WO2020145416A1 - 진세노사이드 rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사구체 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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- the ginsenoside Rg3 inhibits apoptosis, and preferably suppresses ER stress of the podocytes.
- ginsenoside Rg3 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof 5 g was homogeneously blended and sterilized instantaneously and then packaged in small packaging containers such as glass bottles and plastic bottles.
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Abstract
본 발명은 진세노사이드(ginsenoside) Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사구체 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 진세노사이드 Rg3이 인간 발세포(podocyte)의 ER 스트레스에 의한 세포사멸 및 염증반응을 억제하여 인간 발세포의 손상을 막을 수 있음을 확인하였으므로, 상기 진세노사이드 Rg3 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사구체 질환 치료 또는 예방용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 진세노사이드(ginsenoside) Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사구체 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
다수의 질환은 혈액이 정화/여과되는 신장 내 고리모양(looping) 혈관의 클러스터인 사구체를 공격함에 의해 신장 기능에 영향을 미친다. 사구체 질환은 사구체가 이러한 기능을 더 이상 충족시키지 못하는 질환이다. 사구체에 대한 손상은 유체 및 폐기물을 적절하게 여과시키는 신장의 능력에 영향을 미친다. 이는 소변 중 혈액(혈뇨) 및/또는 단백질 (단백뇨)로 연결된다.
사구체 질환으로 임상 증상에 따라 급성 사구체신염, 급속 진행형 사구체신염, 신증후군, 무증상성 요이상, 만성 사구체신염으로 분류될 수 있다. 이 중 신증후군은 신장 사구체간벽 기능의 결함으로 사구체 투과성이 증가하여 혈청단백(특히 알부민)이 소변으로 소실됨으로써 발생하며(심한 단백뇨; 1일 3.5g이상), 저알부민혈증(혈청알부민치 3.0 g/dl 이하), 고지질혈증, 그리고 전신부종을 특징으로 하는 임상증후군이다.
신증후군은 원인에 따라 일차성과 이차성 신증후군으로 나누며, 신장에만 국한하여 나타나는 일차성 신증후군은 소아 신증후군 환아의 90% 이상을 차지하며 미세변화 신증후군(minimal change nephrotic syndrome), 국소상분절성사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis; FSGS), 막성 신증(membranous nephropathy; MGN), 막증식성 사구체신염(membranoproliferative glomerulonephritis; MPGN)이 해당된다. 또한 우리나라 등에서 사구체신염 중 가장 흔한 IgA 신증도 신증후군에서 15% 정도를 차지한다.
이차성 신증후군은 소아 신증후군의 10%를 차지하며 원인으로는 알레르기성 자반증 등의 전신질환, 금속에 의한 경우, 용혈성 연쇄구균, 매독 등의 세균감염, 류마티스성 관절염, 임신중독증, 선천적 질환 등이 있다. 우리나라에서는 특징적으로 B형 간염바이러스에 의한 사구체신염을 흔히 볼 수 있다.
일차성 사구체 질환의 경우 스테로이드나 알킬 같은 면역억제제가 주된 치료 방법이다. 하지만 스테로이드 같은 면역억제제는 감염, 당뇨병, 백내장, 골괴사 같은 많은 합병증을 흔히 유발할 수 있다. 따라서 스테로이드 대체약물이나 스테로이드와 함께 투여하여 치료효과를 높이거나 스테로이드 용량 감량을 통해 부작용을 줄일 수 있는 약물계발이 시급한 실정이다.
