CN114828856A - 以稠合嘧啶化合物为有效成分的治疗剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供对慢性肾小球肾炎的新型治疗剂。其解决手段为一种慢性肾小球肾炎的治疗剂，其含有下述通式(I)所示的化合物或其盐作为有效成分。

Description

以稠合嘧啶化合物为有效成分的治疗剂

技术领域

本发明涉及具有布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)抑制作用的含有稠合嘧啶化合物或其盐为有效成分的慢性肾小球肾炎的治疗剂，特别涉及IgA肾病的治疗剂。

背景技术

肾脏的肾小球发生了病变的肾小球疾病(原发性肾小球肾炎)被分类为IgA肾病、膜性肾病、膜性增殖性肾小球肾炎、溶血性链球菌感染后急性肾小球肾炎、微小病变型肾病综合征(类脂性肾病综合征)、局灶性肾小球硬化症和快速进行性肾小球肾炎这7类。这些之中，IgA肾病、膜性肾病、膜性增殖性肾小球肾炎、紫癜性肾炎、局灶性肾小球硬化症通常被称为慢性肾小球肾炎，其发病的原因和时期大多情况下较为不清楚，另外，其多数的障碍过程是进行性的，且最终多导致肾功能衰竭。

慢性肾小球肾炎多在肾小球中观察到病变，据认为，作为肾小球构成细胞之一的系膜细胞的增殖或其细胞外基质(系膜基质)的积累、基底膜的增厚参与了该肾小球病变的形成。

其中，IgA肾病是最常见的慢性肾小球肾炎，这种疾病在肾小球的系膜区发现主要含有IgA的沉积物，导致系膜细胞的增生和系膜基质的增生和扩张。IgA肾病在慢性肾小球肾炎中所占的比例在北美为10％，在欧洲为20％，在亚洲、太平洋地域为30％到40％，存在地域性的分布不均(非专利文献1)。男女比为2:1至6:1，男性发病更多，是约40％达到终末期的肾功能衰竭的预后不良的疾病(非专利文献2)。

在IgA肾病中，产生对被半乳糖缺陷型糖链修饰的IgA特异性的IgG，已知IgA和IgG与形成大分子免疫复合物密切相关。所形成的大分子免疫复合物在系膜区沉积，系膜细胞的活化和炎症性细胞因子的产生诱导肾小球的障碍，导致肾功能下降(非专利文献3、4)。另外还知道，形成大分子免疫复合物的IgG经由FCγ受体诱导炎症性细胞因子产生，这与病情的发病密切相关(非专利文献5)。

由于作为目前对IgA肾病的治疗还没有确立根本的治疗方法，所以实施的是对症治疗。具体而言，实施了利用肾素血管紧张素系抑制剂、肾上腺皮质类固醇药、免疫抑制剂、上颚扁桃体切除术、抗血小板药、n-3系脂肪酸的治疗，其他针对个案的措施包括控制血压、减盐、控制血脂、控制血糖、控制体重和戒烟，但尚未确立根本的治疗方法(非专利文献6)。

尽管目前正在积极开展研究以阐明以IgA肾病为代表的慢性肾小球肾炎的发生机理的发病机制并开发治疗方法，但目前还没有开发出治疗剂，迫切希望开发对慢性肾小球肾炎的新型治疗剂。特别目前还没有一种批准用于治疗IgA肾病的药物。由于大约40％的IgA肾病患者会发展为肾衰竭，并发高血压和电解质异常等并发症，因此有必要创制治疗IgA肾病的新药(非专利文献7)。

蛋白激酶在生物体内存在多种，已知与大范围的功能调节相关。布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)是属于Tec激酶家族的蛋白激酶，在B细胞、单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞和破骨细胞等骨髓细胞系细胞中表达，与这些细胞的功能控制有关(非专利文献8、9)。BTK位于B细胞受体(B cell receptor(BCR))或Fc受体(FcR)家族等的免疫受体信号的下游，在B细胞中与增殖、存活、分化和活化相关，在单核细胞/巨噬细胞或肥大细胞等中，与炎症性细胞因子(肿瘤坏死因子α(TNFα)或白细胞介素1β(IL-1β)等)或化学传递物质(组胺或白三烯等)的表达控制有关(非专利文献10)。能够控制BTK活性的抑制剂被认为可作为治疗剂用于治疗与BTK信号通路的异常增强相关的疾病(例如癌、过敏性疾病、自身免疫性疾病)。

近年来，认为除了与抗体产生相关的B细胞以外，表达Fc受体(FcR)家族及其相关分子的单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞和破骨细胞等各种细胞与类风湿关节炎等自身免疫疾病的发病和病情进展密切相关(非专利文献11)。由于由于BTK信号参与了这些细胞的活化或其功能异常亢进(非专利文献9、10)，所以具有BTK抑制活性的化合物有望对自身免疫性疾病产生治疗效果。另外，由于BTK也参与肥大细胞的活化，所以具有BTK抑制活性的化合物有望对B细胞或肥大细胞等参与的过敏疾病产生治疗效果。

已知通式(I)所示的稠合嘧啶化合物群或其盐对BTK具有很高的抑制活性，可作为癌或自身免疫疾病的治疗剂(专利文献1、2、3)。但是，该化合物对IgA肾病这样的慢性肾小球肾炎有效是完全未知的。

现在已知的BTK抑制剂中有依鲁替尼(Iburtinib，PCI-32765)和阿卡拉布替尼(Acalabrutinib，ACP-196)(非专利文献12)，依鲁替尼现在在日本作为IMBRUVICA(注册商标)以慢性淋巴性白血病和外膜细胞淋巴瘤为适应症得到批准。

然而，迄今为止，BTK抑制剂治疗如IgA肾病这样的慢性肾小球肾炎的疗效尚不清楚，治疗方法也没有确立。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2015/022926号

专利文献2：国际公开第2016/121953号

专利文献3：国际公开第2016/121954号

非专利文献

非专利文献1：Prakash et al.,Clin Nephrol.2008Nov；70(5):377-84.

非专利文献2：Lai et al.,Nat Rev Dis Primers.2016Feb 11；2:16001

非专利文献3：Yeo et al.,Pediatr Nephrol.2018May；33(5):763-777非专利文献4：Suzuki et al.,Clinical and Experimental Nephrology 201923:26-31

非专利文献5：Lim et al.,Nephrology 2003 8(1):21-7)

非专利文献6：Lai et al.,Kidney Dis 2015 1(1):19-26.

非专利文献7：Donadio et al.,N Engl J Med 2002；347:738-748

非专利文献8：Schaeffer and Schwartzberg,Curr Op Imm,2000,p282-288

非专利文献9：Schmidt U.,et al.,Int Arch Allergy Immunol,134,2004

非专利文献10：Ellmeier W.,et al.,FEBS Journal.,278,2011

非专利文献11：Rommel C.,et al.,Nature reviews immunology,7,2007

非专利文献12：Chengyuan L.,et al.,Eur J Med 151,2018；315-326

发明内容

发明所要解决的技术问题

鉴于这样的状况，强烈希望有对慢性肾小球肾炎的新型治疗剂。

用于解决技术问题的技术方案

本发明的发明人为了解决上述技术问题，深入进行了研究，结果发现具有BTK抑制作用的稠合嘧啶化合物群或其药学上可接受的盐作为慢性肾小球肾炎的治疗剂有用，从而完成了本发明。

即，本发明包括下述的实施方式。

[1－1]一种以下述通式(I)所示的化合物或其盐作为有效成分的慢性肾小球肾炎的治疗剂，

(式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基且包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。)。

[1－2]如[1－1]所述的治疗剂，其具有IgG产生抑制作用。

[1－3]如[1－1]或[1－2]所述的治疗剂，其具有由免疫复合物－FCγ受体介导的炎症性细胞因子产生的抑制作用。

[2]如[1－1]～[1－3]中任一项所述的治疗剂，在通式(I)中，X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

[3]如[1－1]～[1－3]、[2]所述的治疗剂，其中，有效成分为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

[4－1]如[1－1]～[1－3]、[2]、[3]中任一项所述的治疗剂，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

[4－2]如[1－1]～[1－3]、[2]、[3]、[4－1]中任一项所述的治疗剂，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病。

