KR920001762B1 - 과요산혈증치료제 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

과요산혈증치료제
본 발명은 과요산혈증(Hyperuricemia)을 치료하고 예방하기 위한 약제 및 조성물에 관한 것이다.
통풍(gout)의 원인은 완전히 규명되지는 않았으나, 요산의 과잉생성 또는 배설저하에 의해 체내에서 요산이 축적되어 일어난다고 생각된다. 따라서 통풍을 약물로 치료하고자 할때에는 혈청중의 요산농도를 저하시키는 기능을 가진 약물의 투여가 주된 방법이 된다.
통풍은 일종의 불치병이고 요산농도의 조절은 일생동안 계속되어져야 하므로 부작용이 적은 약물을 가능한한 소량으로 사용해야 한다는 점이 중요하다.
알로퓨리놀(Allopuricnol), 벤즈브로마론(Benzbromarone), 그리고 프로벤시드(Probenecid)가 지금까지 임상적으로 사용되어 왔으나, 여러 가지 부작용이 있으며, 만족스럽지 못하다. 예를 들어 퓨린(Purine)대사의 마지막 단계에서 요산의 형성을 억제하는 것으로 생각되는 알로퓨리놀은 발진(efflore-scence), 위장장애(gas
trointestinal disorder), 간장혈청(liver troubles), 조혈기관질환(hematogenic organ troubles)을 일으킬뿐더러 다른 대사체계에도 부작용을 미칠 위험이 있다. 따라서 장기간 계속적으로 알로퓨리놀을 투여하는 데에는 주의를 하여야 한다. 이런 상황에서 부작용없이 안전하게 요산농도를 저하시키는 작용을 하는 통풍 치료제의 개발이 절실하다.
그래서 본 발명자는 요산농도 저하작용을 하면서도 매우 안전한 합성물질을 개발하려고 연구해온 결과 다음의 화학 구조식을 가지는 N-{3-[4'-(2＂, 6＂-디메틸헵틸)-페닐] 부타노일}에탄올아민을 사용하면 이러한 목적이 달성될 수 있음을 발견하였다.
Figure kpo00001
본 발명은 바로 이 발견을 기초로하여 완성되었다.
본 발명은 과요산 혈증을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 약리학적으로 효과적인 양의 N-{3-[4'-(2＂,6＂-디메틸헵틸)-페닐] 부타노일} 에탄올아민을 환자에게 투약하는 것으로 이루어지는 과요산혈증의 예방 및 치료방법, 과요산 혈증을 치료예방하는 약을 제조하기 위한 이 화합물의 사용, 이 화합물로 이루어지는 과요산 혈증 경감 및 치료제, 그리고 약리학적으로 효과적인 양의 이 화합물과 약리학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명화합물을 과요산혈증을 호전시키고 요산농도를 저하시키는데 기여하게 된다. 상기한 구조식(1)로 나타낸 에탄올 아민 유도체는 일본 특허 공개 No. 210050/1986에 밝혀져 있고 항 콜레스테롤 작용이 있다. 놀랍게도 그 물질은 혈청중의 요산 농도를 감소시키는 기능이 있다.
본 발명에 사용된 N-{3-[4'-(2＂, 6＂-디메틸헵틸)-페닐] 부타노일}에탄올아민은 상기한 공개특허의 실시예 20에 밝혀진 과정에 따라 제조될 수 있다.
이 화합물의 물리적, 화학적 성질은 다음과 같다.
분자식 : C21H35NO2
분자량 : 333
구조식 :
Figure kpo00002
성질 : 이 화합물은 백색 내지 담황색의 밀랍질 혹은 결정형 고체이고 액체상태일때도 있으며 냄새가 없다.
녹는점 : 35~45℃(열분석에 의해 정해짐)
용해도 : 무수 에탄올, 에틸아세테이트, 에탄올, 클로로포름, 아세토니트릴 및 n-헥산등에는 매우 잘 녹으나 물에는 실질적으로 불용성이다.
이제 본 발명 화합물의 제조예를 참고예로 기술하기로 한다.
[참고예(제조예)]
N-{3-[4'-(2＂,6＂-디메틸헵틸)-페닐] 부타노일}에탄올아민의 합성
Figure kpo00003
29.0g의 3-[4'-(2＂,6＂-디메틸헵틸)-페닐] 부티르산을 테트라 히드로푸란 10ml에 용해시키고 트리에틸아민 25.3g을 이용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음 냉각시키면서 에틸클로로카보네이트 13.0g을 적가하였다. 반응 종결후 0℃이하의 온도에서 테트라히드로푸란에 에탄올아민 9.0g을 녹인 용액 100ml에 이 반응 혼합물을 첨가하였다.
반응혼합물을 물에 쏟아붓고 묽은 염산으로 중화시켜 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척, 농축시키고 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 29.1g(수율 : 87.4%)의 목적화합물을(무색오일형태로)얻었다.
C21H35NO2로서의 원소분석값 :
계산치(%) : C; 75.63, H; 10.58
실측치(%) : C; 75.78, H; 10.64
질량(m/z) : 333(M+)1H-NMR(CDCl3) δ : 0.84(3H,d,J=7Hz), 0.86(6H,d,J=7Hz), 0.9~1.9(8H), 1.28(3H,d,J=8Hz), 2.1~2.8(4H,m), 3.0~3.4(3H), 3.4~3.6(2H). 6.6~6.9(1H), 7.0~7.2(4H).