당뇨병과 고혈압에 의한 만성 사구체 질환에 대한 현행 치료는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 또는 스타틴과 같은 혈압 및 혈중 콜레스테롤을 제어하기 위한 약물치료를 포함한다. 현행 치료에도 불구하고, 만성 신장병의 진행을 정지시키고 신증후군의 징후 및 증상을 치료하기 위한 신규한 요법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
한편, 인삼은 예부터 다양한 유익한 효능으로 인해 한약재나 건강식품에 많이 사용되고 있으며, 사포닌으로서 다양한 진세노사이드(ginsenoside) 성분들을 함유하고 있다. 또한, 이러한 사포닌 함량이 높은 인삼의 약효를 증가시키기 위해 건조 또는 고온 고압의 열처리 가공법 등이 적용되고 있으며, 홍삼이 그 대표적인 예이다. 인산과 홍삼에는 사포닌 성분으로서 진세노사이드 Ro, Ra1, Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re Rf 및 Rg1이 공통적으로 포함되어 있으나, 진세노사이드 Rg2, Rg3, Rh1, Rh2, Rg5, Rg6, Rf4, Rk1 및 Rk3의 경우 홍삼에만 포함되어 있다.
이에, 본 발명자들은 홍삼에 포함되어 있는 사포닌 성분을 이용하여 사구체 질환 치료제를 개발하기 위해 노력한 결과, 진세노사이드 Rg3이 사구체 세포 중 인간 발세포(podocyte)의 ER 스트레스에 의한 세포사멸 및 염증반응을 억제하여 인간 발세포의 손상을 막을 수 있음을 확인하여, 본 발명의 진세노사이드 Rg3 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사구체 질환 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
[비특허문헌]
Huang et al., Arch. Pharm. Res., 31(3), pp323-329, 2008
Wang et al., Br. J. Cancer, 98(4), pp792-802, 2008
Yuan et al., Mol. Med. Report, 3(5), pp825-831, 2010
Tian et al., Phytother. Res., 23(4), pp486-491, 2009
Lee et al., J. Pharm. Pharmacol., 60(11), pp1531-1536, 2008
Kang et al., Biol. Pharm. Bull., 30(10), 1975-1978, 2007
Kang et al., Free Radic. Res., 41(10), pp1181-1188, 2007
[규칙 제91조에 의한 정정 11.03.2019]
본 발명의 목적은 진세노사이드(ginsenoside) Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사구체 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 진세노사이드(ginsenoside) Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사구체 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사구체 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 진세노사이드(ginsenoside) Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사구체 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 치료보조제를 제공한다.
또한, 본 발명은 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사구체 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명은 진세노사이드(ginsenoside) Rg3이 인간 발세포(podocyte)의 ER 스트레스에 의한 세포사멸 및 염증반응을 억제하여 인간 발세포의 손상을 막을 수 있음을 확인하였으므로, 상기 진세노사이드 Rg3 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사구체 질환 치료 또는 예방용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
도 1은 인간 발세포(podocyte) 손상모델에서 진세노사이드(ginsenoside) Rg3에 의한 세포 생존율을 확인한 도이다:
control: 진세노사이드 Rg3 및 퓨로마이신 무처리 인간 발세포군;
+Rg3 5 μM: 진세노사이드 Rg3 5 μM을 72시간 처리한 인간 발세포군;
+Puromycin 10 ㎍/㎖: 퓨로마이신(puromycin) 10 ㎍/㎖을 48시간 처리한 인간 발세포군; 및
+Puromycin 10 ㎍/㎖ + Rg3 5 μM: 진세노사이드 Rg3 5 μM을 24시간 전처리한 후 퓨로마이신 10 ㎍/㎖을 48시간 처리한 인간 발세포군.
도 2는 인간 발세포 손상모델에서 진세노사이드 Rg3 및 Rg5에 의한 세포 생존율을 확인한 도이다:
control: 진세노사이드 Rg3, Rg5 및 퓨로마이신 무처리 인간 발세포군;
+Rg3 5 μM: 진세노사이드 Rg3 5 μM을 72시간 처리한 인간 발세포군;
+Rg5 5 μM: 진세노사이드 Rg5 5 μM을 72시간 처리한 인간 발세포군;
+PAN 10 ㎍/㎖: 퓨로마이신 10 ㎍/㎖을 48시간 처리한 인간 발세포군; 및
+Rg3+PAN: 진세노사이드 Rg3 5 μM을 24시간 전처리한 후 퓨로마이신 10 ㎍/㎖을 48시간 처리한 인간 발세포군; 및
+Rg5+PAN: 진세노사이드 Rg3 5 μM을 24시간 전처리한 후 퓨로마이신 10 ㎍/㎖을 48시간 처리한 인간 발세포군.
