JPH0228113A - 高尿酸血症改善・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、高尿酸血症の治療・予防剤に関する。

〔発明の背景〕

痛風は、その原因が完全に解明されているわけではない
が、尿酸の産生過剰又は排泄低下によって体内に尿酸が
蓄積することにより、高尿酸血症を起こ丁ことによるも
のとされている。

従って、痛風を薬物によって治療せしめようとする場合
は、血清中の尿酸値低下作用を有する薬剤を投与するこ
とが主体となる。

痛風は、難治性疾患の一つであり、尿酸１直コントロー
ルは生涯継続されるものであり、従って副作用の少ない
薬剤をなるべく最小限用いることが肝要である。

この目的のために、従来アロプリノール、ベンズプロマ
ロン、プロベネシドなどが臨床的に用いられているが、
種々の副作用があるなど、満足すべき薬剤はない。

例えば、プリン代謝の最終段階で尿酸の生成を阻害する
とされているアロプリノールは、皮疹、胃腸障害、肝障
害、造血器障害などがあるほか、他の代謝系にも影響を
与える可能性があり、長期にわたって使用する場合は、
十分注意する必要がある。

このような状況から、副作用のない安全な尿酸値低下作
用を有する痛風治療剤の出現が渇望されている。

〔問題点を解決するための手段〕

このような実情に鑑み、本発明者らは尿酸値低下作用を
有する化合物で、しかも安全性の高い化合物について長
年鋭意検討を重ねてきたが、次の化学構造式（１）で表
されるＮ−（３Ｃ４”　−（２”、　６”−ジメチルヘ
プチル）フェニル〕ブタノイル）エタノールアミンが初
期の目的を達することができることを見出し、本発明を
完成した。

その物理化学的性状などについては以下のとおりである
。

・分子式：　Ｃ２，Ｈ３ＳＮＯ２ ・分子量：３３３ ・構造式： 上記の構造式で表されるエタノールアミン誘導体（１）
は、特開昭６１−２１００５０号に記載されている化合
物で、抗コレステロール作用を有している化合物である
が、本発明者らは、その後研究により意外にも血清尿酸
値低下作用を有していることを見出したものである。

本発明で用いるＮ−（３−（４’−（２”、６”−ジメ
チルヘプチル）フェニル〕ブタノイル）エタノールアミ
ンは、例えば上記公開公報の実施例２０に記載された方
法によって製造することができる。

・性　状：白色〜微黄色のろう状又は結晶性の固体で、
ときに液体となる。においはない。

・融　点：３５〜４５℃（熱分析による測定）・溶解度
：無水エタノール、酢酸エチノペエタノール、クロロホ
ルム、アセトニトリル、ｎ−ヘキサンに極めて溶けやす
く、水にほとんど溶けない。

次に本発明化合物の製造例を参考例として掲げる。

参考例（製造例） Ｎ−（３−［４°−（２”、６”−ジメチルヘプチル）
フェニル〕ブタノイル）エタノールアミンの合３−〔４
°−（２′″、６”−ジメチルヘプチル）フェニル〕酪
酸２９．　Ｏｇをテトラヒドロフラン１０ｍＡ’に溶解
し、トリエチルアミン２５．３　ｇを加え、水冷下クロ
ル炭酸エチル１３．０　ｇを滴下する。

反応終了後この反応液を、エタノールアミン９．０ｇの
テトラヒドロフラン１００ｒｎｌ溶液中に０℃以下で加
える。

反応液を水中にそそぎ、希塩酸で中和する。

エーテル抽出し、水洗、濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトにより精製して、目的化合物（無色オイル）２９．
１ｇ（収率８７．４％）を得た。

・元素分析値：　Ｃ２１）１３５ＮＯ□としてＣＨ 理論値（％）　　　７５．６３　　１０．５８実測値（
％）　　　７５．７８　　１０．６４・Ｍａｓｓ　（ｍ
／ｚ）　　：　３３３　（Ｍ”）・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ、）　　δ；０．８４（３）１．ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　　０．８６（６）１．ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

０．９〜１．９（８）１）、　１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、　２．１〜２．８（４）１．ｍ）、　３．
０〜３．４（３Ｈ）、　３．４〜３．６（２）１）。

