CN106831898B - 具有蛋白激酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有蛋白激酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用，所述的化合物为式I、式II和式III所示的结构。本发明提供的化合物可用于治疗与激酶抑制有关的急、慢性白血病、淋巴癌、乳腺癌、肺癌、肉瘤等癌症，艾滋病，老年痴呆症等疾病的药物。本发明还公开了具有蛋白激酶抑制活性的化合物的制备方法，由放线菌大米固体发酵产生，可通过对发酵物进行乙酸乙酯萃取后，再用硅胶这层析、凝胶柱层析和反相色谱分离纯化得到，易于操作和实施。

Description

具有蛋白激酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及细菌培养制备化合物领域，具体涉及一种具有蛋白激酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
吲哚咔唑类化合物是一类分离自微生物发酵液的生物碱，具有显著的抗肿瘤活性，主要作用于细胞信号转导通路中各种激酶、拓扑异构酶以及细胞周期调控因子。星孢菌素(staurosporine,STA)是从链霉菌Streptomyces staurosporeus中分离得到的吲哚咔唑类生物碱。研究表明STA为强PKC(蛋白激酶C)抑制剂(IC50＝2.7nM)，但是，由于选择性差无法成药。而多个星孢菌素的衍生物目前正作为抗肿瘤药物处于临床研究。天然来源的星孢菌素衍生物UCN-01目前处于治疗乳腺癌和淋巴癌的II期临床研究。结构修饰得到的星孢菌素衍生物PKC-412处于急性髓性白血病的临床Ⅲ期，非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴白血病的临床Ⅱ期；口服lestaurtinib已经于2006年由FDA批准作为治疗急性髓细胞白血病的孤儿药；CEP-2563已经完成了治疗实体瘤的Ⅰ期临床研究；Enzastaurin正处于治疗淋巴瘤的Ⅲ期临床研究。上述实例表明，星孢菌素结构母核对抗肿瘤新药开发具有重要的意义，为一极具开发前景的化合物母核。
蛋白激酶是一种磷酸转移酶，通过催化磷酸基团从ATP(腺苷三磷酸)转移到底物蛋白的受体氨基酸上。特异性蛋白激酶对酶的磷酸化是一种广泛存在的酶活性调节机制，通过灵活可逆的调节方式在真核生物的信号转导链中发挥重要作用。蛋白激酶活性异常已被证明与多种疾病相关，如癌症、免疫系统疾病、神经退行性疾病以及炎症等。因此，蛋白激酶抑制剂，特别是选择性蛋白激酶抑制剂具有很大的新药开发潜力。
发明内容
本发明提供了一种具有蛋白激酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用，具有蛋白激酶抑制活性的吲哚咔唑类化合物结构新颖，该类化合物利用大米培养基发酵方法，从放线菌固体发酵产物中分离制备得到。
一种具有蛋白激酶抑制活性的化合物，为式I、式II、式III结构的化合物；
R1＝H或Me；
R2＝H,Me,OMe,OH或CO；
R3＝H,Me,OMe或OH；
R4＝H或OH；
R5＝H或OH；
R6＝H,Me,OMe,OH,NH2,NHMe,NHCOMe,NMe2,COOH或COOMe；
R7＝H,Me,OMe,OH,NH2,NHMe,NHCOMe,NMe2,COOH或COOMe；
R8＝H,Me,OMe,OH或hydroxyl(oxiran-2-yl)methoxy；
R9＝H,Me,OMe或OH；
R10＝H,Me,OMe或OH。
进一步优选，所述的具有蛋白激酶抑制活性的化合物，为以下化合物；
进一步优选，所述的具有蛋白激酶抑制活性的化合物，为以下化合物；
该化合物具有非常好的蛋白激酶抑制活性。
本发明提供了一种具有蛋白激酶抑制活性的化合物的制备方法，由放线菌发酵产生，再通过分离纯化得到，易于操作和实施。
一种具有蛋白激酶抑制活性的化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将放线菌接种于高氏一号培养基中，摇床培养3天，得到种子液；
2)将步骤1)中的种子液接种到大米培养基中，静置培养30天，得到固体发酵产物；
3)将固体发酵产物分离纯化得到式I、式II、式III结构的化合物，即具有蛋白激酶抑制活性的化合物。
步骤1)中，所述的放线菌，可采用现有技术，具体可采用市售产品，如采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomyces sp.CICC 10513，订购网址：http://www.china-cicc.org/。
步骤2)中，所述的大米培养基，由大米和海水组成，所述的大米的质量和海水的体积之比为30g～50g：40mL～80mL。
进一步优选，所述的大米培养基，由大米和海水组成，所述的大米的质量和海水的体积之比为40g：60mL。
步骤3)中，所述的分离纯化包括：将固体发酵产物用乙酸乙酯浸泡三次，浸泡液浓缩后进行硅胶柱层析，凝胶柱层析，再通过反相色谱纯化，得到具有蛋白激酶抑制活性的化合物。
所述的硅胶柱层析的条件：采用流动相体积比为100:1至0:1的二氯甲烷-甲醇溶液。所述的凝胶柱层析的条件：采用的填料为羟丙基葡聚糖凝胶(LH-20)，采用的流动相体积比为40:60至100:0甲醇-水溶液。所述的反相色谱纯化的条件：采用的填料为十八烷基键合硅胶，采用的流动相体积比为50:50至80:20甲醇-水的溶液。
所述的具有蛋白激酶抑制活性的化合物，表现出强的激酶抑制作用，可应用于制备激酶抑制剂类药物。本发明提供的化合物可用于治疗与激酶抑制有关的急、慢性白血病、淋巴癌、乳腺癌、肺癌、肉瘤等癌症，艾滋病，老年痴呆症等疾病的药物。
