JP2004517804A - 心臓血管病の治療法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を投与することによって、高血圧症を処置又は防止する方法に関する。さらに、本発明の範囲には、処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を投与することによって冠状心臓病を処置する方法を包含する。
Description
【０００１】
発明の背景
本願は、２０００年６月２８日提出の継続中の仮出願第６０／２１４，８２５号による優先権を主張するものである。
【０００２】
米国政府は、この発明に支払い済みのライセンスを有し、そして特許権者に国家保健機構（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｒａｎｔ） 許可番号ＤＫ４７６５９ の期間までの条件で、合理的な期間、他人ライセンスすることを要求する限定された状況における権利を有する。
【０００３】
尿酸は、殆どの動物において肝酵素ウリカーズによってアロエーションに分解されるプリン代謝産物である。しかしながら、この酵素のための遺伝子の幾つかの突然変異が、霊長類の進化初期の段階に発生し、その結果、人および他の霊長類は比較的高いレベルの血清尿酸を持っている［Ｗｕ，Ｘ．， Ｍｕｚｎｙ，Ｄ．Ｍ．， Ｌｅｅ，Ｃ．Ｃ． 及びＣａｓｋｅｙ，Ｃ．Ｔ．］。二つの独立した突然変異が、人の進化の間にウレ−トオキシダ−ゼを損失させた。Ｊ Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３４：７８−８４（１９９２）］。この消失の適合できる恩恵は知られていなく、または現在、これらの突然変異の結果が完全に理解されていない。ウリカーズの損失が非常に低いナトリウム食事をとることが知られた有史以前の人に対して保護的恩恵を与えることが仮定されている。［Ｅａｔｏｎ，Ｓ．Ｂ．， Ｋｏｎｎｅｒ 及びＭ．， Ｐａｌｅｏｌｉｔｈｉｃ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ：その性質の考察および現在の暗示；Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３１２：２８３−２８９（１９８５）］。しかし現在、これらの突然変異は高血圧症および他の心臓血管病を発生する。殆どの患者において、ウリカーズの損失は重要ではないようにみえるが、しかし最高の尿酸レベル（女性で＞６．０ｍｇ／ｄｌ、男性で＞６．５ｍｇ／ｄｌ）を持つ一般の人口の１０〜１５％に関しては、高血圧症、アテローム性動脈硬化症及びその他の心臓血管病の発症の危険性が増大する。さらに高血圧個体の２５〜５０％は、現在の標準値約≧７ｍｇ／ｄｌを基準にして高い血清尿酸を持っている［Ｃａｎｎｏｎ，Ｐ．Ｊ．， Ｓｔａｓｏｎ，Ｗ．Ｂ．， Ｄｅｍａｒｔｉｎｉ，Ｆ．Ｅ．， Ｓｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ． 及びＬａｒａｇｈ，Ｊ．Ｈ．；一次および腎性高血圧症における尿酸過剰血症；Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ ＭＥＤ ２７５：４５７−４６４（１９６６）］。本発明は、尿酸が血圧増大の発生に直接関係するという機構的証拠を初めて発表するものである。
【０００４】
高い尿酸値および心臓血管病の高い危険度の間の関係は、１８００年代にヘーグ（Ｈａｉｇ）によって最初に提案された。ヘーグは、尿酸結晶が循環に際して沈降し、そして毛細血管を閉塞すると主張した［Ｈａｉｇ，Ａ．；尿酸および動脈の緊張；Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ １：２８８−２９１（１８８９）］。それにより尿酸の障害作用が尿酸結晶の形成に関連して尿酸の可溶な形態には関係しないと推測された。最近の疫学の研究では、高い尿酸値は、高血圧症［Ｓｅｌｂｙ，Ｊ．Ｖ．， Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｇ．Ｄ． 及び Ｑｕｅｓｅｎｂｅｒｒｙ，Ｃ．Ｐ．；本態性高血圧のプレカーサー：肺機能、心拍、尿酸、血清コレステロールおよびその他の血清化学品；Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １３１：１０１７−２７（１９９０）、Ｊｏｓｓａ，Ｆ．他；血清尿酸および高血圧症：オリベッティ心臓研究；Ｊ．Ｈｕｍ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ８：６７７−６８１（１９９４）、及びＧｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｈ．Ｓ． 及びＭａｎｏｗｉｔｚ，Ｐ．；少壮者における血清尿酸および血圧の間の関係；Ａｎｎａｌｓ Ｈｕｍ Ｂｉｏｌ ２０：４２３−４３１（１９９３）］、局処貧血性心臓病［Ｆａｎｇ，Ｊ． 及びＡｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．；血清尿酸および心臓血管死亡率。ＮＨＡＮＥＳ Ｉ 疫学的追加研究，１９７１−１９９２ ＪＡＭＡ ２８３：２４０４−２４１０（２０００）；Ｂｅｎｇｓｔｓｓｏｎ，Ｃ．， Ｌａｐｉｄｕｓ，Ｌ．， Ｓｔｅｎｄａｈｌ，Ｃ． 及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ，Ｊ．；尿酸過剰血症および心臓血管病の危険および全部の死；Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ ２２４：５４９−５５（１９８８）；及びＡｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．， Ｃｏｈｅｎ，Ｈ．， Ｍａｄｈａｖａｎ，Ｓ．， Ｋｉｖｌｉｇｈｎ，Ｓ；血清尿酸および高血圧患者の処置に成功した心臓血管症；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３４：１４４−１５０（１９９９）］、及び激しい発作［Ｌｅｈｔｏ，Ｓ．， Ｎｉｓｋａｎｅｎ，Ｌ．， Ｒｏｅｎｎｅｍａａ，Ｔ． 及びＬａａｋｓｏ，Ｍ．；血清尿酸はノンインスリンに依存する糖尿病を持つ患者における激しい発作の強い予言者である；Ｓｔｒｏｋｅ ２９：６３５−６３９（１９９８）］の発症の危険性を高めると報告している。Ｗｏｒｋｓｉｔｅの研究において、尿酸１ｍｇ／ｄｌの増加は、心臓収縮血圧における１０ｍｍＨｇまたはコレステロールの２０ｍｇ／ｄｌの増加と同様の危険性を心臓血管に与える［Ａｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．， Ｃｏｈｅｎ，Ｈ．， Ｍａｄｈａｖａｎ，Ｓ．， Ｋｉｖｌｉｇｈｎ，Ｓ．；血清尿酸および高血圧患者の処置に成功した心臓血管症；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３４：１４４−１５０（１９９９）］。また、利尿剤の使用に伴う死亡率の増加が、これらの薬剤により誘起される尿酸の増加によるという幾多の研究が報告されている［Ｆｒａｎｓｅ，Ｌ．Ｖ．， Ｐａｈｏｒ，Ｍ． 及びＢａｒｌｉ，Ｍ．Ｄ．；血清尿酸、及び老人プログラムにおける心臓収縮期の高血圧（ＳＨＥＰ） において、利尿剤の使用によるその変化及び心臓血管病の危険性；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，１９９９年５月、ニューヨーク］。その他、尿酸の増加は、心臓血管病による、特に女性における死の危険性が示されている［Ｆａｎｇ，Ｊ．およびＡｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．；血清尿酸および心臓血管死亡率：ＮＨＡＮＥＳ Ｉ 疫学的追加研究；１９７１−１９９２ ＪＡＭＡ ２８３：２４０４−２４１０（２０００）、Ｂｅｎｇｓｔｓｓｏｎ，Ｃ．， Ｌａｐｉｄｕｓ，Ｌ．， Ｓｔｅｎｄａｈｌ，Ｃ． 及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ，Ｊ．；尿酸過剰血症および心臓血管病の危険および全部の死；Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ ２２４：５４９−５５（１９８８）、及びＰｅｒｓｋｙ，Ｖ．Ｗ．他；尿酸：冠状心臓病の危険因子？：Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ５９：９６９−９７９（１９７９）］。臨床及び疫学的証拠にもかかわらず、何人かの権威者は、高い尿酸値が、真の心臓血管の危険因子になるとは考えていない［Ｖａｃｃａｒｉｎｏ，Ｖ． 及びＫｒｕｍｈｏｌｚ，Ｈ．Ｍ．；心臓血管病の危険因子：一つは低下し、多くのものは評価；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １３１：６２−６３（１９９９）、及びＷａｎｎａｍｅｔｈｅｅ，Ｓ．Ｇ．；血清尿酸は冠状心臓病の危険因子か？；Ｊ Ｈｕｍ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １３：１５３−１５６（１９９９）］。これは、高い尿酸値を持つ多くの患者が、高血圧症、腎臓病、肥満症、異脂肪症、インスリン抵抗性のような心臓血管病のためのよく確立された他の危険因子を持つからである［Ｂａｒｌｏｗ，Ｋ．Ａ．；一次性通風における高リポイド血症；Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １７：２８９−２９９（１９６８）、及びＧｒａｈａｍｅ，Ｒ． 及びＳｔｏｔｔ，Ｊ．Ｔ．；通風の３５４患者の臨床検査；Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２９：４６１−４６８（１９７０）］。ある研究は、多種の解析によって、高い尿酸レベルは、これら他の危険因子の寄与を制御した後の独立の危険因子であることを発見したが［Ｆａｎｇ，Ｊ． 及びＡｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．；血清尿酸および心臓血管死亡率：ＮＨＡＮＥＳ Ｉ 疫学的追加研究；１９７１−１９９２ ＪＡＭＡ ２８３：２４０４−２４１０（２０００）、Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ，Ｃ．， Ｌａｐｉｄｕｓ，Ｌ．， Ｓｔｅｎｄａｈｌ，Ｃ． 及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ，Ｊ．；尿酸過剰血症および心臓血管病の危険および全部の死；Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ ２２４：５４９−５５（１９８８） 、及びＰｅｒｓｋｙ，Ｖ．Ｗ他；尿酸：冠状心臓病の危険因子？；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ５９：９６９−９７９（１９７９）］、最近のフラミンガム解析を含む他の研究では発見されなかった［Ｃｕｌｌｅｔｏｎ，Ｂ．Ｆ．， Ｌａｒｓｏｎ，Ｍ．Ｇ．， Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ． 及びＬｅｖｙ，Ｄ．；血清尿酸及び心臓血管病の危険性及び死；Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｓｔｕｄｙ；Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １３１：７−１３（１９９９）、Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．他；血清尿酸：その冠状心臓病危険因子と心臓血管病に対する関係；Ｅｖａｎｓ Ｃｏｕｎｔｙ，Ｇｅｏｒｇｉａ．Ａｒｃｈ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １３２：４０１−４１０（１９７３）、及びＹａｎｏ，Ｋ．， Ｒｅｅｄ，Ｄ．Ｍ． 及びＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｌ．；ホノルル心臓プログラムにおける冠状心臓病の十年発生率：生物的及びライフスタイルの特長との関係；Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １１９：６５３−６６６（１９８４）］。不確定な臨床及び疫学的データに加えて、尿酸が心臓血管病を引き起こす機構の経路の欠如がこの発表を未解決のものとした。この論争にかんがみ、ゆるやかに高くなった尿酸の効果を研究するための動物モデルは存在しないということは重要なことである。
【０００５】
シクロスポリン（ＣＳＡ）は、免疫抑制剤として１９８０年代に導入され、そして急速に、器官移植及び他の免疫関連疾病における第一線の処置に用いられるようになった［Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｗ．Ｍ．， Ｄｅ Ｍａｔｔｏｓ，Ａ．， Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ｍ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ． 及びＢａｒｒｙ，Ｊ．Ｍ．；慢性シクロスポリン腎臓病：免疫抑制療法のアキレス腱；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９９６； ５０：１０８９］。シクロスポリンは多数の副作用を持ち、その最も重大な２つは、腎臓毒性［Ｍｙｅｒｓ，Ｂ．Ｄ． 及びＮｅｗｔｏｎ，Ｌ．；慢性腎臓病を誘発するシクロスポリン：毛細血管腎臓障害；Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９９１； ２：Ｓ４５及びＣｈａｐｍａｎ，Ｊ．Ｒ．、Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｎ．Ｇ．Ｌ．， Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｄ． 及びＭｏｒｒｉｓ，Ｐ．Ｊ．；処置３ケ月後のシクロスポリンの腎臓毒性の可逆性；Ｌａｎｃｅｔ １９８５； １：１２８］及び尿酸過剰血症である［Ｇｏｒｅｓ，Ｐ．Ｆ．， Ｆｒｙｄ，Ｄ．Ｓ．， Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ Ｄ．Ｅ．Ｒ．， Ｎａｊａｒｉａｎ，Ｊ．Ｓ． 及びＳｉｍｍｏｎｓ，Ｒ．Ｌ．；腎臓移植後の尿酸過剰血症；Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ １９８８； １５６：３９７］。ＣＳＡを採った患者の５０％は尿酸過剰血症であり［Ｋａｈｌ，Ｌ．Ｅ．， Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｍ．Ｅ． 及びＧｒｉｆｆｉｔｈ，Ｂ．Ｐ．；心臓移植受容者における通風：生理学的パズル及び治療の挑戦；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ １９８９； ８７：２８９、Ｎａｊａｒｉａｎ， Ｊ．Ｓ．、Ｆｒｙｄ，Ｄ．Ｓ． 及びＳｔｒａｎｓｄ，Ｍ．；腎臓同種移植片受容者における免疫抑制のためのシクロスポリン対アザチオプリン−抗リンパ球グロブリンについての単一の確立した、無差別の、予期される試み；Ａｎｎ Ｓｕｒｇ １９８５； ２０１：１４２及びＳｕｔｈｅｒｌａｎｄ Ｄ．Ｅ．Ｒ．， Ｆｒｙｄ，Ｄ．Ｓ． 及びＳｔｒａｎｄ，Ｍ．Ｈ．；腎臓同種移植片受容者における免疫抑制のためのシクロスポリン対アザチオプリン−抗リンパ球グロブリンについてのミネソタ無差別の予期される試み；Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ １９８５； ５：３１８］、そして、９〜１０％は通風が発生した［Ｗｅｓｔ，Ｃ．， Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｂ．Ｊ． 及びＨａｋａｌａ，Ｔ．Ｒ．；腎臓移植受容者の通風発生率；Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ １９８７； １０：３６９］。ＣＳＡからの尿酸過剰血症は、ＧＦＲにおける減少［Ｚｕｒｃｈｅｒ，Ｒ．Ｍ．， Ｂｏｃｋ，Ｈ．Ａ． 及びＴｈｉｅｌ，Ｇ．；シクロスポリン処置患者における尿酸過剰血症：ＧＦＲは硬化に関係した；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９９６； １１：１５３］及び網状管状尿酸塩の再吸収における増加の両方に起因すると考えられる［Ｌａｉｎｅ，Ｊ． 及びＨｏｌｍｂｅｒｇ，Ｃ．；シクロスポリンで処置された腎臓移植小児における尿酸過剰血症のメカニズム；Ｎｅｐｈｒｏｎ １９９６； ７４：３１８ 及びＭａｒｃｅｎ，Ｒ．， Ｇａｌｌｅｇｏ，Ｎ．， Ｏｒｏｆｉｎｏ，Ｌ．他；シクロスポリンでの腎臓移植患者における尿酸塩の管状分泌物の低減；Ｎｅｐｈｒｏｎ １９９５； ７０：３０７］。ＣＳＡの最も重要な合併症は、腎臓毒性であり、それは筋状間質線維症、管状萎縮及び細動脈の硝子様変性によって組織学的に特徴付けられる［Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｗ．Ｍ．， ＤｅＭａｔｔｏｓ，Ａ．， Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ｍ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ． 及びＢａｒｒｙ，Ｊ．Ｍ．；慢性シクロスポリン腎臓病：免疫抑制療法のアキレス腱；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９９６； ５０：１０８９、Ｍｙｅｒｓ，Ｂ．；シクロスポリン腎臓毒性；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９８６；３０：９６４、及びＢｅｎｎｅｔｔ，Ｗ．Ｍ．， Ｂｕｒｄｍａｎｎ，Ｅ．Ａ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ．， Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．， Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｊ． 及びＥｌｚｉｎｇａ，Ｌ．Ｗ．；免疫抑制薬剤の腎臓毒性；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９９４； ９：１４１］。ＣＳＡ腎臓病の病因は、多数あるが、レニン・アンギオテンシン経路の活性化で求心細動脈の脈管収縮及び硝酸オキシド（ＮＯ）産生の抑制を含むようである ［Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｗ．Ｍ．， Ｂｕｒｄｍａｎｎ，Ｅ．Ａ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ．， Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．， Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｊ． 及びＥｌｚｉｎｇａ，Ｌ．Ｗ．；免疫抑制剤の腎臓毒性；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９９４； ９：１４１、Ｂｕｒｄｍａｎｎ，Ｅ．Ａ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ．， Ｎａｓｔ，Ｃ．Ｃ．他；実験的にシクロスポリンで誘起された間質性線維症のロサルタン及びエナラピルによる抑制；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９５； ２６９：Ｆ４９１及び Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ｒ．， Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ，Ｎ．， Ｙｏｕｎｇ，Ｂ．Ａ．他；シクロスポリン腎臓病の病因：アンギオテンシンＩＩ及びオステオポンチンの役割； Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９９５； ６：１１８６］。
【０００６】
シクロスポリンで誘起された尿酸過剰血症は、シクロスポリン腎臓病に関連するか又は悪化させるかのいずれかの役割を持つ可能性は以前には考えられていなかった。しかしながら、尿酸過剰血症もまた、低下した腎臓血流及び増加した腎臓脈管抵抗に関連すること［Ｈｏｙｅｒ，Ｐ．Ｆ．， Ｌｅｅ，Ｉ．Ｋ．， Ｏｅｍａｒ，Ｂ．Ｓ．， Ｋｒｏｈｎ，Ｈ．Ｐ．， Ｏｆｆｎｅｒ，Ｇ． 及びＢｒｏｄｈｅｌ， Ｊ．；シクロスポリンＡ処置の下での尿酸の腎臓の処理；Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９８８； ２：１８、及びＭｅｓｓｅｒｌｉ，Ｆ．Ｈ．， Ｆｒｏｌｉｃｈ，Ｅ．Ｄ．， Ｄｒｅｌｉｎｓｋｉ，Ｇ．Ｒ．， Ｓｕａｒｅｚ，Ｄ．Ｈ． 及びＡｒｉｓｔｉｍｕｎｏ，Ｇ．Ｇ．；本態性高血圧症における血清尿酸：腎臓脈管不具合のインディケータ；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １９８０； ９３：８１７．］及び永続的通風を持つそれらの患者が慢性管状間質性疾病を発症することが知られている［Ｂｅｃｋ， Ｌ．Ｈ．；通風性腎臓病のためのレクイエム；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ３０：２８０−２８７，１９８６、Ｅｍｍｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｔ．、Ｒｏｗ，Ｐ．Ｇ．；通風性腎臓の病因の評価；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． １９７５； ８：６５、及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．， Ｋｉｖｌｉｇｈｎ，Ｓ．Ｄ．， Ｋｉｍ，Ｙ．Ｇ．， Ｓｕｇａ，Ｓ． 及びＦｏｇｏ，Ａ．Ｂ．；病因の再評価及び高血圧症、心臓血管病及び腎臓病における尿酸過剰血症の影響；Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ １９９９； ３３：２２５］。しかしながら、尿酸過剰血症が腎臓脈管収縮及び管状間質性障害の原因又は結果であるか否かについて論争がある［Ｎｉｃｋｅｌｅｉｔ，Ｖ． 及びＭｉｈａｔｓｈ，Ｍ．Ｊ．；尿酸腎臓病及び末期段階の腎臓病：病気でないことの再確認；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９９７： １２：１８３２及びＹｕ，Ｔ．， Ｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．， Ｄｏｒｐｈ，Ｄ．Ｊ． 及びＳｍｉｔｈ，Ｈ．；通風における腎臓機能：腎臓の血液循環運動に影響するＶ−ファクター；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ １９７９； ６７：７６６］。
【０００７】
最近の報告では、アプロプリノール（Ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）：尿酸産生のインヒビターが、ＣＳＡ腎臓毒から腎臓を保護することを提案している［Ａｓｓｉｓ，Ｓ．Ｍ．， Ｍｏｎｔｅｉｒｏ，Ｊ．Ｌ． 及びＳｅｇｕｒｏ，Ａ．Ｃ．；Ｌ−アルギニン及びアロプリノールは、シクロスポリン腎臓毒から保護する；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ １９９７；６３（８）：１０７０ ］。かくして、尿酸過剰血症がシクロスポリン心臓病を悪化させるかも知れないという仮説がテストされた。齧歯動物は、尿酸をアラントインに変質する肝臓酵素：ウリカーズを持つので、本来、尿酸過剰血症にはならないが［Ｂｅｃｋｅｒ，Ｂ．Ｆ．；尿酸の生理的機能に対して；Ｆｒｅｅ Ｒａｄ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １９９３； １４：６１５及びＷａｉｓｍａｎ，Ｊ．， Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，Ｒ． 及びＫｌｉｎｅｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｒ．；尿酸過剰血症のラットにおける腎臓病の予備的レポート；Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ １９７４； ３０：７１６．］、ウリカーズ・インヒビターの存在及び不存在における、シクロスポリン腎臓病のラットについて、オキソン酸が比較された。この発明は、尿酸過剰血症がＣＳＡ腎臓病を結晶独立メカニズムを通して一層悪化させることを証明する。
【０００８】
血清尿酸レベルが男性において＞７．０ｍｇ／ｄｌ、女性において＞６．０ｍｇ／ｄｌと定義される尿酸過剰血症は、人口の４ないし６％に観察される普通の代謝異常である（Ｗｙｎｇａａｒｄｅｎ，Ｊ．Ｂ． 及びＫｅｌｌｅｙ，Ｗ．Ｎ．；尿酸過剰血症及び通風の疫学；Ｉｎ Ｇｏｕｔ ａｎｄ Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ， Ｇｒｕｎｅ ａｎｄ Ｓｔｒａｔｔｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７６， ｐｐ２１−３７．）。尿酸過剰血症に帰する大きな古典的危険は、通風及び／又は尿酸腎臓結石の進展の危険である。長引いた尿酸過剰血症及び／又は通風の患者にはまた、慢性腎臓病の進展の危険がある（Ｔａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風の腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９：４０５−４６７， １９６０，及びＧｏｎｉｃｋ，Ｈ．Ｃ．， Ｒｕｂｉｎｉ，Ｍ．Ｄ．， Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｉ．Ｏ 及びＳｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ．；通風における腎臓障害；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ６２：６６７−７４， １９６５）。幾つかの大きな研究では、通風の患者の３０ないし６０％は、腎臓機能不全が進行し、そして１０％までが腎臓病の末期の段階に進行することを証明している（Ｔａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風における腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９：４０５−４６７， １９６０；Ｇｏｎｉｃｋ，Ｈ．Ｃ．， Ｒｕｂｉｎｉ，Ｍ．Ｄ．， Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｉ．Ｏ． 及びＳｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ．；通風における腎臓障害；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ６２：６６７−７４， １９６５、Ｙｕ，Ｔ．， Ｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．， Ｄｏｒｐｈ，Ｄ．Ｊ． 及びＳｍｉｔｈ，Ｈ．；通風における腎臓機能：腎臓の血液循環運動に影響するＶ−ファクター；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ６７：７６６−７１， １９７９、及びＢｅｒｇｅｒ，Ｌ． 及びＹｕ，Ｔ．；通風：ＩＶにおける腎臓機能：長期間の追跡研究を含む５２４の通風性患者の解析；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ５９：６０５−６１３， １９７５）。腎臓の構造的変異が、機能異常よりもより一般的であり（Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ，Ｄ． 及びＲｏｓｓ，Ｊ．Ｈ．；通風の腎臓生検材料； Ｂｒｉｔ Ｍｅｄ Ｊ １：１５０２−１５０４， １９６１）、そしてある研究において、腎臓病が２９０人の通風患者の２８７人に観察された（Ｔａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風における腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９：４０５−４６７， １９６０）。「通風性腎臓病」と名付けられた腎臓病は、慢性管状間質性線維症によって特徴づけられる（Ｔａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風における腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９：４０５−４６７， １９６０）。さらに、多くの生検材料は、特に骨髄の外側において尿酸塩結晶の局処的沈着を示す（Ｔａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風における腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９：４０５−４６７， １９６０；Ｇｏｎｉｃｋ，Ｈ．Ｃ．， Ｒｕｂｉｎｉ，Ｍ．Ｄ．， Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｉ．Ｏ． 及びＳｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ．；通風における腎臓障害；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ６２：６６７−７４， １９６５；及びＣａｎｎｏｎ，Ｐ．Ｊ．， Ｓｔａｓｏｎ，Ｗ．Ｂ．， Ｄｅｍａｔｉｎｉ，Ｆ．Ｅ．， Ｓｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ． 及びＬａｒａｐｈ，Ｊ．Ｈ．；一次的及び腎臓高血圧における尿酸過剰血症；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２７５：４５７−４６４， １９６６）。
