KR20120096920A - 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약 - Google Patents

고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약 Download PDF

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KR20120096920A
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다카시 시라쿠라
미즈호 다무라
요시마사 다카하시
잇페이 구와하라
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 (a) 및 (b) 를 유효 성분으로서 함유하는 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약 또는 예방약에 관한 것이다. (a) 식 (Ⅰ) 로 나타내는 2－페닐티아졸 화합물 또는 그들의 의약상 허용되는 염. (b) 칼슘 길항약, 레닌?안지오텐신계 억제약, 이뇨약, 교감 신경 억제약, 혈관 확장약, 및 그들의 의약상 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물 또는 의약상 허용되는 염. 또, 본 발명은 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료 또는 예방에 유효한 양의, 상기 (a) 및 (b) 를 투여하는 것을 포함하는 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료 방법 또는 예방 방법에 관한 것이다.

Description

고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약{THERAPEUTIC AGENT FOR HYPERTENSION OR NORMAL HIGH BLOOD PRESSURE}
본 발명은 고혈압증 또는 정상 고치 (高値) 혈압증의 치료약 또는 예방약, 및 치료 방법 또는 예방 방법에 관한 것이다.
고혈압증의 치료약으로서 칼슘 길항약, 레닌?안지오텐신계 억제약 (안지오텐신 변환 효소 (ACE) 저해약 및 안지오텐신 수용체 길항약), 이뇨약, 교감 신경 억제약 (α 차단약, β 차단약, αβ 차단약), 혈관 확장약 등 다수의 약제가 사용되고 있다.
이들 다수의 강압약이 있음에도 불구하고, 실제 임상 현장에 있어서 목표 강압치에 도달한 비율은 약 4 할로 낮다 (비특허문헌 1). 그 중에서도 고령이나 당뇨병, 신장 장애, 고혈압 이환 (罹患) 기간이 길거나 하는 등의 배경을 갖는 고리스크 환자에서는, 더욱 강압 목표의 도달률이 낮아지고 있다 (비특허문헌 2). 그 때문에, 최근의 고혈압 가이드 라인에서는 2 종류 이상의 약제 병용 요법이 추장 (抽奬) 되고 있으며, 실제로 병용 요법이 증가하고 있다 (비특허문헌 3). 강압 목표를 달성하기 위하여 3 종류 이상의 약제의 병용이 실시되고 있는 경우도 적지 않다 (비특허문헌 4). 그러나, 기존 강압약의 병용에 있어서, 예를 들어 ACE 저해약과 β 차단약의 병용이나, ACE 저해약과 안지오텐신 수용체 길항약을 병용했을 때에는, 상가적인 강압이 얻어지지 않는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 5, 6). 또, 칼슘 길항약인 딜티아젬과 β 차단약의 병용시에 보여지는 서맥 (徐脈) 이나, 이뇨약과 β 차단약의 병용시에 보여지는 고요산, 고혈당, 지질 이상 등의 대사 이상과 같이, 병용에 의해 각각의 약제가 갖는 부작용이 증강될 가능성도 있다 (비특허문헌 7, 8). 따라서, 치료의 선택의 여지를 넓히기 위해서는 보다 부작용이 적고, 기존 강압약과는 상이한 메커니즘을 갖는 약제가 요망된다.
요산 저하 작용을 갖는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 또는 그 의약상 허용되는 염은, 기존 강압약과는 상이한 메커니즘에 의해 혈압 저하 작용을 나타내는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1).
일본 공표특허공보 2009-503094호
American Journal of Hypertension. 2008 ; 21 : 136-142 Journal of Nephrology. 2005 ; 18 : 397-404 The Journal of the American Board of Family Medicine. 2008 ; 21 : 512-521 Journal of Clinical Hypertension. 2007 ; 9 : 26-32 New England Journal of Medicine. 2008 ; 359 : 2417-2428 Clinical and Experimental Hypertension. 1999 ; 21 : 875-884 Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2000 ; 35 : 556-559 Journal of Hypertension. 2005 ; 23 : 1777-1781
본 발명의 목적은 기존 약과는 상이한 메커니즘에 의해, 병용에 의한 보다 강한 강압 작용 또는 보다 적은 부작용의, 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약 또는 예방약을 제공하는 것이다. 또, 본 발명의 목적은 기존 방법과는 상이한 메커니즘에 의해, 병용에 의한 보다 강한 강압 작용 또는 보다 적은 부작용의, 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료 방법 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이러한 과제에 대해 예의 연구를 실시한 결과, 단독으로 사용할 수 있는 특정 약제를 병용함으로써, 각각 단독으로 사용하는 것 보다 현격하게 우수한 약효가 얻어지는 것을 알아냈다.
