EA023435B1 - Фармацевтическая композиция, включающая новый холиновый сокристалл эпалрестата - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая новый холиновый сокристалл эпалрестата Download PDFInfo
- Publication number
- EA023435B1 EA023435B1 EA201200489A EA201200489A EA023435B1 EA 023435 B1 EA023435 B1 EA 023435B1 EA 201200489 A EA201200489 A EA 201200489A EA 201200489 A EA201200489 A EA 201200489A EA 023435 B1 EA023435 B1 EA 023435B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- epalrestat
- pharmaceutical composition
- choline
- diabetic
- cocrystal
- Prior art date
Links
- 229960001231 choline Drugs 0.000 title claims abstract description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 75
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 title abstract description 67
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 title abstract description 67
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 61
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 10
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- -1 choline hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051153 Diabetic gastroparesis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003790 Foot Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 14
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- 239000007787 solid Chemical group 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- UNBPSYYIFVLVID-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-(trimethylazaniumyl)acetate Chemical compound NCC(O)=O.C[N+](C)(C)CC([O-])=O UNBPSYYIFVLVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100460719 Mus musculus Noto gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 101100187345 Xenopus laevis noto gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000034757 axonal type 2FF Charcot-Marie-Tooth disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии, в частности к фармацевтической композиции, включающей новый холиновый двукислотный сокристалл эпалрестата 5-[(1Z,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты. Изобретение связано также с терапевтическим применением фармацевтической композиции, включающей новый двукислотный сокристалл холина для лечения и/или профилактики различных заболеваний, включая лечение и/или профилактику осложнений диабета, лечение и/или профилактику гомоцистинурии, связанной с уменьшением уровней гомоцистеина в сыворотке крови, ингибирование альдозоредуктазы, а также создание кардиопротекторного эффекта у пациентов без диабета.
Description
Перекрестные ссылки с другими заявками
Заявка о подтверждении приоритета, соответствует 35 закону США, § 119, о предварительной заявке на патент США 61/094904, зарегистрирована 6 сентября 2008 г. и внесена в реестр по требованию.
Техническое описание
Изобретение связано с фармацевтической композицией, включающей новый сокристалл 5-[(1Ζ,2Ε)2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты, методами получения нового сокристалла, а также способами лечения и/или профилактики различных заболеваний при помощи фармацевтической композиции, включающей новый сокристалл холина.
Обоснование
Вещество 5-[(Ш,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусная кислота (показано ниже), бытовое название эпалрестат является известным активным фармацевтическим ингредиентом (ΑΡΙ), обладающим полезным терапевтическим действием, при использовании, например, в качестве ингибитора альдозоредуктазы:
Получение и фармакологическая активность эпалрестата описываются в патенте США № 4831045. Эпалрестат может использоваться для профилактики и/или лечения различных заболеваний, например, таких как осложнения диабета, а также для обеспечения кардиопротекторного эффекта у пациентов без диабета. Например, эпалрестат показан для лечения и/или профилактики диабетической нейропатии, различных других диабетических осложнений, включая, например, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую кардиомиопатию, диабетический гастропарез, диабетическую микроангиопатию, а также диабетическую макроангиопатию у млекопитающих. Эпалрестат также может использоваться для создания кардиопротекторного эффекта у пациентов без диабета, его также можно применять в качестве нейропротектора или средства лечения неврологических или нейродегенеративных заболеваний. Терапевтическая активность эпалрестата при различных заболеваниях была описана в клинической литературе, включая работы из приведенного ниже перечня, но не ограничиваясь ими:
МасЬи Н. е! а1., СеиЛа1 1гуо, 1996; 28:1273; М1уато1о 8. е! а1., СеиЛа1 1гуо, 1986; 18 (Ех!га 155ие III): 82; Со!о Υ. е! а1., 1оигиа1 о£ СЬтса1 аиЛ Ехрег1теи!а1 МеЛюше, 1990; 152:405; Ыакаио К. е! а1., 1оигиа1 о£ СЬтса1 апЛ Ехрег1теи!а1 МеЛюше, 1990; 152:137; Окато!о Н. е! а1., 1и!егиа1 МеЛюше, 2003;42:655-664; НатаЛа Υ. е! а1., Э1аЬе!ез Саге 2000;23:1539-44.; Со!о Υ. е! а1., Э1аЬе! МеЛ 1993;10 (зирр1 2):839-43; Со!о Υ. е! а1., ВютеЛ РЬагтасойег 1995;49:269-77; ИсЫЛа К. е! а1., С1ш ТЬег 1995; 17:460-6; Но!!а N. е! а1., 1 Э1аЬе!ез СотрЬсаЛоиз 1996; 10:168-72; Но!!а N. е! а1., Э1аЬе!ез Саге 2006; 29:1538-44; Ма!зиока К. е! а1., Э1аЬе!ез Кез С1ш Ргас! 2007;77(зирр1 1): 8263-8; Nакауата М. е! а1., Э1аЬе!ез Саге 2001; 24:1093-8; ВаЬа М., 1оита1 о£ !Ье Рег1рЬега1 №гуоиз 8уз!ет 2003; 8:170; Υа8иЛа Н. е! а1., Э1аЬе!ез Саге 2000:23:705: 1кеЛаТ. е! а1., Э1аЬе!ез КезеагсЬ и СЬЫса1 РгасИсе 1999;43:193-198: Ка!ауата М. е! а1., Е1ес!гоеисерЬа1одгарЬу аиЛ СЬЫса1 №игорЬу8ю1оду/Е1ес1готуодгарЬу аиЛ Мо!ог Сои!го1 1995; 97:81 аиЛ М1за\уа 8. е! а1., №иго1оду 2006; 66: 1545-9.
Хотя терапевтическая эффективность - это первое, на что необходимо обращать внимание в случае использования терапевтического средства, такого как эпалрестат, форма предполагаемого лекарственного препарата, например соль или твердая форма (например, кристаллическая или аморфная) может являться важным условием, определяющим фармакологические свойства, а также процесс разработки ΑΡΙ, пригодного к применению. Например, каждая соль или каждая твердая форма предполагаемого лекарственного препарата может иметь различные свойства (физические и химические). Различия в физических свойствах особой твердой формы ΑΡΙ, такой как сокристалл, соль, или полиморфная модификация исходного вещества, могут влиять на фармацевтические параметры ΑΡΙ, например, такие как стабильность при хранении, сжимаемость и плотность. Все указанные показатели могут иметь большое значение для составления формулы лекарственного препарата и процесса производства продукта. Кроме того, они могут влиять на растворимость и скорость растворения, которые являются важными факторами, определяющими биодоступность. Поскольку эти физические свойства часто определяются твердой формой ΑΡΙ, они могут в существенной степени воздействовать на многие аспекты, включая выбор вещества для использования в качестве ΑΡΙ, итоговую лекарственную форму, оптимизацию производственных процессов, а также всасывание ΑΡΙ в организме Кроме того, определение формы, в наибольшей степени пригодной для дальнейшей разработки лекарственного средства, может сократить время и затраты на получение лекарственного продукта.
В этой связи получение чистых кристаллических форм чрезвычайно важно для разработки лекарственного средства. Получение такой формы может обеспечить более высокие показатели химических и
- 1 023435 физических свойств предполагаемого лекарственного средства. Например, кристаллические формы часто имеют лучшие химические и физические свойства, чем аморфные. Дополнительным подтверждением преимущества кристаллической формы является тот факт, что такая форма может обладать более благоприятным фармакологическим профилем, чем аморфная форма, или может быть проще для получения итогового лекарственного вещества. Кристаллическая форма также может обеспечивать более высокие показатели стабильности при хранении.
