RU2450000C2 - N-(2-тиазолил)амидные производные в качестве ингибиторов gsk-3 - Google Patents

N-(2-тиазолил)амидные производные в качестве ингибиторов gsk-3 Download PDF

Info

Publication number
RU2450000C2
RU2450000C2 RU2008146995/04A RU2008146995A RU2450000C2 RU 2450000 C2 RU2450000 C2 RU 2450000C2 RU 2008146995/04 A RU2008146995/04 A RU 2008146995/04A RU 2008146995 A RU2008146995 A RU 2008146995A RU 2450000 C2 RU2450000 C2 RU 2450000C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
disease
compound
formula
gsk
compounds
Prior art date
Application number
RU2008146995/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008146995A (ru
Inventor
ХИЛ Ана МАРТИНЕС (ES)
ХИЛ Ана МАРТИНЕС
МОРЕРА Ана КАСТРО (ES)
МОРЕРА Ана КАСТРО
ПАДИЛЬЯ Мигель МЕДИНА (ES)
ПАДИЛЬЯ Мигель МЕДИНА
АПАРИСИО Эстер МАРТИН (ES)
АПАРИСИО Эстер МАРТИН
КАСКОН Мерседес АЛОНСО (ES)
КАСКОН Мерседес АЛОНСО
УЭРТА Ана ФУЭРТЕС (ES)
УЭРТА Ана ФУЭРТЕС
РИКО Мария Луиза НАВАРРО (ES)
РИКО Мария Луиза НАВАРРО
ПУЭРТО Мария Хосе ПЕРЕС (ES)
ПУЭРТО Мария Хосе ПЕРЕС
МОНТЕ МИЛЬЯН Мария ДЕЛЬ (ES)
МОНТЕ МИЛЬЯН Мария ДЕЛЬ
Original Assignee
Носсира, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38069119&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2450000(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Носсира, С.А. filed Critical Носсира, С.А.
Publication of RU2008146995A publication Critical patent/RU2008146995A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2450000C2 publication Critical patent/RU2450000C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Изобретение относится к производным N-(2-тиазолил)амида формулы (I), где R1 и R2 независимо выбраны из Н, -NO2, фтора, хлора и йода, при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от Н; m равен 1 или 2, или к его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений, фармацевтической композиции на их основе и к их применению для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики заболеваний или состояний, опосредованных GSK-3, особенно нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или инсулин-независимый сахарный диабет. 5 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к применению N-(2-тиазолил)амидных производных для лечения и/или профилактики заболевания, в которое вовлечена гликогенсинтаза-киназа-3 (GSK-3), в частности нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или инсулин-независимый сахарный диабет. Кроме того, предоставлены новые ингибиторы GSK-3, способ получения таких соединений и фармацевтические композиции, содержащие их.
В последние годы поиск новых терапевтических средств значительно облегчается лучшим пониманием структуры ферментов и других биомолекул, ассоциированных с рассматриваемыми заболеваниями. Протеинкиназы представляют собой один из важных классов ферментов, которые являются объектом широких исследований. Многие заболевания ассоциированы с аномальными клеточными реакциями, запускаемыми явлениями, опосредуемыми протеинкиназами. Такие заболевания включают аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера или гормональные заболевания. Соответственно, в медицинской химии предпринимаются значительные усилия в поисках ингибиторов протеинкиназ, которые являются эффективными терапевтическими агентами.
Гликогенсинтаза-киназа-3 (GSK-3) представляет собой серин/треониновую протеинкиназу, состоящую из α- и β-изоформ, каждую из которых кодирует отдельный ген (Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)). Треонин/сериновая киназа (гликогенсинтаза-киназа-3, GSK-3) играет ключевую роль в различных связанных с рецепторами сигнальных путях (Doble, BW, Woodgett, JR J Cell Sci. 2003, 116:1175-1186). Нарушение регуляции в этих путях считается критическим явлением в развитии нескольких распространенных расстройств у людей, таких как диабет типа II (Kaidanovich O, Eldar-Finkelman H, Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6:555-561 ), болезнь Альцгеймера (Grimes CA, Jope RS, Prog. Neurobiol. 2001, 65:391-426), расстройства ЦНС, такие как маниакально-депрессивное расстройство и нейродегенеративные заболевания и хронические воспалительные заболевания (Hoeflich KP, Luo J, Rubie EA, Tsao MS, Jin O, Woodgett J, Nature 2000, 406:86-90). Эти заболевания могут быть вызваны или являются результатом аномальной деятельности определенных клеточных сигнальных путей, где GSK-3 играет определенную роль.
Было обнаружено, что GSK-3 фосфорилирует и модулирует активность ряда регуляторных белков. Такие белки включают гликогенсинтазу, которая является лимитирующим скорость ферментом, необходимым для синтеза гликогена, ассоциированный с микротрубочками tau-белок, β-катенин фактор транскрипции генов, e1F2B фактор инициации трансляции, а также АТР-цитратлиазу, аксин, фактор теплового шока 1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB и CEPBα. Такое разнообразие белков-мишеней свидетельствует о вовлеченности GSK-3 во многие аспекты клеточного метаболизма, пролиферации, дифференцировки и развития.
В настоящее время ингибирование GSK-3 может представлять реальную стратегию в разработке новых медицинских препаратов для лечения таких заболеваний (Martinez A, Castro A, Dorronsoro I, Alonso M, Med. Res. Rev., 2002, 22:373-384) посредством инсулиновой мимикрии, дефосфорилирования tau-белка и процессинга амилоида или модуляции транскрипции, соответственно.
Нейротоксический эффект растворимых или нерастворимых β-амилоидных пептидов (Аβ) является характеристической церебральной патологией у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА). Исследования, проведенные как in vitro, так и in vivo, свидетельствуют о том, что Аβ-пептиды индуцируют снижение эффективности сигнального пути Wnt и этот механизм, по-видимому, опосредуется дестабилизацией эндогенных уровней β-катенина (Activation of Wnt signaling rescues neurodegeneration and behavioural impairments induced by beta-amyloid fibrils, de Ferrari et al, MoI. Psychiatry. 2003;8(2): 195-208). На клеточных моделях БА и ее животных экспериментальных моделях активация сигнального пути Wnt литием или лигандами Wnt снижает нейротоксический эффект Аβ путем восстановления нормальных уровней β-катенина и экспрессии определенных жизненно-важных генов-мишеней Wnt, таких как bcl-2. Расстройства в компонентах пути Wnt могли бы запустить некоторые явления, которые могут привести к началу и развитию БА (Signal transduction during amyloid-beta-peptide neurotoxicity: role in Alzheimer disease, Fuentealba et al., Brain Res. Rev. 2004;47(1-3):275-89).
