BRPI0711078A2

BRPI0711078A2 - uso de um composto, composto, composição farmacêutica e processo para a preparação desse composto

Info

Publication number: BRPI0711078A2
Application number: BRPI0711078-2A
Authority: BR
Inventors: Ana Martinez Gil; Ana Castro Morera; Miguel Medina Padilla; Ester Martin Aparicio; Mercedes Alonso Cascon; Ana Fuertes Huerta; Maria Luisa Navarro Rico; Maria Jose Perez Puerto; Maria Del Monte Millan
Original assignee: Noscira Sa
Priority date: 2006-04-28
Filing date: 2007-04-27
Publication date: 2011-08-23
Also published as: KR20090023585A; CA2650326A1; AU2007245624A1; NZ572840A; NO20084924L; IL194932A0; RU2450000C2; EP2019828A1; MX2008013765A; WO2007125110A1; US20090221647A1; CN101432282A; RU2008146993A; CA2650323A1; MA30419B1; AU2007245625B2; CN101432283A; BRPI0711080A2; US20090192204A1; WO2007125109A1

Abstract

USO DE UM COMPOSTO, COMPOSTO, COMPOSIçAO FARMACEUTICA E PROCESSO PARA A PREPARAçAO DESSE COMPOSTO Refere-se a presente invenção ao uso de derivados de N-(2-tiazolil)-amida da fórmula (I) para o tratamento e/ou profilaxia de uma enfermidade em que se encontra envolvida quinase sintase de glicogênio 3 (GSK-3), especialmente enfermidades neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, ou diabetes mellitus não dependente de insulina.

Description

USO DE UM COMPOSTO, COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DESSE COMPOSTO

Campo da Invenção

Refere-se a presente invenção ao uso dederivados de N- (2-tiazolil)-amida para o tratamentoe/ou profilaxia de uma enfermidade na qual está envol-vida a quinase sintase de glicogênio 3 (GSK-3), parti-cularmente em enfermidades neurodegenerativas, tais co-mo a doença de Alzheimer, ou a diabetes mellitus nãodependente de insulina. Adicionalmente, proporcionam-se novos inibidores de GSK-3, um processo para a prepa-ração) de tais compostos e composições farmacêuticas queos dompreendem.

Antecedentes da Invenção

A busca por novos agentes terapêuticos temsido grandemente auxiliada nos últimos anos pela melhorcompreensão da estrutura das enzimas e de outras biomo-léculas associadas com enfermidades visadas. Uma im-portante classe de enzimas que tem sido o objeto de es-tudo extensivo compreende as quinases ou cinases deproteínas. Muitas enfermidades encontram-se associadascom as respostas celulares anormais provocadas por e-ventos que são mediados pela quinase de proteínas. Es-tas enfermidades incluem as enfermidades auto-imuno,enfermidades inflamatórias, enfermidades neurológicas eneurodegenerativas, câncer, enfermidades cardiovascula-res, alergias e asma, doença de Alzheimer ou enfermida-des relacionadas a hormônios. Conseqüentemente, veri-ficou-se um esforço substancial na química medicinal nosentido de encontrar inibidores de quinases de proteí-nas que sejam efetivos como agentes terapêuticos.

A quinase sintase de glicogênio 3 (GSK-3)é uma quinase de proteína de serina/treonina compreen-dida de isoformas α e β que são cada uma delas codifi-cadas por genes distintos (Coghlan et al., Chemistry &Biologyf 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opin-ion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)). A quinase sin-tase de glicogênio 3 de treonina/serina (GSK-3) preen-che uma função fundamental em vários caminhos de sina-lização ligados a receptor (Doble, BW, Woodgett, JRJ.Cell Sei. 2003, 116:1175-1186). A desregulagem den-tro destes caminhos é considerada um evento crucial nodesenvolvimento de diversos distúrbios humanos predomi-nantes, tais como diabetes do tipo II (Kaidanovich 0,Eldar-Finkelman H, Expert Opin. Ther. Targets, 2002,6:555-561), doença de Alzheimer (Grimes CA, Jope RS,Prog.Neurobiol. 2001, 65:391-426), distúrbios de CNStais como psicose maníaco-depressiva e enfermidadesneurodegenerativas, e distúrbios inflamatórios crônicos(Hoeflich KP, Luo J, Rubie EA, Tsao MS, Jin 0, WoodgettJ, Nature 2000, 406:86-90). Estas enfermidades podemser causadas por ou resultar em operação anormal de de-terminados caminhos de sinalização de células em que aGSK-3 desempenha uma função.

Constatou-se que a GSK-3 submete a fosfo-rilação e modula a atividade de um número de proteínasreguladoras. Estas proteínas incluem sintase de glico-gênio que é a enzima limitadora de proporção necessáriapara a síntese de glicogênio, a proteína Tau associadaao microtúbulo, o fator de transcrição de gene β-catenina, o fator de iniciação de iniciação de transla-ção elF2B, bem como a líase de citrato ATP, axina, fa-tor-1 de choque térmico, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB, eCEPBa. Estes diversos alvos de proteína implicam aGSK-3 em muitos aspectos do metabolismo, proliferação,diferenciação e desenvolvimento celular.

Atualmente, a inibição da GSK-3 pode re-presentar uma estratégia viável para desenvolver novasentidades medicinais para o tratamento destas enfermi-dades inconvenientes (Martinez A, Castro A, DorronsoroI, Alonso M, Med. Res. Rev., 2002, 22:373-384) por meiode imitação de insulina, tau desfosforilação e proces-samento de amilóide ou modulação de transcrição respec-tivamente .

0 efeito neurotóxico de peptídios β ami-lóides (Αβ) solúveis e depositados é uma patologia ca-racterística nos cérebros de pacientes com a doença deAlzheimer (AD). Estudos tanto in vitro quanto in vivosugerem que os peptídios Αβ induzem a perda de eficiên-cia do caminho de sinalização de Wnt, e este mecanismoparece ser mediado por uma desestabilização dos níveisendógenos da β-catenina (Activation de Wnt signalingrescues neurodegeneration and behavioural impairmentsinduced by beta-amyloid fibrils, de Ferrari et al, Mol.Psychiatry. 2003;8(2):195-208). A ativação de caminhode sinalização de Wnt por ligantes de litio ou Wnt emmodelos celulares de AD e experimentais de animais, di-minui o efeito neurotóxico de Αβ pela restauração dosníveis normais de β-catenina e a expressão de determi-nados genes de sobrevivência de Wnt-visado, tais comobcl-2. Distúrbios em componentes do caminho de Wntprovocarão alguns eventos que poderão conduzir ao come-ço e desenvolvimento de AD (Signal transduction duringamyloid-beta-peptide neurotoxicity: role in Alzheimerdisease, Fuentealba et al., Brain Res. Rev. 2004;47(1-3) :275-89) .

A presença de emaranhamentos neurofibrila-res em neurônios do córtex cerebral é outra anormalida-de que ocorre no cérebro de pacientes de AD, e a prote-ína hiperfosforilada tau parece ser um componente prin-cipal destes depósitos neuronais {Neurofibrillary tan-gles de Alzheimer disease share antigenic determinantswith the axonal microtubule-associated protein tau, Wo-od JG et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA.1986;83(11):4040-3). Tau é um conjunto de seis isofor-mas de proteínas associadas aos microtúbulos que modu-lam as funções destas estruturas celulares nos compar-timentos axonais de neurônios. Tau pode ser fosforila-da por diferentes quinases associadas a microtúbulos,mas GSK3P e cdk5 são aquelas cujos efeitos contribuemmais para a formação dos emaranhamentos neurofibrilares(Fosforilação de human tau protein by microtubule-associated kinases: GSK3fi and cdk5 are key partici-pante, Flaherty et al., J. Neurosci. Res. 2000;62:463-472). Naturalmente, a atividade de GSK-3 parece provo-car a montagem dos filamentos que formam os emaranha-mentos neurofibrilares (Sintase de glicogênio kinase 3alteration in Alzheimer disease is related to neurofi-brillary tangle formation, Baum et al., Mol. Chem. Neu-ropathol. 1996;29 (2-3):253-61). Desta forma, a fosfo-rilação da proteína tau é outra função chave da GSK-3que tem uma influência na patologia de AD.