즉, 본 발명은 (a) 및 (b) 를 유효 성분으로서 함유하는 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약 또는 예방약이다.
(a) 식 (Ⅰ) 로 나타내는 2-페닐티아졸 화합물 또는 그들의 의약상 허용되는 염.
Figure pct00001
식 중,
R1 은 C1 ? C8 알콕시기, 모르폴리노기, 4-메틸피페라진-1-일기 또는 피페리디노기를 나타내고,
R2 는 니트로기 또는 시아노기를 나타내며,
X 는 카르복실기 또는 C2 ? C7 알콕시카르보닐기를 나타내고,
Y 는 수소 원자 또는 C1 ? C6 알킬기를 나타낸다.
(b) 칼슘 길항약, 레닌?안지오텐신계 억제약, 이뇨약, 교감 신경 억제약, 혈관 확장약, 및 그들의 의약상 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
또, 본 발명은 상기 (a) 및 (b) 를 유효 성분으로서 함유하고, 배합제를 구성하는 또는 각각 독립된 단제인 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약 또는 예방약이다.
또, 본 발명은 상기 (a) 및 (b) 를 유효 성분으로서 함유하고, 키트를 구성하는 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약 또는 예방약이다.
또, 본 발명은 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료 또는 예방에 유효한 양의, 상기 (a) 및 (b) 를 투여하는 것을 포함하는 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료 방법 또는 예방 방법이다.
본 발명에 의해 (a) 와 (b), 어느 것을 단독으로 사용하는 것보다 양방 유효 성분을 병용하여 투여함으로써 현격하게 강한 치료 효과 또는 예방 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용되는 유효 성분 (a) 는, 식 (Ⅰ)
Figure pct00002
식 중,
R1 은 C1 ? C8 알콕시기, 모르폴리노기, 4-메틸피페라진-1-일기 또는 피페리디노기를 나타내고,
R2 는 니트로기 또는 시아노기를 나타내며,
X 는 카르복실기 또는 C2 ? C7 알콕시카르보닐기를 나타내고,
Y 는 수소 원자 또는 C1 ? C6 알킬기를 나타낸다.
로 나타내는 2-페닐티아졸 화합물 또는 그들의 의약상 허용되는 염이다.
유효 성분 (a) 로는, 예를 들어 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (일반명 : 페북소스타트) 이고, 이러한 화합물은 WO92/09279 에 기재된 방법 등, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 유효 성분 (b) 는 칼슘 길항약, 레닌?안지오텐신계 억제약, 이뇨약, 교감 신경 억제약, 및 혈관 확장약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염이다.
칼슘 길항약은, 말초 혈관을 구성하는 평활근 세포에 칼슘이 유입되는 것을 방지하고, 혈관을 확장시켜 혈압을 낮추는 약제로, 예를 들어 암로디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니칼디핀, 닐바디핀, 아젤니디핀, 마니디핀, 에포니디핀, 실니디핀, 아라니디핀, 베니디핀, 페로디핀, 바니디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 베라파밀을 들 수 있고, 바람직하게는 암로디핀, 니페디핀, 딜티아젬, 페로디핀, 실니디핀, 아젤니디핀이고, 보다 바람직하게는 암로디핀, 니페디핀, 딜티아젬이다.
