el mismo espacio en presencia de tanto el objeto conocido (previamente explorado) como de un objeto nuevo. Las posiciones espaciales del objeto conocido y del objeto nuevo (es decir, lados izquierdo-derecho) estan compensadas entre los sujetos. La diferencia en el tiempo dedicado a explorar cada objeto durante el ensayo de prueba se usa como un Indice de reconocimiento de objetos y retention de memoria. Se registra el ensayo de prueba de cada animal, y se observan y valoran estos registros una vez completado el ensayo. Se puntuan los 10 primeros minutos de cada sesion y se calcula el
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reconocimiento de objetos usando la formula:
(Tiempo dedicado al nuevo objeto x 100)/(Tiempo total para explorar ambos objetos)
Los datos se analizan mediante un analisis unidireccional de varianza (ANOVA) seguido de comparaciones post-hoc con el ensayo de Fisher cuando fue apropiado. Un efecto se considera significativo si p < 0,05. Los datos se representan como la media y el error estandar de la media. Los valores atlpicos que caen por encima y por debajo de dos desviaciones estandar de la media se eliminan del analisis final.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4
Evaluation de los compuestos de la invention en el ensayo de discrimination de objetos con ratas
Este modelo se basa en la mayor exploracion espontanea de un nuevo objeto en comparacion con un objeto conocido mostrada por los roedores (vease Ennacceur y Delacour en Behay. Bram Res. 31:47 (1988)). Se evalua la capacidad cognitiva de ratas Wistar macho en un aparato de ensayo que comprende un espacio de campo abierto situado en una sala de sonido atenuado bajo una luz tenue. Se capturan imagenes del campo abierto con una camara digital, y se visualizan en un monitor situado en una sala contigua. Cada rata se somete al procedimiento por separado y se tiene cuidado de eliminar cualquier senal olfativa/gustativa mediante la limpieza del espacio y de los objetos de ensayo con alcohol entre los ensayos y las ratas.
En todos los estudios, se emplearon ratas Wistar macho adultas. Se colocaron los animales en las salas experimentales a los 80 dlas de su nacimiento y recibieron un numero de identificacion unico (marca en la cola). Se alojaron por parejas en jaulas de policarbonato con tapas de filtro y se aclimataron durante 3 dlas antes de comenzar los estudios. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas, manteniendo la temperatura a 22 ± 2 °C y la humedad relativa aproximadamente al 50 %. La comida y el agua se proporcionaron a discretion.
Todos los animales fueron examinados, manipulados y pesados durante otros dos dlas previos al inicio del estudio para asegurar un estado de salud y una idoneidad adecuados, y para minimizar el estres inespeclfico asociado a la manipulation. Cada animal fue asignado aleatoriamente a los grupos de tratamiento y se ajusto segun el numero de jaulas. El experimento de reconocimiento de nuevos objetos se realizo durante la fase del ciclo de luz de los animales. Los tratamientos farmacologicos se ajustaron a lo largo de los dlas y los animales solo se usaron una vez.
Para este estudio, se usaron los siguientes compuestos: se disolvio compuesto de referencia (Galantamina; 3 mg/kg) en solution salina al 0,9 % y se administro i.p. 1 hora antes del ensayo a un volumen de dosis de 1 ml/kg, y todos los compuestos de ensayo se manejaron en disolucion y se mantuvieron a -80 °C hasta su uso. Todos los compuestos se administraron por via oral 60 min antes del entrenamiento a un volumen de 1 ml/kg de peso corporal.