【０００９】
しかしながら、研究者等は、「通風性腎臓病」が本当に存在するのか否かに挑戦した（Ｂｅｃｋ，Ｌ．Ｈ．；通風性腎臓病のためのレクイエム；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ３０：２８０−２８７，１９８６、及びＮｉｃｋｅｌｅｉｔ，Ｖ． 及びＭｉｈａｔｓｈ，Ｍ．Ｊ．；尿酸腎臓病及び末期段階の腎臓病：病気でないことの再確認；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １２：１８３２−３８， １９９７）。幾つかの研究は、腎臓の機能的変化は共存する高血圧症又は老齢に結果に帰することを示唆している（Ｙｕ，Ｔ．， Ｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．， Ｄｏｒｐｈ，Ｄ．Ｊ． 及びＳｍｉｔｈ，Ｈ．；通風における腎臓機能：腎臓の血液循環運動に影響するＶ−ファクター；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ６７：７６６−７１， １９７９、及びＹｕ，Ｔ．及びＢｅｒｇｅｒ， Ｌ．；通風における害された腎臓機能：その高血圧血管病及び間質性腎臓病との相互関係；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ７２：９５−１００， １９８２）。他の者は、尿酸塩沈着の中心的性質と瀰散性間質性疾病との間の明らかな食い違いに注目している（Ｂｅｃｋ，Ｌ．Ｈ．；通風性腎臓病のためのレクイエム；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ３０：２８０−２８７，１９８６、及びＮｉｃｋｅｌｅｉｔ，Ｖ． 及びＭｉｈａｔｓｈ，Ｍ．Ｊ．；尿酸腎臓病及び末期段階の腎臓病：病気でないことの再確認；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １２：１８３２−３８， １９９７）。さらにまた、通風患者における腎臓機能の改善に対する尿酸低下剤の効果が、ポジテジブ（Ｐｅｒｅｚ−Ｒｕｉｚ，Ｆ．， Ｃａｌａｂｏｚｏ，Ｍ．， Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，Ｍ．Ｊ．， Ｈｅｒｒｅｒｏ−Ｂｅｉｔｅｓ，Ａ．， Ｒｕｉｚ−Ｌｕｃｅａ，Ｅ．， Ｇａｒｃｉａ−Ｅｒａｓｕｋｉｎ，Ｇ．， Ｄｕｒｕｅｌｏ，Ｊ． 及びＡｌｏｎｓｏ−Ｒｕｉｚ，Ａ．；腎臓機能障害の患者における慢性通風の処置：オープンで無作為の活発に制御された研究；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １９９９； ５：４９−５５ 及びＰｅｒｅｚ−Ｒｕｉｚ Ｆ， Ａｌｏｎｓｏ−Ｒｕｉｚ Ａ， Ｃａｌａｂｏｚｏ Ｍ， Ｈｅｒｒｅｒｏ−Ｂｅｉｔｅｓ Ａ， Ｇａｒｃｉａ−Ｅｒａｕｓｋｉｎ Ｇ 及びＲｕｉｚ−Ｌｕｃｃａ Ｅ．；尿酸過剰血症の抑制のためのアロプリノール及びベンゾブロマロンの効力；Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ １９９８； ５７：５４５−５４９）及びネガティブ（Ｆｅｓｓｅｌ，Ｗ．Ｊ．；通風及び尿酸過剰血症の腎臓の結果；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ６７：７４−８２， １９７９ 及びＲｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｊ．Ｂ．；正常血圧及び高血圧の尿酸過剰血症の患者における連続ＧＦＲへの長期間のアロプリノール投与の影響；Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ４１Ｂ：５８１−５９６， １９７４）の両方に変動するという研究が報告されている。
【００１０】
血液に存在する代謝産物である尿酸は、実際に高血圧症及び腎臓病を引き起こすという新規な道筋が証明された。著しく高まった尿酸は、腎臓の脈管において結晶化し、そして腎機能不全を引き起こすことが知られている。ここで開示する本発明は、軽度に高まった尿酸レベルもまた腎臓病及び高血圧症を引き起こすということである。さらにまた、この作用が、腎臓におけるレニン−アンギオテンシン系の活性化及び腎臓内での酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の抑制に一部分関係することを示している。
【００１１】
発明の概要
本発明は、処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を投与することによって高血圧症を処置および防止する方法に関する。さらに本発明の範囲は、処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を投与することによって、冠状心臓病を処置する方法を包含する。尿酸レベルを低下することが可能な薬剤またはその製剤的に受容可能な塩は、遺伝子治療、キサンチン・オキシダーゼ・インヒビター、尿酸尿分泌促進剤、ウリカーズ蛋白の補助剤および尿酸塩チャンネル・インヒビターよりなる群またはそれらの組合わせから選択される。また、本発明の範囲には、レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）インヒビター、またはその製剤的に受容可能な塩、および尿酸レベルを低下することが可能な薬剤またはその製剤的に受容可能な塩、および製剤的キャリアを含む製剤的組成物；またはＲＡＳインヒビター、またはその製剤的に受容可能な塩、および尿酸レベルを低下することが可能な薬剤またはその製剤的に受容可能な塩の、付随的な、同時的な、または連続的な投与を含む複合治療法が含まれる。
【００１２】
発明の詳細な記述
本発明は、処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療学的有効量を投与することよりなる高血圧を処置する方法に関する。尿酸レベルの低下は、高血圧症、冠状心臓病、腎臓機能障害、心臓血管罹患および死亡の危険性を低減する。高い尿酸レベルの現在の基準は約７ｍｇ／ｄｌ以上である。しかしながら、尿酸レベル約１０ｍｇ／ｄｌ以上の患者は、上記心臓血管の状態について高い危険性を有し、約６および約１０ｍｇ／ｄｌの間の患者は、上記心臓血管の状態について危険性が高まっており、または４以上、６ｍｇ／ｄｌ以下の尿酸レベルは低下した危険性を有している。
【００１３】
処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を投与することを含む高血圧を防止する方法。
【００１４】
処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を投与することを含む冠状心臓病を防止する方法。
【００１５】
処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を投与することを含む子癇を防止する方法。
【００１６】
尿酸レベルを約≧０．２ｍｇ／ｄｌの付近に低下することが可能な薬剤。遺伝子治療（ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）、キサンチン・オキシダーゼ・インヒビター（ｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、尿酸尿分泌促進剤（ｕｒｉｃｏｓｕｒｉｃ ａｇｅｎｔ）、ウリカーズ蛋白の補助剤（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｉｃａｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）および尿酸塩チャンネル・インヒビター（ｕｒａｔｅ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）よりなる群、またはそれらの組合せから選択された、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤。尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の具体例は、限定されるものではないが、次のものを含む。
【００１７】
尿酸のアラントインへの分解に寄与する酵素であるウリカーズの過度の圧出（ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）をターゲットにするものの如き遺伝子治療。
【００１８】
アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）及びカルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）の如きキサンチン・オキシダーゼ・インヒビター。
【００１９】
腎臓において活動する有機アニオン輸送チャンネル及び／または電圧感受性輸送チャンネルのインヒビターとして定義される尿酸尿分泌促進剤。そのような薬剤は限定されるものではないが、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、ベンズブロマラオン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒａｏｎｅ）、ベンジオダロン（ｂｅｎｚｉｏｄａｒｏｎｅ）、プロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）、スルフィンピラゾン（ｓｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ）、エテベンシド（ｅｔｈｅｂｅｎｃｉｄ） 、オロチン酸、チクリナフェン（ｔｉｃｒｙｎａｆｅｎ）及びゾクサゾラミン（ｚｏｘａｚｏｌａｍｉｎｅ）が含まれる。
【００２０】
ポリエチレングリコールまたは他のデリバリー系と組み合わせとして伝達するウリカーズ蛋白の補助剤。
【００２１】
尿酸塩チャンネル・インヒビターは、尿酸を細胞に流入するのをブロックすることによって尿酸輸送メカニズムを妨げる手段である。
【００２２】
レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）インヒビター、またはその製剤的に受容可能な塩、及び上記した様な尿酸レベルを低下することが可能な薬剤またはその製剤的に受容可能な塩と製剤的キャリアとを含む製剤組成物。アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤及びレニン・インヒビターの如きレニン・アンギオテンシン・インヒビター系。代表的ＲＡＳインヒビターとしては、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、エナラプリル （ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、フォシノプリル （ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リンシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、キナプリル （ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラマプリル （ｒａｍａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、カンデサルタン （ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、シレクセシル （ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、エプロサルタン （ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ） 、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）及びバルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、またはそれらの製剤的に受容可能な塩があげられる。また、本発明の範囲には、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤と、ＲＡＳインヒビター及びヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）等の利尿剤の組合せとの組合せが含まれる。具体的な例は、限定されるものではないが、上記ＲＡＳインヒビターとヒドロクロロチアジドがあげられる。
【００２３】
ＲＡＳインヒビター及び上記の尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を、付随的に、同時にまたは継続的に投与することを含む複合治療法。また、本発明の範囲には、上記尿酸レベルを低下することが可能な薬剤を、ＲＡＳインヒビターと、ヒドロクロロチアジド、フロセミド等の如き利尿剤との組合せと共に用いる複合治療法がある。
【００２４】
また、本発明の範囲には、内皮細胞及び／又はノイロン酸化窒素シンターゼ（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）を経由する酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）の産生を刺激する薬剤、その製剤的に受容可能な塩、及び、上記した尿酸レベルを低下することが可能な薬剤又はその製剤的に受容可能な塩及び製剤キャリアを含む薬剤組成物がある。内皮細胞及び／又はノイロン酸化窒素を経由する酸化窒素の産生を刺激する薬剤としては、限定されるものではないが、Ｌ−アルギニン、硝酸塩及び硝酸塩−擬態物（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）、及び、内皮細胞及び／又はノイロン酸化窒素シンターゼの過度の圧出をターゲットとする様な遺伝子治療があげられる。
【００２５】
血清尿酸が軽度（１．５〜２倍）に上昇したラットについて、ウリカーズの酵素インヒビター、尿酸の変性物中に含まれる酵素を用いて研究を行った。軽度の尿酸過剰血症にされたラットは、数週間で重い高血圧症を発症した。そしてこれは、レニンの刺激に関係しており（腎臓におけるレニン染色によって証明される）、そして緻密斑（腎血流の調節を含む腎臓の管状セグメント）におけるノイロンのＮＯＳ及び内皮細胞ＮＯＳの低下によって証明された。これらの発見に伴って、コラーゲン沈着及びマクロファージ浸透の増加を伴った腎臓線維症が発生した。これらの変化は、アロプリノールで尿酸を低下させることによって防ぐことができた。
【００２６】
本研究は、尿酸と高血圧症、心臓血管病及び腎臓病との長期に観察された相互関係のメカニズムを提供し、そして、尿酸が、相互関係する心臓血管の危険因子のマーカーというよりも、むしろ原因であるという直接的な実験証拠を初めて提供する。したがって、高血圧症の発症を防止するのみならず、その処置のための手段として、尿酸を低下させる最初の直接的原理を提供する。実質的な所見は、世界の人口の２５％が高血圧症になることを示している。それはまた、子癇（高血圧症、腎臓病及び、単にマーカーであると考えられていた高い尿酸値と相互に関係する、妊婦を苦しめる病気）を含む他の多くの疾病、シクロスポリン腎臓病（移植において、高血圧、腎臓病及び高い尿酸値が主要な特徴である合併症の一つ）、進行性腎臓病、及び老齢に関係する高血圧及び腎臓病に関係がある。黒人が高い尿酸レベルを持つという観察もまた、高血圧症がより疑われる理由を説明するためのメカニズムを提供する。
【００２７】
本研究は、ラットにおいて尿酸レベルの上昇が高血圧及び腎臓病の原因であり、そしてその低下が血圧の降下及び腎臓病の発症を防止することを示している。今までは、我々はこの目的で、アプロプリノール、ロサルチン又はベンジオダロンの使用の如き薬理剤を用いていた。しかしながら、尿酸を低下させる多数の他の可能な方法がある−これらは、人にウリカーズ（尿酸をアラントインに変質する酵素）を十分に与えることを包含する。殆どの哺乳動物と異なり、人間は進化の初期にウリカーズ遺伝子の一連の突然変異をもった−我々は、人が非常に低い食塩食をとっていたこの期間の間では、尿酸の増加はそれらの条件下で血圧を維持するのを助けるという仮説を立てた。事実、これは我々のラットにおける実験的研究によって確認された。しかしながら、今、人間において、ウリカーズを高血圧を防ぐための手段として置き換えることには慎重である−これは、遺伝子治療によって、又はポリエチレングリコールと組合わせて又は他の方法によって等の如き、ウリカーズ蛋白を供給することによってなすことができた。また、将来の治療は、尿酸輸送メカニズムを遮断することによって尿酸の細胞への流入をブロックすることに向けられるかもしれない。
【００２８】
本発明は、ラットにおける軽い尿酸過剰血症が高血圧並びに捕らえ難い腎臓障害および腎線維症を誘起するという直接の証拠を、緻密斑におけるレニン・アンギオテンシン系の活性化およびノイロン酸化窒素シンターゼの制御によって関係する結晶・独立メカニズムを通して提供する。この観察は、何故高血圧症の発生を予言するのに尿酸過剰血症が見出だされたかを説明することができ［Ｓｅｌｂｙ，Ｊ．Ｖ．， Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｇ．Ｄ． 及びＱｕｅｓｅｎｂｅｒｒｙ，Ｃ．Ｐ．；本態性高血圧のプレカーサー：肺機能、心拍、尿酸、血清コレステロールおよび他の血清薬剤；Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １３１：１０１７−２７（１９９０）、Ｊｏｓｓａ，Ｆ．他；血清尿酸及び高血圧症：オリベッティ心臓研究；Ｊ Ｈｕｍ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ８：６７７−６８１（１９９４） 及びＧｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｈ．Ｓ． 及びＭａｎｏｗｉｔｚ，Ｐ．；少壮者における血清尿酸及び血圧；Ａｎｎａｌｓ Ｈｕｍ Ｂｉｏｌ ２０：４２３−４３１（１９９３）］、そしてまた尿酸過剰血症であることが分かる高血圧人口の２５〜５０％に関係させることができる［Ｃａｎｎｏｎ，Ｐ．Ｊ．， Ｓｔａｓｏｎ，Ｗ．Ｂ．， Ｄｅｍａｒｔｉｎｉ，Ｆ．Ｅ．， Ｓｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ． 及びＬａｒａｇｈ，Ｊ．Ｈ．；一次及び腎臓高血圧における尿酸過剰血症；Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２７５：４５７−４６４（１９６６）］。また、これらの研究は、尿酸過剰血症が全般的な心臓血管死亡率への利尿剤の有益な効果を如何に妨げるかを説明するメカニズムを提供することができる［Ｆｒａｎｓｅ，Ｌ．Ｖ．， Ｐａｈｏｒ，Ｍ． 及びＢａｒｌｉ，Ｍ．Ｄ．；血清尿酸、利尿剤の使用によるその変化、及び高齢者プログラム（ＳＨＥＰ）において心臓収縮期の高血圧における心臓血管事件の危険性；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ａｎｕａｌ Ｍｅｅｔｎｇ， Ｍａｙ １９９９， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ］。さらにまた、瀰散性障害を尿酸塩結晶沈着のみに帰すことは困難であるから［Ｂｅｃｋ，Ｌ．Ｈ．；通風性腎臓病のためのレクイエム；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ３０：２８０−２８７（１９８６） 及び Ｎｉｃｋｅｌｅｉｔ，Ｖ． 及び Ｍｉｈａｔｓｃｈ，Ｍ．Ｊ．；尿酸腎臓病及び末期段階の腎臓病−病気でないことの再確認；Ｎｅｐｈｒｏｌ
Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌ １２：１８３２−１８３８（１９９７）］、尿酸過剰血症が腎臓線維症を誘発することができるという所見は、「通風性腎臓病」の発症のメカニズムを提供することができる［Ｔａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風の腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９：４０５−４６７，１９６０， 及びＧｏｎｉｃｋ，Ｈ．Ｃ．， Ｒｕｂｉｎｉ，Ｍ．Ｅ．， Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｉ．Ｏ 及びＳｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ．；通風における腎臓障害；Ａｎｎａｌｓ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ６２：６６７−６７４， １９６８］］。それはまた、家族性尿酸過剰血症性の腎臓病や、尿酸過剰血症、腎臓脈管収縮、高血圧症及び間質性腎臓病が発症する先天性機能異常における尿酸についての発病させる真の役割を示唆する［ＭｃＢｒｉｄｅ，Ｍ．Ｂ．， Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，Ｈ．Ａ．， Ｍｏｒｏ，Ｆ．；家族性腎臓病または家族性児童尿酸過剰血症性の腎臓病？；Ｊ Ｉｎｈｅｒ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ２０：３５１−３５３（１９９７）］。多くの解析では、原因としてリンクする変数を制御する時に、尿酸が独立の危険因子であることを示すとは期待されないけれども、高い尿酸が高血圧症を引き起こすという考証もまた、心臓血管病における尿酸の役割を取り巻く臨床及び疫学的論争の解決を助ける［Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ． 及びＴｕｔｔｌｅ，Ｋ．；無価値なものについての多大な骨折り、またはあるものについて多大な作業：心臓血管病における尿酸の役割についての継続的論争；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３５：Ｅ１０−Ｅ１０（２０００）］。
【００２９】
一方、データは、高い尿酸値は、レニン・アンギオテンシン系の活性化及びノイロン酸化窒素シンターゼの抑制を含むメカニズムを通して、血圧を上昇させ、腎臓病を誘発することを示唆しているが、尿酸の心臓病への寄与による付加的メカニズムがあることを認識することは重要である。事実、高血圧症及び腎臓病の抑制の後においてさえも、尿酸が独立した心臓血管危険因子であることを示す他の研究がある［Ｆａｎｇ，Ｊ． 及びＡｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．：血清尿酸および心臓血管死亡率。ＮＨＡＮＥＳ Ｉ 疫学的追加研究，１９７１−１９９２ ＪＡＭＡ ２８３：２４０４−２４１０（２０００）、Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ，Ｃ．， Ｌａｐｉｄｕｓ，Ｌ．， Ｓｔｅｎｄａｈｌ，Ｃ． 及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ，Ｊ．：尿酸過剰血症および心臓血管病の危険性および全部の死：Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ ２２４：５４９−５５（１９８８）；及びＡｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．， Ｃｏｈｅｎ，Ｈ．， Ｍａｄｈａｖａｎ，Ｓ． 及びＫｉｖｌｉｇｈｎ，Ｓ；成功裡に処置された高血圧患者の血清尿酸及び心臓血管；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３４：１４４−１５０（１９９９）］。
【００３０】
最後に、ウリカーズの抑制が、低食塩条件下での血圧降下を防ぐという観察は、高い尿酸値に上昇させるウリカーズ遺伝子の突然変異が、何故霊長類進化初期に優先的に保存されたのかを説明するメカニズムを提供する。事実、研究は、人類は最後の３５０万年の大部分（９９．８％）の間、低食塩食（２０〜４０ｍｍｏｌ／日のナトリウム）をとっていたこと、そして人が現代における高食塩食をとることは、最後の数千年においてのみであることを示唆している［Ｅａｔｏｎ，Ｓ．Ｂ．， Ｋｏｎｎｅｒ，Ｍ．；旧石器時代の食物：その自然及び現在の関係の考察：Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３１２：２８３−２８９（１９８５）］。また、原始社会の研究が、高血圧及び心臓病の低い伝播を考証していることは興味深いことであり［Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．， Ｌｉｎ，Ｈ． 及びＭｃＣａｂｅ，Ｒ．Ｄ．；カリウムの心臓保護メカニズム；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６８：Ｒ８２５−Ｒ８３７（１９９５）及びＴｏｂｉａｎ，Ｌ．；塩及び高血圧：人類の高血圧に関する動物モデルからの教訓；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １７［ｓｕｐｐｌ Ｉ］：１５２−１５８（１９９１）］、そして心臓病及び高血圧症の現在の「流行」が、現代社会の影響であることを暗示している。この突然変異は初期の人類に利益があったけれども、現代社会においては、高血圧症及び心臓病の病因の臨界的役割を演ずるという仮設が立てられる。
【００３１】
シクロスポリン処置の大多数の併発病は、ＣＳＡ腎臓病であり［Ｍｙｅｒｓ，Ｂ．Ｄ．， Ｎｅｗｔｏｎ，Ｌ．；シクロスポリン誘起の慢性腎臓病：腎臓毛細血管の損傷；Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９９１；２：Ｓ４５ 及びＭｙｅｒｓ，Ｂ．；シクロスポリン腎臓毒性；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９８６； ３０：９６４．］、そしてそれは細動脈の硝子様変性及び管状間質性疾病によって特徴付けられる。アンギオテンシンＩＩ及び他の動脈活性物質によって誘発する激しい腎臓脈管収縮に対しては、病因は二次的であると考えられる［Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｗ．Ｍ．， Ｄｅ Ｍａｔｔｏｓ，Ａ．， Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ｍ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ． 及びＢａｒｒｙ，Ｊ．Ｍ．；慢性シクロスポリン腎臓病：免疫抑制療法のアキレス腱；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９９６； ５０：１０８９、Ｍｙｅｒｓ，Ｂ．；シクロスポリンの腎臓毒性；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９８６； ３０：９６４ 及びＢｅｎｎｅｔｔ，Ｗ．Ｍ．， Ｂｕｒｄｍａｎｎ，Ｅ．Ａ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ．， Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．， Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｊ． 及びＥｌｚｉｎｇａ，Ｌ．Ｗ．；免疫抑制剤の腎臓毒性；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９９４； ９：１４１ 及びＢｕｒｄｍａｎｎ，Ｅ．Ａ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ 及びＮａｓｔ，Ｃ．Ｃ．，他；ロサルタン及びエネラプリルによる実験的にシクロスポリンで誘発された間質性線維症の抑制；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９５； ２６９：Ｆ４９１］。
