CN108794445A - 一种沃特曼宁g及其制备方法与应用 - Google Patents
一种沃特曼宁g及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种沃特曼宁G及其制备方法与应用。本发明将沃特曼蓝状菌菌株经过活化、一级接种发酵、二级批量发酵后,将所得发酵产物抽滤,得到滤液,通过对该滤液进行萃取、减压浓缩得到发酵液提取物,通过对该提取物行柱层析、梯度洗脱、合并,得到一级差异组分,通过对一级差异组分中所选组分进行硅胶柱层析、梯度洗脱合并,得到二级差异组分,通过对二级差异组分中所选组分用高效液相色谱进行分离,收集tR=50.6min处的峰,得到沃特曼宁G。本发明制备方法简单、制备条件易控,所得沃特曼宁G是良好的天然PI3K抑制剂,在临床上用于肿瘤的治疗。
Description
技术领域
本发明属于新型药物开发技术领域,尤其涉及一种沃特曼宁G及其制备方法与应用。
背景技术
近年来,人们发现磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)依赖性信号通路在肿瘤发生中具有重要作用。研究发现PI3K信号通路中的各信号分子,包括:PI3K、蛋白激酶B(PKB)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等都存在较高频率的遗传变异,导致PI3K依赖性信号通路过度表达,造成肿瘤细胞的发生和持续发展。PI3K是Akt/mTOR通路的上游分子,其异常激活可以引起一系列的反应,包括细胞的生长、增殖和转移及血管的生成。通过抑制PI3K可以抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和逆转肿瘤细胞耐药性。近年来,随着对PI3K的研究越来越深入,PI3K抑制剂已成为国内外抗肿瘤药物的一个研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种沃特曼宁G,通过测定沃特曼宁G的PI3K抑制活性,发现沃特曼宁G具有有效的抗PI3K活性,是良好的天然PI3K抑制剂。
本发明的再一目的在于提供上述沃特曼宁G的制备方法,该制备方法简单,制备条件易控;
本发明的再一目的在于提供上述沃特曼宁G的应用,通过沃特曼宁G对S180实体瘤的抑制作用做进一步研究,结果显示沃特曼宁G对S180实体瘤具有明显的抑制作用,该沃特曼宁G可与药学上能接受的载体或其它赋型剂相结合,按照常规方法制成经口服给药的内用型、非口服给药的注射剂或其它剂型,在临床上用于肿瘤的治疗。
本发明是这样实现的,一种沃特曼宁G,该沃特曼宁G的分子式为:C12H14O4,结构式如下式所示:
本发明进一步公开了上述沃特曼宁G的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)将沃特曼蓝状菌菌株经过活化、一级接种发酵、二级批量发酵后,将所得发酵产物抽滤,得到滤液;
(2)将步骤(1)中得到的滤液用等体积的乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯层,减压浓缩,得到发酵液提取物;
(3)将步骤(2)中得到的发酵液提取物用HPD-100大孔树脂进行柱层析,用不同乙醇体积含量的乙醇-水洗脱液依次进行梯度洗脱,弃去水洗脱部分,TLC检测合并相同组份,得到一级差异组分;
(4)选取一级差异组分中的一个组分,对所选择组分用200~300目大小硅胶进行硅胶柱层析,用石油醚-丙酮进行梯度洗脱,TLC检测合并相同组份,得到二级差异组分;
(5)选取二级差异组分中的一个组分,用高效液相色谱进行分离,收集tR=50.6min处的峰,得到沃特曼宁G。
优选地,在步骤(1)中,所述活化具体为:将冻存好的沃特曼蓝状菌菌株在无菌环境下接种至PDA固体培养基的平板上,28℃恒温培养箱中培养7天;
所述一级接种发酵具体为:将活化的菌株接种至pH值为7.2的发酵液体培养基中,28℃温度、转速为160r/min条件下气浴旋转式摇床培养10天;其中,所述发酵液体培养基包括20.0g蛋白胨、1.5g磷酸氢二钾、1.5g硫酸镁、20.0g琼脂;
所述二级批量发酵具体为:将灭菌、冷却后的发酵液体培养基、无菌水溶解后的青霉素、无菌水溶解后的链霉素加入到发酵罐中,再将一级接种发酵培养物无菌接入发酵罐中,在28℃、通入设定无菌空气且搅拌条件下,发酵21天。
优选地,所述灭菌具体为:在蒸气发生装置上灭菌,灭菌温度为115~118℃,灭菌时间为2.5h。
