CN111689895A - 两个支链异构化粉蝶霉素类化合物及其在制备抗肾癌药物中的应用 - Google Patents

两个支链异构化粉蝶霉素类化合物及其在制备抗肾癌药物中的应用 Download PDF

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    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring

Abstract

本发明公开了两个支链异构化粉蝶霉素类化合物及其在制备抗肾癌药物中的应用。本发明从链霉菌Streptomyces sp.HBERC‑58855发酵培养物中分离制备得到具有抗肾癌活性的粉蝶霉素piericidin L和piericidin M。通过对多株癌细胞的抑制活性实验评价，发现化合物piericidin L和piericidin M对人肾癌OS‑RC‑2细胞具有明显的选择性抑制活性，IC50分别为2.2和4.5μM，并以浓度依赖型方式使肾癌OS‑RC‑2细胞周期G2/M期受阻，并诱导细胞凋亡；因此支链异构化粉蝶霉素类化合物piericidin L或piericidin M可以做为抗肾癌药物开发的先导化合物。本发明为研制微生物来源新型抗癌药物提供了新的先导化合物。

Description

两个支链异构化粉蝶霉素类化合物及其在制备抗肾癌药物中 的应用
技术领域
本发明属于天然产物领域，具体涉及两个支链异构化粉蝶霉素类化合物及其在制备抗肾癌药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤已经成为我国居民首要死因，中国恶性肿瘤死亡率近20年来不断呈现上升趋势，处于世界恶性肿瘤死亡率的前列。据我国卫生部统计，中国每年新增肿瘤病人约200万人，目前全国肿瘤患者总数约为450万人。药物治疗在恶性肿瘤的疗法中占有相当重要的地位，发展速度最快。对于恶性肿瘤的治疗，天然产物及其衍生物药物发挥着重要作用。据报道，1981年到2008年间，天然产物来源的抗肿瘤药物占上市抗肿瘤药物的60％以上，而且，新型天然产物及其衍生物作为新的抗肿瘤药物所占数量还在不断增加。肾癌现位居世界恶性肿瘤第16位，其发病率占恶性肿瘤的3％-5％，发病率上升幅度居于首位，另外肾癌在我国泌尿系肿瘤相关死亡中居于首位。研究发现，肾癌患者中30％发生转移，另有30％在10年内有发生转移的危险，并且转移性肾癌对放化疗及系统性治疗具有较高的耐受性。
粉蝶霉素(piericidin)类化合物是微生物来源的α-吡啶酮类抗生素，不仅有杀虫、抗菌等活性，而且对部分肿瘤细胞也有抑制活性，支链异构化对粉蝶霉素的活性变化影响较大，从支链异构化的粉蝶霉素类化合物中有望挖掘具有抗肿瘤潜力的先导化合物。
发明内容
本发明的第一个目的是提供两个支链异构化粉蝶霉素类化合物piericidin L和piericidin M。
式(I)所示的任一粉蝶霉素类化合物或其药用盐，
Figure BDA0002504323110000011
化合物piericidin L，式(I)中R为
Figure BDA0002504323110000012
化合物piericidin M，式(I)中R为
Figure BDA0002504323110000021
本发明人通过对一株红树林底泥来源的链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855(保藏编号为CCTCC NO:M 2017186)进行摇床放大发酵和提取纯化，获得两个未见报道的结构新颖的粉蝶霉素类化合物piericidin L和piericidin M。化合物piericidin L和piericidin M的结构，相对于其他同类化合物，新颖性在于支链片段发生了异构化，piericidin L具有少见的C-12酮基和Δ11,14共轭片段，piericidin M具有同类化合物少见的C-7乙基化。
通过对这两个支链异构化粉蝶霉素类化合物进行多种癌细胞的体外活性评价，发现piericidin L和piericidin M具有选择性地抑制人肾癌细胞OS-RC-2的活性，半数抑制率IC50分别为2.2和4.5μM。piericidin L和piericidin M以浓度依赖型方式使人肾癌细胞OS-RC-2细胞周期G2/M期受阻，并诱导细胞凋亡。因此，支链异构化粉蝶霉素类化合物piericidin L或piericidin M可以做为抗肾癌药物开发的先导化合物。
因此本发明的第二个目的是提供所述的化合物piericidin L和/或piericidinM，或其药用盐在制备抗肾癌药物中的应用。
本发明的第三个目的是提供一种抗肾癌药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成份的权利要求1所述的化合物piericidin L和/或piericidin M，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。
本发明的第四个目的是提供所述的化合物piericidin L和/或piericidin M的制备方法，是从链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855的发酵培养物中分离制备得到piericidin L和/或piericidin M。
优选，所述的制备方法，包括以下步骤：
