CN108794445B - 一种沃特曼宁g及其制备方法与应用 - Google Patents

一种沃特曼宁g及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种沃特曼宁G及其制备方法与应用。本发明将沃特曼蓝状菌菌株经过活化、一级接种发酵、二级批量发酵后，将所得发酵产物抽滤，得到滤液，通过对该滤液进行萃取、减压浓缩得到发酵液提取物，通过对该提取物行柱层析、梯度洗脱、合并，得到一级差异组分，通过对一级差异组分中所选组分进行硅胶柱层析、梯度洗脱合并，得到二级差异组分，通过对二级差异组分中所选组分用高效液相色谱进行分离，收集tR＝50.6min处的峰，得到沃特曼宁G。本发明制备方法简单、制备条件易控，所得沃特曼宁G是良好的天然PI3K抑制剂，在临床上用于肿瘤的治疗。

Description

一种沃特曼宁G及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于新型药物开发技术领域，尤其涉及一种沃特曼宁G及其制备方法与应用。
背景技术
近年来，人们发现磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)依赖性信号通路在肿瘤发生中具有重要作用。研究发现PI3K信号通路中的各信号分子，包括：PI3K、蛋白激酶B(PKB)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等都存在较高频率的遗传变异，导致PI3K依赖性信号通路过度表达，造成肿瘤细胞的发生和持续发展。PI3K是Akt/mTOR通路的上游分子，其异常激活可以引起一系列的反应，包括细胞的生长、增殖和转移及血管的生成。通过抑制PI3K可以抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和逆转肿瘤细胞耐药性。近年来，随着对PI3K的研究越来越深入，PI3K抑制剂已成为国内外抗肿瘤药物的一个研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种沃特曼宁G，通过测定沃特曼宁G的PI3K抑制活性，发现沃特曼宁G具有有效的抗PI3K活性，是良好的天然PI3K抑制剂。
本发明的再一目的在于提供上述沃特曼宁G的制备方法，该制备方法简单，制备条件易控；
本发明的再一目的在于提供上述沃特曼宁G的应用，通过沃特曼宁G对S180实体瘤的抑制作用做进一步研究，结果显示沃特曼宁G对S180实体瘤具有明显的抑制作用，该沃特曼宁G可与药学上能接受的载体或其它赋型剂相结合，按照常规方法制成经口服给药的内用型、非口服给药的注射剂或其它剂型，在临床上用于肿瘤的治疗。
本发明是这样实现的，一种沃特曼宁G，该沃特曼宁G的分子式为：C12H14O4，结构式如下式所示：
Figure GDA0004024533250000021
本发明进一步公开了上述沃特曼宁G的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将沃特曼蓝状菌菌株经过活化、一级接种发酵、二级批量发酵后，将所得发酵产物抽滤，得到滤液；
(2)将步骤(1)中得到的滤液用等体积的乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩，得到发酵液提取物；
(3)将步骤(2)中得到的发酵液提取物用HPD-100大孔树脂进行柱层析，用不同乙醇体积含量的乙醇-水洗脱液依次进行梯度洗脱，弃去水洗脱部分，TLC检测合并相同组份，得到一级差异组分；
(4)选取一级差异组分中的一个组分，对所选择组分用200～300目大小硅胶进行硅胶柱层析，用石油醚-丙酮进行梯度洗脱，TLC检测合并相同组份，得到二级差异组分；
(5)选取二级差异组分中的一个组分，用高效液相色谱进行分离，收集tR＝50.6min处的峰，得到沃特曼宁G。
优选地，在步骤(1)中，所述活化具体为：将冻存好的沃特曼蓝状菌菌株在无菌环境下接种至PDA固体培养基的平板上，28℃恒温培养箱中培养7天；
所述一级接种发酵具体为：将活化的菌株接种至pH值为7.2的发酵液体培养基中，28℃温度、转速为160r/min条件下气浴旋转式摇床培养10天；其中，所述发酵液体培养基包括20.0g蛋白胨、1.5g磷酸氢二钾、1.5g硫酸镁、20.0g琼脂；
所述二级批量发酵具体为：将灭菌、冷却后的发酵液体培养基、无菌水溶解后的青霉素、无菌水溶解后的链霉素加入到发酵罐中，再将一级接种发酵培养物无菌接入发酵罐中，在28℃、通入设定无菌空气且搅拌条件下，发酵21天。
