CN107475146A - 一种链霉菌及其代谢产物粉蝶霉素类化合物在抗肾癌中的应用 - Google Patents

一种链霉菌及其代谢产物粉蝶霉素类化合物在抗肾癌中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种链霉菌及其代谢产物粉蝶霉素类化合物在抗肾癌中的应用。本发明链霉菌Streptomyces sp.HBERC‑58855，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国.武汉.武汉大学，保藏日期为2017年4月20日，保藏编号为CCTCC NO:M 2017186。本发明链霉菌Streptomyces sp.HBERC‑58855的16sRNA的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。本发明首次从链霉菌Streptomyces sp.HBERC‑58855中发酵提取得到粉蝶霉素类化合物Piericidin A、Piericidin A2、Piericidin C2、IT‑143‑A、IT‑143‑B和Piericidin s3a，并将其应用于制备抗肾癌的药物中，为新的抗肾癌药物的开发提供了备选化合物，同时对海洋微生物的药物资源开发具有重要意义。

Description

一种链霉菌及其代谢产物粉蝶霉素类化合物在抗肾癌中的 应用
技术领域
本发明属微生物及其天然的产物应用技术领域，更具体地说，本发明涉及一种链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855及其发酵提取得到的粉蝶霉素类化合物的应用。
背景技术
长期以来，恶性肿瘤已成为严重危害人类生命和生活质量的主要疾病之一。对于恶性肿瘤的治疗，天然产物及其衍生物药物发挥着重要作用。据报道，1981年到2008年间，天然产物来源的抗肿瘤药物占上市抗肿瘤药物的60％以上，而且，新型天然产物及其衍生物作为新的抗肿瘤药物所占数量还在不断增加。
肾癌是世界十大致死癌症之一，在我国泌尿系肿瘤中发病率仅次于膀胱癌。研究发现，肾癌患者中30％发生转移，另有30％在10年内有发生转移的危险，并且转移性肾癌对放化疗及系统性治疗具有较高的耐受性。
粉蝶霉素类(Piericidins)是微生物来源的α-pyridone类抗生素，现已发现40个piericidins天然产物，均由陆地和海洋来源的放线菌产生。据报道，粉蝶霉素类化合物有杀虫、抗菌等活性，对部分肿瘤细胞也有抑制活性，但其作用机制研究非常薄弱，抗肿瘤潜力有待进一步挖掘。
发明内容
本发明的目的在于：克服现有技术中对粉蝶霉素类化合物的研究中存在的不足，提供一种链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855，该链霉菌可发酵提取到多种粉蝶霉素类化合物，并且这些粉蝶霉素类化合物均可用于制备抗肾癌的药物。
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种红树林底泥来源的链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国.武汉.武汉大学，保藏日期为2017年4月10日，保藏编号为CCTCC NO:M 2017186。
本发明链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855的16sRNA的核苷酸序列如SEQ IDNO:1所示。
本发明链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855经发酵，可提取到一种新的粉蝶霉素类化合物Piericidin s3a，其结构式如式(I)所示：
其中，R1为H，R2为CH2OH，X为
本发明所述粉蝶霉素类化合物Piericidin s3a对人肾癌OS-RC-2细胞具有抑制活性，并对人肾透明细胞腺癌786-O细胞和人肾上腺癌ACHN细胞具有一定的选择性，因此可用于制备抗肾癌的药物。
另外，本发明还首次通过上述链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855发酵提取得到粉蝶霉素类化合物Piericidin A、Piericidin A2、Piericidin C2、 IT-143-A、IT-143-B和Piericidin s3a；其中，所述粉蝶霉素类化合物Piericidin A的结构式如式(II)所示：
其中，R为H，X为
所述粉蝶霉素类化合物Piericidin A2的结构式如式(III)所示：
其中，R为CH3，X为
所述粉蝶霉素类化合物Piericidin C2的结构式如式(IV)所示：
其中，X为
所述粉蝶霉素类化合物IT-143-A的结构式如式(V)所示：
其中，R1为CH3，R2为CH3，X为
所述粉蝶霉素类化合物IT-143-B的结构式如式(VI)所示：
其中，R1为H，R2为CH3，X为
本发明还提供了一种抗肾癌药物，其包括有效剂量的作为活性成分的粉蝶霉素类化合物或其药物盐，和药学上可接受的载体；其中，所述粉蝶霉素类化合物为PiericidinA、Piericidin A2、Piericidin C2、IT-143-A、IT-143-B 和Piericidin s3a。
