CN107674105B - 吲哚咔唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

吲哚咔唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吲哚咔唑类化合物，结构式如式I或式II所示；本发明提供了一种结构特征新颖的吲哚咔唑类化合物，分别具有如式I、式II所示的两种结构式；该类化合物来源于经筛选后的特殊海洋放线菌，再经特定的分离纯化方式后分别得到；该类化合物具有明显的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物及蛋白激酶抑制剂。
Figure DDA0001420390190000011

Description

吲哚咔唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及海洋放线菌培养制备活性化合物领域，具体涉及一种吲哚咔唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
吲哚咔唑类化合物是目前广泛来源于微生物的代谢产物的一类生物碱，该类化合物主要包括staurosporine、K252-a类、rebeccamycin、ED-110以及氮杂吲哚咔唑类和双吲哚马来酰亚胺类衍生物。
研究发现，该类化合物存在广泛的抗肿瘤作用靶点，包括已报道的蛋白激酶、酪氨酸激酶、拓扑异构酶以及和肿瘤、疾病相关的酶等。最具代表的吲哚咔唑类化合物Staurosporine发现于1986年，研究报道具有抗真菌、抗高血压和抗肿瘤等作用，属于一类细胞膜渗透性良好的非选择性蛋白激酶抑制剂，主要作用机制是通过与蛋白激酶相互作用、结合，阻止了生理状况下ATP与蛋白激酶的结合，因此具有抑制该酶活性的能力，影响细胞周期的正常过程。但是进一步研究发现该化合物特异性较差，针对肿瘤细胞和正常细胞具有广泛的抑制作用。
目前，从微生物来源的吲哚咔唑类代谢产物数目颇多，不乏对其进行一系列人工修饰，例如Midostaurin(PKC412)、Lestaurtinib(CEP-701)等，但对于药物开发仍然存在很大空缺，因此发现良好的先导化合物，对于临床前药物开发具有重要的意义。
海洋微生物资源丰富，尤其是海洋放线菌代谢产物多样化，具有广泛的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、免疫抑制等作用。因此从中发现以吲哚咔唑类为主要次级代谢产物的活性菌株，在实验室环境下，培养条件简单，可进一步扩大培养，从而得到更多结构新颖、激酶活性突出的代谢产物，从而应用于与蛋白激酶、酪氨酸激酶等激酶相关的癌症、结核病、糖尿病、疟疾、冠心病、病毒等临床治疗。
发明内容
本发明提供了一种结构特征新颖的吲哚咔唑类化合物，分别具有如式I、式II所示的两种结构式；该类化合物来源于经筛选后的特殊海洋放线菌，再经特定的分离纯化方式后分别得到；该类化合物具有明显的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物及蛋白激酶抑制剂。
具体技术方案如下：
一种吲哚咔唑类化合物，结构式如式I或式II所示：
Figure BDA0001420390170000021
本发明还公开了所述的吲哚咔唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将海洋放线菌接种于高氏一号液体培养基中，摇床培养，获得种子液；
所述的海洋放线菌，采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomyces sp.CICC 11025；
2)将步骤1)所得的种子液接种于大米固体培养基中，静置培养，萃取获得发酵产物；
3)由乙酸乙酯浸泡步骤2)萃取获得的发酵产物，依次经凝胶柱色谱、中压制备液相色谱和高效制备液相色谱，分别获得具有式I、式II结构的化合物。
作为优选，步骤1)中，所述的摇床培养的条件为：在26℃～30℃、130rpm～230rpm的摇床中培养2～4天；进一步优选，在28℃、180rpm的摇床中培养3天。
作为优选，步骤2)中，所述的大米固体培养基，由大米和海水组成，所述的大米的质量和海水的体积之比为30g～50g：50mL～70mL；进一步优选，所述的大米的质量和海水的体积之比为40g：60mL，即按大米质量40g和海水体积60mL配比后经高压湿热灭菌所得。
