RU2539382C2 - Лекарственное средство для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления - Google Patents

Лекарственное средство для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления Download PDF

Info

Publication number
RU2539382C2
RU2539382C2 RU2012102518/15A RU2012102518A RU2539382C2 RU 2539382 C2 RU2539382 C2 RU 2539382C2 RU 2012102518/15 A RU2012102518/15 A RU 2012102518/15A RU 2012102518 A RU2012102518 A RU 2012102518A RU 2539382 C2 RU2539382 C2 RU 2539382C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
blood pressure
hypertension
high blood
group
prophylactic
Prior art date
Application number
RU2012102518/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012102518A (ru
Inventor
Такаси СИРАКУРА
Мидзухо ТАМУРА
Ёсимаса ТАКАХАСИ
Иппэй КУВАХАРА
Original Assignee
Тейдзин Фарма Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тейдзин Фарма Лимитед filed Critical Тейдзин Фарма Лимитед
Publication of RU2012102518A publication Critical patent/RU2012102518A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2539382C2 publication Critical patent/RU2539382C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления и к соответствующему способу лечения с его использованием. Заявленное средство содержит (а) и (b) в качестве активных ингредиентов: (а) 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновую кислоту (фебуксостат) или её фармацевтически приемлемую соль; (b) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из блокаторов кальциевых каналов, блокаторов рецептора ангиотензина II, и ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента и их солей, приемлемых с точки зрения медицины. Технический результат состоит в синергизме снижения давления крови на модели спонтанной гипертензии. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение имеет отношение к терапевтическому лекарственному средству или профилактическому лекарственному средству для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, или к терапевтическому способу или профилактическому способу для той же цели.
Уровень техники
Для лечения гипертензии используется большое количество лекарственных средств, таких как антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов), ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и антагонисты рецептора ангиотензина), диуретики, симпатолитические средства (α-блокаторы, β-блокаторы и α, β-блокаторы), вазодилятаторы и тому подобные.
Несмотря на наличие такого большого количества гипотензивных средств, в реальной клинической практике доля пациентов, достигающих нужного уровня кровяного давления, составляет только около 40% (American Journal of Hypertension. 2008; 21: 136-142). В основном, среди пациентов с высокой степенью риска, имеющих, например, такие обстоятельства, как пожилой возраст, диабет, нарушение функции почек, длительный срок заболевания гипертензией и т.п., доля пациентов, достигающих нужного уровня кровяного давления, еще ниже (Journal of Nephrology. 2005; 18: 397-404). Поэтому в последних рекомендациях в отношении гипертензии предлагается сопутствующее лечение двумя или более видами лекарственных средств, и в настоящее время количество случаев сопутствующего лечения увеличивается (The Journal of the American Board of Family Medicine. 2008; 21: 512-521). В некотором количестве случаев для достижения нужного уровня кровяного давления одновременно используется три или более видов лекарственных средств (Journal of Clinical Hypertension. 2007; 9: 26-32). Однако известно, что при одновременном использовании существующих гипотензивных средств не наблюдается аддитивного гипотензивного действия, например, при комбинированном использовании ингибитора АСЕ и β-блокатора и при одновременном применении ингибитора АСЕ и антагониста рецептора ангиотензина (New England Journal of Medicine. 2008; 359: 2417-2428 и Clinical and Experimental Hypertension. 1999; 21: 875-884). Кроме того, вполне вероятно, что побочные действия каждого лекарственного средства станут резко выраженными при одновременном применении, например, такие побочные действия, как брадикардия, наблюдаемая при комбинированном применении дилтиазема, антагониста кальция и (3-блокатора, и метаболические нарушения, включая повышенный уровень мочевой кислоты, повышенный уровень сахара в крови, нарушение уровня липидов и тому подобное, наблюдаемое при одновременном использовании диуретика и β-блокатора (Journal of Cardiovascular Pharmacology 2000; 35: 556-559 и Journal of Hypertension. 2005; 23: 1777-1781). Следовательно, для обнаружения новых вариантов лечения необходимо лекарственное средство, обладающее меньшим количеством побочных действий и механизмом действия, отличным от механизма действия существующих гипотензивных средств.
Выяснилось, что 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазол-карбоновая кислота или ее соль, приемлемая в медицинских целях, обладают способностью понижать уровень мочевой кислоты, оказывать гипотензивное действие с помощью механизма, отличного от механизма действия существующих гипотензивных средств (Japanese National Phase PCT Laid-Open Publication No. 2009-503094).