본 발명의 효과를 명백히하기 위하여 인체에 행한 제1상임상 결과를 기술하기로 한다.
[임상시험예]
[방법]
본 발명화합물인 N-{3-[4＂-(2＂,6＂-디메틸헵틸)-페닐] 부타노일}-에탄올아민 300mg이 들어있는 캡슐을 건강한 5명의 성인을 대상으로 7일간 1일 3회 식후 복용시켰다. 비교용으로 다른 두명의 건강한 성인에게 위약(placebo)을 투여하였다. 이렇게해서 제1상 임상시험을 수행하였다.
투약을 시작하고서 1일, 4일, 6일째에 아침에 투약하기 전에 혈액을 채취하고 종래 방법(효소법)에 따라 혈청중의 요산 농도를 측정하였다. 본 발명물을 투약한 집단과 위약을 투여한 집단사이에 측정치에 대하여 유의차 검정을 행하였다.
[결과]
이렇게 하여 얻어진 결과는 표 1과 같다.
[표 1]
Figure kpo00004
상기표에서 각 값들을 혈청중의 요산 농도(mg/dl)를 가리키며 A~G의 ＂건강한 사람＂칸은 투약대상성인을 나타낸다. 이 표는 다음의 사실을 보여준다.
본 발명물을 투약한 집단에서는 4일째에 혈청내의 요산농도가 현저하게 저하되고 정상참고치 부근에서 평형 상태를 유지하였다. 그러나 투약이 중단되면 요산 농도는 즉시 상승하여 투약 이전의 값이 되며 약효의 축적은 관찰되지 않았다. 본 발명화합물에 대한 급성독성시험 결과를 보기로 한다.
[급성독성시험]
급성독성시험은 생후 7~8 주된 Sic-SD 쥐들과 Sℓc : ICR 생쥐에게 경구, 복강내 및 피하투여함으로써 실시하였다. LD50값은 표 2에 모두 나타내었다. 투약을 시작한지 5일이내에 사망하는 경우를 관찰하였다.
[표 2]
Figure kpo00005
상기와 같이 행하였던 시험예로부터 본 발명 화합물은 혈청내의 요산농도를 감소시키는 탁월한 기능을 가짐이 입증되었고, 따라서 본 발명 화합물은 과요산혈증을 경감, 예방 및 치료하는데에 효과적이다.
더 구체적으로는 본 발명 화합물은 과요산 혈증을 치유, 호전시킴으로써 통풍을 치료하는데 효과적이다.
이 질병은 그 특성 때문에 종종 고혈압, 동맥경화, 심근 경색등을 동반한다. 따라서 본 발명화합물은 과요산혈증에 동방하는 고혈압, 동맥경화, 심근경색등을 치료예방하는데도 효과적이다.
과요산혈증으로 고통받는 환자에게 본 발명 화합물을 투여할 때, 환자의 종류, 병의 정도, 환자의 연령에 따라 투약량이 크게 달라지게되나 성인 1일 약 10~2,000mg, 바람직하게는 약 10~1,000mg, 특히 바람직하게는 약 50~600mg을 1일 2~4회로 경구 또는 비경구 투약하는 것이 바람직하다.
본 발명물은 분제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐 또는 주사제 형태로 투약된다.
이 약들은 통상의 제제 담체를 사용하여 종래의 방법에 따라 제조된다. 예를 들어 경구 투약을 위한 고형약은 부형제와 필요에 따라 결합제, 붕해제, 착색제, 윤활제, 교정제를 주성분에 첨가하고 혼합물을 정제, 피복정제. 과립, 분말 또는 캡슐로 형성시킴으로써 제조된다.
부형제로는 락토오스, 옥수수전분, 백설탕, 글루코오스, 소르비톨, 결정형 셀룰로오스, 이산화규소가 있다. 결합제로는 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트라가칸스고무, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로릴 셀룰로오스, 히드록시프로필전분 및 폴리비닐 피롤리돈을 들 수 있다.
붕해제로는 전분, 한천, 젤라틴분말, 결정성 셀룰로오스, 탄산 칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린 및 펙틴을 들수 있다. 윤활제로서는 스테아린산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카와, 경화 식물유가 있다. 또한 약물에 첨가가 허용되는 착색제는 사용가능하다.
교정제로는 코코아분말, 멘톨, 방향성분말, 페퍼민트유 보르 네올과 계피가루등이 쓰인다.
정제와 과립은 필요에 따라 당(Sugar)이나 젤라틴으로 피복된다.
주사제 제조시 pH 조절제, 완충제, 안정제, 용해제등이 필요에 따라 주요성분에 첨가되고 그 혼합물은 종래 방법대로 피하, 근육 또는 정맥주사제로 형성된다.
본 발명 화합물 N-{3-[4'-(2＂, 6＂-디메틸헵틸)-페닐] 부타노일}-에탄올아민(활성성분)을 포함하는 약을 정제로 만드는 예를 기술하기로 한다.
[제조예(정제)]
주성분 10g
무수규산 50g
결정형 셀룰로오스 70g
옥수수전분 36g
히드록시프로필 셀룰로오스 10g
스테아르산 마그네슘 4g
상기의 성분들을 사용하여 종래의 방법에 따라 정제(각 정제는 상기 조성물 180mg 함유)를 만든다.

Claims (1)

  1. 약리학적 유효성분으로 N-{3-[4'-(2＂, 6＂-디메틸헵틸)-페닐] 부타노일} 에탄올아민을 포함하는 과요산 혈증을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물.
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