Присутствие нейрофибриллярных клубков в нейронах коры головного мозга является другим аномальным явлением, которое наблюдается в головном мозге пациентов с БА, и сверхфосфорилированный белок tau, по-видимому, является главным компонентом этих отложений в нейронах (Neurofibrillary tangles of Alzheimer disease share antigenic determinants with the axonal microtubule-associated protein tau, Wood JG et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986; 83(11):4040-3). Tau является группой из шести белковых изоформ, связанных с микротрубочками, которые модулируют функции таких клеточных структур в аксональных компартментах нейронов. Различные киназы, связанные с микротрубочками, могут фосфорилировать tau; однако наибольший вклад в образование нейрофибриллярных клубков вносят эффекты, производимые GSK3β и cdk5 (Phosphorylation of human tau protein by microtubule-associated kinases: GSK3β and cdk5 are key participants, Flaherty et al., J. Neurosci. Res. 2000; 62:463-472). Действительно, активность GSK-3, по-видимому, инициирует объединение волокон, образующих нейрофибриллярные клубки (Glycogen synthase kinase 3 alteration in Alzheimer disease is related to neurofibrillary tangle formation, Baum et al., MoI. Chem. Neuropathol. 1996;29 (2-3):253-61). Таким образом, фосфорилирование белка tau является еще одной ключевой ролью GSK-3, влияющей на патологию при БА.
Факты, относящиеся к физиологическим явлениям при БА, подтверждают, что GSK-3 может быть важной мишенью при лечении данного заболевания, не только благодаря ее модулированию в пути Wnt, но и в связи с ее влиянием на образование нейрофибриллярных клубков Аβ.
Еще одним патологическим состоянием, в механизм которого вовлечен сигнальный путь Wnt, является болезнь Паркинсона. Физиологическими признаками этого заболевания являются уменьшение числа нейронов, продуцирующих дофамин, хотя причины этого явления до конца не известны. Белки Wnt играют важную роль в процессе дифференцировки этих нервных клеток. Нормализация уровней β-катенина ингибиторами GSK-3 ведет к усилению дифференцировки дофаминергических нейронов (GSK-3beta inhibition/beta-catenin stabilization in ventral midbrain precursors increases differentiation into dopamine neurons, Castelo-Branco et al., J Cell Sci. 2004; 117(Pt 24):5731-7).
GSK-3 также играет важную роль в модулировании клеточного действия инсулина посредством фосфорилирования гликогенсинтазы, фермента, катализирующего конденсацию мономеров глюкозы с образованием гликогена. Фосфорилирование гликогенсинтазы, осуществляемое GSK-3 и другими киназами, ведет к ее инактивации, и это явление ослабляет эффект инсулина в клетках. Действительно, несколько селективных ингибиторов GSK-3 показали себя миметиками действия инсулина на моделях in vitro и in vivo (Insulin mimetic action of synthetic phosphorylated peptide inhibitors of glycogen synthase kinase-3, Plotkin et al., Pharmacol Exp Ther. 2003; 305(3):974-80). Согласно этим экспериментальным результатам, ингибирование GSK-3 может оказывать терапевтический эффект при лечении резистентности к инсулину и диабета типа 2.
В соответствии с вышеизложенным, ингибиторы GSK-3 являются потенциальными лекарственными средствами для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, диабета и некоторых других заболеваний.
Tau представляет собой семейство белков, главной ролью которых в клетке является повышение стабильности микротрубочек. Микротрубочки являются главным компонентом цитоскелета, важной клеточной органеллы, особенно для нейронов. Главной ролью цитоскелета в нейронах является обеспечение структурной поддержки для образования аксональных и соматодендритных компартментов, которые являются частью нейрональной сети, необходимой для правильного функционирования ЦНС. Цитоскелет является критическим элементом для выживания нейронов, и многие нейрональные и нейродегенеративные заболевания характеризуются его аномалиями. Поэтому tau и другие белки, относящиеся к структуре цитоскелета, могут быть перспективными мишенями при лечении многих нейрональных и нейродегенеративных заболеваний.
Изоформы tau-белка являются результатом альтернативного сплайсинга мРНК одного гена, который дает шесть различных пептидных цепей с молекулярными массами от 50 до 79 кДа. Белки tau интенсивно экспрессированы в центральной и периферической нервной системе; их особенно много в аксонах нейронов, где они участвуют в организации и обеспечении целостности синаптических связей в ЦНС.
Некоторые исследования (Brandt & Lee, J Biol. Chem. 1993, 268, 3414-3419 и Trinczek et al., Mol. Biol. Cell. 1995, 6, 1887-1902) продемонстрировали, что tau-белок способен стимулировать нуклеацию, рост и сборку микротрубочек. Эти функции tau-белка регулируются процессами фосфорилирования/дефосфорилирования, которые осуществляются на многих сайтах его пептидной цепи. Многие киназы способны фосфорилировать эти сайты in vitro, хотя делать это in vivo может лишь их меньшее число. В нормальных физиологических условиях существует баланс между фосфорилированным и дефосфорилированным tau-белком, который регулирует его связывание с микротрубочками и с другими белками. Однако некоторые патологические явления могут нарушать этот баланс, элиминируя взаимодействия между tau-белком и микротрубочками и разъединяя собранные элементы цитоскелета. Фосфорилирование других сайтов tau-белка индуцирует увеличение взаимодействия типа tau-tau и последующее образование олигомеров tau-белка, которые, в конце концов, агрегируются в нейрофибриллярные клубки (NFT). Все такие изменения провоцируют разрушение транспортной системы микротрубочек вдоль аксонов к синапсам, вызывая нарушение нейрональных функций и, возможно, смерть клеток.
Таким образом, расстройство регуляции tau-белка считается признаком многих неврологических заболеваний, широко известных как таупатии, которые характеризуются аномальным накоплением tau-филаментов в мозге. Некоторыми важными таупатиями являются, наряду с другими, болезнь Альцгеймера, синдром Герстманна-Штройслера-Шейнкера, болезнь Пика, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Крейтцфельда-Якоба, синдром Дауна или церебральная амилоидная ангиопатия, обусловленная прионовыми белками.
Работа многих современных исследователей сфокусирована на взаимосвязи между нарушением регуляции tau-белков и накоплением амилоидных бляшек, другим главным патологическим признаком болезни Альцгеймера. Некоторые авторы (Price et al, Annu. Rev. Genet, 1998, 32, 461-493 и Selkoe, Trends Cell Biol. 1998, 8, 447-453) полагают, что амилоидная патология предшествует патологии tau-белков, хотя соответствующий механизм пока не нашел объяснения. Полагают, что отложение фибриллярного бета-амилоида индуцирует фосфорилирование tau-белка, которое затем вызывает дегенерацию нейронов.
В свете современного уровня данной области и принимая во внимание, что фермент GSK-3, а также tau-белок, непосредственно вовлечены в патологические механизмы ряда важных заболеваний и расстройств у людей, особенно нейрональных и нейродегенеративных расстройств, имеется необходимость обнаружения эффективных ингибиторов указанного фермента и фосфорилирования tau-белка для получения эффективных медицинских препаратов для лечения таких заболеваний и расстройств.