６．６〜６．９（１Ｎ）、　　７．０〜７．２　（４Ｈ
）次に本発明の効果を明らかにするために、ヒトによる
臨床第１相試験の結果を示す。

〔臨床試験例〕

（方　法） 健常成人男子５名に、７日間本発明化合物であるＮ　−
（３−［：４’−（２”、６°°−ジメチルへブチル）
フェニル〕ブタノイル）エタノールアミン３００ｍｇを
含むカプセル剤を１日３回食後投与した。一方、更に他
の健常成人男子２名にはプラセボを投与し、臨床第１相
試験を行った。

投与後１日目、４日目および６日目の投与前の朝採血し
、血清中の尿酸値を常法（酵素法）により測定した。測
定値は本発明化合物投与群とプラセボ投与群の間で有意
差検定を行った。

（結　果） 結果を表１に示す。

表　　　ｌ （零　：ｐ＜０．０１＞ 上記の表において、数値は血清中の尿酸値（ｍｇ／Ｊ）
を示し、健常男子の欄のＡ−Ｇは、投与されたそれぞれ
の成人男子を意味する。

上記の表から次のことが明らかである。

本発明化合物投与群においては、第４日日には有意な血
清中尿酸値の低下が認められ、その後、正常参考値の下
限付近にて平衡常態を保った。また投与終了に伴い、速
やかに投与前値に回復し、薬効の蓄積は認められなかっ
た。

次に本発明化合物の急性毒性試験の結果を示す。

〔急性毒性試験〕

７〜８週齢のＳｌｃ：ＳＤラット及びＳｌｃ：　Ｉ［：
Ｒマウスを用い、経口、腹腔内及び皮下投与による急性
毒性試験を実施した。ＬＤｓｏ値のまとめを表２に示し
た。死亡例は投与直後から５日以内に出現した。

表２　ラット及びマウスのし０５＋１値上記の実験例か
ら、本発明化合物は優れた血清の尿酸値低下作用を有し
、従って、高尿酸血症の改善・予防・治療剤として有用
である。

具体的には、高尿酸血症を改善・治療し、痛風の治療に
有効である。また、この種の疾患の性格上、高血圧、動
脈硬化、心筋梗塞などを合併する場合が多い。従って、
高尿酸血症を伴う高血圧症、動脈硬化症、心筋梗塞など
の治療・予防にも有効である。

本発明化合物を、高尿酸血症改善・治療剤として患者に
投与する際の投与量は、患者の種類、症状の程度、患者
の年令などにより大きく異なり特に限定されないが、成
人１日あたり約１０ｍｇ〜２．０００ｍｇ　、好ましく
は約１０ｍｇ〜１，０００ｍｇ　、更に好ましくは５０
〜６００ｍｇを経口若しくは非経口的に、１日２〜４回
にわけて投与する。投与剤型としては、例えば散剤、細
粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤などがあげら
れる。製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法によ
り製造する。

即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、生薬に賦形剤
、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤
、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール
、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセル
ロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラ
ツク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキンプロ
ピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤と
しては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸力
ルンウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤として
は、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤と
しては医薬品に添加することが許可されているものが、
矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハ
ツカ油、電脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、
顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コ
ーティングすることは勿論差し支えない。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

次に、本発明化合物であるＮ−（３−〔４°−（２′″
、６″−ジメチルヘプチル）フェニル〕ブタノイル）エ
タノールアミン（生薬）を有効成分とした錠剤での製剤
例を一例として示す。

製剤例（錠剤） 生薬　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ無水ケイ酸　
　　　　　　　　　　５０ｇ結晶セルロース　　　　　
　　　　７０ｇコーンスターチ　　　　　　　　　３６
ｇヒドロキシプロピルセルロース　　１０ｇステアリン
酸マグネシウム　　　　４ｇ上記の処方で常法により錠
剤 した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　Ｎ−｛３−〔４’−（２”，６”−ジメチルヘプチ
   ル）フェニル〕ブタノイル｝エタノールアミンを有効成
   分とする高尿酸血症改善・治療剤。