Одним из таких физических свойств, которое может влиять на процесс получения лекарственного средства, является сыпучесть твердого вещества до и после измельчения. Сыпучесть определяет, насколько просто можно будет оперировать с веществом в процессе получения фармацевтической композиции. Если частицы измельченного в порошок вещества не могут свободно перемещаться относительно друг друга, специалист по формуле должен будет принять во внимание этот факт при разработке лекарственной формы препарата (таблетки или капсулы), для чего может потребоваться применение дополнительных компонентов, таких как глиданты, включая, например, коллоидный силиконовый диоксид, тальк, крахмал, или трехосновный фосфат кальция.
Другим важным свойством твердого состояния фармацевтического вещества является скорость растворения в водном растворе. Скорость растворения активного ингредиента в жидкости желудка пациента может влиять на результаты лечения, так как этот показатель может определять скорость, с которой перорально применяемое действующее вещество может достигнуть кровотока пациента.
Еще одним потенциально важным свойством твердого состояния фармацевтического вещества является тепловое поведение, включая точку плавления. Точка плавления твердой формы лекарственного вещества должна быть достаточно высокой, чтобы не происходило плавления или пластической деформации при стандартных операциях в процессе производства, или же затвердения лекарственного препарата из-за пластической деформации при хранении. (См., например, Сои1б, Р. Ь. Ιηΐ. 1. РЬагтасеийск 1986 33 201-217). В некоторых случаях может оказаться необходимо нагреть твердое вещество до температуры выше 100°С. Например, одна из фармацевтических компаний предпочитает точки плавления (тр), указанные далее по категориям в порядке предпочтения: + (тр > 120°С), 0 (тр 80-120°С), а также -(тр < 80°С) (Ва1ЬасЬ §.; Кот С. Ιηΐ. 1. РЬагтасеийск 2004, 275, 1-12).
Активные молекулы лекарственного препарата могут быть превращены в соли, приемлемые для терапевтического применения с фармацевтической точки зрения. Кристаллические соли лекарственного препарата могут иметь преимущества перед неструктурированной формой вещества (улучшение растворимости, стабильности; оптимизация процессов приготовления и т.д). Кроме того, различные кристаллические формы соли могут иметь те или иные преимущества друг перед другом. Однако образование кристаллической соли непредсказуемо и фактически не всегда возможно. Кроме того, нет никакого способа предсказать свойства отдельной кристаллической соли вещества, пока эта форма не образовалась.
Поиск необходимых условий для получения специфической кристаллической формы соли вещества, обладающей необходимыми фармацевтическими свойствами, может потребовать значительного времени и усилий.
Можно получить желаемые свойства ΑΡΙ за счет образования сокристалла ΑΡΙ непосредственно из ΑΡΙ или его соли. Сокристаллы - это кристаллы, которые содержат две или больше молекул, отличающихся друг от друга. Примеры сокристаллов представлены в Базе данных по структурам Кембриджа. Примеры сокристаллов также описаны в следующих работах: Ейег М.С. апб Абктопб Ό.Α., 1. СЬет. §ос, СЬет. Согатип. 1990, 589-591: Ейег М. С., МасОопа1б, ТС. апб ВетЯет 1., Ас1а С^у8ΐа11од^., §есй В, ЗйисГ 8сг 1990 В46 256-262; апб Ейег М.С., игЬапс/ук-Ырко\У5ка Ζ., Ζ^а-ЕЬ^аЬ^т^ М., апб РапиШо Т.А., 1. Ат. СЬет. §ос. 1990 112 8415-8426. Указанные статьи представлены в данной работе в качестве справочной литературы. В данном материале также указаны следующие работы: СогЬо1/ С.Н., апб НегЦебг Н.Р. Ас1а С’гуъГ 2000 В56 625-534; апб 8епЬП Китаг У.8., Ыап§1а А., Каΐе А.К., апб Сагге11 Н.Ь., С’гу51а1 ОгомбЬ & Пемци, 2002 2 313-318.
За счет формирования сокристалла самого ΑΡI или соли ΑΡI с предшественником (который является еще одним компонентом сокристалла), можно создать новую форму твердого состояния АРф обладающую уникальными свойствами по сравнению с существующими твердыми формами ΑΡI или его соли. Например, сокристалл может иметь другие показатели растворения и/или растворимости, по сравнению с самим действующим веществом или его солью, сокристаллы, содержащие активные действующие ингредиенты (АРШ), могут использоваться для их доставки в разные отделы организма с определенной терапевтической целью. Новые формулы лекарственного средства, содержащие сокристаллы АРН с предшественниками, использование которых допустимо с фармацевтической точки зрения, могут в некоторых случаях превосходить по свойствам существующие формулы лекарственного средства. Однако процесс образования сокристалла непредсказуем и фактически не всегда возможен. Кроме того, не существует никакого способа предсказать свойства отдельного сокристалла вещества, пока он не образуется. Помимо этого поиск необходимых условий для получения специфической сокристаллической формы вещества, обладающей приемлемыми фармацевтическими свойствами, может потребовать значительного времени, усилий и ресурсов.
Кристаллическая форма вещества, кристаллическая форма соли вещества или сокристалл, содер- 2 023435 жащий само вещество или его соль, в целом, обладают различными кристаллографическими и спектральными свойствами, по сравнению с другими кристаллическими формами, имеющими тот же самый химический состав. Кристаллографические и спектральные свойства отдельной формы могут быть измерены при помощи разных методов, в частности, для этого используют методы дифракции в рентгеновских лучах (ΧΚΡΌ), кристаллографии отдельного кристалла в рентгеновских лучах, ЯМР спектроскопии твердого вещества, например 13С СР/ΜΆδ ЯМР, или спектроскопии комбинационного рассеяния Катап. Конкретная кристаллическая форма вещества, его соли или сокристалла также часто обладает характерным тепловым поведением. Тепловое поведение может быть измерено в лаборатории при помощи, например, определения точки плавления капиллярным методом, ТОЛ и Ό8Ο
Далее приводится подробное описание, разъясняющее различные аспекты и варианты применения изобретения. В самом широком смысле изобретение можно использовать без указания особенностей этих аспектов и вариантов применения. Кроме того, эти аспекты и варианты применения представляют собой примерные обобщения. Дополнительные объекты применения и преимущества изобретения будут частично указаны в описании далее, а в отдельных аспектах будут являться логическим следствием описания. Эти сведения также могут быть получены в процессе непосредственного использования изобретения. Объекты и преимущества изобретения будут разъяснены и описаны при помощи элементов и сочетаний, указанных, в частности, в прилагаемых заявительных документах.
Изучив различные формы изобретения, в результате проведения большого количества экспериментов изобретатели обнаружили новый сокристалл холина эпалрестата, холин водород диэпалрестат.
Изобретение в его различных формах связано с процессами получения нового сокристалла холина эпалрестата, фармацевтической композиции, содержащей новый сокристалл холина эпалрестата, а также его использованием для лечения и/или профилактики различных заболеваний, таких как диабетические осложнения. Это вещество также обладает кардиопротекторным действием при лечении пациентов без диабета.
Термином ΧΚΡΌ в данном тексте обозначается метод порошковой рентгеновской дифракции. Представленные в данном документе данные ΧΚΡΌ были получены с помощью дифрактометра 1пе1 ХКО-3000 с СР8 датчиком, чувствительным к различным положениям (Сигуеб Ροδίΐίοη 8еп5111ге). для которого предел 2Θ составляет 120°. Данные в режиме реального времени были получены при помощи Си-Κα излучения при разрешении 0.03° 2Θ. Напряжение рентгеновской трубки и сила тока составляли 40 кВ и 30 мА соответственно. Щелевое отверстие монохроматора было 5 мм на 160 цм. Пробы были подготовлены для анализа и помещены внутрь тонкостенных стеклянных капилляров. Каждый капилляр был установлен в головку гониометра, которая представляет собой устройство, вращающее капилляры в процессе получения и записи данных. Калибровка прибора была выполнена с помощью силиконового стандарта сравнения.