도 3은 인간 발세포 손상모델에서 진세노사이드 Rg3에 의한 세포사멸 억제 효과를 확인한 도이다.
도 4는 인간 발세포 손상모델에서 진세노사이드 Rg3에 의한 ER 스트레스 억제 효과를 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 진세노사이드(ginsenoside) Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사구체 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 치료보조제를 제공한다.
본 발명에서, 상기 진세노사이드 Rg3은 당업계에 공지된 추출 및 분리하는 방법을 사용하여 인삼 또는 홍삼으로부터 추출 및 분리하여 수득한 것을 사용할 수 있고, 또는 화학적 합성으로 합성된 것을 사용할 수 있으며, 하기 [화학식 1]로 기재되는 화학식을 갖는다:
또한, 상기 진세노사이드 Rg3의 입체이성질체(stereoisomer)로서 진세노사이드 20(S)-Rg3 및 진세노사이드 20(R)-Rg3을 갖는다.
또한, 상기 진세노사이드 Rg3은 발세포(podocyte)의 세포사멸을 억제하는 것이 바람직하고, 발세포의 ER 스트레스를 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 사구체 질환은 국소분절성사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis; FSGS)일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 사구체 질환은 IgA 신증(IgA nephropathy; IgAN), 미세변화 신증후군(minimal change nephrotic syndrome) 및 막성신증(membranous nephropathy; MGN)을 포함하는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서 본 발명자들은 신증후군 및 사구체 경화증 질병모델로 알려진 인간 발세포 손상모델에서 진세노사이드 Rg3의 효과를 알아보기 위하여, 인간 발세포에 진세노사이드 Rg3을 전처리하고 퓨로마이신을 처리하여 세포사멸을 유도한 후 세포 생존율을 확인한 결과, 퓨로마이신을 단독처리한 경우보다 진세노사이드 Rg3을 전처리한 후 퓨로마이신을 처리한 경우 세포 생존율이 향상되는 것을 확인하였다(도 1 및 도 2 참조).
또한, 본 발명자들은 진세노사이드 Rg3을 전처리하고 퓨로마이신을 처리하여 세포사멸을 유도한 인간 발세포에서 세포사멸 지표 단백질의 발현이 감소하므로, 상기 진세노사이드 Rg3이 인간 발세포의 세포사멸 억제 효과를 나타냄을 확인하였다(도 3 참조).
또한, 본 발명자들은 진세노사이드 Rg3을 전처리하고 퓨로마이신을 처리하여 세포사멸을 유도한 인간 발세포에서 ER 스트레스 단백질 중 세포사멸 관련 단백질의 발현이 감소하므로, 상기 진세노사이드 Rg3이 인간 발세포의 ER 스트레스 억제 효과를 나타냄을 확인하였다(도 4 참조).
따라서, 본 발명의 진세노사이드 Rg3은 세포사멸이 유도된 인간 발세포의 세포 생존율을 향상시키고, 인간 발세포의 ER 스트레스에 의한 세포사멸 및 염증반응을 억제하는 효과를 나타내므로, 사구체 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 [화학식 1]로 표시되는 진세노사이드 Rg3뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체, 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 [화학식 1]로 표시되는 진세노사이드 Rg3은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, [화학식 1]로 표시되는 진세노사이드 Rg3을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출 된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 본 발명의 [화학식 1]로 표시되는 진세노사이드 Rg3에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.01 mg 내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사구체 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에서, 상기 진세노사이드 Rg3은 발세포의 세포사멸을 억제하는 것이 바람직하고, 발세포의 ER 스트레스를 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 사구체 질환은 국소분절성사구체경화증(FSGS)일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 사구체 질환은 IgA 신증(IgAN), 미세변화 신증후군 및 막성신증(MGN)을 포함하는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 진세노사이드 Rg3은 세포사멸이 유도된 인간 발세포의 세포 생존율을 향상시키고, 인간 발세포의 ER 스트레스에 의한 세포사멸 및 염증반응을 억제하는 효과를 나타내므로, 사구체 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 것 외에는 다른 성분에 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 15 g이다.