优选地，所述灭菌具体为：在蒸气发生装置上灭菌，灭菌温度为115～118℃，灭菌时间为2.5h。
优选地，在步骤(3)中，所述不同乙醇体积含量的乙醇-水洗脱液具体为：乙醇体积含量分别为0％、20％、40％、60％、80％、100％的乙醇-水洗脱；
所述一级差异组分为分别命名为Fr.1、Fr.2、Fr.3、Fr.4、Fr.5、Fr.6的6个组分。
优选地，在步骤(4)中，选取Fr.3组分进行硅胶柱层析；所述石油醚-丙酮中石油醚与丙酮的体积比为30：1、20：1、8：1、5：1、2：1和1：1，且所述二级差异组分为分别命名为Fr.3-A、Fr.3-B、Fr.3-C的三个组分。
优选地，在步骤(5)中，选取二级差异组分中的Fr.3-B组分用高效液相色谱进行分离，其中，所述高效液相色谱的流速为1.8ml/min，流动相为48％的甲醇，检测波长为210nm，色谱柱为YMC-Pack ODS-A柱。
本发明进一步公开了上述沃特曼宁G在制备抗肿瘤药物方面的应用。
优选地，所述沃特曼宁G作为PI3K抑制剂用于抗肿瘤药物的制备，所述药物剂型包括口服给药的内用型、非口服给药的注射剂。
优选地，所述肿瘤为肉瘤。
本发明克服现有技术的不足，提供一种沃特曼宁G及其制备方法与应用。本发明将沃特曼蓝状菌菌株经过活化、一级接种发酵、二级批量发酵后，将所得发酵产物抽滤，得到滤液，通过对该滤液进行萃取、减压浓缩得到发酵液提取物，通过对该提取物行柱层析、梯度洗脱、合并，得到一级差异组分，通过对一级差异组分中所选组分进行硅胶柱层析、梯度洗脱合并，得到二级差异组分，通过对二级差异组分中所选组分用高效液相色谱进行分离，收集tR＝50.6min处的峰，得到沃特曼宁G。
本发明从雷公藤(Tripterygium Wilfordii)中分离得到的一株内生真菌(详见文献：[1]Hai-E.Ding,Zhong-Duo Yang,Li Sheng,et al.Tetrahedron Letters,2015,56:6754–6757；[2]Kang-Kang Zhi,Zhong-Duo Yang,Shuang-Yan Zhou,Natural Productresearch,2016,30(19),2137–2141)，该菌的分离及鉴定见文献[2]经形态学和分子生物学鉴定为Talaromyces wortmanni。从《中国真菌志》(第35卷，232页)上查证，Talaromyceswortmanni的中文名称为沃特曼蓝状菌。本发明从沃特曼蓝状菌(Talaromyces wortmanni)中分离得到沃特曼宁G(Wortmannine G)，并测定了该沃特曼宁G的PI3K抑制活性，测定结果表明该沃特曼宁G具有较强的PI3K抑制活性，可作为PI3K抑制剂用于抗肿瘤药物的制备。到目前为止，尚未见关于从沃特曼蓝状菌(Talaromyces wortmanni)中分离得到沃特曼宁G以及其对PI3K抑制活性的报道。
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种新型的化合物，即沃特曼宁G，通过测定沃特曼宁G的PI3K抑制活性，发现沃特曼宁G具有有效的抗PI3K活性，是良好的天然PI3K抑制剂；
(2)通过沃特曼宁G对S180实体瘤的抑制作用做进一步研究，结果显示沃特曼宁G对S180实体瘤具有明显的抑制作用；
(3)本发明沃特曼宁G的制备方法简单，制备条件易控；
(4)本发明沃特曼宁G可与药学上能接受的载体或其它赋型剂相结合，按照常规方法制成经口服给药的内用型、非口服给药的注射剂或其它剂型，在临床上用于肿瘤的治疗。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1(1)沃特曼蓝状菌(Talaromyces wortmanni)的发酵
A、菌株活化：取已冻存好的沃特曼蓝状菌(Talaromyces wortmanni)菌株，在超净工作台中接种至PDA固体培养基的平板上，28℃恒温培养箱中培养7天；
B、接种及菌株的一级发酵：将活化的菌株接种至装有200mL金氏B液体培养基的500ml锥形瓶中，共设12瓶，置于28℃恒温气浴旋转式摇床培养；其中金氏B的配方为：蛋白胨20.0g、磷酸氢二钾1.5g、硫酸镁1.5g、琼脂20.0g、pH值7.2；
C、菌株的大批量发酵：配制液体培养基共计50L，进行灭菌，灭菌结束后冷却培养基至室温；另无菌水溶解青霉素、链霉素各一瓶，加入发酵罐中；再将菌株一级发酵培养物无菌接入发酵罐中，保持28℃，控制通气量和保持发酵液循环，发酵21天，发酵两次共得菌液100L；
(2)沃特曼蓝状菌(Talaromyces wortmanni)次级代谢物的提取