В данном документе термин О8С относится к методу дифференциальной сканирующей калориметрии. Представленные здесь данные О8С были получены при помощи дифференциального сканирующего калориметра ТА ОгДгшпепк 02000. Пробу помещали в алюминиевый тигель О8С, и точно записывали вес пробы. Тигель завальцовывали, а содержимое нагревали в азоте при условиях, показанных на рисунках. В качестве стандарта при калибровке использовался металл индий.
В данном тексте термин 1Η-ΝΜΚ относится К методу протонной ядерной магнитно-резонансной спектроскопии. Данные по растворимости 1Η-ΝΜΚ, представленные в данном документе, были получены с помощью спектрометра Уапап 'тп' ΙΝΟνΑ-400 (частота 1Н Ьагтог = 399.8 МГц). Специфические параметры каждого спектра представлены на рисунках в приложении.
Как показано ниже (пример 3), данные по растворимости были получены при растворении в воде при комнатной температуре в течение примерно 24 ч с использованием кругового шейкера. Пробы были получены примерно через 1, 3, 6 и 24 ч и проанализированы при помощи УФ-спектрофотомерии с использованием спектрофотометра 8рес1гаМах Μ2 υν-νΐ8. Калибровка длины волны и фотометрической точности была проведена с использованием программного обеспечения 8рес1гаМах Ρτο 5, которое служило внутренним стандартом калибровки. Детектор обнулили, при помощи заполнения референсной лунки на микропластине водой, а затем вычли полученные сравнительные данные из экспериментальных. Пробы были проанализированы в УФ-спектре при комнатной температуре. Для нанесения проб использовали кварцевую плашку с 96 лунками.
В данном документе в отношении различных аналитических методик, описанных в нем, а также данных, полученных при помощи этих методик, термин в существенной степени означает то же, что и слово, означающее, что определенный набор аналитических данных не выходит за допустимые научные пределы. Это означает, что в рамках существующих специальных знаний признано, что описанная форма вещества полностью тождественна настоящему изобретению. В системе одной области специальных знаний признается, что определенные аналитические методы, такие, например, как ΧΚΡΌ, 1Η-ΝΜΚ и О8С, не дают абсолютно одинаковых результатов каждый раз, по причине, например, особенностей работы прибора, приготовления пробы, научной ошибки и т.п. Например, результаты ΧΚΡΌ (локализация пиков, интенсивность, и /или присутствие вещества) могут несколько отличаться в разных пробах, не- 3 023435 смотря на то, что пробы не выходят за установленные научные пределы, имеют ту же форму. Такое явление может возникать, например, из-за выбранной ориентации, различий в растворителях или содержании воды.
Эти области специальных знаний вполне способны при рассмотрении всей совокупности данных оценить, являются ли указанные различия следствием присутствия другой формы вещества и, таким образом, могут установить, являются ли аналитические данные в существенной степени сходными с данными, представленными в данном документе, при их сопоставлении. В этой связи, а также в соответствии с обычной научной практикой, не предполагается, что характерные аналитические данные нового вещества холин водород диэпалрестат, представленные здесь, будут восприняты буквально. То есть, данные, представленные в этом документе, не будут использоваться для установления полного тождества со сравнительными данными, например по присутствию каждого конкретного пика в результатах, полученных при помощи ΧΕΡΌ, указанных в данном документе, по каждому положению пика и/или степени интенсивности сигнала. Напротив, как обсуждалось выше, предполагается, что эти области специальных знаний, основанные на использовании принятых научных принципов, смогут помочь определить, на основании всей совокупности данных, представляют ли сравнительные и аналитические данные ту же или иную форму нового вещества холин-водород-диэпалрестат, представленного в данном документе.
В данном тексте термины холин-водород-диэпалрестат и сокристалл-холин-водороддвукислотный эпалрестат, включая варианты, для которых используется химическое название 5[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусная кислота вместо обычного названия эпалрестат, используются в качестве равноправных терминов для описания нового сокристалла холина эпалрестата.
Необходимо понимать, что, как приведенная здесь характеристика, так и последующее подробное объяснение, носят лишь описательный характер, и не ограничиваются лишь той формой изобретения, которая представлена в данном документе.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены результаты исследования сокристалла холин водород двукислотный эпалрестата методом ΧΚΡΌ в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. 2 представлен типичный вариант результата исследования термограммы Э8С сокристалла холин водород двукислотный эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. ЗА представлен типичный вариант результата исследования полного спектра ’Η-ΝΜΚ сокристалла холин водород двукислотный эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. ЗВ представлен типичный вариант результата исследования спектра ’Η-ΝΜΚ от 7.9 до 7,0 ррт сокристалла холин водород двукислотный эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. ЗС представлен типичный вариант результата исследования спектра ’Η-ΝΜΚ от 4.8 до 2,2 ррт сокристалла холин водород двукислотный эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. 3Ό представлен типичный вариант результата исследования спектра ’Η-ΝΜΚ от 2.11 до 2.00 ррт сокристалла холин водород двукислотный эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. 4 представлены типичные результаты исследования методом ΧΚΡΌ промежуточного продукта, используемого в стандартном протоколе получения сокристалла холин водород двукислотный эпалрестата, в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. 5А представлен полный спектр ’Η-ΝΜΚ промежуточного продукта, используемого в стандартном протоколе получения сокристалла холин водород двукислотный эпалрестата, в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. 5В представлен типичный вариант результата исследования спектра ’Η-ΝΜΚ от 8.0 до 5,4 ррт промежуточного продукта, используемого в стандартном протоколе получения сокристалла холин водород двукислотный эпалрестата, в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. 5С показан спектр ’Η-ΝΜΚ от 4.6 до 2.2 ррт промежуточного продукта, используемого в стандартном протоколе получения сокристалла холин водород двукислотный эпалрестата; а также на фиг. 6А-6В показаны данные по растворимости холин сокристалл эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.
Описание вариантов изобретения
Изобретение связано с фармацевтической композицией, включающей новое вещество сокристалл холина эпалрестата. В частности, вновь открытый сокристалл представляет собой сокристалл холин водород двукислотный эпалрестат, в котором присутствуют два моля эпалрестата и один моль холина. Одним из вариантов изобретения является безводный сокристалл. Далее в примерах представлено описание, по крайней мере, одного типичного метода получения нового сокристалла холина эпалрестата в соответствии с изобретением.
Новый сокристалл, описанный в данном документе - это твердое кристаллическое вещество. Подтверждением этого являются результаты ΧΚΡΌ, представленные на фиг. 1, где видна высокая степень
- 4 023435 упорядоченности структуры вещества. Сокристалл обладает четко установленными физикохимическими свойствами. Сокристалл эпалрестата, описанный в данном документе, особенно удобен для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.
Новый сокристалл холина эпалрестата в существенной степени характеризуется результатами ΧΚΡΌ, показанными на фиг. 1, в существенной степени описывается данными термограммы Э8С. представленными на фиг. 2, в существенной степени описывается спектром 1Η-ΝΜΚ, показанным на фиг. 3А3Ό, а также в существенной степени характеризуется профилем растворимости, изображенным на фиг. 6А. Типичный перечень репрезентативных пиков ΧΚΡΌ нового сокристалла холина эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения представлен в табл. 1. Типичный перечень репрезентативных данных ΝΜΚ представлен в табл. 2.