[4－3]如[1－1]～[1－3]、[2]、[3]、[4－1]、[4－2]中任一项所述的治疗剂，其用于口服给药。

[4－4]如[1－1]～[1－3]、[2]、[3]、[4－1]～[4－3]中任一项所述的治疗剂，其与其他治疗剂或外科治疗联合使用。

[4－5]如[1－1]～[1－3]、[2]、[3]、[4－1]～[4－4]中任一项所述的治疗剂，其与扁桃体切除脉冲治疗联合使用。

[5－1]一种用于治疗慢性肾小球肾炎的医药组合物，其含有下述通式(I)所示的化合物或其盐作为有效成分，

(式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。)。

[5－2]如[5－1]所述的医药组合物，其具有IgG产生抑制作用。

[5－3]如[5－1]或[5－2]所述的医药组合物，其具有由免疫复合物－FCγ受体介导的炎症性细胞因子产生的抑制作用。

[6]如[5－1]～[5－3]中任一项所述的医药组合物，在通式(I)中，X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

[7]如[5－1]～[5－3]、[6]中任一项所述的医药组合物，其中，有效成分为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

[8－1]如[5－1]～[5－3]、[6]、[7]中任一项所述的医药组合物，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

[8－2]如[5－1]～[5－3]、[6]、[7]、[8－1]中任一项所述的医药组合物，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病。

[8－3]如[5－1]～[5－3]、[6]、[7]、[8－1]、[8－2]中任一项所述的医药组合物，其用于口服给药。

[8－4]如[5－1]～[5－3]、[6]、[7]、[8－1]～[8－3]中任一项所述的医药组合物，其与其他治疗剂或外科治疗联合使用。

[8－5]如[5－1]～[5－3]、[6]、[7]、[8－1]～[8－4]中任一项所述的医药组合物，其与扁桃体切除脉冲治疗联合使用。

[9－1]一种慢性肾小球肾炎的治疗方法，其包括：将有效量的下述通式(I)所示的化合物或其盐向需要其的对象给药的步骤，

(式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。)。

[9－2]如[9－1]所述的方法，其中，通过该给药，抑制IgG产生。

[9－3]如[9－1]或[9－2]所述的方法，其中，通过该给药，抑制由免疫复合物－FCγ受体介导的炎症性细胞因子产生。

[10]如[9－1]～[9－3]中任一项所述的方法，在通式(I)中，X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

[11]如[9－1]～[9－3]、[10]所述的方法，其中，上述通式(I)的化合物为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

[12－1]如[9－1]～[9－3]、[10]、[11]中任一项所述的方法，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

[12－2]如[9－1]～[9－3]、[10]、[11]、[12－1]中任一项所述的方法，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病。

[12－3]如[9－1]～[9－3]、[10]、[11]、[12－1]、[12－2]中任一项所述的方法，其中，上述通式(I)的化合物或其盐被口服给药。

[12－4]如[9－1]～[9－3]、[10]、[11]、[12－1]～[12－3]中任一项所述的方法，其与其他治疗剂或外科治疗联合使用。

[12－5]如[9－1]～[9－3]、[10]、[11]、[12－1]～[12－4]中任一项所述的方法，其与扁桃体切除脉冲治疗联合使用。

[13－1]用于治疗慢性肾小球肾炎的下述通式(I)所示的化合物或其盐，

(式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。)。

[13－2]如[13－1]所述的化合物或其盐，其具有IgG产生抑制作用。

[13－3]如[13－1]或[13－2]所述的化合物或其盐，其具有由免疫复合物－FCγ受体介导的炎症性细胞因子产生的抑制作用。

[14]如[13－1]～[13－3]中任一项所述的化合物或其盐，在通式(I)中，

X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

[15]如[13－1]～[13－3]、[14]中任一项所述的化合物或其盐，其中，有效成分为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

[16－1]如[13－1]～[13－3]、[14]、[15]所述的化合物或其盐，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

[16－2]如[13－1]～[13－3]、[14]、[15]、[16－1]所述的化合物或其盐，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病。

[16－3]用于口服给药来治疗慢性肾小球肾炎的、[13－1]～[13－3]、[14]、[15]、[16－1]、[16－2]中任一项所述的化合物或其盐。

[16－4]与其他治疗剂或外科的治疗联合用于治疗慢性肾小球肾炎的[13－1]～[13－3]、[14]、[15]、[16－1]～[16－3]中任一项所述的化合物或其盐。

[16－5]与扁桃体切除脉冲治疗联合用于治疗慢性肾小球肾炎的、[13－1]～[13－3]、[14]、[15]、[16－1]～[16－3]中任一项所述的化合物或其盐。

[17－1]下述通式(I)所示的化合物或其盐在慢性肾小球肾炎的治疗剂的制造中的应用，

(式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。)。

[17－2]如[17－1]所述的应用，其中，上述治疗剂具有IgG产生抑制作用。

[17－3]如[17－1]或[17－2]所述的应用，其中，上述治疗剂具有由免疫复合物－FCγ受体介导的炎症性细胞因子产生的抑制作用。

[18]如[17－1]～[17－3]中任一项所述的应用，在通式(I)中，X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

[19]如[17－1]～[17－3]、[18]中任一项所述的应用，其中，上述通式(I)所示的化合物为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

[20－1]如[17－1]～[17－3]、[18]、[19]中任一项所述的应用，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

[20－2]如[17－1]～[17－3]、[18]、[19]、[20－1]中任一项所述的应用，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病。

[20－3]如[17－1]～[17－3]、[18]、[19]、[20－1]、[20－2]中任一项所述的应用，其用于制造口服给药用的慢性肾小球肾炎的治疗剂。

[20－4]如[17－1]～[17－3]、[18]、[19]、[20－1]～[20－3]中任一项所述的应用，用于制造与其他治疗剂或外科治疗联合使用的慢性肾小球肾炎的治疗剂。

[20－5]如[17－1]～[17－3]、[18]、[19]、[20－1]～[20－4]中任一项所述的应用，用于制造与扁桃体切除脉冲治疗联合使用的慢性肾小球肾炎的治疗剂。

[21－1]一种慢性肾小球肾炎的治疗方法，其包括：将下述通式(I)所示的化合物或其盐向需要其的对象给药的步骤，通过该给药，形成大分子免疫复合物的IgG抑制由免疫复合物－FCγ受体介导的炎症性细胞因子产生，

(式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。)。

[21－2]如[21－1]所述的方法，其中，通过该给药，抑制IgG产生。

[22]如[21－1]或[21－2]所述的方法，在通式(I)中，

X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

[23]如[21－1]、[21－2]、[22]中任一项所述的方法，其中，上述通式(I)所示的化合物为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

[24－1]如[21－1]、[21－2]、[22]、[23]中任一项所述的方法，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

[24－2]如[21－1]、[21－2]、[22]、[23]、[24－1]中任一项所述的方法，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病。

[24－3]如[21－1]、[21－2]、[22]、[23]、[24－1][24－2]中任一项所述的方法，其中，上述通式(I)的化合物或其盐被口服给药。

[24－4]如[21－1]、[21－2]、[22]、[23]、[24－1]～[24－3]中任一项所述的方法，其与其他治疗剂或外科治疗联合使用。

[24－5]如[21－1]、[21－2]、[22]、[23]、[24－1]～[24－4]中任一项所述的方法，其与扁桃体切除脉冲治疗联合使用。

[25]一种抑制肾功能下降的方法，其包括将下述通式(I)所示的化合物或其盐向需要其的对象给药的步骤，

(式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。)。

[26]如[25]所述的方法，在通式(I)中，

X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基、。

[27]如[25]或[26]所述的方法，其中，上述通式(I)所示的化合物为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

[28]如[25]～[27]中任一项所述的方法，其中，肾功能下降与慢性肾小球肾炎相关。

[29]如[28]所述的方法，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

[30]如[28]或[29]所述的方法，其中，慢性肾小球肾炎为IgA肾病。

[31－1]如[25]～[30]中任一项所述的方法，其中，上述通式(I)的化合物或其盐被口服给药。

[31－2]如[25]～[30]、[31－1]中任一项所述的方法，其与其他治疗剂或外科治疗联合使用。

[31－3]如[25]～[30]、[31－1]、[31－2]中任一项所述的方法，其与扁桃体切除脉冲治疗联合使用。

发明的效果

根据本发明，提供对慢性肾小球肾炎的新型治疗剂。

根据本发明的优选方式，提供对IgA肾病的新型治疗剂。

附图说明

图1表示小鼠B细胞中的化合物1的IgG产生抑制。

图2表示人单核细胞中的化合物1的TNFα产生抑制。

图3表示HIGA小鼠中的化合物1的肾功能下降抑制效果。

具体实施方式

本发明的一个方式涉及以下述通式(I)所示的化合物或其盐为有效成分的慢性肾小球肾炎(例如IgA肾病)的治疗剂。

本发明的上述式(I)所示的化合物为经由酰胺键以苯并噁唑基或噁唑并吡啶基为取代基的、具有1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶骨架或7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶骨架的化合物。上述式(I)所示的化合物为对BTK具有抑制活性的BTK抑制剂。