Настоящее изобретение предоставляет семейство соединений, а именно, N-(2-тиазолил)амидных производных, определяемых формулой (I), как подробно описано ниже, проявляющих ингибирующий эффект в отношении GSK-3. Поэтому они могут быть полезными для лечения заболеваний и патологических состояний, где GSK-3 играет определенную роль, особенно нейрональных и нейродегенеративных заболеваний и состояний. Многие из таких соединений дополнительно демонстрируют ингибирующий эффект в отношении фосфорилирования tau-белка, который также играет важную роль во многих нейродегенеративных заболеваниях, и поэтому соединения формулы (I) могут даже исполнять двойную роль при лечении и предупреждении нейрональных и нейродегенеративных заболеваний.
Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I):
Figure 00000001
где
R1 и R2 независимо выбраны из H, -NO2, галогена, -NH2, -CF3, C1-C6алкила с линейной цепью и -CN;
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
X выбран из группы, состоящей из:
пиридина, связанного в любом из положений 2-6; и
фенила,
или его любых фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств, для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного GSK-3.
Соединения формулы (I) можно использовать в биологических исследованиях, где нужно модулировать активность GSK-3. Поэтому в другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы (I), как определено выше, или любой его соли или сольвата в качестве реактива для модулирования GSK-3 в биологических исследованиях, предпочтительно в качестве реактива для ингибирования активности GSK-3.
Следующий аспект данного изобретения относится к способу лечения заболевания, в механизм которого вовлечена GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или его фармацевтической композиции.
Дополнительным аспектом данного изобретения является новое соединение формулы (I):
Figure 00000002
где:
R1 и R2 независимо выбраны из H, -NO2, галогена, -NH2, -CF3, и -CN; при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от H;
m равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
или его любые фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.
Согласно следующему аспекту, настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного препарата.
Дальнейшим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно новое соединение формулы (I) или его любую фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
И наконец, еще один аспект изобретения относится к способу получения нового соединения формулы (I).
В приведенном выше определении соединений формулы (I) следующие термины имеют значения, указанные ниже:
«С1-С6алкил с линейной цепью» означает линейный радикал углеводородной цепи, состоящий из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенности, имеющий от одного до шести атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.д.
«Галоген» означает хлор, бром, фтор или йод в качестве заместителя.
В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I):
Figure 00000003
где
R1 и R2 независимо выбраны из H, -NO2, галогена, -NH2, -CF3, C1-C6алкила с линейной цепью и -CN;
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
X выбран из группы, состоящей из:
пиридина, связанного в любом из положений 2-6; и
фенила,
или его любых фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств, для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного GSK-3.
Предпочтительными соединениями, используемыми в настоящем изобретении, являются такие, где X является пиридином.
Другими предпочтительными используемыми соединениями являются такие, где m равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Более предпочтительными соединениями являются такие, где m равен 1 или 2.
Другими предпочтительными используемыми соединениями являются такие, где галоген является фтором, хлором или йодом.
Другими используемыми предпочтительными соединениями являются такие, где по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от Н.
Другими используемыми более предпочтительными соединениями являются такие, где один из R1 и R2 является Н.
Предпочтительно, один из R1 или R2 является NO2. Таким образом, более предпочтительными являются такие соединения, где один из R1 и R2 является NO2, и другой H. Даже более предпочтительными соединениями являются такие, где R1 означает NO2, и R2 является H.
Другими предпочтительными соединениями являются такие, где один из R1 и R2 является Cl, и другой является H. Даже более предпочтительны такие соединения, где R1 является Cl, и R2 является H.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, соединение формулы (I), используемое в настоящем изобретении, выбирают из следующих соединений:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
или их любых фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств.
В рамках настоящего изобретения, заболевание или состояние, опосредуемое GSK-3, означает любое заболевание или состояние, в которое вовлечена GSK-3, предпочтительно, любое заболевание или состояние, требующее ингибирования GSK-3. Такие заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, любое заболевание или состояние, выбранное из диабета, состояний, связанных с диабетом, хронических нейродегенеративных состояний, включая деменции, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий панэнцефалитный паркинсонизм, постэнцефалитный паркинсонизм, боксерский паркинсонизм, гуамский комплекс паркинсонизм-деменция, болезнь Пика, синдром Герстманна-Штройслера-Шейнкера, болезнь Крейтцфельда-Якоба, церебральная амилоидная ангиопатия, обусловленная прионовыми белками, кортикобазальная дегенерация, лобно-височная деменция, болезнь Гентингтона, деменция, связанная со СПИДом, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз и нейротравматические заболевания, такие как острый инсульт, эпилепсия, расстройства настроения, такие как депрессия, шизофрения и биполярные расстройства, маниакально-депрессивное расстройство, стимулирование функционального восстановления после инсульта, церебральное кровотечение (например, обусловленное церебральной амилоидной ангиопатией), выпадение волос, ожирение, атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, гипертензия, синдром поликистозного яичника, синдром Х, ишемия, повреждение мозга, особенно травматическое повреждение мозга, рак, лейкопения, синдром Дауна, деменция с тельцами Леви, воспаление, хронические воспалительные заболевания, рак и гиперпролиферативные заболевания, такие как гиперплазии и иммунодефицит.