Tras un perlodo de habituation de 5 minutos, se coloco cada rata en el espacio de ensayo en presencia de dos objetos identicos (formas de plastico). Cada rata se coloco en el mismo sentido y en la misma position del espacio, y se registro el tiempo dedicado a explorar activamente los objetos durante un perlodo de ensayo de 5 minutos (T1). Entre los ensayos, la rata fue devuelta a su jaula. Tras 24 horas, se volvio a colocar cada rata en el espacio de ensayo durante 5 minutos (T2) en la presencia de uno de los objetos conocidos y un objeto nuevo, y se volvio a registrar el tiempo dedicado a explorar los dos objetos. El orden de presentation y la posicion de los objetos (izquierda/derecha) fue al azar entre las ratas para evitar el sesgo de orden o preferencia de lugar. Se uso un Indice de preferencia por cada objeto, la proportion entre el tiempo dedicado a explorar bien el objeto conocido o el objeto nuevo con respecto al tiempo total dedicado a explorar los dos objetos (durante el T2 de la sesion de retention) para medir la funcion cognitiva.
Durante el perlodo de aclimatacion de 5 minutos en el aparato, los animales fueron puntuados en cuanto a su comportamiento exploratorio. Los animales tratados con J147 a una dosis de 5 mg/kg mostraron una tendencia hacia una mayor locomotion en comparacion con los controles tratados con vehlculo (p = 0,059). No se observo ninguna diferencia significativa en la locomocion entre ninguno de los otros grupos de tratamiento (Fig. 5).
Los datos se analizan mediante un analisis unidireccional de varianza (ANOVA) seguido de comparaciones post-hoc con el ensayo de Fisher cuando fue apropiado. Un efecto se considero significativo si p < 0,05. Los datos de las siguientes tablas se presentan como la media y el error estandar de la media.
Tabla de ANOVA para el fndice de reconocimiento
- Grado de libertad Suma de cuadrados Cuadrado medio Valor F Valor P Lambda Potencia
- Tratamiento
- 9 7657,481 850,831 2,407 ,0193 21,666 ,894
- Residual
- 70 24740,426 353,435
Tabla de medias para el indice de reconocimiento
- Recuento Media Desviacion estandar Error estandar
- *Vehlculo
- 8 51,922 21,822 7,715
- Galantamina (3mg/kg)
- 8 74,037 20,711 7,323
- J147 (5 mg/kg)
- 8 63,053 16,828 5,950
- J147 (10 mg/kg)
- 8 54,213 7,986 2,824
- J147 (25 mg/kg)
- 8 51,372 19,151 6,771
- Salk001 (5 mg/kg)
- 8 63,663 11,769 4,161
- Salk001 (10 mg/kg)
- 8 77,964 12,904 4,562
- Salk001 (25 mg/kg)
- 8 45,226 30,571 10,809
- SK186
- 8 61,507 20,945 7,405
- SK187
- 8 55,390 15,400 5,445
Tabla de ANOVA para la actividad locomotora
- Grado de libertad Suma de cuadrados Cuadrado medio Valor F Valor P Lambda Potencia
- Tratamiento
- 9 70180,813 7797,868 2,565 ,0130 23,087 ,916
- Residual
- 70 212788,375 3039,834
5
PLSD de Fisher para el indice de reconocimiento Efecto: Tratamiento Nivel de significacion: 5 %
- Dif. media Dif. Crlt. Valor P