发酵结束后将所得发酵产物抽滤，分别得到黄色滤液和橙黄色的菌丝体；发酵液100L用等体积的乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩，得到发酵液提取物；
(3)发酵液提取物次级代谢产物的分离
A、将发酵液提取物用HPD-100大孔树脂进行柱层析，配制乙醇体积含量分别为0％、20％、40％、60％、80％、100％的乙醇-水洗脱液，依次进行梯度洗脱，然后弃去水洗脱部分，TLC检测合并相同组份，得到6个组分，分别记为：Fr.1、Fr.2、Fr.3、Fr.4、Fr.5、Fr.6；
B、选取Fr.3组分进行硅胶柱层析，所述硅胶大小为200-300目，使用石油醚-丙酮进行梯度洗脱，TLC检测合并相同组份得到3个组分，分别记为：Fr.3-A、Fr.3-B、Fr.3-C；
C、选取Fr.3-C用高效液相色谱进行分离，收集tR＝50.6min处的峰得到沃特曼宁G。
实施例2
(1)沃特曼宁G的理化性质数据
无色油状，旋光度：+4.0；展开体系为石油醚：丙酮＝3:1，硫酸乙醇显色为黄色斑点。
(2)沃特曼宁G结构式的确定
红外光谱显示在νmax＝3396(宽峰)，1689cm-1处有吸收表明沃特曼宁G包含羰基和羟基官能团。由沃特曼宁G的1H与13C-NMR数据(表1)可以看出沃特曼宁G包含以下基团：一个甲基，三个亚甲基，三个次甲基，五个季碳(包括三个sp2杂化的季碳，一个sp3杂化的季碳和一个羰基碳)。
沃特曼宁G的1H和13C NMR数据与已知化合物penicisochroman K (3)(BunbamrungN,et al.Phytochemistry Letters,2014,10:13-18)非常相似，表明沃特曼宁G是penicisochroman K的类似物。penicisochroman K的结构如下式所示：
Figure GDA0004024533250000061
另外由沃特曼宁G的1H与13C-NMR数据中存在一个丙基(δH:2.02(ddd，J＝13.7，11.7，4.7Hz)，1.76(ddd，J＝13.7，11.8，4.7Hz)，1.47(m)，1.35(m)，0.89(t，J＝6.4Hz)；δC:38.1，16.2，13.9)，而不是如penicisochroman K中的甲基。由1H-1HCOSY的相关信号H-9/H-10，H-10/H-11相关和HMBC的相关信号H-9/C-4，H-9/C-3相关进一步确定了存在丙基是位于C-3处。比较沃特曼宁G([α]D 20+4.0)和类似结构penicisochroman K([α]D 20-3.49)的比旋光度表明沃特曼宁G的C-3处的的绝对构型与penicisochroman K正好相反为'S'。综上所述，可确定本发明化合物沃特曼宁G的结构如下：
Figure GDA0004024533250000071
本发明沃特曼宁G的NMR数据见下表1所示：
表1沃特曼宁G的1H(600M)和13C(150M)的NMR
Figure GDA0004024533250000072
实施例3
(1)本发明沃特曼宁G的PI3K抑制活性试验：
采用体外激酶测定方法测定沃特曼宁G的PI3K抑制活性，PI3K酶的活性通过测量激酶反应后产生的ADP的量来确定。其中所有的实验均在室温下及384孔板中进行。具体实施步骤如下：
配置激酶缓冲液其中包括50mM Hepes(pH7.5)，3mM MgCl2，100mM NaCl，1mMEGTA，0.03％ CHAPS和2mM DTT。PI3K激酶使用激酶缓冲液稀释到0.9ng/μL；配置ATP/底物混合物其中包括10μMPIP2/PS和50μMATP。待测沃特曼宁G用100％的DMSO稀释到10mM，然后用100％的DMSO以三倍梯度将之前稀释后的待测沃特曼宁G连续稀释为10个不同的浓度。向384孔板中的每个孔中加入2μL稀释的沃特曼宁G和4μL的ATP/底物混合物。之后在各个孔中加入4μL的PI3K激酶混合液后避光下反应一小时。之后在每个孔中加入10μL ADP-GloTM试剂，孵育40min，最后在每个孔中加入20μL激酶检测试剂，遮光反应30min。最后在化学发光仪中测量发光值。
测得发光值后以以下公式计算抑制率：抑制率＝[1-(化合物组-阳性对照组)/(空白组-阳性对照组)]×100％。
其中，阳性对照组用2μL的10mM化合物GDC-0941代替待测沃特曼宁G、空白组用2μL的激酶缓冲液代替待测沃特曼宁G。
结果表明沃特曼宁G对PI3K具有较好的抑制活性，并测定了该沃特曼宁G的半数抑制浓度(IC50)，发现IC50较低，说明具有较强的PI3K抑制活性，实验数据见表2。
表2沃特曼宁G对PI3K抑制活性