В предпочтительном варианте осуществления заболевание или состояние выбраны из прогрессирующего супрануклеарного паралича, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, лобно-височной деменции, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза и нейротравматических заболеваний, таких как острый инсульт, эпилепсии, расстройств настроения, таких как депрессия, шизофрении и биполярных расстройств, маниакально-депрессивного расстройства, стимулирования функционального восстановления после инсульта, церебрального кровотечения (например, обусловленного церебральной амилоидной ангиопатией), ожирения, синдрома Х, ишемии, повреждения мозга, особенно травматического повреждения мозга, синдрома Дауна, деменции с тельцами Леви, воспаления, хронических воспалительных заболеваний, рака и гиперпролиферативных заболеваний, таких как гиперплазии. Более предпочтительны заболевания или состояния, выбранные из болезни Альцгеймера, диабета, болезни Паркинсона, эпилепсии и расстройств настроения. Еще более предпочтительны заболевания или состояния, выбранные из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, эпилепсии и расстройств настроения.
Если не указано иначе, предполагается, что соединения формулы (I), используемые в настоящем изобретении, также включают соединения, которые различаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением того, что водород заменен дейтерием или тритием, или углерод заменен углеродом, обогащенным 13C или 14C, или используется азот, обогащенный 15N; все такие соединения входят в объем данного изобретения.
Термин «фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства» относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату или любому другому соединению, которое, после введения реципиенту, способно предоставить (прямо или опосредованно) соединение, описанное выше. Однако следует признать, что соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, также включены в объем данного изобретения, поскольку их можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей. Соли, пролекарства и производные можно получить способами, известными в данной области.
Например, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) синтезируют из исходного соединения, содержащего основную или кислотную группу, традиционными химическими способами. Обычно такие соли получают взаимодействием свободных кислотных или основных форм данных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в их смеси. Обычно предпочтительны такие неводные среды, как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры кислотно-аддитивных солей включают кислотно-аддитивные соли минеральных кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, и кислотно-аддитивные соли органических кислот, такие как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры основно-аддитивных солей включают неорганические соли, такие как, например, соли натрия, калия, кальция, аммония, магния, алюминия и лития, и органические соли, такие как, например, соли этилендиамина, этаноламина, N,N-диалкиленэтаноламина, триэтаноламина, глюкамина и основных аминокислот.
Особо предпочтительными производными являются такие, которые повышают биодоступность соединений данного изобретения, когда такие соединения вводят пациенту (например, давая возможность перорально вводимому соединению более быстро всасываться в кровь), или такие, которые повышают доставку исходного соединения к биологическому компартменту (например, в мозг или лимфатическую систему) относительно исходных видов.
Соединения формулы (I), используемые в данном изобретении, могут быть в кристаллической форме в виде свободных соединений или в форме сольватов (например, гидратов), и предполагается, что обе формы входят в объем настоящего изобретения. Способы сольватации общеизвестны в данной области. Приемлемые сольваты являются фармацевтически приемлемыми сольватами. В конкретном варианте осуществления сольватом является гидрат.
Соединения формулы (I) или их соли или сольваты преимущественно представлены в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Фармацевтически приемлемой формой считают, среди прочего, такую, которая имеет фармацевтически приемлемую степень чистоты, исключая нормальные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и включая материал, не рассматриваемый как токсичный при нормальном уровне дозирования. Степень чистоты для лекарственных веществ предпочтительно составляет выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте осуществления она составляет выше 95% для соединения формулы (I) или его солей, сольватов или пролекарств.
Соединения, используемые в данном изобретении и представленные вышеописанной формулой (I), могут включать энантиомеры, в зависимости от присутствия хиральных центров, или изомеры, в зависимости от присутствия кратных связей (например, Z, E). Отдельные изомеры, энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут быть использованы в биологических исследованиях, при которых нужно модулировать активность GSK-3. Поэтому в другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I), определенной выше, в качестве реактива для модулирования GSK-3 в биологических исследованиях, предпочтительно, в качестве реактива для ингибирования активности GSK-3.
Дальнейший аспект изобретения относится к способу лечения или предупреждения заболевания, расстройства или состояния, в которое вовлечена GSK-3, где указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или любой его соли или сольвата или его фармацевтической композиции.
Другой аспект данного изобретения относится к новому соединению формулы (I):
Figure 00000007
где:
R1 и R2 независимо выбраны из H, -NO2, галогена, -NH2, -CF3, и -CN; при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от H;
m равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
или его любым фармацевтически приемлемым солям, сольватам и пролекарствам.
Предпочтительными соединениями являются такие, где m равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Более предпочтительными соединениями являются такие, где m равен 1 или 2.
Другими предпочтительными используемыми соединениями являются такие, где галоген является фтором, хлором или йодом.
Другими предпочтительными соединениями являются такие, где один из R1 и R2 является H.
Предпочтительно, один из R1 или R2 является NO2. Таким образом, более предпочтительными являются такие соединения, где один из R1 и R2 является NO2, и другой H. Даже более предпочтительными соединениями являются такие, где R1 означает NO2, и R2 является H.
Другими предпочтительными соединениями являются такие, где один из R1 и R2 является Cl, и другой является H. Даже более предпочтительны такие соединения, где R1 является Cl, и R2 является H.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, соединение формулы (I) выбирают из следующих соединений:
Figure 00000008
Figure 00000009
или их любых фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств.
Если не указано иначе, также предполагается, что новые соединения формулы (I) включают соединения, которые различаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением того, что водород заменен дейтерием или тритием, или углерод заменен углеродом, обогащенным 13C или 14C, или используется азот, обогащенный 15N; все такие соединения входят в объем данного изобретения.
