ES2632428T3 - Nuevas tiadiazolidinadionas como inhibidores de GSK-3 - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** en la que: Ra es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con hidroxilo, heterociclilo o C(O)OR', en el que R' es un radical de cadena de hidrocarburo lineal C1-C6 y el heterociclilo es un anillo totalmente saturado de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; Rb es -(CHR1)n-(Z)m-arilo; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo o C(O)OR'', en el que R'' es un grupo alquilo; Z es -C(R2)(R3)-, en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; n es 0 o 1; m es 1 o 2; o cualquier sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto 4-metil-2-(fenilmetil)-1,2,4-tiadiazolidin-3,5-diona se excluya de la Fórmula (I).

Description

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DESCRIPCION

Nuevas tiadiazolidinadionas como inhibidores de GSK-3 Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a nuevas tiadiazolidinadionas y a su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad en que esta implicada la glucogeno sintasa quinasa 3 (GSK-3), particularmente enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias y trastornos cardiovasculares. Ademas, se proporciona un proceso para preparar dichos compuestos, asf como composiciones farmaceuticas que los comprenden.

Antecedentes

Glucogeno sintasa quinasa 3 (GSK-3)

La glucogeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) es una serina/treonina protema quinasa compuesta por las isoformas a y p que estan codificadas cada una por distintos genes (Chemistry & Biology, 2000, 7(10), 793-803. Selective small molecule inhibitors of glycogen synthase kinase-3 modulate glycogen metabolism and gene transcription. Coghlan et al.; Curr. Opinion Genetics Dev., 2000, 10(5), 508-514. GSK3, a master switch regulating cell-fate specification and tumorigenesis. Kim, L. & Kimmel, A.R.). La GSK-3 desempena funciones cnticas en el desarrollo, la homeostasis metabolica, el crecimiento y la diferenciacion neuronal, la polaridad celular, el destino de las celulas y en la modulacion del potencial apoptotico.

Patologias relacionadas con la glucogeno sintasa quinasa 3 (GSK-3)

Se cree que la regulacion incorrecta (habitualmente aumento) de la actividad de GSK-3 desempena una funcion en trastornos diferentes e importantes como los trastornos neurodegenerativos [Physiol. Rev., 2004, 84, 361-84. Role of tau protein in both physiological and pathological conditions. Avila, J. et al.], las enfermedades cardiovasculares [Circ Res., 2009, 104(11), 1240-52; Role of glycogen synthase kinase-3beta in cardioprotection. Juhaszova M. et al.; Circ J., 2009, 73(7), 1184-92. GSK-3 beta, a therapeutic target for cardiomyocyte protection. Miura T. & Miki T.], la diabetes [Trends. Mol. Med., 2002, 8, 126-32. Glycogen synthase kinase 3: an emerging therapeutic target. Eldar- Finkelman, H.] o las infecciones vmcas [Virus Res., 2008, 132, 160-73. Residues in human respiratory syncytial virus P protein that are essential for its activity on RNA viral synthesis. Asenjo, A. et al.].

Respecto a los trastornos neurodegenerativos y otras patologfas del SNC, la regulacion incorrecta de GSK-3 se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer [Brain Res Bull, 2009, 80(4-5), 248-50. The role of GSK3 in Alzheimer disease. Hernandez F. et al], el deterioro cognitivo leve [J Psychiatr Res., 2011, 45(2), 220-4. Increased platelet GSK3B activity in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Forlenza O.V. et al], la enfermedad de Parkinson [Neuroscience Letters 2009, 449(2), 103-107. Glycogen synthase kinase-3beta is associated with Parkinson's disease. Masahiro N. & Hideaki H], la demencia frontotemporal [Arch. Neurol., 2008, 65, 1368-74. Association of GSK3B with Alzheimer disease and frontotemporal dementia. Schaffer, B. et al.], la degeneracion del lobulo frontotemporal asociada con cuerpos de Pick [Int J Alzheimers Dis., 2011, 2011, 352805. Functional implications of glycogen synthase kinase-3-mediated tau phosphorylation. Hanger D.P. & Noble W.], la enfermedad de Pick, la paralisis supranuclear progresiva, la panencefalitis esclerosante subaguda, el parkinsonismo posencefalico, la demencia pugilfstica, el complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, la degeneracion corticobasal, la enfermedad de granos argirofilos, la demencia frontotemporal familiar y el parkinsonismo ligado al cromosoma 17 debido a mutaciones en el gen de tau (FTDP-17-tau) y otras taupatfas [Brain Research Reviews, 2000, 33, 95-130. Tau protein isoforms, phosphorylation and role in neurodegenerative disorders. Buee, L. et al.], la demencia asociada al SlDA [J Neuroimmune Pharmacol, 2007, 2(1), 93-96. Glycogen synthase kinase 3 beta (GSK- 3 beta) as a therapeutic target in neuroAIDS. Dewhurst S. et al], la enfermedad de Huntington [J Biol Chem., 2002, 2 77(37), 33 791-8. Glycogen synthase kinase-3beta inhibitors prevent cellular polyglutamine toxicity caused by the Huntington's disease mutation. Carmichael J. et al], la enfermedad de cuerpos de Lewy [Neuropathology, 2003, 23(3), 199-202. Glycogen synthase kinase-3beta phosphorylates synphilin-1 in vitro. Tanji K. et al], el trastorno bipolar [Neurosci Biobehav Rev., 2007, 31(6), 920-931; GSK-3 is a viable potential target for therapeutic intervention in bipolar disorder. Roew M.K et al; Bipolar Disord., 2002, 4(2), 137-144. Glycogen Synthase Kinase-3p, mood stabilizers, and neuroprotection. Li X. et al], la depresion [J Pharmacol Sci., 2009, 110(1), 14-28. Lithium and neuropsychiatric therapeutics: neuroplasticity via glycogen synthase kinase-3beta, beta-catenin, and neurotrophin cascades. Wada A.], la esquizofrenia [Drug News Perspect., 2007, 20(7), 437-45. The role of glycogen synthase kinase-3beta in schizophrenia. Koros E. & Dorner-Ciossek C.; Trends Neurosci., 2007, 30(4), 142-9.

Schizophrenia as a GSK-3 dysregulation disorder. Lovestone S. et al.], la epilepsia [J. Neurochem., 1999, 72(3), 1327-30. The mood-stabilizing agent valproate inhibits the activity of glycogen synthase kinase-3. Chen G. et al.], los trastornos afectivos [Curr Drug Targets., 2006, 7(11), 1421-34. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3) in psychiatric diseases and therapeutic interventions. Jope R.S. & Roh M.S.], el autismo [Proc Natl Acad Sci U S A., 2008, 105(4), 1333-8. Role of GSK3 beta in behavioral abnormalities induced by serotonin deficiency. Beaulieu J.M. et al.], el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad [Proc Natl Acad Sci U S A, 2004, 101(14), 5099-104. Lithium

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antagonizes dopamine-dependent behaviors mediated by an AKT/glycogen synthase kinase 3 signaling cascade. Beaulieu J.M. et al.], el smdrome de Down [FASEB J., 2008, 22(9), 3224-33. Overexpression of Dyrk1A contributes to neurofibrillary degeneration in Down syndrome. Liu F. et al], el smdrome del X fragil (FXS) [Biochem Pharmacol, 2010, 79(4), 632-46. Lithium ameliorates altered glycogen synthase kinase-3 and behavior in a mouse model of fragile X syndrome. Yuskaitis CJ. et al], las enfermedades asociadas con isquemia/reperfusion y choque [Shock.,

2007, 27(2), 113-23. Glycogen synthase kinase 3beta as a target for the therapy of shock and inflammation. Dugo L. et al], lesion cerebral [Neurol Res., 2001, 23(6), 588-92. Different expression of glycogen synthase kinase-3beta between young and old rat brains after transient middle cerebral artery occlusion. Sasaki C. et al], la esclerosis multiple [Trends Immunol., 2010, 31(1), 24-31. Innate and adaptive immune responses regulated by glycogen synthase kinase-3 (GSK3). Beurel E. et al] y otras enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias que afectan al SNC [J. Immunol., 2008, 181(1), 338-45. Lithium prevents and ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. De Sarno P. et al], la ataxia espinocerebelosa de tipo 1 [PLoS Med, 2007, 4(5), 836-847. Lithium therapy improves neurological function and hippocampal dendritic arborization in a spinocerebellar ataxia type 1 mouse model. Watase K. et al], la hemorragia cerebral, por ejemplo, debida a angiopatfa amiloide cerebral solitaria [Neuroscience., 2008, 153(2), 414-27. Accumulation of beta- amyloid in the brain microvessels accompanies increased hyperphosphorylated tau proteins following microsphere embolism in aged rats. Han F. et al], la esclerosis lateral amiotrofica [Brain Res., 2008, 1196, 131-139. Upregulation of GSK3p expression in frontal and temporal cortex in ALS with cognitive impairment (ALSci). Yang W. et al], la enfermedad prionica [Biochem J., 2003, 15, 372(Pt 1), 129-36. Prion peptide induces neuronal cell death through a pathway involving glycogen synthase kinase 3. Perez M. et al.], la enfermedad de Gerstman-Straussler-Scheinker [BMC Infect Dis., 2010, 1, 10, 86. Changes of tau profiles in brains of the hamsters infected with scrapie strains 263 K or 139 A possibly associated with the alteration of phosphate kinases. Wang G.R. et al.], la enfermedad de Hallervorden-Spatz y la atrofia de multiples sistemas [Cell Mol Neurobiol., 2008, 28(1), 21-33. Overexpressed alpha-synuclein regulated the nuclear factor- kappaB signal pathway. Yuan Y. et al.] o la distrofia miotonica [Cell Cycle. 2009, 8, 15, 2356-9. GSK3beta-cyclin D3- CUGBPl-eIF2 pathway in aging and in myotonic dystrophy. Jin J. et al.].