作为优选，所述的静置培养的条件为：在23℃～33℃下静置培养100～140天；进一步优选，在28℃下静置培养120天。
作为优选，所述的凝胶柱色谱，采用的填料为羟丙基葡聚糖凝胶，洗脱剂为甲醇-水溶液；进一步优选，所述的洗脱剂为甲醇的体积百分数为20～100％的甲醇-水溶液，即甲醇与水的体积比为20：80至100：0。
作为优选，所述的中压制备液相色谱的测定条件为：
色谱柱：C18色谱柱，填料为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：甲醇-水溶液；洗脱程序为梯度洗脱；流速：10mL/min；柱温：28℃；检测波长：292nm。
进一步优选，所述的洗脱程序中，流动相中甲醇的体积百分数为：40～100％；洗脱时间：0～50min。
作为优选，所述的高效制备液相色谱的测定条件为：
色谱柱：C18色谱柱，填料为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：40～60％乙腈/水溶液；洗脱程序为等度洗脱；流速：10mL/min；柱温：28℃；检测波长：292nm。
所述的40～60％乙腈/水溶液是指：流动相中，乙腈的体积百分数为40～60％。
进一步优选：
当用于分离得到结构式如式I所示的吲哚咔唑类化合物时，所述的高效制备液相色谱的测定条件为：
流动相：40～45％乙腈/水溶液；流速：10mL/min；洗脱时间：0～50min；收集37～39min的洗脱液。
当用于分离得到结构式如式Ⅱ所示的吲哚咔唑类化合物时，所述的高效制备液相色谱的测定条件为：
流动相：45～60％乙腈/水溶液；流速：10mL/min；洗脱时间：0～40min；收集11～13min的洗脱液。
经上述特定的分离提纯工艺后，可将结构式分别为式I和式Ⅱ的两种构型的吲哚咔唑类化合物分离开来。
本发明采用人前列腺癌细胞株PC3和蛋白激酶PKCα、ROCKⅡ进行活性评价试验，经试验发现，本发明公开的结构式如式I和式Ⅱ所示的两种化合物能显著抑制PC3的生长，并且具有较好的PKCα、ROCKⅡ抑制活性，充分说明该类化合物具有相关蛋白激酶抑制活性从而发挥细胞毒性作用，因此可制备获得作为蛋白激酶等抑制剂和抗肿瘤药物。
本发明公开的化合物还可制备用于治疗与蛋白激酶、酪氨酸激酶等激酶抑制有关的急、慢性白血病、淋巴癌、乳腺癌、肺癌等癌症，艾滋病，冠心病、糖尿病、老年痴呆症等疾病的药物。
因此，在制备蛋白激酶、酪氨酸激酶等抑制剂和抗肿瘤药物中的应用，用于治疗与激酶有关的癌症具有很好的应用前景。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明筛选特定的链霉菌Streptomyces sp.CICC 11025，经培养发酵，由发酵产物再经特殊的分离纯化手段分别得到了互为手性的吲哚咔唑类化合物；
该吲哚咔唑类化合物结构特征新颖，且具有如式I、式II所示的两种构型，可用于研究吲哚咔唑类化合物绝对构型以及取代基团与生物活性之间关系；且该吲哚咔唑类化合物具有明显的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物及蛋白激酶抑制剂。
附图说明
图1为实施例制备的化合物R-M1-4J单晶衍射立体结构示意图。
具体实施方式
实施例1
一、化合物的发酵
海洋放线菌采用中国普通微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomycessp.CICC 11025；
1)将海洋放线菌接种于500mL锥形瓶中，每瓶含250mL高氏一号液体培养基(每升含：可溶性淀粉10g；氯化钠1g；磷酸氢二钾0.5g；七水和硫酸镁0.5g；氯化亚铁0.01g；海盐25g)，培养条件为28℃、180rpm的摇床中培养3天，获得可用于发酵培养的种子液；
2)将步骤1)所得的种子液接种至大米培养基(大米培养基，由以下组分制成：大米质量40g；海水60mL，置于500ml锥形瓶后经高压湿热灭菌所得)，接种体积为12mL，在28℃下静置培养120天，得到含有本发明具有抗肿瘤活性的化合物的固体发酵产物。
二、化合物的制备
将含有本发明具有抗肿瘤活性的化合物的固体发酵产物用乙酸乙酯等体积浸泡萃取3次，溶剂回收浓缩，获得粗提物。
将所得粗提物进行凝胶柱色谱(填料为羟丙基葡聚糖凝胶LH-20)，洗脱剂为体积百分数20％～100％的甲醇-水体系梯度洗脱，流速：5ml/min，洗脱温度：28℃，每1/4柱体积为一个馏分，TLC分析合并含有目标化合物的馏分，得到含有目标化合物的组分。