레닌?안지오텐신계 억제약으로는 안지오텐신Ⅱ 수용체에 특이적으로 결합하고, 안지오텐신Ⅱ 의 작용인 혈관 수축, 체액 저류, 교감 신경의 흥분을 억제하는 안지오텐신 수용체 차단약 (ARB), 혈압을 상승시키는 안지오텐신Ⅱ 생성을 억제함으로써 혈압 상승을 저해하는 안지오텐신 변환 효소 (ACE) 저해약, 안지오텐시노겐으로부터 안지오텐신Ⅰ 로의 변환을 억제함으로써 혈압 상승을 저해하는 레닌 저해약을 들 수 있다. ARB 로는, 예를 들어 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 올메사르탄, 일베사르탄, 프라토사르탄, 에프로사르탄을 들 수 있고, 바람직하게는 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 일베사르탄, 텔미사르탄, 올메사르탄이며, 보다 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄이다. ACE 저해제로는, 예를 들어 캅토프릴, 에나라프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 이미다프릴, 테모카프릴, 퀴나프릴, 트란돌라프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴을 들 수 있고, 바람직하게는 라미프릴, 에나라프릴, 퀴나프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 이미다프릴이며, 보다 바람직하게는 라미프릴, 에나라프릴이다. 레닌 저해약으로는, 예를 들어 알리스키렌을 들 수 있다.
이뇨약은 신장에 작용하여 나트륨과 수분의 배설량을 증가시키고, 체액량이나 순환 혈액량을 줄임으로써 혈압을 낮추는 약제로, 예를 들어 트리클로르메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 벤질하이드로클로로티아지드, 인다파미드, 메프루시드, 클로르탈리돈, 트리파미드, 메티크란, 트리암테렌, 푸로세미드, 에플레레논, 스피로놀락톤, 클로로티아지드, 메톨라존, 하이드로프루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 부메타니드, 에타크린산, 토르세미드, 아밀로라이드를 들 수 있고, 바람직하게는 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 트리클로르메티아지드, 푸로세미드, 에플레레논, 스피로놀락톤이다.
교감 신경 억제약으로는, α 차단약, β 차단약, αβ 차단약, 중추성 교감 신경 억제약을 들 수 있다. α 차단약은 말초 혈관의 수축을 억제하고, 혈관을 확장시킴으로써 혈압을 낮추고, β 차단약은 심박수와 심박출량을 억제함으로써 혈압을 낮추는 약제이다. α 차단약으로는, 예를 들어 독사조신, 부나조신, 테라조신, 프라조신, 우라피딜, 알푸조신, 페녹시벤자민, 펜톨라민을 들 수 있고, 바람직하게는 알푸조신, 우라피딜이다. β 차단약으로는, 예를 들어 아테놀롤, 비소프롤롤, 베탁솔롤, 메토프롤롤, 아세부톨롤, 셀리프롤롤, 프로프라놀롤, 니프라딜롤, 틸리솔롤, 나돌롤, 카르테올롤, 핀돌롤, 펜부톨롤, 보핀돌롤, 티몰롤, 에스몰롤을 들 수 있고, 바람직하게는 메트프롤롤, 비소프롤롤, 아테놀롤, 프로프라놀롤이다. αβ 차단약으로는, 예를 들어 카르베딜롤, 아모수랄롤, 아로티놀롤, 라베탈롤, 베반톨롤을 들 수 있고, 바람직하게는 카르베딜롤이다. 중추성 교감 신경 억제약은, 혈관 운동 중추의 α2 수용체를 자극함으로써 교감 신경 활동을 억제하여 혈압을 낮추는 약제로, 예를 들어 클로니딘, 구아나벤즈, 구안파신, 메틸도파를 들 수 있다.
혈관 확장약은 직접적으로 혈관 평활근에 작용하여 혈관을 확장함으로써 혈압을 낮추는 약제로, 예를 들어 하이드랄라진, 토드랄라진, 부드랄라진, 카드랄라진, 미녹시딜을 들 수 있다.
유효 성분 (a) 및 (b) 는 필요에 따라 의약상 허용되는 염으로 변환할 수 있다. 이러한 염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염 ; 리신, 아르기닌, 오르니틴, 글루타민산, 아스파르트산 등의 아미노산과의 염 ; 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속과의 염 ; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염 ; 알루미늄, 아연, 철 등의 금속과의 염 ; 메틸아민, 에틸아민, t-옥틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N-메틸글루카민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 유기염기와의 염 ; 암모늄염 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분의 투여량으로는, 고혈압의 치료 또는 예방에 유효한 양이며, 또한 환자의 연령, 체중, 병용 요법의 종류, 치료의 빈도, 요망되는 효과의 종류, 혹은 투여법 등에 따라 정할 수 있다.