Ademas de su posible relevancia para prevenir la neurodegeneracion, los inhibidores de GSK-3 tambien pueden ser utiles para fomentar otras formas de reparacion neuronal, incluyendo la regeneracion de los axones [J. Neurosci.,

2008, 28, 8914-28. Inactivation of glycogen synthase kinase 3 promotes axonal growth and recovery in the CNS. Dill, J. et al.].

Durante los ultimos anos, la GSK-3 se ha identificado como un regulador de muchos componentes del sistema inmunitario, lo que sugiere que podna ser una diana terapeutica plausible en enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, tales como enfermedades inflamatorias cronicas, incluyendo la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria del intestino y la psoriasis [Eur J Biochem., 2001, 268(19), 5001-10. The role of protein phosphorylation in human health and disease. Cohen P.] la artritis [Clin. Immunol., 2006, 120, 57-67. Glycogen synthase kinase-3b inhibition attenuates the degree of arthritis caused by type II collagen in the mouse. Cuzzocrea, S. et al.], la peritonitis [Immunity, 2006, 24, 563-574. IFN-g suppresses IL-10 production and synergizes with TLR2 by regulating GSK3 and CREB/AP-1 proteins. Hu, X. et al.], la inflamacion sistemica, la insuficiencia renal y la hepatotoxicidad en endotoxemia [Crit. Care Med., 2005, 33, 1903-1912. GSK-3b inhibitors attenuate the organ injury/dysfunction caused by endotoxemia in the rat. Dugo, L. et al.], el asma [Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 2009, 296(2), L176-84. Airway smooth muscle hyperplasia and hypertrophy correlate with glycogen synthase kinase-3 (beta) phosphorylation in a mouse model of asthma. Bentley J.K. et al], el smdrome septico [J. Biochem. Cell. Biol, 2005, 37, 2226-2238. GSK-3b inhibitors reduce protein degradation in muscles from septic rats and in dexamethasone treated myotubes. Int. Evenson, A.R. et al], la colitis [Br. J. Pharmacol., 2006, 147, 575-582. Reduction of experimental colitis in the rat by inhibitors of glycogen synthase kinase-3b. Whittle, B.J. et al.], la lesion organica inducida por inflamacion causada por hemorragia y resucitacion [Shock, 2006, 25, 485-491. Glycogen synthase kinase-3b inhibitors protect against the organ injury and dysfunction caused by hemorrhage and resuscitation. Dugo, L. et al.], la lesion inflamatoria en enfermedad cronica por aloinjerto renal [Am J Transplant., 2008, 8(9), 1852-63. Glycogen synthase kinase 3beta: a novel marker and modulator of inflammatory injury in chronic renal allograft disease. Gong R. et al.] o el lupus [Int. J. Immunopharmacol., 1995, 17, 581-592. Lithium chloride enhances survival of NZB/W lupus mice: influence of melatonin and timing of treatment. Lenz, S.P. et al.].

Entre los trastornos cardiovasculares relacionados con GSK-3 estan la cardiopatfa [Circ. Res., 2002, 90, 1055-63. Glycogen synthase kinase-3beta: a novel regulator of cardiac hypertrophy and development. Hardt, S.E. & Sadoshima, J.], la aterosclerosis [Am J Pathol., 2009, 174(1), 330-42. Valproate attenuates accelerated atherosclerosis in hyperglycemic apoE-deficient mice: evidence in support of a role for endoplasmic reticulum stress and glycogen synthase kinase-3 in lesion development and hepatic steatosis. Bowes A.J. et al.], la hipertension [J. Clin. Invest., 2002, 109(3), 373-381. Fas receptor signaling inhibits glycogen synthase kinase 3p and induces cardiac hypertrophy following pressure overload. Badorff C. et al.], la reestenosis [Cardiovasc Res., 2010, Epub. Delayed Re- endothelialization with Rapamycin-coated Stents is Rescued by the Addition of a Glycogen Synthase Kinase 3 Beta Inhibitor. Ma X. et al.] o la leucopenia [Gallicchio, V. S. (1991) in Lithium and the Cell, ed. Birch, N. J. (Academic, San Diego), pag. 185-198.].

Las patologfas adicionales asociadas con GSK-3 son el smdrome metabolico X [Curr Pharm Des., 2004, 10(10), 1105-37. Discovery and development of GSK3 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Waman A.S. et al.], la

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perdida de cabello [J Clin Invest., 2010, 120(2), 446-56. Neural Wiskott-Aldrich syndrome protein modulates Wet signaling and is required for hair follicle cycling in mice. Lyubimova A. et al.], el smdrome respiratorio agudo grave por coronavirus [J Biol Chem., 2009, 284(8), 5229-39. Glycogen synthase kinase- 3 regulates the phosphorylation of severe acute respiratory syndrome coronavirus nucleocapsid protein and viral replication. Wu C.H. et al.], la adiccion a la cocama [J Neurochem., 2009, 111(6), 1357-68. Glycogen synthase kinase 3beta in the nucleus accumbens core mediates cocaine-induced behavioral sensitization. Xu CM. et al.], la disminucion de la masa osea [Life Sci., 2009, 85(19-20), 685-92. Inhibition of glycogen synthase kinase-3beta attenuates glucocorticoid-induced bone loss. Wang F.S. et al.] o el glaucoma [J Clin Invest., 2008, 118(3), 1056-64. Increased expression of the WNT antagonist sFRP-1 in glaucoma elevates intraocular pressure. Wang W.H. et al.].

Inhibidores de GSK-3

Para una recapitulacion adicional de los inhibidores de GSK-3 y su uso como tratamientos potenciales para estas patologfas, remftase a Nature Reviews, 2004, 3, 479-487. GSK3 inhibitors: development end therapeutic potential. Cohen, P. & Goedert, M.; Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2009, 9(9), 1024-1029. GSK3 Inhibitors and Disease. Hernandez, F. et al.; Curr. Opin. Drug Discov. Develop., 2008, 11(4), 533-543. Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) inhibitors reach the clinic. Medina, M. & Castro, A.; John Wiley & Sons, Inc., 2006. Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and its inhibitors. Capftulo 14. Eds: Martnez, A, Castro, A. & Medina, M.

Varios inhibidores de GSK-3 como las indirubinas [J. Biol. Chem., 2001, 276, 251-60. Indirubins inhibit glycogen synthase kinase-3 beta and CDK5/p25, two protein kinases involved in abnormal tau phosphorylation in Alzheimer's disease. A property common to most cyclin-dependent kinase inhibitors?. Leclerc, S. et al.], las maleimidas [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 635-9. 3-Anilino-4-arylmaleimides: potent and selective inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3). Smith, D. et al.], los 3-aminopirazoles [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1581-4. 5- aryIpyrazolo[3,4-b]pyridazines: potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3). Witherington, J. et al.], las paulonas [Eur. J. Biochem., 2000, 267, 5983-94. Paullones are potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3beta and cyclin-dependent kinase 5/p25. Leost, M. et al.], los tiazoles [J. Biol. Chem., 2003, 278, 45937-45. Structural insights and biological effects of glycogen synthase kinase 3-specific inhibitor AR-A014418. Bhat, R. et al.] o las tiadiazolidinonas [J. Med. Chem., 2002, 45, 1292-9. First non-ATP competitive glycogen synthase kinase 3 beta (GSK-3beta) inhibitors: thiadiazolidinones (TDZD) as potential drugs for the treatment of Alzheimer's disease. Martinez, A. et al.].

Aun existe la necesidad de encontrar mejores inhibidores de GSK-3, que sean tanto eficaces como selectivos, y que tengan propiedades fisicoqmmicas y farmaceuticas mejoradas respecto a la absorcion, la distribucion, el metabolismo y la excrecion.

Tiadiazolidinadionas

Las tiadiazolidinadionas heterodclicas pequenas, inhibidores irreversibles de GSK-3, se han propuesto como nuevos agentes modificadores de la enfermedad para el tratamiento eficaz de la enfermedad de Alzheimer y otras patologfas, y este hecho relevante confiere un interes notable a estos compuestos.

Algunas tiadiazolidinadionas se describieron por primera vez como inhibidores de GSK-3 en la solicitud de patente internacional WO 01/85685. Posteriormente, se han descrito tiadiazolidinadionas adicionales, por ejemplo, en J. Med. Chem. 2002, 45, 1292-1299 y en el documento WO 05/97117. El ultimo describe tiadiazolidinadionas 2,4- disustituidas de segunda generacion que muestran estabilidad mejorada sobre moleculas que contienen tiol, tales como glutation y seroalbumina bovina.

Breve descripcion de la invencion

Se ha descubierto que una nueva familia de tiadiazolidinadionas, ademas de mostrar la capacidad de inhibir GSK-3, tambien muestra una solubilidad, biodisponibilidad y propiedades farmacocineticas notablemente mejores, haciendo, por tanto, que estos compuestos sean candidatos significativamente mejores para su uso como farmacos en el tratamiento de patologfas relacionadas con la glucogeno sintasa quinasa 3.