Раскрытие изобретения
Техническая задача
Целью настоящего изобретения является предоставление терапевтического лекарственного средства или профилактического лекарственного средства для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, при этом лекарственное средство проявляет более сильный гипотензивный эффект посредством механизма, отличного от механизма действия существующих гипотензивных средств, или оказывает менее выраженные побочные действия при одновременном применении с другими гипотензивными средствами. Кроме того, другой целью настоящего изобретения является предоставление терапевтического способа или профилактического способа лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, согласно которому лекарственное средство проявляет более сильный гипотензивный эффект посредством механизма, отличного от механизма действия существующих лекарственных средств, или оказывает менее выраженные побочные действия при одновременном применении с другими гипотензивными средствами.
Решение задачи
Авторы настоящего изобретения провели необходимые исследования для решения вышеупомянутой задачи и обнаружили, что специфические средства, каждое из которых может использоваться отдельно, обеспечивают значительно большую лекарственную эффективность при использовании в комбинации, чем при отдельном использовании.
То есть настоящее изобретение имеет отношение к терапевтическому лекарственному средству или профилактическому лекарственному средству для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, содержащему следующие соединения (а) и (b) в качестве активных ингредиентов:
(а) 2-фенилтиазольное соединение, представленное формулой (I):
Figure 00000001
где R1 представляет C1-8 алкоксигруппу, морфолиновую группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу или пиперидиновую группу;
R2 представляет нитрогруппу или цианогруппу;
Х представляет карбоксильную группу или С2-7 алкоксикарбонильную группу; и
Y представляет атом водорода или С1-6 алкильную группу;
или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из антагонистов кальция, ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, диуретиков, симпатолитических средств, вазодилятаторов и их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение также имеет отношение к терапевтическому лекарственному средству или профилактическому лекарственному средству для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, содержащему вышеуказанные (а) и (b) в качестве активных ингредиентов, которые составляют комбинированное лекарственное средство или каждое из них является отдельным лекарственным средством.
Настоящее изобретение дополнительно имеет отношение к терапевтическому лекарственному средству или профилактическому лекарственному средству для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, содержащему вышеуказанные соединения (а) и (b) в качестве активных ингредиентов, которые составляют набор.
Настоящее изобретение также имеет отношение к терапевтическому способу или профилактическому способу лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, включающему введение вышеуказанных соединений (а) и (b) в количествах, эффективных для лечения или предотвращения гипертензии или повышенного кровяного давления.
Технический результат
Согласно настоящему изобретению гораздо больший терапевтический или профилактический эффект может быть достигнут при введении двух активных ингредиентов (а) и (b) в комбинации, чем при использовании любого из них в отдельности.
Осуществление изобретения
Активный ингредиент (а), применяемый в настоящем изобретении, представляет собой 2-фенилтиазольное соединение, представленное формулой (I):
Figure 00000001
где R1 представляет C1-8 алкоксигруппу, морфолиновую группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу или пиперидиновую группу;
R2 представляет нитрогруппу или цианогруппу;
Х представляет карбоксильную группу или C2-7 алкоксикарбонильную группу; и
Y представляет атом водорода или C1-6 алкильную группу;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Активный ингредиент (а) представляет собой, например, 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновую кислоту (непатентованное название - фебуксостат), это соединение можно получить, например, с помощью известного способа, описанного в WO 92/09279.
Активный ингредиент (b), использованный в настоящем изобретении, представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из антагонистов кальция, ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, диуретиков, симпатолитических средств, вазодилятаторов или их фармацевтически приемлемых солей.
Антагонисты кальция представляют собой средства, снижающие кровяное давление, предотвращая вход кальция в гладкомышечные клетки, которые формируют периферические кровеносные сосуды, и тем самым расширяя кровеносные сосуды. Антагонисты кальция включают, например, амлодипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, никардипин, нилвадипин, азелнидипин, манидипин, эфонидипин, цилнидипин, аранидипин, бенидипин, фелодипин, барнидипин, дилтиазем, исрадипин и верапамил, из которых предпочтительными являются амлодипин, нифедипин, дилтиазем, фелодипин, цилнидипин и азелнидипин, а более предпочтительными являются амлодипин, нифедипин и дилтиазем.
Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы включают блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB), которые специфически связываются с рецептором ангиотензина II и таким образом подавляют сужение кровеносных сосудов (вазоконстрикцию), задержку жидкости и симпатическое возбуждение, вызванное действием ангиотензина II; ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), которые предотвращают повышение кровяного давления, подавляя выработку ангиотензина II, повышающего кровяное давление; и ингибиторы ренина, которые предотвращают повышение кровяного давления, подавляя превращение ангиотензиногена в ангиотензин I. ARB включают, например, лозартан, кандесартан, валсартан, телмисартан, олмесартан, ирбесартан, пратосартан и эпросартан, из которых предпочтительными являются валсартан, лозартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан и олмесартан, а более предпочтительными являются лозартан и кандесартан. Ингибиторы АСЕ включают, например, каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, алацеприл, делаприл, беназеприл, цилазаприл, имидаприл, темокаприл, квинаприл, трандолаприл, рамиприл, фозиноприл и моэксиприл, из которых предпочтительными являются рамиприл, эналаприл, квинаприл, лизиноприл, периндоприл и имидаприл, а более предпочтительными являются рамиприл и эналаприл. Ингибиторы ренина включают, например, алискирен.
Диуретики являются средствами, понижающими кровяное давление, оказывая действие на почки для увеличения экскреции натрия и воды и тем самым уменьшая объем жидкости в организме и объем циркулирующей крови. Диуретики включают, например, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, бензилгидрохлортиазид, индапамид, мефрузид, хлорталидон, трипамид, метикран, триамтерен, фуросемид, эплеренон, спиронолактон, хлортиазид, метолазон, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, буметанид, этакриновую кислоту, торсемид и амилорид, из которых предпочтительными являются гидрохлортиазид, хлорталидон, трихлорметиазид, фуросемид, эплеренон и спиронолактон.
Симпатолитические средства включают α-блокаторы, β-блокаторы, α, β-блокаторы, и симпатолитические средства центрального действия. α-Блокаторы являются средствами, которые понижают кровяное давление, подавляя сужение периферических кровеносных сосудов и тем самым расширяя кровеносные сосуды. α-Блокаторы являются средствами, которые понижают кровяное давление, снижая частоту ударов сердца и сердечный выброс. α-Блокаторы включают, например, доксазоцин, буназоцин, теразоцин, празоцин, урапидил, алфузоцин, феноксибензамид и фентоламин, из которых предпочтительными являются алфузоцин и урапидил. β-Блокаторы включают, например, атенолол, бисопролол, бетаксолол, метопролол, ацебутолол, целипролол, пропранолол, нипрадилол, тилизолол, надолол, картеолол, пиндолол, пенбутолол, бопиндолол, тимолол и эсмолол, из которых предпочтительными являются метопролол, бисопролол, атенолол и пропранолол. α, β-Блокаторы включают, например, карбедилол, амосулалол, аротинолол, лабеталол и бевантолол, из которых предпочтительным является карбедилол. Симпатолитические средства центрального действия представляют собой средства, понижающие кровяное давление путем стимулирования а2-рецепторов в вазомоторном центре, тем самым подавляя активность симпатических нервов. Симпатолитические средства центрального действия включают, например, клонидин, гуанабенз, гуанфацин и метилдопу.
Вазодилататоры представляют собой средства, понижающие кровяное давление, действуя непосредственно на гладкую мускулатуру сосудов и расширяя кровеносные сосуды. Вазодилататоры включают, например, гидралазин, тодралазин, будралазин, кадралазин и миноксидил.
При желании, активные ингредиенты (а) и (b) можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают, например, соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и угольная кислота; соли, образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, фталевая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и p-толуолсульфоновая кислота; соли, образованные с аминокислотами, такими как лизин, аргинин, орнитин, глютаминовая кислота и аспарагиновая кислота; соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; соли металлов, таких как алюминий, цинк и железо; соли, образованные с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, t-октиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, этилендиамин, пиперидин, пиперазин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дициклогексиламин, N-метилглюкамин, трис(гидроксиметил)аминометан и N,N'-дибензилэтилендиамин; соли аммония и т.п.
Дозы активных ингредиентов настоящего изобретения являются эффективными дозами для лечения или предотвращения гипертензии и могут зависеть от возраста и веса пациента, типа комбинированной терапии, периодичности лечения, типа желаемого эффекта, способа введения или т.п.