对含有目标化合物的组分采用中压制备色谱分离(Sepax Amethyst C-18(10μm,30×400mm)色谱柱，检测波长292nm，填料为十八烷基硅烷键合硅胶)，流动相为体积百分数40％～100％的甲醇-水溶液，采用梯度洗脱，以每分钟1.2个百分比梯度进行洗脱，流速：10ml/min，洗脱温度：28℃，洗脱时间：0～50min，检测波长：292nm，TLC分析合并含有新化合物的馏分，得到含有新化合物的组分。
所得含有新化合物的组分采用高效制备液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长292nm，填料为十八烷基硅烷键合硅胶)，采用的流动相为体积百分数40％～45％乙腈/水体系，柱温为28℃，以10mL/min等度洗脱，收集37～39min的流出液，回收溶剂，得到化合物R-M1-4J。如表1，依据核磁共振数据，其结构如下所示，为式I结构。分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS计算为C28H27N4O4([M+H]+483.2017,calculated 483.2027)，鉴定化合物为4′-epi-N-acetyl-holyrineA，简称为R-M1-4J，具体结构如下：
Figure BDA0001420390170000051
所得含有新化合物的组分采用高效制备液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长292nm)，采用的流动相为体积百分数45％～60％乙腈/水体系，以10mL/min梯度洗脱，收集11～13min流出液，回收溶剂，得到化合物R-M1-5H。依据核磁共振数据，其结构如下所示，为式Ⅱ结构。分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS计算为C27H24N4O4Na([M+Na]+491.1682,calculated 491.1690)，鉴定化合物为4′-N-formyl-holyrineA，简称为R-M1-5H，具体结构如下：
Figure BDA0001420390170000061
化合物R-M1-4J和R-M1-5H的核磁鉴定(1H 500MHz,13C 125.7MHz)，结果如表1所示。
表1
Figure BDA0001420390170000062
Figure BDA0001420390170000071
三、抗肿瘤活性实验
采用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)比色法检测化合物对人前列腺癌细胞株PC3细胞的增殖抑制作用。取对数生长期的细胞，配置成5×104个/mL，以100μl/孔铺于96孔培养板，CO2培养箱中培养24小时，取出培养板后于每孔中加入不同浓度的待测样品，每个浓度设3个复孔，加药完成后，置于CO2培养箱中继续培养72小时后取出培养板，弃去培养液，每孔加入100μl 4℃冰箱预冷的质量百分数10％的三氯醋酸(TCA)固定，静置5分钟后，再将培养板移至4℃冰箱过夜。倒掉固定液，每孔用去离子水洗涤5遍，甩干，空气干燥。每孔加入70μl SRB溶液，室温25℃放置20分钟，去上清液，用质量百分数1％醋酸洗涤5次，空气干燥。结合的SRB用100μl/孔10mmol/L Tris碱液(pH＝10.5)振荡溶解。置于酶标仪中测定各孔光吸收，测定波长为515nm。根据各孔OD值计算药物对细胞增殖抑制率：抑制率＝[1－(OD515给药孔/OD515对照孔)]×100％，根据各浓度抑制率计算半数抑制浓度IC50。
下表2中分别给出了化合物R-M1-4J、R-M1-5H、holyrineA(结构式如下式Ⅲ所示：)和星孢菌素(staurosporine，阳性对照)的半数抑制浓度IC50，对比发现，化合物R-M1-4J具有较强的细胞毒性，化合物R-M1-5H与holyrine A的细胞抑制活性接近。
Figure BDA0001420390170000081
表2
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
R-M1-4J 0.81
R-M1-5H 1.49
holyrine A 1.70
staurosporine(阳性对照) 0.04
四、激酶抑制实验