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En consecuencia, en un primer aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de Formula (I):

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en la que:

Ra es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, opcionalmente sustituido con hidroxilo, heterociclilo o - C(O)OR', en el que R' es un radical de cadena de hidrocarburo lineal C1-C6 y el heterociclilo es un anillo totalmente saturado de 5 o 6 miembros con uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, ox^geno y azufre;

Rb es -(CHR1)n-(Z)m-arilo;

Ri se selecciona entre hidrogeno, alquilo o C(O)OR'', en el que R'' es un grupo alquilo;

Z es -C(R2)(R3)-, en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno y alquilo; n es 0 o 1; m es 1 o 2;

o cualquier sal, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo,

con la condition de que el compuesto 4-metil-2-(fenilmetil)-1,2,4-tiadiazolidin-3,5-diona se excluya de la Formula (I).

Un segundo aspecto de la presente invencion se refiere a un proceso para la preparation de un compuesto de Formula (I) que comprende:

1) la reaction de un isotiocianato de formula (II):

imagen2

imagen3

(II)

con cloruro de sulfurilo o cloro,

para formar el intermedio de cloruro de N-Ra-S-cloroisotiocarbamoflo correspondiente; en el que Ra es como se ha definido anteriormente, y

2) la adicion de un isocianato de formula (III):

Rb----N=C=0

(III)

en la que Rb es como se ha definido anteriormente.

Otro aspecto de la invencion se refiere a una composition farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (I), o una sal, solvato o profarmaco del mismo, como se ha definido anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un compuesto de Formula (I), o una sal, solvato o profarmaco del mismo, para su uso como medicamento.

Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I), o una sal, solvato o profarmaco del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion cognitiva, neurodegenerativa o neurologica.

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Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un compuesto de Formula (I), o una sal, solvato o profarmaco del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion seleccionada entre diabetes, enfermedades inflamatorias y autoinmunes, trastornos cardiovasculares, y patologfas seleccionadas entre smdrome metabolico X, perdida de cabello, smdrome respiratorio agudo severo, coronavirus, adiccion a la cocama, perdida osea y glaucoma.

Un aspecto adicional de la presente invencion es el uso de un compuesto de Formula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profarmaco del mismo, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion cognitiva, neurodegenerativa o neurologica.

Un aspecto adicional de la presente invencion es el uso de un compuesto de Formula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profarmaco del mismo, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion seleccionada entre diabetes, enfermedades inflamatorias y autoinmunes, trastornos cardiovasculares, y patologfas seleccionadas entre smdrome metabolico X, perdida de cabello, smdrome respiratorio agudo severo, coronavirus, adiccion a la cocama, perdida osea y glaucoma.

Otro aspecto de la presente invencion es un metodo para tratar una enfermedad o afeccion cognitiva, neurodegenerativa o neurologica, que comprende administrar a un paciente en que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profarmaco del mismo.

Un aspecto adicional de la presente invencion es un metodo para tratar una enfermedad seleccionada entre diabetes, enfermedades inflamatorias y autoinmunes, trastornos cardiovasculares, y patologfas seleccionadas entre smdrome metabolico X, perdida de cabello, smdrome respiratorio agudo severo, coronavirus, adiccion a la cocama, perdida osea y glaucoma, que comprende administrar a un paciente en que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profarmaco del mismo.

Finalmente, otro aspecto de la invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profarmaco del mismo, como un reactivo en un ensayo biologico in vitro que requiere la inhibicion de GSK-3.

Descripcion detallada de la invencion

Definiciones

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, consistiendo dicha cadena en de 1 a 6 atomos de carbono, preferiblemente, de 1 a 3 atomos de carbono, que no contiene insaturacion, y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n- pentilo, etc.

"Arilo" se refiere a un sistema de anillo aromatico. De acuerdo con una realizacion, los grupos arilo comprenden de 6 a 14 atomos de carbono, mas particularmente de 6 a 10, incluso mas particularmente 6 atomos de carbono. De acuerdo con una realizacion, arilo es un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo, preferiblemente radical fenilo o naftilo.

"Heterociclilo" se refiere a un anillo estable de 5 o 6 miembros que consiste en atomos de carbono y uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre. Para los propositos de esta invencion, el heterociclo es un sistema de anillo monodclico; y los atomos de nitrogeno, carbono o azufre en el radical de heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical de heterociclilo esta totalmente saturado. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero sin limitacion, piperidina, piperazina, tetrahidrofurano.

En una realizacion particular de la invencion, el radical arilo en el sustituyente Rb es fenilo.

En otra realizacion particular, m es 1. En esta realizacion particular, R2 y R3 son preferiblemente hidrogeno.

En otra realizacion particular, n es 0.

En otra realizacion particular, n es 1. En esta realizacion particular, R1 es preferiblemente -CO(O)R'', en el que R'' es un grupo alquilo, mas preferiblemente es etilo.

En otra realizacion particular, Ra es etilo o metilo. Mas preferiblemente, Ra es etilo.

En otra realizacion particular, Ra es etilo o metilo, opcionalmente sustituido con hidroxilo, heterociclilo o -C(O)OR', en el que R' es un radical de cadena de hidrocarburo lineal C1-C6 y el heterociclilo es un anillo totalmente saturado de 5

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o 6 miembros con uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre.

Mas preferiblemente, Ra es etilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o es metilo opcionalmente sustituido con un heterociclilo de anillo totalmente saturado de 5 o 6 miembros o -C(O)OR'. Incluso mas preferiblemente, R' es etilo. El heterociclilo es preferiblemente tetrahidrofurano.

En una realizacion preferida de la invencion, el radical arilo radical en el sustituyente Rb es fenilo, m es 1, R2 y R3 son hidrogeno, n es 1 y R1 es -CO(O)R'', en el que R'' es un grupo alquilo, mas preferiblemente es etilo. En esta realizacion preferida, Ra es metilo opcionalmente sustituido con -C(O)oR', en el que R' es un radical de cadena de hidrocarburo lineal C1-C6, mas preferiblemente es etilo.

En otra realizacion preferida de la invencion, el radical arilo radical en el sustituyente Rb es fenilo, m es 1, R2 y R3 son hidrogeno, y n es 0. En esta realizacion preferida, Ra es etilo o metilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heterociclilo de anillo totalmente saturado de 5 o 6 miembros. El heterociclilo es preferiblemente tetrahidrofurano.

Los compuestos preferidos de la invencion se seleccionan entre los siguientes compuestos:

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Sintesis de los compuestos de la invencion

Los compuestos de la invencion pueden sintetizarse mediante procedimientos disponibles [Martinez, A. et al., Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 1275-1283].

En una realizacion particular, los compuestos de formula (I) se prepararon siguiendo el procedimiento representado en el esquema 1, y usando la reactividad de cloruros de N-alquil-S-cloroisotiocarbamoflo con diferentes isocianatos de alquilo.

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Por lo tanto, el proceso de la invencion comprende:

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1) la reaccion de un isotiocianato de formula (II):

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(II)

con cloruro de sulfurilo o cloro,

para formar el intermedio de cloruro de N-Ra-S-cloroisotiocarbamoflo correspondiente; en el que Ra es como se ha definido anteriormente,

y

2) la adicion de un isocianato de formula (III):

Rb----N=C=0

(HI)

en la que Rb es como se ha definido anteriormente.

En una realizacion particular, la etapa 1) (cloracion de isotiocianato) se realiza mediante la adicion de una cantidad equimolecular de cloruro de sulfurilo o cloro en una solucion del isotiocianato correspondiente de formula (II) en diclorometano anhidro o n-heptano. Preferiblemente, esta reaccion tiene lugar a -10 °C en una atmosfera inerte. La etapa 2) tambien se realiza en las mismas condiciones de temperatura y atmosfera. Posteriormente, se deja que la mezcla de reaccion alcance temperatura ambiente y finalmente se hidroliza.

En otra realizacion particular, la etapa 1 se realiza en ausencia de cualquier disolvente, es decir mediante adicion directa de una cantidad equimolecular de cloruro de sulfurilo o cloro sobre el isotiocianato correspondiente de formula (II). Esta reaccion tambien tiene lugar preferiblemente a -10 °C en una atmosfera inerte. Opcionalmente, el SO2 formado se retira de la mezcla y el residuo se disuelve en n-heptano. Despues de la adicion del isocianato correspondiente de formula (III), el solido formado se separa y se agita en una mezcla de n-heptano y agua.

Usos medicos

De acuerdo con una realizacion preferida, la enfermedad o afeccion cognitiva, neurodegenerativa o neurologica en los usos y metodos de tratamiento anteriores se selecciona de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo leve, demencia frontotemporal, degeneracion del lobulo frontotemporal asociada con cuerpos de Pick, enfermedad de Pick, paralisis supranuclear progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, parkinsonismo posencefalico, demencia pugilfstica, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, degeneracion corticobasal, enfermedad de granos argirofilos, demencia frontotemporal familiar y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 debido a mutaciones en el gen de tau (FTDP-17-tau), demencia asociada al SIDA, enfermedad de Huntington, enfermedad de cuerpos de Lewy, trastorno bipolar, depresion, esquizofrenia, epilepsia, trastornos afectivos, autismo, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, smdrome de Down, smdrome de X fragil (FXS), isquemia/reperfusion, choque, lesion cerebral, esclerosis multiple, enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias que afectan al SNC, la ataxia espinocerebelosa de tipo 1, hemorragia cerebral debido a angiopatfa amiloide cerebral solitaria, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad prionica, enfermedad de Gerstman-Straussler-Scheinker, enfermedad de Hallervorden-Spatz, atrofia de multiples sistemas y distrofia miotonica.