【００３２】
また、シクロスポリンの使用は、尿酸過剰血症の発生に関係し、二次的に尿酸の排出を低下する［Ｈｏｐｅｒ，Ｐ．Ｆ．， Ｌｅｅ，Ｉ．Ｋ．， Ｏｅｍａｒ，Ｂ．Ｓ．， Ｋｒｏｈｎ，Ｈ．Ｐ．， Ｏｆｆｎｅｒ，Ｇ． 及びＢｒｏｄｈｅｌ，Ｊ．；シクロスポリンＡ処置の下での尿酸の腎臓処理；Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９８８； ２：１８、Ｃｏｈｅｎ，Ｓ．Ｌ．， Ｂｏｎｅｒ，Ｇ．， Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｊ．Ｂ．他；シクロスポリンで処置された腎臓移植患者における尿酸過剰血症のメカニズム；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ １９８７； １９：１８２９ 及びＮｏｏｒｄｚｉｊ，Ｔ．Ｃ．， Ｌｅｕｎｉｓｓｅｎ，Ｋ．Ｌ．Ｍ． 及びＶａｎ Ｈｏｆｆ，Ｊ．Ｐ．；尿酸塩の腎臓処理及びシクロスポリン及び利尿剤の使用の間の通風性急性関節炎の発生率；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ １９９１； ５２（１）：６４］。一方、ＣＳＡの患者における尿酸過剰血症の危険性は、通風のみであると考えられるけれども［Ｗｅｓｔ，Ｃ．， Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｂ．Ｊ． 及びＨａｋａｌａ，Ｔ．Ｒ．；腎臓移植患者における通風の発生率；Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ １９８７； １０：３６９］、管状間質性疾病に関連する尿酸過剰血症の役割について長期の論争があることは興味深い。多くの研究が、通風患者は管状間質性疾病（「通風性腎臓病」）になりやすいことを証明しており［Ｂｅｃｋ，Ｌ．Ｈ．；通風性腎臓病のためのレクイエム；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ３０：２８０−２８７， １９８６ 、Ｅｍｍｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｔ． 及びＲｏｗ，Ｐ．Ｇ．；通風腎臓の病因の評価；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． １９７５； ８：６５、Ｇｏｎｉｃｋ，Ｈ．Ｃ．， Ｒｕｂｉｎｉ，Ｍ．Ｄ．， Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｉ．Ｏ． 及びＳｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ．；通風における腎臓障害；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １９６５； ６２：６６７ 及びＴａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風の腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９６０； ３９：４０５ 、Ｓｔｅｅｌｅ ＴＨ；尿酸過剰血症性腎臓病；Ｎｅｐｈｒｏｎ １９９９； ８１（１ ｓｕｐｐｌ １）：４５］、そしてこれらの患者は、激しい腎臓脈管収縮の証拠を持っている［Ｍｅｓｓｅｒｌｉ，Ｆ．Ｈ．， Ｆｒｏｌｉｃｈ，Ｅ．Ｄ．， Ｄｒｅｌｉｎｓｋｉ，Ｇ．Ｒ．， Ｓｕａｒｅｚ，Ｄ．Ｈ． 及びＡｒｉｓｔｉｍｕｎｏ，Ｇ．Ｇ．；本態性高血圧症における血清尿酸：腎臓血管不具合のインディケーター；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １９８０； ９３：８１７］。しかしながら、尿酸過剰血症それ自身が腎臓病に寄与するのか否か、あるいは腎臓病が高血圧の如き他の危険因子に関連するのか否かについては、論争が残っている［Ｎｉｃｋｅｌｅｉｔ，Ｖ． 及びＭｉｈａｔｓｈ，Ｍ．Ｊ．；尿酸腎臓病及び末期段階の腎臓病：病気でないことの再調査；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９９７； １２：１８３２］。本研究において、われわれは、ラットにおけるＣＳＡ腎臓病のモデルにおいて、尿酸の役割に言及し、そして尿酸過剰血症がシクロスポリン関与の腎臓障害を非常に増大するという仮説を調べた。
【００３３】
第１の所見は、ＣＡＳ、オキソン酸の単独が、尿酸塩排出分の減少傾向とともに、血清尿酸の増加と関連したということである。ＣＡＳ及びオキソン酸を受け入れたラットにおいて血清尿酸塩レベルは正常より高かったが、尿酸塩排出分は正常に対して低かった。これらの所見は、人間において観察されたものと同様であった［Ｈｏｙｅｒ，Ｐ．Ｆ．， Ｌｅｅ，Ｉ．Ｋ．， Ｏｅｍａｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｋｒｏｈｎ，Ｈ．Ｐ．， Ｏｆｆｎｅｒ，Ｇ． 及びＢｒｏｄｈｅｌ，Ｊ．；シクロスポリンＡ処置の下での尿酸の腎臓処理；Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９８８； ２：１８ 及びＣｏｈｅｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｂｏｎｅｒ，Ｇ．， Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｊ．Ｂ．他；シクロスポリンで処置された腎臓移植患者の尿酸過剰血症のメカニズム；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ １９８７； １９：１８２９］及びこのモデルの臨床関連性を証明した。
【００３４】
本研究の第２の重要な所見方法は、尿酸過剰血症が、管状間質性疾病及びシクロスポリンによって誘発される細動脈硝子様変性を非常に悪化させることである。解析されたパラメータは、管状間質性障害の感受性マーカーであるオステオポイチン、間質及び腎糸球体マクロファージ累積、及びタイプＩＩＩコラーゲンの間質沈着を含んでいた。興味あることに、これらのパラメータの全ては、ＣＳＡ単独で処置されたラットに比較して、ＣＳＡ及びＯＡで処置されたラットにおいて非常に悪かった。
【００３５】
尿酸過剰血症が腎臓病を悪化させるメカニズムは、非常に興味がある。我々の研究における重要な所見は、腎臓内結晶沈着を含まないことである。尿酸について異なる染色を利用しても、我々は障害となる結晶を同定することはできなかった。さらにまた、結晶が誘起する管内沈着に見られる「閉塞」パターンとは反対に［Ｗａｉｓｍａｎ，Ｊ．， Ｍｗａｓｉ，Ｌ．Ｍ．， Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，Ｒ． 及びＫｌｉｎｅｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｒ．；ラットにおける急性尿酸過剰血症性腎臓病：電子顕微鏡の研究；Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １９７５； ８１（２）：３６７ 及びＴｙｋａｒｓｋｉ，Ａ．；本態性高血圧における尿酸の腎臓処理：尿酸過剰血症は、尿酸塩分泌の低下と関連した；Ｎｅｐｈｒｏｎ １９９１； ５９：３６４］、組織障害のパターンは「局処貧血症」のパターンと一層一致していた［Ｄｕｎｃａｎ，Ｈ． 及びＤｉｘｏｎ，Ａ．Ｓ．；通風、家族性尿酸過剰血症及び腎臓病；Ｑ Ｊ Ｍｅｄ １９６０； ２９：１２７］。さらに、尿酸塩の排出分を低下させるＣＳＡの能力は、尿の尿酸塩排出が典型的に増加する急性尿酸塩腎臓病モデルに関連する尿レベルよりも低いレベルとなった［Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，Ｊ．， Ｗａｉｓｍａｎ，Ｊ． 及びＫｌｉｎｅｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｒ．；慢性実験的尿酸過剰血症性腎臓病：生化学的及び形態学的特徴；Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ １９７５； ３３（３）：２７３］。
【００３６】
それ故、尿酸過剰血症は、ＣＳＡ関与の腎臓脈管収縮に力を与えることによって、このモデルにおける腎臓障害を増大するということが我々の論点である。さらにまた、通風は、管状間質性疾病及び腎臓脈管収縮の両者に関連する。家族性尿酸過剰血症性腎臓病は、尿酸塩排出分の低下、腎臓脈管収縮、及び腎臓内尿酸塩結晶沈着がしばしば存在しない様な管状間質性疾病によって特徴付けられる［Ｍａｔｅｏｓ，Ｆ．Ａ． 及びＰｕｉｇ，Ｊ．Ｃ．；尿酸過剰血症に関連する家族性腎臓病における腎臓の血液力学；Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ １９９１； ３０９：３０１、及びＳｉｍｍｏｎｄｓ，Ｈ．Ａ．， Ｗａｒｒｅｎ，Ｄ．Ｊ．， Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｊ．Ｓ．， Ｐｏｔｔｅｒ，Ｃ．Ｆ． 及びＦａｒｅｂｒｏｔｈｅｒ，Ｄ．Ａ．；若年婦人の家族性通風及び腎機能不全；Ｃｌｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９８０； １４：１７６．］。
【００３７】
ＣＳＡで誘発した腎臓病のラットにおける尿酸過剰血症の存在は、非常に悪い管状間質性腎臓障害と関連するが、腎臓内の結晶沈着は含まない。この所見は、我々が理解するＣＳＡ腎臓病の病原であるのみならず、腎臓病の進展における尿酸過剰血症の役割においても主要な意味をもつ。
【００３８】
次の実施例は、この処置／防止方法を説明するもので、それは添付のクレームに記載の発明を限定するものと考えるべきではない。
【００３９】
【実施例】
実験デザイン：
全ての研究は、大人の雄のスプラグ・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｇｉｌｒｏｙｓ ＣＡ）（２００〜２５０ｇ）である。
【００４０】
実施例１
食餌に２％オキソン酸（Ｚｉｅｇｌｅｒ Ｂｒｏｓ， Ｇａｒｄｎｅｒ， ＰＡ）を加えまたは加えずに、ラットを正常食塩食（ＮａＣｌ：０．２６％）の上におき、そしてラットは７週間目に犠牲にされた。
【００４１】
動脈内血圧測定と密接に相互関係することを示す光電センサー（ＩＩＴＣ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を備えた自動化システムを用いたテールカット血圧計によって心臓収縮期の血圧を測定した［Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｅ， Ｓｃｈｎｅｒｍａｎｎ，Ｊ．， Ｂｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ｐ．， Ｋｒｉｚ，Ｗ．， Ｒｏｎｃｏ，Ｐ．Ｍ．， Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｓ．；ラット腎臓の腎糸球体付近の装置におけるＮＯシンターゼ及びレニンの個体発生；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６８：Ｆ１１６４−７６， １９９５］。
【００４２】
実施例２
ラットを、２％オキソン酸を含むまたは含まない低ナトリウム食餌（ＮａＣｌ：０．１２５％）の上に７週間おいた。第３グループには、飲料水（１５０ｍｇ／Ｌ）に入れたアロプリノールを、尿酸レベルにより投与量を１週間毎に調節して投与した。
【００４３】
動脈内血圧測定と密接に相互関係することを示す光電センサー（ＩＩＴＣ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を備えた自動化システムを用いたテールカット血圧計によって心臓収縮期の血圧を測定した［Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｅ， Ｓｃｈｎｅｒｍａｎｎ，Ｊ．， Ｂｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ｐ．， Ｋｒｉｚ，Ｗ．， Ｒｏｎｃｏ，Ｐ．Ｍ．， Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｓ．；ラット腎臓の腎糸球体付近の装置におけるＮＯシンターゼ及びレニンの個体発生；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６８：Ｆ１１６４−７６， １９９５］。
【００４４】
実施例３
ラットを、オキソン酸を含む低ナトリウム食餌の上に７週間おき、次いで種々のグループの尿酸レベル及び血圧に基づき、アロプリノールを与えた、食餌からオキソン酸を取り去った、またはオキソン酸／低食塩食を続けた、の各グループを対比した。６匹のラットの対照グループは、低ナトリウム食餌のみの上に１１週間おいた。これらラットの全ては１１週間目で犠牲にされた。
【００４５】
動脈内血圧測定と密接に相互関係することを示す光電センサー（ＩＩＴＣ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を備えた自動化システムを用いたテールカット血圧計によって心臓収縮期の血圧を測定した［Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｅ， Ｓｃｈｎｅｒｍａｎｎ，Ｊ．， Ｂｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ｐ．， Ｋｒｉｚ，Ｗ．， Ｒｏｎｃｏ，Ｐ．Ｍ．， Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｓ．；ラット腎臓の腎糸球体付近の装置におけるＮＯシンターゼ及びレニンの個体発生；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６８：Ｆ１１６４−７６， １９９５］。
【００４６】
実施例４
ラットを、低食塩食餌、２％オキソン酸を併用した低食塩食餌、オキソン酸及びエナラプリル（飲料水中 １ ｍｇ／ｋｇ／ｄ）を併用した低食塩食餌またはオキソン酸及びＬ−アラニン（飲料水中 １ ％）を併用した低食塩食餌の上においた。
【００４７】
動脈内血圧測定と密接に相互関係することを示す光電センサー（ＩＩＴＣ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を備えた自動化システムを用いたテールカット血圧計によって心臓収縮期の血圧を測定した［Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｅ， Ｓｃｈｎｅｒｍａｎｎ，Ｊ．， Ｂｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ｐ．， Ｋｒｉｚ，Ｗ．， Ｒｏｎｃｏ，Ｐ．Ｍ．， Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｓ．；ラット腎臓の腎糸球体付近の装置におけるＮＯシンターゼ及びレニンの個体発生；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６８：Ｆ１１６４−７６， １９９５］。
【００４８】
機能的データ：
カルボネート・フォスホタングステート法によって血清及び尿の尿酸を測定した［Ｈｅｎｒｙ，Ｒ．Ｊ．， Ｓｏｂｅｌ，Ｃ．及びＫｉｍ，Ｊ．；尿酸の測定のための改変されたカルボネート・フォスホタングステート法及びウリカーズ分光測法との比較；Ａｍ Ｌ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １９５７；２８：１５２］。血清血液尿素の窒素を標準キット（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）によって測定した。
【００４９】
腎臓の免疫組織化学：
腎臓の生検材料を、メチル−カルノイ、１０％ホルマリンまたは１００％エタノールで固定し、パラフィンに埋め込んだ。尿酸結晶の存在は、４μｍエタノール固定区分をデガランタ（ｄｅ Ｇａｌａｎｔｈａ）及び変性フォンコサ（Ｖｏｎ Ｋｏｓｓａ）染色法で染色することによって評価した。オキソン酸及び尿酸の投与で誘発させた急性尿酸腎臓炎のラットからの腎臓組織をポジティブ対照として用いた［Ｓｔａｖｒｉｃ，Ｂ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｊ． 及びＧｒｉｃｅ，Ｈ．Ｃ．；尿酸腎臓病：実験モデル；Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１３０：５１２−１６（１９６９）。過ヨード酸シッフ（ＰＡＳ）薬またはヘマトキシリン及びエオシンで染色したメチル−カルノイ固定組織の４μｍ区分を、光学顕微鏡で検査した。
【００５０】
メチル−カルノイ固定組織の区分は、下記の第１次抗体で染色して、間接イムノペルオキシダーゼによって解析した［Ｌｏｍｂａｒｄｉ，Ｄ．．， Ｇｏｒｄｏｎ，Ｋ．Ｌ．， Ｐｏｌｉｎｓｋｙ，Ｐ．， Ｓｕｇａ，Ｓ．， Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｓ．Ｍ 及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．；塩感受性高血圧がアンギオテンシンＩＩに一時的に露出した後に発生する；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３３：１０１３−１０１９， １９９９］：ＯＰ１９９，オステオポンチンに対するヤギ・ポリクロナール抗体（ＯＰＮ）（Ｃ．Ｇｉａｃｈｅｌｌｉ， Ｕｎｉｖ ｏｆ ＷＡ， Ｓｅａｔｔｌｅの贈呈品）；ＥＤ−１，ラットの単核大白血球及びマクロファージに対する抗体（Ｓｅｒｏｔｅｃ）；ヤギ・アンチヒューマンタイプＩＩＩコラーゲン（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ， Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ， ＡＬ）；及びアンチ・レニン、ヒト・レニンに対するマウス抗体（Ｓａｎｏｆｉ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ， Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ， Ｆｒａｎｃｅ）。区分は、第２次抗体を用いて、次いでホースラディシュ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ）ペルオキシダーゼ−共役アビディンＤ（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ａｖｉｄｉｎ Ｄ）（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ， ＣＡ）、クロモーゲンとして塩化ニッケルを用いまたは用いないジアミノベンジジン（ｓｉｇｍａ）を用いて培養し、そしてメチルグリーンでカウンター染色をした。
【００５１】
ＮＯＳ１は、ホルマリン固定組織の区分上でウサギのアンチ・ラット・ノイロン酸化窒素シンターゼ（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ， ＫＹ）を用いて、次いでビオチン化第二次抗体、塩化ニッケルを用いたジアミノベンジジンを用いて検出し、そしてヌクレアファストレッドでカウンター染色した。
【００５２】
形態学的データの定量：
全ての定量をブラインドで行った。管状間質性疾病の感受性マーカーであるオステオポンチン（ＯＰＮ）の管圧出（ｔｕｂｕｌａｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）は、ＯＰＮ−ポジティブ細管により占められた腎臓皮質のパーセントとして算出した［Ｌｏｍｂａｒｄｉ，Ｄ．， Ｇｏｒｄｏｎ，Ｋ．Ｌ， Ｐｏｌｙｎｓｋｙ，Ｐ．， Ｓｕｇａ，Ｓ．， Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｓ．Ｍ． 及びＪｏｈｏｎｓｏｎ，Ｒ．Ｉ．；塩感受性高血圧症はアンチオテンシンＩＩへの一時的照射の後に発症する；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３３：１０１３−１０１９，１９９９］。コンピューターの助けによるイメージ解析ソフトウエア（Ｏｐｔｉｍａｓ Ｖ６．２， Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ， Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇｓ， ＭＤ）及びデジタル化イメージを利用して、５０倍の倍率で、４ｍｍ２ 当たりのＯＰＮによって占められた面積のパーセントを測定し、そして各生検材料について平均面積のパーセントを計算した。コラーゲン・タイプＩＩＩの間質沈着は、コンピュータイメージ解析により、免疫染色によって示されるコラーゲン・タイプＩＩＩの占める腎臓皮質の％として算出した。各生検材料における間質マクロファージ（ＥＤ−１＋細胞）の平均数は、２００倍の倍率における２０個の連続的に選択した０．２５ｍｍ２格子におけるポジティブ間質性皮質細胞の全数をカウントすることにより算出した。レニン圧出は、前記したように、各生検材料において最低１００個の腎糸球体を用い、腎臓糸球体付近のレニンについてポジティブ染色した腎糸球体の数によって定量した［Ｅｎｇ，Ｅ．他；２つの腎臓を持ち、一つはクリップしてゴールドブラット高血圧症にしたラットにおける腎臓増生及び外観は似ている遺伝的には異なる変化；Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ７：１７７−１８５（１９９４）］。これは、腎臓内のレニン量と相互関係があることを前に示した［Ｅｎｇ，Ｅ．他、２つの腎臓を持ち、一つはクリップしてゴールドブラット高血圧症にしたラットにおける腎臓増生及び外観は似ている遺伝的には異なる変化；Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ７：１７７−１８５（１９９４）］。ＮＯＳ１は、生検材料につき最低１００個の腎糸球体を用い、アンチＮＯＳ１抗体で染色したポジティブ厚斑細胞の数をカウントすることによって定量した［Ｅｎｇ，Ｅ．他；２つの腎臓を持ち、一つはクリップしてゴールドブラット高血圧症としたラットにおける腎臓増生及び外観は似ている遺伝的には異なる変化；Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ７：１７７−１８５（１９９４）］。以前の研究は、ＮＯＳ１細胞の数が、腎臓内ＮＯＳ１活性と相互関係があることを示していた［Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｅ．， Ｓｃｈｎｅｒｍａｎｎ，Ｊ．， Ｂｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ｐ．， Ｋｒｉｚ，Ｗ．， Ｒｏｎｃｏ，Ｐ．Ｍ．， 及びＢａｃｋｍａｎｎ，Ｓ．；ラットの腎臓の腎糸球体付近の装置におけるＮＯシンターゼ及びレニンの個体発生；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６８：Ｆ１１６４−７６，１９９５］。
【００５３】
統計的解析：
全ての値は、特記しない限り平均±標準エラーとしてあらわされる。統計的意義（ｐ＜０．０５）は、多数の比較のために適当な補正をして、ＡＮＯＶＡ及び対としてではないスチューデントｔテスト（ｕｎｐａｉｒｅｄ Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔ）によって評価した。
【００５４】
軽い尿酸過剰血症の動物モデル：
軽い尿酸過剰血症の動物モデルは、ラットを用いて発症させたものであった。幾つかのグループは、尿酸過剰血症が、ウリカーズ・インヒビターであるオキソン酸をラットに与えることによって誘発されなかったことを報告している［Ｓｔａｖｒｉｃ，Ｂ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｊ． 及びＧｒｉｃｅ，Ｈ．Ｃ．；尿酸腎臓病：実験モデル；Ｐｒｏｃ Ｓｏｃ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １３０：５１２−１６（１９６９）］。殆どの研究において、尿酸は食餌に加えて補充した。不幸にも、このモデルは、マークした尿酸尿で血清尿酸レベルにおいて通常６−１０倍の増加となり、尿酸塩結晶で腎臓細管の閉塞から急性腎臓疾病になった［Ｓｔａｖｒｉｃ，Ｂ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｊ． 及びＧｒｉｃｅ，Ｈ．Ｃ．；尿酸腎臓病：実験モデル；Ｐｒｏｃ Ｓｏｃ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １３０：５１２−１６（１９６９）］。同様に、マウスのウリカーズ遺伝子を削除すると、マークされた尿酸過剰血症、腎臓内尿酸塩結晶の沈着及び腎臓疾病が生じる［Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ． 及びＣａｓｋｅｙ，Ｃ．Ｔ．；尿酸塩オキシダーゼ欠乏マウスにおける尿酸過剰血症及び尿酸塩腎臓病；Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９１：７４２−７４６（１９９４）］。これら後者のモデルは、化学療法の後の癌患者に観測される急性尿酸塩腎臓病症候群（「腫瘍消散症候群」）に擬態しているけれども［Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｒ．Ｒ． 及びＹａｒｇｅｒ，Ｗ．Ｅ．；急性尿酸腎臓病；Ａｒｃｈ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １７：８３９−８４０（１９７７）］、それらは心臓血管病の患者に観察される軽い尿酸過剰血症のためには不適当なモデルである。
【００５５】
尿酸過剰血症は、ラットに２％オキソン酸を含む食餌を与えることによって誘発させ、その結果、血清尿酸レベルが穏やかに増加した。尿の尿酸は２倍に増加したけれども、腎臓内結晶沈着（図１）を引き起こすに十分なレベルではなかった。腎臓の光学顕微鏡は、７週間目において正常組織を示し、そして尿酸結晶のための特別の染色はネガティブであった（図１）。尿酸過剰血症の動物において、研究の最後（７週間）の体重はやや低かったけれども、オキソン酸食餌の上においたラットは、完全に健康であった（体重３６７．６±１７対３８４±１８ｇ、オキソン酸食餌対対照、ｐ＜０．０５）。
【００５６】
尿酸過剰血症は血圧上昇を誘起する：
尿酸過剰血症のラットは、食餌を与えはじめた後４週間以内に血圧の上昇があらわれる（図２）という注意すべき所見があった。対照と比較して、尿酸過剰血症のラットの心臓収縮期の血圧は、平均１０〜３０ｍｍＨｇ高かった。高い尿酸は血圧の上昇を誘起するという観察は、人類進化初期のような低食塩摂取に関連する条件において血圧維持を助けるために作用することを示唆している［Ｅａｔｏｎ，Ｓ．Ｂ． 及びＫｏｎｎｅｒ，Ｍ．；Ｐａｌｅｏｔｈｉｃ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ：その性質の考察及び現在の暗示；Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３１２：２８３−２８９（１９８５）］。図３に示されるように、控え目なナトリウム制限食餌の上におかれた対照ラットは、３週間以内に血圧が降下した。これに対して、低食塩食餌の上の尿酸過剰血症ラットは、血圧の上昇を示し、グループ間に３０〜４０ｍｍＨｇの差異があることになった。両者の実験（低食塩の実験において、ｎ＝５２， ｒ＝０．７， ｐ＜０．０００１、正常の食塩の実験において、ｎ＝１２， ｒ＝０．７， ｐ＜０．０００１）において、血圧は、尿酸レベルと直接の相互関係があることを示した（図４）。尿酸０．５ｍｇ／ｄｌの増加により、心臓収縮期の血圧が２０ｍｍＨｇ上昇した（図４）。２ｍｇ／ｄｌまたはそれ以上の尿酸レベルにおいて（尿酸が基準線の上に５０％上昇することに相当する）、血圧は高血圧の範囲にあった（心臓収縮期の血圧＞１４０ｍｍＨｇ）。興味深いことに、尿酸過剰血症を発症しなかったオキソン酸食餌上のラットは、血圧の上昇がなかった（図４）。