- *vehlculo, Galantanina (3 mg/kg)
- -22,114 18,748 ,0215
- *vehlculo, J147 (5 mg/kg)
- -11,130 18,748 ,2404
- *vehlculo, J147 (10 mg/kg)
- -2,291 18,748 ,8082
- *vehlculo, J147 (25 mg/kg)
- ,550 18,748 ,9535
- *vehlculo, Salk001 (5 mg/kg)
- -11,741 18,748 ,2158
- *vehlculo, Salk001 (10 mg/kg)
- -26,042 18,748 ,0072
- *vehlculo, Salk001 (25 mg/kg)
- 6,697 18,748 ,4786
- *vehlculo, SK186
- -9,585 18,748 ,3114
- *vehlculo, SK187
- -3,467 18,748 ,7133
- Galantamina (3 mg/kg), J147 (5 mg/kg)
- 10,984 18,748 ,2466
- Galantanina (3 mg/kg), J147 (10 mg/kg)
- 19,824 18,748 ,0385
- Galantamina (3 mg/kg), J147 (25 mg/kg)
- 22,665 18,748 ,0185
- Galantamina (3 mg/kg), Salk001 (5 mg/kg)
- 10,374 18,748 ,2736
- Galantamina (3 mg/kg), Salk001 (10 mg/kg)
- -3,927 18,748 ,6774
- Galantanina (3 mg/kg), Salk001 (25 mg/kg)
- 28,811 18,748 ,0031
- Galantamina (3 mg/kg), SK186
- 12,530 18,748 ,1869
- Galantamina (3 mg/kg), SK187
- 18,647 18,748 ,0512
- J147 (5 mg/kg), J147 (10 mg/kg)
- 8,840 18,748 ,3502
S
S
S
S
S
J147 (5 mg/kg), J147 (25 mg/kg)
J147 (5 mg/kg), Salk001 (5 mg/kg)
J147 (5 mg/kg), Salk001 (10 mg/kg) J147 (5 mg/kg), Salk001 (25 mg/kg) J147 (5 mg/kg), SK186 J147 (5 mg/kg), SK187 J147 (10 mg/kg), J147 (25 mg/kg)
J147 (10 mg/kg), Salk001 (5 mg/kg)
J147 (10 mg/kg), Salk001 (10 mg/kg)
J147 (10 mg/kg), Salk001 (25 mg/kg)
J147 (10 mg/kg), SK186
J147 (10 mg/kg), SK187
J147 (25 mg/kg), Salk001 (5 mg/kg)
J147 (25 mg/kg), Salk001 (10 mg/kg)
J147 (25 mg/kg), Salk001 (25 mg/kg)
J147 (25 mg/kg), SK186
J147 (25 mg/kg), SK187
Salk001 (5 mg/kg), Salk001 (10 mg/kg)
Salk001 (5 mg/kg), Salk001 (25 mg/kg)
Salk001 5 mg/kg), SK186
Salk001 5 mg/kg), SK187
Salk001 (10 mg/kg), Salk001 (25 mg/kg)
Salk001 (10 mg/kg), SK186
Salk001 (10 mg/kg), SK187
Salk001 (25 mg/kg), SK186
Salk001 (25 mg/kg), SK187
SK186, SK187
- 11,681
- 18,748 ,2182
- -,610
- 18,748 ,9484
- -14,911
- 18,748 ,1172
- 17,827
- 18,748 ,0620
- 1,546
- 18,748 ,8699
- 7,663
- 18,748 ,4177
- 2,841
- 18,748 ,7634
- -9,450
- 18,748 ,3182
- -23,751
- 18,748 ,0138
- 8,987
- 18,748 ,3423
- -7,294
- 18,748 4404
- -1,177
- 18,748 9007
- -12,291
- 18,748 ,1953
- -26,592
- 18,748 ,0061
- 6,147
- 18,748 ,5153
- -10,135
- 18,748 ,2847
- -4,017
- 18,748 ,6704
- -14,301
- 18,748 ,1327
- 18,438
- 18,748 ,0538
- 2,156
- 18,748 ,8192
- 8,274
- 18,748 ,3818
- 32,738
- 18,748 ,0009
- 16,457
- 18,748 ,0844
- 22,574
- 18,748 ,0190
- -16,281
- 18,748 ,0877
- -10,164
- 18,748 ,2833
- 6,117
- 18,748 ,5173
S
S
S
S
PLSD de Fisher para el fndice de reconocimiento Efecto: Tratamiento Nivel de significacion: 5 %
- Dif. media Dif. Crlt. Valor P
- *vehlculo,
- Galantamina (3 mg/kg) 14,250 54,981 ,6068
- *vehlculo,
- J147 5 mg/kg) -52,875 54,981 ,0592
- *vehlculo,
- J147 (10 mg/kg) -43,375 54,981 ,1201
- *vehlculo,
- J147 (25 mg/kg) -49,750 54,981 ,0754
- *vehlculo,
- Salk001 (5 mg/kg) 8,375 54,981 ,7622
- *vehlculo,
- Salk001 (10 mg/kg) -12,625 54,981 ,6484