将链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855的发酵培养物用乙酸乙酯萃取，萃取物浓缩后得到提取物，提取物经硅胶柱层析，顺序用石油醚、石油醚：二氯甲烷1：1v/v、二氯甲烷、二氯甲烷：甲醇100：1v/v、二氯甲烷：甲醇100：2v/v、二氯甲烷：甲醇100：3v/v、二氯甲烷：甲醇100：4v/v、二氯甲烷：甲醇100：5v/v、甲醇洗脱，收集石油醚：二氯甲烷1：1v/v洗脱的馏分S2，S2经制备HPLC纯化得到化合物piericidin L和piericidin M。
本发明的第五个目的是提供链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855在制备所述的化合物piericidin L和/或piericidin M中的应用。
本发明的两个支链异构化粉蝶霉素类化合物piericidin L和piericidin M是未经报道的新化合物。本发明揭示piericidin L和piericidin M对肾癌细胞OS-RC-2具有明显的选择性抑制活性，这类粉蝶霉素可以用于制备特异性的抗肾癌药物。因此本发明为开发新的抗肾癌药物提供了备选化合物，对开发中国海洋微生物药物资源具有重要的意义。
本发明涉及的链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国武汉武汉大学，保藏日期为2017年4月20日，保藏编号为CCTCC NO:M2017186(该保藏信息公开于专利申请CN201710344174.3中)。
附图说明
图1是化合物piericidin L和piericidin M的重要COSY、HMBC和NOESY相关信息。
图2是化合物piericidin L和piericidin M对OS-RC-2肾癌细胞的细胞周期作用。
图3是化合物piericidin L和piericidin M对OS-RC-2肾癌细胞的细胞凋亡作用。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：支链异构化粉蝶霉素类化合物piericidin L和piericidin M的制备
1、Streptomyces sp.HBERC-58855的固体培养
链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855(保藏编号为CCTCC NO:M 2017186)是从红树林底泥分离得到，该菌种保存于ISP-2培养基斜面，ISP-2培养基组成为：每升含有酵母提取粉4g，葡萄糖4g，麦芽提取粉10g，粗海盐30g，琼脂粉20g，余量为水，pH 7.2-7.4；制备方法为将上述各组分混合，121℃灭菌，分装备用。
2、Streptomyces sp.HBERC-58855的放大发酵
取少量Streptomyces sp.HBERC-58855斜面菌种进行种子发酵培养，种子发酵培养基：每升含有甘露醇20g，大豆蛋白胨10g，豆油2.5g，磷酸氢二钾0.35g，余量为去离子水，pH7.0。用500毫升三角瓶装100毫升种子发酵培养基，接种培养条件为：28℃，120转/min。培养96h后，进行扩大培养，培养体积扩大到3L，培养基和培养条件不变。培养48h后，进行罐体发酵，发酵体积为30L，罐体发酵培养基：每升含有葡萄糖10g，可溶性淀粉10g，棉籽粉25g，酵母提取物3g，碳酸钙5g，氯化钠2g，余量为去离子水，pH7.0；28℃，培养120h后，收取发酵液，用乙酸乙酯萃取，萃取物经浓缩后得到Streptomyces sp.HBERC-58855菌株发酵物的干燥提取物。
3、提取分离
Streptomyces sp.HBERC-58855菌株发酵物的干燥提取物用少量甲醇溶解后硅胶拌样，进行中压硅胶柱层析(200-300目)，用石油醚、石油醚：二氯甲烷1：1v/v、二氯甲烷、二氯甲烷：甲醇100：1v/v、二氯甲烷：甲醇100：2v/v、二氯甲烷：甲醇100：3v/v、二氯甲烷：甲醇100：4v/v、二氯甲烷：甲醇100：5v/v、甲醇顺序洗脱得到9个洗脱部位S1-S9。S2部位(石油醚：二氯甲烷1：1v/v洗脱馏分)经制备HPLC(Hitachi-L2130液相色谱仪,Hitachi L-2455DAD检测器,Phenomenex ODS色谱柱,250mm×10.0mm i.d.,5μm,流动相：乙腈:水45:55v/v洗脱；流速1.5ml/min；柱温40℃)进行反复分离纯化，得到纯化的化合物piericidinL(Rt 14.7min,乙腈:水45:55v/v，1.5mg)和piericidin M(Rt 15.1min,乙腈:水45:55v/v，1.1mg)。
实施例2：支链异构化粉蝶霉素类化合物piericidin L和piericidin M的结构鉴定
对化合物piericidin L和piericidin M进行结构分析测试，得到以下理化性质数据：
Piericidin L：淡黄色油状物，
Figure BDA0002504323110000042
3.1°(c 0.10,MeOH)；IR(ATR)νmax 3377,2920,1670,1585,1411,1190,1124,1045,972,721,667,600cm-1；1H和13C NMR数据见表1；(+)-HR-ESIMS m/z430.2583,[M+H]+(calcd for C25H36NO4430.2588)。
Piericidin M：淡黄色油状物，
Figure BDA0002504323110000043