Estes fatos relacionados com os eventosfisiológicos que ocorrem no suporte de AD de que a GSK-3 pode ser um alvo importante para um tratamento destaenfermidade, não apenas quanto à sua modulação no cami-nho de Wnt, mas também quanto à sua influência na for-mação de emaranhamentos neurofibrilares de Αβ.

Outra patologia em que a sinalização deWnt se encontra envolvida é a doença de Parkinson. Umacaracterística fisiológica desta enfermidade é a dimi-nuição de neurônios que produzem dopamina, muito emboraas razões que provocam este evento não sejam completa-mente conhecidas. As proteínas Wnt têm uma função im-portante no processo de diferenciação destas célulasnervosas. A normalização dos níveis de β-catenina porinibidores de GSK-3 conduzem a um aumento da diferenci-ação dos neurônios dopaminérgicos (GSK-3beta inhibiti-on/beta-catenin stabilization in ventral midbrain pre-cursors increases differentiation into dopamine neu-rons, Castelo- Branco et al., J Cell Sei. 2004; 117 (Pt24):5731-7).

A GSK-3 também desempenha um papel impor-tante na modulação de ação celular de insulina atravésda fosforilação da sintase de glicogênio, a enzima quecatalisa a condensação dos monômeros de glicose paraformar glicogênio. A fosforilação de sintase de glico-gênio por GSK-3 e outras quinases conduz à sua inativa-ção e este evento atenua o efeito da insulina nas célu-las. Naturalmente, diversos inibidores de GSK-3 sele-tivos mostraram imitar a ação de insulina em modelos invitro e in vivo (Insulin mimetic action de syntheticphosphorylated peptide inhibitors de sintase de glico-gênio kinase-3, Plotkin et al., Pharmacol Exp Ther.2003;305 (3) :974-80). De acordo com estes resultadosexperimentais, a inibição de GSK-3 pode ter um efeitoterapêutico no tratamento de resistência a insulina ediabetes do tipo 2.

Em vista do exposto, os inibidores de GSK3constituem um tratamento potencial da doença de Alzhei-mer, da doença de Parkinson, diabetes e algumas outrasenfermidades.

A Tau é uma família de proteínas cuja fun-ção principal nas células é promover a estabilidade dosmicrotúbulos. Os microtúbulos são o componente princi-pal do citoesqueleto, uma organela celular importante,especialmente para neurônios. A função principal docitoesqueleto nos neurônios é proporcionar o suporteestrutural para formar os compartimentos axonais e ossomatodendríticos, que são parte de uma rede neuronalessencial para a correta função do CNS. O citoesquele-to é um elemento da maior importância para a sobrevi- vência de neurônios e muitas enfermidades neuronais eneurodegenerativas são caracterizadas por anormalidadesno mesmo. Portanto, a tau e outras proteínas envolvi-das na estrutura de citoesqueleto podem ser objetivospromissores para o tratamento de muitos distúrbios neu- ronais e neurodegenerativos.

As isoformas de tau provêm de uma divisãode mRNA alternativa de um único gene, que resulta emseis diferentes cadeias peptídicas com pesos molecula-res situados entre 50 e 70 kDa. As proteínas tau são altamente expressas no sistema nervosa central e peri-férico, ande elas são especialmente abundantes nos axô-nios de neurônios, onde elas contribuem para a organi-zação e integridade das conexões sinápticas na CNS.

Alguns estudos (Brandt & Lee, J Biol. Chem. 1993, 268, 3414-3419 and Trinczek et al., Mol.Biol. Cell. 1995, 6, 1887-1902) demonstraram que a taué capaz de promover nucleação, crescimento e montagemde microtúbulos. Estas funções da tau são reguladaspor processos de fosforilação/desfosforilação que ocor- rem em múltiplos locais da sua cadeia peptídica. Mui-tas quinases são capazes de fosforilar estes locais invitro, muito embora existam menos quinases capazes defazê-lo in vivo. Em condições fisiológicas normais,existe um equilíbrio entre tau fosforilada e desfosfo-rilada que regula a sua ligação aos microtúbulos e aoutras proteínas. Entretanto, alguns eventos patológi-cos podem romper este equilíbrio, eliminando as intera-ções entre tau e microtúbulos e desagrupando os doiselementos citoesqueletais. A fosforilação em outroslocais da tau induz um aumento de interações tau-tau e--uma formação subseqüente de oligômeros tau, que final-mente se agregam em emaranhamentos neurofibrilares(NFTs). Todas estas mudanças provocam a destruição dosistema de transporte de microtúbulos ao longo dos axô-nios para as sinapses, provocando deterioração das fun-ções neuronais e eventualmente morte das células.

Desta forma, a desregulagem da tau tem si-do considerada como sendo a marca distintiva para mui-tos distúrbios neurológicos, comumente conhecidos comotauopatias, que são caracterizadas por um acúmulo anor-mal de filamentos de tau no cérebro. Algumas tauopati-as dignas de nota são, entre outras, doença de Alzhei-mer, doença de Gerstmann-Strãussler-Scheinker, doençade Pick, esclerose lateral amiotrófica (ALS), enfermi-dade de Creutzfeld-Jakob, síndrome de Down ou angiopa-tia de amilóide cerebral de proteína prion.

Muitas pesquisas atuais estão focalizadasna relação entre a desregulagem de tau e acúmulo deplacas amilóides, a outra marca distintiva patológicaprincipal da doença de Alzheimer. Alguns autores(Price et al, Annu. Rev. Genet, 1998, 32, 461-493 andSelkoe, Trends Cell Biol. 1998, 8, 447-453) sugerem quea patologia de amilóide ocorre a montante da patologiade tau, muito embora o mecanismo relacionado não tenhasido ainda claramente esclarecido. Imagina-se que a deposição de amilóide beta fibrilar induz a fosforila-ção de tau a qual posteriormente provoca a degeneraçãoneuronal.

À luz do estado da técnica e levando emconsideração que a enzima GSK-3 bem como a proteína tau têm uma implicação direta em uma série de enfermidadese distúrbios humanos importantes, especialmente distúr-bios neuronais e neurodegenerativos, existe uma neces-sidade para encontrar inibidores efetivos da dita enzi-ma e da fosforilação da proteína tau, a fim de se obte- rem medicamentos efetivos para o tratamento dessas en-fermidades e distúrbios.

Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona uma famí-lia de compostos, isto é, derivados de N-(2-tiazolil)- amida, definidos pela fórmula (I) tal como detalhadaadiante, que exibem um efeito inibitório na GSK-3. E-Ies podem, deste modo, ser de utilidade para o trata-mento de enfermidades e condições em que a GSK-3 desem-penha uma função, especialmente enfermidades e condi-ções neuronais e neurodegenerativas. Muitos dos com-postos mostram, adicionalmente, um efeito inibidor nafosforilação da proteína tau, que também desempenha umafunção importante em muitas enfermidades neurodegenera-tivas, de maneira que os compostos da fórmula (I) podemainda ter uma dupla função de tratamento ou prevençãode enfermidades neuronais e neurodegenerativas.

Conseqüentemente, em um primeiro aspecto apresente invenção proporciona o uso de um composto dafórmula (I) :

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que

R1 e R2 são selecionados independentemente a partir

de H, -NO2, halogênio, -NH2, -CF3, C1-C6 alquila line-ar e -CN;

méO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,

X é selecionado a partir do grupo que consiste de:

- um indol da fórmula (A) ligado na posição2:

<formula>formula see original document page 11</formula>

um indol da fórmula (B) ligado na posição3:<formula>formula see original document page 12</formula>

um indazol da fórmula (C), ligado na posi-ção 3:

<formula>formula see original document page 12</formula>

em queR3 é selecionado a partir de H e Ci-C6 alquilalinear;R4, Rs, R6 e R7 são selecionados independentemen-te a partir de H, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcoxila ehalogênio;

R8 é selecionado a partir de H e Ci-C6 alquila,15 ou quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, solva-tos e pró-drogas dos mesmos, na preparação de um medi-camento para o tratamento ou profilaxia de uma enfermi-dade ou condição mediada por GSK-3.

Os compostos da fórmula (I) podem ser usa-20 dos em ensaios biológicos em que a atividade de GSK-3precisa ser modulada. Portanto, em outro aspecto, ainvenção refere-se ao uso de um composto da fórmula (I)tal como definido anteriormente, ou qualquer sal ousolvato do mesmo, como reativo para a modulação de GSK-em ensaios biológicos, preferentemente como um reati-vo para inibir a atividade de GSK-3.