【００５７】
血圧の上昇は、尿酸過剰血症のはずであり、オキソン酸の特別でない効果ではないはずであったということを文書で証明するために、尿酸過剰血症のラットに、キサンチン・オキシダーゼ・インヒビターであるアロプリノールをオキソン酸とともに投与した。オキソン酸食事の開始から投与したアプロプリノールは、尿酸過剰血症及び高血圧症を阻止した（図３Ａ及びＢ）。さらに、高血圧症、尿酸過剰血症のラットにおいて、オキソン酸の取り去り、またはアプロプリノールの添加により、血清尿酸値の降下と関連して血圧の低下が生じた（図５Ａ及びＢ）。
【００５８】
軽い尿酸過剰血症は、腎臓線維症を引き起こす：
尿酸過剰血症の高血圧作用のメカニズムを理解するための試みにおいて、我々は、尿酸過剰血症及び対照の動物の腎臓を注意深く調べた。７週間における両者の光学的顕微鏡（図１）及び血液尿素窒素レベルは、尿酸過剰血症のラットにおいて正常であった。しかしながら、特別の免疫組織科学的染色では、間質コラーゲンの沈着の増加、マクロファージの累積、及び管の疾病の感受性マーカーであるオステオポンチンの管圧出を伴って、初期の間質性線維症の筋状パターンを示した［Ｌｏｍｂａｒｄｉ，Ｄ．， Ｇｏｒｄｏｎ，Ｋ．Ｌ．， Ｐｏｌｉｎｓｋｙ，Ｐ．， Ｓｕｇａ，Ｓ．， Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｓ．Ｍ． 及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．；塩感受性高血圧症はアンギオテンシンＩＩに一時的に露出した後、発症する：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３３：１０１３−１０１９，１９９９］。食事の開始時からのアプロプリノールの投与は、線維症への変化の発生を阻止した（第１表）。
【００５９】
第２の研究は、７週間において、アプロプリノールを加え、またはオキソンサンを引揚げ、次いでラットを犠牲にする前に追加の４週間続けることによって行った（図５）。この研究において、尿酸過剰血症のラットは、一層はっきりした腎臓線維症及び血液尿素の窒素の統計上の増加を示した（第１表）（図６）。尿酸過剰血症をアプロプリノールの添加またはオキソン酸の取り去りのいずれかによって処置したラットは、腎臓線維症が著しく少なく、そして血液尿素の窒素レベルが低下することを示した（第１表）。
【００６０】
【表１】
【００６１】
尿酸過剰血症は、レニン・アンギオテンシン系を活性化し、腎臓内ノイロン酸化窒素シンターゼを抑制する：
腎臓障害の筋状線維症パターンは、慢性脈管収縮及び／又は局処貧血の特徴であり、それは人の尿酸過剰血症が腎臓脈管収縮と関連するというメセリの観察を与える［Ｍｅｓｓｅｒｌｉ，Ｆ．Ｈ．， Ｆｒｏｈｌｉｃｈ，Ｅ．Ｄ．， Ｄｒｅｓｌｉｎｓｋｉ，Ｇ．Ｒ．， Ｓｕａｒｅｚ，Ｄ．Ｈ， 及びＡｒｉｓｔｉｍｕｎｏ，Ｇ．Ｇ．；本態性高血圧症における血清尿酸：腎臓血管関連のインディケータ；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ９３：８１７−８２１，１９８０］。２つの重要な脈管活性メディエータの腎臓圧出（ｒｅｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）がこれらのラットで調べられた（第２表）。腎糸球体付近のレニン染色された腎糸球体のパーセンテージは尿酸過剰血症の動物において著しく増加し、腎臓レニン量の増加と相互に関係することが発見された［Ｅｎｇ，Ｅ．他；２つの腎臓を持ち、一つはクリップしてゴールドブラット高血圧症としたラットにおける腎臓増生及び外観は似ている遺伝的には異なる変化：Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ７：１７７−１８５（１９９４）］。また、低食塩食餌（ｒ＝０．７， ｎ＝１８， ｐ＝０．０００６， 図７）の研究及び正常食塩食餌（ｒ＝０．６， ｎ＝１２， ｐ＝０．０５）の研究の両者において、血清尿酸レベルと、レニン−ポジティブ腎糸球体とに直接の相互関係があった。興味深いことに、Ｓａｉｔｏ他は、尿酸レベルが本態性高血圧症の患者におけるプラズマ・レニン活性と相互関係することを以前に報告した［Ｓａｉｔｏ，Ｉ他；高血圧における血清尿酸及びレニン−アンギオテンシン系；Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ Ｓｏｃ ２６：２４１−２４７，１９７６］。
【００６２】
緻密斑におけるノイロン酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ１）圧出への尿酸過剰血症の作用もまた調べられ、それは、輸入小動脈トーンおよび管状腎糸球体のフィードバックを調節することを含んでいた。第２表に示されるように、緻密斑におけるノイロン酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ１）ポジティブ細胞は、尿酸過剰血症のラットにおいて減少した。これは、ラットにおいてＮＯＳ１の慢性的抑制が血圧を高めると報告されたものとして、特に関連がある。［Ｏｌｌｅｒｓｔａｍ，Ａ．， Ｐｉｔｔｎｅｒ，Ｊ．， Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｅ．Ｇ． 及びＴｈｏｒｕｐ，Ｃ．；酸化窒素シンターゼのノイロン・イソフォルムの長期間の抑制の後におけるラットの高い血圧；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９：２２１２−２２１８，１９９７］。レニンにおけるような、ＮＯＳ１ポジティブ細胞における減少は、アプロプリノール処置によって大きく抑制された（第２表）。
【００６３】
さらに、これらメディエータのための役割に関し、我々は、エナラプリル：アンギオテンシン変換酵素インヒビター、又は酸化窒素産生の基質であるＬ−アルギニンを、尿酸過剰血症のラットに最初から投与した。図８に示されるように、尿酸過剰血症の対照ラットは、７週間の食餌期間にわたって心臓収縮期の血圧に約２０ｍｍＨｇの上昇があった。Ｌ−アルギニンはこの上昇を非常に抑制した。エナラプリル処理の尿酸過剰血症のラットは、最低の心臓収縮期血圧を持っていた。７週間目において、Ｌ−アルギニン及びエナラプリルのグループの心臓収縮期血圧は、尿酸過剰血症の対照ラットよりも平均２５ｍｍＨｇ低かった（ｐ＜０．０５）。これは、尿酸過剰血症によって誘発する高血圧症及び腎臓病が、アンギオテンＩＩ及び酸化窒素システムの両者に依存することを示唆している。
【００６４】
【表２】
【００６５】
実施例５
動物
重さ２００−２５０グラムの大人の雄のスプラギュ・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（Ｓｉｍｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｇｉｌｒｏｙ， ＣＡ， ＵＳＡ）２０匹について研究を行った。全てのラットに任意に与える水と共に低食塩食餌（０．１２５％）（Ｚｅｉｇｌｅｒ Ｂｒｏｓ， Ｇａｒｄｎｅｒｓ， ＰＡ）を与えた。低食塩食餌の使用は、ＣＳＡ腎臓病［１３，２６］の進展を加速することを示している。尿酸過剰血症を誘発させるために、オキソン酸２％を低食塩食餌に加えた。ラットはウリカーズ：尿酸をアラントインに分解する肝臓の酵素を持つので、オキソン酸によるこの酵素の封鎖が必要である。
【００６６】
試験デザイン：
低食塩食餌上で１週間後、体重を釣り合わせたラットをランダムに４グループに分割した。
グループ１（ベヒクル（ＶＨ）；ｎ＝６）：これらのラットは、７週間の間毎日オリーブ油を皮下（ＳＣ）注射した。
グループ２（オキソン酸＋オキソン酸（ＯＡ）；ｎ＝４）：これらのラットは、７週間の間毎日オリーブ油１ｍｇ／ｋｇをＳＣ注射し、そしてそれらの食事時に２％オキソン酸を補充した。
グループ３（シクロスポリン（ＣＳＡ）；ｎ＝６）：これらのラットは、７週間の間毎日シクロスポリン１５ｍｇ／ｋｇを注射した。
グループ４（シクロスポリン＋オキソン酸（ＣＳＡ−ＯＡ）；ｎ＝４）：これらのラットは、７週間の間毎日シクロスポリン１５ｍｇ／ｋｇを注射し、そしてそれらの食事時に２％オキソン酸を補充した。
【００６７】
７週間の後、ラットを、個々の代謝ケージに入れて、２４時間の間、尿の採取を行った。次の日、ラットにキシラジン及びケタミンで麻酔をかけ、クレアチニン及び尿酸の測定のために血清を採取し、そして組織評価のために両方の腎臓を得た。生検材料を、１０％フォルマリン、１００％エタノール又はメチルカルノイ固定液（Ｍｅｔｈｙｌ Ｃａｒｎｏｙ’ｓ）で固定した。
【００６８】
機能データ：
血清及び尿クレアチニンを、標準化ピクリン酸法（Ｓｉｇｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ ｋｉｔ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）によって測定した。血清及び尿の尿酸は、改変したカルボネート・フォスホタングステート法によって測定した［Ｈｅｎｒｙ，Ｒ．Ｊ．， Ｓｏｂｅｌ，Ｃ． 及びＫｉｍ，Ｊ．；尿酸の測定のための改変されたカルボネート・フォスホタングステート法及びウリカーズ分光測法との比較；Ａｍ Ｌ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １９５７；２８：１５２］。分別尿酸排出及びクレアチニン・クリアランスを標準方式によって算出した。シクロスポリンレベルを全血液の高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって測定した。
【００６９】
薬剤：
シクロスポリン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）をオリーブ油で最終濃度１５ｍｇ／ｍｌに希釈し、そして体重１ｋｇにつき１５ｍｇ／ｋｇの投与量でＳＣ注射した。
【００７０】
腎臓形態学及び免疫組織化学：
メチルカルノイ固定組織を処理し、パラフィンに埋め込み、そして４μｍ区分をＰＡＳ反応剤及びヘマトキシリン−エオシンで染色した。アルコール固定組織を処理し、パラフィンに埋め込み、そして４μｍ区分を乳酸結晶のためにデガランタ及びフォンコサ（Ｖｏｎ Ｋｏｓｓａ）染色によって染色した。オキソン酸及び尿酸投与によって誘起させた急性尿酸腎臓病のラットからの腎臓組織をポジティブ対照とした。［Ｗａｉｓｍａｎ，Ｊ．， Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，Ｒ． 及びＫｌｉｎｅｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｒ．；尿酸過剰血症のラットにおける腎臓病の予備レポート；Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ １９７４； ３０：７１６；Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，Ｊ．， Ｗａｉｓｍａｎ，Ｊ．， Ｋｌｉｎｅｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｒ．；長期にわたる実験的尿酸過剰血症：バイオケミカル及び形態学的特徴；Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ １９７５；３３（３）：２７３、及びＷａｉｓｍａｎ，Ｊ．， Ｍｗａｓｉ，Ｌ．Ｍ．， Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，Ｒ． 及びＫｌｉｎｅｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｒ．；ラットの急性尿酸過剰血症：電子顕微鏡による研究；Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １９７５； ８１（２）：３６７］。
【００７１】
メチルカルノイ固定組織区分を、オステオポンチンに対する一次抗体（ＯＰ１９９， Ｃ．Ｇｉａｃｈｅｌｌｉ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｓｅａｔｔｌｅ， ＷＡの贈呈品）、単核大白血球及びマクロファージ（ＥＤ−１， Ｓｅｒｏｔｅｃ， Ｏｘｆｏｒｄ， Ｕ．Ｋ．）及びコラーゲン・タイプＩＩＩ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．， Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ， ＡＬ， ＵＳＡ）を用いて、間接イムノペルオキシダーゼによって解析した。
【００７２】
組織学的データの定量：
間質線維症を、ＰＡＳ及びヘマトキシリン−エオシンで染色した生検材料について、次の計測システムを用いて半定量的に記録した。ゼロ＝正常の間質及び細管、１＝細管の間が最小限厚くなった軽い線維症、２＝細管の間が適度に厚くなった適度な線維症、３＝細管の間が猛烈に厚くなった重い線維症。管状間質性疾病の感受性マーカーであるオステオポンチン（ＯＰＮ）の管圧出［Ｇｉａｃｈｅｌｌｉ，Ｃ．Ｍ．， Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ｒ． 及びＬｏｍｂａｒｄｉ，Ｄ．，；アンギオテンシンＩＩで誘起した管状間質性腎臓病におけるオステオポンチン；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９９４； ４５：５１５ 及びＴｈｏｍａｓ，Ｓ．Ｅ．， Ｌｏｍｂａｒｄｉ，Ｄ．， Ｇｉａｃｈｅｌｌｉ，Ｃ． Ｂｏｈｌｅ，Ａ． 及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．；オステオポンチン圧出、管状間質性疾病及び本態性高血圧症；Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １９９８； １１：９５４］が、ＯＰＮ−ポジティブ細管によって占められた腎臓皮質［Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．， Ａｌｐｅｒｓ，Ｃ．Ｅ．， Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ａ．他；アンギオテンシンＩＩ関与高血圧からの腎臓障害；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９９２； １９：４６４］のパーセンテージ（％）として、コンピューターの助けによるイメージ解析ソフトウエア（Ｏｐｔｉｍａｓ Ｖ６．２， Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ， ｓｉｌｖｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＭＤ）を用いて算出され、そしてイメージをデジタル化した。５０倍における４ｍｍ２領域につきＯＰＮポジティブ細管によって占められた面積の％を測定し、そして各生検材料について平均面積の％を算出した。コラーゲンＩＩＩの間質圧出の定量のために同様の方法を使用した。
【００７３】
各生検材料における間質マクロファージ（ＥＤ−１＋細胞／ｍｍ２）を倍率２００倍において、２０個の連続して選択された０．２５ｍｍ２格子におけるポジティブ細胞の全数を、ブラインド法でカウントすることによって算出した。腎糸球体断面当たりのマクロファージの数（１生検材料につき最小１００腎糸球体を使用）もまた決定した。
【００７４】
統計的解析：
特記しない限り、全ての値を平均±ＳＤとして表した。グループ間の差を、対としてではないスチューデントｔテスト（ｕｎｐａｉｒｅｄ Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔ）と比較した。
【００７５】
【表３】
【００７６】
尿酸：
低食塩食餌上の対照ラットにおける血清尿酸は、１．６±０．３ｍｇ／ｄｌであった（第３表）。ＣＳＡ単独を与えたラットにおいては、尿酸レベルは殆ど２倍に増加し、そしてウリカーズがオキソン酸によってブロックされたベヒクル・ラット（ＯＡ）のレベルは同様であった。血清尿酸レベルは、ＣＳＡ及びオキソン酸で処置したラット（ＣＳＡ−ＯＡ）において最大であった（第３表）。
【００７７】
尿の尿酸排出は、オキソン酸を与えたラット（ＯＡ単独及びＣＳＡ−ＯＡグループ）において増加した。ＣＳＡ処置ラット（ＣＳＡ単独及びＣＳＡ−ＯＡ）は、正常な対照に匹敵する尿酸塩／クレアチニン比を持っており、そして分別尿酸塩排出は、べヒクル及びＯＡ単独のグループ（ｐ＝０．０６）のいずれよりも低い傾向にあった。（第３表）。
【００７８】
シクロスポリン・レベル：
ＣＳＡを、７週間における全血液についてＨＰＬＣによって測定した。ＣＳＡ及びＣＳＡ−ＯＡラットの間にＣＳＡレベルに差がないことが観察された。（第３表）。
【００７９】
腎臓機能：
血清クレアチン及びクレアチン・クリアランスによって評価された腎臓糸球体の濾過速度（ＧＦＲ）は、ＣＳＡ及びＣＳＡ−ＯＡグループの両者において低下した。しかし、ＣＳＡ及びＣＳＡ−ＯＡグループの間に統計的な差異は観察されなかった（第３表）。
【００８０】
組織学的解析：
管状間質性及び微細血管の変異
ＣＳＡで７週間処置したラットは、細動脈の硝子様変性、管の拡張、及び骨髄から皮質に延びている筋状パターンにおける萎縮を伴った慢性ＣＳＡ腎臓病の古典組織学的所見を示した（図９Ａ）。ＣＳＡ−ＯＡラットについて同様の組織学的所見が観察されたが、その変異は激しくなく、細動脈の硝子様変性を含んでいた（６１．８％対４４．８％、ＣＳＡ対ＣＳＡ−ＯＡ、ｐ＜０．０５）（図９Ｂ）。これに対して、ＶＥＨまたはＯＡ単独のラットの腎臓からのＰＡＳ染色区分の光学顕微鏡によっては、重大な管状間質性の変異はなかった。
【００８１】
オステオポンチン圧出：
オステオポンチンは、ＣＳＡ腎臓病における細管によって圧出されるマクロファージ−接着性蛋白であり、マクロファージ浸潤、管状線維症及び神機能に相互関係することを示している［Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ｒ．， Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ，Ｎ．， Ｙｏｕｎｇ，Ｂ．Ａ． 他；シクロスポリン腎臓病の病因：アンギオテンシンＩＩ及びオステオポンチンの役割；Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９９５； ６：１１８６］。正常（ＶＥＨ）対照ラットにおいては、最小量のオステオポンチンが圧出されるのに対して、ＣＳＡで処置したラットにおいては重大な増加が観察された（図９Ｃ）。最高の圧出が、ＣＳＡ−ＯＡ処置ラットにおいて観察された（図９Ｄ及び１０）。
【００８２】
マクロファージ累積：
ＣＳＡ及びＣＳＡ−ＯＡ処置ラットにおけるＯＰＮ圧出のマークされた増加は、間質におけるＥＤ−１＋マクロファージの累積と関連した（図９Ｅ）。ＯＰＮ、ＣＳＡ−ＯＡの所見と同様に、ＣＳＡ単独よりもマクロファージの数が大きかった（３９５．６±９２．５対２７１．９±４３．４ ＥＤ−１＋細胞／ｍｍ２、ｐ＜０．０５）。さらに、ＣＳＡ処置ラットは、軽度の腎糸球体マクロファージ累積を示し、それはＣＳＡ−ＯＡ処理動物において一層著しかった（１．８±０．５対３．５±１．７ ＥＤ−１＋細胞／腎糸球体断面積、ｐ＜０．０５）（図９Ｅ及び１０）。
【００８３】
タイプＩＩＩコラーゲン沈着：
正常な腎臓において、タイプＩＩＩコラーゲンは、間質性細動脈及び血管の周囲に軽度の累積を伴って腎臓皮質に最小限存在した。ＣＳＡラットにおいては、タイプＩＩＩコラーゲンは皮質及び被膜下の領域の両者において増加し、そして光学顕微鏡による観察と同様な筋状間質パターンを示した（図９Ｇ）。この一般的パターンは、ＣＳＡ−ＯＡ処置ラットにおいてより激しかった（図９Ｈ及び１０）。
【００８４】
結晶沈着：
ＣＳＡ−ＯＡにおいて観察される増加した管状間質性障害が腎臓内の結晶沈着と関連するか否かを決定するために、アルコール固定組織を、デガランタ及び改変フォンコサ染色の両者を用いて尿酸結晶のために染色した。オキソン酸及び尿酸の組合せによって誘起された急性尿酸塩腎臓病のラットからのポジティブ対照組織において、結晶は容易に確認することができたのに対して、実験グループのいずれにも結晶は存在しなかった。
【００８５】
実施例６
尿酸排出活性（米国特許５，２６０，３２２，４１−４２欄からの抜粋）
男性の大人２４人（２５ないし４８才、身長１６１ｃｍないし１８７ｃｍ、体重４８ｋｇないし８５ｋｇ）を１グループ６人の４グループに分割した。化合物Ｎｏ．９［ＣＯＺＡＡＲ（ｌｏｓａｒｔａｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）］を、実施例２のカプセルの形態で、一定の量（２５ｍｇ， ５０ｍｇ， １００ｍｇ または２００ｍｇ）で、各グループにおける量を変化させて空腹時に経口投与した。さらに、化合物Ｎｏ．９の尿酸排出増加活性について食事の影響を試験するために、化合物Ｎｏ．９の１００ｍｇを含む実施例２のカプセルを、空腹時の試験が終わった後２週間目に経口投与した。尿及び血液中の尿酸の濃度を、投与後、一定の時間ごとにウリカーズ−ＰＯＤ法によって求めた。結果を第１１表ないし１４に示す。
【００８６】
第１１表ないし１４から明らかな様に、血清中の尿酸濃度は、投薬後４時間において投薬量に依存して低下した。しかしながら、尿酸レベルは、投薬以前の濃度レベルに回復する傾向は２４時間後であった。他方、食事後に投薬した時は、血清中の尿酸濃度は、２４時間後でさえも低下を維持した。
【００８７】
尿中の尿酸濃度は、一人当たり２５ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇの投薬量で化合物Ｎｏ．９を投与することによって投薬量に依存して０から４時間まで増加した。しかしながら、投薬量２００ｍｇの場合は、尿中の尿酸濃度は投薬量に依存して増加することはなかったが、しかし殆ど一定に保たれた。他方、食事後投薬した時は、尿中の尿酸濃度は０ないし８時間において上昇した。
【００８８】
上記の結果は、アンギオテンシンＩＩレセプタ−拮抗活性を持つペプチドタイプの化合物は血液中の存在濃度に従い、そして尿酸の尿中への排出を増加する。したがって、本発明によるアンギオテンシンＩＩレセプタ−拮抗活性を持つペプチドタイプの化合物は、尿酸過剰血症の防止または処置のための薬剤として有用である。
【００８９】
【表４】
【００９０】
【表５】
【図面の簡単な説明】
本発明のファイルには、少なくとも１つの着色図面を含む。着色図面を有する本特許のコピーは、必要な料金の請求および支払いによって特許商標庁に提供されるであろう。
【図１】
ラットの軽い尿酸過剰血症のモデル。オキソン酸（２％）で処置されたラットは、軽い尿酸過剰血症を発症し、正常な食塩食餌の対照と比較される（図１Ａ）。７週間目の光学顕微鏡における検査（ＰＡＳ， ５０ｘ）は正常であり（図１Ｂ）、そして尿酸塩結晶は、１００％エタノール−固定組織のデガランタ（ＤｅＧａｌａｎｔｈａ）（５０ｘ）染色によっては存在しない（図１Ｃ）。我々は、比較のために、細管内尿酸塩結晶を示す急性尿酸塩腎臓病のラットのデガランタ染色を示した（図１Ｄ）。［■：オキソン酸、△：対照］
【図２】
尿酸過剰血症はラットの血圧を上昇する。オキソン酸（２％）の上におかれたラットは、正常なナトリウム食餌（ＮａＣｌ； ０．２６％ ）上で３週間後、血圧が多少上昇した。対照に対して＊ｐ＜０．０５。［■黒角：オキソン酸、△：対照］
【図３】
尿酸過剰血症は低食塩食餌のラットの血圧を維持しそして上昇する。軽い食塩制限（０．１２５％ＮａＣｌ食）の対照ラットは、７週間後、血圧が低下した。これは、オキソン酸（２％）の存在によって阻止された。また、それぞれアロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）が投与されたオキソン酸及び低食塩食餌の上におかれたラットは、血圧の上昇を示さなかった。図３Ａは血圧を示し、図３Ｂは尿酸レベルを示す。［■：オキソン酸、△：対照、○アロプリノール＋オキソン酸］＊対照に対して＊ｐ＜０．０５、オキソン酸単独に対して ＋ｐ＜０．０５。
【図４】
尿酸過剰血症は血圧に相互に関係する。低食塩食餌（黒丸）、低食塩食餌＋オキソン酸（白丸）および低食塩食餌＋オキソン酸＋アロプリノール（三角）上の個々のラットは、７週間目において、対応する心臓収縮期血圧を示す。強い相互関係が存在する（ｒ＝０．７， ｎ＝５２， ｐ＝０．００１）。
【図５】
尿酸過剰血症のラットの血圧におけるアロプリノール干渉またはオキソン酸の取り去りの効果。ラットが低食塩食餌＋オキソン酸（２％）の上に７週間おかれ、次いで尿酸レベルおよび血圧に基いて３つのグループを作った（オキソン酸＋低食塩食餌（ＯＡ／ＬＳＤ）、オキソン酸を取り去ったがＬＳＤは継続（ＯＡ取り去り）およびアロプリノールの追加（＋アロプリノール）。図５Ａは血圧を示し、図５Ｂは尿酸レベルを示す。［■：オキソン酸、△：オキソン酸の取り去り、○アロプリノール＋オキソン酸］。
【図６】
腎臓線維症が尿酸過剰血症のラットに発症する。オキソン酸（２％）および低食塩食餌で１１週間処理されたラットは、間質タイプＩＩＩコラーゲンの免疫染色によって示されるように（図６Ａ）、重い筋状間質性線維症を発症する。低食塩食餌上の対照ラットは、間質性疾病のどの様な兆候もあらわれない（図６Ｂ）。犠牲になる前の４週間アロプリノールを投与したオキソン酸処置ラットにおいて、腎臓線維症が軽減した（図６Ｃ）。
【図７】
低食塩食餌上のラットにおいて、レニンは血清尿酸に相互に関係する。低食塩食餌上のラットにおいて、レニン（腎糸球体付近のレニン染色による腎糸球体の％として測定）と血清尿酸レベルとの間に直接の相互関係があった。（ｒ＝０．７， ｎ＝１８， ｐ＝０．０００６）［○：オキソン酸、●：低食塩食餌の対照、△：アロプリノール＋オキソン酸］。
【図８】
尿酸過剰血症のラットの高い血圧は、ＡＣＥインヒビターまたはＬ−アルギニンでの処置によって防止される。オキソン酸を伴った低食塩食餌上におかれたラットは、血圧が上昇し（ＯＡ／ＬＳＤ）、そして、それは、もしもエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）（１ｍｇ／ｋｇ／ｄ）またはＬ−アルギニン（１％）が飲料水に添加されたならば、防止される。ＯＡ／ＬＳＤに対して＊ｐ＜０．０５。［■：オキソン酸、◆：Ｌ−アラニン、＊：エナラプリル］。
【図９】
尿酸過剰血症は、慢性シクロスポリン腎臓病を悪化させる。シクロスポリン単独は慢性の管状間質性疾病［Ａ］をもたらし、それはまた、尿酸過剰血症のラットにおいて悪化する［Ｂ］（矢印で示される筋状線維症）。同様に、シクロスポリン＋オキソン酸のラットは、より大きなオステオポンチン圧出（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）［Ｄ］、マクロファージ浸透［Ｆ］およびタイプＩＩＩコラーゲン沈着［Ｈ］がみられ、それぞれの対照［Ｃ，Ｅ，Ｇ］と比較される。（倍率：ヘマトキシリン−エオシン ５０倍、ＯＰＮ ２５倍、ＥＤ−１ １００倍、タイプＩＩＩコラーゲン ５０倍）
【図１０】
腎臓間質への尿酸過剰血症単独およびシクロスポリンとの組合わせの効果。グループ３のシクロスポリン処置ラット（ＣＳＡ、灰色欄）は、増大した間質性線維症スコア［Ａ］、細動脈硝子様変性［Ｂ］、オステオポンチン圧出［Ｃ］、マクロファージの浸透［Ｄ］、タイプＩＩＩコラーゲン沈着［Ｅ］を示し、グループ１のベヒクル処置ラット（ＶＥＨ、白色欄）と比較された。これらの発見は、グループ４のシクロスポリンとオキソン酸の両者で処置したラット（ＣＳＡ−ＯＡグループ、黒色欄）において最大であった。（ＶＥＨに対して＊ｐ＜０．０５、ＶＥＨおよびＣＳＡに対して＊＊ｐ＜０．０５）。
発明の背景
本願は、２０００年６月２８日提出の継続中の仮出願第６０／２１４，８２５号による優先権を主張するものである。
【０００２】
米国政府は、この発明に支払い済みのライセンスを有し、そして特許権者に国家保健機構（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｒａｎｔ） 許可番号ＤＫ４７６５９ の期間までの条件で、合理的な期間、他人ライセンスすることを要求する限定された状況における権利を有する。
【０００３】