2.4°(c 0.080,MeOH)；IR(ATR)νmax3381,2920,1471,1456,1412,1190,1124,1026,966,825,775,669cm-1；1H和13C NMR数据见表1；(+)-HR-ESIMS m/z430.2955,[M+H]+(calcd for C24H36NO4498.2952)。
表1化合物piericidinL和piericidinM的1H(700MHz)和13C NMR(175HMz)数据
Figure BDA0002504323110000041
Figure BDA0002504323110000051
ainMeOD,700MHz；b inDMSO,700MHz；
化合物piericidin L和piericidin M的2D NMR相关信息如图1。
化合物piericidin L和piericidin M具有式(I)所示的粉蝶霉素类化合物结构，
Figure BDA0002504323110000052
式(I)；其中，
化合物piericidin L，式(I)中R为
Figure BDA0002504323110000061
化合物piericidin M，式(I)中R为
Figure BDA0002504323110000062
实施例3：支链异构化粉蝶霉素类化合物piericidin L和piericidin M对肾癌细胞的抑制活性
6株癌细胞株订购于中科院上海细胞资源中心：HL-60细胞株(Cat#TCHu 23)；K-562细胞株(Cat#TCHu191)；MOLT-4细胞株(Cat#TCHu224)；786-O细胞株(Cat#TCHu186)，ACHN细胞株(Cat#TCHu199)；OS-RC-2细胞株(Cat#TCHu40)。癌细胞抑制活性实验采用CCK-8检测法。收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。用培养基将待测化合物稀释至合适的作用浓度，按25μl/孔加入细胞。化合物piericidin L和piericidin M的作用终浓度从50μM开始，4倍梯度稀释，9个浓度点。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。吸弃培养基，加入含10％CCK-8的新鲜完全培养基置于37℃培养箱中孵育2-4小时。轻轻震荡后在SpectraMax M5 Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算抑制率。
按下式计算化合物对癌细胞生长的抑制率：
癌细胞生长抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
As:样品的吸光度OA(细胞+CCK-8+待测化合物)
Ac:阴性对照的吸光度OA(细胞+CCK-8+DMSO)
Ab:阳性对照的吸光度OA(培养基+CCK-8+DMSO)
运用软件Graphpad Prism 5并采用计算公式log(inhibitor)vs.normalizedresponse进行IC50曲线拟合并计算出IC50值。
支链异构化粉蝶霉素类化合物piericidin L和piericidin M对6株癌细胞株的增殖抑制作用见表2：
表2化合物piericidinL和piericidinM对6株癌细胞的增殖抑制作用(IC50,μM)
piericidinL piericidinM
HL-60 12.3 9.8
K562 >50 >50
MOLT-4 >50 >50
ACHN >50 >50
786-O >50 >50
OS-RC-2 2.2 4.5
通过对6株癌细胞的增殖抑制活性评价发现，支链异构化粉蝶霉素类化合物piericidin L和piericidin M对人肾癌细胞OS-RC-2具有选择性的抑制活性，半数抑制率IC50分别为2.2和4.5μM。
为了进一步研究piericidin L和piericidin M抑制人肾癌细胞OS-RC-2的活性，取对数生长期的OS-RC-2细胞，调整细胞浓度为2×106/ml，接种于50mL培养瓶内，分三批，每批两个化合物各分4组，1组为空白对照，2、3、4组分别加入piericidin L或piericidinM，使其终浓度为1.25、2.5和5.0μM。细胞贴壁后，更换培养液并加药，培养至48h光镜观察照相。收集的细胞用4℃预冷的PBS洗涤，离心1000r/min，2×5min。缓冲液重悬细胞后，取100μL细胞悬液于流式管内，加入5μLAnnexin-V和10μLPI溶液，室温避光15min后，流式细胞仪进行检测。
细胞周期分析发现，piericidin L或piericidin M处理后，OS-RC-2细胞处于G0/G1期细胞百分含量减少、S期细胞含量基本不变、G2/M期细胞含量明显增多(图2)。细胞凋亡分析发现，piericidin L(1.25、2.5和5.0μM)处理导致的细胞凋亡率分别为6.83％、9.00％和13.9％；piericidin M(1.25、2.5和5.0μM)处理后，细胞凋亡率分别为5.10％、10.2％和11.1％(图3)。
综上，实验显示，在piericidin L或piericidin M具有选择性地抑制OS-RC-2肾癌细胞的活性中，并以浓度依赖型方式使肾癌OS-RC-2细胞周期G2/M期受阻，并诱导细胞凋亡。因此，支链异构化粉蝶霉素类化合物piericidin L或piericidin M可以做为抗肾癌药物开发的先导化合物。

