JP2012229251A - リソフィリン類縁体とその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
R1は、水素原子であるか、もしくは構造式-C(=O)R3を有する基である。この化合物はLSFの活性側鎖部分(5-R-ヒドロキシヘキシル基)を持ち、LSFよりも高い力価と経口生体内利用率を有しうる。また、Rは低級アルキル基である。化合物は、糖尿病、炎症、および自己免疫疾患の処置に使われる。病状または病態が、1型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、2型糖尿病、内臓肥満に関係した疾病、多発性硬化症、腸炎、乾癬、リウマチ様関節炎、もしくはアルツハイマー病、である。
【選択図】図1
Description
ここに記載する発明は、the National Institute of HealthによるGrant Numbers DK 63521 and R21DK 063521を冠する政府援助を受けてなされたものである。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本出願は、下記の仮出願の優先権を請求するものである。則ち、本出願は、provisional patent application serial no. 60/712,114(2005年08月29日出願、この参照により本開示に含まれる)の優先権を請求する。
構造式II、構造式III、構造式IVの化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに、薬学的に許容される担体もしくは添加剤とを含んだ薬学的組成物(この組成物は、そうした化合物もしくは塩の有効量を含むのが好ましい)。
1型糖尿病の処置方法もしくは予防方法であって、そうした処置を要する哺乳類(ヒトなど)へと、構造式II、構造式III、構造式IVの化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を投与すること、を含んだ方法。
細胞生存力の保護のための方法(特に膵臓β細胞を保護する能力)であって、細胞に(in vitroもしくはin vivoで)保護に有効な量の構造式II、構造式III、構造式IVの化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を接触させること、を含んだ方法。
医療処置(1型糖尿病の処置など)に使用するための、構造式II、構造式III、構造式IVの化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩。
哺乳類(ヒトなど)の1型糖尿病を処置するための医薬を調製するための、構造式II、構造式III、構造式IVの化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩の使用方法。
特に他に定めない限りは、本明細書中で用いる術語と科学用語のすべては、本発明の属する技術分野の当業者が常識として理解している意味と、同じ意味を有する。本明細書に開示した方法および物質と類似するかもしくは等しい方法および物質のすべてを、本発明の実施と試験に使うことが可能ではあるのだが、本明細書には好ましい方法および物質について記載してある。
本明細書では、「ハロゲン」("halogen")もしくは「ハロ」("halo")という語には、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードが含まれる。本明細書では、「ハロアルキル(基)」("haloalkyl")という語は、ひとつ以上のハログン置換基を具えたアルキル基のことを指し、例えば、クロロメチル基、フルオロエチル基、もしくはトリフルオロメチル基などである。
側鎖部分(5-R-ヒドロキシヘキシル基)を保っておいて、キサンチン類似骨格(5-アザ-7-デアザキサンチン-LSF)およびキサンチン非類似骨格を含む種々の窒素含有複素環化合物を調製して、そのヒドロキシヘキシル基と置換した。これらの複素環化合物のほとんどは市販されていたものである。5-アザ-7-デアザキサンチン(化合物10 および化合物 11 として示した)については、1,3,5-トリアジン誘導体である塩化シアヌルから合成した。J. D. Hepworth., Org. Synth., 5, 27-29; R. Calabretta, C. Giordano, C. Gallina, V. Morea, V. Consalvi and R. Scandurra., Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 931-941; S. Horrobin., J. Chem. Soc., 1963, 4130-4145; そして S. H. Kim, D. G. Bartholomew, and L. B. Allen., J. Med. Chem., 1978, 21(9), 883-888を参照のこと。LSF類縁体の合成の一般的な反応式は、Scheme 1として示してある。本発明にかかる化合物の具体例は、図1に示した。化合物11 (CPW11)の合成を、図2のScheme 2に示してある。
