JP6619361B2 - IgA腎症を治療するためのジンセノサイドM1の使用 - Google Patents
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Description
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、2014年11月3日に出願された米国仮出願第62/074,247号に対する優先権を主張する。
1.1 動物モデルおよび実験プロトコル
B細胞欠損マウスは、Academia Sinica(Professor John T.Kung、Institute of Molecular Biology、台北、台湾)から得、国防医療センター(National Defense Medical Center)(台北、台湾)の動物センターで維持した。IgANは、精製したIgA抗ホスホリルコリン抗体および肺炎球菌C−多糖類抗原(PnC)の連日注射によって誘導した[14]。全ての動物実験は、国防医療センター(National Defense Medical Center)の動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)の承認を得て行われ、実験動物のケアおよび使用のためのNIHのガイドラインと一致していた。
台湾特許出願第094116005(I280982)号および米国特許第7,932,057号に記載されているような当該技術分野で公知の方法により、ジンセノサイドM1である、20−O−β−D−グルコピラノシル−20(S)−プロトパナキサジオール(以下、LCHK168と称する)を調製した。実験の間の全体を通して、マウスを強制経口投与によって60mg/kgのLCHK168またはビヒクルで毎日処置し、最初の用量は疾患誘導の2日前に与えた。
体重を毎週測定した。尿試料を毎週代謝ケージにおいて採取し、尿タンパク質を測定した。血清試料を14および28日に採取して、血液尿素窒素(BUN)およびクレアチニン(Cr)の血清レベルを測定した。腎臓の組織病理に関して、組織を10%の緩衝ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋し、次いで切片(3μm)を調製し、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。増殖、好中球浸潤、硬化症、または糸球体周辺炎症を示す糸球体のパーセンテージを、無作為にサンプリングした糸球体50個を光学顕微鏡によって400倍の倍率で計数することによって決定した。
IHCに関して、ホルマリン固定およびパラフィン包埋した組織切片または凍結切片を、DAKO抗体希釈緩衝液(DAKO)で希釈した、CD3、F4/80、CD4、CD8、CD11c、コラーゲンIVに対する抗体で4℃にて一晩インキュベートし、次いで同じ緩衝液中の西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合2次抗体(DAKO)と室温にて1時間インキュベートした。HRP結合抗体の場合、DAB(DAKO)も添加した。ヘマトキシリンを使用して核を対比染色した。陽性細胞は、Pax−It定量的画像分析ソフトウェアにより400倍の倍率で、20個の連続した糸球体において、または皮質領域における尿細管間質区画の20個のランダムに選択した視野において計数した。
腎組織中のROSレベルを測定するために、試料を、基質として1.25mMのルシゲニン(Sigma、St.Louis、MO、USA)を含有するKrebs−Hepes緩衝液と室温にてインキュベートし、マルチラベルマイクロプレートリーダー(Hidex)上で15秒間隔にて2連で発光数を測定した。ROS活性は、相対発光単位(RLU)/15分/器官乾燥重量mg(すなわち、RLU/15分/mg)またはRLU/15分/mlとして表した。
マウス由来の脾細胞をトリス緩衝化塩化アンモニウムで処理して赤血球を除去し、洗浄し、10%のウシ胎仔血清、Hepes緩衝液、L−グルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを補足したRPMI1640培地中に再懸濁した。細胞を、FITC結合抗マウスCD44、フィコエリトリン結合抗マウスCD62抗体、およびアロフィコシアニン結合抗マウスCD4を使用して活性化T細胞サブタイプについて三重染色し、FACSCaliburを使用して分析した。