Терапевтическое или профилактическое средство настоящего изобретения содержит только активный ингредиент (а) или его фармацевтически приемлемую соль и активный ингредиент (b) или его фармацевтически приемлемую соль. Эти активные ингредиенты можно смешать вместе и вводить одновременно или можно вводить по отдельности в одно и то же время или последовательно или по отдельности с определенным интервалом. Например, если активные ингредиенты не вводят одновременно, их можно вводить поочередно друг с другом или один из активных ингредиентов можно вводить неизменно перед введением другого.
Терапевтическое или профилактическое средство настоящего изобретения может иметь любую форму, лишь бы оно содержало активный ингредиент (а) или его фармацевтически приемлемую соль и активный ингредиент (b) или его фармацевтически приемлемую соль. Например, активные ингредиенты могут вместе составлять комбинированное лекарственное средство или каждый из них может представлять собой отдельное лекарственное средство. При использовании в описании "комбинированное лекарственное средство" относится к фармацевтическому препарату, содержащему два или более активных ингредиента, тогда как "отдельное лекарственное средство" относится к фармацевтическому препарату, содержащему один активный ингредиент.
Терапевтическое лекарственное или профилактическое средство или терапевтический или профилактический способ настоящего изобретения, в котором оба активных ингредиента являются отдельными лекарственными средствами, подразумевает такое лекарственное средство или такой способ, когда отдельные лекарственные средства, которые можно было использовать по отдельности, используются в комбинации. Таким образом, соответственно, лекарственные средства, содержащие активные ингредиенты, могут принимать различные лекарственные формы. Например, формы этих лекарственных средств могут быть твердыми или жидкими или могут быть твердыми и жидкими; лекарственные формы особенным образом не ограничиваются. Кроме того, способы введения этих лекарственных средств могут быть одинаковыми или разными. Когда оба активных ингредиента представляют собой отдельные лекарственные средства, лекарственные средства могут предоставляться в виде набора, содержащего их комплект. Типичные виды наборов включают блистерную упаковку, в которой оба лекарственных средства в количествах необходимых для конкретного промежутка времени (например, на неделю или больше) в соответствии с режимом дозирования упакованы вместе в одной пластинке и т.п. Кроме того, эти лекарственные средства могут быть упакованы в одну и ту же упаковку, такую как РТР (блистерная упаковка), на завершающем этапе при производстве лекарственных средств, или могут быть помещены в одну упаковку во время назначения в больнице, аптеке и т.п.; виды наборов особенным образом не ограничиваются.
Например, в случае комбинированного лекарственного средства активные ингредиенты, в количествах достаточных для проявления ими соответствующих эффектов, можно объединить вместе при производстве лекарственной формы, такой как таблетка, капсула и жидкий препарат. Соединение активных ингредиентов с получением комбинированного лекарственного средства может происходить на стадии производства лекарственной формы комбинированного лекарственного средства или может происходить непосредственно перед введением. Например, при соединении на стадии производства активные ингредиенты могут быть смешаны вместе в подходящих количествах, затем сформованы и упакованы. Способ придания формы особенным образом не ограничивается; например, средства могут быть смешаны вместе или могут быть нанесены слоями. Когда комбинированное лекарственное средство приготавливают непосредственно перед введением, например, можно хранить активные ингредиенты независимо друг от друга до времени введения, на момент введения смешать вместе средства в жидкой форме или растворить одно из средств в твердой форме, такой как таблетка, пилюля, гранула, порошок или капсула, в другом средстве в жидкой форме, или смешать вместе средства в твердой форме, такой как гранулы или порошок. Смешивание активных ингредиентов непосредственно перед введением может выполняться вручную или с использованием упаковки, которая дает возможность смешать их вместе посредством простого разламывания, разрывания, отделения или тому подобного. Формы комбинированного лекарственного средства включают такие лекарственные формы, как таблетка, пилюля, порошок, жидкий препарат, суспензия, сироп или капсула.
Терапевтическое или профилактическое средство настоящего изобретения можно вводить ежедневно или периодически, при этом ежедневная дозировка может быть введена за один раз или ее можно разделить на две или три дозы. Когда оба активных ингредиента представляют собой отдельные лекарственные средства, количество их доз может быть одинаковым или разным. Кроме того, когда оба средства являются отдельными лекарственными средствами, количество их доз может быть совокупностью количеств раз введений каждого из них. Даже когда для каждого лекарственного средства выбраны разные количества доз, как только что было упомянуто выше, может быть предложено удобное использование, если лекарственные средства предоставляются в виде набора, например блистерной упаковки.