本発明にかかる類縁体(CPW1からCPW15まで)を、膵臓β細胞株に用いて、炎症性サイトカインによる処理後のアポトーシス保護(OD450の減少を反映する)に関してと、インスリン放出に関して評価を行った(図5および図6)。β細胞の保護作用について述べると、いくつかの類縁体がLSFに比肩する力価を示し、また、特別な類縁体は低濃度(nM以下)で細胞を保護できた(図5)。インスリン放出アッセイでは、いくつかの化合物は、グルコースに反応してLSFと同様の効果を呈した(CPW1-15、図6)。
四種の化合物(CPW7、CPW8、CPW11、およびCPW12)について、インスリン分泌、細胞内ATP濃度、および、サイトカイン(ヒトIL-1βとIFN-γとTNF-αの混合物)に曝露しての細胞死の低減効果、を誘導する能力に関してヒト膵島上で評価を行った。結果は図7Aから図7Dに示した。
マウスのインスリン分泌性INS-1細胞株を用いて、LSF類縁体のβ細胞への作用を研究した。細胞をRPMI 1640培地(Life Technologies, Inc., Gaithersburg, MD)に入れ、10% 熱失活FBS、10 mM HEPES、200 μM L-グルタミン、1 mM ピルビン酸ナトリウム、5 nM 2-メルカプトエタノール、50 U/ml ペニシリン、および50 μg/ml ストレプトマイシンを加えてpH 7.4とした。細胞を、加湿培養器に5% 二酸化炭素を流して37℃で培養した。二日ごとに新鮮な培地に交換した。細胞の播種密度は105/cm2とした。培養容器はポリ-D-リジンおよびゼラチン(Sigma, St. Louis, MO)で覆い、剥離して死んだ細胞を逃さないようにして、播種した細胞数が、すべての処置条件の後に実際の細胞数に反映されるようにした。マウス組換え体IL-1β(5 ng/ml)、IFNγ(100 ng/ml)、およびTNFα(10 ng/ml; R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN)を併せて完全RPMI培地に懸濁させたものを、INS-1細胞に与えて処置した。LSF(Cell Therapeutics, Inc., Seattle, WAから提供)および類縁体を、サイトカインと同時に、完全RPMI培地に加えた。すべての処置は18時間に亘って行った。
炎症性サイトカインのある場合とない場合についての、INS-1細胞のインスリン分泌への、LSF類縁体の作用。β細胞を、アポトーシス検出色素で2時間から3時間に亘って室温で処置した。顕微鏡で見ると、アポトーシス細胞は赤紫色であった。結合しなかった色素を洗い流して、色素乖離剤を加えた後に、色濃度をOD 450nMで読みとって定量した。処置の終了時に、細胞をKrebs-Ringer-bicarbonate-HEPES緩衝液(KRB; 内容: 134 mM NaCl、4.7 mM KCl、1.2 mM KH2PO4、1.2 mM MgSO4、1.0 mM CaCl2、10 mM HEPES、0.1% BSA; 37℃、pH 7.4)で洗った。細胞を同じ緩衝液中で30分間に亘り前培養してから、15 mM D-グルコースを加えたKRB中で60分間培養した(J. T. Baker, Phillipsburg, NJ)。上清を回収し、遠心して残存細胞を除去した。上清中に分泌されていたインスリンを、マウスインスリンを基準として用い、RIAで定量した。細胞は基底状態(3 mM)、およびグルコース刺激状態(28 mM)に保持した。インスリン放出を、20 μMのLSFおよびその類縁体を使って観察した。INS-1細胞のインスリン分泌は以下の通りである。 (a) LSF、 (b) 化合物(compound)CPW11、および (c) 化合物 CPW12(+C-G3 = w/compound, w/o cytokines, 3 mM glucose; -C-G3 = w/o compound, w/o cytokines, 3 mM glucose; +C-G28 = w/compound, w/o cytokine, 28 mM glucose; -C-G28 = w/compound, w/o cytokine, 28 mM glucose; +C+G3 = w/compound, w/cytokines, 3 mM glucose; -C+G3 = w/o compound, w/cytokines, 3 mM glucose; +C+G28 = w/compound, w/cytokines, 28 mM glucose; -C+G28 = w/o compound, w/cytokines, 28 mM glucose)。結果は図9aから図9cに示してある。
CPW12に付加をした類縁体群についての反応式を示した(図3Aから図3DのScheme 3AからScheme 3D、図4のScheme 4を参照のこと)。図3Aから図3Dには、Scheme 3AからScheme 3Dとして、側鎖部分の改変について記してある(参考:V. Cere, C. Mazzini, C. Paolucci, S. Pollicino and A. Fava, J. Org. Chem., 1993, 58, 4567-4571; C. Paolucci, S. Pollicino and A. Fava, J. Org. Chem., 1995, 60, 169-175; F. Sato, Y. Tomuro, H. Ishikawa and M. Sato., Chem. Lett., 1980, 99-102; およびG. Cerichelli, C. Grande, L. Luchetti and G. Mancini, J. Org. Chem., 1991, 56, 3025-3030)。