De acuerdo con una realizacion preferida, la enfermedad o afeccion inflamatoria y autoinmunitaria en los usos y metodos de tratamiento anteriores se selecciona de artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, artritis, peritonitis, inflamacion sistemica, insuficiencia renal, hepatotoxicidad en endotoxemia, asma, smdrome septico, colitis, lesion organica inducida por inflamacion causada por hemorragia y resucitacion, lesion inflamatoria en enfermedad cronica por aloinjerto renal y lupus.

De acuerdo con una realizacion preferida, los trastornos cardiovasculares en los usos y metodos de tratamiento anteriores se seleccionan de cardiopatfa, ateroesclerosis, hipertension, reestenosis y leucopenia.

La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que, tras su administracion al destinatario, son capaces de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como se describe en este documento. La

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preparacion de las sales puede realizarse por metodos conocidos en la tecnica. Preferentemente, "farmaceuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiologicamente tolerables y normalmente no producen una reaccion alergica o adversa similar, tal como molestias gastricas, mareos y similares, cuando se administran a un ser humano. Preferentemente, como se usa en este documento, la expresion "farmaceuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y mas particularmente en seres humanos.

Por ejemplo, las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en este documento se sintetizan a partir del compuesto precursor que contiene un resto basico o acido por metodos qmmicos convencionales. En general, dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de acido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido apropiado en agua o en un disolvente organico o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de sales de adicion de acidos incluyen sales de adicion de acidos minerales tales como, por ejemplo, sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adicion de acidos organicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de sales de adicion de alcalis incluyen sales inorganicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales de alcalis organicos tales como, por ejemplo, sales de etilendiamina, etanolamina, N,N- dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina y aminoacidos basicos.

El termino "profarmaco", como se usa en este solicitud, se define en esta ocasion con el significado de compuesto qmmico que ha experimentado una derivacion qmmica tal como sustitucion o adicion de un grupo qmmico adicional para cambiar (para uso farmaceutico) cualquiera de sus propiedades fisicoqmmicas, tales como solubilidad o biodisponibilidad, por ejemplo, derivados de ester y eter de un compuesto activo que producen el compuesto activo en sf mismo despues de su administracion a un sujeto. Los ejemplos de metodos bien conocidos de produccion de un profarmaco de un compuesto de accion dada son conocidos para los expertos en la materia y pueden encontrarse, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002).

Los profarmacos particularmente favorecidos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invencion cuando dichos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por via oral se absorba mas facilmente en la sangre) o que potencian el suministro del compuesto precursor a un compartimento biologico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfatico) respecto a la especie precursora.

El termino "solvato" de acuerdo con esta invencion debe entenderse con el significado de cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invencion que tiene otra molecula (muy probablemente un disolvente polar) unida al mismo a traves de un enlace no covalente. Los ejemplos de dichos solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo, metanolatos.

La preparacion de sales, solvatos y profarmacos puede realizarse por metodos conocidos en la tecnica. Se apreciara que las sales, solvatos o profarmacos que no son farmaceuticamente aceptables tambien estan dentro del alcance de la invencion, ya que pueden ser utiles en la preparacion de sales, solvatos o profarmacos farmaceuticamente aceptables.

Los compuestos de la invencion pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) y se pretende que ambas formas esten dentro del alcance de la presente invencion. Los metodos de solvatacion generalmente son conocidos en la tecnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmaceuticamente aceptables. En una realizacion particular, el solvato es un hidrato.

Los compuestos de la presente invencion pueden mostrar tautomena. Los tautomeros son uno de dos o mas isomeros estructurales de un compuesto que existen en equilibrio y se convierten facilmente de una forma isomerica en otra. Los pares tautomericos comunes son amina-imina, amida-acido iirndico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.

Salvo que se indique de otro modo, los compuestos de la invencion tambien pretenden incluir compuestos que difieren unicamente en la presencia de uno o mas atomos enriquecidos isotopicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el remplazo de un hidrogeno por un deuterio o tritio, o el remplazo de un carbono por un carbono enriquecido en C o C o nitrogeno enriquecido en N estan dentro del alcance de esta invencion.

En general, una "cantidad terapeuticamente eficaz" del compuesto de la invencion o una composicion farmaceutica del mismo dependera de la eficacia relativa del compuesto elegido, la gravedad del trastorno que se esta tratando y el peso del afectado. Sin embargo, los compuestos activos normalmente se administraran una o mas veces al dfa, por ejemplo, 1,2, 3 o 4 veces al dfa, con dosis diarias totales tfpicas en el intervalo de 0,1 a 1000 mg/kg/dfa.

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El termino "tratamiento" o "tratar", en el contexto de esta memoria descriptiva significa la administracion de un compuesto o formulacion de acuerdo con la invencion para prevenir, mejorar o eliminar la enfermedad o uno o mas smtomas asociados con dicha enfermedad. "Tratamiento" tambien abarca prevenir, mejorar o eliminar las secuencias psicologicas de la enfermedad.

El termino "mejorar", en el contexto de esta invencion, se entiende con el significado de cualquier mejora sobre la situacion del paciente tratado - de forma subjetiva (sensacion del paciente o en el paciente) o de forma objetiva (parametros medidos).

Composiciones farmaceuticas

La presente invencion proporcionar adicionalmente composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula (I) de la presente invencion, o una sal, solvato o profarmaco del mismo, y al menos un transportador, adyuvante, y/o vehnculo farmaceuticamente aceptable, para su administracion a un paciente.

El termino "excipiente" se refiere a componentes de un compuesto farmaceutico diferente del principio activo (definicion obtenida de la European Medicines Agency - EMA). Preferentemente incluye un "transportador, adyuvante y/o vehnculo". Los transportadores son formas a las que se incorporan sustancias para mejorar el suministro y la eficacia de los farmacos. Los transportadores de farmacos se usan en sistemas de suministro de farmacos tales como la tecnologfa de liberacion controlada para prolongar las acciones in vivo del farmaco, disminuir el metabolismo del farmaco y reducir la toxicidad del farmaco. Los transportadores tambien se usan en disenos para aumentar la eficacia del suministro del farmaco a los sitios diana de las acciones farmacologicas (U.S. National Library of Medicine. National Institutes of Health). El adyuvante es una sustancia anadida a una formulacion de producto farmaceutico que afecta a la accion del principio activo de una manera predecible. El vehnculo es un excipiente o una sustancia, preferentemente sin accion terapeutica, usado como medio para dar volumen para la administracion de medicinas (Stedman's Medical Spellchecker, © 2006 Lippincott Williams & Wilkins). Dichos transportadores farmaceuticos, adyuvantes o vehnculos pueden ser lfquidos esteriles, tales como agua y aceites, incluidos aquellos de origen en el petroleo, de origen animal, de origen vegetal o de origen sintetico, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo y similares, excipientes, disgregantes, agentes humectantes o diluyentes. Se describen vetnculos farmaceuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin.

De acuerdo con una realizacion preferida, la composicion farmaceutica puede contener adicionalmente una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos utiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y afecciones cognitivas, neurodegenerativas o neurologicas. De acuerdo con otra realizacion, la composicion farmaceutica puede contener adicionalmente una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos seleccionados del grupo que comprende inhibidores o moduladores de la beta secretasa, incluyendo inhibidores de la protema BACE1, inhibidores de la protema amiloide beta, incluyendo inmunoglobulinas, anticuerpos monoclonales y vacunas antiamiloide, inhibidores del precursor de la protema amiloide beta, inhibidores o modulares de la gamma secretasa, moduladores del receptor muscarmico, inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de la butirilcolinesterasa, estimuladores de la colina acetiltransferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, agentes antinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la ciclooxigenasa 2, antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato, vitamina E, moduladores del receptor nicotmico de acetilcolina, moduladores del receptor de serotonina, agonistas del receptor cannabinoide, agonistas inversos del receptor de CB1 o antagonistas del receptor de CB1, moduladores del receptor de AMPA, moduladores del receptor de GABA, inhibidores de la agregacion amiloide, inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa beta, promotores de la actividad alfa secretasa, inhibidores de la fosfodiesterasa 9A y 10, inhibidores de la fosfodiesterasa de nucleotido dclico de tipo 4, inhibidores de la absorcion de estrogeno y colesterol, inhibidores de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1, antagonistas del receptor de adenosina, moduladores del receptor adrenergico, antagonistas del receptor del producto final de la glucosilacion avanzada, inhibidores de alfa-sinuclema, antioxidantes, eliminadores de radicales libres, estimuladores de apolipoprotema A, agonistas de apolipoprotema E, inhibidores de la apoptosis, moduladores de los canales de calcio, moduladores de los canales de sodio, inhibidores de calpama, inhibidores de catepsina B, remplazos celulares incluyendo terapias con celulas madre, agonistas del factor neurotrofico derivado de la lmea de neurogliocitos, estimuladores del crecimiento nervioso, agentes quelantes, inhibidores del factor D del complemento, estimuladores de la protema de union al elemento de respuesta a AMP dclico, inhibidores de la D aminoacido oxidasa, agonistas del receptor de dopamina e inhibidores de la captacion de dopamina, inhibidores de la endopeptidasa, estimuladores del crecimiento de fibroblastos, antagonistas del receptor acoplado a protema G, estimuladores de la expresion genica, estimuladores de glucosa, moduladores del receptor metabotropico de glutamato, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina H3, inhibidores de la histona desacetilasa, moduladores del poro de transicion de la permeabilidad mitocondrial, inhibidores de la monoamina oxidasa B, estimulares de neuropeptidos, moduladores de neurotransmisores, inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1, estimuladores de la protema quinasa C, inhibidores de la quinasa asociada a rho, inhibidores de la ribonucleotido reductasa, inhibidores de rutas de transduccion de senales, estimuladores de la superoxido dismutasa, moduladores de la protema tau, promotores de la polimerizacion de la tubulina, agonistas del receptor de tipo toll, inhibidores de la transglutaminasa y moduladores de la protema Wnt.