Claims (6)

1.式(I)所示的任一粉蝶霉素类化合物或其药用盐，
Figure FDA0002504323100000011
化合物piericidin L，式(I)中R为
Figure FDA0002504323100000012
化合物piericidin M，式(I)中R为
Figure FDA0002504323100000013
2.权利要求1所述的化合物piericidin L和/或piericidinM，或其药用盐在制备抗肾癌药物中的应用。
3.一种抗肾癌药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成份的权利要求1所述的化合物piericidin L和/或piericidin M，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。
4.一种权利要求1所述的化合物piericidin L和/或piericidin M的制备方法，其特征在于，是从链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855的发酵培养物中分离制备得到piericidin L和/或piericidin M。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855的发酵培养物用乙酸乙酯萃取，萃取物浓缩后得到提取物，提取物经硅胶柱层析，顺序用石油醚、石油醚：二氯甲烷1：1v/v、二氯甲烷、二氯甲烷：甲醇100：1v/v、二氯甲烷：甲醇100：2v/v、二氯甲烷：甲醇100：3v/v、二氯甲烷：甲醇100：4v/v、二氯甲烷：甲醇100：5v/v、甲醇洗脱，收集石油醚：二氯甲烷1：1v/v洗脱的馏分S2，S2经制备HPLC纯化得到化合物piericidin L和piericidin M。
6.链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855在制备权利要求1所述的化合物piericidinL和/或piericidin M中的应用。
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