本发明采用人非小细胞肺癌细胞株H1975进行活性评价试验，本发明提供的化合物能在不同程度抑制H1975的生长，根据文献，该类化合物是通过蛋白激酶发挥细胞毒性作用，因此可用于制备蛋白激酶抑制剂。所述的具有蛋白激酶抑制活性的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，药物组成的有效成分可以是该单一化合物，或和至少一种对抗肿瘤有效的药物结合，达到抑制肿瘤或消除肿瘤的作用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明具有蛋白激酶抑制活性的化合物，可用于开发治疗与蛋白激酶抑制剂相关的疾病的药物；该化合物由放线菌大米发酵产生，可通过对固体培养物进行乙酸乙酯萃取后，再用硅胶这层析、凝胶柱层析和反相色谱分离纯化，并且发酵完的大米可以作为肥料利用，绿色环保，有利于工业化大规模生产，具备广阔的应用前景。
附图说明
图1-1为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-82C的1H NMR图谱；
图1-2为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-82C的13C NMR图谱；
图1-3为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-82C的HSQC图谱；
图1-4为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-82C的HMBC图谱；
图1-5为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-82C的1H-1H COSY图谱。
图2-1为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-29A的1H NMR图谱；
图2-2为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-29A的13C NMR图谱；
图2-3为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-29A的HSQC图谱；
图2-4为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-29A的HMBC图谱；
图2-5为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-29A的1H-1H COSY图谱。
图3-1为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-37A的1H NMR图谱；
图3-2为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-37A的13C NMR图谱；
图3-3为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-37A的HSQC图谱；
图3-4为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-37A的HMBC图谱；
图3-5为具有蛋白激酶抑制活性的化合物A13R-37A的1H-1H COSY图谱；
图4为制备的化合物82C、29A、37A采用westerblot方法分析激酶抑制的影响图。
具体实施方式
实施例1
一、化合物的发酵
放线菌采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomycessp.CICC 10513；
1)将放线菌接种于500mL锥形瓶中，每瓶含250mL高氏一号培养基，在28℃、180rpm下摇床培养3天，得到接种有放线菌的种子液；
2)将步骤1)的接种有放线菌的接种至大米培养基(大米培养基，由以下组分制成：大米40g；海水60mL)，接种体积为10mL，在28℃下静置培养30天，得到含有本发明具有蛋白激酶抑制活性的化合物的固体发酵产物。
二、化合物的制备
将含有本发明具有蛋白激酶抑制活性的化合物的固体发酵物用乙酸乙酯萃取3次，所得萃取液浓缩。将所得乙酸乙酯部位进行硅胶柱层析，用体积比为100:1至0:1的二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱，薄层检识含有新化合物的馏分，合并。所得馏分用LH-20凝胶色谱分离，洗脱剂为40：60至100:0的甲醇-水溶液，合并含有新化合物的馏分。
所得含有新化合物的馏分用反相高效液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长292nm)，采用的流动相为体积比为70:30甲醇-水体系以10mL/min等度洗脱，收集73-85min的色谱峰，回收溶剂，得到化合物A13R-82C，如图1-1至1-5所示，依据核磁共振数据，其结构如下所示，为式I结构，R1为H；R2为CO；R4为H；R5为OH；R6为H；R7为OH；R8为OMe；R9为H，分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS计算为C27H21N3O6([M-H]-482.1355,calculated 482.1352)，鉴定化合物为7-oxo-MLR-52[J Antibiot(Tokyo),1994,47:281]，简称为A13R-82C，具体结构如下：
所得含有新化合物的馏分用反相高效液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长292nm)，采用的流动相为体积比为65：35甲醇-水体系以10mL/min等度洗脱，收集28-33min的色谱峰，回收溶剂，得到化合物A13R-29A，为一对对映异构体。如图2-1至2-5所示，依据核磁共振数据，其结构如下所示，为式II结构，R1为H；R2为H；R3为H；R4为H；R5为H；R6为NH2；R7为H；R8为hydroxyl(oxiran-2-yl)methoxy；R9为H；R10为H，分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS计算为C29H28N4O5([M+H]+513.2127,calculated513.2138)，鉴定化合物为5’-(hydroxyl(oxiran-2-yl)methoxy)-holyrine A，简称为A13R-29A，具体结构如下：
