CN109384823B - 两个粉蝶霉素葡萄糖苷及其在抗肾癌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了两个粉蝶霉素葡萄糖苷及其在抗肾癌药物中的应用。本发明首次揭示了粉蝶霉素葡萄糖苷glucopiericidin A和7‑demethylglucopiericidin A对三种肾癌细胞的抑制活性，这类粉蝶霉素葡萄糖苷可以用于制备抗肾癌药物。因此本发明为开发新的抗肾癌药物提供了备选化合物，对开发中国海洋微生物药物资源具有重要的意义。

Description

两个粉蝶霉素葡萄糖苷及其在抗肾癌药物中的应用
技术领域：
本发明属于微生物天然产物领域，具体涉及两个微生物来源粉蝶霉素葡萄糖苷及其在制备抗肾癌药物中的应用。
背景技术：
长期以来，恶性肿瘤已成为严重危害人类生命和生活质量的主要疾病之一。据报道，恶性肿瘤已经成为我国居民首要死因，而且，中国恶性肿瘤死亡率近20年来不断呈现上升趋势，甚至处于世界恶性肿瘤死亡率的前列。对于恶性肿瘤的治疗，天然产物及其衍生物药物发挥着重要作用。据报道，1981年到2008年间，天然产物来源的抗肿瘤药物占上市抗肿瘤药物的60％以上，而且，新型天然产物及其衍生物作为新的抗肿瘤药物所占数量还在不断增加。肾癌是世界十大致死癌症之一，在我国泌尿系肿瘤中发病率仅次于膀胱癌。研究发现，肾癌患者中30％发生转移，另有30％在10年内有发生转移的危险，并且转移性肾癌对放化疗及系统性治疗具有较高的耐受性。
粉蝶霉素类(Piericidins)是微生物来源的α-pyridone类抗生素，截至2017年，现已发现41个piericidins天然产物，均由陆地和海洋来源的放线菌产生。粉蝶霉素类报道有杀虫、抗菌等活性，对部分肿瘤细胞也有抑制活性，但是作用机制研究非常薄弱，抗肿瘤潜力有待进一步挖掘。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供如式(Ⅰ)所示的两个粉蝶霉素葡萄糖苷glucopiericidinA,7-demethylglucopiericidin A，或其药用盐。
Figure BDA0001862508460000021
所述的粉蝶霉素类化合物glucopiericidin A，其结构式如式(I)所示，其中R＝CH3；
所述的粉蝶霉素类化合物7-demethylglucopiericidin A，其结构式如式(I)所示，其中R＝H。
本发明人通过对一株红树林底泥来源的链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855(公开于专利申请号201710344174.3，其于2017年4月10日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址：中国、武汉、武汉大学，保藏日期为2017年4月10日，保藏编号为：CCTCC NO：M2017186)进行摇床放大发酵和提取纯化，获得两个粉蝶霉素葡萄糖苷glucopiericidin A和7-demethylglucopiericidin A。
通过对两个粉蝶霉素葡萄糖苷的体外抗肾癌活性评价发现，glucopiericidin A和7-demethylglucopiericidin A对人肾小管上皮细胞(正常组织细胞)HK-2的细胞毒作用较弱，显示毒性较小；glucopiericidin A对人肾癌细胞ACHN细胞具有选择性抑制活性(半数抑制率IC50 0.21μM)，强于阳性药索拉菲尼和同类天然产物Piericidin A。7-Demethylglucopiericidin A对三株肾癌细胞ACHN、OS-RC-2和786-O均有较强的广谱抑制活性(IC500.31-2.6μM)，均强于索拉菲尼对相应细胞的抑制活性。对肾癌ACHN细胞的抑制活性与piericidin A相当，但对肾癌OS-RC-2和786-O的抑制活性均强于piericidin A。7-Demethylglucopiericidin A在0.2μM浓度下可显著诱导肾癌细胞ACHN的细胞凋亡。
本发明的两个粉蝶霉素葡萄糖苷glucopiericidin A和7-demethylglucopiericidin A相对于piericidin A而言，主要是在化学结构上增加了葡萄糖基片段，不仅增强了抗肾癌活性，而且增加了化合物的极性，改善油水分配系数，从而比piericidin A具有更好的成药性。因此，该类化合物可以做为抗肾癌药物开发的先导化合物。
因此本发明的第二个目的是提供如式(Ⅰ)所示的两个粉蝶霉素葡萄糖苷glucopiericidin A和/或7-demethylglucopiericidin A，或其药用盐在制备抗肾癌药物中的应用。
本发明的第三个目的是提供一种抗肾癌药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成份的如式(Ⅰ)所示的粉蝶霉素葡萄糖苷glucopiericidin A和/或7-demethylglucopiericidin A，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。