相对于现有技术，本发明具有如下优点：
本发明首次发现链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855，并从链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855中发酵提取得到新的粉蝶霉素类化合物 Piericidin s3a，还将其应用于制备抗肾癌的药物中；另外通过本发明链霉菌 Streptomyces sp.HBERC-58855发酵提取还可得到粉蝶霉素类化合物 Piericidin A、Piericidin A2、PiericidinC2、IT-143-A、IT-143-B，均可应用于制备抗肾癌的药物中，为新的抗肾癌药物的开发提供了备选化合物，同时对海洋微生物的药物资源开发具有重要意义。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式，对本发明链霉菌Streptomyces sp. HBERC-58855及其发酵提取得到的粉蝶霉素类化合物的应用、有益效果进行详细说明。
图1为本发明链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855菌株发酵物的 HPLC/HRMS图，其中，1表示粉蝶霉素类化合物Piericidin A，2表示粉蝶霉素类化合物Piericidin A2，3表示粉蝶霉素类化合物Piericidin C2，4表示粉蝶霉素类化合物IT-143-A，5表示粉蝶霉素类化合物IT-143-B，6表示粉蝶霉素类化合物Piericidin s3a。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明，实施例的参数、比例等可因地制宜做出选择而对结果并无实质性影响。
实施例1链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855培养、鉴定、发酵及HPLC 分析
1.链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855的固体培养
链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855是从红树林底泥分离得到，该菌种保存于ISP-2培养基斜面，ISP-2培养基组成为：酵母提取粉4g，葡萄糖4g，麦芽提取粉10g，粗海盐30g，琼脂粉20g，水1000mL，pH 7.2～7.4。
2.链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855的16s rRNA基因鉴定
利用微波法提取链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855的基因组DNA 并取部分作为模板，利用16S通用引物，用Trans基因公司的rTaqase，在58℃为退火温度等条件下进行PCR扩增，扩增的PCR产物进行TA克隆和化学转化，送阳性克隆子进行测序。然后对获得的序列进行拼接和 BLAST比对分析，其16s rRNA基因如SEQ ID NO:1所示。
3.链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855的发酵
取少量链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855进行种子发酵培养，培养基为甘露醇20克，豆胨10克，豆油2.5克，磷酸氢二钾0.35克，950毫升去离子水，调pH7.0，定容至1000毫升，500毫升三角瓶装100毫升，培养条件为：28℃，120转/每分。培养96小时后，进行扩大培养，培养体积扩大到3L，培养基和培养条件不变。培养48小时后，进行罐体发酵，发酵体积为30L，发酵培养基为葡萄糖10克，可溶性淀粉10克，棉籽粉 25克，酵母提取物3克，碳酸钙5克，氯化钠2克，950毫升去离子水，调pH7.0，定容至1000mL，28℃，培养120小时后，发酵液放罐，用乙酸乙酯萃取。
4.链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855代谢产物的HPLC/HRMS分析
对上述发酵产物乙酸乙酯萃取液进行减压旋蒸浓缩，得到提取物并干燥。用甲醇溶解少量提取物于1.5mL的EP管中，14000rpm告诉离心10 min，取上清10μL到进样管中进行HPLC分析和HPLC/HRMS分析。HPLC 分析的条件为：Waters e 2695HPLC，Waters 2996PAD检测器，C18反相分析柱(2.1×150mm,3.5μm,sunfireTM,Waters)，流动相为85％甲醇(甲醇水系统)，流速为0.3ml/min。
检测的结果如图1所示。
实施例2粉蝶霉素类化合物的分离纯化和结构鉴定
链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855菌株发酵物的干燥提取物少量甲醇溶解后硅胶拌样，进行中压硅胶柱层析(200-300目)，洗脱液为石油醚：二氯甲烷：甲醇系统梯度洗脱。得到8个洗脱部位S1-S8(石油醚；石油醚：二氯甲烷2:1；二氯甲烷；二氯甲烷：甲醇200:1；100:1；50:1；30:1；甲醇)。S2部位经制备HPLC进行反复分离纯化，得到纯化的化合物1(Piericidin A、242mg)、4(112mg)、5(67mg)和6(14mg)。S3部位经制备HPLC进行反复分离纯化，得到纯化的化合物1(82mg)、2(24mg)和3 (32mg)。
