CN112341467B - 一种二酮哌嗪生物碱类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及微生物医药技术领域，具体的说是一种从杂色曲霉(Aspergillus versicolor)发酵产物中获得二酮哌嗪生物碱类化合物及其制备方法和应用。二酮哌嗪生物碱类化合物为式I所示，分子式为C22H23N3O3的化合物1和化合物2；经实验表明本发明所述化合物对血管紧张素转化酶具有显著抑制活性，有望开发成为治疗高血压、心力衰竭、糖尿病合并高血压等疾病的药物或药物先导化合物。

Description

一种二酮哌嗪生物碱类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及微生物医药技术领域，具体的说是一种从杂色曲霉(Aspergillusversicolor)发酵产物中获得二酮哌嗪生物碱类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
高血压是常见的心血管疾病，全球约1/3的成年人患有高血压，而我国成年人高血压患病率约为23.2％，患病人数达2.45亿。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)是人体心血管升压系统，在高血压疾病形成和发展中具有关键作用；血管紧张素转化酶(ACE)催化血管紧张素Ⅰ(Ang Ⅰ)转化为血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)，Ang Ⅱ促使血管强烈收缩，血管压力增加。因此，ACE是治疗高血压、心力衰竭以及糖尿病合并高血压等疾病的重要靶点，因此，发现新的、具有发展成为ACE抑制剂类药物的小分子实体化合物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从杂色曲霉(Aspergillus versicolor)发酵产物中获得二酮哌嗪生物碱类化合物及其分离纯化方法和在血管紧张素转化酶抑制剂类药物方面的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种二酮哌嗪生物碱类化合物，二酮哌嗪生物碱类化合物为式I所示，分子式为C22H23N3O3的化合物1和化合物2；
Figure BDA0002777196960000011
式I。
一种二酮哌嗪生物碱类化合物的制备方法：
1)将杂色曲霉(Aspergillus versicolor)接种于液体培养基(按重量百分比计，蔗糖2％，甘露醇2％，酵母提取物0.3％，蛋白胨0.5％，K2HPO4 0.05％,MgSO4·7H2O0.03％,余量纯海水配制，pH 6.5-7.0)中发酵培养，发酵液经乙酸乙酯浸泡、提取和浓缩，获得发酵液粗提物和菌丝体；
菌丝体用丙酮-水80:20(v/v)超声破碎提取，提取液减压浓缩除去丙酮后，再经乙酸乙酯萃取、浓缩，获得菌丝体粗提物。
2)将步骤1)中发酵液粗提物和菌丝体粗提物合并，进行减压硅胶柱层析，采用的洗脱液依次是梯度为20:1至1:1(v/v,下同)的石油醚-乙酸乙酯和梯度为20:1至5:1的二氯甲烷-甲醇；收集石油醚-乙酸乙酯2:1洗脱得到的组分，进行RP-18反相硅胶柱层析，以梯度为10:90至90:10的甲醇-水洗脱；
3)收集步骤2)中甲醇-水50:50洗脱得到的组分，先以梯度为150:1至100:1的二氯甲烷-甲醇作为洗脱液进行硅胶柱层析纯化，再用甲醇凝胶柱层析纯化，即得到式I所示目标化合物1；
4)收集步骤2)中甲醇-水70:30洗脱得到的组分，先以梯度为20:1至10:1的石油醚-丙酮作为洗脱液进行硅胶柱层析纯化，再用甲醇凝胶柱层析和高效液相色谱(HPLC)纯化，以甲醇-水65:35作为流动相，收集225nm波长下23.0min的吸收峰，即得式Ⅱ所示目标化合物2。
所述真菌培养条件为温度25℃，自然光照，培养时间30天。
一种二酮哌嗪生物碱类化合物的应用，所述式I所示的化合物用于制备治疗高血压、心力衰竭、糖尿病合并高血压疾病药物。
所述式I所示的化合物用于制备血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂类药物或药物先导化合物。