- *vehlculo,
- Salk001 (25 mg/kg) 16,750 54,981 ,5454
- *vehlculo,
- SK186 33,250 54,981 ,2318
- *vehlculo, SK187
- -35,875 54,981 ,1974
- Galantamina (3mg/kg), J147 (5 mg/kg)
- -67,125 54,981 ,0174 S
- Galantamina (3mg/kg), J147 (10 mg/kg)
- -57,625 54,981 ,0402 S
- Galantamina (3mg/kg), J147 (25 mg/kg)
- -64,000 54,981 ,0232 S
- Galantamina (3mg/kg), Salk001 (5 mg/kg)
- -5,875 54,981 ,8319
- Galantamina (3mg/kg), Salk001 (10 mg/kg)
- -26,875 54,981 ,3330
- Galantamina (3mg/kg), Salk001 (25 mg/kg)
- 2,500 54,981 ,9280
- Galantamina (3mg/kg), SK186
- 19,000 54,981 ,4930
- Galantamina (3mg/kg), SK187
- -50,125 54,981 ,0733
- J147 (5 mg/kg), J147 (10 mg/kg)
- 9,500 54,981 ,7314
- J147 (5 mg/kg), J147 (25 mg/kg)
- 3,125 54,981 ,9101
- J147 (5 mg/kg), Salk001 5 mg/kg)
- 61,250 54,981 ,0295 S
- J147 (5 mg/kg), Salk001 (10 mg/kg)
- 40,250 54,981 ,1487
- J147 (5 mg/kg), Salk001 (25 mg/kg)
- 69,625 54,981 ,0138 S
- J147 (5 mg/kg), SK186
- 86,125 54,981 ,0026 S
- J147 (5 mg/kg), SK187
- 17,000 54,981 ,5395
- J147 (10 mg/kg), J147 (25 mg/kg)
- -6,375 54,981 ,8178
- J147 (10 mg/kg), Salk001 (5 mg/kg)
- 51,750 54,981 ,0647
- J147 (10 mg/kg), Salk001 (10 mg/kg)
- 30,750 54,981 ,2685
- J147 (10 mg/kg), Salk001 (25 mg/kg)
- 60,125 54,981 ,0325 S
- J147 (10 mg/kg), SK186
- 76,625 54,981 ,0070 S
- J147 (10 mg/kg), SK187
- 7,500 54,981 ,7864
- J147 (25 mg/kg), Salk001 (5 mg/kg)
- 58,125 54,981 ,0386 S
- J147 (25 mg/kg), Salk001 (10 mg/kg)
- 37,125 54,981 ,1824
- J147 (25 mg/kg), Salk001 (25 mg/kg)
- 66,500 54,981 ,0185 S
- J147 (25 mg/kg), SK186
- 83,000 54,981 ,0036 S
- J147 (25 mg/kg), SK187
- 13,875 54,981 ,6163
- Salk001 (5 mg/kg), Salk001 (10 mg/kg)
- -21,000 54,981 ,4488
- Salk001 (5 mg/kg), Salk001 (25 mg/kg)
- 8,375 54,981 ,7622
- Salk001 (5 mg/kg), SK186
- 24,875 54,981 ,3700
- Salk001 (5 mg/kg), SK187
- -44,250 54,981 ,1130
- Salk001 (10 mg/kg), Salk001 (25 mg/kg)
- 29,375 54,981 ,2903
- Salk001 (10 mg/kg), SK186
- 45,875 54,981 ,1006
- Salk001 (10 mg/kg), SK187
- -23,250 54,981 ,4019
- Salk001 (25 mg/kg), SK186
- 16,500 54,981 ,5514
- Salk001 (25 mg/kg), SK187
- -52,625 54,981 ,0604
- SK186, SK187
- -69,125 54,981 ,0145 S
En la Fig. 6, se muestran los efectos de los compuestos de ensayo sobre el Indice de memoria. El analisis de varianza de una via mostro un efecto significativo del tratamiento. Los compuestos de referencia galantamina
(3 mg/kg), as! como CNB-001 a 10 mg/kg aumentaron significativamente el Indice de reconocimiento.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5
5 Propiedades de rendimiento a modo de ejemplo de los compuestos de la invention
En la Tabla 2, se resumen las propiedades de rendimiento a modo de ejemplo de los compuestos de la invencion, de la siguiente manera:
Tabla 2
- ENSAYOS:
- CNB-001 J147
- Cultivo celular
- Toxicidad amiloide
- Extracelular
- 500 nM 10 nM
- Intracelular
- 200 nM 3 nM
- Disociacion amiloide