본 발명의 치료약 또는 예방약은, 유효 성분 (a) 또는 그 의약상 허용되는 염, 및 (b) 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하고 있으면 되고, 양방 유효 성분은 혼합하여 동시에 투여할 수도 있지만, 각각을 개별로 동시 또는 순차적으로, 혹은 시간을 두고 개별로 투여할 수도 있다. 투여시가 동시가 아닌 경우에는, 예를 들어 양방 유효 성분을 서로 교대로 투여해도 되고, 일방의 유효 성분을 계속해서 투여한 후에, 타방의 유효 성분을 투여해도 된다.
본 발명의 치료약 또는 예방약은, 유효 성분 (a) 또는 그 의약상 허용되는 염, 및 (b) 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하고 있으면, 어떠한 형태의 약제이어도 된다. 예를 들어, 양방 유효 성분을 함유하는 배합제를 구성해도 되고, 각각 독립된 단제로서 구성해도 된다. 여기서 배합제란 1 개의 제제에 2 개 이상의 유효 성분을 배합한 것을 가리키며, 단제란 1 개의 제제에 1 개의 유효 성분을 함유하는 것을 가리킨다.
본 발명에 있어서의 양방 유효 성분이 단제인 경우의 치료약 혹은 예방약 또는 치료 방법 또는 예방 방법이란, 각각 단일로 이용할 수 있는 단제를 조합하여 이용하는 약제 또는 방법을 의미한다. 따라서, 양방 유효 성분을 함유하는 약제가 각각 상이한 제형이어도 상관없다. 예를 들어, 각각의 제의 형태는 고체 또는 액체끼리이어도 되고, 고체와 액체이어도 되며, 특별히 한정되지 않는다. 또, 각각의 투여 경로는 동일해도 되고, 상이해도 된다. 양방 유효 성분이 단제인 경우에는, 양방 제 (劑) 를 한 벌로서 갖춘 상태인 키트의 형태로 해도 된다. 대표적인 키트의 형태로는, 일련의 투여 스케줄에 따라 특정 기간 (예를 들어 1 주일 혹은 그 이상의 기간) 에 상당하는 양방 제를 1 개의 시트에 모두 포장한 블리스터 패키지 등을 들 수 있다. 그 외에도, 제의 제조 종료 단계에서 PTP 등으로 동일한 패키지가 되거나, 병원이나 약국 등에서 처방될 때에 동일한 봉투에 넣어져도 되며, 특별히 한정되지 않는다.
배합제로는, 예를 들어 양방 유효 성분 각각의 효과를 발휘할 수 있는 적당량을 합하여 정제, 캡슐제, 액제 등의 제형을 제조하는 것을 들 수 있다. 이 때, 양방 유효 성분을 합하여 배합제로 하는 타이밍은, 배합제로서 제형의 제조 단계에서 실시해도 되고, 투여하기 직전에 배합하는 것이어도 된다. 제조 단계에서 실시하는 경우에는, 예를 들어 각 유효 성분을 적당량 혼합하여, 성형하거나 섞어 담으면 된다. 성형하는 방법으로는, 예를 들어 각각의 제를 혼합해도 되고, 층상으로 겹쳐 쌓아도 되며, 특별히 한정되지 않는다. 투여하기 직전에 배합제로 하는 경우에는, 예를 들어 투여 직전까지는 각 유효 성분은 각각 독립된 상태로 보존되며, 투여할 때에 액체상의 제를 혼합하거나 액체상의 제에 정제, 환제, 과립제, 산제, 또는 캡슐제 등의 고체의 제를 현탁 또는 용해시키거나, 과립제 또는 산제 등의 고체의 제끼리를 혼합하는 방법이 있다. 직전에 혼합하기 위한 방법으로는, 수작업으로 실시해도 되고, 절단하거나 당기거나 찢거나 하여 간단하게 양방 제가 혼합되는 패키지인 것을 사용해도 된다. 배합제의 형태로는 정제, 환제, 과립제, 산제, 액제, 현탁제, 시럽제, 또는 캡슐제 등의 제형이 있다.