优选地,在步骤(3)中,所述不同乙醇体积含量的乙醇-水洗脱液具体为:乙醇体积含量分别为0%、20%、40%、60%、80%、100%的乙醇-水洗脱;
所述一级差异组分为分别命名为Fr.1、Fr.2、Fr.3、Fr.4、Fr.5、Fr.6的6个组分。
优选地,在步骤(4)中,选取Fr.3组分进行硅胶柱层析;所述石油醚-丙酮中石油醚与丙酮的体积比为30:1、20:1、8:1、5:1、2:1和1:1,且所述二级差异组分为分别命名为Fr.3-A、Fr.3-B、Fr.3-C的三个组分。
优选地,在步骤(5)中,选取二级差异组分中的Fr.3-B组分用高效液相色谱进行分离,其中,所述高效液相色谱的流速为1.8ml/min,流动相为48%的甲醇,检测波长为210nm,色谱柱为YMC-Pack ODS-A柱。
本发明进一步公开了上述沃特曼宁G在制备抗肿瘤药物方面的应用。
优选地,所述沃特曼宁G作为PI3K抑制剂用于抗肿瘤药物的制备,所述药物剂型包括口服给药的内用型、非口服给药的注射剂。
优选地,所述肿瘤为肉瘤。
本发明克服现有技术的不足,提供一种沃特曼宁G及其制备方法与应用。本发明将沃特曼蓝状菌菌株经过活化、一级接种发酵、二级批量发酵后,将所得发酵产物抽滤,得到滤液,通过对该滤液进行萃取、减压浓缩得到发酵液提取物,通过对该提取物行柱层析、梯度洗脱、合并,得到一级差异组分,通过对一级差异组分中所选组分进行硅胶柱层析、梯度洗脱合并,得到二级差异组分,通过对二级差异组分中所选组分用高效液相色谱进行分离,收集tR=50.6min处的峰,得到沃特曼宁G。
本发明从雷公藤(Tripterygium Wilfordii)中分离得到的一株内生真菌(详见文献:[1]Hai-E.Ding,Zhong-Duo Yang,Li Sheng,et al.Tetrahedron Letters,2015,56:6754–6757;[2]Kang-Kang Zhi,Zhong-Duo Yang,Shuang-Yan Zhou,Natural Productresearch,2016,30(19),2137–2141),该菌的分离及鉴定见文献[2]经形态学和分子生物学鉴定为Talaromyces wortmanni。从《中国真菌志》(第35卷,232页)上查证,Talaromyceswortmanni的中文名称为沃特曼蓝状菌。本发明从沃特曼蓝状菌(Talaromyces wortmanni)中分离得到沃特曼宁G(Wortmannine G),并测定了该沃特曼宁G的PI3K抑制活性,测定结果表明该沃特曼宁G具有较强的PI3K抑制活性,可作为PI3K抑制剂用于抗肿瘤药物的制备。到目前为止,尚未见关于从沃特曼蓝状菌(Talaromyces wortmanni)中分离得到沃特曼宁G以及其对PI3K抑制活性的报道。
相比于现有技术的缺点和不足,本发明具有以下有益效果:
(1)本发明提供了一种新型的化合物,即沃特曼宁G,通过测定沃特曼宁G的PI3K抑制活性,发现沃特曼宁G具有有效的抗PI3K活性,是良好的天然PI3K抑制剂;
(2)通过沃特曼宁G对S180实体瘤的抑制作用做进一步研究,结果显示沃特曼宁G对S180实体瘤具有明显的抑制作用;
(3)本发明沃特曼宁G的制备方法简单,制备条件易控;
(4)本发明沃特曼宁G可与药学上能接受的载体或其它赋型剂相结合,按照常规方法制成经口服给药的内用型、非口服给药的注射剂或其它剂型,在临床上用于肿瘤的治疗。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1(1)沃特曼蓝状菌(Talaromyces wortmanni)的发酵
A、菌株活化:取已冻存好的沃特曼蓝状菌(Talaromyces wortmanni)菌株,在超净工作台中接种至PDA固体培养基的平板上,28℃恒温培养箱中培养7天;
B、接种及菌株的一级发酵:将活化的菌株接种至装有200mL金氏B液体培养基的500ml锥形瓶中,共设12瓶,置于28℃恒温气浴旋转式摇床培养;其中金氏B的配方为:蛋白胨20.0g、磷酸氢二钾1.5g、硫酸镁1.5g、琼脂20.0g、pH值7.2;
C、菌株的大批量发酵:配制液体培养基共计50L,进行灭菌,灭菌结束后冷却培养基至室温;另无菌水溶解青霉素、链霉素各一瓶,加入发酵罐中;再将菌株一级发酵培养物无菌接入发酵罐中,保持28℃,控制通气量和保持发酵液循环,发酵21天,发酵两次共得菌液100L;
(2)沃特曼蓝状菌(Talaromyces wortmanni)次级代谢物的提取