所得含有新化合物的馏分用反相高效液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长292nm)，采用的流动相为体积比为60:40甲醇-水体系以10mL/min等度洗脱，收集76-82min的色谱峰，回收溶剂，得到化合物A13R-37A。如图3-1至3-5所示，依据核磁共振数据，其结构如下所示，为式II结构，R1为H；R2为H；R3为H；R4为H；R5为H；R6为NH2；R7为H；R8为OH；R9为H；R10为Me，分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS计算为C27H26N4O3([M+H]+,calculated 455.2083)，鉴定化合物为12-NMe-holyrine A，简称为A13R-37A，具体结构如下：
所得馏分用反相高效液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长292nm)，采用的流动相为体积比为70:30甲醇-水体系以10mL/min等度洗脱，收集46-63min的色谱峰，回收溶剂，得到化合物A13R-88A，依据核磁共振数据，其结构如下所示，为式III结构，R1为H；R2为CO；R4为H；R5为H；R6为OH；R7为COOH，分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS为C26H17N3O6([M-H]-466.1038,calculated 466.1039)，鉴定化合物为7-oxo-K252b，具体结构如下：
三、抗肿瘤活性实验
人非小细胞肺癌H1975细胞抑制率实验。取正常培养的处于对数期的细胞，3×104个/mL铺96孔板，加入药物培养24h后CCK8检测细胞活力。细胞存活率(％)＝实验组OD值/不加药组OD值×100％。以下药物在浓度为10μM时对肿瘤细胞的存活率如表1所示：
表1
化合物 存活率％±SD
staurosporine 2.06±0.11
A13R-82C 19.2±3.22
A13R-29A 5.39±0.73
A13R-37A 92.9±12.2
四、激酶抑制实验
取正常培养的处于对数期的细胞，加入药物培养24h后,收集蛋白，采用westerblot(蛋白质印迹法)方法分析激酶抑制的影响，具体结果图4所示。结果显示，化合物82C、29A和37A表现出强的激酶抑制作用。

Claims (4)

1.一种具有蛋白激酶抑制活性的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将放线菌接种于高氏一号培养基中，摇床培养3天，得到种子液；
2)将步骤1)中的种子液接种到大米培养基中，静置培养30天，得到固体发酵产物；
3)将固体发酵产物分离纯化得到下式结构的具有蛋白激酶抑制活性的化合物；
步骤1)中，所述的放线菌为链霉菌Streptomyces sp.CICC10513。
2.根据权利要求1所述的具有蛋白激酶抑制活性的化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的大米培养基，由大米和海水组成，所述的大米的质量和海水的体积之比为30g～50g：40mL～80mL。
3.根据权利要求1所述的具有蛋白激酶抑制活性的化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的分离纯化包括：将固体发酵产物用乙酸乙酯浸泡三次，浸泡液浓缩后进行硅胶柱层析，凝胶柱层析，再通过反相色谱纯化，得到具有蛋白激酶抑制活性的化合物。
4.根据权利要求1所述的具有蛋白激酶抑制活性的化合物的制备方法，其特征在于，所述的硅胶柱层析的条件：采用二氯甲烷-甲醇溶液；
所述的凝胶柱层析的条件：采用的填料为羟丙基葡聚糖凝胶，采用甲醇-水溶液；
所述的反相色谱纯化的条件：采用的填料为十八烷基键合硅胶，采用甲醇-水的溶液。
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"Deciphering Indolocarbazole and Enediyne Aminodideoxypentose Biosynthesis through Comparative Genomics: Insights from the AT2433 Biosynthetic Locus";Qunjie Gao，等;《Chemistry & Biology》;20060731;第13卷;733–743 *
"Deciphering the late steps in the biosynthesis of the anti-tumour indolocarbazole staurosporine: sugar donor substrate flexibility of the StaG glycosyltransferase";Aaroa P. Salas，等;《Mol Microbiol.》;20051031;第58卷(第1期);17–27 *
"Generation of potent and selective kinase inhibitors by combinatorial biosynthesis of glycosylated indolocarbazolesw";César Sánchez，等;《Chem. Commun.》;20090527;4118–4120 *
"MLR-52, (4"-DEMETHYLAMINO-4^5"-DIHYDROXYSTAUROSPORINE),A NEW INHIBITOR OF PROTEIN KINASE C WITHIMMUNOSUPPRESSIVE ACTIVITY";J. B. McAlpine, 等;《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》;19940331;第47卷(第3期);281-288 *
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