以上6个化合物的高分辨质谱HRMS与图1中一致。6个化合物的核磁共振H谱和C谱归属见表1和表2。根据核磁共振H谱和C谱的数据，化合物2-5鉴定为piericidin A2、piericidin C2、IT-143-A和IT-143-B。化合物6与化合物5的H谱和C谱的数据相似，唯一的变化是化合物5的在 13位相连的甲基(CH3；δH 1.63,s；δC 16.6,q)不复存在，取而代之的是连氧亚甲基(O-CH2；δH 3.66,s；δC 70.5,t)。同时结合化合物6的高分辨质谱信息 HRMS:[M+H]+＝472.3129；建议分子式为C28H41NO5。因此化合物6鉴定为如式(I)所示的结构，命名为Piericidin s3a，为新结构化合物。
表1.粉蝶霉素类化合物1～6的核磁共振H谱数据(500MHz,TMS为内标, ppm)
*信号重叠
表2.粉蝶霉素类化合物1～6的核磁共振C谱数据(125MHz,TMS为内标,ppm)
实施例3粉蝶霉素类化合物的对三株肾癌细胞的抑制活性
三株人肾癌细胞株订购于中科院上海细胞资源中心：786-O人肾癌细胞株 (Cat#TCHu186)；ACHN人肾癌细胞株(Cat#TCHu199)；OS-RC-2人肾癌细胞株(Cat#TCHu40)。
肾癌细胞抑制活性实验采用CCK-8检测法。收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。用培养基将待测化合物稀释至合适的作用浓度，按25μl/孔加入细胞。对于ACHN细胞，PA和阳性对照药(顺铂) 的作用终浓度从20μM开始，4倍梯度稀释，9个浓度点；对于786-O和OS-RC-2 细胞，PA和顺铂的作用浓度从100μM开始，4倍梯度稀释，9个浓度点。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。吸弃培养基，加入含10％CCK-8的新鲜完全培养基置于37℃培养箱中孵育2-4小时。轻轻震荡后在SpectraMax M5Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650 nm处吸光度作为参比，计算抑制率。
按下式计算化合物对癌细胞生长的抑制率：
癌细胞生长抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
As:样品的吸光度OA(细胞+CCK-8+待测化合物)
Ac:阴性对照的吸光度OA(细胞+CCK-8+DMSO)
Ab:阳性对照的吸光度OA(培养基+CCK-8+DMSO)
运用软件Graphpad Prism 5并采用计算公式log(inhibitor)vs.normalizedresponse进行IC50曲线拟合并计算出IC50值。
粉蝶霉素类化合物1～6对三株肾癌细胞株的增殖抑制作用见表3：
表3.粉蝶霉素类化合物1～6的对三株肾癌细胞株的增殖抑制作用(IC50,μM)
OS-RC-2 786-O ACHN
1 5.16 29.93 0.40
2 16.45 50.34 14.15
3 22.37 >100 >100
4 20.52 61.12 22.06
5 42.11 72.02 48.45
6 30.93 >100 >100
通过对这6个粉蝶霉素类化合物的体外抗肾癌活性评价，发现所有粉蝶霉素类化合物对人肾癌OS-RC-2细胞具有不同强度的抑制活性(IC50 5.16～42.11μM)；而对人肾透明细胞腺癌786-O细胞和人肾上腺癌ACHN细胞具有一定的选择性，粉蝶霉素类化合物3和6对786-O和ACHN细胞没有明显的抑制活性(IC50>100 μM)，而粉蝶霉素类化合物1,2,4和5具有不同强度的抑制活性(IC50 0.40～72.02 μM)。因此，该类粉蝶霉素类化合物可以做为抗肾癌药物开发的先导化合物。
根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制。
SEQ ID NO:1 链霉菌Streptomyces sp. HBERC-58855
tccaccttcg acagctccct cccacaaggg gttgggccac cggcttcggg tgttaccgac 60
tttcgtgacg tgacgggcgg tgtgtacaag gcccgggaac gtattcaccg cagcaatgct 120
gatctgcgat tactagcgac tccgacttca tggggtcgag ttgcagaccc caatccgaac 180
tgagaccggc tttttgagat tcgctccacc tcgcggtatc gcagctcatt gtaccggcca 240
ttgtagcacg tgtgcagccc aagacataag gggcatgatg acttgacgtc gtccccacct 300
tcctccgagt tgaccccggc ggtctcccgt gagtccccag caccacaagg gcctgctggc 360