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Los ejemplos de composiciones farmaceuticas incluyen cualquier composicion solida (comprimidos, pfldoras, capsulas, granulos, etc.) o ftquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administracion oral, topica o parenteral, entre otras.

Las formas farmaceuticas de dosificacion incluyen, aunque sin limitacion, preparaciones parenterales (tales como inyecciones, polvos para inyecciones, implantes, etc.), preparaciones ftquidas para uso oral (tales como jarabes, soluciones, suspensiones, emulsiones, polvos y granulos para suspension y para solucion, colirios, etc.), preparaciones para la mucosa oral (tales como grageas, comprimidos sublinguales y bucales, gotas y pulverizadores para la mucosa oral, etc.), preparaciones solidas para uso oral (polvos orales, polvos efervescentes, comprimidos - no recubiertos, recubiertos, efervescentes, solubles, dispersables, orodispersables, de liberacion modificada, gastrorresistentes, - liofilizados orales, capsulas - duras, blandas, de liberacion modificada, gastrorresistentes, - granulos - recubiertos, efervescentes, de liberacion modificada, gastrorresistentes), parches transdermicos, polvos para inhalacion, preparaciones nasales y preparaciones rectales.

En una realizacion preferida, las composiciones farmaceuticas estan en forma oral por motivos de conveniencia para el paciente y el caracter cronico de muchas de las enfermedades a tratar. Dichas composiciones farmaceuticas orales pueden contener excipientes convencionales conocidos en la tecnica, tales como:

Comprimidos recubiertos con pelicula:

- Aglutinantes, tales como almidon de mafz, almidon de mafz pregelatinizado, povidona, gelatina, etc.

- Diluyentes o cargas, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato sodico, fosfato calcico dibasico dihidrato, fosfato calcico dibasico anhidro (Emcompress, Di-tab, Di-cal-fos), etc.

- Disgregantes, tales como croscarmelosa sodica (Acdisol, Explocel, Vivasol), glicolato de almidon sodico (Glycolis, Explotab, Primojel, Vivastar), povidona reticulada, gomas, etc.

- Emolientes, tales como talco o sflice coloidal.

- Lubricantes, tales como estearato de magnesio, acido estearico, estearil fumarato sodico, etc.

- Formadores de peftcula, tales como hidroxipropilcelulosa (Klucel, Metocel), hipromelosa (Metocel, Metolose, Pharmacoat), hidroxipropilmetilcelulosa, etc.

- Opacificantes, tales como dioxido de titanio.

- Agentes colorantes, tales como amarillo anaranjado, oxidos de hierro, indigo carmm, eritrosina, etc.

- Plastificantes, tales como polietilenglicol, triacetina, etc.

Polvo para solucion oral (POS) en sobrecito

- Agentes acidificantes, tales como acido cftrico.

- Agentes tamponantes, tales como acido cftrico, citrato sodico

- Diluyentes o cargas, tales como manitol (Pearlitol), sorbitol (Neosorb, Parteck), sacarosa, maltosa (Advantose), etc.

- Agentes edulcorantes, tales como sucralosa, aspartamo, acesulfamo, sacarina sodica, etc.

- Emolientes, tales como dioxido de silicio coloidal (Aerosil, Cabosil, Aeroperl) Agentes aromatizantes, tales como aroma de fresa, aroma de limon, aroma de cola, aroma de naranja, etc.

- Espesantes o estabilizantes tales como celulosas modificadas (hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, etc.), povidonas, gomas, etc.

Jarabe

- Agentes antimicrobianos y disolventes, tales como etanol, propilenglicol, etc.

- Agentes edulcorantes, tales como sorbitol o sacarosa

- Conservante antimicrobiano, tal como benzoato sodico, sorbato potasico

- Agentes acidificantes, tales como acido cftrico o acido ascorbico

- Agentes tamponantes, tales como acido cftrico o citrato sodico, fosfatos, acido acetico y acetato sodico.

- Agentes aromatizantes, tales como aroma de vainilla, aroma de fresa, aroma de cola, aroma de melocoton, etc.

- Agentes colorantes, tales como tartrazina, curcumina, amarillos de quinolina, amarillo anaranjado, etc.

Capsulas

- Diluyentes, tales como celulosa microcristalina, lactosa, carbonato calcico, fosfato calcico dibasico, fosfato calcico monobasico, sulfato calcico

- Disgregantes, tales como glicolato de almidon sodico, povidona reticulada.

. Lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio, acido estearico, estearil fumarato sodico, polietilenglicoles, etc.

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Capsulas gastrorresistentes

- Rellenos de capsula, tales como celulosa microcristalina, esferas de azucar.

- Aglutinantes y formadores de peKcula, tales como copolfmeros de acido de metacrilato, metacrilatos polimericos (Eudragit, Kollicoat)

- Plastificantes y formadores de pelfcula, tales como ftalato de dibutilo

- Agentes colorantes, tales como eritrosina, amarillo anaranjado, indigo carmm, etc.

- Disolventes, tales como acetona, alcohol isoprc^lico, etc.

Las composiciones orales solidas pueden prepararse por metodos convencionales de mezcla, relleno o compresion. Pueden usarse operaciones repetidas de mezcla para distribuir el principio activo por todas las composiciones empleando grandes cantidades de cargas. Dichas operaciones son convencionales en la tecnica. Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, por granulacion en humedo o seco y, opcionalmente, pueden recubrirse de acuerdo con metodos bien conocidos en la practica farmaceutica normal, en particular con un recubrimiento enterico. A continuacion se dan ejemplos particulares.

Las composiciones farmaceuticas tambien pueden adaptarse para administracion parenteral, tales como soluciones esteriles, suspensiones o productos liofilizados en la forma monodosis apropiada. Pueden usarse excipientes adecuados, tales como:

- Conservantes antimicrobianos, tales como metilparabeno, propilparabeno, etc.

- Antioxidantes, tales como metabisulfito sodico, galato de propilo, etc.

- Agentes estabilizantes y de suspension, tales como celulosas soluble o modificadas hinchables, por ejemplo, carboximetilcelulosa sodica (Aquasorb, Blanose, Nymcel)

- Agentes de tonicidad, tales como cloruro sodico

- Solubilizantes, tales como propilenglicol o polietilenglicoles

A continuacion se dan ejemplos particulares.

Las formulaciones mencionadas se prepararan usando metodos convencionales tales como los descritos o mencionados en la Farmacopea Espanola o de Estados Unidos y textos de referencia similares.

A continuacion, se ilustra adicionalmente la presente invencion mediante ejemplos. En ningun caso deben interpretarse como una limitacion del alcance de la invencion definida en las reivindicaciones.

Ejemplos

PREPARACION DE LOS COMPUESTOS Ejemplo 1: Procedimientos generales Metodo A:

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Se anadio cloruro de sulfurilo (1 equiv.) en una solucion del isotiocianato correspondiente (1 equiv.) en diclorometano anhidro o n-heptano (30 volumenes), a -10 °C en una atmosfera inerte y agitacion vigorosa. La reaccion pudo seguirse supervisando por RMN la formacion del intermedio de cloruro de N-alquil-S-cloroisotiocarbamoflo hasta finalizacion. Despues de 2 h de agitacion a -10 °C, el isocianato correspondiente (1 equiv.) se anadio en la mezcla inicial, en las mismas condiciones. La mezcla de reaccion final se agito durante 18 h, permitiendo que alcanzara gradualmente temperatura ambiente. Finalmente, la mezcla se hidrolizo mediante la adicion de agua (15 volumenes) y las dos capas se separaron. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se separo y se seco con Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida o por precipitacion.

Metodo B:

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Se anadio lentamente cloruro de sulfurilo (1 equiv.) (5 minutos) sobre el isotiocianato correspondiente (1 equiv.) en una atmosfera inerte a -10 °C. La reaccion pudo seguirse supervisando por RMN la formacion del intermedio de cloruro de N-alquil-S-cloroisotiocarbamoMo hasta finalizacion (2 horas a -10 °C). Despues, el SO2 se retiro de la mezcla al vado a 30 °C y el residuo se disolvio en n-heptano (10 volumenes) y se enfrio a -10 °C. Se anadio el isocianato correspondiente (1 equiv.) y la mezcla se agito durante 18 h, permitiendo que alcanzara gradualmente temperature ambiente. El solido formado se filtro y se agito vigorosamente en una mezcla de n-heptano (10 volumenes) y agua (20 volumenes), se filtro de nuevo y se lavo con n-heptano (10 volumenes) y se seco para producir el producto puro.