Терапевтическое или профилактическое средство настоящего изобретения можно приготовить известным способом только из их активных ингредиентов или вместе с подходящими добавками, как описано ниже. Конкретные примеры таких лекарственных форм включают препараты для перорального применения, такие как мягкие капсулы, твердые капсулы, таблетки и сиропы, препараты для инъекций или препараты для наружного применения.
Фармацевтический препарат, содержащий активные ингредиенты настоящего изобретения, можно приготовить с применением добавок, обычно используемых при составлении фармацевтических препаратов. Такие добавки включают в случае твердого фармацевтического препарата эксципиент, такой как лактоза, сахароза, глюкоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, кристаллическая целлюлоза, слабая безводная кремниевая кислота, синтетический силикат алюминия, магний алюмометасиликат и дикальций фосфат; связующее вещество, такое как кристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; разрыхлитель, такой как крахмал, натрий карбоксиметилцеллюлоза, кальций карбоксиметилцеллюлоза, кроскармелоза натрия и натрий карбоксиметил крахмал; смазывающее вещество, такое как тальк и стеараты; покрывающее вещество, такое как гидроксиметилпропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат и этилцеллюлоза; красящее вещество; в случае полутвердого фармацевтического препарата основу, такую как белый вазелин; в случае жидкого фармацевтического препарата растворитель, такой как этанол; солюбилизирующее средство, например этанол; консервант, такой как эфиры p-гидроксибензойной кислоты; изотоническое вещество, такое как глюкоза; буферное средство, такое как цитраты; антиоксидант, такой как L-аскорбиновая кислота; хелатный агент, такой как ЭДТА; суспендирующее вещество и/или эмульгатор, такой как полисорбат 80 и т.п.
Гипертензия в настоящем изобретении определяется как систолическое давление крови 140 мм рт.ст. или выше и/или диастолическое давление крови 90 мм рт.ст. или выше. Повышенное кровяное давление в настоящем изобретении определяется как систолическое давление крови 130 мм рт.ст. или выше, но меньше чем 140 мм рт.ст., и/или диастолическое давление крови 85 мм рт.ст. или выше, но меньше чем 90 мм рт.ст.
Примеры
Пример 1
Эффект комбинации фебуксостата и антигипертензивного средства (b) был подтвержден на модели спонтанной гипертензии. В этом случае в качестве характерных примеров антигипертензивного средства (b) использовали лозартан (антагонист рецептора ангиотензина), эналаприл (ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента), амлодипин (блокатор кальциевых каналов) и дилтиазем (блокатор кальциевых каналов). Для эксперимента использовали самцов крыс SHR (спонтанно гипертензивные крысы) возрастом двенадцать недель после прохождения карантина в течение 1 недели или более. В возрасте 15 или 16 недель крыс SHR тренировали на предмет измерения кровяного давления сфигмоманометром путем непрямого измерения с помощью хвостовой манжеты (ВР-2000, Visitech systems, Napa Place, NC, США) в течение 1-2 недель. После завершения тренировки проводили измерение кровяного давления у крыс в возрасте 17-18 недель. Животных разбили на 4 группы (по 10 в каждой), следя за тем, чтобы не вызвать сдвига систолического кровяного давления, и начали введение лекарственного средства. Первой группе (контрольная группа) вводили водопроводную воду. Группам со второй по четвертую вводили раствор (в водопроводной воде) каждого испытываемого вещества. То есть фебуксостат вводили второй группе, каждое из антигипертензивных средств - лозартан, эналаприл, амлодипин или дилтиазем - третьей группе и смесь фебуксостата и антигипертензивных средств, которые вводились третьей группе, - четвертой группе. Дозу каждого средства высчитывали исходя из концентрации в растворе, количества выпитой животными жидкости и веса крыс. После проведения введения в течение 2-6 недель измеряли значение систолического кровяного давления с помощью вышеуказанного метода. Таблицы 1-4 показывают, какие группы были сформированы, испытываемые вещества и их дозировки в день, измеренные значения систолического кровяного давления (среднее значение ± стандартное отклонение: мм рт.ст.). Этот анализ подтвердил антигипертензивное действие введения фебуксостата или антигипертензивного средства (b) по отдельности и синергидное антигипертензивное действие комбинированного введения фебуксостата и антигипертензивного средства (b).