尿酸は、殆どの動物において肝酵素ウリカーズによってアロエーションに分解されるプリン代謝産物である。しかしながら、この酵素のための遺伝子の幾つかの突然変異が、霊長類の進化初期の段階に発生し、その結果、人および他の霊長類は比較的高いレベルの血清尿酸を持っている［Ｗｕ，Ｘ．， Ｍｕｚｎｙ，Ｄ．Ｍ．， Ｌｅｅ，Ｃ．Ｃ． 及びＣａｓｋｅｙ，Ｃ．Ｔ．］。二つの独立した突然変異が、人の進化の間にウレ−トオキシダ−ゼを損失させた。Ｊ Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３４：７８−８４（１９９２）］。この消失の適合できる恩恵は知られていなく、または現在、これらの突然変異の結果が完全に理解されていない。ウリカーズの損失が非常に低いナトリウム食事をとることが知られた有史以前の人に対して保護的恩恵を与えることが仮定されている。［Ｅａｔｏｎ，Ｓ．Ｂ．， Ｋｏｎｎｅｒ 及びＭ．， Ｐａｌｅｏｌｉｔｈｉｃ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ：その性質の考察および現在の暗示；Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３１２：２８３−２８９（１９８５）］。しかし現在、これらの突然変異は高血圧症および他の心臓血管病を発生する。殆どの患者において、ウリカーズの損失は重要ではないようにみえるが、しかし最高の尿酸レベル（女性で＞６．０ｍｇ／ｄｌ、男性で＞６．５ｍｇ／ｄｌ）を持つ一般の人口の１０〜１５％に関しては、高血圧症、アテローム性動脈硬化症及びその他の心臓血管病の発症の危険性が増大する。さらに高血圧個体の２５〜５０％は、現在の標準値約≧７ｍｇ／ｄｌを基準にして高い血清尿酸を持っている［Ｃａｎｎｏｎ，Ｐ．Ｊ．， Ｓｔａｓｏｎ，Ｗ．Ｂ．， Ｄｅｍａｒｔｉｎｉ，Ｆ．Ｅ．， Ｓｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ． 及びＬａｒａｇｈ，Ｊ．Ｈ．；一次および腎性高血圧症における尿酸過剰血症；Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ ＭＥＤ ２７５：４５７−４６４（１９６６）］。本発明は、尿酸が血圧増大の発生に直接関係するという機構的証拠を初めて発表するものである。
【０００４】
高い尿酸値および心臓血管病の高い危険度の間の関係は、１８００年代にヘーグ（Ｈａｉｇ）によって最初に提案された。ヘーグは、尿酸結晶が循環に際して沈降し、そして毛細血管を閉塞すると主張した［Ｈａｉｇ，Ａ．；尿酸および動脈の緊張；Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ １：２８８−２９１（１８８９）］。それにより尿酸の障害作用が尿酸結晶の形成に関連して尿酸の可溶な形態には関係しないと推測された。最近の疫学の研究では、高い尿酸値は、高血圧症［Ｓｅｌｂｙ，Ｊ．Ｖ．， Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｇ．Ｄ． 及び Ｑｕｅｓｅｎｂｅｒｒｙ，Ｃ．Ｐ．；本態性高血圧のプレカーサー：肺機能、心拍、尿酸、血清コレステロールおよびその他の血清化学品；Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １３１：１０１７−２７（１９９０）、Ｊｏｓｓａ，Ｆ．他；血清尿酸および高血圧症：オリベッティ心臓研究；Ｊ．Ｈｕｍ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ８：６７７−６８１（１９９４）、及びＧｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｈ．Ｓ． 及びＭａｎｏｗｉｔｚ，Ｐ．；少壮者における血清尿酸および血圧の間の関係；Ａｎｎａｌｓ Ｈｕｍ Ｂｉｏｌ ２０：４２３−４３１（１９９３）］、局処貧血性心臓病［Ｆａｎｇ，Ｊ． 及びＡｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．；血清尿酸および心臓血管死亡率。ＮＨＡＮＥＳ Ｉ 疫学的追加研究，１９７１−１９９２ ＪＡＭＡ ２８３：２４０４−２４１０（２０００）；Ｂｅｎｇｓｔｓｓｏｎ，Ｃ．， Ｌａｐｉｄｕｓ，Ｌ．， Ｓｔｅｎｄａｈｌ，Ｃ． 及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ，Ｊ．；尿酸過剰血症および心臓血管病の危険および全部の死；Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ ２２４：５４９−５５（１９８８）；及びＡｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．， Ｃｏｈｅｎ，Ｈ．， Ｍａｄｈａｖａｎ，Ｓ．， Ｋｉｖｌｉｇｈｎ，Ｓ；血清尿酸および高血圧患者の処置に成功した心臓血管症；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３４：１４４−１５０（１９９９）］、及び激しい発作［Ｌｅｈｔｏ，Ｓ．， Ｎｉｓｋａｎｅｎ，Ｌ．， Ｒｏｅｎｎｅｍａａ，Ｔ． 及びＬａａｋｓｏ，Ｍ．；血清尿酸はノンインスリンに依存する糖尿病を持つ患者における激しい発作の強い予言者である；Ｓｔｒｏｋｅ ２９：６３５−６３９（１９９８）］の発症の危険性を高めると報告している。Ｗｏｒｋｓｉｔｅの研究において、尿酸１ｍｇ／ｄｌの増加は、心臓収縮血圧における１０ｍｍＨｇまたはコレステロールの２０ｍｇ／ｄｌの増加と同様の危険性を心臓血管に与える［Ａｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．， Ｃｏｈｅｎ，Ｈ．， Ｍａｄｈａｖａｎ，Ｓ．， Ｋｉｖｌｉｇｈｎ，Ｓ．；血清尿酸および高血圧患者の処置に成功した心臓血管症；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３４：１４４−１５０（１９９９）］。また、利尿剤の使用に伴う死亡率の増加が、これらの薬剤により誘起される尿酸の増加によるという幾多の研究が報告されている［Ｆｒａｎｓｅ，Ｌ．Ｖ．， Ｐａｈｏｒ，Ｍ． 及びＢａｒｌｉ，Ｍ．Ｄ．；血清尿酸、及び老人プログラムにおける心臓収縮期の高血圧（ＳＨＥＰ） において、利尿剤の使用によるその変化及び心臓血管病の危険性；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，１９９９年５月、ニューヨーク］。その他、尿酸の増加は、心臓血管病による、特に女性における死の危険性が示されている［Ｆａｎｇ，Ｊ．およびＡｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．；血清尿酸および心臓血管死亡率：ＮＨＡＮＥＳ Ｉ 疫学的追加研究；１９７１−１９９２ ＪＡＭＡ ２８３：２４０４−２４１０（２０００）、Ｂｅｎｇｓｔｓｓｏｎ，Ｃ．， Ｌａｐｉｄｕｓ，Ｌ．， Ｓｔｅｎｄａｈｌ，Ｃ． 及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ，Ｊ．；尿酸過剰血症および心臓血管病の危険および全部の死；Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ ２２４：５４９−５５（１９８８）、及びＰｅｒｓｋｙ，Ｖ．Ｗ．他；尿酸：冠状心臓病の危険因子？：Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ５９：９６９−９７９（１９７９）］。臨床及び疫学的証拠にもかかわらず、何人かの権威者は、高い尿酸値が、真の心臓血管の危険因子になるとは考えていない［Ｖａｃｃａｒｉｎｏ，Ｖ． 及びＫｒｕｍｈｏｌｚ，Ｈ．Ｍ．；心臓血管病の危険因子：一つは低下し、多くのものは評価；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １３１：６２−６３（１９９９）、及びＷａｎｎａｍｅｔｈｅｅ，Ｓ．Ｇ．；血清尿酸は冠状心臓病の危険因子か？；Ｊ Ｈｕｍ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １３：１５３−１５６（１９９９）］。これは、高い尿酸値を持つ多くの患者が、高血圧症、腎臓病、肥満症、異脂肪症、インスリン抵抗性のような心臓血管病のためのよく確立された他の危険因子を持つからである［Ｂａｒｌｏｗ，Ｋ．Ａ．；一次性通風における高リポイド血症；Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １７：２８９−２９９（１９６８）、及びＧｒａｈａｍｅ，Ｒ． 及びＳｔｏｔｔ，Ｊ．Ｔ．；通風の３５４患者の臨床検査；Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２９：４６１−４６８（１９７０）］。ある研究は、多種の解析によって、高い尿酸レベルは、これら他の危険因子の寄与を制御した後の独立の危険因子であることを発見したが［Ｆａｎｇ，Ｊ． 及びＡｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．；血清尿酸および心臓血管死亡率：ＮＨＡＮＥＳ Ｉ 疫学的追加研究；１９７１−１９９２ ＪＡＭＡ ２８３：２４０４−２４１０（２０００）、Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ，Ｃ．， Ｌａｐｉｄｕｓ，Ｌ．， Ｓｔｅｎｄａｈｌ，Ｃ． 及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ，Ｊ．；尿酸過剰血症および心臓血管病の危険および全部の死；Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ ２２４：５４９−５５（１９８８） 、及びＰｅｒｓｋｙ，Ｖ．Ｗ他；尿酸：冠状心臓病の危険因子？；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ５９：９６９−９７９（１９７９）］、最近のフラミンガム解析を含む他の研究では発見されなかった［Ｃｕｌｌｅｔｏｎ，Ｂ．Ｆ．， Ｌａｒｓｏｎ，Ｍ．Ｇ．， Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ． 及びＬｅｖｙ，Ｄ．；血清尿酸及び心臓血管病の危険性及び死；Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｓｔｕｄｙ；Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １３１：７−１３（１９９９）、Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．他；血清尿酸：その冠状心臓病危険因子と心臓血管病に対する関係；Ｅｖａｎｓ Ｃｏｕｎｔｙ，Ｇｅｏｒｇｉａ．Ａｒｃｈ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １３２：４０１−４１０（１９７３）、及びＹａｎｏ，Ｋ．， Ｒｅｅｄ，Ｄ．Ｍ． 及びＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｌ．；ホノルル心臓プログラムにおける冠状心臓病の十年発生率：生物的及びライフスタイルの特長との関係；Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １１９：６５３−６６６（１９８４）］。不確定な臨床及び疫学的データに加えて、尿酸が心臓血管病を引き起こす機構の経路の欠如がこの発表を未解決のものとした。この論争にかんがみ、ゆるやかに高くなった尿酸の効果を研究するための動物モデルは存在しないということは重要なことである。
【０００５】
シクロスポリン（ＣＳＡ）は、免疫抑制剤として１９８０年代に導入され、そして急速に、器官移植及び他の免疫関連疾病における第一線の処置に用いられるようになった［Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｗ．Ｍ．， Ｄｅ Ｍａｔｔｏｓ，Ａ．， Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ｍ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ． 及びＢａｒｒｙ，Ｊ．Ｍ．；慢性シクロスポリン腎臓病：免疫抑制療法のアキレス腱；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９９６； ５０：１０８９］。シクロスポリンは多数の副作用を持ち、その最も重大な２つは、腎臓毒性［Ｍｙｅｒｓ，Ｂ．Ｄ． 及びＮｅｗｔｏｎ，Ｌ．；慢性腎臓病を誘発するシクロスポリン：毛細血管腎臓障害；Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９９１； ２：Ｓ４５及びＣｈａｐｍａｎ，Ｊ．Ｒ．、Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｎ．Ｇ．Ｌ．， Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｄ． 及びＭｏｒｒｉｓ，Ｐ．Ｊ．；処置３ケ月後のシクロスポリンの腎臓毒性の可逆性；Ｌａｎｃｅｔ １９８５； １：１２８］及び尿酸過剰血症である［Ｇｏｒｅｓ，Ｐ．Ｆ．， Ｆｒｙｄ，Ｄ．Ｓ．， Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ Ｄ．Ｅ．Ｒ．， Ｎａｊａｒｉａｎ，Ｊ．Ｓ． 及びＳｉｍｍｏｎｓ，Ｒ．Ｌ．；腎臓移植後の尿酸過剰血症；Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ １９８８； １５６：３９７］。ＣＳＡを採った患者の５０％は尿酸過剰血症であり［Ｋａｈｌ，Ｌ．Ｅ．， Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｍ．Ｅ． 及びＧｒｉｆｆｉｔｈ，Ｂ．Ｐ．；心臓移植受容者における通風：生理学的パズル及び治療の挑戦；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ １９８９； ８７：２８９、Ｎａｊａｒｉａｎ， Ｊ．Ｓ．、Ｆｒｙｄ，Ｄ．Ｓ． 及びＳｔｒａｎｓｄ，Ｍ．；腎臓同種移植片受容者における免疫抑制のためのシクロスポリン対アザチオプリン−抗リンパ球グロブリンについての単一の確立した、無差別の、予期される試み；Ａｎｎ Ｓｕｒｇ １９８５； ２０１：１４２及びＳｕｔｈｅｒｌａｎｄ Ｄ．Ｅ．Ｒ．， Ｆｒｙｄ，Ｄ．Ｓ． 及びＳｔｒａｎｄ，Ｍ．Ｈ．；腎臓同種移植片受容者における免疫抑制のためのシクロスポリン対アザチオプリン−抗リンパ球グロブリンについてのミネソタ無差別の予期される試み；Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ １９８５； ５：３１８］、そして、９〜１０％は通風が発生した［Ｗｅｓｔ，Ｃ．， Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｂ．Ｊ． 及びＨａｋａｌａ，Ｔ．Ｒ．；腎臓移植受容者の通風発生率；Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ １９８７； １０：３６９］。ＣＳＡからの尿酸過剰血症は、ＧＦＲにおける減少［Ｚｕｒｃｈｅｒ，Ｒ．Ｍ．， Ｂｏｃｋ，Ｈ．Ａ． 及びＴｈｉｅｌ，Ｇ．；シクロスポリン処置患者における尿酸過剰血症：ＧＦＲは硬化に関係した；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９９６； １１：１５３］及び網状管状尿酸塩の再吸収における増加の両方に起因すると考えられる［Ｌａｉｎｅ，Ｊ． 及びＨｏｌｍｂｅｒｇ，Ｃ．；シクロスポリンで処置された腎臓移植小児における尿酸過剰血症のメカニズム；Ｎｅｐｈｒｏｎ １９９６； ７４：３１８ 及びＭａｒｃｅｎ，Ｒ．， Ｇａｌｌｅｇｏ，Ｎ．， Ｏｒｏｆｉｎｏ，Ｌ．他；シクロスポリンでの腎臓移植患者における尿酸塩の管状分泌物の低減；Ｎｅｐｈｒｏｎ １９９５； ７０：３０７］。ＣＳＡの最も重要な合併症は、腎臓毒性であり、それは筋状間質線維症、管状萎縮及び細動脈の硝子様変性によって組織学的に特徴付けられる［Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｗ．Ｍ．， ＤｅＭａｔｔｏｓ，Ａ．， Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ｍ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ． 及びＢａｒｒｙ，Ｊ．Ｍ．；慢性シクロスポリン腎臓病：免疫抑制療法のアキレス腱；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９９６； ５０：１０８９、Ｍｙｅｒｓ，Ｂ．；シクロスポリン腎臓毒性；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９８６；３０：９６４、及びＢｅｎｎｅｔｔ，Ｗ．Ｍ．， Ｂｕｒｄｍａｎｎ，Ｅ．Ａ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ．， Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．， Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｊ． 及びＥｌｚｉｎｇａ，Ｌ．Ｗ．；免疫抑制薬剤の腎臓毒性；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９９４； ９：１４１］。ＣＳＡ腎臓病の病因は、多数あるが、レニン・アンギオテンシン経路の活性化で求心細動脈の脈管収縮及び硝酸オキシド（ＮＯ）産生の抑制を含むようである ［Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｗ．Ｍ．， Ｂｕｒｄｍａｎｎ，Ｅ．Ａ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ．， Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．， Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｊ． 及びＥｌｚｉｎｇａ，Ｌ．Ｗ．；免疫抑制剤の腎臓毒性；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９９４； ９：１４１、Ｂｕｒｄｍａｎｎ，Ｅ．Ａ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ．， Ｎａｓｔ，Ｃ．Ｃ．他；実験的にシクロスポリンで誘起された間質性線維症のロサルタン及びエナラピルによる抑制；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９５； ２６９：Ｆ４９１及び Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ｒ．， Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ，Ｎ．， Ｙｏｕｎｇ，Ｂ．Ａ．他；シクロスポリン腎臓病の病因：アンギオテンシンＩＩ及びオステオポンチンの役割； Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９９５； ６：１１８６］。
【０００６】
シクロスポリンで誘起された尿酸過剰血症は、シクロスポリン腎臓病に関連するか又は悪化させるかのいずれかの役割を持つ可能性は以前には考えられていなかった。しかしながら、尿酸過剰血症もまた、低下した腎臓血流及び増加した腎臓脈管抵抗に関連すること［Ｈｏｙｅｒ，Ｐ．Ｆ．， Ｌｅｅ，Ｉ．Ｋ．， Ｏｅｍａｒ，Ｂ．Ｓ．， Ｋｒｏｈｎ，Ｈ．Ｐ．， Ｏｆｆｎｅｒ，Ｇ． 及びＢｒｏｄｈｅｌ， Ｊ．；シクロスポリンＡ処置の下での尿酸の腎臓の処理；Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９８８； ２：１８、及びＭｅｓｓｅｒｌｉ，Ｆ．Ｈ．， Ｆｒｏｌｉｃｈ，Ｅ．Ｄ．， Ｄｒｅｌｉｎｓｋｉ，Ｇ．Ｒ．， Ｓｕａｒｅｚ，Ｄ．Ｈ． 及びＡｒｉｓｔｉｍｕｎｏ，Ｇ．Ｇ．；本態性高血圧症における血清尿酸：腎臓脈管不具合のインディケータ；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １９８０； ９３：８１７．］及び永続的通風を持つそれらの患者が慢性管状間質性疾病を発症することが知られている［Ｂｅｃｋ， Ｌ．Ｈ．；通風性腎臓病のためのレクイエム；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ３０：２８０−２８７，１９８６、Ｅｍｍｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｔ．、Ｒｏｗ，Ｐ．Ｇ．；通風性腎臓の病因の評価；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． １９７５； ８：６５、及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．， Ｋｉｖｌｉｇｈｎ，Ｓ．Ｄ．， Ｋｉｍ，Ｙ．Ｇ．， Ｓｕｇａ，Ｓ． 及びＦｏｇｏ，Ａ．Ｂ．；病因の再評価及び高血圧症、心臓血管病及び腎臓病における尿酸過剰血症の影響；Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ １９９９； ３３：２２５］。しかしながら、尿酸過剰血症が腎臓脈管収縮及び管状間質性障害の原因又は結果であるか否かについて論争がある［Ｎｉｃｋｅｌｅｉｔ，Ｖ． 及びＭｉｈａｔｓｈ，Ｍ．Ｊ．；尿酸腎臓病及び末期段階の腎臓病：病気でないことの再確認；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９９７： １２：１８３２及びＹｕ，Ｔ．， Ｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．， Ｄｏｒｐｈ，Ｄ．Ｊ． 及びＳｍｉｔｈ，Ｈ．；通風における腎臓機能：腎臓の血液循環運動に影響するＶ−ファクター；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ １９７９； ６７：７６６］。
【０００７】
最近の報告では、アプロプリノール（Ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）：尿酸産生のインヒビターが、ＣＳＡ腎臓毒から腎臓を保護することを提案している［Ａｓｓｉｓ，Ｓ．Ｍ．， Ｍｏｎｔｅｉｒｏ，Ｊ．Ｌ． 及びＳｅｇｕｒｏ，Ａ．Ｃ．；Ｌ−アルギニン及びアロプリノールは、シクロスポリン腎臓毒から保護する；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ １９９７；６３（８）：１０７０ ］。かくして、尿酸過剰血症がシクロスポリン心臓病を悪化させるかも知れないという仮説がテストされた。齧歯動物は、尿酸をアラントインに変質する肝臓酵素：ウリカーズを持つので、本来、尿酸過剰血症にはならないが［Ｂｅｃｋｅｒ，Ｂ．Ｆ．；尿酸の生理的機能に対して；Ｆｒｅｅ Ｒａｄ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １９９３； １４：６１５及びＷａｉｓｍａｎ，Ｊ．， Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，Ｒ． 及びＫｌｉｎｅｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｒ．；尿酸過剰血症のラットにおける腎臓病の予備的レポート；Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ １９７４； ３０：７１６．］、ウリカーズ・インヒビターの存在及び不存在における、シクロスポリン腎臓病のラットについて、オキソン酸が比較された。この発明は、尿酸過剰血症がＣＳＡ腎臓病を結晶独立メカニズムを通して一層悪化させることを証明する。
【０００８】
血清尿酸レベルが男性において＞７．０ｍｇ／ｄｌ、女性において＞６．０ｍｇ／ｄｌと定義される尿酸過剰血症は、人口の４ないし６％に観察される普通の代謝異常である（Ｗｙｎｇａａｒｄｅｎ，Ｊ．Ｂ． 及びＫｅｌｌｅｙ，Ｗ．Ｎ．；尿酸過剰血症及び通風の疫学；Ｉｎ Ｇｏｕｔ ａｎｄ Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ， Ｇｒｕｎｅ ａｎｄ Ｓｔｒａｔｔｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７６， ｐｐ２１−３７．）。尿酸過剰血症に帰する大きな古典的危険は、通風及び／又は尿酸腎臓結石の進展の危険である。長引いた尿酸過剰血症及び／又は通風の患者にはまた、慢性腎臓病の進展の危険がある（Ｔａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風の腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９：４０５−４６７， １９６０，及びＧｏｎｉｃｋ，Ｈ．Ｃ．， Ｒｕｂｉｎｉ，Ｍ．Ｄ．， Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｉ．Ｏ 及びＳｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ．；通風における腎臓障害；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ６２：６６７−７４， １９６５）。幾つかの大きな研究では、通風の患者の３０ないし６０％は、腎臓機能不全が進行し、そして１０％までが腎臓病の末期の段階に進行することを証明している（Ｔａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風における腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９：４０５−４６７， １９６０；Ｇｏｎｉｃｋ，Ｈ．Ｃ．， Ｒｕｂｉｎｉ，Ｍ．Ｄ．， Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｉ．Ｏ． 及びＳｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ．；通風における腎臓障害；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ６２：６６７−７４， １９６５、Ｙｕ，Ｔ．， Ｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．， Ｄｏｒｐｈ，Ｄ．Ｊ． 及びＳｍｉｔｈ，Ｈ．；通風における腎臓機能：腎臓の血液循環運動に影響するＶ−ファクター；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ６７：７６６−７１， １９７９、及びＢｅｒｇｅｒ，Ｌ． 及びＹｕ，Ｔ．；通風：ＩＶにおける腎臓機能：長期間の追跡研究を含む５２４の通風性患者の解析；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ５９：６０５−６１３， １９７５）。腎臓の構造的変異が、機能異常よりもより一般的であり（Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ，Ｄ． 及びＲｏｓｓ，Ｊ．Ｈ．；通風の腎臓生検材料； Ｂｒｉｔ Ｍｅｄ Ｊ １：１５０２−１５０４， １９６１）、そしてある研究において、腎臓病が２９０人の通風患者の２８７人に観察された（Ｔａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風における腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９：４０５−４６７， １９６０）。「通風性腎臓病」と名付けられた腎臓病は、慢性管状間質性線維症によって特徴づけられる（Ｔａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風における腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９：４０５−４６７， １９６０）。さらに、多くの生検材料は、特に骨髄の外側において尿酸塩結晶の局処的沈着を示す（Ｔａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風における腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９：４０５−４６７， １９６０；Ｇｏｎｉｃｋ，Ｈ．Ｃ．， Ｒｕｂｉｎｉ，Ｍ．Ｄ．， Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｉ．Ｏ． 及びＳｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ．；通風における腎臓障害；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ６２：６６７−７４， １９６５；及びＣａｎｎｏｎ，Ｐ．Ｊ．， Ｓｔａｓｏｎ，Ｗ．Ｂ．， Ｄｅｍａｔｉｎｉ，Ｆ．Ｅ．， Ｓｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ． 及びＬａｒａｐｈ，Ｊ．Ｈ．；一次的及び腎臓高血圧における尿酸過剰血症；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２７５：４５７−４６４， １９６６）。
【０００９】