Metodo C:

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Se anadio lentamente cloruro de sulfurilo (1 equiv.) (5 minutos) sobre el isotiocianato correspondiente (1 equiv.) en una atmosfera inerte a -10 °C. La reaccion pudo seguirse supervisando por RMN la formacion del intermedio de cloruro de N-alquil-S-cloroisotiocarbamoflo hasta finalizacion. Despues de 2 h de agitacion a -10 °C, se anadio el isocianato correspondiente (1 equiv.) a -10 °C y la mezcla se agito durante 18 h, permitiendo que alcanzara gradualmente temperatura ambiente. El solido formado se filtro y se agito vigorosamente en una mezcla de n- heptano (10 volumenes) y agua (20 volumenes), se filtro de nuevo y se lavo con n-heptano (10 volumenes) y se seco para producir el producto puro.

Siguiendo el procedimiento general anterior, se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la invencion:

Tabla 1

Compuesto n.°

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Compuesto 1

Estructura

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Compuesto 2

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Compuesto 3

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Compuesto n.°

Estructura

Compuesto 4

O 1 N—\ ^—OH O

A continuacion, se indican los reactivos particulares necesarios para obtener los compuestos anteriores, la caracterizacion de algunos derivados formados durante las reacciones, asf como sus datos espectrales experimentales.

Ejemplo 2: Preparacion de 2-bencil-4-etil-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-diona (Compuesto 1)

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Metodo A: La reaccion se realizo en cloruro de metileno. La formacion del intermedio se siguio por RMN. El producto final se aislo por precipitacion en n-heptano. Solido de color blanco. Rendimiento del 70 %.

RMN 1H (400 MHz, CDCls, 8 ppm): 7,37 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,77 (c, J = 7,18 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,17 Hz, 3H).

RMN 13C (100 MHz, CDCla, 8 ppm): 165,83, 153,07, 134,56, 129,01, 128,77, 128,43, 48,60, 37,84, 13,17.

EM (ES+): m/z = 237 (M+H)+

Ejemplo 3: Preparacion de 2-bencil-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-diona (Compuesto 2)

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Metodo A: La reaccion se realizo en n-heptano. La formacion del intermedio se siguio por RMN. El producto final se aislo en forma de un aceite incoloro, que se filtro a traves de SiO2 y se eluyo con una mezcla de acetato de etilo y n- heptano (1:2). El aceite resultante lentamente se precipito a 0 °C para producir el producto final en forma de un solido de color blanco. Rendimiento del 74 %.

Metodo A: La reaccion se realizo en cloruro de metileno. La formacion del intermedio se siguio por RMN. El producto final se aislo en forma de un aceite incoloro, que se filtro a traves de SiO2 y se eluyo con una mezcla de acetato de etilo y n-heptano (1:2). El aceite resultante lentamente se precipito a 0 °C para producir el producto final en forma de un solido de color blanco. Rendimiento del 73 %.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8 ppm): 7,36 (m, 5H), 4,80 (Sistema AB, Sab = 15,6 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,67 (m, 3H), 3 54 (dd, J = 13,79, 4,90 Hz, 1H), 1,85 (m, 3H), 1,60 (m, 1H).

RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 165,65, 152,77, 135,42, 128,69, 128,12, 127,96, 74,43, 66,88, 47,34, 45,50, 28,42, 24,68.

EM (ES+): m/z = 293 (M+H)+

El derivado de cloruro de N-alquil-S-cloroisotiocarbamoflo formado a partir de la reaccion del isotiocianato y cloruro de sulfurilo se aislo y se caracterizo por RMN:

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RMN 1H (400 MHz, CDCh, 8 ppm): 4,16 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,65 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 1,85 (m, 3H),

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Preparacion de 2-bencil-4-(2-hidroxi-etil)- [1,2,4] tiadiazolidin-3,5-diona (Compuesto 3)

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A una suspension enfriada con hielo de clorhidrato de ester etilico de L-fenilalanina (25,0 g, 109 mmol) en cloruro de metileno (800 ml) se le anadio una solucion saturada de bicarbonato sodico (800 ml) y la mezcla se agito vigorosamente a 0 °C durante 30 minutos. Se detuvo la agitacion para permitir la separacion de las dos capas y se anadio directamente una solucion de fosgeno en tolueno (20 %, 100 ml, 190 mmol) en la capa organica. Se reanudo la agitacion mientras se mantema la mezcla a 0 °C durante una hora y a temperatura ambiente durante una hora mas. La capa organica se separo, y se lavo secuencialmente con agua y una solucion saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico, se filtro y se evaporo para producir un aceite incoloro que se solidifico lentamente (22.7 g, rendimiento del 95 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8 ppm): 7,31 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 4,62 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 1H), 4,20 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 3 05 (sistema ABX, Jab = 13,8 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,12 Hz, 3H).

RMN 13C (100 MHz, DMSO-da, 8 ppm): 170,30, 135,72, 129,26, 128,25, 126,94, 126,32, 62,06, 57,75, 38,45, 13,84. Ejemplo 5. Smtesis de 2-bencil-4-(2-hidroxi-etil)-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-diona (Compuesto 3).

imagen20

Metodo A: La reaccion se realizo en n-heptano. La formacion del intermedio se superviso por RMN y se completo en 20 horas. El producto final se aislo por precipitacion en la mezcla de reaccion, se trato con una mezcla de n-heptano y agua, se filtro y se lavo con n-heptano. Solido de color blanco. Rendimiento del 72 %.

Metodo A: La reaccion se realizo en cloruro de metileno. La formacion del intermedio se superviso por RMN y se completo en 2 horas. El producto final se aislo como se ha descrito anteriormente. Solido de color blanco. Rendimiento del 72 %.

Metodo C: La formacion del intermedio se superviso por RMN y se completo en 3 horas. El producto final se aislo

como se ha descrito anteriormente. Solido de color blanco. Rendimiento del 84 %.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 7,27 (m, 5H), 5,26 (dd, J = 10,3, 5,3 Hz, 1H), 4,34 (Sistema AB, Sab = 17,2 Hz, 2H), 4,14 (m, 4H), 3,32 (dd, J = 14,5, 5,3 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,5, 10,3 Hz, 1H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 5 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 168,53, 166,38, 165,59, 152,13, 135,60, 128,89, 128,39, 126,93, 61,63, 61,40, 57,68, 42,34, 35,38, 13,81, 13,77.

EM (ES+): m/z = 381 (M+H)+

10 El derivado de cloruro de N-alquil-S-cloroisotiocarbamoflo formado a partir de la reaccion del isotiocianato y cloruro de sulfurilo se caracterizo por RMN:

imagen21

15 RMN 1H (400 MHz, CDCls, 5 ppm): 4,43 (s, 2H), 4,24 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCls, 5 ppm): 163,63, 139,28, 61,57, 54,52, 14,11.

Preparacion de 2-bencil-4-(2-hidroxi-etil)- [1,2,4] tiadiazolidin-3,5-diona (Compuesto 4)

20

imagen22

Ejemplo 6. Slntesis de 2-isotiocianato-etil ester del acido benzoico (intermedio).

imagen23

25

A una suspension enfriada con hielo de clorhidrato de 2-amino-etil ester del acido benzoico (50,0 g, 248 mmol) en cloruro de metileno (600 ml) se le anadio una solucion saturada de bicarbonato sodico (600 ml) y la mezcla se agito vigorosamente a 0 °C durante 15 minutos. Se detuvo la agitacion para permitir la separacion de las dos capas y se anadio directamente tiofosgeno (38.0 ml, 498 mmol) en la capa organica. Se reanudo la agitacion y se dejo que la 30 mezcla alcanzara temperatura ambiente. Despues de 3 horas, la capa organica se separo, y se lavo secuencialmente con agua y una solucion saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico, se filtro y se evaporo para producir el isotiocianato puro deseado en forma de un aceite de color amarillo palido (49,5 g, rendimiento del 96%).

35 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 8,01 (m, 2H), 7,69 (tt, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 2H).

RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 165,22, 133,53, 129,14, 129,10, 128,72, 62,62, 44,42.

Ejemplo 7. Slntesis de 2-(2-bencil-3,5-dioxo-[1,2,4]tiadiazolidin-4-il)-etil ester del acido benzoico (intermedio).

40

imagen24

5

10

15

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30

35

40

45

50

Metodo A: La reaccion se realizo en cloruro de metileno. El producto final se aislo por cromatograffa ultrarrapida sobre SiO2 (hexano del 0 % al 30 % de acetato de etilo). Rendimiento del 73 %.

Metodo B: El producto final se obtuvo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento del 85%.

Metodo C: El producto final se aislo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento del 92%.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 8 ppm): 7,93 (m, 2H), 7,66 (tt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,50 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 5,2 Hz, 2H).

RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 165,75, 165,48, 152,55, 135,40, 133,32, 129,25, 129,11, 128,59, 128,03, 127,78, 61,25, 47,20, 41,20.

El derivado de cloruro de N-alquil-S-cloroisotiocarbamoflo formado a partir de la reaccion del isotiocianato y cloruro de sulfurilo empleando el Metodo B se aislo y se caracterizo por RMN:

O

nYci

RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8 ppm): 8,04 (dd, J = 1,5, 8,2Hz, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 4,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H).

RMN 13C (100 MHz, CDCla, 8 ppm): 166,61, 136,27, 133,34, 130,12, 129,91, 128,63, 63,36, 52,67.