Термин «фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства» относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату или любому другому соединению, которое после введения реципиенту способно предоставить (прямо или опосредованно) соединение, описанное выше. Однако следует отметить, что соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, также включены в объем данного изобретения, поскольку их можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей. Соли, пролекарства и производные можно получить способами, известными в данной области.
Например, фармацевтически приемлемые соли новых соединений формулы (I) синтезируют из исходного соединения, содержащего основную или кислотную группу, традиционными химическими способами. Обычно такие соли получают взаимодействием свободных кислых или основных форм данных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в их смеси. Обычно предпочтительны такие неводные среды, как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры кислотно-аддитивных солей включают кислотно-аддитивные соли минеральных кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, и кислотно-аддитивные соли органических кислот, такие как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры основно-аддитивных солей включают неорганические соли, такие как, например, соли натрия, калия, кальция, аммония, магния, алюминия и лития, и органические соли, такие как, например, соли этилендиамина, этаноламина, N,N-диалкиленэтаноламина, триэтаноламина, глюкамина и основных аминокислот.
Особо предпочтительными производными являются такие, которые повышают биодоступность соединений данного изобретения, когда такие новые соединения вводят пациенту (например, давая возможность перорально вводимому соединению более быстро всасываться в кровь), или такие, которые повышают доставку исходного соединения к биологическому компартменту (например, в мозг или лимфатическую систему) относительно исходных видов.
Новые соединения формулы (I) могут быть в кристаллической форме в виде свободных соединений или в форме сольватов (например, гидратов), и предполагается, что обе формы входят в объем настоящего изобретения. Способы сольватации общеизвестны в данной области. Приемлемые сольваты являются фармацевтически приемлемыми сольватами. В конкретном варианте осуществления сольватом является гидрат.
Новые соединения формулы (I) или их соли или сольваты преимущественно представлены в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Фармацевтически приемлемой формой считают, наряду с прочим, такую, которая имеет фармацевтически приемлемую степень чистоты, исключая нормальные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и включая материал, не рассматриваемый как токсичный при нормальных уровнях дозирования. Степень чистоты для лекарственных веществ предпочтительно составляет выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте осуществления она составляет выше 95% для соединения формулы (I) или его солей, сольватов или пролекарств.
Новые соединения, представленные вышеописанной формулой (I), могут включать энантиомеры, в зависимости от присутствия хиральных центров, или изомеры, в зависимости от присутствия кратных связей (например, Z, E). Отдельные изомеры, энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно новое соединение формулы (I) настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или стереомеры с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем для введения пациенту.
Примеры фармацевтических композиций включают любую твердую (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.п.) или жидкую (растворы, суспензии или эмульсии) композицию для перорального, местного или парентерального применения.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция представлена в пероральной форме. Подходящими дозированными формами для перорального введения могут быть таблетки и капсулы, которые могут содержать традиционные эксципиенты, известные в данной области, такие как связующие, например сироп, камедь акации, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; лубриканты для таблетирования, например стеарат магния; дезинтегранты, например крахмал, поливинилпирролидон, натрийгликолаткрахмал или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые увлажнители, такие как лаурилсульфат натрия.
Твердые пероральные композиции можно получить традиционными способами смешивания, наполнения или таблетирования. Для распределения активного агента по всему объему в композициях с большими количествами наполнителей можно использовать повторные операции смешивания. Такие операции традиционны в данной области. Например, таблетки можно получить влажной или сухой грануляцией и, необязательно, на них можно нанести покрытие способами, хорошо известными в нормальной фармацевтической практике, в частности, для нанесения кишечно-растворимых покрытий.
Фармацевтические композиции можно также адаптировать для парентерального введения, например, в виде стерильных растворов, суспензий или лиофилизованных продуктов в соответствующих единичных дозированных формах. Можно использовать соответствующие эксципиенты, такие как наполнители, буферные или поверхностно-активные вещества.
Приведенные выше лекарственные формы будут готовить с использованием стандартных способов, таких как описано или указано в фармакопеях Испании и США и подобных им ссылочных изданиях.
Введение новых соединений формулы (I) или композиций настоящего изобретения можно проводить любым подходящим способом, таким как внутривенная инфузия, пероральные препараты и внутрибрюшинное и внутривенное введение. Пероральное введение является предпочтительным вследствие удобства для пациента и хронического характера многих заболеваний, для лечения которых применяют такие препараты.
Обычно эффективное количество вводимого нового соединения данного изобретения будет зависеть от относительной эффективности выбранного соединения, тяжести расстройства, для лечения которого его применяют, и массы тела пациента. Однако активные соединения обычно вводят один или несколько раз в день, например 1, 2, 3 или 4 раза в день, в конкретных суточных дозах в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг в день.
Новые соединения и композиции данного изобретения можно использовать с другими лекарственными средствами при комбинированном лечении. Другие лекарственные средства могут образовывать часть той же композиции или предоставляться в виде отдельной композиции для введения в то же самое или в другое время.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного препарата.
Новое соединение формулы (I) может быть получено в соответствии со стратегической схемой, которая включает непосредственное сочетание пиридил-кислоты формулы (II):
Figure 00000010
где
m равен 0, 1 , 2, 3, 4, 5 или 6;