本发明的第四个目的是提供上述粉蝶霉素葡萄糖苷glucopiericidin A和/或7-demethylglucopiericidin A的制备方法，是从链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855的发酵培养物中制备分离得到的。
优选，具体步骤如下：将链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855的发酵物用乙酸乙酯萃取后，萃取物浓缩后得到提取物，提取物经硅胶柱层析，顺序用石油醚；石油醚：二氯甲烷1:1v/v；二氯甲烷；二氯甲烷：甲醇100:1v/v；100:2v/v；100:3v/v；100:4v/v；100:5v/v；甲醇洗脱，收集二氯甲烷：甲醇＝100:3v/v洗脱的流份，再经纯化得到化合物glucopiericidin A和/或7-demethylglucopiericidin A。
本发明的第五个目的是提供链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855在制备上述粉蝶霉素葡萄糖苷glucopiericidin A和/或7-demethylglucopiericidin A中的应用。
本发明首次揭示了粉蝶霉素葡萄糖苷glucopiericidin A和7-demethylglucopiericidin A对三种肾癌细胞的抑制活性，这类粉蝶霉素葡萄糖苷可以用于制备抗肾癌药物。因此本发明为开发新的抗肾癌药物提供了备选化合物，对开发中国海洋微生物药物资源具有重要的意义。
本发明涉及的链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国.武汉.武汉大学，保藏日期为2017年4月20日，保藏编号为CCTCCNO:M2017186，其公开于中国专利-申请号CN201710344174.3中。
附图说明：
图1.Glucopiericidin A质谱图；
图2.Glucopiericidin A的1H-NMR谱(in DMSO-d6,700MHz)；
图3.Glucopiericidin A的13C-NMR谱(in DMSO-d6,175MHz)；
图4.化合物7-Demethylglucopiericidin A的重要COSY,HMBC和NOESY相关信息；
图5.粉蝶霉素葡萄糖苷7-Demethylglucopiericidin A对肾癌细胞ACHN的细胞凋亡图。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：粉蝶霉素葡萄糖苷glucopiericidin A和7-demethylglucopiericidinA的制备
1.Streptomyces sp.HBERC-58855的固体培养
链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855(保藏编号为CCTCC NO:M 2017186)是从红树林底泥分离得到，该菌种保存于ISP-2培养基斜面，ISP-2培养基组成为：酵母提取粉4g，葡萄糖4g，麦芽提取粉10g，粗海盐30g，琼脂粉20g，水1000mL，pH 7.2-7.4，灭菌备用。
2、Streptomyces sp.HBERC-58855的放大发酵
取少量斜面Streptomyces sp.HBERC-58855菌种进行种子发酵培养。培养基为甘露醇20克，豆胨10克，豆油2.5克，磷酸氢二钾0.35克，950毫升去离子水，调pH7.0，定容至1000毫升，500毫升三角瓶装100毫升，灭菌备用。培养条件为：28℃，120转/每分。培养96小时后，进行扩大培养，培养体积扩大到3L，培养基和培养条件不变。培养48小时后，进行罐体发酵，发酵体积为30L，发酵培养基为葡萄糖10克，可溶性淀粉10克，棉籽粉25克，酵母提取物3克，碳酸钙5克，氯化钠2克，950毫升去离子水，调pH7.0，定容至1000mL，灭菌备用。28℃，培养120小时后，得到发酵液，取发酵液用乙酸乙酯萃取，萃取物干燥后得到Streptomycessp.HBERC-58855菌株发酵物的干燥提取物。
3、提取分离
将Streptomyces sp.HBERC-58855菌株发酵物的干燥提取物用少量甲醇溶解后硅胶拌样，进行中压硅胶柱层析(200-300目)，洗脱液为石油醚：二氯甲烷：甲醇系统梯度洗脱(即顺序用石油醚；石油醚：二氯甲烷1:1v/v；二氯甲烷；二氯甲烷：甲醇100:1v/v；100:2v/v；100:3v/v；100:4v/v；100:5v/v；甲醇洗脱)，得到9个洗脱部位S1-S9(分别由石油醚；石油醚：二氯甲烷1:1v/v；二氯甲烷；二氯甲烷：甲醇100:1v/v；100:2v/v；100:3v/v；100:4v/v；100:5v/v；甲醇洗脱的流份)。S6部位(二氯甲烷：甲醇＝100:3v/v洗脱的流份)经制备HPLC(Hitachi-L2130液相色谱仪,Hitachi L-2455DAD检测器,Phenomenex ODS色谱柱,250mm×10.0mm i.d.,5μm,流动相：乙腈:水65:35v/v洗脱，流速为1.5ml/min)进行反复分离纯化，得到纯化的化合物1(glucopiericidin A，Rt＝13.3min,65％乙腈)(235mg)和化合物2(7-demethylglucopiericidin A，Rt＝12.1min,65％乙腈)(12.2mg)。