本发明所具有的优点：
本发明所获得的两个二酮哌嗪生物碱类化合物具有较好的ACE抑制活性，具有发展成为ACE抑制剂类药物的潜力；具体包括：
1.本发明涉及二酮哌嗪生物碱类化合物，经杂色曲霉(Aspergillus versicolor)发酵培养获得，制备方法具有环保、高效的特点；
2.本发明二酮哌嗪生物碱类化合物，具有较好的血管紧张素转化酶抑制活性，化合物1和化合物2对血管紧张素转化酶抑制活性的IC50值分别为11.2和16.0μM，同时目前尚未见有对该类化合物血管紧张素转换酶抑制活性的报道，市场上也尚未见与此相关的药物，进而本发明所涉及的化合物1和化合物2具有开发成为血管紧张素转换酶抑制剂类药物或其先导化合物的潜力。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施方式做进一步说明，应当指出的是，此处所描述的具体实施方式只是为了说明和解释本发明，并不局限于本发明。
在如下的实施例中所指的化合物1和2的化学结构分别是(结构式中的阿拉伯数字是化学结构中的碳原子的标位)：
Figure BDA0002777196960000031
实施例1：化合物1和化合物2的制备方法
1)发酵生产
生产菌的发酵培养：
菌种培养：杂色曲霉(Aspergillus versicolor)菌种以琼脂－麦芽膏培养基(琼脂－麦芽膏培养基为麦芽膏15g/L，琼脂20g/L，纯海水1000mL，pH 7.4-7.8)，4℃保存。取杂色曲霉菌丝接种到PDA平板上，在28℃培养箱中培养5天；
所述杂色曲霉(Aspergillus versicolor)参见董丹等从发酵8个月的豆瓣瓣子中分离获得的一株杂色曲霉并对其最适生长条件及抗药性进行的研究(董丹，关统伟，车振明，中国酿造，2015,34(4)，51-54)。杂色曲霉(Aspergillus versicolor)是曲霉属真菌中的常见种，可公共获得。
从上述PDA平板上取大小为4cm2的菌丝体放入已灭菌盛有液体培养基(按重量百分比计，蔗糖2％，甘露醇2％，酵母提取物0.3％，蛋白胨0.5％，K2HPO4 0.05％,MgSO4·7H2O0.03％,余量纯海水配制，pH 6.5-7.0)的容量为1000mL的锥形瓶中，静置室温培养30天。发酵液经乙酸乙酯浸泡、提取和浓缩，获得发酵液粗提物和菌丝体；菌丝体用丙酮-水80:20(v/v)超声破碎提取，提取液减压浓缩除去丙酮后，再经乙酸乙酯萃取、浓缩，获得菌丝体粗提物。
2)化合物的分离精制
将上述发酵液粗提物和菌丝体粗提物合并，进行减压硅胶柱层析，采用的洗脱液依次是梯度为20:1至1:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯和梯度为20:1至5:1(v/v)的二氯甲烷-甲醇；收集石油醚-乙酸乙酯2:1洗脱得到的组分，进行RP-18反相硅胶柱层析，以梯度为10:90至90:10(v/v)的甲醇-水洗脱；
收集甲醇-水50:50(v/v)洗脱得到的组分，先以梯度为150:1至100:1(v/v)的二氯甲烷-甲醇作为洗脱液进行硅胶柱层析纯化，再用甲醇凝胶柱层析(Sephadex LH-20)纯化，即得到式I所示目标化合物1(280.0mg)；
收集中甲醇-水70:30(v/v)洗脱得到的组分，先以梯度为20:1至10:1(v/v)的石油醚-丙酮作为洗脱液进行硅胶柱层析纯化，再用甲醇凝胶柱层析和高效液相色谱(HPLC)纯化，以甲醇-水65:35(v/v)作为流动相，收集225nm波长下23.0min的吸收峰，即得式Ⅱ所示目标化合物2(3.7mg)。
其化学结构鉴定为如(I)所示，
Figure BDA0002777196960000041
(I)
化合物1和化合物2具有以下理化和波谱特性：
化合物1，浅红色晶体；熔点175-177℃；
Figure BDA0002777196960000042
Figure BDA0002777196960000043
UV(MeOH)λmax(logε)258(2.79),337(2.58)；ECD(0.61mM,MeOH)λmax(Δε)229(+6.93),264(–10.84),338(–2.42)nm；核磁共振氢谱和碳谱如表Ⅱ；高分辨ESI质谱m/z 378.1803[M+H]+,C22H24O3N3计算值为378.1812。