- + -
- Abstinencia del factor trofico
- 500 nM 10 nM
- Privacion de glucosa
- + +
- Toxicidad oxidativa del glutamato
- 500 nM 5 nM
- Isquemia in vitro
- Nervio cortical
- +
- Celulas ganglionares de la retina
- + +
- Celulas de hipocampo de raton
- + ND
- Modelos animales
- Ictus de conejo
- ND
- Memoria
- +
- Animal
- +
- LTP
- + +
- CREB
- +
- CaM quinasa II
- + +
- Datos del analisis SAR
- + +
- Efecto no visible de toxigologla en el peso de los animales ni el estado de salud general
- 500 ppm en comida varios meses (ratones) 300 mg/kg por sonda 10 dlas (ratones)
- Modo de accion
- Posible inhibidor de la protelna quinasa Clase de diana conocida
- ND = no determinado + = resultado positivo o activacion enzimatica
10
Los resultados resumidos en la Tabla 2 demuestran que los compuestos a modo de ejemplo desvelados en el presente documento, es decir, el Comp CNB-001 y el Comp J147, tienen una excelente actividad neuroprotectora.
En las siguientes reivindicaciones, se exponen otras realizaciones.
A continuacion, se enumeran divulgaciones adicionales.
5
10
15
20
25
30
35
40
Clausula 1. Un compuesto quetiene la estructura de Formula (I):
todas las sales, los estereoisomeros y los tautomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo opcionalmente sustituido y alquenilo opcionalmente
sustituido; o
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido y alquenileno opcionalmente sustituido, de modo que:
R1 y R2, junto con L1 y el atomo de carbono al que R2 esta unido, cooperan para formar un anillo biclclico
opcionalmente sustituido, o
cuando tanto R2 como L3 son alquenileno opcionalmente sustituido, R2 y L3 cooperan para formar un anillo de pirazol opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, tioacilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amido opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido y ariltio opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
X se selecciona del grupo que consiste en CR5 y N;
R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo opcionalmente sustituido y alquenilo opcionalmente
sustituido; o
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido y alquenileno
opcionalmente sustituido, de modo que R1 y R5, junto con el atomo de carbono al que R5 esta unido, el atomo de carbono al que X esta unido, y L1, cooperan para formar un anillo biclclico opcionalmente sustituido; y
L1, L3 y L4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno opcionalmente sustituido y alquenileno opcionalmente sustituido.
Clausula 2. El compuesto descrito en la clausula 1, en el que R2 es H.
Clausula 3. El compuesto descrito en la clausula 1, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido y alquenilo opcionalmente sustituido.
Clausula 4. El compuesto descrito en la clausula 1, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido y alquenileno opcionalmente sustituido.