实施例2：Glucopiericidin A和7-demethylglucopiericidin A结构鉴定
1.Glucopiericidin A结构鉴定
质谱分析化合物1(Glucopiericidin A)的分子离子峰为600.3[M+Na]+(图1)，得到其分子量为577。核磁共振H谱(图2)和C谱(图3)与文献报道的Glucopiericidin A(JAntibiot.1987,40,149-156.)一致，因此鉴定该化合物为Glucopiericidin A。
Figure BDA0001862508460000061
所述的粉蝶霉素类化合物glucopiericidin A，其结构式如式(I)所示，其中R＝CH3；
2.7-Demethylglucopiericidin A结构鉴定
化合物2(7-Demethylglucopiericidin A)：淡黄色油状物，
Figure BDA0001862508460000062
1.95°(c 0.20,MeOH)；IR(ATR)νmax 3317,2928,1472,1456,1124,1076,1016,651,592,548cm-1；CD(0.200mg/ml,MeOH),λmax(Δε)236(1.9),200(-3.5)；1H和13C NMR数据见表1；(+)-HR-ESIMS m/z564.3185[M+H]+(calcd for C24H36NO4 564.3128)。
表1.7-Demethylglucopiericidin A的1H NMR和13C NMR(700MHz，CD3OD)数据.
Figure BDA0001862508460000071
Figure BDA0001862508460000081
化合物7-Demethylglucopiericidin A化学结构由核磁共振二维谱(2D NMR)分析推导获得，其主要的COSY,HMBC和NOESY相关信息如图4：
Figure BDA0001862508460000082
由此确定化合物2的结构如式(I)所示，其中R＝H，命名化合物2为化合物7-demethylglucopiericidin A，其为未见报道的新化合物。
实施例3：Glucopiericidin A和7-demethylglucopiericidin A对肾癌细胞的抑制活性
三株人肾癌：细胞株订购于中科院上海细胞资源中心：786-O人肾癌细胞株(Cat#TCHu186)ACHN人肾癌细胞株(Cat#TCHu199)；OS-RC-2人肾癌细胞株(Cat#TCHu40)。人肾小管上皮细胞HK-2由南方医科大学药学院提供。
同类型天然产物粉蝶霉素A(Piericidin A)和用于治疗肾癌的上市药物索拉菲尼(Sorafenib)作为阳性对照。
细胞抑制活性实验采用CCK-8检测法。收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。用培养基将待测化合物稀释至合适的作用浓度，按25μl/孔加入细胞。对于ACHN细胞，受试化合物的作用终浓度从20μM开始，4倍梯度稀释，9个浓度点；对于786-O,OS-RC-2和HK-2细胞，受试化合物作用浓度从100μM开始，4倍梯度稀释，9个浓度点。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。吸弃培养基，加入含10％CCK-8的新鲜完全培养基置于37℃培养箱中孵育2-4小时。轻轻震荡后在SpectraMax M5Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算抑制率。
按下式计算化合物对细胞生长的抑制率：
细胞生长抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
As:样品的吸光度OA(细胞+CCK-8+待测化合物)
Ac:阴性对照的吸光度OA(细胞+CCK-8+DMSO)
Ab:阳性对照的吸光度OA(培养基+CCK-8+DMSO)
运用软件Graphpad Prism 5并采用计算公式log(inhibitor)vs.normalizedresponse进行IC50曲线拟合并计算出IC50值。
化合物对四株细胞株的增殖抑制作用见表2：
表2.Glucopiericidin A和7-demethylglucopiericidin A对四株细胞株的增殖抑制作用(IC50,μM)
Figure BDA0001862508460000101