Ejemplo 8. Smtesis de 2-bencil-4-(2-hidroxi-etil)-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-diona (Compuesto 4).

imagen25

imagen26

A una suspension de 2-(2-bencil-3,5-dioxo-[1,2,4]tiadiazolidin-4-il)etil ester del acido benzoico (74,0 g, 207,6 mmol) en metanol (740 ml) se anadio HCl 12 N (740 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 50 °C durante 18 h, despues se anadio mas cantidad de HCl 12 N (250 ml) y la mezcla se agito durante 84 horas a 40 °C hasta que se completo la hidrolisis. La mezcla se concentro a presion reducida para retirar el metanol, y la mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (3 x 500 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para producir un aceite, que se trato con acetato de etilo caliente (200 ml) y se precipito mediante la adicion de n-heptano (200 ml) para producir el producto puro deseado en forma de un solido de color blanco (42,5 g, 81 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 7,41-7,31 (m, 5H), 4,91 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,58 (m 2H).

RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 165,77, 152,87, 135,47, 128,67, 128,09, 127,96, 57,08, 47,33, 44,58.

EM (ES+): m/z = 253 (M+H)+

Datos biologicos

Ejemplo 9: Ensayo de GSK-3

La actividad enzimatica de GSK-3p se determino con un sistema comercial basado en la tecnologfa Z'-LYTE®, disponible en Life Technologies (Carlsbad, CA, EE. UU.), usando GSK-3p recombinante humana (enzima recombinante marcada con 6His N-terminal con una mutacion H350L) de Millipore (Billerica, MA, EE. UU.) como fuente de enzimas. Esta tecnologfa utiliza el proceso de transferencia de energfa de resonancia de fluorescencia ("FRET") entre la fluorescema y la cumarina. El principio del ensayo se basa en la sensibilidad diferencial del peptido fosforilado y no fosforilado a escision proteolftica, que impide el proceso de transferencia de energfa entre los dos fluoroforos fijados a ambos lados del sitio de escision. Por tanto, la fosforilacion por GSK-3p producira un fosfopeptido, que no puede hidrolizarse por una proteasa adecuada y se producira transferencia de energfa entre los dos fluoroforos. Por el contrario, la ausencia de fosforilacion provocara la hidrolisis del peptido, por tanto, la ausencia de transferencia de energfa. El ensayo se realiza en placas negras de 384 pocillos, en un volumen final de 10 pl, con

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

una concentracion de enzima 2 nM en Hepes 50 mM pH 7,5, MgCl2 50 mM, EGTA 5 mM y Brij-35 al 0,05 %, usando ATP 12,5 pM and peptido sustrato 2 pM. El ultimo es un peptido sintetico, proporcionado por Invitrogen con el nombre comercial "peptido Ser/Thr 9", y se basa en la secuencia de una protema sustrato de GSK-3p (glucogeno sintasa I) que contiene Ser-641. El peptido se marca en ambos extremos con fluorescema y cumarina. El ensayo se realiza en presencia de diferentes concentraciones del compuesto ensayado, a una concentracion final de DMSO del 1 % (v/v). Despues de una incubacion de 60 min a temperatura ambiente, se anaden 5 pl de una solucion de proteasa comercial (vendida por el mismo proveedor en el kit de ensayo) y se realiza una incubacion posterior de 1 h a temperatura ambiente, antes de anadir 5 pl de una "solucion de parada" adecuada, tambien proporcionada por el proveedor en el kit. Despues de esto, se registra la intensidad de la fluorescencia, controlando la emision tanto a 445 como a 520 nm, tras la excitacion a 400 nm. Finalmente se calcula una relacion de emision, usando el cociente entre la emision a 445 nm dividida por la de 520 nm.

En el ensayo de placa, se incluyen varios pocillos como control para la actividad de la enzima completa, estos pocillos no contienen ningun inhibidor o sustancia ensayada. Asimismo, tambien se incluyen varios pocillos como control para la ausencia de actividad enzimatica, por tanto, estos pocillos no contienen inhibidor ni enzima. La relacion de emision de cada muestra ensayada se normaliza a la de los pocillos de control, de modo que para cada concentracion de compuesto el porcentaje de inhibicion se calcula usando la siguiente ecuacion:

, E-S

% Inhibicion = 100 ——

E - B

en la que "S" es la emision desde los pocillos con la muestra ensayada, "E" es la emision promedio desde los pocillos de control con actividad de enzima completa y "B" es la emision promedio desde los pocillos con inhibicion de la enzima completa. Los valores de inhibicion obtenidos para cada concentracion de compuesto finalmente se usan para calcular el pCE50 del compuesto ensayado, siendo este parametro el valor negativo del logaritmo de la concentracion del compuesto, en unidades M, que provoca un 50 % de su efecto maximo (es decir, cuanto mayor es el valor de pCE50 mayor sera la potencia del compuesto). Con ese fin, los datos se ajustaron a la siguiente ecuacion usando la funcion de regresion no lineal de GraphPad™ Prism 5.0 (GraphPad Software Inc.):

% Inhibicion

L +

H-L

1 -)- ■*[ Q (In gC -I- pCE5 0}

T

en la que "L" es la asmtota inferior de la curva sigmoidea teorica, "H" es la asmtota superior, "C" es la concentracion del compuesto en unidades M y "N" es el coeficiente de Hill.

En la tabla 2, se indican los valores de pCE50 obtenidos para algunos compuestos de formula (I):

Tabla 2

Compuesto n.°

Estructura inhibicion de GSK- 3

promedio de pCE50

Compuesto 1

Vease la tabla 1 6,2

Compuesto 2

Vease la tabla 1 5,7

Compuesto 3

Vease la tabla 1 7,6

Compuesto 4

Vease la tabla 1 5,8

Propiedades fisicoquimicas

Ejemplo 10: Solubilidad termodinamica de TDZD

La solubilidad termodinamica se determino por duplicado a partir de muestras con una concentracion de compuesto de 2 mg/ml en solucion salina acuosa tamponada con fosfato 0,01 M (PBS) pH 7,4 con un periodo de mezcla de 24 horas. El analisis y la cuantificacion se realizaron por LC-UV. Se prepararon curvas de calibracion para cada compuesto a partir de las muestras a concentracion de 1,0, 0,1, 0,01 y 0,001 mg/ml en acetonitrilo.

En la tabla 3, se indican los resultados obtenidos para algunos compuestos de formula (I):

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Tabla 3

imagen27

Estos resultados indican claramente que los compuestos de la presente invencion muestran una solubilidad termodinamica mejorada en comparacion con los compuestos TDZD previos (tal como el compuesto 5 del documento WO 05/97117).

Evaluaciones farmacocineticas

Ejemplo 11: Exposicion y biodisponibilidad en cerebro y plasma

Se evaluo el comportamiento farmacocinetico en ratones para algunos compuestos de formula (I), asf como con un TDZD previo como compuesto comparativo (compuesto 5).

Se usaron ratones C57BL6J macho (20-25 g, de 8 semanas de edad, Harlan) para realizar los estudios farmacocineticos. Cada farmaco se suspendio en una mezcla de PEG 400 al 25%, Cremophor al 15% y c.s. de agua destilada por sonda oral (dosis de 200 mg/kg.). Se recogieron muestras de sangre y cerebro (n = 2 ratones por punto de muestra) en los puntos temporales espedficos 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas despues de la dosis. Tambien se realizaron administraciones intravenosas (dosis de 1 mg/kg) para determinar la biodisponibilidad de la administracion oral (puntos temporales de 0,03, 0,08, 0,16, 0,5, 1, 2 y 4 horas; dosis de 1 mg/kg, 1 ml/kg)

El analisis de las muestras de plasma se realizo por LC/MS/MS usando ESI+ despues de precipitacion de la protema con ACN (acido formico al 0,1 %). Se homogeneizaron las muestras de cerebro, se extrajeron por extraccion en lfquido-lfquido con ACN/acetato de etilo (50:50), se evaporaron hasta sequedad y se reconstituyeron en ACN/H2O 85/15 (acido formico al 0,1 %). Despues de la extraccion, se inyectaron 20 pl en el sistema de LC/MS/MS usando una columna Sunfire de 3,5 pm, 2,1 x 100 mm a 40 °C. La fase movil usada para la elucion contema ACN (acido formico al 0,1 %) y agua (acido formico al 0,1 %) usando el gradiente apropiado de 7 a 15 a 0,5 ml/min. Se controlaron las siguientes transiciones para cada uno de los compuestos: compuesto 1, 237,13 > 90,89 (3,5 kV, 12 V); compuesto 2, 293,12 > 90,97 (3 kV, 25 V); compuesto 3, 381,7 > 307,2 (3 kV, 15 V); y compuesto 4, 253,32 > 90,99 (3,5 kV, 10 V). El modelado farmacocinetico y los calculos de parametros se realizaron usando el paquete de software farmacocinetico WinNonlin® (version 5.2, Pharsight Corporation, Moutain View, California) usando un modelo no compartimentado.

Los resultados obtenidos para los compuestos de formula (I), en comparacion con el compuesto comparativo 5 mostraron una mejora considerable sobre la exposicion y biodisponibilidad en cerebro y plasma. La exposicion plasmatica (ABC; area bajo la curva) despues de la administracion oral fue hasta 4,5 mayor que el compuesto 5 y los valores de concentracion maxima (Cmax) casi son el doble en los casos mas favorables. La exposicion en cerebro aumento extensiblemente hasta un 18 % (cerebro/plasma). La biodisponibilidad tambien fue mayor para esta familia de compuestos en paralelo a su mejor solubilidad. La exposicion aumentada en plasma y cerebro podna derivar en una reduccion de la dosis para alcanzar la eficacia, haciendo, por tanto, que estos compuestos sean candidatos mejores para su uso como farmacos en el tratamiento de patologfas relacionadas con GSK-3.