在本申请说明书中，作为“取代基”，例如可以列举卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基－烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基－烷氧基、芳烷基氧基、烷硫基、环烷基－烷硫基、氨基、单或二烷基氨基、环烷基－烷基氨基、酰基、酰氧基、氧代基、羧基、烷氧基羰基、芳烷基氧羰基、氨基甲酰基、饱和或不饱和杂环基、芳香族烃基、饱和杂环氧基等，在存在上述取代基的情况下，其个数典型地为1个、2个或3个。

在本申请说明书中作为“卤素原子”，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

在本申请说明书中作为“烷基”，可以为直链状或支链状的任意一种，例如可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等C1－C6烷基。

在本申请说明书中作为“卤代烷基”，为具有1～13个卤素原子的碳原子数1～6的直链状或支链状烷基(卤代C1－C6烷基)，例如可以列举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、1,1,1－三氟乙基、单氟正丙基、全氟正丙基、全氟异丙基等卤代C1－C6烷基，优选卤代C1－C4烷基。

在本申请说明书中作为“环烷基”的具体例，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等C3－C7环烷基。在本申请说明书中“亚环烷基”表示2价的环烷基。

在本申请说明书中作为“环烷基－烷基”，可以列举环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基等C3－C7环烷基取代C1－C4烷基。

在本申请说明书中作为“芳烷基”，可以列举苄基、苯乙基、萘甲基、芴甲基等C7－C13芳烷基。

在本申请说明书中作为“烯基”，可以为直链状、支链状或环状的任意一种，是指具有至少1个双键的不饱和烃基，例如可以列举乙烯基、烯丙基、1－丙烯基、2－甲基－2－丙烯基、异丙烯基、1－、2－或3－丁烯基、2－、3－或4－戊烯基、2－甲基－2－丁烯基、3－甲基－2－丁烯基、5－己烯基、1－环戊烯基、1－环己烯基、3－甲基－3－丁烯基等C2－C6烯基。

在本申请说明书中作为“炔基”，可以为直链状、支链状或环状的任意一种，是指具有至少1个三键的不饱和烃基，例如可以列举乙炔基、1－或2－丙炔基、1－、2－或3－丁炔基、1－甲基－2－丙炔基等C2－C6炔基。

在本申请说明书中作为“烷氧基”，可以为直链状或支链状的任意一种，例如可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基和己氧基等C1－C6烷氧基。

在本申请说明书中作为“卤代烷氧基”，为具有1～13个卤素原子的碳原子数1至6的直链状或支链状烷氧基(卤代C1－C6烷氧基)，例如可以列举氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟代乙氧基、1,1,1－三氟乙氧基、单氟正丙氧基、全氟正丙氧基、全氟异丙氧基等卤代C1－C6烷氧基，优选卤代C1－C4烷氧基。

在本申请说明书中作为“环烷氧基”的具体例，可以列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基等C3－C7环烷氧基。

在本申请说明书中作为“环烷基－烷氧基”，可以列举环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基等C3－C7环烷基取代C1－C4烷氧基。

在本申请说明书中作为“芳烷氧基”，可以列举苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、芴甲氧基等C7－C13芳烷基氧基。

在本申请说明书中作为“烷硫基”，可以为直链状或支链状的任意一种，例如可以列举甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、己硫基等C1－C6烷硫基。

在本申请说明书中作为“环烷基－烷硫基”，可以列举环丙基甲硫基、环丁基甲硫基、环戊基甲硫基、环己基甲硫基和环庚基甲硫基等C3－C7环烷基取代C1－C4烷硫基。

在本申请说明书中作为“单烷基氨基”，可以列举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、己基氨基等被直链状或支链状的C1－C6烷基单取代的氨基。

在本申请说明书中作为“二烷基氨基”，可以列举二甲基氨基、二乙基氨基、二(正丙基)氨基、二异丙基氨基、二(正丁基)氨基、二异丁基氨基、二(叔丁基)氨基、二(正戊基)氨基、二异戊基氨基、二己基氨基等被直链状或支链状的C1－C6烷基二取代的氨基。

在本申请说明书中作为“环烷基－烷基氨基”，可以列举环丙基甲基氨基、环丁基甲基氨基、环戊基甲基氨基、环己基甲基氨基和环庚基甲基氨基等C3－C7环烷基取代C1－C4烷基氨基。

在本申请说明书中“酰基”是指烷基羰基或芳基羰基。

在本申请说明书中作为“烷基羰基”，可以列举甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、己基羰基等直链状或支链状的(C1－C6烷基)羰基。

在本申请说明书中作为“芳基羰基”，可以列举苯基羰基、萘基羰基、芴基羰基、蒽基羰基、联苯基羰基、四氢萘基羰基、色满基羰基、2,3－二氢－1,4－二氧杂萘基羰基、茚满基羰基和菲基羰基等(C6－C18芳基)羰基。

在本申请说明书中“酰氧基”是指烷基羰基氧基或芳基羰基氧基。

在本申请说明书中作为“烷基羰基氧基”，可以列举甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基、异戊基羰基氧基、己基羰基氧基等直链状或支链状的(C1－C6烷基)羰基氧基。

在本申请说明书中“芳基羰基氧基”，可以列举苯基羰基氧基、萘基羰基氧基、芴基羰基氧基、蒽基羰基氧基、联苯基羰基氧基、四氢萘基羰基氧基、色满基羰基氧基、2,3－二氢－1,4－二氧杂萘基羰基氧基、茚满基羰基氧基和菲基羰基氧基等(C6－C18芳基)羰基氧基。

在本申请说明书中作为“烷氧基羰基”，可以为直链状或支链状的任意一种，例如可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基和己基氧基羰基等(C1－C6烷氧基)羰基。

在本申请说明书中作为“芳烷基氧基羰基”，可以列举苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基、芴甲氧基羰基等(C7－C13芳烷基)氧基羰基。

在本申请说明书中“饱和杂环基”是指具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的饱和杂环基，具体可以列举：吗啉代基、1－吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4－甲基－1－哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、噁唑烷基。

在本申请说明书中“不饱和杂环基”是指具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的单环式或多环式的完全不饱和或部分不饱和的杂环基，具体可以列举：咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、二氢苯并呋喃基等。

在本申请说明书中作为“芳香族烃基”，可以列举苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、四氢萘基等C6－C14的芳香族烃基。

在本申请说明书中“饱和杂环氧基”是指结合有具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的饱和杂环的氧基，具体可以列举：吗啉基氧基、1－吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、4－甲基－1－哌嗪基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、四氢噻吩基氧基、噻唑烷基氧基、噁唑烷基氧基。

此外，在本说明书的取代基的记载中“CA－CB”是表示碳原子数为A～B的取代基。例如“C1－C6烷基”表示碳原子数1～6的烷基，“C6－C14芳香族烃氧基”表示结合有碳原子数6～14的芳香族烃基的氧基。另外，“A～B元”表示构成环的原子数(环元数)为A～B。例如“4～10元饱和杂环基”是指环元数为4～10的饱和杂环基。

在通式(I)中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基。具体而言，X表示可以具有取代基的、在至少1个环内包含氮原子、还在0～2个环内包含选自氧原子或硫原子中的同种或不同种的杂原子的碳原子数3～10的2价的杂环亚烷基(含氮C3－C10杂环亚烷基)，具体可以列举亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚八氢喹啉基、亚八氢吲哚基等。

X优选为可以具有取代基的在1个环内包含氮原子的碳原子数3～5的杂环亚烷基(含氮C3－C5杂环亚烷基)，更加优选为亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基或亚哌啶基，进一步优选为1,3－亚氮杂环丁烷基、1,3－亚吡咯烷基或1,3－亚哌啶基。