製造業者の指示書に従ってTRIzol試薬を使用して腎皮質RNAを抽出し、RT−PCRを使用してTLR2遺伝子発現を測定した。以下のプライマー:TLR2について、5’−GTCTCTGCGACCTAGAAGTGGA−3’(配列番号1)および5’−CGGAGGGAATAGAGGTGAAAGA−3’(配列番号2)、ならびにGAPDHについて、5’−TCCGCCCCTTCTGCCGATG−3’(配列番号3)および5’−ACGGAAGGCCATGCCAGTGA−3’(配列番号4)を使用した。製造業者の指示書に従ってApplied Biosystemsを使用してリアルタイム定量を実施した。増幅は、2−ΔCt法を使用してGAPDHについての値に正規化した。
各タンパク質試料を8%SDS−PAGEゲル上に流し、タンパク質をポリビニリデンジフルオリド膜上にエレクトロブロットし、次いでブロッキング緩衝液(5%スキムミルクを含有するトリス緩衝生理食塩水)中で室温にて1時間、次いで4℃にて一晩、NLRP3またはβ−アクチンに対するウサギ抗体とインキュベートした。洗浄後、膜を、同じ緩衝液中のHRP結合ヤギ抗ウサギIgG抗体と室温にて1時間インキュベートし、次いでUVP Biospectrumを使用して結合した抗体を検出した。
値は平均±SEである。2つの群間の比較はスチューデントのt検定を使用して実施した。P値>0.05は統計的に有意であるとみなした。
2.1 ジンセノサイドM1によるIgAマウスにおけるタンパク尿および血尿の有意な減少ならびに腎機能の保護
疾患対照マウス、すなわち、ビヒクルで処置したIgANマウス(対照IgANマウス)は、疾患誘導の14日から尿タンパク質レベルが増加し、これらは28日目の研究終了まで上昇した(図1)。この作用はLCHK168(IgAN+LCHK168)によって顕著に阻害されたが、マウスは依然として正常な未処置の対照と比較して軽度のタンパク尿を示した。さらに、28日目にBUN(図2A)およびCr(図2B)の血清レベルが有意に増加したことを示している疾患対照マウスと比較して、IgAN+LCHK168マウスは、より良好な腎機能を示した。14日目に、BUNおよびCrの血清レベルは、疾患対照、IgAN+LCHK168、および正常対照マウスの間に有意な差はなかった。
図3に示すように、28日目に、疾患対照IgANマウスは、病巣に関連したびまん性増殖であるが、典型的な半月体;糸球体における分節状硬化および/または好中球浸潤、尿細管間質区間における激しい糸球体周辺単核白血球浸潤、およびタンパク円柱を伴う散在性尿細管萎縮を示したが、この腎障害はLCHK168の投与によって有意に阻害された。
さらに、IHCを実施してマウスにおける腎臓に浸潤した単核白血球の表現型および分布を評価した。CD3+T細胞(図4)、F4/80+単球/マクロファージ(図5)、CD4+T細胞(図6)、CD8+T細胞(図7)、CD11c+樹状細胞(図8)およびコラーゲンIV(図9)に関して、局所的であるが、強い染色が、正常対照と比較して28日目に疾患対照マウスにおける腎間質組織、大部分は糸球体周辺パターンにおいて見られたが、14日目に腎臓において炎症細胞および線維症はほとんど見られなかった。対照的に、IgAN+LCHK168マウスは、28日目の疾患対照マウスと比較して、これらの炎症細胞の浸潤および腎臓における線維症の有意な減少を示した(*p<0.05、**p<0.01、***p<0.005)。
ROSは、IgANを含む様々な種類の腎障害における加速および進行を導く主要な有害因子であると考えられている。したがって、腎臓組織におけるROSレベルを全身的に測定した。疾患対照マウスは、正常対照と比較して28日目に腎組織において上昇したROSレベルを示した(図10)。LCHK168投与は、疾患対照マウスと比較して、14日目の腎組織のROSレベルの増加を大きく阻害し、28日目の腎組織におけるROSレベルの増加を実質的に阻害した(*p<0.05、***p<0.005)。
細胞性免疫はIgANの病因に長く関係しているので、フローサイトメトリーによって脾細胞におけるT細胞活性化を調べた。図11に示すように、正常対照と比較して、疾患対照マウスにおいて記憶CD4+T細胞の明らかな増加が観察された。LCHK168投与は、疾患対照マウスと比較して、記憶CD4+T細胞の有意な減少を誘導した。(*p<0.05)。