Composiciones farmaceuticas

En los siguientes ejemplos, se describe la preparacion detallada de algunas composiciones farmaceuticas.

5

10

15

20

25

30

Ejemplo 12: Polvo para suspension inyectable Composicion:

INYECTABLE

mg/ml %

Principio activo (compuesto de formula I)

10 1

Metilparabeno

1 0,1

Propilparabeno

0,1 0,01

Propilenglicol

100 10

Metabisulfito sodico

0,25 0,025

Cloruro sodico

8,5 0,85

Agua para inyeccion

csp

Proceso de fabricacion:

Polvo para suspension

- Llenar el principio activo en viales Diluyente

- Disolver metilparabeno, propilparabeno, metabisulfito sodico, cloruro sodico en propilenglicol. Mezclar durante un tiempo adecuado

- Anadir agua para inyeccion y mezclar durante un tiempo adecuado.

- Esterilizar por filtracion y llenar en viales

Para la reconstitucion final antes de la administracion, poner la solucion de diluyente en el vial de ingrediente activo y agitar hasta su homogeneizacion.

Anteriormente se ha detallado una lista de excipientes adecuados para suspensiones inyectables.

Ejemplo 13: Comprimido recubierto con pelfcula Composicion:

COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELICULA

mg/comprimido % (sobre FCT)

Nucleo del comprimido:

Principio activo

400 55,5

(Compuesto de formula I)

Celulosa microcristalina

136 18,9

Povidona K-25

5 0,7

Almidon de mafz

10 1,4

Almidon de mafz, pregelatinizado

25 3,5

Lactosa

100 13,9

Croscarmelosa sodica

7 1,0

Talco

12 1,7

Estearato de magnesio

5 0,7

Total (nucleo)

700

Recubrimiento de pelicula:

Hipromelosa

8 1,1

Dioxido de titanio

5 0,7

Macrogol/PEG 4000

3 0,4

Lactosa

4 0,6

Total (comprimido)

720

Proceso de fabricacion:

- Preparar solucion de granulacion disolviendo povidona K-25 en agua

- Mezclar el principio activo, el almidon de mafz, el almidon de ir^z pregelatinizado y la celulosa microcristalina.

- Granular con la solucion de granulacion

- Secar

- Tamizar los granulos secados a traves de un tamano de malla adecuado

5

10

15

20

25

30

- Anadir lactosa, croscarmelosa sodica y talco

- Mezclar durante un tiempo adecuado

- Anadir estearato de magnesio

- Mezclar durante un tiempo adecuado

- Una vez acabada la mezcla final, entonces esta listo para compresion.

- Compresion de comprimidos

- Recubrimiento con peftcula

Anteriormente se ha detallado una lista de excipientes adecuados para comprimidos recubiertos.

Ejemplo 14: Polvo para solucion oral (POS) en sobrecito

Composicion:

POS-SOBRECITOS

mg/sobrecito %

Principio activo (compuesto de formula I)

500 9,9 %

Acido cftrico

150 3,0 %

Citrato sodico

100 2,0 %

Manitol

2500 49,5 %

Sorbitol

1500 29,7 %

Sucralosa

150 3,0 %

Aerosil 200

5 0,1 %

Aroma de limon

75 1,5 %

Aroma de cola

75 1,5 %

Total

5,055

Proceso de fabricacion:

Pasar todos los componentes a traves de un tamano de malla adecuado Mezclar los componentes en una mezcladora adecuada Descargar la mezcla final en recipientes Dosificar la mezcla en sobrecitos

Anteriormente se ha detallado una lista de excipientes adecuados para polvos para solucion oral.

Ejemplo 15: Jarabe Composicion:

JARABE

mg/ml %

Principio activo (compuesto de formula I)

5 0,5

Propilenglicol

50 5

Etanol

10 1

Sorbitol

250 25

Benzoato sodico

1,5 0,15

Acido cftrico

20 2

Citrato sodico

15 1,5

Aroma de vainilla

1,2 0,12

Tartrazina

30 3

Agua purificada

csp

Total

380

Proceso de fabricacion:

- Poner propilenglicol y etanol en un recipiente adecuado

- Anadir benzoato sodico hasta la total disolucion

5

10

15

20

25

30

35

40

- Anadir acido dtrico y citrato sodico y mezclar hasta la total disolucion

- Anadir el principio activo y mezclar hasta su homogeneizacion

- Anadir sorbitol y mezclar hasta su homogeneizacion

- Anadir agua purificada y mezclar hasta su homogeneizacion

- Anadir aroma de vainilla y tartrazina y mezclar hasta su homogeneizacion

- Una vez acabada la masa del jarabe, esta lista para dosificarla en frascos de vidrio o plastico.

Anteriormente se ha detallado una lista de excipientes adecuados para jarabes.

Ejemplo 16: Capsulas Composicion:

CAPSULAS mg/capsula %_________________________________________________

Principio activo (Compuesto de formula I)

400 66,7

Celulosa microcristalina

85 14,2

Fosfato de calcio

100 16,7

Talco

10 1,7

Estearato de magnesio

5 0,8

Total

600

Proceso de fabricacion:

- Pasar todos los componentes a traves de un tamano de malla adecuado

- Poner el principio activo, la celulosa microcristalina, el fosfato de calcio y el talco en una mezcladora adecuada.

- Mezclar durante un tiempo adecuado

- Anadir estearato de magnesio

- Mezclar durante un tiempo adecuado

- Una vez acabada la mezcla final, esta lista para dosificarse en capsulas de gelatina (tamano adecuado) Anteriormente se ha detallado una lista de excipientes adecuados para capsulas.

Ejemplo 17: Capsulas gastrorresistentes Composicion:

CAPSULAS GASTRORRESISTENTES (granulos)

mg/capsula %

Principio activo (compuesto de formula I)

40 10

Esferas de celulosa microcristalina

260 65

Poloxamero

15 3,8

Copolfmero de acido metacnlico

80 20,0

Ftalato de dibutilo

2 0,5

Eritrosina

3 0,8

Alcohol isopropflico

eliminado durante el proceso

Acetona

eliminada durante el proceso

Total

400

Proceso de fabricacion:

- Disolver eritrosina, ftalato de dibutilo y copolfmero de acido metacnlico en acetona + alcohol isopropflico.

- Anadir el principio activo y el poloxamero y disolverlos en la solucion previa.

- Poner las esferas de celulosa microcristalina en una secadora de lecho fluido.

- Pulverizar la solucion de recubrimiento sobre las esferas de celulosa.

- Una vez se ha pulverizado totalmente la solucion de recubrimiento, secar los granulos.

- Una vez secos, descargar en un recipiente adecuado

- Llenar las capsulas de gelatina con las esferas recubiertas

Anteriormente se ha detallado una lista de excipientes adecuados para capsulas gastrorresistentes.

Claims (15)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Formula (I):

   imagen1

   en la que:

   Ra es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, opcionalmente sustituido con hidroxilo, heterociclilo o C(O)OR', en el que R' es un radical de cadena de hidrocarburo lineal C1-C6 y el heterociclilo es un anillo totalmente saturado de 5 o 6 miembros con uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre;

   Rb es -(CHRi)n-(Z)m-arilo;

   Ri se selecciona entre hidrogeno, alquilo o C(O)OR'', en el que R'' es un grupo alquilo;

   Z es -C(R2)(R3)-, en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno y alquilo; n es 0 o 1; m es 1 o 2;

   o cualquier sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo,

   con la condicion de que el compuesto 4-metil-2-(fenilmetil)-1,2,4-tiadiazolidin-3,5-diona se excluya de la Formula (I).
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el radical arilo en el sustituyente Rb es fenilo.
3. 3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que m es 1.
4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 y R3 son hidrogeno.
5. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que n es 0.
6. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que n es 1 y R1 es -CO(O)R'', en el que R'' es un grupo alquilo.
7. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Ra es etilo o metilo, opcionalmente sustituido con hidroxilo, heterociclilo o -C(O)OR', en el que R' es un radical de cadena de hidrocarburo lineal C1-C6 y el heterociclilo es un anillo totalmente saturado de 5 o 6 miembros con uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre.
8. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado entre los siguientes compuestos:

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   imagen2
9. 9. Un proceso para la preparacion de un compuesto de Formula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:

   1) la reaccion de un isotiocianato de formula (II):

   imagen3

   imagen4

   (II)

   con cloruro de sulfurilo o cloro,

   para formar el intermedio de cloruro de N-Ra-S-cloroisotiocarbamoMo correspondiente; en el que Ra es como se ha definido en la reivindicacion 1,

   y

   2) la adicion de un isocianato de formula (III):

   Rb-----N=C=0

   (HI)

   en la que Rb es como se ha definido en la reivindicacion 1.
10. 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, donde las etapas 1 y 2 se realizan en ausencia de cualquier disolvente.
11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato del mismo, y al menos un transportador, adyuvante y/o vehmulo farmaceuticamente aceptable.
12. 12. Un compuesto de formula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato del mismo, para su uso como medicamento.
13. 13. Un compuesto de formula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion cognitiva, neurodegenerativa o neurologica.
14. 14. Un compuesto de formula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion seleccionada de diabetes, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, trastornos cardiovasculares y patologfas seleccionadas de smdrome metabolico X, perdida de cabello, smdrome respiratorio agudo grave por coronavirus, adiccion a la cocama, disminucion de la

    masa osea y glaucoma.
15. 15. Un compuesto de formula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato del mismo, como reactivo en un ensayo biologico in vitro que requiere inhibicion de GSK-3.