본 발명의 치료약 또는 예방약은, 연일 투여, 또는 간헐적으로 투여해도 되며, 1 일당 투여 횟수는 1 회 또는 2 ? 3 회로 나누어 실시할 수 있다. 양방 유효 성분이 각각 단제인 경우의 투여 횟수는 동일한 횟수이어도 되며, 상이한 횟수로 할 수도 있다. 또, 양방 제가 단제일 때, 각각이 통상 투여되는 횟수를 조합한 것이어도 된다. 이와 같이 양방 제가 상이한 투여 횟수를 선택한 경우에 있어서도 블리스터 패키지 등의 키트 형태를 취하면, 편리성의 향상이 기대된다.
본 발명의 치료약 또는 예방약은 그들의 유효 성분만, 혹은 이하에 설명하는 적당한 첨가제와 함께 공지된 방법으로 제제화할 수 있다. 이와 같은 제형의 구체예로는 소프트 캡슐제, 하드 캡슐제, 정제, 시럽제 등의 경구제, 주사제, 혹은 외용제를 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분을 함유하는 제제는, 통상 제제화에 사용되는 첨가제를 사용하여 조제된다. 그들 첨가제로는 고형 제제의 경우, 유당, 백당, 포도당, 옥수수 전분, 감자 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 및 인산수소칼슘 등의 부형제 ; 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 전분, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 및 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제 ; 탤크, 및 스테아르산류 등의 활택제 ; 하이드록시메틸프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 및 에틸셀룰로오스 등의 코팅제 ; 착색제 ; 반고형 제제의 경우, 백색 바셀린 등의 기제, 액상 제제의 경우, 에탄올 등의 용제, 에탄올 등의 용해 보조제, 파라옥시벤조산에스테르류 등의 보존제, 포도당 등의 등장화제, 시트르산류 등의 완충제, L-아스코르브산 등의 항산화제, EDTA 등의 킬레이트제, 및 폴리소르베이트 80 등의 현탁화제?유화제 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 고혈압증은, 140 ㎜Hg 이상의 수축기 혈압 및/또는 90 ㎜Hg 이상의 확장기 혈압으로서 정의된다. 또, 본 발명에 있어서의 정상 고치 혈압증은, 130 ㎜Hg 이상 140 ㎜Hg 미만 범위의 수축기 혈압 및/또는 85 ㎜Hg 이상 90 ㎜Hg 미만 범위의 확장기 혈압으로서 정의된다.
실시예
실시예 1
자연 발증 고혈압 모델에 있어서의 페북소스타트 및 강압약 (b) 의 병용에 의한 효과를 확인하였다. 또한, 강압약 (b) 의 대표예로서 로사르탄 (안지오텐신 수용체 차단약), 에나라프릴 (안지오텐신 변환 효소 저해약), 암로디핀 (칼슘 길항약), 또는 딜티아젬 (칼슘 길항약) 을 사용하였다. 12 주령의 수컷 SHR (Spontaneously Hypertensive Rat : 고혈압 자연 발증 래트) 을 1 주일 이상의 검역 후, 실험에 사용하였다. 15 또는 16 주령으로부터 Tail-Cuff 법 혈압계 (BP-2000, Visitech systems, Napa Place, NC, USA) 에 의한 혈압 측정에 대한 순화 (馴化) 를 1 ? 2 주일 실시하였다. 순화 종료 후, 17 ? 18 주령시에 혈압 측정을 실시하고, 수축기 혈압에 편차가 발생하지 않도록 동물을 4 개의 군 (각 군 10 마리) 으로 군을 나눈 후, 투여를 개시하였다. 제 1 군의 컨톨롤군에는, 수돗물을 투여하였다. 제 2 ? 제 4 군에는, 각각의 피험물질을 수돗물에 용해시킨 액을 투여하였다. 즉, 제 2 군에는 페북소스타트를, 제 3 군에는 로사르탄, 에나라프릴, 암로디핀, 또는 딜티아젬의 각 강압약을, 제 4 군에는 병용 투여로서 페북소스타트와 제 3 군에 투여한 강압약을 혼합하여 투여하였다. 피험물질의 투여는, 각각의 피험물질을 용해시킨 수용액으로 음용수 형태로 실시하고, 각 용액 농도 및 음용수량, 체중으로부터 각 약제의 투여량을 산출하였다. 2 ? 6 주일 투여를 실시한 후에, Tail-Cuff 법에 의해 수축기 혈압을 측정하였다. 이 군 구성, 피험물질 및 그 1 일당 투여량, 수축기 혈압의 측정치 (평균치 ± 표준 오차 : ㎜Hg) 를 각각 표 1 ? 4 에 나타낸다. 본 평가에 의해 페북소스타트 또는 강압약 (b) 의 단독 투여에 의한 강압 작용, 페북소스타트 및 강압약 (b) 의 병용 투여에 의한 상승적인 강압 작용을 확인할 수 있었다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
산업상 이용가능성
본 발명은 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.