Outro aspecto da invenção refere-se a ummétodo para o tratamento de uma enfermidade em que seencontra envolvida GSK-3, que compreende administrar aum paciente com necessidade deste tratamento uma quan-tidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um com-posto da fórmula geral (I) ou uma composição farmacêu-tica do mesmo.

Um aspecto adicional da invenção consisteem um novo composto da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que:

R1 e R2 são selecionados independentemente a partirdo H, -NO2, halogênio, -NH2, -CF3, e -CN; com a con-dição de que pelo menos um de Ri e R2 seja diferentede H;

m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,

X é selecionado a partir do grupo que consiste de:- um indol da fórmula (A) ligado na posição 2:<formula>formula see original document page 14</formula>

- um indol da fórmula (B) ligado na posição 3:

<formula>formula see original document page 14</formula>

- um indazol da fórmula (C) , ligado na posição 3:

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que

R3 é selecionado a partir de H e C1-C6 alquilalinear;

R4, R5, R6 e R7 são selecionados independentementea partir de H, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxila e halogênio;

R8 é selecionado a partir de H e C1-C6 alquila,ou quaisquer sais, solvatos e pró-drogas farmacêutica-mente aceitáveis do mesmo.

De acordo com outro aspecto, a presenteinvenção refere-se a um novo composto da fórmula (I),para o uso como um medicamento.

Outro aspecto da presente invenção consis-te em uma composição farmacêutica, que compreende pelomenos um novo composto da fórmula (I), ou qualquer sal,pró-droga ou solvato farmaceuticamente aceitável domesmo, e um carreador, adjuvante ou veiculo farmaceuti-camente aceitável.

Finalmente, outro aspecto da invenção re-fere-se a um processo para a preparação de novos com-postos da fórmula (I).

Descrição Detalhada da Invenção

Na definição anterior dos compostos dafórmula (I) os termos expostos em seguida têm o signi-ficado indicado:

"C1-C6 Alquila" refere-se a um radical decadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada que con-siste de átomos de carbono e hidrogênio, que não contéminsaturação, que tem de um a seis átomos de carbono, eque é vinculado ao restante da molécula por uma únicaligação, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, n-pentila, e assim por di-ante .

"C1-C6 alquila linear" refere-se a um ra-dical de cadeia de hidrocarboneto linear que consistede átomos de carbono e hidrogênio, que não contém insa-turação, que tem de um a seis átomos de carbono, e queé vinculado ao restante da molécula por uma ligação in-dividual, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, e assim por diante.

"C1-C6 Alcoxila" refere-se a um radical dafórmula -ORa em que Ra é um radical "C1-C6 alquila" talcomo definido anteriormente, por exemplo, metoxila, e-toxila, propoxila, e assim por diante.

"Halogênio" refere-se a um substituinte decloro, bromo, flúor, ou iodo.

Em um primeiro aspecto, a presente inven-ção proporciona o uso de um composto da fórmula (1):

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que

R1 e R2 são selecionados independentemente a partirde H, -NO2, halogênio, -NH2, -CF3, C1-C6 alquila line-ar e -CN;

m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,

X é selecionado a partir do the grupo que consistede:

um indol da fórmula (A) ligado na posição2:<formula>formula see original document page 17</formula>

um indol da fórmula (B) ligado na posição3:

<formula>formula see original document page 17</formula>

e

- um indazol da fórmula (C), ligado na posi-ção 3:

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que

R3 é selecionado a partir de H e C1-C6 alquilalinear;

R4, R5, R6 e R7 são selecionados independentementea partir de H, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxila e ha-logênio;

R8 é selecionado a partir de H e C1-C6 alquila,ou quaisquer sais, solvatos e suas pró-drogas farmaceu-ticamente aceitáveis, na preparação de um medicamentopara o tratamento ou profilaxia de uma enfermidade oucondição mediada por GSK-3.

Compostos preferidos usados na presenteinvenção são aqueles em que X é um indol da fórmula (A)ou (B) tal como definido anteriormente, ligado nas po-sições 2 ou 3. Outros compostos preferidos são aquelesem que X é um indazol da fórmula (C) tal como descritaanteriormente, ligado na posição 3.

Outros compostos preferidos usados compre-endem aqueles em que pelo menos um de Ri e R2 é dife-rente de H.

Ainda outros compostos preferidos usadossão aqueles em que um de Ri e R2 é H.

Preferentemente, um de Ri ou R2 é NO2 ouhalogênio. Desta forma, compostos de maior preferênciasão aqueles em que um de Ri e R2 é NO2 e o outro é H.Compostos de maior preferência ainda são aqueles em queR1 é NO2 e R2 é H.

Em outra concretização preferida, R3 é se-lecionado a partir de H e de metila.

Outros compostos preferidos são aqueles emque R4 a R7 são selecionados independentemente a partirde C1-C6 alcoxila e H. Preferentemente, todos de R4 aR7 are H.

São igualmente preferidos os compostos emque R8 é selecionado a partir de H e metila.Preferentemente, m é selecionado a partirde 0, 1, 2 ou 3, em que m=0 significa que o grupo amidaestá encadeado diretamente a X através do grupo de car-bonila.

De acordo com uma concretização preferida,o composto da fórmula (I) usado na presente invenção éselecionado a partir dos seguintes compostos:

<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>

ou quaisquer sais, solvatos e pró-drogas farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos.

Dentro do quadro da presente invenção, aenfermidade ou condição mediada por GSK-3 significaqualquer enfermidade ou condição em que GSK-3 está en-volvida, preferentemente qualquer enfermidade ou condi-ção que requer inibição de GSK-3. Esta enfermidade oucondição inclui, sendo que não se fica limitado àsmesmas, qualquer enfermidade ou condição selecionada apartir de diabetes, condições associadas com diabetes,condições neurodegenerativas crônicas incluindo demên-cia, tal como doença de Alzheimer, doença de Parkinson,paralisia supranuclear progressiva, parkinsonismo pa-nencefalitico de esclerose subaguda, parkinsonismo pós-tencefalitico, encefalite pugilistica, complexo de par-kinsonismo-demência guam, doença de Pick, doença deGerstmann-Strãussler-Scheinker, doença de Creutzfeld-Jakob, angiopatia amilóide cerebral de proteína prion,degeneração corticobasal, demência frontotemporal, do-ença de Huntington, demência associada a AIDS, esclero-se lateral amitrófica, esclerose múltipla e enfermida-des neurotraumáticas, tais como ataque agudo, epilepsi-a, distúrbios de humor tais como depressão, esquizofre-nia e distúrbios bipolares, distúrbio maníaco-depressivo, promoção de recuperação funcional após-ataque, sangramento cerebral (por exemplo, devido a an-giopatia amilóide cerebral solitária), perda de cabelo,obesidade, enfermidade cardiovascular aterosclerótica,hipertensão, sindrome ovariana policistica, sindrome X,isquemia, lesão cerebral, especialmente lesão cerebraltraumática, câncer, leucopenia, sindrome de Down, en-fermidade corpórea de Lewy, inflamação, enfermidadesinflamatórias crônicas, câncer e enfermidades hiperpro-liferantes tais como hiperplasias e imunodeficiência.

Em uma concretização preferida, a enfermi-dade ou condição é selecionada a partir de paralisiasupranuclear progressiva, doença de Pick, degeneraçãocorticobasal, demência frontotemporal, doença de Hun-tington, esclerose lateral amitrófica, esclerose múlti-pia e enfermidades neurotraumáticas, tais como ataqueagudo, epilepsia, distúrbios de humor tais como depres-são, esquizofrenia e distúrbios bipolares, distúrbiomaniaco-depressivo, promoção de recuperação funcionalapós-ataque, sangramento cerebral (por exemplo, devidoa angiopatia amilóide cerebral solitária) , obesidade,sindrome X, isquemia, lesão cerebral, sindrome de Down,enfermidade corpórea de Lewy, inflamação, enfermidadesinflamatórias crônicas, câncer e enfermidades hiperpro-liferantes como hiperplasias. Com maior preferência, aenfermidade ou condição é selecionada a partir de doen-ça de Alzheimer, diabetes, doença de Parkinson, epilep-sia e distúrbios de humor. Ainda com maior preferên-cia, a enfermidade ou condição é selecionada a partirde doença de Alzheimer, doença de Parkinson, epilepsiae distúrbios de humor.