Таблица 1
| °20 | <1 интервал (А) | Иетсиеивность {%) |
| 6.1 ±0.2 | 14.51+0.48 | 100 |
| 12.4*0.2 | 7.113=0.11 | 47 |
| 12.7 ±0,2 | 6.99+0.11 | 41 |
| 13.3+0.2 | 6. 66+0.10 | 35 |
| 14,1*0.2 | 628+0.09 | 31 |
| 15,3+0. 2 | 5.80+0.08 | 46 |
| 15.8*0.2 | 5.6О±0.07 | 16 |
| 16.6+0.2 | 5. 33+0.06 | 17 |
| 17.2±0.2 | 5,14+0,06 | 50 |
| 18.2+0.2 | 4.86+0.05 | 13 |
| 18.8+0.2 | 4 .72+0.05 | 19 |
| 20.0+0.2 | 4.43+0.04 | 13 |
| 20.2+0.2 | 4.39+0.04 | 9 |
| 21.3+0.2 | 4.18+0.04 | 72 |
| 21.6+0.2 | 4.11+0.04 | 78 |
| 22.9+0.2 | 3.8 9+0.03 | 23 |
| 24. 6+0.2 | 3.62+0.03 | 31 |
| 25.0+0.2 | 3.56*0.03 | 50 |
| 25.8+0.2 | 3.45+0.03 | 67 |
| 27.0+02 | 3.31+0.02 | 37 |
| 28.4*02 | 3.15+0.02 | 9 |
Таблица 2
| протоны | положение лика (ррт) | множественность | константа взаимодействия (Ηζ) | количество протонов |
| примесь | 2.06 | мультиллет | низкая интенсивность | |
| примесь | 2.09 | синглет | — | низкая интенсивность |
| 2.22 | дублет | 0.9 | 3 | |
| СНз (холин) | 3.10 | синглет | 4.5, частично скрытый водой | |
| СН2 (холин) | 3.38-3.40 | мультиллет | скрытый водой | |
| СНЗ (холин) | 3,81-3.85 | мультиллет | — | 1 |
| СН; | 4.50 | синглет | — | 2 |
| олефнн/аром этическое соединение | 7.35-7.40 | мультиллет | — | 2 |
| олефин/ароматическое | 7.43-749 | мультиплет | 4 |
соединение
Фармацевтическая композиция и способы лечения и/или профилактики
Новый сокристалл холина эпалрестата, описанный в данном документе, обладает той же фармакологической активностью, что и эпалрестат в форме свободной кислоты, и может использоваться для лечения и/или профилактики осложнений диабета, аналогичных тем, что указаны выше, включая, например, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, а также диабетическую нефропатию. Термин лечение или облегчение означает уменьшение симптомов, проявлений, или любых неблагоприятных эффектов заболевания, отмечаемых в любой определяемой степени у пациента, страдающего данным заболеванием, а термин профилактика означает полное или частичное (до определенной сте- 5 023435 пени) предотвращение развития заболевания, например, за счет задержки развития заболевания или уменьшения степени, до которой может развиться заболевание у пациента.
Соответственно, различные варианты практического применения изобретения включают способы профилактики и/или лечения ишемического заболевания сердца у млекопитающих, включая применение для лечения такого млекопитающего эффективного количества нового сокристалла холина эпалрестата, как указано в данном документе. Различные варианты практического применения изобретения также включают способы лечения и/или профилактики ишемического заболевания сердца у млекопитающих, включая применение для лечения такого млекопитающего фармацевтической композиции, содержащей новый сокристалл холина эпалрестата, а также приемлемое с фармацевтической точки зрения вещество для доставки активного ингредиента, носитель, и/или растворитель. При обычной ситуации у такого млекопитающего может развиться ишемия ткани сердца, или возникнуть риск ишемии сердца. Например, представитель класса млекопитающих из группы риска может ожидать проведения хирургической операции, или ему может проводиться большая хирургическая операция по поводу заболевания сердца, сердечно-сосудистой системы, или по другой причине. Таким образом, различные варианты практического применения изобретения включают методы, позволяющие обеспечить защиту миокарда при следующих обстоятельствах: хирургическое вмешательство, рецидивирование симптомов со стороны сердца или проявлений ишемии мозга, при диагнозе ишемическая болезнь сердца на фоне постоянного применения кардиопротекторных средств, при дисфункции или аритмии сердца, или при наличии риска развития этих заболеваний. В данном тексте термин млекопитающее обозначает биологический таксон, включающий род Ното (человек).
Различные варианты практического применения изобретения включают способы ингибирования альдозоредуктазы у млекопитающих, которым это необходимо, включая применение определенного количества нового сокристалла холина эпалрестата, ингибирующего альдозо-редуктазу, как указано в данном документе. Различные варианты практического применения изобретения также включают способы ингибирования альдозо-редуктазы у млекопитающих, которым это необходимо, благодаря применению фармацевтической композиции, включающей новый сокристалл холина эпалрестата, в соответствии с данным документом, а также приемлемое с фармацевтической точки зрения средство доставки активного вещества, носитель, и/или растворитель.
Дополнительные варианты практического применения изобретения включают способы лечения и/или профилактики одного или более осложнений диабета у представителей класса млекопитающих, имеющих одно или более осложнений диабета, включая применение для лечения такого млекопитающего эффективного количества нового сокристалла холина эпалрестата, как указано в данном документе. Осложнения диабета, которые можно лечить и/или развитие которых можно сдерживать при профилактическом вмешательстве, в рамках типичного метода применения изобретения, включают следующий перечень, но не ограничиваются им: диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетическая ретинопатия, диабетический гастропарез, катаракта, язвы стопы, диабетическая макроангиопатия, а также диабетическая микроангиопатия. Различные варианты практического применения изобретения могут использоваться как способы лечения и/или профилактики одного или более осложнений диабета у млекопитающих, имеющих одно или более осложнений диабета, включая применение для лечения такого млекопитающего эффективного количества фармацевтической композиции, как указано в данном документе.
Дополнительные варианты практического применения изобретения включают способы лечения и/или профилактики гомоцистинурии, и/или снижение уровней гомоцистеина в сыворотке крови, например у пациентов с диабетом, при применении эффективного количества нового сокристалла холина эпалрестата, или состава и/или формулы, включающих эффективное количество нового сокристалла холина эпалрестата, как указано в данном документе. Ιη νίνο, холин трансформируется в бетаин, известный также как триметилглицин или глицин бетаин. Как холин, так и бетаин, представляют собой вещества естественного происхождения, которые содержатся в разных продуктах питания (ΟΙίΠοΓ МК, Сигг Эгад Ме!аЪ 2005; 6:15-22). В биологических системах бетаин важен для метаболизма гомоцистеина, он также является донором метила. Следовательно, бетаин используется в терапевтических целях для того, чтобы уменьшить повышенные концентрации гомоцистеина (ναη ОиМепег С. е! а1., Ехрег! Ορίηίοη οη РЬагтасоШегару 2001; 2:1449-1460), а также одобрен для использования в США и Европе как терапевтическое средство для лечения генетически обусловленной гомоцистинурии (Су8!абаηе ргексггЪшд тГогтаЦог!. ΡΌΆ; СукПбаге ргобис! тГогтабощ ЕМЕА). Были проведены исследования на животных, в процессе которых животных лишали возможности получения холина с пищей. Было показано, что это приводит к повышению уровня гомоцистеина (8е!оие М. е! а1, 1 ΝιιΙγ §сг УПатшо1 2008; 54:483-90). Обогащение пищи холином, уменьшало повышенные уровни гомоцистеина (8е!оие М е! а1., Вгоксг В^ο!есЬηο1 ВюсНет 2008; 72: 1696-703). Эпидемиологические исследования с участием людей показали, что в популяции в целом, уровни потребления холина с пищей ниже рекомендуемого уровня потребления (Вгби1е8си А. е! а1., ΝιιΙγ 1 2009:8:14. При проведении пилотных исследований обогащение пищи холином снижало повышенные уровни гомоцистеина (ОННоГ МК е! а1., Ат 1 СПп ΝιιΙγ 2005:82:111-7). Повышенные уровни гомоцистеина связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями как у лиц с диабетом 2 типа (Нοοдеνееη
- 6 023435
ΕΚ е! а1., Айетюзскт ТЬготЬ Уазе ΒίοΙ 1998; 18:133-138), так и у лиц без диабета (Воз!от АО е! а1., АгсЬ 1и1ети Мей. 1999:159:1077-1080). Уровень гомоцистеина также повышен у пациентов с различными осложнениями диабета, не связанными с сердечно-сосудистой системой, включая диабетическую нефропатию (Воз!от АО е! а1., Аг1епо5с1ег ТЬготЬ Уазе ΒίοΙ. 1997; 17:2554-2558), диабетическую ретинопатию (Вга/юпЕ Ь. е! а1. Э|аЬе1е5 Саге 2008; 31:50-56), а также диабетическую нейропатию (АтЬгозсЬ А е! а1., 01аЬеОс Мейюше 2001; 18:185-192). Следовательно, применение нового сокристалла холина эпалрестата может оказать дополнительное полезное воздействие на лечение этих состояний.