с тиазолом формулы (III):
Figure 00000011
где R1 и R2 независимо выбраны из H, -NO2, галогена, -NH2 и -CN, при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от H.
Соединения формулы (II) и (III) все являются коммерчески доступными.
Общая методика для группы соединений, где X означает пиридин
В конкретном варианте осуществления данного изобретения соединение формулы (I) получают в соответствии со следующей общей методикой. К раствору соответствующей пиридил-кислоты формулы (II) в безводном тетрагидрофуране (далее сокращенно ТГФ) добавляют 1,5 эквивалентов N,N'-карбонилдиимидазола (далее сокращенно DCI) в качестве активирующего агента в безводном ТГФ. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 4-5 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 1 эквивалент соответствующего тиазола формулы (III) в ТГФ и перемешивание продолжают при комнатной температуре приблизительно 8-10 часов. По завершению реакции, растворитель упаривают, полученный неочищенный остаток растворяют в CH2Cl2 и промывают водой. Очистку осуществляют в соответствии с общими методами очистки, известными специалистам в данной области.
Figure 00000012
Следующие примеры даны для дополнительной иллюстрации данного изобретения, при этом они не должны восприниматься как ограничивающие данное изобретение.
ПРИМЕРЫ
Препаративные примеры
В дальнейшем, приводится подробное описание получения соединения Формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 1
Получение N-(5-Нитротиазол-2-ил)-2-пиридин-3-илацетамида (соединение 1)
Figure 00000013
К раствору гидрохлорида 3-пиридинуксусной кислоты (2,076 г, 12 ммоль) в безводном ТГФ добавляли 1,5 эквивалента CDI (18 ммоль, 2,916 г) и 1 эквивалент NEt3 (1,66 мл.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 2-амино-5-нитротиазол (12 ммоль, 1,740 г) в ТГФ и перемешивание продолжали в течение 10 ч. По завершению реакции растворитель упаривали и полученный коричневый остаток растворяли между CH2Cl2 и водой. Смесь давала желтый осадок, который отфильтровывали и промывали водой, что давало желаемое соединение в виде желтого твердого вещества (2,300 г, выход: 73%, 265 M+).
1H-ЯМР (ДМСО): 3,95 (с, 2H); 7,38 (дд, 1H); 7,74 (д, 1H); 8,50 (д, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,63 (с, 1H).
13C-ЯМР (ДМСО): 38,52; 123,4; 129,7; 137,1; 141,7; 142,6; 148,1; 150,3; 161,8; 170,7
Биологические примеры
Соединение, полученное в примере 1, совместно с другими 6 соединениями формулы (I), были подвергнуты двум различным анализам в различных концентрациях, для определения их биологической активности.
GSK-3β ингибирование
Данный анализ основан на протоколе, детально описанном в Upstate Cat. 14-306, с небольшими модификациями.
Рекомбинантную человеческую гликогенсинтаза-киназу 3β анализировали в растворе 11 мМ MOPS (pH 7,4), 0,2 мМ EDTA, 1,25 мМ EGTA, 26,25 мМ MgСl2 и 0,25 мМ ортованадата натрия в присутствии 62,5 мкМ пептида-2 фосфогликогенсинтазы (GS-2) (TOCRIS, кат. № 1352), 0,5 мкКи γ-33P-ATP и немеченого ATP (Sigma, A-9187) в конечной концентрации 12,5 мкМ. После 30 мин инкубации при 30°С аликвоты наносили на фосфоцеллюлозную бумагу Р81. Фильтры промывали четыре раза по 10 мин 1%-ной фосфорной кислотой и считали со сцинтилляционным коктейлем на сцинтилляционном счетчике (PerkinElmer, Microbeta 1450). Активность GSK-3 тестировали при концентрациях 25 и 50 мкМ в присутствии соединений, синтезированных в соответствии с примерами 1-7 и в присутствии других 6 соединений формулы (I). Полученные результаты приведены в таблице 1 (см. ниже) в виде процентов активности GSK-3.
Ингибирование фосфорилирования tau
Клетки человеческой нейробластомы SHSY5Y высевали в среду Minimum Essential Medium/Nutrient Mixture F-12. Спустя одни сутки клетки обрабатывали испытуемыми образцами в течение 18 ч при 37°С. После обработки культуры промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором и лизировали в течение 30 мин при 4°С в экстракционном буфере (10 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 100 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, 2 мМ Na3VO4, 1% Triton X-100, 10% глицерина, 0,1% SDS, 0,5% дезоксихолата натрия, 1 мМ PMSF и смесь ингибиторов протеаз (Roche, Cat 1 697 498)).
Количественное определение фосфорилированного человеческого tau-белка проводили в аликвотах лизата клеток с помощью антител против tau-белка [pS396], специфичных к фосфорилированию, используя сэндвич-вариант ELISA (Biosource, кат. № KHB7031). Фосфорилирование tau-белка оценивали, измеряя поглощение при 450 нм на микротитровальном планшет-ридере (Cultek, Anthos 2010).
Эффект соединения, синтезированного в соответствии с примером 1, и других 6 соединений формулы (I) определяли при различных конечных концентрациях, а именно 50, 100 и 200 мкМ. Не все соединения формулы (I) испытывали при всех этих концентрациях. Результаты представлены в таблице 1 (см. ниже) обозначениями «отриц» и «полож», соответственно, что означает «отрицательно» и «положительно». «Отриц» означает, что при указанной концентрации соединения (I) ингибирование фосфорилирования tau-белка не было зарегистрировано; «полож» означает, что при указанной концентрации зарегистрировано ингибирование фосфорилирования tau-белка.
Таблица 1
Соединение № Формула % активности GSK-3 Ингибирование фосфорилирования tau-белка в клетках
25 мкМ 50 мкМ 50 мкМ 100 мкМ 200 мкМ
Соединение 1
(пример 1)
Figure 00000014
 5,21 2,78 полож полож -
Соединение 2
Figure 00000015
 8,3 5,36 полож полож -
Соединение 3
Figure 00000016
 9,49 4,1 отриц полож -
Соединение 4
Figure 00000017
 5,6 13,8 отриц полож -
Соединение 5
Figure 00000018
 76,72 43,78 - - -
Соединение 6
Figure 00000019
 22,29 50,90 - - -
Соединение 7
Figure 00000020
 13,73 8,05 полож полож -
Наряду с исследованиями фосфорилирования tau-белка были проведены количественные исследования гибели клеток, обусловленной возможной токсичностью соединений 1 и 3, описанных выше, путем измерения выделения LDH (Roche, кат. № 1644793). Для количественного определения выживаемости клеток аликвоты лизата клеток инкубировали с равным объемом реакционной смеси при комнатной температуре в течение 20-30 мин. Измерения поглощения света проводили на микротитровальном планшет-ридере с фильтром 490-492 нм (Cultek, Anthos 2010).
Для соединений 1 и 3 выживаемость клеток измеряли при обработке в течение 24 часов (см. таблицу 2), и для соединения 2 измерения проводили после обработки в течение 18 ч (см. таблицу 3) в клетках SH-SY5Y. Обычно соединение признают токсичным, если после обработки данным соединением выживает менее 80% клеток.
Таблица 2
Соединение № % выживших клеток
10 мкМ 25 мкМ 50 мкМ 100 мкМ
Соединение 1 - - 94,1±1,8 86,5±4,7
Соединение 3 - - 87±6,0 85,4±2,7
Таблица 3
Соединение № % выживших клеток
50 мкМ 100 мкМ
Соединение 2 95,7±4,2 93,7±7,1
Согласно полученным результатам, соединения формулы (I) можно считать нетоксичными.