A não ser que de outro modo estabelecido,os compostos da fórmula (I) usados na presente invençãotambém se destinam a incluir compostos que diferem ape-nas na presença de um ou mais átomos enriquecidos iso-topicamente. Por exemplo, compostos que têm as presen-tes estruturas, exceto pela substituição de um hidrogê-nio por um deutério ou tritio, ou a substituição de umcarbono por um excesso de carbono 13C- ou 14C- ou exces-so de nitrogênio 15N- encontram-se dentro do escopodesta invenção.

0 termo "sais, solvatos ou pró-drogas far-maceuticamente aceitáveis" refere-se a qualquer sal, éster, solvato, ou qualquer outro composto farmaceuti-camente aceitável que, na administração ao receptor se-ja capaz de proporcionar (diretamente ou indiretamente)um composto tal como descrito neste contexto. Entre-tanto, será apreciado que sais farmaceuticamente nãoaceitáveis também caem dentro do escopo da invenção umavez que esses poderão ser de utilidade na preparação desais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação desais, pró-drogas e derivados pode ser realizada pormeio de métodos conhecidos na técnica.

Por exemplo, sais farmaceuticamente acei-táveis dos compostos da fórmula (I) são sintetizados apartir do composto de origem que contém uma metade bá-sica ou ácida por meio de métodos químicos convencio-nais. De uma maneira geral, estes sais são preparados,for exemplo, pela reação das formas de ácido livre oubase destes compostos com uma quantidade estequiométri-ca da base ou ácido em água ou em um solvente orgânicoou em uma mistura dos dois. De uma maneira geral, sãopreferidos os meios não-aquosos tais como éter, etilacetato, etanol, isopropanol ou acetonitrila. Exemplosdos sais de adição ácida incluem sais de adição ácidaminerais, tais como, por exemplo, cloridrato, bromidra-to, hidroiodeto, sulfato, nitrato, fosfato, e sais deadição ácida orgânicos, tais como, por exemplo, aceta-to, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato,tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Exemplos dos sais de adição alcali-nos incluem sais inorgânicos, tais como, por exemplo,sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, magnésio, alu-mínio e lítio, e sais alcalino orgânicos tais como, porexemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina e saisde aminoácidos básicos.

Derivados particularmente favorecidos sãoaqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostosdesta invenção quando tais compostos são administradosa um paciente (por exemplo, ao permitir que um compostoadministrado de forma oral seja facilmente absorvido nosangue) ou que aumenta a distribuição do composto deorigem a um compartimento biológico (por exemplo, osistema cerebral ou linfático) em relação às espéciesde origem.

Os compostos da fórmula (I) usados na in-venção podem estar na forma cristalina seja como com-postos livres ou como solvatos (por exemplo, hidratos)e é intenção que as duas formas fiquem dentro do escopoda presente invenção. Métodos de solvatação são de umamaneira geral conhecidos dentro da técnica. Solvatosque são adequados são os solvatos farmaceuticamente a-ceitáveis. Em uma concretização particular o solvato éum hidrato.

Os compostos da fórmula (I) ou seus saisou solvatos estão preferentemente na forma substancial-mente pura ou farmaceuticamente aceitável. Por formafarmaceuticamente aceitável entende-se, inter alia, quetêm um nivel de pureza farmaceuticamente aceitável, in-cluindo aditivos farmacêuticos normais tais como dilu-entes e carreadores, e que não incluem material consi-derado tóxico sob niveis de dosagem normais. Os níveisde pureza para a substância medicamentosa encontram-sepreferentemente acima de 50%, com maior preferência a-cima de 70%, com maior preferência acima de 90%. Emuma concretização preferida situa-se acima de 95% docomposto da fórmula (I), ou de seus sais, solvatos oupró-drogas.

Os compostos usados na invenção represen-tados pela fórmula (I) descrita anteriormente podem in-cluir enantiômeros na dependência da presença de cen-tros quirais ou isômeros dependentes da presença demúltiplas ligações (por exemplo, Ζ, E) . Os isômeros,enantiômeros ou os diastereoisômeros individuais, bemcomo as suas misturas, caem dentro do escopo da presen-te invenção.

Os compostos de acordo com a fórmula (I)podem ser usados em ensaios biológicos em que a ativi-dade de GSK-3 precisa ser modulada. Conseqüentemente,de acordo com outro aspecto, a invenção refere-se aouso de um composto da fórmula (I) tal como definida an-teriormente, ou qualquer sal ou solvato do mesmo, comoreativo para a modulação de GSK-3 em ensaios biológi-cos, preferentemente como um reativo para inibir a ati-vidade de GSK-3.

Outro aspecto da invenção refere-se a ummétodo para o tratamento ou prevenção de uma enfermida-de, distúrbio ou condição em que se encontra envolvidaa GSK-3, sendo que o referido método compreende admi-nistrar a um paciente com necessidade desse tratamentouma quantidade terapeuticamente efetiva de, pelo menos,um composto da fórmula geral (I) ou de qualquer sal ousolvato do mesmo, ou uma composição farmacêutica domesmo.

Outro aspecto da invenção refere-se a umnovo composto da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que:

R1 e R2 são selecionados independentemente a partirde H, -NO2, halogênio, -NH2, -CF3, e -CN; com a con-dição de que pelo menos um de Ri e R2 seja diferentede H;

m é um inteiro de 0 a 6,

X é selecionado a partir do grupo que consiste de:

- um indol da fórmula (A) ligado na posição 2:

<formula>formula see original document page 26</formula>

- um indol da fórmula (B) ligado na posição 3:

<formula>formula see original document page 26</formula>

- um indazol da fórmula (C), ligado na posição<formula>formula see original document page 27</formula>

em que

R3 é selecionado a partir de H e Ci-C6 alquilalinear;

Rs é selecionado a partir de H e C1-C6 alquila,

Compostos preferidos são aqueles em que Xé um indol da fórmula (A) ou (B) tal como definida an-teriormente, ligado nas posições 2 ou 3. Compostos a-inda preferidos são aqueles em que X é um indazol dafórmula (C) tal como descrita anteriormente, ligado naposição 3.

Outros compostos preferidos são aqueles emque um de R1 e R2 é H.

Preferentemente, um de R1 ou R2 é -NO2 ouhalogênio. Desta forma, os compostos de maior prefe-rência são aqueles em que um de Ri e R2 é -NO2 e o outroé H. Compostos ainda de maior preferência são aquelesem que R1 é -NO2 e R2 é H.Em outra concretização preferida, R3 é se-lecionado a partir de H e metila.

Outros compostos preferidos são aqueles emque R4 até R7 são selecionados independentemente a par-tir de C1-C6 alcoxila e H. Preferentemente, todos de R4até R7 são H.

São igualmente preferidos os compostos emque R8 é selecionado a partir de H e metila.

Preferentemente, m é selecionado a partirde 0, 1, 2 ou 3, em que m=0 significa que o grupo amidaé diretamente vinculado a X através do grupo de carbo-nila.

De acordo com uma concretização preferida,o composto da fórmula (I) é selecionado a partir dosseguintes compostos:

<formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>

A não ser que de outro modo estabelecido,também fica entendido que os novos compostos da fórmula(I) incluem compostos que diferem apenas na presença deum ou mais átomos enriquecidos de forma isotópica. Porexemplo, ficam incluídos dentro do escopo desta inven-ção os compostos que são dotados das presentes estrutu-ras, exceto para a substituição de um hidrogênio por umdeutério ou trítio, ou a substituição de um carbono porum excesso de carbono 13C- ou 14C- ou excesso de nitro-gênio 15N-.

0 termo "sais, solvatos ou pró-drogas far-maceuticamente aceitáveis" refere-se a qualquer sal,éster, solvato ou qualquer outro composto farmaceutica-mente aceitável que, na administração ao receptor é ca-paz de proporcionar (diretamente ou indiretamente) ocomposto tal como descrito neste contexto. Entretanto,será apreciado que sais farmaceuticamente não aceitá-veis também podem situar-se dentro do escopo da inven-ção uma vez que eles poderão ser de utilidade na prepa-ração de sais farmaceuticamente aceitáveis. A prepara-ção de sais, pró-drogas e derivados pode ser realizadapor métodos conhecidos na técnica.