作为这些杂环亚烷基上的取代基，可以例示如上所述的取代基，优选为无取代。

X所示的含氮C3－C10杂环亚烷基的氮原子优选与通式(I)中的－COY的羰基结合。

进而，X所示的含氮C3－C5杂环亚烷基的氮原子优选与通式(I)中的－COY的羰基结合。

在通式(I)中，W和Z分别独立地为N或CH，优选Z为N且W为N，或者Z为CH且W为N或CH。

通式(I)中，n表示0到2的整数，优选为0。

通式(I)中，作为R₁所示的“可以具有取代基的氨基”中的“取代基”，可以例示如上所述的取代基，优选为无取代。

R₁所示的“可以具有取代基的氨基”优选为氨基。

通式(I)中，R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基。

通式(I)中，R₂或R₃所示的“卤素原子”优选为氟原子、氯原子或溴原子。

通式(I)中，R₂或R₃所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”中的“C1－C6烷基”优选为C1－C4烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更加优选为甲基或乙基。

作为R₂或R₃所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”中的“取代基”，优选为无取代、卤素原子或C1－C4烷氧基，更加优选为无取代、氟原子或甲氧基。具有取代基的情况下，取代基的数目没有特别限制，在取代基为卤素原子的情况下，优选为1～3个，在取代基为C1－C4烷氧基的情况下，优选为1个。

R₂或R₃所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”优选为C1－C6烷基、卤代C1－C6烷基、或C1－C4烷氧基取代C1－C6烷基，更优选为C1－C4烷基、卤代C1－C4烷基、或C1－C4烷氧基取代C1－C4烷基，更加优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氯甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基，进一步优选为甲基、三氟甲基或甲氧基乙基。

通式(I)中，作为R₂或R₃所示的“可以具有取代基的C1－C6烷氧基”中的“C1－C6烷氧基”，优选为“C1－C4烷氧基”，更优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丁氧基，更加优选为甲氧基。

作为R₂或R₃所示的“可以具有取代基的C1－C6烷氧基”中的“取代基”，可以例示如上所述的取代基，优选为无取代。

作为R₂或R₃所示的“可以具有取代基的C1－C6烷氧基”，优选为C1－C6烷氧基，更优选为C1－C4烷氧基，更加优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丁氧基，更加优选为甲氧基。

通式(I)中，作为R₂或R₃所示的“可以具有取代基的C3－C7环烷基”中的“C3－C7环烷基”，优选为C3－C6环烷基，更优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

作为R₂或R₃所示的“可以具有取代基的C3－C7环烷基”中的“取代基”，可以例示如上所述的取代基，但优选为无取代。

作为R₂或R₃所示的“可以具有取代基的C3－C7环烷基”，优选为C3－C6环烷基，更优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

通式(I)中，R₂或R₃所示的“可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基”中的“C6－C14芳香族烃基”优选为苯基、萘基，更优选为苯基。

作为R₂或R₃所示的“可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基”中的“取代基”，优选为无取代或卤素原子，进一步优选为无取代、或氯原子、氟原子。在具有取代基的情况下，取代基的数目没有特别限制，优选为1～3个。

R₂或R₃所示的“可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基”优选为无取代、或可以被卤素原子取代的苯基或萘基，更优选为苯基、氯苯基、氟苯基、二氯苯基或三氯苯基，更加优选为苯基或氯苯基，特别优选为苯基或4－氯苯基。

通式(I)中，R₂或R₃所示的“可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基”中的“包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基”优选为包含1个氮原子、氧原子或硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环基，更优选为包含1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环基，更加优选为噻吩基，更加优选为2－噻吩基。

作为R₂或R₃所示的“可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基”中的“取代基”，可以例示如上所述的取代基，但优选为无取代。

R₂或R₃所示的“可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基”优选为包含1个氮原子、氧原子或硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环基，更优选为包含1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环基，更加优选为噻吩基，更加优选为2－噻吩基。

通式(I)中，Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇。

通式(I)中，R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。

通式(I)中，作为R₄、R₅或R₆所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”中的“C1－C6烷基”，优选为C1－C4烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更加优选为甲基。

作为R₄、R₅或R₆所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”中的“取代基”，优选为无取代、或取代有2个C1－C4烷基的氨基(C1－C4烷基可以与它们所结合的氮原子一起形成4～8元环的杂环烷基。)，更加优选为无取代、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基异丙基氨基、1－哌啶基或1－吡咯烷基。在“可以具有取代基的C1－C6烷基”具有取代基的情况下，取代基的数目没有特别限制，优选为1个。

作为R₄、R₅或R₆所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”，优选为C1－C4烷基、或被取代有2个C1－C4烷基的氨基所取代的C1－C4烷基(C1－C4烷基可以与它们所结合的氮原子一起形成4～8元环的杂环烷基。)，更加优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、1－哌啶基甲基或1－吡咯烷甲基。

通式(I)中，R₇所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”中的“C1－C6烷基”优选为C1－C4烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，更加优选为甲基。

作为R₇所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”中的“取代基”，可以例示如上所述的取代基，但优选为无取代。

作为R₇所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”，优选为C1－C4烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，更加优选为甲基。

通式(I)中，Y所示的－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇特别优选为选自以下基团中的任意基团：

在一个实施方式中，通式(I)所示的化合物优选为如下的化合物或其盐：

X为含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地为N或CH；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃相同或不同，为氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，为氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。

该情况下，通式(I)所示的化合物更优选为如下的化合物或其盐：

X为含氮C3－C10杂环亚烷基(其中，氮原子与通式(I)的－COY的羰基结合)；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地为N或CH；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃相同或不同，为氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，为氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。

在一个实施方式中，通式(I)所示的化合物优选为如下的化合物或其盐：

X为亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基或亚哌啶基；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地为N或CH；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃相同或不同，为氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，为氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。

在该情况下，更优选如下的化合物或其盐：

在通式(I)所示的化合物中，

X为亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基或亚哌啶基(其中，氮原子与通式(I)的－COY的羰基结合)；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地为N或CH；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃相同或不同，为氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，为氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。

在一个实施方式中，通式(I)所示的化合物优选为如下的化合物或其盐：

X为亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基或亚哌啶基；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z独立地为N或CH；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子或C1－C6烷基，另一方为氢原子、卤素原子、C1－C6烷基、卤代C1－C6烷基、C1－C4烷氧基取代C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、可以被卤素原子取代的苯基、包含1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环基、或氰基；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)的情况下，

R₄、R₅和R₆相同或不同，为氢原子、C1－C6烷基、被取代有2个C1－C6烷基的氨基所取代的C1－C6烷基(C1－C6烷基可以与它们所结合的氮原子一起形成4～8元环的杂环烷基。)；

Y为－C≡C－R₇的情况下，

R₇为氢原子或C1－C6烷基。

在该情况下，更优选为如下的化合物或其盐：

在通式(I)所示的化合物中，

X为亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基或亚哌啶基(其中，氮原子与通式(I)的－COY的羰基结合)；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z独立地为N或CH；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子或C1－C6烷基，另一方为氢原子、卤素原子、C1－C6烷基、卤代C1－C6烷基、C1－C4烷氧基取代C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、可以被卤素原子取代的苯基、包含1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环基、或氰基；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)的情况下，

R₄、R₅和R₆相同或不同，为氢原子、C1－C6烷基、可以被取代有2个C1－C6烷基的氨基所取代的C1－C6烷基(C1－C6烷基可以与它们所结合的氮原子一起形成4～8元环的杂环烷基。)；

Y为－C≡C－R₇的情况下，

R₇为氢原子或C1－C6烷基。

在一个实施方式中，通式(I)所示的化合物优选为如下的化合物或其盐：

X为1,3－亚氮杂环丁烷基、1,3－亚吡咯烷基或1,3－亚哌啶基；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

Z为N时，W为N，Z为CH时，W为N或CH；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子或C1－C4烷基，另一方为氢原子、卤素原子、C1－C4烷基、卤代C1－C4烷基、C1－C4烷氧基取代C1－C4烷基、C1－C4烷氧基、可以被卤素原子取代的苯基、包含1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环基、或氰基；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)的情况下，

R₄、R₅和R₆相同或不同，为氢原子、C1－C6烷基、被取代有2个C1－C6烷基的氨基所取代的C1－C6烷基(C1－C6烷基可以与它们所结合的氮原子一起形成4～8元环的杂环烷基。)；

Y为－C≡C－R₇的情况下，

R₇为氢原子或C1－C4烷基。

在该情况下，通式(I)所示的化合物更优选为如下的化合物或其盐：

X为1,3－亚氮杂环丁烷基、1,3－亚吡咯烷基或1,3－亚哌啶基(其中，氮原子与通式(I)的－COY的羰基结合)；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