百分抑制率(20μg/mL) IC<sub>50</sub>
沃特曼宁G) 61％ 1.2ug/ml
(2)沃特曼宁G对S180肉瘤的活性研究
S180肉瘤细胞通过红细胞计数板计数活细胞，然后把细胞调整为1×107/ml，接种于健康小鼠右前肢腋部皮下(0.1ml/每鼠)，每天观察荷瘤小鼠的生长情况，当肿瘤直径(直径＝(长径+短径)/2)达到0.5cm后，荷瘤小鼠被随机分为荷瘤对照组和待测沃特曼宁G的治疗组，每组10只。治疗组采用瘤内注射给药，每两日一次，对照组给予同体积的生理盐水。小鼠连续给药14天，末次给药24h后，颈椎脱臼处死，剥离肿瘤，根据肿瘤的重量变化来确定沃特曼宁G的肿瘤抑制率，所述沃特曼宁G对S180肉瘤的抑制率如表3。由结果可知，沃特曼宁G具有显著的抗肿瘤活性。
表3沃特曼宁G对S180荷瘤抑制活性
化合物 百分抑制率
沃特曼宁G) 55.4％
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种沃特曼宁G，其特征在于，该沃特曼宁G的分子式为：C12H14O4，结构式如下式所示：
Figure FDA0004024533240000011
2.权利要求1所述的沃特曼宁G的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将沃特曼蓝状菌菌株经过活化、一级接种发酵、二级批量发酵后，将所得发酵产物抽滤，得到滤液；
在步骤(1)中，所述活化具体为：将冻存好的沃特曼蓝状菌菌株在无菌环境下接种至PDA固体培养基的平板上，28℃恒温培养箱中培养7天；
所述一级接种发酵具体为：将活化的菌株接种至pH值为7.2的发酵液体培养基中，28℃温度、转速为160r/min条件下气浴旋转式摇床培养10天；其中，所述发酵液体培养基包括20.0g蛋白胨、1.5g磷酸氢二钾、1.5g硫酸镁、20.0g琼脂；
所述二级批量发酵具体为：将灭菌、冷却后的发酵液体培养基、无菌水溶解后的青霉素、无菌水溶解后的链霉素加入到发酵罐中，再将一级接种发酵培养物无菌接入发酵罐中，在28℃、通入设定无菌空气且搅拌条件下，发酵21天；
(2)将步骤(1)中得到的滤液用等体积的乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩，得到发酵液提取物；
(3)将步骤(2)中得到的发酵液提取物用HPD-100大孔树脂进行柱层析，用不同乙醇体积含量的乙醇-水洗脱液依次进行梯度洗脱，弃去水洗脱部分，TLC检测合并相同组份，得到一级差异组分；
在步骤(3)中，所述不同乙醇体积含量的乙醇-水洗脱液具体为：乙醇体积含量分别为0％、20％、40％、60％、80％、100％的乙醇-水洗脱；
所述一级差异组分为分别命名为Fr.1、Fr.2、Fr.3、Fr.4、Fr.5、Fr.6的6个组分；
(4)选取一级差异组分中的一个组分，对所选择组分用200～300目大小硅胶进行硅胶柱层析，用石油醚-丙酮进行梯度洗脱，TLC检测合并相同组份，得到二级差异组分；
在步骤(4)中，选取Fr.3组分进行硅胶柱层析；所述石油醚-丙酮中石油醚与丙酮的体积比为30：1、20：1、8：1、5：1、2：1和1：1，且所述二级差异组分为分别命名为Fr.3-A、Fr.3-B、Fr.3-C的三个组分；
(5)选取二级差异组分中的一个组分，用高效液相色谱进行分离，收集tR＝50.6min处的峰，得到沃特曼宁G；
在步骤(5)中，选取二级差异组分中的Fr.3-B组分用高效液相色谱进行分离，其中，所述高效液相色谱的流速为1.8ml/min，流动相为48％的甲醇，检测波长为210nm，色谱柱为YMC-Pack ODS-A柱。
3.如权利要求2所述的沃特曼宁G的制备方法，其特征在于，所述灭菌具体为：在蒸气发生装置上灭菌，灭菌温度为115～118℃，灭菌时间为2.5h。
4.权利要求1所述的沃特曼宁G在制备抗肿瘤药物方面的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述沃特曼宁G作为PI3K抑制剂用于抗肿瘤药物的制备，所述药物剂型包括口服给药的内用型、非口服给药的注射剂。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肉瘤。
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一株雷公藤内生真菌的化学成分及单胺氧化酶抑制活性研究;彭程 等;《中药材》;20160331;第39卷(第3期);全文 *

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