发酵结束后将所得发酵产物抽滤,分别得到黄色滤液和橙黄色的菌丝体;发酵液100L用等体积的乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯层,减压浓缩,得到发酵液提取物;
(3)发酵液提取物次级代谢产物的分离
A、将发酵液提取物用HPD-100大孔树脂进行柱层析,配制乙醇体积含量分别为0%、20%、40%、60%、80%、100%的乙醇-水洗脱液,依次进行梯度洗脱,然后弃去水洗脱部分,TLC检测合并相同组份,得到6个组分,分别记为:Fr.1、Fr.2、Fr.3、Fr.4、Fr.5、Fr.6;
B、选取Fr.3组分进行硅胶柱层析,所述硅胶大小为200-300目,使用石油醚-丙酮进行梯度洗脱,TLC检测合并相同组份得到3个组分,分别记为:Fr.3-A、Fr.3-B、Fr.3-C;
C、选取Fr.3-C用高效液相色谱进行分离,收集tR=50.6min处的峰得到沃特曼宁G。
实施例2
(1)沃特曼宁G的理化性质数据
无色油状,旋光度:+4.0;展开体系为石油醚:丙酮=3:1,硫酸乙醇显色为黄色斑点。
(2)沃特曼宁G结构式的确定
红外光谱显示在νmax=3396(宽峰),1689cm-1处有吸收表明沃特曼宁G包含羰基和羟基官能团。由沃特曼宁G的1H与13C-NMR数据(表1)可以看出沃特曼宁G包含以下基团:一个甲基,三个亚甲基,三个次甲基,五个季碳(包括三个sp2杂化的季碳,一个sp3杂化的季碳和一个羰基碳)。
沃特曼宁G的1H和13C NMR数据与已知化合物penicisochroman K(3)(BunbamrungN,et al.Phytochemistry Letters,2014,10:13-18)非常相似,表明沃特曼宁G是penicisochroman K的类似物。penicisochroman K的结构如下式所示:
另外由沃特曼宁G的1H与13C-NMR数据中存在一个丙基(δH:2.02(ddd,J=13.7,11.7,4.7Hz),1.76(ddd,J=13.7,11.8,4.7Hz),1.47(m),1.35(m),0.89(t,J=6.4Hz);δC:38.1,16.2,13.9),而不是如penicisochroman K中的甲基。由1H-1HCOSY的相关信号H-9/H-10,H-10/H-11相关和HMBC的相关信号H-9/C-4,H-9/C-3相关进一步确定了存在丙基是位于C-3处。比较沃特曼宁G([α]D 20+4.0)和类似结构penicisochroman K([α]D 20-3.49)的比旋光度表明沃特曼宁G的C-3处的的绝对构型与penicisochroman K正好相反为'S'。综上所述,可确定本发明化合物沃特曼宁G的结构如下:
本发明沃特曼宁G的NMR数据见下表1所示:
表1曼青霉素G1H(600M)和13CNMR(150M)
实施例3
(1)本发明沃特曼宁G的PI3K抑制活性试验:
采用体外激酶测定方法测定沃特曼宁G的PI3K抑制活性,PI3K酶的活性通过测量激酶反应后产生的ADP的量来确定。其中所有的实验均在室温下及384孔板中进行。具体实施步骤如下:
配置激酶缓冲液其中包括50mM Hepes(pH7.5),3mM MgCl2,100mM NaCl,1mMEGTA,0.03%CHAPS和2mM DTT。PI3K激酶使用激酶缓冲液稀释到0.9ng/μL;配置ATP/底物混合物其中包括10μMPIP2/PS和50μMATP。待测沃特曼宁G用100%的DMSO稀释到10mM,然后用100%的DMSO以三倍梯度将之前稀释后的待测沃特曼宁G连续稀释为10个不同的浓度。向384孔板中的每个孔中加入2μL稀释的沃特曼宁G和4μL的ATP/底物混合物。之后在各个孔中加入4μL的PI3K激酶混合液后避光下反应一小时。之后在每个孔中加入10μL ADP-GloTM试剂,孵育40min,最后在每个孔中加入20μL激酶检测试剂,遮光反应30min。最后在化学发光仪中测量发光值。
测得发光值后以以下公式计算抑制率:抑制率=[1-(化合物组-阳性对照组)/(空白组-阳性对照组)]×100%。
其中,阳性对照组用2μL的10mM化合物GDC-0941代替待测沃特曼宁G、空白组用2μL的激酶缓冲液代替待测沃特曼宁G。
结果表明沃特曼宁G对PI3K具有较好的抑制活性,并测定了该沃特曼宁G的半数抑制浓度(IC50),发现IC50较低,说明具有较强的PI3K抑制活性,实验数据见表2。
表2沃特曼宁G对PI3K抑制活性
百分抑制率(20μg/mL) | IC50 | |
沃特曼宁G) | 61% | 1.2ug/ml |
(2)沃特曼宁G对S180肉瘤的活性研究