Z为N时，W为N，Z为CH时，W为N或CH；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子或C1－C4烷基，另一方为氢原子、卤素原子、C1－C4烷基、卤代C1－C4烷基、C1－C4烷氧基取代C1－C4烷基、C1－C4烷氧基、可以被卤素原子取代的苯基、包含1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环基、或氰基；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)的情况下，

R₄、R₅和R₆相同或不同，为氢原子、C1－C6烷基、被取代有2个C1－C6烷基的氨基所取代的C1－C6烷基(C1－C6烷基可以与它们所结合的氮原子一起形成4～8元环的杂环烷基。)；

Y为－C≡C－R₇的情况下，

R₇为氢原子或C1－C4烷基。

在一个实施方式中，通式(I)所示的化合物优选为如下的化合物或其盐：

X为1,3－亚氮杂环丁烷基、1,3－亚吡咯烷基或1,3－亚哌啶基；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

Z为N时，W为N，Z为CH时，W为N或CH；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子或甲基，另一方为氢原子、卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基、苯基、4－氯苯基、2－噻吩基或氰基；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)的情况下，

R₄、R₅和R₆相同或不同，为氢原子、甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1－哌啶基甲基或1－吡咯烷甲基；

Y为－C≡C－R ₇的情况下，

R₇为甲基。

在该情况下，通式(I)所示的化合物更优选为如下的化合物或其盐：

X为1,3－亚氮杂环丁烷基、1,3－亚吡咯烷基或1,3－亚哌啶基(其中，氮原子与通式(I)的－COY的羰基结合)；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

Z为N时，W为N，Z为CH时，W为N或CH；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子或甲基，另一方为氢原子、卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基、苯基、4－氯苯基、2－噻吩基或氰基；

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)的情况下，

R₄、R₅和R₆相同或不同，为氢原子、甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1－哌啶基甲基或1－吡咯烷甲基；

Y为－C≡C－R₇的情况下，

R₇为甲基。

在一个实施方式中，优选如下的化合物或其盐：

在通式(I)所示的化合物中，

(1)Z为N且W为N的情况下，

X为1,3－亚哌啶基，

Y为乙烯基，

(2)Z为CH且W为N的情况下，

X为1,3－亚吡咯烷基或1,3－亚哌啶基，

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)、或－C≡C－(R₇)，

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)的情况下，

R₄、R₅和R₆相同或不同，为氢原子、甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1－哌啶基甲基或1－吡咯烷甲基，

Y为－C≡C－(R₇)的情况下，

R₇为甲基，

(3)Z为CH且W为CH的情况下，

X为1,3－亚氮杂环丁烷基或1,3－亚吡咯烷基，

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)，

R₄、R₅和R₆相同或不同，为氢原子、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1－哌啶基甲基或1－吡咯烷甲基；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子或甲基，另一方为氢原子、卤素原子、三氟甲基、甲氧基乙基、苯基、2－噻吩基或氰基。

在该情况下，更优选为如下的化合物或其盐：

在通式(I)所示的化合物中，

(1)Z为N且W为N的情况下，

X为1,3－亚哌啶基(其中，氮原子与通式(I)的－COY的羰基结合)，

Y为乙烯基，

(2)Z为CH且W为N的情况下，

X为1,3－亚吡咯烷基或1,3－亚哌啶基(其中，氮原子与通式(I)的－COY的羰基结合)、

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－(R₇)，

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)的情况下，

R₄、R₅和R₆相同或不同，为氢原子、甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1－哌啶基甲基或1－吡咯烷甲基，

Y为－C≡C－(R₇)的情况下，

R₇为甲基，

(3)Z为CH且W为CH的情况下，

X为1,3－亚氮杂环丁烷基或1,3－亚吡咯烷基(其中，氮原子与通式(I)的－COY的羰基结合)，

Y为－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)，

R₄、R₅和R₆相同或不同，为氢原子、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1－哌啶基甲基或1－吡咯烷甲基；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子或甲基，另一方为氢原子、卤素原子、三氟甲基、甲氧基乙基、苯基、2－噻吩基、或氰基。

在一个实施方式中，通式(I)所示的化合物优选为如下的化合物或其盐：

X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

在该情况下，通式(I)所示的化合物更优选为如下的化合物或其盐：

X为1,3－亚哌啶基(其中，氮原子与通式(I)的－COY的羰基结合)；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

在一个实施方式中，通式(I)所示的化合物特别优选为如下的化合物或其盐：

X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子或卤素原子。

在该情况下，通式(I)所示的化合物特别优选为如下的化合物或其盐：

X为1,3－亚哌啶基(其中，氮原子与通式(I)的－COY的羰基结合)；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子或卤素原子。

作为具体的化合物，可以例示以下的化合物，但并不限定于这些。

(1)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(2)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(5－溴苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(3)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(5－(噻吩－2－基)苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(4)(R)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－甲基丙烯酰基哌啶－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(5)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(丁－2－烯酰基)哌啶－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(6)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(5－氰基苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(7)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(5－甲氧基苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(8)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(5－(2－甲氧基乙基)苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(9)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(噁唑并[4，5－b]吡啶－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、)

(10)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(4－甲基苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(11)(R)－4－氨基－N－(5－氟苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－甲基丙烯酰基哌啶－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(12)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(5－氟苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(13)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(14)(R,E)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(丁－2－烯酰基)哌啶－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(15)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(二甲基氨基)丁－2－烯酰基)哌啶－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(16)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(乙基(甲基)氨基)丁－2－烯酰基)哌啶－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(17)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(二乙基氨基)丁－2－烯酰基)哌啶－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(18)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(异丙基(甲基)氨基)丁－2－烯酰基)哌啶－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(19)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(吡咯烷－1－基)丁－2－烯酰基)哌啶－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(20)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(哌啶－1－基)丁－2－烯酰基)哌啶－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(21)(R,E)－4－氨基－N－(5－(噻吩－2－基)苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(二甲基氨基)丁－2－烯酰基)哌啶－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(22)(R)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(丁－2－炔酰基)哌啶－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(23)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(5，6－二甲基苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(24)(R)－1－(1－丙烯酰基吡咯烷－3－基)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(25)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(26)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(3－甲基丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(27)(R)－1－(1－丙烯酰基吡咯烷－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(28)(R)－1－(1－丙烯酰基吡咯烷－3－基)－4－氨基－N－(5－(噻吩－2－基)苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(29)(R)－1－(1－丙烯酰基吡咯烷－3－基)－4－氨基－N－(5－甲基苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(30)(R)－1－(1－丙烯酰基吡咯烷－3－基)－4－氨基－N－(5－氟苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(31)(R)－1－(1－丙烯酰基吡咯烷－3－基)－4－氨基－N－(5－(4－氯苯基)苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(32)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(二甲基氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(33)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(乙基(甲基)氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(34)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(二乙基氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(35)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(异丙基(甲基)氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(36)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(吡咯烷－1－基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(37)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(哌啶－1－基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(38)(R)－1－(1－丙烯酰基吡咯烷－3－基)－4－氨基－N－(5－甲氧基苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(39)(R)－1－(1－丙烯酰基吡咯烷－3－基)－4－氨基－N－(5－氰基苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(40)(R)－1－(1－丙烯酰基吡咯烷－3－基)－4－氨基－N－(5－(2－甲氧基乙基)苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(41)(R)－1－(1－丙烯酰基吡咯烷－3－基)－4－氨基－N－(5－苯基苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(42)(R,E)－4－氨基－N－(5－苯基苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(二甲基氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(43)(R)－1－(1－丙烯酰基吡咯烷－3－基)－4－氨基－N－(5－(三氟甲基)苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(44)(R,E)－4－氨基－N－(5－(三氟甲基)苯并[d]噁唑－2－基)－1－(1－(4－(二甲基氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(45)1－(1－丙烯酰基氮杂环丁烷－3－基)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺、