しかしながら、研究者等は、「通風性腎臓病」が本当に存在するのか否かに挑戦した（Ｂｅｃｋ，Ｌ．Ｈ．；通風性腎臓病のためのレクイエム；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ３０：２８０−２８７，１９８６、及びＮｉｃｋｅｌｅｉｔ，Ｖ． 及びＭｉｈａｔｓｈ，Ｍ．Ｊ．；尿酸腎臓病及び末期段階の腎臓病：病気でないことの再確認；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １２：１８３２−３８， １９９７）。幾つかの研究は、腎臓の機能的変化は共存する高血圧症又は老齢に結果に帰することを示唆している（Ｙｕ，Ｔ．， Ｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．， Ｄｏｒｐｈ，Ｄ．Ｊ． 及びＳｍｉｔｈ，Ｈ．；通風における腎臓機能：腎臓の血液循環運動に影響するＶ−ファクター；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ６７：７６６−７１， １９７９、及びＹｕ，Ｔ．及びＢｅｒｇｅｒ， Ｌ．；通風における害された腎臓機能：その高血圧血管病及び間質性腎臓病との相互関係；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ７２：９５−１００， １９８２）。他の者は、尿酸塩沈着の中心的性質と瀰散性間質性疾病との間の明らかな食い違いに注目している（Ｂｅｃｋ，Ｌ．Ｈ．；通風性腎臓病のためのレクイエム；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ３０：２８０−２８７，１９８６、及びＮｉｃｋｅｌｅｉｔ，Ｖ． 及びＭｉｈａｔｓｈ，Ｍ．Ｊ．；尿酸腎臓病及び末期段階の腎臓病：病気でないことの再確認；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １２：１８３２−３８， １９９７）。さらにまた、通風患者における腎臓機能の改善に対する尿酸低下剤の効果が、ポジテジブ（Ｐｅｒｅｚ−Ｒｕｉｚ，Ｆ．， Ｃａｌａｂｏｚｏ，Ｍ．， Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，Ｍ．Ｊ．， Ｈｅｒｒｅｒｏ−Ｂｅｉｔｅｓ，Ａ．， Ｒｕｉｚ−Ｌｕｃｅａ，Ｅ．， Ｇａｒｃｉａ−Ｅｒａｓｕｋｉｎ，Ｇ．， Ｄｕｒｕｅｌｏ，Ｊ． 及びＡｌｏｎｓｏ−Ｒｕｉｚ，Ａ．；腎臓機能障害の患者における慢性通風の処置：オープンで無作為の活発に制御された研究；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １９９９； ５：４９−５５ 及びＰｅｒｅｚ−Ｒｕｉｚ Ｆ， Ａｌｏｎｓｏ−Ｒｕｉｚ Ａ， Ｃａｌａｂｏｚｏ Ｍ， Ｈｅｒｒｅｒｏ−Ｂｅｉｔｅｓ Ａ， Ｇａｒｃｉａ−Ｅｒａｕｓｋｉｎ Ｇ 及びＲｕｉｚ−Ｌｕｃｃａ Ｅ．；尿酸過剰血症の抑制のためのアロプリノール及びベンゾブロマロンの効力；Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ １９９８； ５７：５４５−５４９）及びネガティブ（Ｆｅｓｓｅｌ，Ｗ．Ｊ．；通風及び尿酸過剰血症の腎臓の結果；Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ６７：７４−８２， １９７９ 及びＲｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｊ．Ｂ．；正常血圧及び高血圧の尿酸過剰血症の患者における連続ＧＦＲへの長期間のアロプリノール投与の影響；Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ４１Ｂ：５８１−５９６， １９７４）の両方に変動するという研究が報告されている。
【００１０】
血液に存在する代謝産物である尿酸は、実際に高血圧症及び腎臓病を引き起こすという新規な道筋が証明された。著しく高まった尿酸は、腎臓の脈管において結晶化し、そして腎機能不全を引き起こすことが知られている。ここで開示する本発明は、軽度に高まった尿酸レベルもまた腎臓病及び高血圧症を引き起こすということである。さらにまた、この作用が、腎臓におけるレニン−アンギオテンシン系の活性化及び腎臓内での酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の抑制に一部分関係することを示している。
【００１１】
発明の概要
本発明は、処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を投与することによって高血圧症を処置および防止する方法に関する。さらに本発明の範囲は、処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を投与することによって、冠状心臓病を処置する方法を包含する。尿酸レベルを低下することが可能な薬剤またはその製剤的に受容可能な塩は、遺伝子治療、キサンチン・オキシダーゼ・インヒビター、尿酸尿分泌促進剤、ウリカーズ蛋白の補助剤および尿酸塩チャンネル・インヒビターよりなる群またはそれらの組合わせから選択される。また、本発明の範囲には、レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）インヒビター、またはその製剤的に受容可能な塩、および尿酸レベルを低下することが可能な薬剤またはその製剤的に受容可能な塩、および製剤的キャリアを含む製剤的組成物；またはＲＡＳインヒビター、またはその製剤的に受容可能な塩、および尿酸レベルを低下することが可能な薬剤またはその製剤的に受容可能な塩の、付随的な、同時的な、または連続的な投与を含む複合治療法が含まれる。
【００１２】
発明の詳細な記述
本発明は、処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療学的有効量を投与することよりなる高血圧を処置する方法に関する。尿酸レベルの低下は、高血圧症、冠状心臓病、腎臓機能障害、心臓血管罹患および死亡の危険性を低減する。高い尿酸レベルの現在の基準は約７ｍｇ／ｄｌ以上である。しかしながら、尿酸レベル約１０ｍｇ／ｄｌ以上の患者は、上記心臓血管の状態について高い危険性を有し、約６および約１０ｍｇ／ｄｌの間の患者は、上記心臓血管の状態について危険性が高まっており、または４以上、６ｍｇ／ｄｌ以下の尿酸レベルは低下した危険性を有している。
【００１３】
処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を投与することを含む高血圧を防止する方法。
【００１４】
処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を投与することを含む冠状心臓病を防止する方法。
【００１５】
処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を投与することを含む子癇を防止する方法。
【００１６】
尿酸レベルを約≧０．２ｍｇ／ｄｌの付近に低下することが可能な薬剤。遺伝子治療（ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）、キサンチン・オキシダーゼ・インヒビター（ｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、尿酸尿分泌促進剤（ｕｒｉｃｏｓｕｒｉｃ ａｇｅｎｔ）、ウリカーズ蛋白の補助剤（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｉｃａｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）および尿酸塩チャンネル・インヒビター（ｕｒａｔｅ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）よりなる群、またはそれらの組合せから選択された、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤。尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の具体例は、限定されるものではないが、次のものを含む。
【００１７】
尿酸のアラントインへの分解に寄与する酵素であるウリカーズの過度の圧出（ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）をターゲットにするものの如き遺伝子治療。
【００１８】
アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）及びカルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）の如きキサンチン・オキシダーゼ・インヒビター。
【００１９】
腎臓において活動する有機アニオン輸送チャンネル及び／または電圧感受性輸送チャンネルのインヒビターとして定義される尿酸尿分泌促進剤。そのような薬剤は限定されるものではないが、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、ベンズブロマラオン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒａｏｎｅ）、ベンジオダロン（ｂｅｎｚｉｏｄａｒｏｎｅ）、プロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）、スルフィンピラゾン（ｓｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ）、エテベンシド（ｅｔｈｅｂｅｎｃｉｄ） 、オロチン酸、チクリナフェン（ｔｉｃｒｙｎａｆｅｎ）及びゾクサゾラミン（ｚｏｘａｚｏｌａｍｉｎｅ）が含まれる。
【００２０】
ポリエチレングリコールまたは他のデリバリー系と組み合わせとして伝達するウリカーズ蛋白の補助剤。
【００２１】
尿酸塩チャンネル・インヒビターは、尿酸を細胞に流入するのをブロックすることによって尿酸輸送メカニズムを妨げる手段である。
【００２２】
レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）インヒビター、またはその製剤的に受容可能な塩、及び上記した様な尿酸レベルを低下することが可能な薬剤またはその製剤的に受容可能な塩と製剤的キャリアとを含む製剤組成物。アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤及びレニン・インヒビターの如きレニン・アンギオテンシン・インヒビター系。代表的ＲＡＳインヒビターとしては、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、エナラプリル （ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、フォシノプリル （ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リンシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、キナプリル （ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラマプリル （ｒａｍａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、カンデサルタン （ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、シレクセシル （ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、エプロサルタン （ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ） 、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）及びバルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、またはそれらの製剤的に受容可能な塩があげられる。また、本発明の範囲には、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤と、ＲＡＳインヒビター及びヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）等の利尿剤の組合せとの組合せが含まれる。具体的な例は、限定されるものではないが、上記ＲＡＳインヒビターとヒドロクロロチアジドがあげられる。
【００２３】
ＲＡＳインヒビター及び上記の尿酸レベルを低下することが可能な薬剤の治療有効量を、付随的に、同時にまたは継続的に投与することを含む複合治療法。また、本発明の範囲には、上記尿酸レベルを低下することが可能な薬剤を、ＲＡＳインヒビターと、ヒドロクロロチアジド、フロセミド等の如き利尿剤との組合せと共に用いる複合治療法がある。
【００２４】
また、本発明の範囲には、内皮細胞及び／又はノイロン酸化窒素シンターゼ（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）を経由する酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）の産生を刺激する薬剤、その製剤的に受容可能な塩、及び、上記した尿酸レベルを低下することが可能な薬剤又はその製剤的に受容可能な塩及び製剤キャリアを含む薬剤組成物がある。内皮細胞及び／又はノイロン酸化窒素を経由する酸化窒素の産生を刺激する薬剤としては、限定されるものではないが、Ｌ−アルギニン、硝酸塩及び硝酸塩−擬態物（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）、及び、内皮細胞及び／又はノイロン酸化窒素シンターゼの過度の圧出をターゲットとする様な遺伝子治療があげられる。
【００２５】
血清尿酸が軽度（１．５〜２倍）に上昇したラットについて、ウリカーズの酵素インヒビター、尿酸の変性物中に含まれる酵素を用いて研究を行った。軽度の尿酸過剰血症にされたラットは、数週間で重い高血圧症を発症した。そしてこれは、レニンの刺激に関係しており（腎臓におけるレニン染色によって証明される）、そして緻密斑（腎血流の調節を含む腎臓の管状セグメント）におけるノイロンのＮＯＳ及び内皮細胞ＮＯＳの低下によって証明された。これらの発見に伴って、コラーゲン沈着及びマクロファージ浸透の増加を伴った腎臓線維症が発生した。これらの変化は、アロプリノールで尿酸を低下させることによって防ぐことができた。
【００２６】
本研究は、尿酸と高血圧症、心臓血管病及び腎臓病との長期に観察された相互関係のメカニズムを提供し、そして、尿酸が、相互関係する心臓血管の危険因子のマーカーというよりも、むしろ原因であるという直接的な実験証拠を初めて提供する。したがって、高血圧症の発症を防止するのみならず、その処置のための手段として、尿酸を低下させる最初の直接的原理を提供する。実質的な所見は、世界の人口の２５％が高血圧症になることを示している。それはまた、子癇（高血圧症、腎臓病及び、単にマーカーであると考えられていた高い尿酸値と相互に関係する、妊婦を苦しめる病気）を含む他の多くの疾病、シクロスポリン腎臓病（移植において、高血圧、腎臓病及び高い尿酸値が主要な特徴である合併症の一つ）、進行性腎臓病、及び老齢に関係する高血圧及び腎臓病に関係がある。黒人が高い尿酸レベルを持つという観察もまた、高血圧症がより疑われる理由を説明するためのメカニズムを提供する。
【００２７】
本研究は、ラットにおいて尿酸レベルの上昇が高血圧及び腎臓病の原因であり、そしてその低下が血圧の降下及び腎臓病の発症を防止することを示している。今までは、我々はこの目的で、アプロプリノール、ロサルチン又はベンジオダロンの使用の如き薬理剤を用いていた。しかしながら、尿酸を低下させる多数の他の可能な方法がある−これらは、人にウリカーズ（尿酸をアラントインに変質する酵素）を十分に与えることを包含する。殆どの哺乳動物と異なり、人間は進化の初期にウリカーズ遺伝子の一連の突然変異をもった−我々は、人が非常に低い食塩食をとっていたこの期間の間では、尿酸の増加はそれらの条件下で血圧を維持するのを助けるという仮説を立てた。事実、これは我々のラットにおける実験的研究によって確認された。しかしながら、今、人間において、ウリカーズを高血圧を防ぐための手段として置き換えることには慎重である−これは、遺伝子治療によって、又はポリエチレングリコールと組合わせて又は他の方法によって等の如き、ウリカーズ蛋白を供給することによってなすことができた。また、将来の治療は、尿酸輸送メカニズムを遮断することによって尿酸の細胞への流入をブロックすることに向けられるかもしれない。
【００２８】
本発明は、ラットにおける軽い尿酸過剰血症が高血圧並びに捕らえ難い腎臓障害および腎線維症を誘起するという直接の証拠を、緻密斑におけるレニン・アンギオテンシン系の活性化およびノイロン酸化窒素シンターゼの制御によって関係する結晶・独立メカニズムを通して提供する。この観察は、何故高血圧症の発生を予言するのに尿酸過剰血症が見出だされたかを説明することができ［Ｓｅｌｂｙ，Ｊ．Ｖ．， Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｇ．Ｄ． 及びＱｕｅｓｅｎｂｅｒｒｙ，Ｃ．Ｐ．；本態性高血圧のプレカーサー：肺機能、心拍、尿酸、血清コレステロールおよび他の血清薬剤；Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １３１：１０１７−２７（１９９０）、Ｊｏｓｓａ，Ｆ．他；血清尿酸及び高血圧症：オリベッティ心臓研究；Ｊ Ｈｕｍ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ８：６７７−６８１（１９９４） 及びＧｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｈ．Ｓ． 及びＭａｎｏｗｉｔｚ，Ｐ．；少壮者における血清尿酸及び血圧；Ａｎｎａｌｓ Ｈｕｍ Ｂｉｏｌ ２０：４２３−４３１（１９９３）］、そしてまた尿酸過剰血症であることが分かる高血圧人口の２５〜５０％に関係させることができる［Ｃａｎｎｏｎ，Ｐ．Ｊ．， Ｓｔａｓｏｎ，Ｗ．Ｂ．， Ｄｅｍａｒｔｉｎｉ，Ｆ．Ｅ．， Ｓｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ． 及びＬａｒａｇｈ，Ｊ．Ｈ．；一次及び腎臓高血圧における尿酸過剰血症；Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２７５：４５７−４６４（１９６６）］。また、これらの研究は、尿酸過剰血症が全般的な心臓血管死亡率への利尿剤の有益な効果を如何に妨げるかを説明するメカニズムを提供することができる［Ｆｒａｎｓｅ，Ｌ．Ｖ．， Ｐａｈｏｒ，Ｍ． 及びＢａｒｌｉ，Ｍ．Ｄ．；血清尿酸、利尿剤の使用によるその変化、及び高齢者プログラム（ＳＨＥＰ）において心臓収縮期の高血圧における心臓血管事件の危険性；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ａｎｕａｌ Ｍｅｅｔｎｇ， Ｍａｙ １９９９， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ］。さらにまた、瀰散性障害を尿酸塩結晶沈着のみに帰すことは困難であるから［Ｂｅｃｋ，Ｌ．Ｈ．；通風性腎臓病のためのレクイエム；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ３０：２８０−２８７（１９８６） 及び Ｎｉｃｋｅｌｅｉｔ，Ｖ． 及び Ｍｉｈａｔｓｃｈ，Ｍ．Ｊ．；尿酸腎臓病及び末期段階の腎臓病−病気でないことの再確認；Ｎｅｐｈｒｏｌ
Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌ １２：１８３２−１８３８（１９９７）］、尿酸過剰血症が腎臓線維症を誘発することができるという所見は、「通風性腎臓病」の発症のメカニズムを提供することができる［Ｔａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風の腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９：４０５−４６７，１９６０， 及びＧｏｎｉｃｋ，Ｈ．Ｃ．， Ｒｕｂｉｎｉ，Ｍ．Ｅ．， Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｉ．Ｏ 及びＳｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ．；通風における腎臓障害；Ａｎｎａｌｓ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ６２：６６７−６７４， １９６８］］。それはまた、家族性尿酸過剰血症性の腎臓病や、尿酸過剰血症、腎臓脈管収縮、高血圧症及び間質性腎臓病が発症する先天性機能異常における尿酸についての発病させる真の役割を示唆する［ＭｃＢｒｉｄｅ，Ｍ．Ｂ．， Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，Ｈ．Ａ．， Ｍｏｒｏ，Ｆ．；家族性腎臓病または家族性児童尿酸過剰血症性の腎臓病？；Ｊ Ｉｎｈｅｒ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ２０：３５１−３５３（１９９７）］。多くの解析では、原因としてリンクする変数を制御する時に、尿酸が独立の危険因子であることを示すとは期待されないけれども、高い尿酸が高血圧症を引き起こすという考証もまた、心臓血管病における尿酸の役割を取り巻く臨床及び疫学的論争の解決を助ける［Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ． 及びＴｕｔｔｌｅ，Ｋ．；無価値なものについての多大な骨折り、またはあるものについて多大な作業：心臓血管病における尿酸の役割についての継続的論争；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３５：Ｅ１０−Ｅ１０（２０００）］。
【００２９】
一方、データは、高い尿酸値は、レニン・アンギオテンシン系の活性化及びノイロン酸化窒素シンターゼの抑制を含むメカニズムを通して、血圧を上昇させ、腎臓病を誘発することを示唆しているが、尿酸の心臓病への寄与による付加的メカニズムがあることを認識することは重要である。事実、高血圧症及び腎臓病の抑制の後においてさえも、尿酸が独立した心臓血管危険因子であることを示す他の研究がある［Ｆａｎｇ，Ｊ． 及びＡｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．：血清尿酸および心臓血管死亡率。ＮＨＡＮＥＳ Ｉ 疫学的追加研究，１９７１−１９９２ ＪＡＭＡ ２８３：２４０４−２４１０（２０００）、Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ，Ｃ．， Ｌａｐｉｄｕｓ，Ｌ．， Ｓｔｅｎｄａｈｌ，Ｃ． 及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ，Ｊ．：尿酸過剰血症および心臓血管病の危険性および全部の死：Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ ２２４：５４９−５５（１９８８）；及びＡｌｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．， Ｃｏｈｅｎ，Ｈ．， Ｍａｄｈａｖａｎ，Ｓ． 及びＫｉｖｌｉｇｈｎ，Ｓ；成功裡に処置された高血圧患者の血清尿酸及び心臓血管；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３４：１４４−１５０（１９９９）］。
【００３０】
最後に、ウリカーズの抑制が、低食塩条件下での血圧降下を防ぐという観察は、高い尿酸値に上昇させるウリカーズ遺伝子の突然変異が、何故霊長類進化初期に優先的に保存されたのかを説明するメカニズムを提供する。事実、研究は、人類は最後の３５０万年の大部分（９９．８％）の間、低食塩食（２０〜４０ｍｍｏｌ／日のナトリウム）をとっていたこと、そして人が現代における高食塩食をとることは、最後の数千年においてのみであることを示唆している［Ｅａｔｏｎ，Ｓ．Ｂ．， Ｋｏｎｎｅｒ，Ｍ．；旧石器時代の食物：その自然及び現在の関係の考察：Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３１２：２８３−２８９（１９８５）］。また、原始社会の研究が、高血圧及び心臓病の低い伝播を考証していることは興味深いことであり［Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．Ｂ．， Ｌｉｎ，Ｈ． 及びＭｃＣａｂｅ，Ｒ．Ｄ．；カリウムの心臓保護メカニズム；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６８：Ｒ８２５−Ｒ８３７（１９９５）及びＴｏｂｉａｎ，Ｌ．；塩及び高血圧：人類の高血圧に関する動物モデルからの教訓；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １７［ｓｕｐｐｌ Ｉ］：１５２−１５８（１９９１）］、そして心臓病及び高血圧症の現在の「流行」が、現代社会の影響であることを暗示している。この突然変異は初期の人類に利益があったけれども、現代社会においては、高血圧症及び心臓病の病因の臨界的役割を演ずるという仮設が立てられる。
【００３１】
シクロスポリン処置の大多数の併発病は、ＣＳＡ腎臓病であり［Ｍｙｅｒｓ，Ｂ．Ｄ．， Ｎｅｗｔｏｎ，Ｌ．；シクロスポリン誘起の慢性腎臓病：腎臓毛細血管の損傷；Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９９１；２：Ｓ４５ 及びＭｙｅｒｓ，Ｂ．；シクロスポリン腎臓毒性；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９８６； ３０：９６４．］、そしてそれは細動脈の硝子様変性及び管状間質性疾病によって特徴付けられる。アンギオテンシンＩＩ及び他の動脈活性物質によって誘発する激しい腎臓脈管収縮に対しては、病因は二次的であると考えられる［Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｗ．Ｍ．， Ｄｅ Ｍａｔｔｏｓ，Ａ．， Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ｍ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ． 及びＢａｒｒｙ，Ｊ．Ｍ．；慢性シクロスポリン腎臓病：免疫抑制療法のアキレス腱；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９９６； ５０：１０８９、Ｍｙｅｒｓ，Ｂ．；シクロスポリンの腎臓毒性；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９８６； ３０：９６４ 及びＢｅｎｎｅｔｔ，Ｗ．Ｍ．， Ｂｕｒｄｍａｎｎ，Ｅ．Ａ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ．， Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．， Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｊ． 及びＥｌｚｉｎｇａ，Ｌ．Ｗ．；免疫抑制剤の腎臓毒性；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９９４； ９：１４１ 及びＢｕｒｄｍａｎｎ，Ｅ．Ａ．， Ａｎｄｏｈ，Ｔ．Ｆ 及びＮａｓｔ，Ｃ．Ｃ．，他；ロサルタン及びエネラプリルによる実験的にシクロスポリンで誘発された間質性線維症の抑制；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９５； ２６９：Ｆ４９１］。
【００３２】