S180肉瘤细胞通过红细胞计数板计数活细胞,然后把细胞调整为1×107/ml,接种于健康小鼠右前肢腋部皮下(0.1ml/每鼠),每天观察荷瘤小鼠的生长情况,当肿瘤直径(直径=(长径+短径)/2)达到0.5cm后,荷瘤小鼠被随机分为荷瘤对照组和待测沃特曼宁G的治疗组,每组10只。治疗组采用瘤内注射给药,每两日一次,对照组给予同体积的生理盐水。小鼠连续给药14天,末次给药24h后,颈椎脱臼处死,剥离肿瘤,根据肿瘤的重量变化来确定沃特曼宁G的肿瘤抑制率,所述沃特曼宁G对S180肉瘤的抑制率如表3。由结果可知,沃特曼宁G具有显著的抗肿瘤活性。
表3沃特曼宁G对S180荷瘤抑制活性
化合物 | 百分抑制率 |
沃特曼宁G) | 55.4% |
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种沃特曼宁G,其特征在于,该沃特曼宁G的分子式为:C12H14O4,结构式如下式所示:
2.权利要求1所述的沃特曼宁G的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
(1)将沃特曼蓝状菌菌株经过活化、一级接种发酵、二级批量发酵后,将所得发酵产物抽滤,得到滤液;
(2)将步骤(1)中得到的滤液用等体积的乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯层,减压浓缩,得到发酵液提取物;
(3)将步骤(2)中得到的发酵液提取物用HPD-100大孔树脂进行柱层析,用不同乙醇体积含量的乙醇-水洗脱液依次进行梯度洗脱,弃去水洗脱部分,TLC检测合并相同组份,得到一级差异组分;
(4)选取一级差异组分中的一个组分,对所选择组分用200~300目大小硅胶进行硅胶柱层析,用石油醚-丙酮进行梯度洗脱,TLC检测合并相同组份,得到二级差异组分;
(5)选取二级差异组分中的一个组分,用高效液相色谱进行分离,收集tR=50.6min处的峰,得到沃特曼宁G。
3.如权利要求2所述的沃特曼宁G的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述活化具体为:将冻存好的沃特曼蓝状菌菌株在无菌环境下接种至PDA固体培养基的平板上,28℃恒温培养箱中培养7天;
所述一级接种发酵具体为:将活化的菌株接种至pH值为7.2的发酵液体培养基中,28℃温度、转速为160r/min条件下气浴旋转式摇床培养10天;其中,所述发酵液体培养基包括20.0g蛋白胨、1.5g磷酸氢二钾、1.5g硫酸镁、20.0g琼脂;
所述二级批量发酵具体为:将灭菌、冷却后的发酵液体培养基、无菌水溶解后的青霉素、无菌水溶解后的链霉素加入到发酵罐中,再将一级接种发酵培养物无菌接入发酵罐中,在28℃、通入设定无菌空气且搅拌条件下,发酵21天。
4.如权利要求3所述的沃特曼宁G的制备方法,其特征在于,所述灭菌具体为:在蒸气发生装置上灭菌,灭菌温度为115~118℃,灭菌时间为2.5h。
5.如权利要求2所述的沃特曼宁G的制备方法,其特征在于,在步骤(3)中,所述不同乙醇体积含量的乙醇-水洗脱液具体为:乙醇体积含量分别为0%、20%、40%、60%、80%、100%的乙醇-水洗脱;
所述一级差异组分为分别命名为Fr.1、Fr.2、Fr.3、Fr.4、Fr.5、Fr.6的6个组分。
6.如权利要求5所述的沃特曼宁G的制备方法,其特征在于,在步骤(4)中,选取Fr.3组分进行硅胶柱层析;所述石油醚-丙酮中石油醚与丙酮的体积比为30:1、20:1、8:1、5:1、2:1和1:1,且所述二级差异组分为分别命名为Fr.3-A、Fr.3-B、Fr.3-C的三个组分。
7.如权利要求6所述的沃特曼宁G的制备方法,其特征在于,在步骤(5)中,选取二级差异组分中的Fr.3-B组分用高效液相色谱进行分离,其中,所述高效液相色谱的流速为1.8ml/min,流动相为48%的甲醇,检测波长为210nm,色谱柱为YMC-Pack ODS-A柱。
8.权利要求1所述的沃特曼宁G在制备抗肿瘤药物方面的应用。
9.如权利要求8所述的应用,其特征在于,所述沃特曼宁G作为PI3K抑制剂用于抗肿瘤药物的制备,所述药物剂型包括口服给药的内用型、非口服给药的注射剂。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于,所述肿瘤为肉瘤。
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GR01 | Patent grant | ||
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