通过对两个粉蝶霉素葡萄糖苷的体外抗肾癌活性评价发现，glucopiericidin A和7-demethylglucopiericidin A对人肾小管上皮细胞(正常组织细胞)HK-2的细胞毒作用较弱，显示毒性较小；glucopiericidin A对人肾癌细胞ACHN细胞具有选择性抑制活性(半数抑制率IC500.21μM)，强于阳性药索拉菲尼和同类天然产物Piericidin A。7-Demethylglucopiericidin A对三株肾癌细胞ACHN、OS-RC-2和786-O均有较强的广谱抑制活性(IC500.31-2.6μM)，均强于索拉菲尼对相应细胞的抑制活性。对肾癌ACHN细胞的抑制活性与piericidin A相当，但对肾癌OS-RC-2和786-O的抑制活性均强于piericidin A。因此，glucopiericidin A和7-demethylglucopiericidin A在抗肾癌方面的应用价值优于piericidin A。
实施例4：7-Demethylglucopiericidin A对肾癌细胞ACHN细胞凋亡的作用
取对数生长期的ACHN细胞，调整细胞浓度为2×106/ml，接种于50mL培养瓶内，分三批，每批分四组，1组为空白对照，2、3、4组分别加入7-Demethylglucopiericidin A，使其终浓度为100,200和400nM。细胞贴壁后,更换培养液并加药,其中两批分别培养24h和48h,光镜观察照相后进行消化并收集细胞，第三批培养至72小时光镜观察照相。收集的细胞4℃预冷PBS洗涤,离心1 000r/min,2×5min。缓冲液重悬细胞后,取100μL细胞悬液于流式管内,加入5μL Annexin-V和10μL PI溶液,室温避光15min后,流式细胞仪进行检测。
不同浓度7-Demethylglucopiericidin A作用下肾癌细胞ACHN的细胞凋亡图见图5。结果显示7-Demethylglucopiericidin A在200nM和400nM剂量下可明显诱导ACHN细胞的细胞凋亡。
7-Demethylglucopiericidin A在0.2μM浓度下可显著诱导肾癌细胞ACHN的细胞凋亡。因此，该类化合物可以做为抗肾癌药物开发的先导化合物。
综上，本发明为研制新的抗肾癌药物提供了新的候选化合物，对中国自主知识产权的新药开发具有重要的意义。

Claims (6)

1.如式(Ⅰ)所示的粉蝶霉素类化合物，
Figure FDA0002591181510000011
化合物7-demethylglucopiericidin A，R＝H。
2.化合物glucopiericidin A和/或7-demethylglucopiericidin A，或其药用盐在制备抗肾癌药物中的应用；
所述的化合物glucopiericidin A、7-demethylglucopiericidin A的结构式如下所示，
Figure FDA0002591181510000012
化合物glucopiericidin A，R＝CH3；
化合物7-demethylglucopiericidin A，R＝H。
3.一种抗肾癌药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成份的权利要求1所述的粉蝶霉素7-demethylglucopiericidin A，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。
4.一种粉蝶霉素葡萄糖苷glucopiericidin A和/或7-demethylglucopiericidin A的制备方法，其特征在于，是从链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855的发酵培养物中制备分离得到的；
所述的化合物glucopiericidin A、7-demethylglucopiericidin A的结构式如下所示，
Figure FDA0002591181510000021
化合物glucopiericidin A，R＝CH3；
化合物7-demethylglucopiericidin A，R＝H。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：将链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855的发酵物用乙酸乙酯萃取后，萃取物浓缩后得到提取物，提取物经硅胶柱层析，顺序用石油醚；石油醚：二氯甲烷1:1v/v；二氯甲烷；二氯甲烷：甲醇100:1v/v；100:2v/v；100:3v/v；100:4v/v；100:5v/v；甲醇洗脱，收集二氯甲烷：甲醇＝100:3v/v洗脱的流份，再经纯化得到化合物glucopiericidin A和/或7-demethylglucopiericidin A。
6.链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855在制备粉蝶霉素葡萄糖苷glucopiericidinA和/或7-demethylglucopiericidin A中的应用；
所述的化合物glucopiericidin A、7-demethylglucopiericidin A的结构式如下所示，
Figure FDA0002591181510000022
化合物glucopiericidin A，R＝CH3；
化合物7-demethylglucopiericidin A，R＝H。
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