(46)7－(1－丙烯酰基氮杂环丁烷－3－基)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(47)(E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－7－(1－(4－(二甲基氨基)丁－2－烯酰基)氮杂环丁烷－3－基)7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(48)(R)－7－(1－丙烯酰基吡咯烷－3－基)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(49)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－7－(1－(4－(二甲基氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(50)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－7－(1－(4－(乙基(甲基)氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(51)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－7－(1－(4－(二乙基氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(52)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－7－(1－(4－(异丙基(甲基)氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(53)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－7－(1－(4－(吡咯烷－1－基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(54)(R,E)－4－氨基－N－(5－氯苯并[d]噁唑－2－基)－7－(1－(4－(哌啶－1－基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(55)(R)－7－(1－丙烯酰基吡咯烷－3－基)－4－氨基－N－(5－苯基苯并[d]噁唑－2－基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(56)(R,E)－4－氨基－N－(5－苯基苯并[d]噁唑－2－基)－7－(1－(4－(二甲基氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(57)(R,E)－4－氨基－N－(5－苯基苯并[d]噁唑－2－基)－7－(1－(4－(乙基(甲基)氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(58)(R,E)－4－氨基－N－(5－苯基苯并[d]噁唑－2－基)－7－(1－(4－(二乙基氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(59)(R,E)－4－氨基－N－(5－苯基苯并[d]噁唑－2－基)－7－(1－(4－(异丙基(甲基)氨基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(60)(R,E)－4－氨基－N－(5－苯基苯并[d]噁唑－2－基)－7－(1－(4－(吡咯烷－1－基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺、

(61)(R,E)－4－氨基－N－(5－苯基苯并[d]噁唑－2－基)－7－(1－(4－(哌啶－1－基)丁－2－烯酰基)吡咯烷－3－基)7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－甲酰胺。

本发明的一个实施方式涉及以(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺(化合物1)或其盐为有效成分的慢性肾小球肾炎(例如IgA肾病)的治疗剂。

化合物1为对BTK具有抑制活性的BTK抑制剂，为下述通式(II)所示的稠合嘧啶化合物。

本发明的式(I)所示的化合物或其盐为具有BTK抑制活性的公知的化合物。在本说明书中“BTK”包含人或非人哺乳动物的BTK，优选为人BTK。另外，“BTK”的用语包括亚型。

“BTK抑制活性”例如能够通过国际公开WO2015/022926号公报所记载的试验例1的方法测定。

本发明的发明人发现对BTK具有高抑制活性的本发明的化合物或其盐对慢性肾小球肾炎(特别是IgA肾病)的治疗有用。已知特别是在IgA肾病中，产生了针对所分泌的半乳糖缺陷型糖链修饰IgA的IgG，它们形成大分子免疫复合物，形成大分子免疫复合物的IgG经由FCγ受体诱导炎症性细胞因子产生与病情的发病密切相关。令人惊讶的是，具有BTK抑制活性的本发明的化合物或其盐具有IgG产生抑制作用(试验例1)和由免疫复合物－FCγ受体介导的炎症性细胞因子产生的抑制作用(试验例2)，由此能够抑制肾功能下降。

本发明作为对象的疾病是慢性肾小球肾炎。在一个实施方式中，慢性肾小球肾炎选自IgA肾病、膜性肾病、膜性增殖性肾小球肾炎、紫癜性肾炎和局灶性肾小球硬化症。在一个实施方式中，作为对象的疾病为IgA肾病或紫癜性肾炎。在一个实施方式中，作为对象的疾病为IgA肾病。

IgA肾病是指在原发性肾小球疾病中频度最高的疾病，呈现肾小球性的血尿、尿蛋白阳性尿的观察结果，以IgA在系膜区的显著沉积为特征，另外没有确认到成为可能病因的基础疾病的病况。IgA肾病的确诊例如通过利用对肾活检样品的PAS染色(系膜细胞的增殖)后荧光抗体法(IgA在系膜区的沉积)的病理组织学的解析来实施。

在本发明中，IgA肾病不仅包括原发性的IgA肾病，还包括肾移植后复发的IgA肾病。

紫癜性肾炎是指在慢性肾小球肾炎中视作血管性紫癜的一种症状的肾炎，是以伴随紫癜、IgA在肾小球沉积为特征的肾小球肾炎。紫癜性肾炎的病因尚未明确，但已知与IgA肾病同样，在肾小球系膜区确认到IgA为主导的沉积，与包含IgA的免疫复合物相关。

在本发明中，“肾功能”是生物为生存而过滤体内的废物并进行排泄的肾脏功能。“肾功能下降”表现为由于肾脏功能衰竭而无法正常排泄废物。作为肾功能的测定方法，例如作为血液检查，通过尿素氮(BUN)、肌酐、GFR(Glomerular Filtration Rate：肾小球滤过率)的测定来实施，作为尿检查通过尿蛋白或尿潜血的检查来实施。

本发明的化合物及其盐能够通过公知的有机合成法制造。例如，能够按照国际公开WO2015/022926号公报和国际公开WO2016/121954号等中记载的方法制造。

在本发明的化合物具有光学异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体等异构体时，只要没有特别说明，任意异构体和混合物都包括在本发明的化合物中。例如，在本发明的化合物存在光学异构体时，只要没有特别说明，消旋体和由消旋体拆分得到的光学异构体也包括在本发明的化合物中。

本发明的化合物的盐是指药学上可接受的盐，可以列举碱加合盐或酸加合盐。

“药学上可接受的盐”是指具有化合物的所希望的药理活性的盐，是由包含无机或有机碱和无机或有机酸的药学上可接受的非毒性的碱或酸制备的盐。

作为这样的盐，具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐；与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱的盐；与甲基胺、乙基胺、葡甲胺、乙醇胺等有机碱的盐；或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸的盐；和铵盐。作为药学上可接受的盐的制作，例如能够通过国际公开WO2016/121954号等所记载的方法合成。

本发明的化合物或其盐中也包含其前药。前药是指在生物体内的生理条件下通过利用酶或胃酸等的反应而转变为本发明的化合物或其盐的化合物、即发生酶促氧化、还原、水解等而变成本发明的化合物或其盐的化合物、通过胃酸等发生水解等而变成本发明的化合物或其盐的化合物。另外，也可以是在如广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷分子设计163页至198页所记载的生理条件下变成本发明的化合物或其盐的物质。

本发明的化合物或其盐可以是无定形(非晶体)，也可以是结晶，晶型不论单一还是多晶型混合物，都包括在本发明的化合物或其盐中。结晶能够应用公知的结晶法通过结晶化来制造。本发明的化合物或其盐可以是溶剂合物(例如水合物等)，也可以是无溶剂合物，均包括在本发明的化合物或其盐中。由同位素(例如³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I等)等所标记的化合物也包括在本发明的化合物或其盐中。有时生成空间上规则的原子排列和物理化学性质不同的多种结晶(多晶型)，但本发明涉及的盐可以是这些多晶型的任意一种，也可以是2种以上的多晶型的混合物，还可以是结晶与非晶体的混合物。

在本发明的一个实施方式中，本发明的化合物或其盐为上述式(I)所示的化合物的富马酸盐(本发明的化合物的富马酸盐)。在本发明的特定的实施方式中，本发明的化合物或其盐为化合物1的富马酸盐。记载为“本发明的化合物的富马酸盐”的情况下，只要是化合物与富马酸的盐体则可以为任意盐，包括1富马酸盐、1/2富马酸盐。此外，以包括化合物的富马酸盐的结晶和化合物的富马酸盐的非晶体的任意一种的含义使用。

在本发明的一个实施方式中，本发明的化合物或其盐为化合物1的富马酸盐。作为化合物1的富马酸盐，优选为化合物1的1富马酸盐(有时简称为“化合物1·1富马酸盐”)、化合物1的1/2富马酸盐，更优选为化合物1的1富马酸盐(结晶)、化合物1的1/2富马酸盐(结晶)、化合物1的1富马酸盐(非晶体)，特别优选为化合物1的1富马酸盐(结晶)、化合物1的1/2富马酸盐(结晶)。

此外，有时生成空间上规则的原子排列和物理化学性质不同的多种结晶(多晶型)，但本发明涉及的盐可以是这些多晶型的任意一种，也可以是2种以上的多晶型的混合物，还可以是结晶与非晶体的混合物。

另外，本发明的化合物的富马酸盐的标记体，即本发明的化合物或富马酸的1个以上的原子被放射性同位素或非放射性同位素取代的化合物也包括在本发明中。

本发明的化合物的富马酸盐的结晶形态的具体形态和制造方法例如记载于国际公开WO2016/121954号等。

在本说明书中，本发明的化合物的“有效量”的术语是指引起对象的生物学或医学应答，例如酶或蛋白质活性的减少或抑制，或改善症状、缓解病情、延缓或延迟疾病的进展、或预防疾病等的本发明的化合物的量(治疗上有效的量)。