상기 외에 본 발명의 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 인간 발세포 배양
사구체 세포 중 발세포 손상(Podocyte injury)이 사구체 질환에 가장 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이에, 본 발명에서는 Dr. SaleemMA의 인간 발세포 세포주(J Am Soc Nephrol 13: 630-638; 2002)를 획득하여 사용하였다. 상기 인간 발세포 세포주를 10% FBS가 포함된 RPMI 배지로 33℃, 5% CO2 하에서 배양하였다.
<실시예 2> 진세노사이드(ginsenoside) Rg3의 제조
사구체 질환에 있어서 진세노사이드 Rg3의 효과를 알아보기 위하여, 진세노사이드(ginsenoside) Rg3 건조 분말을 DMSO에 용해하여 50 mM 진세노사이드 Rg3 용액을 제조한 후 4℃ 냉장 보관하였다.
<실험예 1> 인간 발세포 손상모델에서 진세노사이드 Rg3에 의한 세포 생존율 확인
퓨로마이신(puromycin)을 처리하여 세포사멸이 유도된 인간 발세포는 인간 발세포 손상모델로서 신증후군(nephrotic syndrome) 및 사구체경화증(glomerulosclerosis)를 포함한 사구체 질환 모델로 잘 알려져 있다. 이에, 인간 발세포 손상모델에 있어서 진세노사이드 Rg3의 효과를 알아보기 위하여, 진세노사이드 Rg3을 단독처리한 인간 발세포, 세포사멸을 유도한 인간 발세포 및 진세노사이드 Rg3을 전처리한 후 세포사멸을 유도한 인간 발세포에서 진세노사이드 Rg3에 의한 세포 생존율 변화를 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>에 기재된 방법으로 배양한 인간 발세포 세포주 5×105 개를 100 mm-디쉬(dish)에 분주한 후, 10% FBS가 포함된 배지에서 33℃, 5% CO2 하에서 72시간 동안 배양하였다. 그 다음, 상기 배양한 세포에 상기 <실시예 2>에서 제조한 50 mM 진세노사이드 Rg3 용액을 희석하여 5 μM 진세노사이드 Rg3을 72시간 동안 단독처리한 후 현미경으로 관찰하여 세포 생존율을 확인하였다. 또한, 상기 배양한 세포에 퓨로마이신 10 ㎍/㎖를 48시간 동안 처리하여 세포사멸을 유도한 후 상기와 같이 세포 생존율을 확인하였다. 아울러, 상기 배양한 세포에 상기와 같은 방법으로 희석한 5 μM 진세노사이드 Rg3을 24시간 동안 전처리한 후 퓨로마이신 10 ㎍/㎖를 48시간 동안 처리하여 세포사멸을 유도한 다음, 상기와 같이 세포 생존율을 확인하였다(도 1).
또한, 인간 발세포 세포주 2×104 개를 96-웰 플레이트(well plate)에 24시간 동안 배양한 후, 진세노사이드 Rg3 또는 Rg5를 24시간 동안, 인간 발세포에 전처리하였다. 진세노사이드 Rg3 또는 Rg5를 전처리한 후 발세포 손상유도 물질로 퓨로마이신(PAN)을 세포배양액에 첨가하여 48시간 동안 배양하였다. 그 다음, 상기 발세포들을 Cell Counting Kit-8 (CCK-8, Dojindo)을 사용하여 세포 생존율을 분석하였다(도 2).
대조군으로 퓨로마이신 및 진세노사이드 모두 처리하지 않고 72시간 배양한 세포를 이용하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 세포사멸을 유도하지 않은 인간 발세포 대조군에 비해 퓨로마이신을 처리하여 세포사멸을 유도한 인간 발세포의 경우, 세포 수가 현저히 감소하는 것을 확인하였다. 반면, 진세노사이드 Rg3을 전처리한 후 퓨로마이신을 처리하여 세포사멸을 유도한 인간 발세포는 세포사멸을 유도하지 않은 인간 발세포 대조군과 유사한 세포 수를 유지하는 것을 확인하였다. 따라서, 진세노사이드 Rg3을 전처리한 후 퓨로마이신을 처리하여 세포사멸을 유도한 인간 발세포는 퓨로마이신을 단독처리하여 세포사멸을 유도한 인간 발세포에 비해 세포 생존율이 향상되는 것을 확인하였다(도 1).