研究者らは、TLR2の発現レベルがIgANにおける腎炎症および線維症と相関することを実証した。したがって、リアルタイムRT−PCRによって腎臓におけるTLR2 mRNAレベルを測定した(図12)。28日目に有意に増加したTLR2 mRNAレベルを示したIgAN対照マウスと比較して、IgAN+LCHK168群のマウスはTLR2 mRNAレベルを有意に低下させたが、14日での差は統計的に有意ではなかった(*p<0.05)。
成熟は、免疫応答のDCにより媒介される調節における重要な段階である。DC成熟に対するLCHK168の効果を調べるために、フローサイトメトリーによってDCにおけるCD40、CD80およびCD86の発現レベルを調べた。そして、ウェスタンブロットによってNLRP3インフラマソーム発現を検出した。偽と比較したIgA−IC刺激により、DCにおけるCD40、CD80、およびCD86の発現が増大した。対照的に、LCHK168処置により、これらの分子の発現レベルは有意に低下した(図13)。さらに、LCHK168で処置したDCにより、NLRP3タンパク質発現の有意な減少が示された(図14)。
Claims (12)
- 治療に有効な量のジンセノサイドM1を含む、必要とする対象におけるIgA腎症(IgAN)を治療するための組成物。
- 前記対象の(1)糸球体における、メサンギウム細胞増殖を含む固有細胞増殖、半月体形成、好中球浸潤および分節状硬化、ならびに(2)尿細管間質区画における、間質性(特に糸球体周辺)単核白血球炎症、線維症、およびタンパク円柱を伴う尿細管萎縮からなる群から選択されるIgANの1つまたは複数の症状を低減または軽減させるのに有効である、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象の腎組織において、活性酸素種(ROS)レベルを減少させ、全身性記憶CD4+T細胞を減少させ、樹状細胞の成熟を阻害し、および/またはNLRP3インフラマソーム発現を阻害するのに有効である、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象において、タンパク尿もしくは血尿を減少させるか、または血清尿素窒素レベルもしくは血清クレアチニンレベルを低下させるのに有効である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ジンセノサイドM1は、非経口または経腸により投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ジンセノサイドM1は、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、細胞障害性薬、免疫抑制剤、および血管拡張剤からなる群から選択される、IgANを治療するための1種以上の治療剤と組み合わせて投与される、請求項1に記載の組成物。
- 必要とする対象におけるIgA腎症(IgAN)を治療するための医薬を製造するためのジンセノサイドM1の使用。
- 前記医薬は、前記対象の(1)糸球体における、メサンギウム細胞増殖を含む固有細胞増殖、半月体形成、好中球浸潤および分節状硬化、ならびに(2)尿細管間質区画における、間質性(特に糸球体周辺)単核白血球炎症、線維症、およびタンパク円柱を伴う尿細管萎縮からなる群から選択されるIgANの1つまたは複数の症状を低減または軽減させるのに有効である、請求項7に記載の使用。
- 前記医薬は、前記対象の腎組織において、活性酸素種(ROS)レベルを減少させ、全身性記憶CD4+T細胞を減少させ、樹状細胞の成熟を阻害し、および/またはNLRP3インフラマソーム発現を阻害するのに有効である、請求項7に記載の使用。
- 前記医薬は、前記対象において、タンパク尿もしくは血尿を減少させるか、または血清尿素窒素レベルもしくは血清クレアチニンレベルを低下させるのに有効である、請求項7に記載の使用。
- 前記ジンセノサイドM1は、非経口または経腸により投与される、請求項7に記載の使用。
- 前記ジンセノサイドM1は、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、細胞障害性薬、免疫抑制剤、および血管拡張剤からなる群から選択される、IgANを治療するための1種以上の治療剤と組み合わせて投与される、請求項7に記載の使用。
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