在本说明书中，“对象”这一术语包括哺乳动物和非哺乳动物。作为哺乳动物的例子，没有限定，可以列举人、黑猩猩、类人猿、猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠、刺猬、袋鼠、鼹鼠、野猪、熊、虎、狮子等。作为非哺乳动物的例子，没有限定，可以列举鸟类、鱼类或虫类等。在一个实施方式中，对象是人，可以是诊断为需要对本说明书中公开的症状、病情或疾病进行处置的人。

投予本发明的治疗剂的对象的年龄没有特别限定。本发明的治疗剂不仅能够用于成人，也可以用于老人或儿童。

在本发明中，“治疗”除了包括上述慢性肾小球肾炎的治疗、特别是IgA肾病的治疗以外，还包括慢性肾小球肾炎(特别是IgA肾病)伴随的肾功能下降的进展抑制效果、以及慢性肾小球肾炎(特别是IgA肾病)伴随的症状的减轻。

本发明的治疗剂能够单独以有效成分提供。另外，慢性肾小球肾炎(特别是IgA肾病)的治疗剂除了配合有效成分的本发明的化合物或其盐以外，还可以根据需要配合药学上可接受的载体等。这样，本发明的治疗剂能够作为由1种成分构成或包含2种以上的成分的医药组合物来制备。本发明的一个方式提供包含本发明的化合物或其盐的医药组合物。本发明的一个实施方式的医药组合物包含本发明的化合物或其盐和药学上可接受的载体。另外，本发明的一个实施方式提供用于制造治疗剂或医药组合物的本发明的化合物或其盐的应用。本发明的另一个实施方式提供用于作为治疗剂或医药使用的本发明的化合物或其盐。

本发明的又一个实施方式提供一种慢性肾小球肾炎的治疗方法，其包括将有效量的本发明的化合物或其盐向需要其的对象给药的步骤。在一个实施方式中，该方法通过该给药而抑制形成大分子免疫复合物的IgG由免疫复合物－FCγ受体介导而产生炎症性细胞因子。

本发明的再一个实施方式提供一种抑制肾功能下降的方法，其包括将本发明的化合物或其盐向需要其的对象给药的步骤。在一个实施方式中，肾功能下降与慢性肾小球肾炎相关。在一个实施方式中，肾功能下降与IgA肾病相关。

本发明的治疗剂能够与其他治疗剂或外科治疗联合使用来提供。虽然不是慢性肾小球肾炎(特别是IgA肾病)的根本的治疗剂，但例如能够与组合了类固醇药的大量给药(静脉注射给药)和扁桃体的摘除手术的“扁桃摘除术+类固醇脉冲疗法”(扁桃体切除脉冲治疗)联合使用。

本发明的治疗剂能够根据需要使用药学上可接受的载体，通过公知的方法以各种给药制剂的形式制造。给药方式可以是口服或非口服的任意一种。作为这样的制剂形态没有特别限制，能够例示片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳剂等口服剂、注射剂、栓剂、吸入剂等非口服剂等。

本发明的一个实施方式提供以本发明的治疗剂或其盐为有效成分的口服给药用的慢性肾小球肾炎的治疗剂。另外，本发明的一个实施方式提供一种慢性肾小球肾炎的预防和/或治疗方法，其包括将有效量的本发明的化合物或其盐向需要其的对象口服给药的步骤。另外，本发明的一个实施方式提供本发明的化合物或其盐在口服给药用的慢性肾小球肾炎的治疗剂的制造中的应用。另外，本发明的一个实施方式提供用于口服给药来预防和/或治疗慢性肾小球肾炎的本发明的化合物或其盐。

在成型为片剂的形态时，作为药学上可接受的载体，例如能够使用乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、玉米淀粉、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等结合剂；干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等崩解剂；白糖、硬脂酸、可可粉、氢化油等崩解抑制剂；季铵盐、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体状硅酸等吸附剂；精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂等。此外，片剂根据需要能够制成实施了通常的剂皮的片剂、例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片、双重片、多层片等。

在成型为丸剂的形态时，作为药学上可接受的载体，例如能够使用葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石等赋形剂；阿拉伯树胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶、乙醇等结合剂；昆布多糖、琼脂等崩解剂等。胶囊剂按照常规方法，与上述所例示的各种药学上可接受的载体混合，填充到硬质明胶胶囊、软质胶囊等中来制备。

在制成口服用液体制剂的情况下，作为药学上可接受的载体，例如使用矫味·矫臭剂、缓冲剂、稳定剂等，通过常规方法制造内服液剂、糖浆剂、酏剂等。在该情况下，作为矫味·矫臭剂，可以列举白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等，作为缓冲剂，可以列举柠檬酸钠等，作为稳定剂，可以列举黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶等。

在成型为栓剂的形态时，作为药学上可接受的载体，例如能够使用聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成甘油酯等。

在制作注射剂的情况下，优选液剂、乳剂和悬浮剂被灭菌，且与血液为等渗的。另外，在成型为这些形态时，作为药学上可接受的载体，能够使用稀释剂，作为这样的稀释剂，例如能够使用水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯化异硬脂醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类等。

此外，在该情况下，在医药制剂中也可以含有制备等渗性溶液所需的足够量的食盐、葡萄糖或甘油，另外，也可以添加通常的助溶剂、缓冲剂、镇痛剂等。

在制作吸入剂的情况下，可以列举气雾剂、粉末状吸入剂、液态吸入剂等各种形态。

此外，在上述各制剂中，作为药学上可接受的载体，也可以根据需要配合着色剂、保存剂、香料、风味剂、甜味剂等或其他医药品。

在本发明中，1天给药量是表示在1天给药的有效成分的量。在本发明的治疗剂中，本发明的化合物或其盐的给药日的1天给药量根据患者的症状、体重、年龄、性别等不同而不同，不能一概而论。例如作为本发明的化合物，通常成人(体重50kg)优选0.01～24mg/day，更优选为1～32mg/day，更加优选为4～12mg。

另外，上述的各给药单位形态中所应当配合的化合物1的量根据要应用其的患者的症状或其剂型等而并不固定。通常每给药单位形态中，口服剂时希望设为0.05～1000mg，注射剂时希望设为0.01～500mg，栓剂时希望设为1～1000mg。

本发明的治疗剂根据各种制剂形态、患者的年龄、性别等条件、患者的症状的程度等适当确定。例如片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂和乳剂被口服给药。注射剂单独或者与葡萄糖、氨基酸等通常的补充液混合而在静脉内给药，进而根据需要单独在动脉内、肌肉内、皮内、皮下或腹腔内给药。栓剂在直肠内给药。

以下，列举实施例更详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。

另外，本说明书中记载的所有的文献和刊物无论其目的如何都通过参照将其全文引入本说明书中。

另外，本领域技术人员通过本说明书的记载可以了解本发明的目的、特征、优点及其思想，本领域技术人员根据本说明书的记载能够容易地实施本发明。用于实施发明的最优选的方式和具体的实施例等表示的是本发明的优选实施方式，是为了例示或说明而表示的，并不将本发明限定为这些方式。对于本领域技术人员而言，知晓在本说明书所公开的本发明的意图和范围内，能够基于本说明书的记载进行各种修饰。

实施例

在以下的实施例中，％只要没有特别说明，就表示重量百分率。

实施例中使用的各种试剂只要没有特别说明，就使用市售品。

在以下的实施例中，化合物1的富马酸盐使用通过国际公开第2016/121954号公报制造的产品。另外，在以下表示缩略符号的意思。

DMSO：二甲基亚砜

mpk：毫克/千克HPMC：羟丙甲纤维素

实施例1对使用小鼠B细胞的IgG产生的抑制效果

本试验参考非专利文献(Castigli et al.,J Allergy Clin Immunol 2007120(4):885-91)来实施。从由BALB/c小鼠采集的脾脏中分离制备CD43阴性的B细胞组分，悬浮在添加了抗CD40抗体、IL-4的含10％FBS的RPMI1640培养液中。将化合物1的富马酸盐以DMSO进行梯度稀释，在接种细胞的同时添加到培养板中。将在含有10％FBS的RPMI培养液中不添加抗CD40抗体、IL-4的情况作为对照(Control)。空白(vehicle)设为将DMSO在接种细胞的同时添加到培养板中。在37℃的CO₂培养箱内培养8天后，回收培养上清，使用抗IgG抗体ELISA kit(Thermo Fisher Scientific公司)测定培养上清中的IgG浓度。