Por exemplo, sais farmaceuticamente acei-táveis dos novos compostos da fórmula (I) são sinteti-zados a partir do composto de origem que contém uma me-tade básica ou ácida por métodos químicos convencio-nais. De uma maneira geral, esses sais são, for exem-plo, preparados pela reação das formas de ácido ou baselivre destes compostos com uma quantidade estequiomé-trica da base ou ácido apropriado em água ou em um sol-vente orgânico ou em uma mistura dos dois. De uma ma-neira geral, preferem-se meios não aquosos tais comoéter, etil acetato, etanol, isopropanol ou acetonitri-la. Exemplos de sais de adição ácida incluem sais deadição de ácido mineral, tais como, for exemplo, clori-drato, bromidrato, hidroiodeto, sulfato, nitrato, fos-fato, e sais orgânicos de adição ácida, tais como, porexemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato,succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfo-nato e p-toluenossulfonato. Exemplos de sais de adiçãoalcalinos incluem sais inorgânicos tais como, por exem-plo, sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, magnésio,alumínio e lítio, e sais alcalinos orgânicos tais como,por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenoetanolamina, trietanolamina, glucamina esais de aminoácidos básicos.

Derivados particularmente favorecidos sãoaqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostosdesta invenção quando estes novos compostos são admi-nistrados a um paciente (por exemplo, ao permitir queum composto administrado oralmente seja mais facilmenteabsorvido no sangue) ou que aumente a distribuição docomposto de origem a um compartimento biológico (porexemplo, o cérebro ou sistema linfático) em relação àsespécies de origem.

Os novos compostos da fórmula (I) podemestar na forma cristalina seja como compostos livres oucomo solvatos (por exemplo, hidratos) e é intenção queas duas formas fiquem dentro do escopo da presente in-venção. Os métodos de solvatação são de uma maneirageral conhecidos dentro da técnica. Os solvatos ade-quados compreendem os solvatos farmaceuticamente acei-táveis. Em uma concretização particular, o solvatocompreende um hidrato.

Os novos compostos da fórmula (I) ou osseus sais ou solvatos estão preferentemente na formasubstancialmente pura ou farmaceuticamente aceitável.Por forma farmaceuticamente aceitável entende-se, interalia, ter um nivel farmaceuticamente aceitável de pure-za, excluindo os aditivos farmacêuticos normais, taiscomo diluentes e carreadores, e incluindo material con-siderado não tóxico sob niveis de dosagem normal. Osníveis de pureza para a substância medicamentosa situ-am-se preferentemente acima de 50%, com maior preferên-cia acima de 70%, com maior preferência acima de 90%.Em uma concretização preferida situam-se acima de 95% do composto da fórmula (I) , ou de seus sais, solvatosou pró-drogas.

Os novos compostos representados pela fór-mula (I) descrita anteriormente podem incluir enantiô-meros na dependência da presença de centros ou isômeros quirais na presença de múltiplas ligações (por exemplo,Ζ, E) . Os isômeros, enantiômeros ou diastereoisômerosindividuais e as suas misturas caem dentro do escopo dapresente invenção.

A presente invenção proporciona ainda com- posições farmacêuticas que compreendem pelo menos umnovo composto da fórmula (I) da presente invenção, ouos seus sais, pró-drogas ou estereoisômeros farmaceuti-camente aceitáveis com um carreador, adjuvante, ou vei-culo farmaceuticamente aceitável, para administração a um paciente.

Exemplos de composições farmacêuticas in-cluem qualquer sólido (comprimidos, pílulas, cápsulas,granulados, e outros) ou composição líquida (soluções,suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parenteral.

Em uma concretização preferida as composi-ções farmacêuticas encontram-se na forma oral. Formasde doses adequadas para administração oral podem sercomprimidos e cápsulas e podem conter excipientes con-vencionais conhecidos na técnica tais como agentes deaglutinação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sor-bitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; enchimen-tos, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fos-fato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes deformação de comprimidos, por exemplo, estearato de mag-nésio; desintegrastes, por exemplo amido, polivinilpir-rolidona, glicolato de amido sódico ou celulose microcristalina; ou agentes de umedecimento farmaceuticamen-te aceitáveis, tais como sulfato laurilico de sódio.

As composições orais sólidas podem serpreparadas por meio de métodos convencionais de mistu-ra, enchimento ou formação de comprimidos. Podem serutilizadas repetidas operações de mistura para distri-buir o agente ativo por todas as composições que empre-gam grandes quantidades de enchimentos. Estas opera-ções são convencionais na técnica. Os comprimidos podeser preparados, for exemplo, por granulação a úmido oua seco e opcionalmente revestidos de acordo com métodosamplamente conhecidos na prática farmacêutica normal,em particular com um revestimento entérico.

As composições farmacêuticas também podemser adaptadas para administração parenteral, tais comosoluções estéreis, suspensões ou produtos liofilizadosna forma de dosagem unitária apropriada. Podem ser u-sados excipientes adequados, tais como agentes de intu-mescimento, agentes tampão ou tensoativos.As formulações mencionadas serão prepara-das utilizando-se métodos padrão, tais como aquelesdescritos ou referidos na farmacopéia espanhola ou far-macopéia U.S. e textos de referência assemelhados.

A administração dos novos compostos dafórmula (I) ou composições da presente invenção podeser por meio de qualquer método adequado, tal como in-fusão intravenosa, preparados orais, e administraçãointraperitoneal e intravenosa. Prefere-se a adminis-tração oral por causa da conveniência para o paciente edo caráter crônico de muitas das enfermidades a seremtratadas.

De uma maneira geral, uma quantidade admi-nistrada efetiva de um novel composto da invenção de-penderá da eficácia relativa do composto escolhido, daseriedade do distúrbio que está sendo tratado e do pesodo paciente. Entretanto, compostos ativos serão tipi-camente administrados uma ou mais vezes por dia, porexemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes diárias, com doses diáriastotais típicas na faixa de 0,1 a 1000 mg/kg/dia.

Os novos compostos e composições desta in-venção podem ser usados com outros medicamentos paraproporcionarem uma terapia de combinação. Os outrosmedicamentos podem formar parte da mesma composição, ouser proporcionados como uma composição separada paraadministração ao mesmo tempo ou em uma hora diferente.

De acordo com outro aspecto, a presenteinvenção refere-se a um novo composto da fórmula (I)para o uso como um medicamento.

Os novos compostos da fórmula (I) podemser obtidos por uma estratégia que compreende acoplarconvenientemente o ácido indazolil ou indolil das fór-mulas (II) e (III), respectivamente:

<formula>formula see original document page 35</formula>

em que

R3 é selecionado a partir de H e C1-C6 alquila Ii-near;

R8 é selecionado a partir de H e C1-C6 alquila, eméO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;

com um tiazol da fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 35</formula>

em que R1 e R2 são selecionados independentemente apartir de H, -NO2, halogênio, -NH2 e-CN, com a condição de que pelo menos um de Ri e R2seja diferente de H.

Os compostos da fórmula (II), (III) e (IV)encontram-se todos eles disponíveis comercialmente.

Procedimento Geral para o grupo de compostos em queX = indazol:

Em outra concretização particular da in-venção, o composto da fórmula (I) em que X é indazol, éobtido de acordo com o procedimento geral exposto emseguida. A uma solução do correspondente ácido indazó-lico da fórmula (II) em THF anidrico, adicionam-se 1,5equivalentes de CDI em THF anidrico como reagente deativação. Deixa-se a mistura resultante sob agitação àtemperatura ambiente durante cerca de 4 a 5 horas. En-tão adiciona-se à mistura de reação 1 equivalente docorrespondente tiazol da fórmula (IV) em THF e a mesmaé submetida a agitação sob temperatura ambiente durantede cerca de 8 a 10 horas. Depois que é completada areação, o solvente é evaporado e o bruto resultante édissolvido em CH2Cl2 e lavado com água. A purificaçãoé realizada de acordo com os métodos gerais de purifi-cação conhecidos daquele versado na técnica.<formula>formula see original document page 37</formula>

Procedimento geral para o grupo de compostos em queX - indol:

Em outra concretização particular da in-venção, o composto da fórmula (I) em que X é indol, éobtido de acordo com o procedimento geral exposto emseguida. A uma solução do ácido indólico da fórmula(III) em THF anidrico adicionam-se 1,5 equivalentes deCDI em THF anidrico como reagente de ativação. A mis-tura resultante é deixada em agitação sob temperaturaambiente durante de cerca de 4 a 5 h. Então adiciona-se 1 equivalente do correspondente tiazol da fórmula(IV) em THF à mistura de reação e esta é submetida aagitação sob temperatura ambiente durante de cerca de 8a 10 horas. Quando a reação é concluída o solvente éevaporado e o bruto resultante é dissolvido em CH2CI2 elavado com água. A purificação é realizada de acordocom os métodos gerais de purificação conhecidos daqueleversado na técnica.