Clausula 5. El compuesto descrito en la clausula 4, que tiene la estructura de Formula (la):
5
10
15
20
25
30
en la que
R6, en cada aparicion, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, mercapto, alquiltio, ariltio, carbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroclclico, heteroclclico sustituido, halogeno, ciano, cianoalquilo, nitro, amino, amidino, carbamato, S(O)nR7 y C(O)R8;
R7 es H, R9, NH2, NHR9 o NR9R19,
R8 es OH, OR9, NH2, NHR9 o NR9R10;
R9 y R10, en cada aparicion, son de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido;
n = 1 0 2; y
“ " representa bien un enlace sencillo 0 un doble enlace.
Clausula 6. El compuesto descrito en la clausula 4, en el que tanto R2 como L3 son alquenileno opcionalmente sustituido, y R2 y L3 cooperan para formar un anillo de pirazol opcionalmente sustituido que tiene la estructura:
Clausula 7. El compuesto descrito en la clausula 6, en el que R1 es arilo opcionalmente sustituido;
R3 es alquilo opcionalmente sustituido;
R4 es arilo opcionalmente sustituido;
X es N;y
L1 y L4 son cada uno un enlace covalente.
Clausula 8. El compuesto descrito en la clausula 6, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en A001, A002, A003, A004, A005, A006, A007, A008, A009, A010, A011 y A012, en el que:
- Compuesto N°
- R1 R3 R4 X L1 L4
- A001
- 3-metoxifenilo Trifluorometilo 2,4-dimetilfenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A002
- Fenilo Trifluorometilo Fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A003
- 4-metoxifenilo Trifluorometilo Fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A004
- Fenilo Trifluorometilo 2,4-dimetilfenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A005
- 4-fluorofenilo Trifluorometilo Fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A006
- 4-metilfenilo Trifluorometilo 4- Sulfonilamino- fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A007
- 4-sulfonilaminofenilo Trifluorometilo 3,4-dicloro-fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A008
- 4-nitrofenilo Trifluorometilo Fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A009
- 4-tiometoxifenilo Trifluorometilo 4-fluorofenilo N Enlace covalente Enlace covalente
5
10
15
20
25
30
- A010
- Fenilo Trifluorometilo 4-aminofenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A011
- 4-nitrofenilo Trifluorometilo Fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
- A012
- 4-metilfenilo Trifluorometilo Fenilo N Enlace covalente Enlace covalente
Clausula 9. El compuesto descrito en la clausula 1, que tiene la estructura de Formula (lb):
Clausula 10. El compuesto descrito en la clausula 9, en el que:
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido.
R4 es arilo opcionalmente sustituido; y
R5 es H.
Clausula 11. El compuesto descrito en la clausula 9, que tiene la estructura de Formula (Ic):
en la que:
R6,
R7
R8
R9
n
en cada aparicion, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, mercapto, alquiltio, ariltio, carbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroclclico, heteroclclico sustituido, halogeno, ciano, cianoalquilo, nitro, amino, amidino, carboxilo, carbamato, S(O)nR7 y C(O)R8;
es H, R9NH2, NHR9 o NR9R10, es OH, OR9, NH2, NHR9 o NR9R10;
y R10, en cada aparicion, son de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido;
= 1 o 2; y
representa bien un enlace sencillo o un doble enlace.
Clausula 12. El compuesto descrito en la clausula 9, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido y alquenilo opcionalmente sustituido.
Clausula 13. El compuesto descrito en la clausula 9, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido y alquenileno opcionalmente sustituido.
5
10
15
20
25
Clausula 14. El compuesto descrito en la clausula 13, que tiene la estructura de Formula (Id):
en la que
R6, en cada aparicion, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, mercapto, alquiltio, ariltio, carbonilo, arilo, arilo, sustituido, heteroclclico, heteroclclico sustituido, halogeno, ciano, cianoalquilo, nitro, amino, amidino, carboxilo, carbamato, S(O)nR7 y C(O)R8;
R7 es H, R9, NH2, NHR9 o NR9R10,
R8 es OH, OR9, NH2, NHR9 o NR9R10;
R9 y R10 son, en cada aparicion, de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido;
n = 1 0 2; y
“ ” representa bien un enlace sencillo 0 un doble enlace.