Claims (24)

1. Применение соединения формулы (I):
Figure 00000021

где X выбирают из пиридина, связанного в любом из положений 2-6;
когда Х является пиридином,
R1 и R2 независимо выбраны из Н, -NO2, фтора, хлора, йода;
m равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
или его любых фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики заболеваний или состояний, опосредованных GSK-3.
2. Применение по п.1, где m равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
3. Применение по п.2, где m равен 1 или 2.
4. Применение по любому из пп.1-3, где по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от Н.
5. Применение по п.1, где один из R1 и R2 является Н.
6. Применение по п.1, где один из R1 и R2 является NO2.
7. Применение по п.5, где R1 является NO2, и R2 является Н.
8. Применение по п.5, где R1 является С1, и R2 является Н.
9. Применение по п.1, где R1 является NO2, и R2 является Н, m равен 0, 1 или 2, и Х является пиридином.
10. Применение по п.1, где соединения выбраны из следующих соединений:
Figure 00000022

или их любых фармацевтически приемлемых солей.
11. Применение по п.1, где лекарственный препарат применяют для лечения и профилактики заболевания или состояния, требующего ингибирования GSK-3.
12. Применение по п.11, где заболевание или состояние выбрано из диабета, состояний, связанных с диабетом, хронических нейродегенеративных состояний, включая деменции, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий панэнцефалитный паркинсонизм, постэнцефалитный паркинсонизм, боксерский паркинсонизм, гуамский комплекс паркинсонизм-деменция, болезнь Пика, синдром Герстманна-Штройслера-Шейнкера, болезнь Крейтцфельда-Якоба, церебральная амилоидная ангиопатия, обусловленная прионовыми белками, кортикобазальная дегенерация, лобно-височная деменция, болезнь Гентингтона, деменция, связанная со СПИДом, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз и нейротравматические заболевания, такие как острый инсульт, эпилепсия, расстройства настроения, такие как депрессия, шизофрения и биполярные расстройства, маниакально-депрессивное расстройство, стимулирование функционального восстановления после инсульта, церебральное кровотечение (например, обусловленное церебральной амилоидной ангиопатией), выпадение волос, ожирение, атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, гипертензия, синдром поликистозного яичника, синдром X, ишемия, повреждение мозга, особенно травматическое повреждение мозга, рак, лейкопения, синдром Дауна, деменция с тельцами Леви, воспаление, хронические воспалительные заболевания, рак и гиперпролиферативные заболевания, такие как гиперплазии и иммунодефицит.
13. Применение по п.12, где заболевания или состояния выбраны из болезни Альцгеймера, диабета, болезни Паркинсона, эпилепсии и расстройств настроения.
14. Применение соединения формулы (I), как определено по любому из пп.1-10, или его любых солей в качестве реактивов для модулирования GSK-3 в биологических анализах, предпочтительно как реактив для ингибирования GSK-3 активности.
15. Соединение формулы (I):
Figure 00000023

где R1 и R2 независимо выбраны из Н, -NO2, фтора, хлора и йода, при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от Н;
m равен 1 или 2,
или его любые фармацевтически приемлемые соли.
16. Соединение по п.15, где один из R1 и R2 является Н.
17. Соединение по п.15, где один из R1 и R2 является NO2.
18. Соединение по любому из пп.15-17, где R1 является NO2, и R2 является Н.
19. Соединение по любому из пп.15-16, где R1 является С1, и R2 является Н.
20. Соединение по п.15, где R1 является NO2, и R2 является Н, m равен 1 или 2.
21. Соединение по п.15, выбранное из следующих соединений:
Figure 00000024
Figure 00000025

или их любых фармацевтически приемлемых солей.
22. Соединение по п.15 для применения в качестве лекарственного препарата для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованных GSK-3.
23. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованных GSK-3, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), как определено по любому из пп.15-21, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
24. Способ получения соединения формулы (I), как определено по любому из пп.15-21, включающий сочетание пиридил-кислоты формулы (II):
Figure 00000026

где m равен 1 или 2;
с тиазолом формулы (III):
Figure 00000027

где R1 и R2 независимо выбраны из Н, -NO2, фтора, хлора и йода, при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от Н.
RU2008146995/04A 2006-04-28 2007-04-27 N-(2-тиазолил)амидные производные в качестве ингибиторов gsk-3 RU2450000C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06380099.9 2006-04-28
EP06380099A EP1849785A1 (en) 2006-04-28 2006-04-28 N-(2-Thiazolyl)-amide derivatives as GSK-3 inhibitors
US87838607P 2007-01-04 2007-01-04
US60/878,386 2007-01-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008146995A RU2008146995A (ru) 2010-06-10
RU2450000C2 true RU2450000C2 (ru) 2012-05-10

Family

ID=38069119

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008146995/04A RU2450000C2 (ru) 2006-04-28 2007-04-27 N-(2-тиазолил)амидные производные в качестве ингибиторов gsk-3
RU2008146993/04A RU2429237C2 (ru) 2006-04-28 2007-04-27 N-(2-тиазолил)амидные производные в качестве ингибиторов gsk-3

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008146993/04A RU2429237C2 (ru) 2006-04-28 2007-04-27 N-(2-тиазолил)амидные производные в качестве ингибиторов gsk-3