aacacgggac aagggttgcg ctcgttgcgg gacttaaccc aacatctcac gacacgagct 420
gacgacagcc atgcaccacc tgtacaccga ccacaagggg gcgcccatct ctggacgttt 480
ccggtgtatg tcaagccttg gtaaggttct tcgcgttgcg tcgaattaag ccacatgctc 540
cgccgcttgt gcgggccccc gtcaattcct ttgagtttta gccttgcggc cgtactcccc 600
aggcggggca cttaatgcgt tagctgcggc acggacaacg tggaatgttg cccacaccta 660
gtgcccaccg tttacggcgt ggactaccag ggtatctaat cctgttcgct ccccacgctt 720
tcgctcctca gcgtcagtat cggcccagag atccgccttc gccaccggtg ttcctcctga 780
tatctgcgca tttcaccgct acaccaggaa ttccgatctc ccctaccgaa ctctagcctg 840
cccgtatcga ctgcagaccc ggggttaagc cccgggcttt cacaaccgac gtgacaagcc 900
gcctacgagc tctttacgcc caataatttc yggacaacgc tcgcgcccta cgtattaccg 960
cggctgctgg cacgtagtta gccggcgctt cttctgcagg taccgtcact ttcgcttctt 1020
csctgctgaa agaggtttac aacccgaagg ccgtcatccc tcacgcggcg tcgctgcatc 1080
aggctttcgc ccattgtgca atattcccca ctgctgcctc ccgtaggagt ctgggccgtg 1140
tctcagtccc agtgtggccg gtcgccctct caggccggct acccgtcgtc gccttggtga 1200
gccactacct caccaacaag ctgataggcc gcgggctcat cctgcaccgc cggagctttc 1260
gaaccgtctg gatgcccaga cggatcagta tccggtatta gaccccgttt ccagggcttg 1320
tcccagagtg cagggcagat tgcccacgtg ttactcaccc gttcgccact aatccccacc 1380
gaagtggttc atcgttcgac ttgcatgtgt taagcacgcc gccagcgttc gtcctgagcc 1440
aggttcaaaa ctcta 1455

Claims (5)

1.一种链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国.武汉.武汉大学，保藏日期为2017年4月10日，保藏编号为CCTCC NO:M2017186。
2.权利要求1所述的链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855，其特征在于，其16sRNA的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
3.一种粉蝶霉素类化合物Piericidin s3a，其特征在于，由权利要求1或2所述链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855发酵提取得到，所述粉蝶霉素类化合物Piericidin s3a的结构式如式(I)所示：
其中，R1为H，R2为CH2OH，X为
4.权利要求3所述粉蝶霉素类化合物Piericidin s3a在制备抗肾癌的药物中的应用。
5.一种抗肾癌药物，其特征在于，包括有效剂量的作为活性成分的粉蝶霉素类化合物或其药物盐，和药学上可接受的载体；其中，所述粉蝶霉素类化合物是由权利要求1或2所述链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855发酵提取得到的Piericidin A、Piericidin A2、Piericidin C2、IT-143-A、IT-143-B和Piericidin s3a；其中，所述粉蝶霉素类化合物Piericidin A的结构式如式(II)所示：
其中，R为H，X为
所述粉蝶霉素类化合物Piericidin A2的结构式如式(III)所示：
其中，R为CH3，X为
所述粉蝶霉素类化合物Piericidin C2的结构式如式(IV)所示：
其中，X为
所述粉蝶霉素类化合物IT-143-A的结构式如式(V)所示：
其中，R1为CH3，R2为CH3，X为
所述粉蝶霉素类化合物IT-143-B的结构式如式(VI)所示：
其中，R1为H，R2为CH3，X为
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