本实验采用384孔板，测定所得化合物对PKCα、ROCKII激酶的抑制活性，基于实时分辨荧光技术测定抑制作用。将待测化合物配制所需浓度，由激酶缓冲液稀释，激酶、丝氨酸/苏氨酸底物生物素、三磷酸腺苷(ATP)、终止标记物等按照试剂盒说明书配制相应浓度。酶反应阶段，加入4μL待测化合物，2μL激酶，2μLSTL底物生物素，2μLATP在室温或37℃下孵育30min，检测阶段，加入5μL链霉亲和素-XL665和5μL丝氨酸/苏氨酸激酶-抗体-Eu(K)，以乙二胺四乙酸(EDTA)为终止液，常温下孵育1h后采用HRTF测定在λ＝665和620nm下的荧光强度，根据相应信号强度比值计算得出各样品浓度下的抑制率，再根据各浓度抑制率计算对各激酶的半数抑制浓度IC50。
表3
Figure BDA0001420390170000091
结果表明，本发明提供的结构式如式I、式II所示的化合物能在显著抑制PC-3细胞的生长，并且具有很好的PKCα、ROCKII抑制作用，充分说明该类化合物具有明显的激酶抑制活性从而发挥细胞毒性作用，因此可用于制备蛋白激酶抑制剂和抗肿瘤药物。

Claims (10)

1.一种具有ROCKⅡ抑制活性的吲哚咔唑类化合物，其特征在于，结构式如式I所示：
Figure FDA0002336921890000011
2.一种根据权利要求1所述的吲哚咔唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将海洋放线菌接种于高氏一号液体培养基中，摇床培养，获得种子液；
所述的海洋放线菌，采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomyces sp.CICC 11025；
2)将步骤1)所得的种子液接种于大米固体培养基中，静置培养，萃取获得发酵产物；
3)由乙酸乙酯浸泡步骤2)萃取获得的发酵产物，依次经凝胶柱色谱、中压制备液相色谱和高效制备液相色谱，获得具有式I结构的化合物。
3.根据权利要求2所述的吲哚咔唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的摇床培养的条件为：在26℃～30℃、130rpm～230rpm的摇床中培养2～4天。
4.根据权利要求2所述的吲哚咔唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的大米固体培养基，由大米和海水组成，所述的大米的质量和海水的体积之比为30g～50g：50mL～70mL；
所述的静置培养的条件为：在23℃～33℃下静置培养100～140天。
5.根据权利要求2所述的吲哚咔唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的凝胶柱色谱，采用的填料为羟丙基葡聚糖凝胶，洗脱剂为甲醇-水溶液。
6.根据权利要求2所述的吲哚咔唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的中压制备液相色谱的测定条件为：
色谱柱：C18色谱柱，填料为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：甲醇-水溶液；洗脱程序为梯度洗脱；流速：10mL/min；柱温：28℃；检测波长：292nm。
7.根据权利要求6所述的吲哚咔唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的洗脱程序中，流动相：40～100％甲醇/水溶液；流速：10mL/min；洗脱时间：0～50min；检测波长：292nm。
8.根据权利要求2所述的吲哚咔唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的高效制备液相色谱的测定条件为：
色谱柱：C18色谱柱，填料为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：40～60％乙腈/水溶液；洗脱程序为等度洗脱；流速：10mL/min；柱温：28℃；检测波长：292nm。
9.根据权利要求8所述的吲哚咔唑类化合物的制备方法，其特征在于，
分离得到结构式如式I所示的吲哚咔唑类化合物，所述的高效制备液相色谱的测定条件为：
流动相：40～45％乙腈/水溶液；流速：10mL/min；洗脱时间：0-50min；收集37～39min的洗脱液。
10.一种根据权利要求1所述的吲哚咔唑类化合物在制备蛋白激酶抑制剂及制备抗肿瘤药物中的应用。
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