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20090192204A1 (ru)
EP (3) EP1849785A1 (ru)
JP (2) JP2009535321A (ru)
KR (2) KR20090023585A (ru)
CN (2) CN101432282A (ru)
AR (1) AR060675A1 (ru)
AU (2) AU2007245624A1 (ru)
BR (2) BRPI0711078A2 (ru)
CA (2) CA2650326A1 (ru)
IL (2) IL194937A0 (ru)
MA (2) MA30419B1 (ru)
MX (2) MX2008013764A (ru)
NO (2) NO20084923L (ru)
NZ (2) NZ572790A (ru)
RU (2) RU2450000C2 (ru)
UY (1) UY30312A1 (ru)
WO (2) WO2007125109A1 (ru)
ZA (1) ZA200809954B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR063028A1 (es) 2006-10-06 2008-12-23 Banyu Pharma Co Ltd Derivados heterociclicos de piridin-2-carboxamida activadores de glucoquinasas, utiles para el tratamiento de diabetes y obesidad y composiciones farmaceuticas que los contienen.
MX2009004140A (es) 2006-10-21 2009-07-10 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos heterociclicos y su uso como inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa 3.
EP2020232A1 (en) 2007-08-03 2009-02-04 Zeltia, S.A. N-(1-thiazolyl)-amide derivatives for the treatment of obesity, diabetes and cardiovascular diseases
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2010226857B2 (en) 2009-03-20 2016-07-14 University Of Virginia Patent Foundation Broad spectrum benzothiophene-nitrothiazolide and other antimicrobials
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012040170A2 (en) * 2010-09-20 2012-03-29 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating tuberculosis
JP5998142B2 (ja) 2010-09-27 2016-09-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのその使用
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2682119A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-08 Université Libre de Bruxelles Aromatic N-heterocycle derivatives for use as medicine
ES2514093B1 (es) * 2013-03-25 2015-08-17 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Compuestos neurogénicos basados en melatonina y su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
US20200216435A1 (en) * 2017-06-14 2020-07-09 European Molecular Biology Laboratory Bicyclic heteroaromatic amide compounds for use in therapy
EP4039679A4 (en) * 2019-10-04 2023-08-30 Parenchyma Biotech Inc. NEW COMPOUND AND ITS USE TO TREAT AUTOIMMUNE DISEASES
CA3155838A1 (en) * 2019-10-04 2021-04-08 Parenchyma Biotech Inc. NEW COMPOUND AND ITS USE IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES
KR102576382B1 (ko) * 2022-06-21 2023-09-12 파렌키마바이오텍 주식회사 신규 화합물 및 이의 자가면역질환 치료 용도

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000026202A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
WO2001056567A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Novo Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives and their use as glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors
EP1256578A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-13 Pfizer Products Inc. Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors
WO2003089419A1 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Astrazeneca Ab New 2-substituted -1,3-thiazole compounds
WO2005049019A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-02 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
RU2005113719A (ru) * 2002-10-03 2006-02-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные индол-3-карбоксамида в качестве активаторов глюкокиназы

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1212326A (en) * 1969-06-18 1970-11-11 Parke Davis & Co New 5-nitro-4-thiazoline-3-acetamide compounds and methods for their production
EP0566138B1 (en) * 1992-04-17 1998-11-18 Hodogaya Chemical Co., Ltd. Amino thiazole derivatives and their use as fungicides
WO2001046165A2 (en) * 1999-12-16 2001-06-28 Novartis Ag N-heteroaryl-amides and their use as parasiticides
CN100357283C (zh) * 2002-04-02 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂
US6737382B1 (en) * 2002-10-23 2004-05-18 Nippon Soda Co. Ltd. Insecticidal aminothiazole derivatives
WO2005014591A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-17 L'oreal 2-acylamino or 2-sulfonylamino-1, 3-thiazoles as couplers for the oxidation dyeing of keratin fibres
CN100545161C (zh) * 2003-08-15 2009-09-30 中国科学院上海药物研究所 一类杂环衍生物、制备方法及其用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000026202A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
WO2001056567A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Novo Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives and their use as glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors
EP1256578A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-13 Pfizer Products Inc. Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors
WO2003089419A1 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Astrazeneca Ab New 2-substituted -1,3-thiazole compounds
RU2005113719A (ru) * 2002-10-03 2006-02-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные индол-3-карбоксамида в качестве активаторов глюкокиназы
WO2005049019A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-02 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTOPHER J.HELAL ET AL, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol.14. №22, p.p.5521-5525. *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2008013765A (es) 2009-01-22
IL194932A0 (en) 2009-08-03
CA2650326A1 (en) 2007-11-08
MX2008013764A (es) 2009-01-22
AU2007245624A1 (en) 2007-11-08
NZ572840A (en) 2011-11-25
JP2009535320A (ja) 2009-10-01
AR060675A1 (es) 2008-07-02
JP2009535321A (ja) 2009-10-01
MA30419B1 (fr) 2009-05-04
EP2019828A1 (en) 2009-02-04
ZA200809954B (en) 2010-02-24
RU2429237C2 (ru) 2011-09-20
BRPI0711080A2 (pt) 2011-08-23
NO20084923L (no) 2008-11-24
KR20090015940A (ko) 2009-02-12
AU2007245625A1 (en) 2007-11-08
CA2650323A1 (en) 2007-11-08
NO20084924L (no) 2008-11-24
US20090221647A1 (en) 2009-09-03
NZ572790A (en) 2010-12-24
EP2019829A1 (en) 2009-02-04
RU2008146993A (ru) 2010-06-10
US20090192204A1 (en) 2009-07-30
WO2007125109A1 (en) 2007-11-08
BRPI0711078A2 (pt) 2011-08-23
CN101432282A (zh) 2009-05-13
UY30312A1 (es) 2007-09-28
IL194937A0 (en) 2009-08-03
AU2007245625B2 (en) 2012-07-05
EP1849785A1 (en) 2007-10-31
CN101432283A (zh) 2009-05-13
MA30418B1 (fr) 2009-05-04
RU2008146995A (ru) 2010-06-10
WO2007125110A1 (en) 2007-11-08
KR20090023585A (ko) 2009-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2450000C2 (ru) N-(2-тиазолил)амидные производные в качестве ингибиторов gsk-3
RU2449998C2 (ru) Ингибиторы gsk-3
TWI352084B (en) Gsk-3 inhibitors
FR2943058A1 (fr) Derives de pyrazolo°1,5-a!-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20230203045A1 (en) Inhibitors of nek7 kinase
CN114929670A (zh) 治疗化合物和其使用方法
KR20060110264A (ko) 아세틸콜린에스테라제의 억제제로서 타크린 유도체
CN114929675B (zh) 作为粘着斑激酶抑制剂的新型金刚烷衍生物
EP3154953B1 (en) Dual inhibitor compounds for use in the treatment of neurodegenerative disorders and alzheimer's disease
US20200190089A1 (en) Small molecule inhibitors of neutral sphingomyelinase 2 (nsmase2) for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2013149976A1 (en) Indole-pyrimidine derivatives and their therapeutic uses
CN114828856A (zh) 以稠合嘧啶化合物为有效成分的治疗剂
TW200811163A (en) N-(2-thiazolyl)-amide derivatives as GSK-3 inhibitors
EP2527323A1 (en) Urea carbonyl disulfide derivatives and their therapeutic uses
BR112013002164B1 (pt) Inibidores de desmetilase à base de arilciclopropilamina de lsd1, seus usos, e composição farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140428