<formula>formula see original document page 38</formula>

Os exemplos seguintes são apresentados co-mo ilustração adicional da invenção, os mesmos não de-verão ser considerados em hipótese alguma como uma de-finição dos limites da invenção.

EXEMPLOS

Exemplos de Preparação

Em seguida expõe-se uma descrição detalha-da da preparação de alguns compostos da Formula (!) deacordo com a presente invenção.Exemplo 1

Preparação da (5-nitro-tiazol-2-ila)-amida de ácido(lH-indazol-3)-carboxilico (composto 11)

<formula>formula see original document page 39</formula>

A uma solução de ácido 3-indazólico (3mmo1, 486 mg) em THF anidrico e Iml de dimetilformamida(DMF) anidrico para aumentar a solubilidade do indazol,adicionam-se 1,5 equivalentes de CDI (4.5 mmol, 729 mg)em THF anidrico. A mistura resultante é deixada em a-gitação sob temperatura ambiente durante 4,5 horas.Então, adiciona-se 2-amino-5-nitro-tiazol (3 mmol, 435mg) em THF à mistura de reação e esta é submetida a a-gitação sob temperatura ambiente durante 10 h. Depoisde concluída a reação, o solvente é evaporado e o brutoresultante é dissolvido em CH2CI2 e lavado com água (3χ 10 ml) . A camada orgânica é submetida a secagem comNa2SOiJ. Então, o solvente é removido em vácuo e o re-síduo proporcionado é lavado com uma mistura deCH2Cl2ZMeOH para obter-se o composto desejado na formade um sólido amarelo (550 mg, 63%, 290 M+ ) .1H-NMR (DMSO) : 7,37 (t, 1H) ; 7,51 (t, 1H) ; 7,72 (d,1H); 8,21 (d, 1H); 8,67 (s, 1H)

13C-NMR (DMSO) : 107,9; 111,2; 120,8; 122,0; 123,4;127,1; 135,5; 141,2; 141,8; 142,7; 161,7; 161,8

Exemplo 2

Preparação de 2-(Indol-3-ila)-N-(5-nitro-tiazol-2-ila) -acetamida (composto 4)

<formula>formula see original document page 40</formula>

A uma solução de ácido 3-indol-acético(2,10 g, 12 mmo 1) em THF anidrico, adicionam-se 1,5 e-quivalentes de CDI (18 mmol, 2,916 g) em THF anidrico.A mistura resultante é deixada em agitação sob tempera-tura ambiente durante 5 h. Então, adiciona-se 2-amino-5-nitro-tiazol (12 mmol, 1, 740 g) em THF à mistura dereação e esta é submetida a agitação sob temperaturaambiente durante 10 h. Depois de completada a reação,o solvente é evaporado e o bruto castanho resultante édissolvido em CH2CI2 e lavado com água (3 χ 30 ml). Acamada orgânica é submetida a secagem com Na2SO4. En-tão, o solvente é removido em vácuo e o resíduo obtidoé lavado com uma mistura de CH2Cl2ZMeOH para obter-se ocomposto desejado na forma de um sólido amarelo (2,260g, 62%, 303 M+ ).

1H-NMR (DMSO) : 3,96 (s, 2H) ; 6,97-7,5 (m, 5H) ; 8,6 (s,1H) ; 10,9 (NH) ; 13,26 (NH)

13C-NMR (DMSO): 32,1; 106,4; 111,4; 118,4; 118,6;121,1; 124,4; 126,9; 136,0; 141,7; 142,6; 161,9; 171,5Exemplo 3

Preparação de N- (5-Cloro-tiazol-2-ila)-2-(indol-2-ila)-acetamida (composto 6)

<formula>formula see original document page 41</formula>

A uma solução de ácido 3-indol-acético(525,5 mg, 3mmol) em THF anídrico, adicionaram-se 1,5equivalentes de CDI (4,5 mmol, 729 mg) em THF anidrico.

A mistura resultante é deixada em agitação à temperatu-ra ambiente durante 5 h. Então, 2-amino-5-cloro-tiazol(3 mmol, 513,5 mg) com 1 equivalente de NEt3 (0,41 ml)em THF é adicionado à mistura de reação e esta é subme-tida a agitação sob temperatura ambiente durante 10 h.

Depois de completada a reação, o solvente é evaporado eo óleo vermelho bruto resultante é dissolvido em CH2CI2e lavado com água (3 χ 30 ml) . A camada orgânica ésubmetida a secagem com Na2SO4. Então, o solvente éremovido em vácuo e o resíduo é purificado por cromato-grafia de coluna de sílica gel CH2Cl2/ MeOH; 30/1, parase obter o composto desejado como um sólido branco (500mg, Rendimento: 57%, 293 M+, 290 M-).

1H-NMR (DMSO) : 3,92 (s, 2H) ; 6,97 (m, 1H) ; 7,08 (m,1H); 7,25 (d, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,50 (s, 1H) ; 7,56 (d,1H); 8,6 (s, 1H); 10,9 (NH); 12,56 (NH)13C-NMR (DMSO): 31,85; 107,05; 111,38; 117,88; 118,45;118,51; 121,06; 124,21; 126,96; 135,51; 135,99; 156,00;170,20

Exemplo 4

Preparação de 2-(5-Metoxi-indol-3-ila)-N-(5-nitro-tiazol-2-ila)-acetamida (composto 7)

<formula>formula see original document page 42</formula>

A uma solução de ácido (5-metoxi-indol-3-ila)-acético (410 mg, 2 mmol) em THF anidrico, adicio-nam-se 1,5 equivalentes de CDI (3 mmol, 486 mg) em THFanidrico. A mistura resultante is deixada em agitaçãosob temperatura ambiente durante 5 h. Então, 2-amino-5-nitro-tiazol (2 mmol, 290 mg) em THF é adicionado àmistura de reação e esta é submetida a agitação sobtemperatura ambiente durante 10 h. Depois de completa-da a reação, o solvente é evaporado e o bruto castanhoresultante é dissolvido em CH2Cl2 e lavado com água (3 χ30 ml) . A camada orgânica é submetida a secagem comNa2SO4. Então, o solvente é removido em vácuo e o re-siduo obtido é lavado com uma mistura de CH2Cl2/MeOHpara obter-se o composto desejado na forma de um sólidoamarelo (384.5 mg, rendimento: 50 %, 333 M+).1H-NMR (DMSO) : 3,73 (s, 3H) ; 3,95 (s, 2H) ; 6,75 (dd,1H) ; 7,09 (s, 1H) ; 7,25 (m, 2H) ; 8,71 (s, 1H);10,90(1Η, NH)13C-NMR (DMSO) : 32,17; 55, 33; 100, 40; 106,18; 111,15;

112,09; 125,01; 127,31; 131,13; 141,62; 142,71; 153,15;162,01; 171,60

Exemplo 5

Preparação de 2-(l-Metil-indol-3-ila)-N-(5-nitro-tiazol-2-ila)-acetamida (composto 8)

<formula>formula see original document page 43</formula>

A uma solução de ácido (l-metil-indol-3-ila)-acético (567, 6 mg, 3 mmol) em THF anídrico, adi-cionam-se 1,5 equivalentes de CDI (4,5 mmol, 729 mg) emTHF anidrico. A mistura resultante é deixada em agita-ção sob temperatura ambiente durante 5 h. Então, 2-amino-5-nitro-tiazol (3 mmol, 435 mg) em THF é adicio-nado à mistura de reação e esta é submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 10 h. Depois que areação é completada, o solvente é evaporado e o brutocastanho resultante é dissolvido em CH2CI2 e lavado comágua (3 χ 30 ml). A camada orgânica é submetida a se-cagem com Na2SCU. Então, o solvente é removido em vá-cuo e o resíduo é purificado por cromatografia de colu-na de sílica gel CH2C12/MeOH; 40/1, para se obter ocomposto desejado na forma de um sólido amarelo (755,5mg, rendimento 80%; 317M+).