Различные дополнительные варианты практического применения изобретения включают методы облегчения неврологических заболеваний и профилактику их развития с использованием ингибиторов альдозоредуктазы, что позволяет изменять нейротрофическую активность, связанную с действием определенных факторов, особенно уровней активности, связанных с СЫТР, как описано, например, в Патенте США № 6696407. Эти методы могут быть полезны при состояниях или обстоятельствах, вызванных нейротрофической активностью, обусловленной определенным фактором, например при неврологических заболеваниях, включая нейродегенеративные заболевания. Неврологическое заболевание в терминах этого документа - это отклонение активности невральной клетки от клинической нормы (этот термин может относиться к состоянию, ухудшающему активность невральной клетки). Примерами таких состояний являются нейродегенеративные заболевания (ЦНС и/или ПНС), нейропатии, вызванные токсическим воздействием (нейротоксичность), например, вследствие проведения химиотерапии (то есть, моторная нейропатия, вызванная винкристином или цисплатином), потребление алкоголя, а также иммунно-опосредованные неврологические заболевания, такие как рассеянный склероз (М§) и синдром Гийена-Барре, наследственные нейропатки, такие как нейропатия Шарко-Мари-Тута [ЬеЬо е! а1. (1992) Ат. 1. Нит, Оепе!. 50:42-55], заболевания, возникшие по причине травмы, а также снижение функциональной активности из-за процессов старения. Примеры нейродегенеративных заболеваний представлены ниже в перечне, но не ограничиваются им: хорея Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз (АЕ§), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, а также синдром Шай-Драгера. Указанные методы могут также быть полезными с точки зрения задержки развития неврологического заболевания, и, таким образом, могут использоваться у людей, не имеющих явных признаков заболевания, которым, однако, угрожает такой риск.
Как указывалось выше, дополнительные варианты практического применения изобретения связаны с использованием фармацевтической композиции, в состав которой входит любое количество (например, терапевтически эффективное количество) нового сокристалла холина эпалрестата, описанного в данном документе, а также фармацевтически допустимый носитель или наполнитель. Новый сокристалл холина эпалрестата, в соответствии с данным изобретением, обладает той же самой или сходной фармацевтической активностью, которая ранее указывалась для эпалрестата в форме свободной кислоты. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики различных состояний или заболеваний может содержать некоторое количество (например, терапевтически эффективное количество) нового сокристалла холина эпалрестата, описанного в данном документе, при соответствующих условиях, например, для лечения пациента с особым состоянием или заболеванием. Количество сокристалла в фармацевтической композиции может быть меньше терапевтически эффективного количества, и может быть связано, например, с другим веществом или другой формой эпалрестата, которые, после объединения, будут составлять терапевтически эффективное количество. В терминах этого документа терапевтически эффективное количество - это количество терапевтического средства, достаточное для того, чтобы вылечить, облегчить, и/или обеспечить профилактику состояния, поддающегося лечению и/или профилактике с применением инновационного соединения, в любой степени. Это может быть количество, достаточное для появления объективного терапевтического или профилактического эффекта, или доказанного облегчения симптомов. Данный эффект может быть доказан при помощи обычных исследований, принятых в данной области знаний. Эффект может включать, например, лечение, облегчение и/или профилактику состояний, указанных далее. Фактическое количество вещества, необходимое, например, для лечения какого-либо конкретного пациента, зависит от множества факторов, таких как: заболевание, которое подлежит лечению и/или профилактике; степень его тяжести; используемое фармацевтическое соединение; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; способ введения препарата; время применения: путь применения; скорость выведения эпалрестата; продолжительность лечения; использование любых других средств в сочетании со специфическим разработанным веществом или случайное применение других средств. То, каким будет фактическое количество вещества, используемое для конкретного пациента, также определяется другими факторами, известными в медицине. Эти факторы обсуждаются в работе Гудмана и Гилмана (Ооойтап апй Ойтап ТЬе РЬагтасо1од1са1 Ва818 о£ ТЬегареийсз, Теп!Ь ЕйЫоп, А. Ойтап, ЕНатйтап апй Ь. ПтЫтй, ейз., МсОта^-НШ Ргезз, 155-173, 2001).
Фармацевтическая композиция в соответствии с различными вариантами практического применения изобретения может быть представлена в любой фармацевтической форме, которая содержит новый сокристалл холина эпалрестата, как указано в данном документе. В зависимости от типа лекарственного продукта может быть выбран любой фармацевтически допустимый носитель или сочетание носителей, известных в данной области знаний. Выбор фармацевтически допустимого носителя зависит от фарма- 7 023435 цевтической формы и желательного метода применения. Для фармацевтической композиции нового сокристалла холина эпалрестата, в соответствии с различными вариантами практического применения изобретения, как указано в данном документе, может быть выбран носитель, который поддерживает форму сокристалла. Другими словами, в некоторых вариантах практического применения носитель не будет в существенной степени изменять форму сокристалла эпалрестата, описанную в данном документе. Аналогичным образом, в некоторых вариантах практического применениях носитель так же не будет обладать несовместимостью с эпалрестатом, что является способом, позволяющим не допустить какое-либо нежелательное биологическое действие или иное последствие вследствие незапланированного взаимодействия с любым другим компонентом (компонентами) лекарственного продукта.
В соответствии с различными вариантами практического применения, дозы инновационной фармацевтической композиции выбираются произвольно и содержат определенное количество единиц для обеспечения тождества доз и простоты применения.
Единица дозирования фармацевтической формы - это физически дискретная единица терапевтического средства, соответствующая состоянию пациента, который подлежит лечению. Однако подразумевается, что общая ежедневная доза нового сокристалла холина эпалрестата, описанного в данном документе, и фармацевтическая композиция на его основе, будет выбираться лечащим врачом, исходя из обоснованного медицинского суждения с использованием известных способов диагностики.