R6, en cada aparicion, se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, mercapto, alquiltio, ariltio, carbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroclclico, heteroclclico sustituido, halogeno, ciano, cianoalquilo, nitro, amino, amidino, carboxilo, carbamato, S(O)nR7 y C(O)R8;
R7 es H, R9, NH2, NHR9 o NR9R10,
R8 es OH, OR9, NH2, NHR9 o NR9R10;
R9 y R10, en cada aparicion, son de manera independiente alquilo opcionalmente sustituido; y
n = 1 o 2.
5
10
15
20
25
30
35
Clausula 20. El compuesto descrito en la clausula 15, en el que L3 y L4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en metileno, etileno y etenileno.
Clausula 21. Un compuesto que tiene la estructura:
todas las sales, los estereoisomeros y los tautomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo opcionalmente sustituido y alquenilo opcionalmente sustituido; o
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno opcionalmente sustituido y alquenileno opcionalmente sustituido, de modo que R1 y R2, junto con L1 y el atomo de carbono al que R2 esta unido, cooperan para formar un anillo biclclico opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y
L1 y L4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno opcionalmente sustituido y alquenileno opcionalmente sustituido.
Clausula 22. Una composicion que comprende un compuesto descrito en la clausula 1 y un vehlculo farmaceuticamente aceptable del mismo.
Clausula 23. Un metodo de tratamiento de una lesion neuronal aguda o enfermedad neurodegenerativa cronica, metodo que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la clausula 1 a un sujeto que lo necesita.
Clausula 24. El metodo descrito en la clausula 23, en el que dicha lesion neuronal aguda es ictus o lesion de la medula espinal.
Clausula 25. Un metodo de proteccion de neuronas en un sujeto que lo necesita, metodo que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la clausula 1 a dicho sujeto.
Clausula 26. Un metodo de potenciacion de la neurorregeneracion y/o de formacion de la memoria en un sujeto que lo necesita, metodo que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la clausula 10 a dicho sujeto.
Claims (6)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Un compuesto que tiene la estructura de Formula II:
imagen1 o una sal, un estereoisomero o tautomero farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:(i) RA4 es metoxi, RA3 es H, RB2 es metilo y RB4 es metilo; o(ii) RA4 es H, RA3 es H, RB2 es H y RB4 es H; o(iii) RA4 es H, RA3 es H, RB2 es metilo y RB4 es metilo; o(iv) RA4 es H, RA3 es metoxi, RB2 es H y RB4 es H; o(v) RA4 es H, RA3 es H, RB2 es H y RB4 es metilo; o(vi) RA4 es H, RA3 es metoxi, RB2 es H y RB4 es metilo; o(vii) RA4 es H, RA3 es H, RB2 es metilo y RB4 es H; o(viii) RA4 es H, RA3 es metoxi, RB2 es metilo y RB4 es H; o(ix) RA4 es COOH, RA3 es H, RB2 es metilo y RB4 es metilo. - 2. Una composicion que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una composicion de acuerdo con tratamiento de lesion neuronal aguda (incluyendo ictus o lesion de la medula espinal), enfermedad neurodegenerativa cronica, proteccion de las neuronas en un sujeto que lo necesita o potenciacion de la neurorregeneracion y/o formacion de la memoria en un sujeto que lo necesita.
- 4. Un compuesto o una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde la enfermedad neurodegenerativa cronica esta seleccionada del grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica y degeneration de la retina.
- 5. Un compuesto o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde la enfermedad neurodegenerativa cronica es la enfermedad de Alzheimer.
- 6. Un compuesto o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde la lesion neuronal aguda es ictus.1, junto con un vehlculo la reivindicacion 2 para el
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