图1表示所测定的IgG浓度的结果。

已知在IgA肾病中，产生了针对所分泌的半乳糖缺陷型糖链修饰IgA的IgG，它们形成大分子免疫复合物与病情的发病密切相关。

由图1的结果可知，化合物1用量依赖性地抑制IgG产生。由于确认了化合物1抑制因抗CD40抗体和IL-4刺激而由B细胞产生IgG，所以可以认为对IgA肾病显示出了优异的药效。

实施例2对通过IgG刺激的细胞因子产生的抑制效果

本试验参考非专利文献(Chang et al.,Arthritis Res Ther 2011 13(4):R115)实施。在固相化了人IgG的96孔板中，接种悬浮在含有10％FBS的RPMI1640培养液中的人单核细胞THP-1。将化合物1的富马酸盐用DMSO进行梯度稀释后，添加到接种有细胞的培养板中。将没有固相化IgG的孔中接种细胞的情况作为对照(Control)。空白(vehicle)设为将DMSO在细胞接种的同时添加到培养板中的情况。在37℃的CO₂培养箱内培养4小时后，回收培养上清，使用抗TNFαELISA kit(R&D system公司)，测定培养上清中的TNFα浓度。

图2表示所测定的TNFα浓度结果。

已知在IgA肾病中，形成大分子免疫复合物的IgG诱导经由FCγ受体的炎症性细胞因子产生与病情的发病密切相关。

由图2的结果表明，化合物1用量依赖性地抑制TNFα产生。由于确认了本化合物1抑制因IgG刺激而由人单核细胞产生TNFα细胞因子，所以可以认为对IgA肾病显示优异的药效。

实施例3 IgA肾病模型小鼠(HIGA小鼠)中的肾功能下降抑制效果

本试验使用报告作为IgA肾病的模型小鼠的HIGA小鼠(Muso et al.,KidneyInternational 1996 50:1946-1957)来实施。对14周龄至16周龄的HIGA小鼠(日本SLC株式会社)1天1次连续6周口服给药空白(Vehicle)、化合物1的富马酸盐或依鲁替尼(Iburutinib)(比较例1)。对照(Control)不是IgA肾病模型小鼠(HIGA小鼠)，而是相同周龄的Balb/c小鼠(日本SLC株式会社)。Vehicle为0.5％HPMC。1天给药量设为空白(Vehicle)：10ml/kg、化合物1的富马酸盐：10mpk、依鲁替尼(Iburutinib)：30mpk。推定化合物1的富马酸盐1mpk和依鲁替尼3mpk中，AUC为同等的浓度，化合物1的富马酸盐10mpk和依鲁替尼30mpk中，AUC为同等。从6周后的小鼠采集末梢血，测定血液中的尿素氮浓度。使用UREANITROGEN(BUN)Colorimetric Detection Kit(Arbor Assays公司)测定血中的尿素氮浓度。图3表示所测定的血中尿素氮浓度(Blood urea nitrogen；BUN)。

血中尿素氮浓度(BUN)的上升与肾功能下降之间显示出相关性(Liu et al.,Renal failure 2016 38(9):1347-1352)，血中尿素氮浓度(BUN)的下降表明肾功能被改善。

由图3的结果表明，化合物1的富马酸盐(本发明)与空白(Vehicle)组相比，抑制血中尿素氮浓度的上升。另外，化合物1的富马酸盐(本发明)与比较例1(依鲁替尼)相比，显示出更显著地使血中尿素氮浓度下降。

由于确认到化合物1与空白(Vehicle)相比更显著地使血中尿素氮浓度(BUN)下降，所以可以认为对IgA肾病显示优异的药效。此外，即使与作为现有品BTK抑制剂的比较例1(依鲁替尼)的血中尿素氮浓度(BUN)相比较，在化合物1的富马酸盐给药组中也显示血中尿素氮浓度明显下降，表明化合物1作为IgA肾病治疗药的有用性。在使用已知为IgA肾病的模型小鼠的HIGA小鼠的实验中，在具有相同BTK抑制作用的比较例1中没有确认到药效，相对于此，利用化合物1显示优异的药效，这是出乎意料的发现。

另外，本说明书中记载的所有的文献和刊物无论其目的如何都通过参照将其全文引入本说明书中。另外，本说明书包括主张本申请的优先权的基础的日本专利申请特愿2019-229171号(2019年12月19日申请)的权利请求的范围、说明书和附图的公开内容。

对本发明的几个实施方式进行了说明，但这些实施方式是作为例子示出的，并非意图限定本发明的范围。这些新的实施方式能够以其它的各种方式实施，在不脱离发明要点的范围内，能够进行各种省略、替换、变更。这些实施方式及其变形包括在本发明的范围和要点内，并且包括在与权利请求范围内所记载的发明均等的范围内。

Claims (29)

1.一种慢性肾小球肾炎的治疗剂，其特征在于：

含有下述通式(I)所示的化合物或其盐作为有效成分，

式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。

2.如权利要求1所述的治疗剂，其特征在于：

在通式(I)中，

X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

3.如权利要求1或2所述的治疗剂，其特征在于：

有效成分为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

4.如权利要求1～3中任一项所述的治疗剂，其特征在于：

慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

5.一种用于治疗慢性肾小球肾炎的医药组合物，其特征在于：

含有下述通式(I)所示的化合物或其盐作为有效成分，

式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。

6.如权利要求5所述的医药组合物，其特征在于：

在通式(I)中，

X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

7.如权利要求5或6所述的医药组合物，其特征在于：

有效成分为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

8.如权利要求5～7中任一项所述的医药组合物，其特征在于：

慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

9.一种慢性肾小球肾炎的治疗方法，其特征在于：

包括将有效量下述通式(I)所示的化合物或其盐向需要其的对象给药的步骤，

式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：

在通式(I)中，

X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

11.如权利要求9或10所述的方法，其特征在于：

所述通式(I)的化合物为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

12.如权利要求9～11中任一项所述的方法，其特征在于：

慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

13.用于治疗慢性肾小球肾炎的下述通式(I)所示的化合物或其盐，

式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。

14.如权利要求13所述的化合物或其盐，其特征在于：

在通式(I)中，

X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

15.如权利要求13或14所述的化合物或其盐，其特征在于：

所述通式(I)的化合物为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

16.如权利要求13～15中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

17.下述通式(I)所示的化合物或其盐在慢性肾小球肾炎的治疗剂的制造中的应用，

式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。

18.如权利要求17所述的应用，其特征在于：

在通式(I)中，

X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

19.如权利要求17或18所述的应用，其特征在于：

所述通式(I)所示的化合物为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

20.如权利要求17～19中任一项所述的应用，其特征在于：

慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

21.一种慢性肾小球肾炎的治疗方法，其特征在于：

包括将下述通式(I)所示的化合物或其盐向需要其的对象给药的步骤，通过该给药，抑制形成大分子免疫复合物的IgG由免疫复合物－FCγ受体介导产生炎症性细胞因子，

式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。

22.如权利要求21所述的方法，其特征在于：

在通式(I)中，

X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

23.如权利要求21或22所述的方法，其特征在于：

所述通式(I)所示的化合物为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

24.如权利要求21～23中任一项所述的方法，其特征在于：

慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

25.一种抑制肾功能下降的方法，其特征在于：

包括将下述通式(I)所示的化合物或其盐向需要其的对象给药的步骤，

式中，X表示可以具有取代基的含氮C3－C10杂环亚烷基；

Y表示－C(R₄)＝C(R₅)(R₆)或－C≡C－R₇；

W和Z分别独立地表示N或CH；

n表示0到2的整数；

R₁表示可以具有取代基的氨基；

R₂和R₃相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基、可以具有取代基的包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或氰基；

R₄、R₅、R₆和R₇相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。

26.如权利要求25所述的方法，其特征在于：

在通式(I)中，

X为1,3－亚哌啶基；

Y为乙烯基；

Z为CH；

W为N；

n为0；

R₁为氨基；

R₂和R₃的一方为氢原子，另一方为氢原子、卤素原子或氰基。

27.如权利要求25或26所述的方法，其特征在于：

所述通式(I)所示的化合物为(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺或其盐。

28.如权利要求25～27中任一项所述的方法，其特征在于：

肾功能下降与慢性肾小球肾炎相关。

29.如权利要求28所述的方法，其特征在于：

慢性肾小球肾炎为IgA肾病或紫癜性肾炎。

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