また、シクロスポリンの使用は、尿酸過剰血症の発生に関係し、二次的に尿酸の排出を低下する［Ｈｏｐｅｒ，Ｐ．Ｆ．， Ｌｅｅ，Ｉ．Ｋ．， Ｏｅｍａｒ，Ｂ．Ｓ．， Ｋｒｏｈｎ，Ｈ．Ｐ．， Ｏｆｆｎｅｒ，Ｇ． 及びＢｒｏｄｈｅｌ，Ｊ．；シクロスポリンＡ処置の下での尿酸の腎臓処理；Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９８８； ２：１８、Ｃｏｈｅｎ，Ｓ．Ｌ．， Ｂｏｎｅｒ，Ｇ．， Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｊ．Ｂ．他；シクロスポリンで処置された腎臓移植患者における尿酸過剰血症のメカニズム；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ １９８７； １９：１８２９ 及びＮｏｏｒｄｚｉｊ，Ｔ．Ｃ．， Ｌｅｕｎｉｓｓｅｎ，Ｋ．Ｌ．Ｍ． 及びＶａｎ Ｈｏｆｆ，Ｊ．Ｐ．；尿酸塩の腎臓処理及びシクロスポリン及び利尿剤の使用の間の通風性急性関節炎の発生率；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ １９９１； ５２（１）：６４］。一方、ＣＳＡの患者における尿酸過剰血症の危険性は、通風のみであると考えられるけれども［Ｗｅｓｔ，Ｃ．， Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｂ．Ｊ． 及びＨａｋａｌａ，Ｔ．Ｒ．；腎臓移植患者における通風の発生率；Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ １９８７； １０：３６９］、管状間質性疾病に関連する尿酸過剰血症の役割について長期の論争があることは興味深い。多くの研究が、通風患者は管状間質性疾病（「通風性腎臓病」）になりやすいことを証明しており［Ｂｅｃｋ，Ｌ．Ｈ．；通風性腎臓病のためのレクイエム；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ３０：２８０−２８７， １９８６ 、Ｅｍｍｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｔ． 及びＲｏｗ，Ｐ．Ｇ．；通風腎臓の病因の評価；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． １９７５； ８：６５、Ｇｏｎｉｃｋ，Ｈ．Ｃ．， Ｒｕｂｉｎｉ，Ｍ．Ｄ．， Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｉ．Ｏ． 及びＳｏｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ｃ．；通風における腎臓障害；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １９６５； ６２：６６７ 及びＴａｌｂｏｔ，Ｊ．Ｈ． 及びＴｅｒｐｌａｎ，Ｋ．Ｌ．；通風の腎臓；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９６０； ３９：４０５ 、Ｓｔｅｅｌｅ ＴＨ；尿酸過剰血症性腎臓病；Ｎｅｐｈｒｏｎ １９９９； ８１（１ ｓｕｐｐｌ １）：４５］、そしてこれらの患者は、激しい腎臓脈管収縮の証拠を持っている［Ｍｅｓｓｅｒｌｉ，Ｆ．Ｈ．， Ｆｒｏｌｉｃｈ，Ｅ．Ｄ．， Ｄｒｅｌｉｎｓｋｉ，Ｇ．Ｒ．， Ｓｕａｒｅｚ，Ｄ．Ｈ． 及びＡｒｉｓｔｉｍｕｎｏ，Ｇ．Ｇ．；本態性高血圧症における血清尿酸：腎臓血管不具合のインディケーター；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １９８０； ９３：８１７］。しかしながら、尿酸過剰血症それ自身が腎臓病に寄与するのか否か、あるいは腎臓病が高血圧の如き他の危険因子に関連するのか否かについては、論争が残っている［Ｎｉｃｋｅｌｅｉｔ，Ｖ． 及びＭｉｈａｔｓｈ，Ｍ．Ｊ．；尿酸腎臓病及び末期段階の腎臓病：病気でないことの再調査；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９９７； １２：１８３２］。本研究において、われわれは、ラットにおけるＣＳＡ腎臓病のモデルにおいて、尿酸の役割に言及し、そして尿酸過剰血症がシクロスポリン関与の腎臓障害を非常に増大するという仮説を調べた。
【００３３】
第１の所見は、ＣＡＳ、オキソン酸の単独が、尿酸塩排出分の減少傾向とともに、血清尿酸の増加と関連したということである。ＣＡＳ及びオキソン酸を受け入れたラットにおいて血清尿酸塩レベルは正常より高かったが、尿酸塩排出分は正常に対して低かった。これらの所見は、人間において観察されたものと同様であった［Ｈｏｙｅｒ，Ｐ．Ｆ．， Ｌｅｅ，Ｉ．Ｋ．， Ｏｅｍａｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｋｒｏｈｎ，Ｈ．Ｐ．， Ｏｆｆｎｅｒ，Ｇ． 及びＢｒｏｄｈｅｌ，Ｊ．；シクロスポリンＡ処置の下での尿酸の腎臓処理；Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９８８； ２：１８ 及びＣｏｈｅｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｂｏｎｅｒ，Ｇ．， Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｊ．Ｂ．他；シクロスポリンで処置された腎臓移植患者の尿酸過剰血症のメカニズム；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ １９８７； １９：１８２９］及びこのモデルの臨床関連性を証明した。
【００３４】
本研究の第２の重要な所見方法は、尿酸過剰血症が、管状間質性疾病及びシクロスポリンによって誘発される細動脈硝子様変性を非常に悪化させることである。解析されたパラメータは、管状間質性障害の感受性マーカーであるオステオポイチン、間質及び腎糸球体マクロファージ累積、及びタイプＩＩＩコラーゲンの間質沈着を含んでいた。興味あることに、これらのパラメータの全ては、ＣＳＡ単独で処置されたラットに比較して、ＣＳＡ及びＯＡで処置されたラットにおいて非常に悪かった。
【００３５】
尿酸過剰血症が腎臓病を悪化させるメカニズムは、非常に興味がある。我々の研究における重要な所見は、腎臓内結晶沈着を含まないことである。尿酸について異なる染色を利用しても、我々は障害となる結晶を同定することはできなかった。さらにまた、結晶が誘起する管内沈着に見られる「閉塞」パターンとは反対に［Ｗａｉｓｍａｎ，Ｊ．， Ｍｗａｓｉ，Ｌ．Ｍ．， Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，Ｒ． 及びＫｌｉｎｅｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｒ．；ラットにおける急性尿酸過剰血症性腎臓病：電子顕微鏡の研究；Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １９７５； ８１（２）：３６７ 及びＴｙｋａｒｓｋｉ，Ａ．；本態性高血圧における尿酸の腎臓処理：尿酸過剰血症は、尿酸塩分泌の低下と関連した；Ｎｅｐｈｒｏｎ １９９１； ５９：３６４］、組織障害のパターンは「局処貧血症」のパターンと一層一致していた［Ｄｕｎｃａｎ，Ｈ． 及びＤｉｘｏｎ，Ａ．Ｓ．；通風、家族性尿酸過剰血症及び腎臓病；Ｑ Ｊ Ｍｅｄ １９６０； ２９：１２７］。さらに、尿酸塩の排出分を低下させるＣＳＡの能力は、尿の尿酸塩排出が典型的に増加する急性尿酸塩腎臓病モデルに関連する尿レベルよりも低いレベルとなった［Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，Ｊ．， Ｗａｉｓｍａｎ，Ｊ． 及びＫｌｉｎｅｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｒ．；慢性実験的尿酸過剰血症性腎臓病：生化学的及び形態学的特徴；Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ １９７５； ３３（３）：２７３］。
【００３６】
それ故、尿酸過剰血症は、ＣＳＡ関与の腎臓脈管収縮に力を与えることによって、このモデルにおける腎臓障害を増大するということが我々の論点である。さらにまた、通風は、管状間質性疾病及び腎臓脈管収縮の両者に関連する。家族性尿酸過剰血症性腎臓病は、尿酸塩排出分の低下、腎臓脈管収縮、及び腎臓内尿酸塩結晶沈着がしばしば存在しない様な管状間質性疾病によって特徴付けられる［Ｍａｔｅｏｓ，Ｆ．Ａ． 及びＰｕｉｇ，Ｊ．Ｃ．；尿酸過剰血症に関連する家族性腎臓病における腎臓の血液力学；Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ １９９１； ３０９：３０１、及びＳｉｍｍｏｎｄｓ，Ｈ．Ａ．， Ｗａｒｒｅｎ，Ｄ．Ｊ．， Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｊ．Ｓ．， Ｐｏｔｔｅｒ，Ｃ．Ｆ． 及びＦａｒｅｂｒｏｔｈｅｒ，Ｄ．Ａ．；若年婦人の家族性通風及び腎機能不全；Ｃｌｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９８０； １４：１７６．］。
【００３７】
ＣＳＡで誘発した腎臓病のラットにおける尿酸過剰血症の存在は、非常に悪い管状間質性腎臓障害と関連するが、腎臓内の結晶沈着は含まない。この所見は、我々が理解するＣＳＡ腎臓病の病原であるのみならず、腎臓病の進展における尿酸過剰血症の役割においても主要な意味をもつ。
【００３８】
次の実施例は、この処置／防止方法を説明するもので、それは添付のクレームに記載の発明を限定するものと考えるべきではない。
【００３９】
【実施例】
実験デザイン：
全ての研究は、大人の雄のスプラグ・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｇｉｌｒｏｙｓ ＣＡ）（２００〜２５０ｇ）である。
【００４０】
実施例１
食餌に２％オキソン酸（Ｚｉｅｇｌｅｒ Ｂｒｏｓ， Ｇａｒｄｎｅｒ， ＰＡ）を加えまたは加えずに、ラットを正常食塩食（ＮａＣｌ：０．２６％）の上におき、そしてラットは７週間目に犠牲にされた。
【００４１】
動脈内血圧測定と密接に相互関係することを示す光電センサー（ＩＩＴＣ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を備えた自動化システムを用いたテールカット血圧計によって心臓収縮期の血圧を測定した［Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｅ， Ｓｃｈｎｅｒｍａｎｎ，Ｊ．， Ｂｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ｐ．， Ｋｒｉｚ，Ｗ．， Ｒｏｎｃｏ，Ｐ．Ｍ．， Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｓ．；ラット腎臓の腎糸球体付近の装置におけるＮＯシンターゼ及びレニンの個体発生；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６８：Ｆ１１６４−７６， １９９５］。
【００４２】
実施例２
ラットを、２％オキソン酸を含むまたは含まない低ナトリウム食餌（ＮａＣｌ：０．１２５％）の上に７週間おいた。第３グループには、飲料水（１５０ｍｇ／Ｌ）に入れたアロプリノールを、尿酸レベルにより投与量を１週間毎に調節して投与した。
【００４３】
動脈内血圧測定と密接に相互関係することを示す光電センサー（ＩＩＴＣ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を備えた自動化システムを用いたテールカット血圧計によって心臓収縮期の血圧を測定した［Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｅ， Ｓｃｈｎｅｒｍａｎｎ，Ｊ．， Ｂｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ｐ．， Ｋｒｉｚ，Ｗ．， Ｒｏｎｃｏ，Ｐ．Ｍ．， Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｓ．；ラット腎臓の腎糸球体付近の装置におけるＮＯシンターゼ及びレニンの個体発生；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６８：Ｆ１１６４−７６， １９９５］。
【００４４】
実施例３
ラットを、オキソン酸を含む低ナトリウム食餌の上に７週間おき、次いで種々のグループの尿酸レベル及び血圧に基づき、アロプリノールを与えた、食餌からオキソン酸を取り去った、またはオキソン酸／低食塩食を続けた、の各グループを対比した。６匹のラットの対照グループは、低ナトリウム食餌のみの上に１１週間おいた。これらラットの全ては１１週間目で犠牲にされた。
【００４５】
動脈内血圧測定と密接に相互関係することを示す光電センサー（ＩＩＴＣ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を備えた自動化システムを用いたテールカット血圧計によって心臓収縮期の血圧を測定した［Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｅ， Ｓｃｈｎｅｒｍａｎｎ，Ｊ．， Ｂｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ｐ．， Ｋｒｉｚ，Ｗ．， Ｒｏｎｃｏ，Ｐ．Ｍ．， Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｓ．；ラット腎臓の腎糸球体付近の装置におけるＮＯシンターゼ及びレニンの個体発生；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６８：Ｆ１１６４−７６， １９９５］。
【００４６】
実施例４
ラットを、低食塩食餌、２％オキソン酸を併用した低食塩食餌、オキソン酸及びエナラプリル（飲料水中 １ ｍｇ／ｋｇ／ｄ）を併用した低食塩食餌またはオキソン酸及びＬ−アラニン（飲料水中 １ ％）を併用した低食塩食餌の上においた。
【００４７】
動脈内血圧測定と密接に相互関係することを示す光電センサー（ＩＩＴＣ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を備えた自動化システムを用いたテールカット血圧計によって心臓収縮期の血圧を測定した［Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｅ， Ｓｃｈｎｅｒｍａｎｎ，Ｊ．， Ｂｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ｐ．， Ｋｒｉｚ，Ｗ．， Ｒｏｎｃｏ，Ｐ．Ｍ．， Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｓ．；ラット腎臓の腎糸球体付近の装置におけるＮＯシンターゼ及びレニンの個体発生；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６８：Ｆ１１６４−７６， １９９５］。
【００４８】
機能的データ：
カルボネート・フォスホタングステート法によって血清及び尿の尿酸を測定した［Ｈｅｎｒｙ，Ｒ．Ｊ．， Ｓｏｂｅｌ，Ｃ．及びＫｉｍ，Ｊ．；尿酸の測定のための改変されたカルボネート・フォスホタングステート法及びウリカーズ分光測法との比較；Ａｍ Ｌ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １９５７；２８：１５２］。血清血液尿素の窒素を標準キット（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）によって測定した。
【００４９】
腎臓の免疫組織化学：
腎臓の生検材料を、メチル−カルノイ、１０％ホルマリンまたは１００％エタノールで固定し、パラフィンに埋め込んだ。尿酸結晶の存在は、４μｍエタノール固定区分をデガランタ（ｄｅ Ｇａｌａｎｔｈａ）及び変性フォンコサ（Ｖｏｎ Ｋｏｓｓａ）染色法で染色することによって評価した。オキソン酸及び尿酸の投与で誘発させた急性尿酸腎臓炎のラットからの腎臓組織をポジティブ対照として用いた［Ｓｔａｖｒｉｃ，Ｂ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｊ． 及びＧｒｉｃｅ，Ｈ．Ｃ．；尿酸腎臓病：実験モデル；Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１３０：５１２−１６（１９６９）。過ヨード酸シッフ（ＰＡＳ）薬またはヘマトキシリン及びエオシンで染色したメチル−カルノイ固定組織の４μｍ区分を、光学顕微鏡で検査した。
【００５０】
メチル−カルノイ固定組織の区分は、下記の第１次抗体で染色して、間接イムノペルオキシダーゼによって解析した［Ｌｏｍｂａｒｄｉ，Ｄ．．， Ｇｏｒｄｏｎ，Ｋ．Ｌ．， Ｐｏｌｉｎｓｋｙ，Ｐ．， Ｓｕｇａ，Ｓ．， Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｓ．Ｍ 及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．；塩感受性高血圧がアンギオテンシンＩＩに一時的に露出した後に発生する；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３３：１０１３−１０１９， １９９９］：ＯＰ１９９，オステオポンチンに対するヤギ・ポリクロナール抗体（ＯＰＮ）（Ｃ．Ｇｉａｃｈｅｌｌｉ， Ｕｎｉｖ ｏｆ ＷＡ， Ｓｅａｔｔｌｅの贈呈品）；ＥＤ−１，ラットの単核大白血球及びマクロファージに対する抗体（Ｓｅｒｏｔｅｃ）；ヤギ・アンチヒューマンタイプＩＩＩコラーゲン（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ， Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ， ＡＬ）；及びアンチ・レニン、ヒト・レニンに対するマウス抗体（Ｓａｎｏｆｉ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ， Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ， Ｆｒａｎｃｅ）。区分は、第２次抗体を用いて、次いでホースラディシュ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ）ペルオキシダーゼ−共役アビディンＤ（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ａｖｉｄｉｎ Ｄ）（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ， ＣＡ）、クロモーゲンとして塩化ニッケルを用いまたは用いないジアミノベンジジン（ｓｉｇｍａ）を用いて培養し、そしてメチルグリーンでカウンター染色をした。
【００５１】
ＮＯＳ１は、ホルマリン固定組織の区分上でウサギのアンチ・ラット・ノイロン酸化窒素シンターゼ（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ， ＫＹ）を用いて、次いでビオチン化第二次抗体、塩化ニッケルを用いたジアミノベンジジンを用いて検出し、そしてヌクレアファストレッドでカウンター染色した。
【００５２】
形態学的データの定量：
全ての定量をブラインドで行った。管状間質性疾病の感受性マーカーであるオステオポンチン（ＯＰＮ）の管圧出（ｔｕｂｕｌａｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）は、ＯＰＮ−ポジティブ細管により占められた腎臓皮質のパーセントとして算出した［Ｌｏｍｂａｒｄｉ，Ｄ．， Ｇｏｒｄｏｎ，Ｋ．Ｌ， Ｐｏｌｙｎｓｋｙ，Ｐ．， Ｓｕｇａ，Ｓ．， Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｓ．Ｍ． 及びＪｏｈｏｎｓｏｎ，Ｒ．Ｉ．；塩感受性高血圧症はアンチオテンシンＩＩへの一時的照射の後に発症する；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３３：１０１３−１０１９，１９９９］。コンピューターの助けによるイメージ解析ソフトウエア（Ｏｐｔｉｍａｓ Ｖ６．２， Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ， Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇｓ， ＭＤ）及びデジタル化イメージを利用して、５０倍の倍率で、４ｍｍ２ 当たりのＯＰＮによって占められた面積のパーセントを測定し、そして各生検材料について平均面積のパーセントを計算した。コラーゲン・タイプＩＩＩの間質沈着は、コンピュータイメージ解析により、免疫染色によって示されるコラーゲン・タイプＩＩＩの占める腎臓皮質の％として算出した。各生検材料における間質マクロファージ（ＥＤ−１＋細胞）の平均数は、２００倍の倍率における２０個の連続的に選択した０．２５ｍｍ２格子におけるポジティブ間質性皮質細胞の全数をカウントすることにより算出した。レニン圧出は、前記したように、各生検材料において最低１００個の腎糸球体を用い、腎臓糸球体付近のレニンについてポジティブ染色した腎糸球体の数によって定量した［Ｅｎｇ，Ｅ．他；２つの腎臓を持ち、一つはクリップしてゴールドブラット高血圧症にしたラットにおける腎臓増生及び外観は似ている遺伝的には異なる変化；Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ７：１７７−１８５（１９９４）］。これは、腎臓内のレニン量と相互関係があることを前に示した［Ｅｎｇ，Ｅ．他、２つの腎臓を持ち、一つはクリップしてゴールドブラット高血圧症にしたラットにおける腎臓増生及び外観は似ている遺伝的には異なる変化；Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ７：１７７−１８５（１９９４）］。ＮＯＳ１は、生検材料につき最低１００個の腎糸球体を用い、アンチＮＯＳ１抗体で染色したポジティブ厚斑細胞の数をカウントすることによって定量した［Ｅｎｇ，Ｅ．他；２つの腎臓を持ち、一つはクリップしてゴールドブラット高血圧症としたラットにおける腎臓増生及び外観は似ている遺伝的には異なる変化；Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ７：１７７−１８５（１９９４）］。以前の研究は、ＮＯＳ１細胞の数が、腎臓内ＮＯＳ１活性と相互関係があることを示していた［Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｅ．， Ｓｃｈｎｅｒｍａｎｎ，Ｊ．， Ｂｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ｐ．， Ｋｒｉｚ，Ｗ．， Ｒｏｎｃｏ，Ｐ．Ｍ．， 及びＢａｃｋｍａｎｎ，Ｓ．；ラットの腎臓の腎糸球体付近の装置におけるＮＯシンターゼ及びレニンの個体発生；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６８：Ｆ１１６４−７６，１９９５］。
【００５３】
統計的解析：
全ての値は、特記しない限り平均±標準エラーとしてあらわされる。統計的意義（ｐ＜０．０５）は、多数の比較のために適当な補正をして、ＡＮＯＶＡ及び対としてではないスチューデントｔテスト（ｕｎｐａｉｒｅｄ Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔ）によって評価した。
【００５４】
軽い尿酸過剰血症の動物モデル：
軽い尿酸過剰血症の動物モデルは、ラットを用いて発症させたものであった。幾つかのグループは、尿酸過剰血症が、ウリカーズ・インヒビターであるオキソン酸をラットに与えることによって誘発されなかったことを報告している［Ｓｔａｖｒｉｃ，Ｂ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｊ． 及びＧｒｉｃｅ，Ｈ．Ｃ．；尿酸腎臓病：実験モデル；Ｐｒｏｃ Ｓｏｃ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １３０：５１２−１６（１９６９）］。殆どの研究において、尿酸は食餌に加えて補充した。不幸にも、このモデルは、マークした尿酸尿で血清尿酸レベルにおいて通常６−１０倍の増加となり、尿酸塩結晶で腎臓細管の閉塞から急性腎臓疾病になった［Ｓｔａｖｒｉｃ，Ｂ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｊ． 及びＧｒｉｃｅ，Ｈ．Ｃ．；尿酸腎臓病：実験モデル；Ｐｒｏｃ Ｓｏｃ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １３０：５１２−１６（１９６９）］。同様に、マウスのウリカーズ遺伝子を削除すると、マークされた尿酸過剰血症、腎臓内尿酸塩結晶の沈着及び腎臓疾病が生じる［Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ． 及びＣａｓｋｅｙ，Ｃ．Ｔ．；尿酸塩オキシダーゼ欠乏マウスにおける尿酸過剰血症及び尿酸塩腎臓病；Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９１：７４２−７４６（１９９４）］。これら後者のモデルは、化学療法の後の癌患者に観測される急性尿酸塩腎臓病症候群（「腫瘍消散症候群」）に擬態しているけれども［Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｒ．Ｒ． 及びＹａｒｇｅｒ，Ｗ．Ｅ．；急性尿酸腎臓病；Ａｒｃｈ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １７：８３９−８４０（１９７７）］、それらは心臓血管病の患者に観察される軽い尿酸過剰血症のためには不適当なモデルである。
【００５５】
尿酸過剰血症は、ラットに２％オキソン酸を含む食餌を与えることによって誘発させ、その結果、血清尿酸レベルが穏やかに増加した。尿の尿酸は２倍に増加したけれども、腎臓内結晶沈着（図１）を引き起こすに十分なレベルではなかった。腎臓の光学顕微鏡は、７週間目において正常組織を示し、そして尿酸結晶のための特別の染色はネガティブであった（図１）。尿酸過剰血症の動物において、研究の最後（７週間）の体重はやや低かったけれども、オキソン酸食餌の上においたラットは、完全に健康であった（体重３６７．６±１７対３８４±１８ｇ、オキソン酸食餌対対照、ｐ＜０．０５）。
【００５６】
尿酸過剰血症は血圧上昇を誘起する：
尿酸過剰血症のラットは、食餌を与えはじめた後４週間以内に血圧の上昇があらわれる（図２）という注意すべき所見があった。対照と比較して、尿酸過剰血症のラットの心臓収縮期の血圧は、平均１０〜３０ｍｍＨｇ高かった。高い尿酸は血圧の上昇を誘起するという観察は、人類進化初期のような低食塩摂取に関連する条件において血圧維持を助けるために作用することを示唆している［Ｅａｔｏｎ，Ｓ．Ｂ． 及びＫｏｎｎｅｒ，Ｍ．；Ｐａｌｅｏｔｈｉｃ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ：その性質の考察及び現在の暗示；Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３１２：２８３−２８９（１９８５）］。図３に示されるように、控え目なナトリウム制限食餌の上におかれた対照ラットは、３週間以内に血圧が降下した。これに対して、低食塩食餌の上の尿酸過剰血症ラットは、血圧の上昇を示し、グループ間に３０〜４０ｍｍＨｇの差異があることになった。両者の実験（低食塩の実験において、ｎ＝５２， ｒ＝０．７， ｐ＜０．０００１、正常の食塩の実験において、ｎ＝１２， ｒ＝０．７， ｐ＜０．０００１）において、血圧は、尿酸レベルと直接の相互関係があることを示した（図４）。尿酸０．５ｍｇ／ｄｌの増加により、心臓収縮期の血圧が２０ｍｍＨｇ上昇した（図４）。２ｍｇ／ｄｌまたはそれ以上の尿酸レベルにおいて（尿酸が基準線の上に５０％上昇することに相当する）、血圧は高血圧の範囲にあった（心臓収縮期の血圧＞１４０ｍｍＨｇ）。興味深いことに、尿酸過剰血症を発症しなかったオキソン酸食餌上のラットは、血圧の上昇がなかった（図４）。
【００５７】
血圧の上昇は、尿酸過剰血症のはずであり、オキソン酸の特別でない効果ではないはずであったということを文書で証明するために、尿酸過剰血症のラットに、キサンチン・オキシダーゼ・インヒビターであるアロプリノールをオキソン酸とともに投与した。オキソン酸食事の開始から投与したアプロプリノールは、尿酸過剰血症及び高血圧症を阻止した（図３Ａ及びＢ）。さらに、高血圧症、尿酸過剰血症のラットにおいて、オキソン酸の取り去り、またはアプロプリノールの添加により、血清尿酸値の降下と関連して血圧の低下が生じた（図５Ａ及びＢ）。
【００５８】
軽い尿酸過剰血症は、腎臓線維症を引き起こす：
尿酸過剰血症の高血圧作用のメカニズムを理解するための試みにおいて、我々は、尿酸過剰血症及び対照の動物の腎臓を注意深く調べた。７週間における両者の光学的顕微鏡（図１）及び血液尿素窒素レベルは、尿酸過剰血症のラットにおいて正常であった。しかしながら、特別の免疫組織科学的染色では、間質コラーゲンの沈着の増加、マクロファージの累積、及び管の疾病の感受性マーカーであるオステオポンチンの管圧出を伴って、初期の間質性線維症の筋状パターンを示した［Ｌｏｍｂａｒｄｉ，Ｄ．， Ｇｏｒｄｏｎ，Ｋ．Ｌ．， Ｐｏｌｉｎｓｋｙ，Ｐ．， Ｓｕｇａ，Ｓ．， Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｓ．Ｍ． 及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．；塩感受性高血圧症はアンギオテンシンＩＩに一時的に露出した後、発症する：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３３：１０１３−１０１９，１９９９］。食事の開始時からのアプロプリノールの投与は、線維症への変化の発生を阻止した（第１表）。
【００５９】