◆ 細胞調製
β-TC6細胞株を、RPMI 1640培地(Life Technologies, Rockville, MD)に入れ、10% 熱失活ウシ胎児血清、10 mM HEPES、200 pM L-グルタミン、50 units/ml ペニシリン、および50 μg/ml ストレプトマイシンを加えてpH 7.4とする。細胞は、37℃の加湿培養器に5% 二酸化炭素を流して培養する。二日ごとに新鮮な培地に交換する。特に他に定めない限りは、細胞の播種密度は105/cm2である。実験に用いた細胞容器(ディッシュとチャンバースライド)は、ポリ-D-リジンおよびゼラチン(Sigma, St. Louis, MO)で覆い、剥離して死んだ細胞を逃さないようにして、播種した細胞数が、すべての処置条件の後に実際の細胞数に反映されるようにした。
β-TC6細胞を、媒体単独で処置するか、または、組換え体マウスIL-1β(5 ng/ml)とIFN-γ(100 ng/ml)とTNF-α(10 ng/ml)(R&D Systems, Minneapolis, MN)とを混合して完全RPMI培地に懸濁させたもので処置する。LSF(Cell Therapeutics, Inc., Seattle, WA)もしくはその類縁体を、サイトカインと同時に、完全RPMI培地に、濃度1 nMから20 pMの範囲で加える。すべての処置は18時間に亘って行う。結果は図8Aから図8Pに示した。
処置の終了時に、細胞をKrebs-Ringer-bicarbonate-HEPES緩衝液(KRB; 内容: 134 mM NaCl、4.7 mM KCl、1.2 mM KH2PO4、1.2 mM MgSO4、1.0 mM CaCl2、10 mM HEPES、0.1% ウシ血清アルブミン; 37℃、pH 7.4)で洗った。細胞を同じ緩衝液中で30分間に亘り前培養してから、15 mM D-グルコースを加えたKRB中で60分間培養する(J. T. Baker, Phillipsburg, NJ)。上清を回収し、遠心して残存細胞を除去する。上清中に分泌されていたインスリンを、マウスインスリンを基準として用い、EIAで定量する。結果は図9Aから図9Pに示した。
マウス脾細胞を96-wellプレートに均等に播種して、LPS(1.0 ng/ml)を使う場合と使わない場合のそれぞれについて、LSFもしくは一連の類縁体を加えて、18時間処置する。蛋白質溶解物をHybond-P膜に転写し、続いて燐酸化STAT4に対するポリクローナル抗体でプローブする。ハイブリダイゼーションした膜を、ECLおよびオートラジオグラフィーにかける。試料は三回繰り返す。結果は図10に示してある。
Claims (17)
- 下記の構造式IIIを有する化合物あるいはその薬学的に許容される塩であって、
- 下記の構造式IVを有する化合物あるいはその薬学的に許容される塩であって、
また、R3 は低級アルキル基であり、 また、 i は1から約20の範囲の整数であり、また、j は0から約20の範囲の整数であり、また、各 R5基中の i と j との和が、2から約22の範囲であり、また、 R5 基のうちのひとつ以上が水素原子では無いことを特徴とする、化合物。 - R3のそれぞれが独立に、水素原子、メチル基、エチル基、もしくはプロピル基であることを特徴とする、請求項1もしくは2に記載の化合物。
- R3のそれぞれが独立に、水素原子、メチル基、もしくはエチル基であることを特徴とする、請求項3記載の化合物。
- R3のそれぞれが独立に、水素原子もしくはメチル基であることを特徴とする、請求項4記載の化合物。
- R3のそれぞれが、水素原子であることを特徴とする、請求項5記載の化合物。
- 下記の構造式V又はVIを有する化合物あるいはその薬学的に許容される塩であって、
- 以下の構造式:
- 以下の構造式VII、VIII、IXを有する化合物あるいはその薬学的に許容される塩であって、
- 以下の構造式:
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含むことを特徴とする、薬学的組成物。
- 医療に使うための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の、哺乳類の病状または病態を予防するかもしくは処置する上で有効な医薬を調製するための使用方法であって、
前記病状もしくは前記病態が、炎症であるかもしくは自己免疫疾患症状であることを特徴とする、使用方法。 - 前記医薬が、液体である担体を含むことを特徴とする、請求項13記載の使用方法。
- 前記医薬が、固体である担体を含むことを特徴とする、請求項13記載の使用方法。
- 前記病状または病態が、1型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、2型糖尿病、内臓肥満に関係した疾病、多発性硬化症、腸炎、乾癬、リウマチ様関節炎、もしくはアルツハイマー病、であることを特徴とする、請求項13から15のいずれか一項に記載の使用方法。
- 前記病状または病態が1型糖尿病であることを特徴とする、請求項16記載の使用方法。
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