Claims (13)

  1. (a) 및 (b) 를 유효 성분으로서 함유하는 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약 또는 예방약.
    (a) 하기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 2-페닐티아졸 화합물 또는 그들의 의약상 허용되는 염.
    Figure pct00007

    식 중,
    R1 은 C1 ? C8 알콕시기, 모르폴리노기, 4-메틸피페라진-1-일기, 또는 피페리디노기를 나타내고,
    R2 는 니트로기 또는 시아노기를 나타내며,
    X 는 카르복실기 또는 C2 ? C7 알콕시카르보닐기를 나타내고,
    Y 는 수소 원자 또는 C1 ? C6 알킬기를 나타낸다.
    (b) 칼슘 길항약, 레닌?안지오텐신계 억제약, 이뇨약, 교감 신경 억제약, 혈관 확장약, 및 그들의 의약상 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물 또는 의약상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (a) 가 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 또는 그 의약상 허용되는 염인 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약 또는 예방약.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    (b) 가 칼슘 길항약, 안지오텐신 수용체 차단약, 또는 안지오텐신 변환 효소 저해약인 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약 또는 예방약.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (b) 가 암로디핀, 니페디핀, 딜티아젬, 로사르탄, 칸데사르탄, 라미프릴 또는 에나라프릴인 고혈압증 또는 정상 고치 혈압의 치료약 또는 예방약.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 및 (b) 가 배합제를 구성하는 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약 또는 예방약.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 및 (b) 가 각각 독립된 단제인 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약 또는 예방약.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 및 (b) 를 함유하는 키트인 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약 또는 예방약.
  8. 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료 또는 예방에 유효한 양의, (a) 및 (b) 를 투여하는 것을 포함하는 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료 방법 또는 예방 방법.
    (a) 하기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 2-페닐티아졸 화합물 또는 그들의 의약상 허용되는 염.
    Figure pct00008

    식 중,
    R1 은 C1 ? C8 알콕시기, 모르폴리노기, 4-메틸피페라진-1-일기, 또는 피페리디노기를 나타내고,
    R2 는 니트로기 또는 시아노기를 나타내며,
    X 는 카르복실기 또는 C2 ? C7 알콕시카르보닐기를 나타내고,
    Y 는 수소 원자 또는 C1 ? C6 알킬기를 나타낸다.
    (b) 칼슘 길항약, 레닌?안지오텐신계 억제약, 이뇨약, 교감 신경 억제약, 혈관 확장약, 및 그들의 의약상 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물 또는 의약상 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    (a) 가 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 또는 그 의약상 허용되는 염인 고혈압증 또는 정상 고치 혈압의 치료 방법 또는 예방 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    (b) 가 칼슘 길항약, 안지오텐신 수용체 차단약, 또는 안지오텐신 변환 효소 저해약인 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료 방법 또는 예방 방법.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (b) 가 암로디핀, 니페디핀, 딜티아젬, 로사르탄, 칸데사르탄, 라미프릴 또는 에나라프릴인 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료 방법 또는 예방 방법.
  12. 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 및 (b) 가 동시에 투여되는 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료 방법 또는 예방 방법.
  13. 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 및 (b) 가 개별로 투여되는 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료 방법 또는 예방 방법.
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