第２の研究は、７週間において、アプロプリノールを加え、またはオキソンサンを引揚げ、次いでラットを犠牲にする前に追加の４週間続けることによって行った（図５）。この研究において、尿酸過剰血症のラットは、一層はっきりした腎臓線維症及び血液尿素の窒素の統計上の増加を示した（第１表）（図６）。尿酸過剰血症をアプロプリノールの添加またはオキソン酸の取り去りのいずれかによって処置したラットは、腎臓線維症が著しく少なく、そして血液尿素の窒素レベルが低下することを示した（第１表）。
【００６０】
【表１】
尿酸過剰血症は、レニン・アンギオテンシン系を活性化し、腎臓内ノイロン酸化窒素シンターゼを抑制する：
腎臓障害の筋状線維症パターンは、慢性脈管収縮及び／又は局処貧血の特徴であり、それは人の尿酸過剰血症が腎臓脈管収縮と関連するというメセリの観察を与える［Ｍｅｓｓｅｒｌｉ，Ｆ．Ｈ．， Ｆｒｏｈｌｉｃｈ，Ｅ．Ｄ．， Ｄｒｅｓｌｉｎｓｋｉ，Ｇ．Ｒ．， Ｓｕａｒｅｚ，Ｄ．Ｈ， 及びＡｒｉｓｔｉｍｕｎｏ，Ｇ．Ｇ．；本態性高血圧症における血清尿酸：腎臓血管関連のインディケータ；Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ９３：８１７−８２１，１９８０］。２つの重要な脈管活性メディエータの腎臓圧出（ｒｅｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）がこれらのラットで調べられた（第２表）。腎糸球体付近のレニン染色された腎糸球体のパーセンテージは尿酸過剰血症の動物において著しく増加し、腎臓レニン量の増加と相互に関係することが発見された［Ｅｎｇ，Ｅ．他；２つの腎臓を持ち、一つはクリップしてゴールドブラット高血圧症としたラットにおける腎臓増生及び外観は似ている遺伝的には異なる変化：Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ７：１７７−１８５（１９９４）］。また、低食塩食餌（ｒ＝０．７， ｎ＝１８， ｐ＝０．０００６， 図７）の研究及び正常食塩食餌（ｒ＝０．６， ｎ＝１２， ｐ＝０．０５）の研究の両者において、血清尿酸レベルと、レニン−ポジティブ腎糸球体とに直接の相互関係があった。興味深いことに、Ｓａｉｔｏ他は、尿酸レベルが本態性高血圧症の患者におけるプラズマ・レニン活性と相互関係することを以前に報告した［Ｓａｉｔｏ，Ｉ他；高血圧における血清尿酸及びレニン−アンギオテンシン系；Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ Ｓｏｃ ２６：２４１−２４７，１９７６］。
【００６２】
緻密斑におけるノイロン酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ１）圧出への尿酸過剰血症の作用もまた調べられ、それは、輸入小動脈トーンおよび管状腎糸球体のフィードバックを調節することを含んでいた。第２表に示されるように、緻密斑におけるノイロン酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ１）ポジティブ細胞は、尿酸過剰血症のラットにおいて減少した。これは、ラットにおいてＮＯＳ１の慢性的抑制が血圧を高めると報告されたものとして、特に関連がある。［Ｏｌｌｅｒｓｔａｍ，Ａ．， Ｐｉｔｔｎｅｒ，Ｊ．， Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｅ．Ｇ． 及びＴｈｏｒｕｐ，Ｃ．；酸化窒素シンターゼのノイロン・イソフォルムの長期間の抑制の後におけるラットの高い血圧；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９：２２１２−２２１８，１９９７］。レニンにおけるような、ＮＯＳ１ポジティブ細胞における減少は、アプロプリノール処置によって大きく抑制された（第２表）。
【００６３】
さらに、これらメディエータのための役割に関し、我々は、エナラプリル：アンギオテンシン変換酵素インヒビター、又は酸化窒素産生の基質であるＬ−アルギニンを、尿酸過剰血症のラットに最初から投与した。図８に示されるように、尿酸過剰血症の対照ラットは、７週間の食餌期間にわたって心臓収縮期の血圧に約２０ｍｍＨｇの上昇があった。Ｌ−アルギニンはこの上昇を非常に抑制した。エナラプリル処理の尿酸過剰血症のラットは、最低の心臓収縮期血圧を持っていた。７週間目において、Ｌ−アルギニン及びエナラプリルのグループの心臓収縮期血圧は、尿酸過剰血症の対照ラットよりも平均２５ｍｍＨｇ低かった（ｐ＜０．０５）。これは、尿酸過剰血症によって誘発する高血圧症及び腎臓病が、アンギオテンＩＩ及び酸化窒素システムの両者に依存することを示唆している。
【００６４】
【表２】
実施例５
動物
重さ２００−２５０グラムの大人の雄のスプラギュ・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（Ｓｉｍｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｇｉｌｒｏｙ， ＣＡ， ＵＳＡ）２０匹について研究を行った。全てのラットに任意に与える水と共に低食塩食餌（０．１２５％）（Ｚｅｉｇｌｅｒ Ｂｒｏｓ， Ｇａｒｄｎｅｒｓ， ＰＡ）を与えた。低食塩食餌の使用は、ＣＳＡ腎臓病［１３，２６］の進展を加速することを示している。尿酸過剰血症を誘発させるために、オキソン酸２％を低食塩食餌に加えた。ラットはウリカーズ：尿酸をアラントインに分解する肝臓の酵素を持つので、オキソン酸によるこの酵素の封鎖が必要である。
【００６６】
試験デザイン：
低食塩食餌上で１週間後、体重を釣り合わせたラットをランダムに４グループに分割した。
グループ１（ベヒクル（ＶＨ）；ｎ＝６）：これらのラットは、７週間の間毎日オリーブ油を皮下（ＳＣ）注射した。
グループ２（オキソン酸＋オキソン酸（ＯＡ）；ｎ＝４）：これらのラットは、７週間の間毎日オリーブ油１ｍｇ／ｋｇをＳＣ注射し、そしてそれらの食事時に２％オキソン酸を補充した。
グループ３（シクロスポリン（ＣＳＡ）；ｎ＝６）：これらのラットは、７週間の間毎日シクロスポリン１５ｍｇ／ｋｇを注射した。
グループ４（シクロスポリン＋オキソン酸（ＣＳＡ−ＯＡ）；ｎ＝４）：これらのラットは、７週間の間毎日シクロスポリン１５ｍｇ／ｋｇを注射し、そしてそれらの食事時に２％オキソン酸を補充した。
【００６７】
７週間の後、ラットを、個々の代謝ケージに入れて、２４時間の間、尿の採取を行った。次の日、ラットにキシラジン及びケタミンで麻酔をかけ、クレアチニン及び尿酸の測定のために血清を採取し、そして組織評価のために両方の腎臓を得た。生検材料を、１０％フォルマリン、１００％エタノール又はメチルカルノイ固定液（Ｍｅｔｈｙｌ Ｃａｒｎｏｙ’ｓ）で固定した。
【００６８】
機能データ：
血清及び尿クレアチニンを、標準化ピクリン酸法（Ｓｉｇｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ ｋｉｔ， Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）によって測定した。血清及び尿の尿酸は、改変したカルボネート・フォスホタングステート法によって測定した［Ｈｅｎｒｙ，Ｒ．Ｊ．， Ｓｏｂｅｌ，Ｃ． 及びＫｉｍ，Ｊ．；尿酸の測定のための改変されたカルボネート・フォスホタングステート法及びウリカーズ分光測法との比較；Ａｍ Ｌ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １９５７；２８：１５２］。分別尿酸排出及びクレアチニン・クリアランスを標準方式によって算出した。シクロスポリンレベルを全血液の高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって測定した。
【００６９】
薬剤：
シクロスポリン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）をオリーブ油で最終濃度１５ｍｇ／ｍｌに希釈し、そして体重１ｋｇにつき１５ｍｇ／ｋｇの投与量でＳＣ注射した。
【００７０】
腎臓形態学及び免疫組織化学：
メチルカルノイ固定組織を処理し、パラフィンに埋め込み、そして４μｍ区分をＰＡＳ反応剤及びヘマトキシリン−エオシンで染色した。アルコール固定組織を処理し、パラフィンに埋め込み、そして４μｍ区分を乳酸結晶のためにデガランタ及びフォンコサ（Ｖｏｎ Ｋｏｓｓａ）染色によって染色した。オキソン酸及び尿酸投与によって誘起させた急性尿酸腎臓病のラットからの腎臓組織をポジティブ対照とした。［Ｗａｉｓｍａｎ，Ｊ．， Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，Ｒ． 及びＫｌｉｎｅｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｒ．；尿酸過剰血症のラットにおける腎臓病の予備レポート；Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ １９７４； ３０：７１６；Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，Ｊ．， Ｗａｉｓｍａｎ，Ｊ．， Ｋｌｉｎｅｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｒ．；長期にわたる実験的尿酸過剰血症：バイオケミカル及び形態学的特徴；Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ １９７５；３３（３）：２７３、及びＷａｉｓｍａｎ，Ｊ．， Ｍｗａｓｉ，Ｌ．Ｍ．， Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，Ｒ． 及びＫｌｉｎｅｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｒ．；ラットの急性尿酸過剰血症：電子顕微鏡による研究；Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １９７５； ８１（２）：３６７］。
【００７１】
メチルカルノイ固定組織区分を、オステオポンチンに対する一次抗体（ＯＰ１９９， Ｃ．Ｇｉａｃｈｅｌｌｉ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｓｅａｔｔｌｅ， ＷＡの贈呈品）、単核大白血球及びマクロファージ（ＥＤ−１， Ｓｅｒｏｔｅｃ， Ｏｘｆｏｒｄ， Ｕ．Ｋ．）及びコラーゲン・タイプＩＩＩ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．， Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ， ＡＬ， ＵＳＡ）を用いて、間接イムノペルオキシダーゼによって解析した。
【００７２】
組織学的データの定量：
間質線維症を、ＰＡＳ及びヘマトキシリン−エオシンで染色した生検材料について、次の計測システムを用いて半定量的に記録した。ゼロ＝正常の間質及び細管、１＝細管の間が最小限厚くなった軽い線維症、２＝細管の間が適度に厚くなった適度な線維症、３＝細管の間が猛烈に厚くなった重い線維症。管状間質性疾病の感受性マーカーであるオステオポンチン（ＯＰＮ）の管圧出［Ｇｉａｃｈｅｌｌｉ，Ｃ．Ｍ．， Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ｒ． 及びＬｏｍｂａｒｄｉ，Ｄ．，；アンギオテンシンＩＩで誘起した管状間質性腎臓病におけるオステオポンチン；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９９４； ４５：５１５ 及びＴｈｏｍａｓ，Ｓ．Ｅ．， Ｌｏｍｂａｒｄｉ，Ｄ．， Ｇｉａｃｈｅｌｌｉ，Ｃ． Ｂｏｈｌｅ，Ａ． 及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．；オステオポンチン圧出、管状間質性疾病及び本態性高血圧症；Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １９９８； １１：９５４］が、ＯＰＮ−ポジティブ細管によって占められた腎臓皮質［Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．， Ａｌｐｅｒｓ，Ｃ．Ｅ．， Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ａ．他；アンギオテンシンＩＩ関与高血圧からの腎臓障害；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９９２； １９：４６４］のパーセンテージ（％）として、コンピューターの助けによるイメージ解析ソフトウエア（Ｏｐｔｉｍａｓ Ｖ６．２， Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ， ｓｉｌｖｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＭＤ）を用いて算出され、そしてイメージをデジタル化した。５０倍における４ｍｍ２領域につきＯＰＮポジティブ細管によって占められた面積の％を測定し、そして各生検材料について平均面積の％を算出した。コラーゲンＩＩＩの間質圧出の定量のために同様の方法を使用した。
【００７３】
各生検材料における間質マクロファージ（ＥＤ−１＋細胞／ｍｍ２）を倍率２００倍において、２０個の連続して選択された０．２５ｍｍ２格子におけるポジティブ細胞の全数を、ブラインド法でカウントすることによって算出した。腎糸球体断面当たりのマクロファージの数（１生検材料につき最小１００腎糸球体を使用）もまた決定した。
【００７４】
統計的解析：
特記しない限り、全ての値を平均±ＳＤとして表した。グループ間の差を、対としてではないスチューデントｔテスト（ｕｎｐａｉｒｅｄ Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔ）と比較した。
【００７５】
【表３】
尿酸：
低食塩食餌上の対照ラットにおける血清尿酸は、１．６±０．３ｍｇ／ｄｌであった（第３表）。ＣＳＡ単独を与えたラットにおいては、尿酸レベルは殆ど２倍に増加し、そしてウリカーズがオキソン酸によってブロックされたベヒクル・ラット（ＯＡ）のレベルは同様であった。血清尿酸レベルは、ＣＳＡ及びオキソン酸で処置したラット（ＣＳＡ−ＯＡ）において最大であった（第３表）。
【００７７】
尿の尿酸排出は、オキソン酸を与えたラット（ＯＡ単独及びＣＳＡ−ＯＡグループ）において増加した。ＣＳＡ処置ラット（ＣＳＡ単独及びＣＳＡ−ＯＡ）は、正常な対照に匹敵する尿酸塩／クレアチニン比を持っており、そして分別尿酸塩排出は、べヒクル及びＯＡ単独のグループ（ｐ＝０．０６）のいずれよりも低い傾向にあった。（第３表）。
【００７８】
シクロスポリン・レベル：
ＣＳＡを、７週間における全血液についてＨＰＬＣによって測定した。ＣＳＡ及びＣＳＡ−ＯＡラットの間にＣＳＡレベルに差がないことが観察された。（第３表）。
【００７９】
腎臓機能：
血清クレアチン及びクレアチン・クリアランスによって評価された腎臓糸球体の濾過速度（ＧＦＲ）は、ＣＳＡ及びＣＳＡ−ＯＡグループの両者において低下した。しかし、ＣＳＡ及びＣＳＡ−ＯＡグループの間に統計的な差異は観察されなかった（第３表）。
【００８０】
組織学的解析：
管状間質性及び微細血管の変異
ＣＳＡで７週間処置したラットは、細動脈の硝子様変性、管の拡張、及び骨髄から皮質に延びている筋状パターンにおける萎縮を伴った慢性ＣＳＡ腎臓病の古典組織学的所見を示した（図９Ａ）。ＣＳＡ−ＯＡラットについて同様の組織学的所見が観察されたが、その変異は激しくなく、細動脈の硝子様変性を含んでいた（６１．８％対４４．８％、ＣＳＡ対ＣＳＡ−ＯＡ、ｐ＜０．０５）（図９Ｂ）。これに対して、ＶＥＨまたはＯＡ単独のラットの腎臓からのＰＡＳ染色区分の光学顕微鏡によっては、重大な管状間質性の変異はなかった。
【００８１】
オステオポンチン圧出：
オステオポンチンは、ＣＳＡ腎臓病における細管によって圧出されるマクロファージ−接着性蛋白であり、マクロファージ浸潤、管状線維症及び神機能に相互関係することを示している［Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ｒ．， Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ，Ｎ．， Ｙｏｕｎｇ，Ｂ．Ａ． 他；シクロスポリン腎臓病の病因：アンギオテンシンＩＩ及びオステオポンチンの役割；Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９９５； ６：１１８６］。正常（ＶＥＨ）対照ラットにおいては、最小量のオステオポンチンが圧出されるのに対して、ＣＳＡで処置したラットにおいては重大な増加が観察された（図９Ｃ）。最高の圧出が、ＣＳＡ−ＯＡ処置ラットにおいて観察された（図９Ｄ及び１０）。
【００８２】
マクロファージ累積：
ＣＳＡ及びＣＳＡ−ＯＡ処置ラットにおけるＯＰＮ圧出のマークされた増加は、間質におけるＥＤ−１＋マクロファージの累積と関連した（図９Ｅ）。ＯＰＮ、ＣＳＡ−ＯＡの所見と同様に、ＣＳＡ単独よりもマクロファージの数が大きかった（３９５．６±９２．５対２７１．９±４３．４ ＥＤ−１＋細胞／ｍｍ２、ｐ＜０．０５）。さらに、ＣＳＡ処置ラットは、軽度の腎糸球体マクロファージ累積を示し、それはＣＳＡ−ＯＡ処理動物において一層著しかった（１．８±０．５対３．５±１．７ ＥＤ−１＋細胞／腎糸球体断面積、ｐ＜０．０５）（図９Ｅ及び１０）。
【００８３】
タイプＩＩＩコラーゲン沈着：
正常な腎臓において、タイプＩＩＩコラーゲンは、間質性細動脈及び血管の周囲に軽度の累積を伴って腎臓皮質に最小限存在した。ＣＳＡラットにおいては、タイプＩＩＩコラーゲンは皮質及び被膜下の領域の両者において増加し、そして光学顕微鏡による観察と同様な筋状間質パターンを示した（図９Ｇ）。この一般的パターンは、ＣＳＡ−ＯＡ処置ラットにおいてより激しかった（図９Ｈ及び１０）。
【００８４】
結晶沈着：
ＣＳＡ−ＯＡにおいて観察される増加した管状間質性障害が腎臓内の結晶沈着と関連するか否かを決定するために、アルコール固定組織を、デガランタ及び改変フォンコサ染色の両者を用いて尿酸結晶のために染色した。オキソン酸及び尿酸の組合せによって誘起された急性尿酸塩腎臓病のラットからのポジティブ対照組織において、結晶は容易に確認することができたのに対して、実験グループのいずれにも結晶は存在しなかった。
【００８５】
実施例６
尿酸排出活性（米国特許５，２６０，３２２，４１−４２欄からの抜粋）
男性の大人２４人（２５ないし４８才、身長１６１ｃｍないし１８７ｃｍ、体重４８ｋｇないし８５ｋｇ）を１グループ６人の４グループに分割した。化合物Ｎｏ．９［ＣＯＺＡＡＲ（ｌｏｓａｒｔａｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）］を、実施例２のカプセルの形態で、一定の量（２５ｍｇ， ５０ｍｇ， １００ｍｇ または２００ｍｇ）で、各グループにおける量を変化させて空腹時に経口投与した。さらに、化合物Ｎｏ．９の尿酸排出増加活性について食事の影響を試験するために、化合物Ｎｏ．９の１００ｍｇを含む実施例２のカプセルを、空腹時の試験が終わった後２週間目に経口投与した。尿及び血液中の尿酸の濃度を、投与後、一定の時間ごとにウリカーズ−ＰＯＤ法によって求めた。結果を第１１表ないし１４に示す。
【００８６】
第１１表ないし１４から明らかな様に、血清中の尿酸濃度は、投薬後４時間において投薬量に依存して低下した。しかしながら、尿酸レベルは、投薬以前の濃度レベルに回復する傾向は２４時間後であった。他方、食事後に投薬した時は、血清中の尿酸濃度は、２４時間後でさえも低下を維持した。
【００８７】
尿中の尿酸濃度は、一人当たり２５ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇの投薬量で化合物Ｎｏ．９を投与することによって投薬量に依存して０から４時間まで増加した。しかしながら、投薬量２００ｍｇの場合は、尿中の尿酸濃度は投薬量に依存して増加することはなかったが、しかし殆ど一定に保たれた。他方、食事後投薬した時は、尿中の尿酸濃度は０ないし８時間において上昇した。
【００８８】
上記の結果は、アンギオテンシンＩＩレセプタ−拮抗活性を持つペプチドタイプの化合物は血液中の存在濃度に従い、そして尿酸の尿中への排出を増加する。したがって、本発明によるアンギオテンシンＩＩレセプタ−拮抗活性を持つペプチドタイプの化合物は、尿酸過剰血症の防止または処置のための薬剤として有用である。
【００８９】
【表４】
【表５】
【図面の簡単な説明】
本発明のファイルには、少なくとも１つの着色図面を含む。着色図面を有する本特許のコピーは、必要な料金の請求および支払いによって特許商標庁に提供されるであろう。
【図１】
ラットの軽い尿酸過剰血症のモデル。オキソン酸（２％）で処置されたラットは、軽い尿酸過剰血症を発症し、正常な食塩食餌の対照と比較される（図１Ａ）。７週間目の光学顕微鏡における検査（ＰＡＳ， ５０ｘ）は正常であり（図１Ｂ）、そして尿酸塩結晶は、１００％エタノール−固定組織のデガランタ（ＤｅＧａｌａｎｔｈａ）（５０ｘ）染色によっては存在しない（図１Ｃ）。我々は、比較のために、細管内尿酸塩結晶を示す急性尿酸塩腎臓病のラットのデガランタ染色を示した（図１Ｄ）。［■：オキソン酸、△：対照］
【図２】
尿酸過剰血症はラットの血圧を上昇する。オキソン酸（２％）の上におかれたラットは、正常なナトリウム食餌（ＮａＣｌ； ０．２６％ ）上で３週間後、血圧が多少上昇した。対照に対して＊ｐ＜０．０５。［■黒角：オキソン酸、△：対照］
【図３】
尿酸過剰血症は低食塩食餌のラットの血圧を維持しそして上昇する。軽い食塩制限（０．１２５％ＮａＣｌ食）の対照ラットは、７週間後、血圧が低下した。これは、オキソン酸（２％）の存在によって阻止された。また、それぞれアロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）が投与されたオキソン酸及び低食塩食餌の上におかれたラットは、血圧の上昇を示さなかった。図３Ａは血圧を示し、図３Ｂは尿酸レベルを示す。［■：オキソン酸、△：対照、○アロプリノール＋オキソン酸］＊対照に対して＊ｐ＜０．０５、オキソン酸単独に対して ＋ｐ＜０．０５。
【図４】
尿酸過剰血症は血圧に相互に関係する。低食塩食餌（黒丸）、低食塩食餌＋オキソン酸（白丸）および低食塩食餌＋オキソン酸＋アロプリノール（三角）上の個々のラットは、７週間目において、対応する心臓収縮期血圧を示す。強い相互関係が存在する（ｒ＝０．７， ｎ＝５２， ｐ＝０．００１）。
【図５】
尿酸過剰血症のラットの血圧におけるアロプリノール干渉またはオキソン酸の取り去りの効果。ラットが低食塩食餌＋オキソン酸（２％）の上に７週間おかれ、次いで尿酸レベルおよび血圧に基いて３つのグループを作った（オキソン酸＋低食塩食餌（ＯＡ／ＬＳＤ）、オキソン酸を取り去ったがＬＳＤは継続（ＯＡ取り去り）およびアロプリノールの追加（＋アロプリノール）。図５Ａは血圧を示し、図５Ｂは尿酸レベルを示す。［■：オキソン酸、△：オキソン酸の取り去り、○アロプリノール＋オキソン酸］。
【図６】
腎臓線維症が尿酸過剰血症のラットに発症する。オキソン酸（２％）および低食塩食餌で１１週間処理されたラットは、間質タイプＩＩＩコラーゲンの免疫染色によって示されるように（図６Ａ）、重い筋状間質性線維症を発症する。低食塩食餌上の対照ラットは、間質性疾病のどの様な兆候もあらわれない（図６Ｂ）。犠牲になる前の４週間アロプリノールを投与したオキソン酸処置ラットにおいて、腎臓線維症が軽減した（図６Ｃ）。
【図７】
低食塩食餌上のラットにおいて、レニンは血清尿酸に相互に関係する。低食塩食餌上のラットにおいて、レニン（腎糸球体付近のレニン染色による腎糸球体の％として測定）と血清尿酸レベルとの間に直接の相互関係があった。（ｒ＝０．７， ｎ＝１８， ｐ＝０．０００６）［○：オキソン酸、●：低食塩食餌の対照、△：アロプリノール＋オキソン酸］。
【図８】
尿酸過剰血症のラットの高い血圧は、ＡＣＥインヒビターまたはＬ−アルギニンでの処置によって防止される。オキソン酸を伴った低食塩食餌上におかれたラットは、血圧が上昇し（ＯＡ／ＬＳＤ）、そして、それは、もしもエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）（１ｍｇ／ｋｇ／ｄ）またはＬ−アルギニン（１％）が飲料水に添加されたならば、防止される。ＯＡ／ＬＳＤに対して＊ｐ＜０．０５。［■：オキソン酸、◆：Ｌ−アラニン、＊：エナラプリル］。
【図９】
尿酸過剰血症は、慢性シクロスポリン腎臓病を悪化させる。シクロスポリン単独は慢性の管状間質性疾病［Ａ］をもたらし、それはまた、尿酸過剰血症のラットにおいて悪化する［Ｂ］（矢印で示される筋状線維症）。同様に、シクロスポリン＋オキソン酸のラットは、より大きなオステオポンチン圧出（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）［Ｄ］、マクロファージ浸透［Ｆ］およびタイプＩＩＩコラーゲン沈着［Ｈ］がみられ、それぞれの対照［Ｃ，Ｅ，Ｇ］と比較される。（倍率：ヘマトキシリン−エオシン ５０倍、ＯＰＮ ２５倍、ＥＤ−１ １００倍、タイプＩＩＩコラーゲン ５０倍）
【図１０】
腎臓間質への尿酸過剰血症単独およびシクロスポリンとの組合わせの効果。グループ３のシクロスポリン処置ラット（ＣＳＡ、灰色欄）は、増大した間質性線維症スコア［Ａ］、細動脈硝子様変性［Ｂ］、オステオポンチン圧出［Ｃ］、マクロファージの浸透［Ｄ］、タイプＩＩＩコラーゲン沈着［Ｅ］を示し、グループ１のベヒクル処置ラット（ＶＥＨ、白色欄）と比較された。これらの発見は、グループ４のシクロスポリンとオキソン酸の両者で処置したラット（ＣＳＡ−ＯＡグループ、黒色欄）において最大であった。（ＶＥＨに対して＊ｐ＜０．０５、ＶＥＨおよびＣＳＡに対して＊＊ｐ＜０．０５）。
Claims (13)
- 処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤又はその製剤的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを特徴とする高血圧症を処置する方法。
- 処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤又はその製剤的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを特徴とする高血圧症を防止する方法。
- 処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤又はその製剤的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを特徴とする冠状心臓病を処置する方法。
- 処置が必要な患者に、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤又はその製剤的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを特徴とする子癇を防止する方法。
- 遺伝子治療、キサンチン・オキシダーゼ・インヒビター、尿酸尿分泌促進剤、ウリカーズ蛋白の補助剤および尿酸塩チャンネル・インヒビターよりなる群、またはそれらの組合せから選択された、尿酸レベルを低下することが可能な薬剤。
- 遺伝子治療が、ウリカーズの過度の圧出をターゲットにする請求項５記載の尿酸レベルを低下することが可能な薬剤。
- 薬剤が、アロプリノール及びカルプロフェンよりなる群、または製剤的に受容可能なそれらの塩から選択されたキサンチン・オキシダーゼ・インヒビターである請求項５記載の尿酸レベルを低下することが可能な薬剤。
- 薬剤が、ロサルタン、ベンズブロマロン、ベンジオダロン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、エテベンシド、オロチン酸、チクリナフェン及びゾクサゾラミンよりなる群、または製剤的に受容可能なそれらの塩から選択された尿酸尿分泌促進剤である請求項５記載の尿酸レベルを低下することが可能な薬剤。
- 薬剤が、ポリエチレングリコールまたは他のデリバリー系と組み合わせとして伝達するウリカーズ蛋白の補助剤である請求項５記載の尿酸レベルを低下することが可能な薬剤。
- レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）インヒビター、またはその製剤的に受容可能な塩、及び請求項５記載の尿酸レベルを低下することが可能な薬剤またはその製剤的に受容可能な塩と製剤的キャリアとを含有する薬剤組成物。
- ＲＡＳインヒビターまたはその製剤的に受容可能な塩、または請求項５記載の尿酸レベルを低下することが可能な薬剤またはその製剤的に受容可能な塩の治療有効量を、付随的に、同時にまたは継続的に投与することを特徴とする複合治療法。
- さらに利尿剤またはその製剤的に受容可能な塩を含有する請求項１０記載の薬剤組成物。
- ＲＡＳインヒビターまたはその製剤的に受容可能な塩と、利尿剤またはその製剤的に受容可能な塩、及び請求項５記載の尿酸レベルを低下することが可能な薬剤またはその製剤的に受容可能な塩との組合せの治療有効量を、付随的に、同時にまたは継続的に投与することを特徴とする複合治療法。
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