또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 대조군에 비해, 진세노아시드 Rg5 전처리는 퓨로마이신으로 유도된 세포손상 보호효과가 없었으나 진세노아시드 Rg3 전처리는 퓨로마이신에 의한 발세포 손상을 유의하게 보호하는 것을 확인하였다(도 2).
<실험예 2> 인간 발세포 손상모델에서 진세노사이드 Rg3에 의한 세포사멸 억제 확인
인간 발세포 손상모델에서 진세노사이드 Rg3의 세포사멸 억제 효과를 알아보기 위하여, 진세노사이드 Rg3을 단독처리한 인간 발세포, 세포사멸을 유도한 인간 발세포 및 진세노사이드 Rg3을 전처리한 후 세포사멸을 유도한 인간 발세포에서 세포사멸 지표 단백질 발현 변화를 웨스턴 블럿팅(western blotting)을 수행하여 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실험예 1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 대조군 인간 발세포, 진세노사이드 Rg3을 처리한 인간 발세포, 퓨로마이신을 처리하여 세포사멸을 유도한 인간 발세포 및 진세노사이드 Rg3을 전처리한 후 퓨로마이신을 처리하여 세포사멸을 유도한 인간 발세포 각각을 회수하였다. 그 다음, 프로테아제 억제제(Protease inhibitor, Sigma) 및 포스파타아제 억제제 칵테일(Phosphatase inhibitor coctail 2,3, Sigma)이 풍부한 RIPA 완충액을 사용하여 상기 회수한 세포를 용해하여 단백질을 분리하였다. 상기 세포의 단백질 용해물(30 ㎍)을 SDS-PAGE로 전기영동한 후, PVDF 막(Immobilon-P)으로 전달시켰다. 그 다음, 세포사멸 지표 단백질로서 절단된 PARP(cleaved PARP) 발현 변화를 확인하기 위하여 일차 항체로 항-cleaved PARP 항체, 항-β-actin을 처리하여 반응시킨 후, 상기 막에 붙은 일차 항체에 HRP-접합 이차 항체를 붙이고, 이를 ECL(GE Healthcare-Life Sciences)을 이용하여 확인하였다. 이미지는 SRX-101A Medical Film Processor(Konica Minolta)를 이용하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 인간 발세포 대조군에 비해 퓨로마이신을 처리하여 세포사멸을 유도한 인간 발세포에서는 cleaved PARP가 증가하는 것을 확인하였다. 반면, 진세노사이드 Rg3을 전처리한 후 세포사멸을 유도한 인간 발세포의 경우 퓨로마이신에 의해 증가된 cleaved PARP가 감소하는 것을 확인하였다. 따라서, 상기 결과를 통해 진세노사이드 Rg3이 인간 발세포의 세포사멸을 억제하고, 퓨로마이신에 의한 인간 발세포 손상을 보호하는 것을 확인하였다(도 3).