Поскольку новый сокристалл холина эпалрестата, описанный в данном документе, является более удобным веществом для приготовления лекарственных препаратов, предпочтительной формой для инновационной фармацевтической композиции является твердая форма дозирования лекарственного средства. Например, твердые формы дозирования для перорального применения могут включать капсулы, таблетки, драже, порошки и гранулы. В одном из вариантов практического применения типичной твердой формой для введения дозы лекарственного вещества является таблетка. Активный ингредиент может содержаться в твердой форме дозирования, которая обеспечивает быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение действующего вещества после попадания такого препарата в организм пациента. В таких твердых формах дозирования действующее вещество может быть смешано, по крайней мере, с одним инертным носителем, допустимым с фармацевтической точки зрения, например, цитратом натрия или дикальциевым фосфатом. Твердая форма дозирования может также содержать один или более различных дополнительных компонентов, включая, например:
a) наполнители или модифицирующие агенты, такие как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота; связывающие вещества;
b) такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик;
c) увлажнители, например глицерин;
ά) дезинтегрирующие агенты, такие как агар, карбонат кальция, крахмал картофеля или тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты, а также карбонат натрия;
е) вещества, замедляющие растворение, такие как парафин;
ί) вещества, ускоряющие всасывание, например соединения четвертичного аммония; д) увлажнители, например цетиловый спирт, моностеарат глицерина и й) абсорбенты, такие как каолин и бентонит; а также
г) любриканты, например тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, а также натрия лаурил сульфат. Твердые формы дозирования могут также включать средства, содержащие буфер. Они могут дополнительно содержать рентгеноконтрастные вещества, это могут быть соединения, высвобождающие только активный ингредиент(ы), или, что предпочтительно, могут начинать действовать в определенной части кишечника. Еще одной дополнительной возможностью является отсроченное начало действия активного вещества. В работе Кетгидки'к Рйагтасеийса1 8сгепсе§ (8гх1ееп1й Εάίίίοη Е. А. Майт, Маск РиЬйкйгпд Со., ЕаЧоп, Ра., 1980) описаны различные носители, используемые для изготовления формул фармацевтической композиции, а также известные методы получения этих формул. Твердые формы дозирования фармацевтической композиции в соответствии с различными вариантами практического применения изобретения могут также иметь покрытие, либо могут быть заключены в капсулу. Для получения такой формы дозирования могут быть применены энтеросолюбильное или другие виды покрытий, известные в данной фармацевтической области знаний.
Новый сокристалл холина эпалрестата, описанный в данном документе, может использоваться в одном из вариантов типичного практического применения, в твердой микроинкапсулированной форме с одним или более носителями, как указывалось выше. Микроинкапсулированные формы также могут использоваться в мягких и твердых желатиновых капсулах, при этом могут применяться такие носители как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоль с большим молекулярным весом, или подобные вещества.
Новый сокристалл холина эпалрестата, описанный в данном документе, может также использоваться для получения нетвердых формул, например, инъекционных препаратов или пластырей с эпалрестатом. Эти нетвердые формулы известны в данной области знаний. В нетвердой формуле сокристалл может распадаться, при определенных вариантах типичного практического применения. Например, разру- 8 023435 шение сокристалла может происходить в жидком носителе. В этом случае новый сокристалл эпалрестата, описанный в данном документе, может содержать промежуточные формы эпалрестата, используемого для получения нетвердой формулы. Новый сокристалл холина эпалрестата, описанный в данном документе, имеет преимущества с точки зрения стабильности и чистоты процессов создания таких формул.
Изобретение также связано с лечением и/или профилактикой сопутствующих заболеваний диабета, как указано выше. Изобретение позволяет получить способ лечения и/или профилактики сопутствующих осложнений диабета у млекопитающих, при использовании для лечения нового сокристалла холина эпалрестата, как указано в данном документе, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое вещество, в количестве, достаточном, чтобы обеспечить лечение и/или профилактику состояния, поддающегося лечению и/или профилактике при использовании инновационного соединения. Требуемое количество - это количество, достаточное, чтобы получить поддающийся обнаружению терапевтический и/или профилактический эффект, или ослабление симптомов заболевания. Эффект может включать, например, лечение и/или профилактику заболеваний, указанных в данном документе. Новый сокристалл холина эпалрестата и фармацевтической композиции, одним из компонентов которой является новый сокристалл холина эпалрестата, в соответствии с различными вариантами практического применения изобретения, могут использоваться в любом количестве, любой форме лекарственного продукта, а также при помощи любого пути эффективного применения, например для лечения. При этом все эти обстоятельства должны быть установлены для конкретной области знаний методом обычного научного эксперимента. После получения формулы препарата в желательной дозе, с содержанием соответствующего фармацевтически допустимого носителя, в соответствии с положениями данной области знаний, фармацевтическая композиция может применяться для лечения людей и других млекопитающих любым известным методом, например, перорально, ректально или местно (в виде порошков или других средств местного применения в виде твердых форм). В определенных вариантах практического применения новый сокристалл холина эпалрестата в соответствии с изобретением может применяться для достижения желательного терапевтического эффекта в дозах примерно от 0.001 до 50 мг/кг, от 0.01 до 25 мг/кг, или от 0.1 до 10 мг/кг веса тела пациента в день, один или более раз в день. В определенных вариантах практического применения изобретения также возможно использование дозы менее 0.001 мг/кг или более 50 мг/кг (например, в пределах от 50 мг/кг до 100 мг/кг) для лечения пациента. Как указывалось выше, количество, необходимое для конкретного пациента, будет зависеть от множества факторов, включая следующие: заболевание, его способ лечения и/или профилактики; степень тяжести; определенная фармацевтическая композиция, применяемая для лечения; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; способ введения; время применения; путь применения; скорость выведения эпалрестата; продолжительность лечения; использование любых других препаратов в сочетании с основным лечением, или их случайное применение; другие факторы, известные в медицине, также могут иметь значение. Как указывалось ранее, фармацевтическая композиция, включающая новый сокристалл холина эпалрестата, описанный в данном документе, может применяться как форма единицы дозирования.
Хотя изобретение представлено в данном документе с учетом различных типичных практических способов применения, необходимо учитывать, что эти варианты практического применения представляют собой лишь описание принципов существующего изобретения и его применения. Специалисты, являющиеся экспертами в данной области знаний, могут видеть, что возможно существование множества модификаций типичных вариантов практического применения изобретения, не выходящих за область изобретения.
Кроме того, необходимо учитывать, что различные особенности и/или характеристики разных способов практического применения изобретения могут быть объединены. Следовательно, нужно понимать, что могут существовать многочисленные модификации в дополнение к описанным вариантам практического применения, и могут быть разработаны другие способы использования, не выходящие за область изобретения. Кроме того, специалисты в конкретной области специальных знаний могут увидеть другие варианты практического применения изобретения после ознакомления с представленной в данном документе спецификации, а также после практического использования изобретения, представленного в данном документе. Предполагается, что спецификация и примеры будут восприняты только как иллюстрация типичного применения, в соответствии с данной областью знания и указаниями патентного заявления.
Примеры
Пример 1. Получение промежуточного продукта
К 265 мг (0.83 ммоль) суспензии эпалрестата в форме свободной кислоты и 20 мл абсолютного этанола добавили 0.187 мл 50% гидроксида холина (0.187 мл с плотностью 1.073 г/мл = 201 мг 50% гидроксида холина по весу =101 мг, 0.83 ммоль гидроксида холина). При реакции все твердые вещества растворились. Полученный раствор вылили в 400 мл диэтилового эфира, образовавшийся осадок профильтровали, и в результате получили 282 мг продукта. Полученные твердые компоненты высушили в вакуумном термостате при давлении 1-5 торр, при комнатной температуре в течение ночи. Собрали твердые компоненты и провели анализ промежуточного продукта по составу. В результате был получен характерный профиль ΧΚΡΌ, показанный на фиг. 4, а также 'Н-ЯМР спектр, представленный на фиг. 5А-5С.