1H-NMR (DMSO) : 3,76 (s, 3H) ; 3,96 (s, 2H) ; 7,04 (t,1H); 7,13 (t, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,57 (d,1H); 8,62 (s, 1H)

13C-NMR (DMSO) : 31,80; 32,25; 105, 64; 109,61; 118,59;118,67; 121,20; 127,21; 128,56; 136,39; 141,69; 142,59;161,78; 171,31

Exemplo 6

Preparação de 2-(2-metil-indol-3-ila)-N-(5-nitro-tiazol-2-ila)-acetamida (composto 9)

<formula>formula see original document page 44</formula>

A uma solução de ácido (2-Metil-indol-3-ila)-acético (567,6 mg, 3 mmol) em THF anidrico, adi-cionam-se 1,5 equivalentes de CDI (4,5 mmol, 729 mg) emTHF anidrico. A mistura resultante é deixada em agita-ção sob temperatura ambiente durante 5 h. Então, adi-ciona-se 2-amino-5-nitro-tiazol (3 mmol, 435 mg) em THFà mistura de reação e esta é submetida a agitação sobtemperatura ambiente durante 10 h. Depois de completa-da a reação, o solvente é evaporado e o bruto castanhoresultante é dissolvido em CH2Cl2 e lavado com água (3 χ30 ml) . A camada orgânica é submetida a secagem comNa2SO4. Então, o solvente é removido em vácuo e o re-síduo é purificado por cromatografia de coluna de síli-ca gel CH2C12/MeOH; 40/1, para obter-se o composto de-sejado na forma de um sólido amarelo (726 mg. Rendi-mento: 77%, 317 M+).

1H-NMR (DMSO) : 2,30 (s, 3H) ; 3,96 (s, 2H) ; 6,71 (t,1H); 6,86 (t, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 8,60 (s,1H);10,90 (1H, NH); 13,21 (1H, NH)

13C-NMR (DMSO): 11,35; 30,83; 102,66; 110,35; 117,49;118,36; 120,13; 128,09; 133,68; 134,96; 141,67; 142,58;161,79; 171,58

Exemplo 7

Preparação de (5-nitro-tiazol-2-ila)-amida de ácido 5-metoxi-indol-2-carboxílico (composto 10)

<formula>formula see original document page 45</formula>

A uma solução de ácido 5-metoxi-indol-2-carboxilico (382 mg, 2 mmol) em THF anidrico, adicio-nam-se 1,5 equivalentes de CDI (3 mmol, 486 mg) em THFanidrico. A mistura resultante é deixada em agitaçãosob temperatura ambiente durante 5 h. Então, adiciona-se 2-amino-5-nitro-tiazol (2 mmol, 290 mg) em THF àmistura de reação e esta é submetida a agitação sobtemperatura ambiente durante 10 h. Depois de completa-da a reação, o solvente é evaporado e o bruto castanhoresultante é dissolvido em CH2Cl2 e lavado com água (3χ 30 ml). A camada orgânica é submetida a secagem comNaaSCU. Então, o solvente é removido em vácuo e o re-síduo obtido é purificado por cromatografia de colunade silica gel CH2CI2/ MeOH; 40/1, para obter-se o com-posto desejado, na forma de um sólido amarelo (48 mg.Rendimento : 5%, 317 M-).

1H-NMR (DMSO) : 3,79 (s, 3H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 7,15 (s,1H); 7,37 (d, 1H) ; 7,67 (s, 1H) ; 8,71 (s, 1H) ; 11,90(1H, NH); 13,41 (1H, NH)13C-NMR (DMSO): 55,19; 102,08; 107,11; 113,45; 117,11;10 127,07; 128,14; 133,27; 141,75; 142,74; 154,07; 159,98;162,41

Exemplos Biológicos

Os compostos obtidos nos exemplos 1-7, emconjunto com outros 6 compostos de formula (I), foramsubmetidos a dois ensaios diferentes sob diferentesconcentrações, a fim de se determinar a sua atividadebiológica.

Inibição de GSK-3β:

Este ensaio é baseado no protocolo deta-lhado por Upstate Cat. 14-306, realizando algumas pe-quenas modificações.

Quinase sintase de glicogênio humano re-combinante 3β é ensaiado em MOPS 11 mM pH 7,4, EDTA 0,2mM, EGTA 1,25 mM, MgCl2 26,25 mM e ortovanadato de só-dio 0,25 mM na presença de 62,5 μΜ de Phospho-GlycogenSynthase Peptide-2 (GS-2) (TOCRIS, Cat. 1352), 0,5 μΟίγ-33Ρ-ΑΤΡ e ATP não rotulado(Sigma, A-9187) sob uma con-centração final de 12,5 μΜ. Depois de incubação duran-te 30 minutos a 30°C, alíquotas são ponteadas em papeisde fosfocelulose P81. Os filtros são lavados quatrovezes durante pelo menos 10 minutos cada uma com ácido fosfórico a 1% e contados com coquetel de cintilação emum contador de cintilação (PerkinElmer, Microbeta1450). A atividade da GSK-3 é testada sob concentra-ções de 25 e 50 μΜ, na presença dos compostos sinteti-zados de acordo com os exemplos 1 a 7 e na presença de outros 6 compostos de formula (I). Os resultados en-contram-se indicados na Tabela I (vide adiante), naforma de percentagem de atividade da GSK-3.

Inibição de fosforilação de tau:

Semearam-se células SHSY5Y de neuroblasto- ma humano na presença de Mistura F-12 de Meio EssencialMínimo / Nutriente. Um dia depois, as células são tra-tadas com amostras durante 18 h a 37°C. Depois do tra-tamento, as culturas são lavadas com fosfato-soluçãosalina tamponada e lisadas durante 30 min a 4ºC em tam- pão de extração (10 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM NaCl, 1mM EDTA, 2 mM Na3VO4, 1% Triton X-100, 10% glicerol,0,1% SDS, 0,5% de deoxicolato de sódio, 1 mM PMSF e umcoquetel inibidor de protease (Roche, Cat 1 697 498)).

A determinação quantitativa da Tau humana fosforilada é realizada tomando-se alíquotas do lisadode células e utilizando-se um anticorpo específico defosforilação contra Tau [pS396] em um sanduíche ELISA(Biosource, Cat ΚΗΒ7031). A fosforilação de Tau é ava-liada por meio da medição da absorvência a 450 nm emuma leitora de placas de microtitulação (Cultek, Anthos2010).

O efeito dos compostos sintetizados de a-cordo com os exemplos 1-7 e aquele dos outros 6 compos-tos de formula (I) é determinado sob diferentes concen-trações finais, a saber 50, 100 e 200 μΜ. Nem todos oscompostos de formula (I) foram testados sob todas asconcentrações. Os resultados estão indicados na Tabela1 (vide adiante) como "NEG" e "POS", respectivamente,significando "negativo" e "positivo"; "NEG" significaque nenhuma inibição de fosforilação de tau foi detec-tada sob a concentração referida do composto (I); "POS"significa que sob a concentração referida detectou-seinibição de fosforilação de tau.

Tabela 1

<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>

Adicionalmente aos ensaios de fosforilaçãode tau, realiza-se a quantificação da morte de célulasdevida à toxicidade potencial dos compostos 1, 4, 5, 7,8, 9, 10 e 11 descritos anteriormente, mediante mediçãopor liberação de LDH (Roche, Cat 1 644 793) . Para adeterminação quantitativa da sobrevivência de células,promove-se a incubação de alíquotas do lisado de célu-las com um volume igual de mistura de reação sob tempe-ratura ambiente durante 20-30 minutos. A medição daabsorvência é realizada em uma leitora de placas de mi-crotitulação com filtro de 490-492 nm (Cultek, Anthos2010).

Para os compostos 4 e 5, a sobrevivênciade células foi medida em tratamento de 24 horas (videTabela 2), e para os compostos 1, 7, 8, 9, 10 e 11 foimedida em tratamento de 18 horas (vide Tabela 3), emcélulas SH-SY5Y. Considera-se, de uma maneira geral,que um composto é considerado tóxico se menos de 80%das células sobreviver depois do tratamento com um com-posto .

Tabela 2

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Tabela 3

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Em vista dos resultados obtidos, os compostos da fórmu-la (I) podem ser desta forma, considerados não tóxicos.

Claims

1. Uso de um composto, caracterizado porser da fórmula (I):<formula>formula see original document page 53</formula>em queR1 e R2 são selecionados independentemente a partirde H, -NO2, halogênio, -NH2, -CF3, C1-C6 alquila line-ar e -CN;m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,X é selecionado a partir do grupo que consiste de:- um indol da fórmula (A) ligado na posição 2:<formula>formula see original document page 53</formula>- um indol da fórmula (B) ligado na posição 3:<formula>formula see original document page 53</formula>-um indazol da fórmula (C), ligado na posição 3:<formula>formula see original document page 54</formula>em queR3 é selecionado a partir de H e C1-C6 alquilalinear;R4, R5, Rô e R7 são selecionados independentemen-te a partir de H, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxila ehalogênio;Rs é selecionado a partir de H e Ci-C6 alquila,ou quaisquer sais, solvatos e pró-drogas dos mesmosfarmaceuticamente aceitáveis, na preparação de um medi-camento para o tratamento ou profilaxia de uma enfermi-dade ou condição mediada por GSK-3.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por pelo menos um de Ri e R2 ser diferen-te de H.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizado por X ser um indol da fórmula (A)ou (B) tal como definido na reivindicação 1, ligadorespectivamente nas posições 2 ou 3.

4. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado por X ser um inda-zol fórmula (C) tal como definido na reivindicação 1,ligado na posição 3.

5. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado por um de R1 e R2ser H, NO2, halogênio ou C1-C6 alquila linear.

6. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado por um de R1 e R2ser H.

7. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado por um de R1 e R2ser -NO2.

8. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizado por R1 ser -NO2 e R2ser H.

9. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado por R4 a R7 seremselecionados independentemente a partir de C1-C6 alco-xila e H.

10. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado por R4 a R7 seremH.

11. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ao 10, caracterizado por R3 ser sele-cionado a partir de H e metila.

12. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizado por R8 ser sele-cionado a partir de H e metila.

13. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizado por m ser 0, 1, 2ou 3.

14. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, caracterizado por o composto dafórmula (I) ser selecionado a partir dos seguintes com-postos :<formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula>ou quaisquer sais, solvatos e pró-drogas dos mesmosfarmaceuticamente aceitáveis.

15. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, caracterizado por o medicamentoser para o tratamento ou profilaxia de uma enfermidadeou condição que requer a inibição de GSK-3.

16. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, caracterizado por a enfermidadeou condição ser selecionada a partir de diabetes, con-dições associadas com diabetes, condições neurodegene-rativas crônicas incluindo demência, tal como doença deAlzheimer, doença de Parkinson, paralisia supranuclearprogressiva, parkinsonismo panencefalitico de esclerosesubaguda, parkinsonismo pós-tencefalitico, encefalitepugilistica, complexo de parkinsonismo-demência guam,doença de Pick, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, doença de Creutzfeld-Jakob, angiopatia ami-lóide cerebral de proteína prion, degeneração cortico-basal, demência frontotemporal, doença de Huntington,demência associada a AIDS, esclerose lateral amitrófi-ca, esclerose múltipla e enfermidades neurotraumáticas,tais como ataque agudo, epilepsia, distúrbios de humortais como depressão, esquizofrenia e distúrbios bipola-res, distúrbio maníaco-depressivo, promoção de recupe-ração funcional após-ataque, sangramento cerebral (porexemplo, devido a angiopatia amilóide cerebral solitá-ria) , perda de cabelo, obesidade, enfermidade cardio-vascular aterosclerótica, hipertensão, síndrome ovaria-na policistica, sindrome X, isquemia, lesão cerebral,especialmente lesão cerebral traumática, câncer, leuco-penia, sindrome de Down, enfermidade corpórea de Lewy,inflamação, enfermidades inflamatórias crônicas, câncere enfermidades hiperproliferantes tais como hiperplasi-as e imunodeficiência.

17. Uso, de acordo com a reivindicação-16, caracterizado por a doença ou condição ser selecio-nada a partir de doença de Alzheimer, diabetes, doençade Parkinson, epilepsia e distúrbios de humor.

18. Uso, de acordo com a reivindicação-17, caracterizado por a doença ou condição ser selecio-nada a partir de doença de Alzheimer, doença de Parkin-son, epilepsia e distúrbios de humor.

19. Uso de um composto da fórmula (I), deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ouqualquer sal ou solvato do mesmo, caracterizado por serusado como reativo para a modulação de GSK-3 em ensaiosbiológicos, preferentemente como um reativo para inibi-ção da atividade de GSK-3.

20. Composto, caracterizado pela fórmula(I):<formula>formula see original document page 59</formula>em que:R1 e R2 são selecionados independentemente a partirde H, -NO2, halogênio, -NH2, -CF3, e -CN; com a con-dição de que pelo menos um de Ri e R2 seja diferentede H;méO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,X é selecionado a partir do grupo que consiste de:- um indol da fórmula (A) ligado na posição 2:<formula>formula see original document page 59</formula>- um indol da fórmula (B) ligado na posição 3:<formula>formula see original document page 59</formula>— um indazol da fórmula (C), ligado na posição 3:<formula>formula see original document page 60</formula>em queR3 é selecionado a partir de H e C1-C6 alquilalinear;R4, R5, R6 e R7 são selecionados independentementea partir de H, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxila e ha-logênio;R8 é selecionado a partir de H e C1-C6 alquila,ou quaisquer sais, solvatos e pró-drogas farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos.

21. Composto, de acordo com a reivindica-ção 20, caracterizado por X ser um indol da fórmula (A)ou (B) tal como definida na reivindicação 20, ligadonas posições 2 ou 3.

22. Composto, de acordo com a reivindica-ção 20, caracterizado por X ser um indazol da fórmula(C) tal como definida na reivindicação 20, ligado naposição 3.

23. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 22, caracterizado por um de Rie R2 ser H, NO2 ou halogênio.

24. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 23, caracterizado por um de R1e R2 ser H.

25. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 24, caracterizado por um de Rie R2 ser -NO2.

26. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 até 25, caracterizado por R1 ser-NO2 e R2 ser H.

27. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 2 6, caracterizado por R4 a R7serem selecionados independentemente a partir de C1-Cealcoxila e H.

28. Composto, de acordo com a reivindica-ção 27, caracterizado por R4 a R7 serem H.

29. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 28, caracterizado por R3 serselecionado a partir de H e metila.

30. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 29, caracterizado por Rs serselecionado a partir de H e metila.

31. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 30, caracterizado por m ser 0,-1, 2 ou 3.

32. Composto, de acordo com a reivindica-ção 20,, caracterizado por ser selecionado a partir dosseguintes compostos:<formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula>ou quaisquer sais, solvatos e pró-drogas farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos.

33. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 30, caracterizado por se desti-nar ao uso como um medicamento.

34. - Composição farmacêutica, caracteriza-da por compreender pelo menos um composto da fórmula(I) tal como definida em qualquer uma das reivindica-ções 20 a 32 ou um sal, pró-droga ou solvato farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, e um carreador, adjuvanteou veiculo farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

35. Processo para a preparação de um com-posto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 20 a 32, caracterizado por compreender oacoplamento de um ácido de indazolil- ou indolil dafórmula (II) e (III), respectivamente:<formula>formula see original document page 63</formula>em queR3 é selecionado a partir de H e C1-C6 alquila li-near;R4, R5, R6 e R7 são selecionados independentementea partir do H, Ci-Ce alquila, Ci-C6 alcoxila e ha-logênio;R8 é selecionado a partir de H e Ci-Ce alquila, em é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;com um tiazol da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 63</formula>em que R1 e R2 são selecionados independentementea partir de H, -NO2, halogênio, -NH2, -CF3 e -CN,com a condição de que pelo menos um de R1 e R2 se-ja diferente de H.