<실험예 3> 인간 발세포 손상모델에서 진세노사이드 Rg3에 의한 ER 스트레스 억제 확인
인간 발세포 손상모델에서 진세노사이드 Rg3의 ER 스트레스 억제 효과를 알아보기 위하여, 진세노사이드 Rg3을 단독처리한 인간 발세포, 세포사멸을 유도한 인간 발세포 및 진세노사이드 Rg3을 전처리한 후 세포사멸을 유도한 인간 발세포에서 ER 스트레스 단백질 중 세포사멸 관련 단백질의 발현 변화를 웨스턴 블럿팅을 수행하여 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실험예 1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 대조군 인간 발세포, 진세노사이드 Rg3을 처리한 인간 발세포, 퓨로마이신을 처리하여 세포사멸을 유도한 인간 발세포 및 진세노사이드 Rg3을 전처리한 후 퓨로마이신을 처리하여 세포사멸을 유도한 인간 발세포 각각을 회수하였다. 그 다음, 상기 <실험예 2>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 웨스턴 블럿팅을 수행하였다. 이때 ER 스트레스 단백질 중 세포사멸 관련 단백질인 CHOP(C/EBP homologous protein)의 발현 변화를 확인하기 위하여 일차 항체로 항-CHOP 항체를 사용하였다. 또한, ER 스트레스를 확인하기 위하여 일차 항체로 항-인산화-NF-kB 항체를 사용하였다. 또한, 염증반응 전사조절 인자의 변화를 확인하기 위하여 일차 항체로 항-인산화-NF-κB 항체를 사용하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 인간 발세포 대조군에 비하여 퓨로마이신을 처리하여 세포사멸이 유도된 인간 발세포에서는 CHOP가 증가하는 것을 확인하였다. 반면, 진세노사이드 Rg3을 전처리한 후 세포사멸을 유도한 인간 발세포의 경우 퓨로마이신에 의해 증가된 CHOP가 감소하는 것을 확인하였다. 따라서, 상기 결과를 통해 진세노사이드 Rg3가 인간 발세포의 ER 스트레스를 억제하여 퓨로마이신에 의한 인간 발세포의 손상으로부터 보호하는 것을 확인하였다. 또한, Rg3 전처리는 염증반응 전사조절 인자인 NF-kB의 인산화 반응을 억제하여, Rg3가 ER 스트레스 억제뿐 아니라 염증반응 억제 효과(항염작용)도 있음을 확인하였다(도 4).
따라서, 상기 <실험예 1> 내지 <실험예 3>의 결과를 통해 진세노사이드 Rg3는 ER 스트레스에 의한 인간 발세포의 사멸과 염증반응을 억제하여 인간 발세포의 손상을 막음으로써, 사구체 질환의 예방 또는 치료에 사용될 가능성이 있음을 확인하였다.
<제조예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 10 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 10 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 환의 제조
진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1 환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
<1-5> 과립의 제조
진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 15 mg
대두 추출물 50 mg
포도당 200 mg
전분 600 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 mg을 첨가하여 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
<제조예 2> 건강식품의 제조
본 발명의 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
<2-1> 밀가루 식품의 제조
본 발명의 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 0.5 내지 5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
<2-2> 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 0.1 내지 5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<2-3> 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 5 내지 10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-4> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
<제조예 3> 건강음료의 제조
<3-1> 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 본 발명의 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 g을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 제조하였다.
<3-2> 야채 주스의 제조
본 발명의 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 g을 토마토 또는 당근 주스 1,000 ㎖에 가하여 야채 주스를 제조하였다.
<3-3> 과일 주스의 제조
본 발명의 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 g을 사과 또는 포도 주스 1,000 ㎖에 가하여 과일 주스를 제조하였다.
Claims (8)
- 진세노사이드(ginsenoside) Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사구체 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 진세노사이드 Rg3은 발세포(podocyte)의 세포사멸을 억제하는 것을 특징으로 하는, 사구체 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 진세노사이드 Rg3은 발세포의 ER 스트레스를 억제하는 것을 특징으로 하는, 사구체 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 사구체 질환은 국소분절성사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis; FSGS)인 것을 특징으로 하는, 사구체 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 사구체 질환은 IgA 신증(IgA nephropathy; IgAN), 미세변화 신증후군(minimal change nephrotic syndrome) 및 막성신증(membranous nephropathy; MGN)을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 사구체 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 진세노사이드 Rg3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사구체 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제 6항에 있어서, 상기 사구체 질환은 국소분절성사구체경화증(FSGS)인 것을 특징으로 하는, 사구체 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제 6항에 있어서, 상기 사구체 질환은 IgA 신증(IgAN), 미세변화 신증후군 및 막성신증(MGN)을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 사구체 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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| NENP | Non-entry into the national phase |
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