Таблица 1:
Действие фебуксостата, лозартана и их комбинации на кровяное давление
Группа Испытуемое вещество и доза
Группа 1 водопроводная вода
Группа 2 фебуксостат 3 мг/кг/день
Группа 3 лозартан 3 мг/кг/день
Группа 4 фебуксостат 3 мг/кг/день + лозартан 3 мг/кг/день
  Груп.1 Груп.2 Груп.3 Груп.4
До введения 230±4 230±4 232±4 230±2
14-й день после введения 233±4 219±4 215±2 198±3
Таблица 2:
Действие фебуксостата, эналаприла и их комбинации на кровяное давление
Группа Испытуемое вещество и доза
Группа 1 водопроводная вода
Группа 2 фебуксостат 3 мг/кг/день
Группа 3 эналаприл 3 мг/кг/день
Группа 4 фебуксостат 3 мг/кг/день + эналаприл 3 мг/кг/день
  Груп.1 Груп.2 Груп.3 Груп.4
До введения 230±2 230±3 232±5 231±3
42-й день после введения 226±4 213±5 220±5 204±5
Таблица 3:
Действие фебуксостата, амлодипина и их комбинации на кровяное давление
Группа Испытуемое вещество и доза
Группа 1 водопроводная вода
Группа 2 фебуксостат 3 мг/кг/день
Группа 3 амлодипин 3 мг/кг/день
Группа 4 фебуксостат 3 мг/кг/день + амлодипин 3 мг/кг/день
  Груп.1 Груп.2 Груп.3 Груп.4
До введения 227±4 228±4 228±3 228±3
14-й день после введения 229±3 215±4 219±3 207±5
Таблица 4:
Действие фебуксостата, дилтиазема и их комбинации на кровяное давление
Группа Испытуемое вещество и доза
Группа 1 водопроводная вода
Группа 2 фебуксостат 3 мг/кг/день
Группа 3 дилтиазем 100 мг/кг/день
Группа 4 фебуксостат 3 мг/кг/день + дилтиазем 100 мг/кг/день
  Груп.1 Груп.2 Груп.3 Груп.4
До введения 231±4 230±5 229±4 228±5
42-й день после введения 233±3 227±4 231±4 224±5
Промышленная применимость
Настоящее изобретение можно использовать для лечения или предотвращения гипертензии или высокого кровяного давления.

Claims (9)

1. Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое средство для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, содержащее (а) и (b) в качестве активных ингредиентов:
(a) 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль;
(b) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из блокаторов кальциевых каналов, блокаторов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента и их фармацевтически приемлемых солей.
2. Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое средство для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления по п.1, где (b) представляет собой амлодипин, нифедипин, дилтиазем, лозартан, кандесартан, рамиприл или эналаприл.
3. Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое средство для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления по п.1 или 2, где (а) и (b) составляют комбинированное лекарственное средство.
4. Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое средство для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления по п.1 или 2, где (а) и (b) каждое является независимым отдельным средством.
5. Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое средство для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления по п.1 или 2, представляющее собой набор, включающий (а) и (b).
6. Терапевтический или профилактический способ лечения гипертензии или повышенного кровяного давления, включающий введение (а) и (b) в количестве, эффективном для лечения или предотвращения гипертензии или повышенного кровяного давления:
(a) 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из блокаторов кальциевых каналов, блокаторов рецептора ангиотензина II и ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента и их фармацевтически приемлемых солей.
7. Терапевтический способ или профилактический способ лечения гипертензии или повышенного кровяного давления по п.6, где (b) представляет собой амлодипин, нифедипин, дилтиазем, лозартан, кандесартан, рамиприл или эналаприл.
8. Терапевтический способ или профилактический способ лечения гипертензии или повышенного кровяного давления по любому из пп.6-7, согласно которому (а) и (b) вводят одновременно.
9. Терапевтический способ или профилактический способ лечения гипертензии или повышенного кровяного давления по любому из пп.6-7, согласно которому (а) и (b) вводят отдельно.
RU2012102518/15A 2009-06-26 2010-06-25 Лекарственное средство для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления RU2539382C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22071709P 2009-06-26 2009-06-26
US61/220,717 2009-06-26
PCT/JP2010/061301 WO2010150921A1 (ja) 2009-06-26 2010-06-25 高血圧症または正常高値血圧症の治療薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012102518A RU2012102518A (ru) 2013-08-10
RU2539382C2 true RU2539382C2 (ru) 2015-01-20

Family

ID=43386687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012102518/15A RU2539382C2 (ru) 2009-06-26 2010-06-25 Лекарственное средство для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9545445B2 (ru)
EP (1) EP2446885B1 (ru)
JP (1) JP5753082B2 (ru)
KR (1) KR20120096920A (ru)
CN (1) CN102458401B (ru)
AU (1) AU2010263549B2 (ru)
BR (1) BRPI1011456A2 (ru)
CA (1) CA2764597A1 (ru)
HK (1) HK1170665A1 (ru)
MX (1) MX2011013541A (ru)
RU (1) RU2539382C2 (ru)
TW (1) TW201113019A (ru)
WO (1) WO2010150921A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011158870A1 (ja) * 2010-06-16 2011-12-22 帝人ファーマ株式会社 放出制御型の有核錠剤
KR101710441B1 (ko) 2015-12-28 2017-02-28 신풍제약주식회사 안정성 및 용출성이 향상된 정제
CN112341467B (zh) * 2020-11-13 2022-09-27 中国科学院海洋研究所 一种二酮哌嗪生物碱类化合物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6224474B1 (en) * 1999-01-06 2001-05-01 Buehler, Ltd. Magnetic disc system for grinding or polishing specimens

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009279A1 (en) 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
EP1317258B1 (en) 2000-06-28 2009-02-11 Merck & Co., Inc. Use of allopurinol for the treatment of hypertension
CA2617248C (en) * 2005-08-03 2015-09-29 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating hypertension
US20080227980A1 (en) 2005-08-05 2008-09-18 Novartis Ag Preparation of a 7H-Pyrrolo [2,3-D] Pyrimidine Derivative
WO2008143262A1 (ja) 2007-05-21 2008-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6224474B1 (en) * 1999-01-06 2001-05-01 Buehler, Ltd. Magnetic disc system for grinding or polishing specimens

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Д.А.ХАРКЕВИЧ Фармакология М., Медицина, 1996 с.41-42 раздел 6.А. В.Г.БЕЛИКОВ Фармацевтическая химия М., Высшая школа 1993 т.1 с.43-47 *
И.Б.МИХАЙЛОВ Настольная книга врача по клинической фар-макологии С-Пб Фолиант 2001 с.355 глава 11.4. СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ Лекарственные препараты в России 2008 Астрафармсервис с.Б-591-Б592 статья Ирумед. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2446885A1 (en) 2012-05-02
EP2446885A4 (en) 2012-12-19
US20110046192A1 (en) 2011-02-24
CN102458401B (zh) 2015-09-16
MX2011013541A (es) 2012-02-21
US9545445B2 (en) 2017-01-17
EP2446885B1 (en) 2017-09-06
AU2010263549B2 (en) 2014-10-30
KR20120096920A (ko) 2012-08-31
CN102458401A (zh) 2012-05-16
TW201113019A (en) 2011-04-16
CA2764597A1 (en) 2010-12-29
WO2010150921A1 (ja) 2010-12-29
RU2012102518A (ru) 2013-08-10
AU2010263549A1 (en) 2011-12-15
JPWO2010150921A1 (ja) 2012-12-10
HK1170665A1 (en) 2013-03-08
JP5753082B2 (ja) 2015-07-22
BRPI1011456A2 (pt) 2016-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2324482C2 (ru) Комбинация органических соединений
US20070196510A1 (en) Method for treating resistant hypertension
TW200306799A (en) Combination of organic compounds
US20090221549A1 (en) Antihypertensive therapy
RU2539382C2 (ru) Лекарственное средство для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления
US9498464B2 (en) Treatment of arterial wall by combination of RAAS inhibitor and HMG-CoA reductase inhibitor
JP6726138B2 (ja) （３ｓ，３ｓ’）４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アミノブタン １−スルホン酸）および第２の抗高血圧剤の組合せ
WO2012116985A1 (en) TREATMENT OF ARTERIAL AGEING BY COMBINATION OF RAAS INHIBITOR AND HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
NZ531346A (en) Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist
WO2012116996A1 (en) Treatment of arterial ageing by raas inhibitor
CN118251223A (zh) 包含血管紧张素受体阻断剂和sglt2抑制剂的复合组合物
NZ627251B2 (en) Combination of (3s,3s') 4,4'-disulfanediylbis(3-aminobutane 1-sulfonic acid) and a second antihypertensive agent

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160626