化合物2，无色透明固体；
Figure BDA0002777196960000044
UV(MeOH)λmax(logε)224(3.39),274(2.78),309(2.48)nm；ECD(0.66mM,MeOH)λmax(Δε)221(+9.03),237(–13.80),307(–2.36)nm；核磁共振氢谱和碳谱如表Ⅱ；高分辨ESI质谱m/z 378.1805[M+H]+，C22H24O3N3计算值为378.1812。
表Ⅱ.化合物1和化合物2的核磁共振氢谱和碳谱数据
Figure BDA0002777196960000045
Figure BDA0002777196960000051
a)本表信号归属基于DEPT、1H-1H COSY、HSQC及HMBC图谱解析结果，碳信号的多重度利用DEPT方法确定(氢谱500MHz,碳谱125MHz,DMSO-d6)
实施例2：血管紧张素转化酶(ACE)抑制活性测定
(Ⅰ)溶液配制
1)血管紧张素转化酶(ACE)母液浓度：取包装规格0.25UN的血管紧张素转化酶(ACE)，加2.5mL缓冲液稀释为0.1U/mL；
2)马尿酰-组氨酸-亮氨酸(HHL)溶液：称取4.3mg HHL，溶于2mL 0.1M硼酸钠缓冲液。
3)样品溶液：将上述实施例获得化合物1和化合物2待测样品分别溶解在少量的DMSO中，然后用0.1M硼酸钠缓冲液(pH 8.3，缓冲液中含有0.3M氯化钠)梯度稀释，配制成320μM、160μM、80μM、40μM、20μM、10μM、5μM(微摩级)的样品溶液；阳性对照(卡托普利)配制成100μM、10μM、5μM、2μM、1μM、0.5μM、0.25μM(纳摩级)的阳性对照样品溶液。
(Ⅱ)测试步骤：
1)将5μL不同浓度的不同待测样品溶液，加入到96孔板中，加入55μL的0.1M硼酸钠缓冲液(pH 8.3，含0.3M氯化钠)，然后加入10μL的ACE溶液，混合均匀，将混合物在37℃下孵育10min；
2)将30μL的5mM HHL(0.1M硼酸钠缓冲液pH8.3，缓冲液中含有0.3M氯化钠)加入步骤1)中上述不同样品、不同浓度孵育后混合物中开始反应，在37℃保持60min，然后加入400μL的乙腈，震荡10s，1000r/min离心10min，取上清液；
3)反应溶液透过0.45μm的滤膜，取75μL反应溶液加载到HPLC中，该HPLC连接C18柱(4.6mm×150mm×5μm)，紫外检测马尿酸(HA)的浓度。柱温箱温度设置为25℃，流动相为水：乙腈(v/v)＝75：25(水中含0.05wt％三氟乙酸；乙腈中含0.1wt％的三乙胺)，流速1mL/min；马尿酸在228nm处检测吸光度，所有测定均重复三次。
ACE抑制活性计算如下：
ACE抑制活性(％)＝(AControl–AInhibitor)/AControl×100
其中AInhibitor是ACE和HHL与抑制剂反应得到的马尿酸(HA)峰的相对面积。AControl是无抑制剂的ACE和HHL的反应获得的马尿酸(HA)峰的相对面积。IC50定义为可以抑制一半ACE活性的测试样品浓度。
实验数据表明化合物1和化合物2对血管紧张素转化酶具有较强的抑制活性，其IC50值分别为11.2和16.0μM，阳性对照卡托普利对血管紧张素转化酶抑制活性的IC50值26.4nM。上述实验结果证明，本发明所涉及的化合物具有较强的血管紧张素转化酶抑制活性，具有开发成为血管紧张素转换酶抑制剂类药物或其先导化合物的潜力。

Claims (3)

1.一种二酮哌嗪生物碱类化合物，其特征在于：二酮哌嗪生物碱类化合物为式I所示，分子式为C22H23N3O3的化合物2；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
化合物2
式I。
2.一种权利要求1所述的二酮哌嗪生物碱类化合物的应用，其特征在于：所述式I所示化合物在制备血管紧张素转化酶抑制剂类药物或药物先导化合物中的应用。
3.一种权利要求1所述的二酮哌嗪生物碱类化合物的应用，其特征在于：所述式I所示化合物在制备治疗高血压、心力衰竭、糖尿病合并高血压疾病药物中的应用。
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