- 9 023435
Пример 2. Получение сокристалла холин водород двукислотный эпалрестата
Смесь из 209 мг эпалрестата в форме свободной кислоты и 11 мл ацетона обработали ультразвуком в течение короткого периода времени и профильтровали через нейлоновый фильтр с размером пор 0.2 мкм. Фильтрат обработали 39 мг промежуточного продукта из примера 1 для получения суспензии. Суспензию перенесли в пробирку с крышкой и перемешивали примерно 4 дня на роторной мешалке. После фильтрации получили 56 мг твердого вещества холина водорода диэпалрестата. Провели анализ продукта: характерный профиль ΧΚΡΌ представлен на фиг. 1, ЭЗС термограмма показана на фиг. 2, а ’Н-ЯМР спектр - на фиг. 3Ά-3Ό. Анализ продукта на состав элементов выявил следующее:
| 1 %С | %Н | %Ν | %3 | |
| Экспериментальный (ΙΒ) | 54.13 | 4.48 | 5,40 | 17,11 |
| Теоретический | 56.66 | 5,30 | 5,66 | 17.29 |
Пример 3. Получение сокристалла холин водород двукислотный эпалрестата
Смесь из 85 мг эпалрестата в форме свободной кислоты и 20 мл абсолютного этанола обработали ультразвуком в течение короткого периода времени и профильтровали через нейлоновый фильтр с размером пор 0.2 мкм. Фильтрат обработали 26 мг промежуточного продукта из примера 1 с помощью ультразвука для получения суспензии. Суспензию перенесли в пробирку с крышкой и перемешивали примерно 4 дня на роторной мешалке. После фильтрации получили 36 мг твердого вещества холина водорода диэпалрестата. Продукт был подвергнут анализу: характерный профиль ΧΚΡΌ в существенной степени соответствует изображению на фиг. 1. Данные по растворимости были получены при растворении в воде готового продукта, а профиль растворимости показан на фиг. 6А. Как видно на фиг. 6А, при растворении концентрация эпалрестата увеличилась со временем до 249 рг/мл примерно через 24 ч. Как показано на фиг. 6В, сокристалл-холин-водород двукислотный эпалрестата обладает большей растворимостью при растворении в воде, чем эпалрестат в форме свободной кислоты.
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, ингибирующая альдозоредуктазу, включающая холин водород двукислотный сокристалл 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты, обладающий профилем ΧΚΡΌ, представленным на фиг. 1.
- 2. Способ лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, включающей ишемическое заболевание сердца, диабетическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую кардиомиопатию, диабетическую ретинопатию, диабетический гастропарез, катаракту, язву стопы, диабетическую макроангиопатию, диабетическую микроангиопатию, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.1.
- 3. Способ лечения, профилактики и/или задержки прогрессии неврологических или нейродегенеративных заболеваний, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.1.
- 4. Способ ингибирования альдозоредуктазы в организме млекопитающих, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.1.
- 5. Способ лечения и/или профилактики гомоцистинурии и/или снижение уровней гомоцистеина в сыворотке крови, в организме млекопитающих, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9490408P | 2008-09-06 | 2008-09-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201200489A1 EA201200489A1 (ru) | 2013-01-30 |
| EA023435B1 true EA023435B1 (ru) | 2016-06-30 |
Family
ID=41797847
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201200489A EA023435B1 (ru) | 2008-09-06 | 2009-09-03 | Фармацевтическая композиция, включающая новый холиновый сокристалл эпалрестата |
| EA201100245A EA016904B1 (ru) | 2008-09-06 | 2009-09-03 | Новый холиновый сокристалл эпалрестата |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100245A EA016904B1 (ru) | 2008-09-06 | 2009-09-03 | Новый холиновый сокристалл эпалрестата |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8906948B2 (ru) |
| EP (1) | EP2326632B8 (ru) |
| CN (1) | CN102216281B (ru) |
| AU (1) | AU2009288037B2 (ru) |
| CA (1) | CA2738231C (ru) |
| CY (1) | CY1119752T1 (ru) |
| DK (1) | DK2326632T3 (ru) |
| EA (2) | EA023435B1 (ru) |
| ES (1) | ES2639019T3 (ru) |
| GB (1) | GB2476202B (ru) |
| HU (1) | HUE034456T2 (ru) |
| LT (1) | LT2326632T (ru) |
| PL (1) | PL2326632T3 (ru) |
| PT (1) | PT2326632T (ru) |
| SI (1) | SI2326632T1 (ru) |
| UA (1) | UA106209C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010028132A2 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8697735B2 (en) | 2008-07-25 | 2014-04-15 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of epalrestat |
| SI2326632T1 (sl) | 2008-09-06 | 2017-11-30 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Nov kokristal holin epalrestata |
| EP2177215A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
| PL2665477T3 (pl) * | 2011-01-20 | 2016-05-31 | Bionevia Pharmaceuticals Inc | Kompozycje epalrestatu lub jego pochodnej o zmodyfikowanym uwalnianiu i sposoby ich stosowania |
| ITMI20120586A1 (it) | 2012-04-11 | 2013-10-12 | Milano Politecnico | Co-cristalli di 3-iodiopropinil butilcarbammato |
| CN103951634B (zh) * | 2014-05-07 | 2016-06-08 | 浙江东亚药业股份有限公司 | 一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物及其制备方法和应用 |
| MX2016014863A (es) * | 2014-05-27 | 2017-06-21 | Artificial Cell Tech Inc | Construccion capa a capa automatizada de nucleos recubiertos con multiples capas mediante fft. |
| KR20220003529A (ko) | 2019-04-01 | 2022-01-10 | 어플라이드 테라퓨틱스 인크. | 알도스 리덕타제의 억제제 |
| AU2020268368A1 (en) * | 2019-05-07 | 2022-01-06 | Ucl Business Ltd | Treatment and detection of inherited neuropathies and associated disorders |
| CN113336718B (zh) * | 2021-06-01 | 2023-02-28 | 天津大学 | 依帕司他-二甲双胍盐及其制备方法和应用 |
| CN113277962B (zh) * | 2021-06-01 | 2023-02-07 | 天津大学 | 依帕司他-二甲双胍盐水合物及其制备方法和应用 |
| CN113354596B (zh) * | 2021-06-01 | 2022-11-29 | 天津大学 | 依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用 |
| CN113292511B (zh) * | 2021-06-01 | 2022-11-25 | 天津大学 | 依帕司他-二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物及制备方法和应用 |
| CN115947699B (zh) * | 2023-01-16 | 2024-01-19 | 威海海洋职业学院 | 以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004210703A (ja) * | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の結晶の製造方法およびその製剤 |
| US20050181041A1 (en) * | 2003-12-09 | 2005-08-18 | Medcrystalforms, Llc | Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents |
| JP2005298424A (ja) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Sawai Pharmaceutical Co Ltd | エパルレスタット結晶の製造方法 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1247067A (en) | 1968-02-16 | 1971-09-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclic enol ether compounds and the preparation thereof |
| JPS5740478A (en) | 1980-08-22 | 1982-03-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative |
| JPS5852220A (ja) | 1981-09-24 | 1983-03-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 血清尿酸値低下剤 |
| JPS6251955A (ja) | 1985-08-22 | 1987-03-06 | Sansei Seiyaku Kk | 飼料組成物 |
| US5145679A (en) * | 1989-10-05 | 1992-09-08 | Hinson Joan B | Topical emollient for prevention and treatment of circulatory induced lesions |
| GB9526264D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Knoll Ag | Medical treatment |
| WO1997035584A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
| US6696407B1 (en) | 1997-03-21 | 2004-02-24 | The Regents Of The University Of California | Huntington's disease treatment comprising administering aldose reductase inhibitors to increase striatal CNTF |
| GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20020068740A1 (en) | 1999-12-07 | 2002-06-06 | Mylari Banavara L. | Combination of aldose reductase inhibitors and antihypertensive agents for the treatment of diabetic complications |
| MXPA03004871A (es) * | 2000-11-30 | 2003-08-19 | Pfizer Prod Inc | Combinacion de agonistas de gaba e inhibidores de aldosa-reductasa. |
| US7927613B2 (en) * | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| EP1596869B1 (en) | 2003-01-21 | 2014-06-04 | New Form Pharmaceuticals Inc. | Novel cocrystallization |
| EP1631260A2 (en) | 2003-02-28 | 2006-03-08 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| JP4892821B2 (ja) | 2004-09-30 | 2012-03-07 | 大日本印刷株式会社 | エパルレスタット製造法 |
| JP4892915B2 (ja) * | 2005-10-04 | 2012-03-07 | 大日本印刷株式会社 | エパルレスタット製造法 |
| WO2009152347A2 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Bionevia Pharmaceuticals Inc. | Crystalline forms of zotepine hydrochloride |
| WO2010011922A2 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline salts of epalrestat |
| US8697735B2 (en) | 2008-07-25 | 2014-04-15 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of epalrestat |
| WO2010011926A2 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | A novel betaine cocrystal of epalrestat |
| SI2326632T1 (sl) | 2008-09-06 | 2017-11-30 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Nov kokristal holin epalrestata |
-
2009
- 2009-09-03 SI SI200931721T patent/SI2326632T1/sl unknown
- 2009-09-03 UA UAA201103353A patent/UA106209C2/ru unknown
- 2009-09-03 EA EA201200489A patent/EA023435B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-03 EP EP09812208.8A patent/EP2326632B8/en not_active Not-in-force
- 2009-09-03 EA EA201100245A patent/EA016904B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-03 ES ES09812208.8T patent/ES2639019T3/es active Active
- 2009-09-03 PL PL09812208T patent/PL2326632T3/pl unknown
- 2009-09-03 US US13/062,644 patent/US8906948B2/en active Active
- 2009-09-03 CA CA2738231A patent/CA2738231C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-03 WO PCT/US2009/055868 patent/WO2010028132A2/en active Application Filing
- 2009-09-03 LT LTEP09812208.8T patent/LT2326632T/lt unknown
- 2009-09-03 DK DK09812208.8T patent/DK2326632T3/en active
- 2009-09-03 PT PT98122088T patent/PT2326632T/pt unknown
- 2009-09-03 AU AU2009288037A patent/AU2009288037B2/en not_active Ceased
- 2009-09-03 GB GB1105528.2A patent/GB2476202B/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-03 HU HUE09812208A patent/HUE034456T2/en unknown
- 2009-09-03 CN CN200980143667.4A patent/CN102216281B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-11-04 US US14/532,517 patent/US9611234B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-03 US US15/449,723 patent/US10464912B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-08-30 CY CY20171100917T patent/CY1119752T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004210703A (ja) * | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の結晶の製造方法およびその製剤 |
| US20050181041A1 (en) * | 2003-12-09 | 2005-08-18 | Medcrystalforms, Llc | Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents |
| JP2005298424A (ja) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Sawai Pharmaceutical Co Ltd | エパルレスタット結晶の製造方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| RAMIREZ M.A. et al. Epalrestat: an aldose reductase inhibitor for the treatment of diabetic neuropathy. Pharmacotherapy, 2008 May; 28(5): 646-55 (реферат) [онлайн]. Найдено из PubMed, PMID: 18447661 * |
| ZIEGLER D. Treatment of diabetic polyneuropathy: Update 2006. Ann N Y Acad Sci, 2006, 1084: 250-66 (реферат) [онлайн]. Найдено из PubMed, PMID: 17151306 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2639019T3 (es) | 2017-10-25 |
| WO2010028132A2 (en) | 2010-03-11 |
| PL2326632T3 (pl) | 2017-10-31 |
| EA016904B1 (ru) | 2012-08-30 |
| CA2738231C (en) | 2015-04-07 |
| EP2326632A2 (en) | 2011-06-01 |
| UA106209C2 (en) | 2014-08-11 |
| US9611234B2 (en) | 2017-04-04 |
| SI2326632T1 (sl) | 2017-11-30 |
| US8906948B2 (en) | 2014-12-09 |
| GB2476202B (en) | 2012-04-11 |
| PT2326632T (pt) | 2017-09-05 |
| US10464912B2 (en) | 2019-11-05 |
| AU2009288037B2 (en) | 2014-08-14 |
| HUE034456T2 (en) | 2018-02-28 |
| GB2476202A (en) | 2011-06-15 |
| CY1119752T1 (el) | 2018-06-27 |
| EP2326632B8 (en) | 2017-08-09 |
| EA201200489A1 (ru) | 2013-01-30 |
| AU2009288037A1 (en) | 2010-03-11 |
| CN102216281B (zh) | 2014-11-05 |
| DK2326632T3 (en) | 2017-09-18 |
| CN102216281A (zh) | 2011-10-12 |
| EP2326632A4 (en) | 2012-05-30 |
| WO2010028132A3 (en) | 2010-06-17 |
| EA201100245A1 (ru) | 2011-08-30 |
| LT2326632T (lt) | 2017-09-25 |
| US20150057319A1 (en) | 2015-02-26 |
| US20110275682A1 (en) | 2011-11-10 |
| CA2738231A1 (en) | 2010-03-11 |
| GB201105528D0 (en) | 2011-05-18 |
| US20170174643A1 (en) | 2017-06-22 |
| EP2326632B1 (en) | 2017-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA023435B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая новый холиновый сокристалл эпалрестата | |
| JP4532274B2 (ja) | 経口用固形医薬用結晶およびそれを含む排尿障害治療用経口用固形医薬 | |
| US20240100054A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising sepiapterin and uses thereof | |
| EA018905B1 (ru) | Новый бетаиновый сокристалл эпалрестата | |
| TW201632511A (zh) | 治療精神分裂症之組成物及方法 | |
| CN105008333A (zh) | N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐、其制备及其用途 | |
| WO2014183673A1 (zh) | 阿那格雷及其衍生物的抗肿瘤用途 | |
| SA519401004B1 (ar) | بلورات من مشتق أمين حلقي واستخدامها الصيدلاني | |
| KR20230078798A (ko) | 약제학적 화합물의 결정형 | |
| EA018600B1 (ru) | Новые кристаллические соли эпалрестата | |
| JP2012229251A (ja) | リソフィリン類縁体とその使用方法 | |
| EA020455B1 (ru) | Бис(дигидрофосфатная) соль 6-{2-[1-(6-метил-3-пиридазинил)-4-пиперидинил]этокси}-3-этокси-1,2-бензизоксазола (1:2), способ ее получения и ее применение в композиции и способе лечения или предотвращения пикорнавирусных инфекций | |
| KR102170422B1 (ko) | 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| EP3750904A1 (en) | Therapeutic drug for neurodegenerative disease and application thereof | |
| RU2732577C1 (ru) | Полиморф малеата ингибитора дипептидилпепдидазы iv(dppiv) и способ его получения | |
| EP4079306A1 (en) | Therapeutic agent containing fused pyrimidine compound as active ingredient | |
| AU2019273656B2 (en) | Pharmaceutical compounds for use in treating Huntington's disease | |
| JPH0759515B2 (ja) | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 | |
| EA035894B1 (ru) | Новая полиморфная форма n-[2-(6-фтор-1h-индол-3-ил)этил]-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина гидрохлорида для лечения болезни альцгеймера | |
| JP4455504B2 (ja) | 雲南紅豆杉由来イソタキシレシノールを成分とする骨粗しょう症治療・予防薬 | |
| CN114917213A (zh) | 包含阿米替林的精神疾病治疗剂和治疗精神疾病的方法 | |
| KR100621192B1 (ko) | 무스카린 수용체 작용물질로서 작용하는1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐-1,2,4-옥사다이아졸유도체와 이의 제조방법 | |
| JPH0228113A (ja) | 高尿酸血症改善・治療剤 | |
| TW202333743A (zh) | (s)-2-乙基丁基2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸酯之結晶形式 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| QZ4A | Registered corrections and amendments in a licence | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |