CN107325142A - 一种十字孢碱类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种十字孢碱类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种十字孢碱类化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构如式I所示，该化合物具有抗肿瘤活性以及BRD4抑制活性，可应用于治疗与细胞增殖过度或异常相关的如血癌、乳腺癌以及结肠癌等癌症疾病的药物同样也可应用于抗HIV潜伏，抗人乳头瘤病毒(HPV)相关的药物研发。十字孢碱类化合物的制备方法，由海洋放线菌经固体发酵培养产生，可通过对发酵产物进行乙酸乙酯萃取后，再用凝胶色谱和反相色谱分离纯化得到，易于操作和实施。

Description

一种十字孢碱类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及放线菌培养制备化合物领域，具体涉及一种十字孢碱类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
十字孢碱类生物碱星孢菌素(STA)具有很好的抗肿瘤活性活性，研究发现其对蛋白激酶C(PKC)、酪氨酸激酶、拓扑异构酶、细胞外调节蛋白激酶等具有较强的抑制作用，尤其突出的是对蛋白激酶C(PKC)的抑制活性(IC50＝2.7nM)，其衍生物也呈现一定的抗肿瘤和蛋白激酶抑制活性。然而,很少有报道该类化合物具有BRD4抑制活性。
溴结构域(bromodomain，BRD)是一种进化上高度保守的约含110个氨基酸的功能结构域。它能够特异性地与组蛋白中的乙酰化赖氨酸残基相结合，亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期调控、细胞分化、信号转导等过程(Inhibitionof BET bromodomain targets genetically diverse glioblastoma.Clin Cancer Res[J].2013；19(7):1748-59)。BET蛋白是BRD蛋白家族的第二类，其中包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，研究表明BRD4蛋白是与肿瘤和炎症疾病发生发展以及HIV潜伏密切相关的靶点(AnOverview on Small Molecule Inhibitors of BRD4[J].Mini reviews in medicinalchemistry,2016,16(17):1403-1414.)，(Selective inhibition of BET bromodomains[J].Nature,2010,468(7327):1067-1073.)。随着与BRD4相关的细胞信号调节通路逐步被发现，BRD4已成为癌症、炎症、HIV潜伏，人乳头瘤病毒(HPV)相关研究靶点之一(The doublebromodomain-containing chromatin adaptor Brd4and transcriptional regulation[J].Journal of Biological Chemistry,2007,282(18):13141-13145.)，发现新的BRD4小分子抑制剂对于抗肿瘤、抗炎症、抗HIV潜伏以及抗HPV新药开发具有重要的社会和经济意义。
发明内容
本发明提供了一种十字孢碱类化合物及其制备方法和应用，该化合物具有BRD4抑制活性和抗肿瘤活性，该化合物利用大米发酵方法从海洋放线菌Streptomyces sp.CICC11021的发酵产物中制备得到，该化合物对BRD4蛋白的抑制效果较好并具有一定程度的抗肿瘤活性。
一种十字孢碱类化合物，为式I结构：
本发明式I结构的具有BRD4抑制活性和抗肿瘤活性的十字孢碱类化合物的制备方法，由海洋放线菌Streptomyces sp.CICC 11021经大米发酵产生，再通过分离纯化得到，易于操作和实施。
一种十字孢碱类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将海洋放线菌为Streptomyces sp.CICC 11021接种于高氏一号液体培养基中，摇床培养，得到接种有海洋放线菌的发酵培养基；
2)取步骤1)中接种有海洋放线菌的发酵培养基，接种于大米发酵培养基中，静置培养，得到固体发酵产物；
3)将发酵产物分离纯化得到本发明具有BRD4抑制活性和抗肿瘤活性的化合物。
步骤1)中，所述的海洋放线菌为Streptomyces sp.CICC 11021，选购网址：http://www.china-cicc.org/；
步骤1)中，所述的摇床培养的条件为：20～35℃摇床培养2～5天；进一步，所述的摇床培养的条件为：25～30℃摇床培养3～4天。
步骤2)中，所述的大米发酵培养基由大米、水和海盐组成，所述的大米、水与海盐之比为：40g：40mL～80mL：0.5g～3g。
步骤2)中，所述的静置培养的条件为：23～33℃静置培养60～80天；进一步，所述的静置培养的条件为：25～30℃静置培养68～73天。
步骤3)中，所述的分离纯化包括：将固体发酵产物用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩后常压凝胶色谱粗分离，得到本发明具有BRD4抑制活性的化合物的混合组分；将混合组分通过中压制备液相分离，高压制备液相纯化，得到本发明式Ⅰ结构的化合物。
所述的常压凝胶色谱的条件：采用的填料为羟丙基葡聚糖凝胶(LH-20)，采用的洗脱剂为体积百分数20％-100％的甲醇-水体系，体积百分数20％甲醇-水体系是指甲醇和水的体积比为20：80，体积百分数100％甲醇-水体系是指甲醇和水的体积比为100：0；
所述的中压制备液相色谱的条件：采用的填料为十八烷基硅烷键合硅胶，采用的流动相为体积百分数40％-100％的甲醇-水溶液，体积百分数40％的甲醇-水溶液是指甲醇和水的体积比为40：60，体积百分数100％的甲醇-水溶液是指甲醇和水的体积比为100：0；
所述的高压制备液相色谱的条件：采用的填料为十八烷基硅烷键合硅胶，采用的流动相为体积百分数40％-65％的乙腈-水溶液，体积百分数40％的乙腈-水溶液是指乙腈和水的体积比为40：60，体积百分数65％的乙腈-水溶液是指乙腈和水的体积比为65：35。
对本发明式I结构的具有BRD4抑制活性的化合物进行了BRD4抑制活性检测，检测结果显示出良好的BRD4抑制活性。并采用人前列腺癌细胞株PC3细胞进行活性评价试验，同样显示出良好的抑制活性。说明本发明式I结构的化合物在抗肿瘤、抗HIV潜伏，抗炎症具有巨大的应用潜力，可应用于制备BRD4小分子抑制剂类药物和抗肿瘤药物。本发明提供的化合物可用于制备治疗与细胞增殖过度或异常相关的如血癌、乳腺癌以及结肠癌等疾病的药物，本发明提供的化合物在抗HIV潜伏方面抗人乳头瘤病毒HPV也具有潜在的应用价值，可用于制备治疗HIV潜伏等疾病的药物。
所述的具有BRD4抑制活性的化合物在制备抗肿瘤和抗HIV潜伏药物中的应用，药物组成的有效成分可以是该单一化合物，或和至少一种对抗肿瘤和抗HIV潜伏有效的药物结合，达到抑制或消除肿瘤及病毒的作用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明式I结构虽然为已知化合物，通过文献调研发现该化合物没有相应的活性数据。而本发明分离得到式I结构，对其进行活性实验，发现其具有良好的BRD4抑制活性，同时也具有良好的抗肿瘤活性，可在抗肿瘤方面有很要的应用价值，如治疗急性髓系白血病、结肠癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌。同样也可以应用于抗HIV潜伏，抗人乳头瘤病毒(HPV)相关疾病。
具体实施方式
实施例1
一、化合物的发酵
海洋放线菌采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomycessp.CICC 11021；
1)将海洋放线菌Streptomyces sp.CICC 11021接种于500mL锥形瓶中，每瓶含250mL高氏一号液体培养基，培养条件为28℃、180rpm的摇床中培养3天，获得可发酵培养的种子液；
2)将步骤1)所得的种子液接种至大米培养基(大米培养基，由以下组分制成：大米40g，水60mL，海盐1.5g)，接种体积为12mL，培养条件为28℃下恒温静置培养70天，得到含有本发明具有抗肿瘤活性的化合物的固体发酵产物。
二、化合物的制备及鉴定
将含有本发明具有抗肿瘤活性的化合物的固体发酵产物用乙酸乙酯浸泡萃取3次，溶剂回收浓缩，将所得乙酸乙酯部位进行常压凝胶色谱(采用的填料为羟丙基葡聚糖凝胶LH-20)粗分离，洗脱剂为体积百分数20％-100％的甲醇-水体系梯度洗脱，每1/4柱体积为一个馏分，TLC分析合并含有目标化合物的馏分。对目标组分采用中压制备色谱分离(Sepax Amethyst C-18(10μm,30×400mm)色谱柱，检测波长295nm)，流动相为体积百分数40％-100％的甲醇-水溶液以10mL/min梯度洗脱，TLC分析合并含该化合物的馏分。
所得含该化合物的组分采用高效制备液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长292nm)，采用的流动相为体积百分数40％-65％乙腈/水体系以10mL/min梯度洗脱，收集24-26min的色谱峰，回收溶剂，得到化合物A61-37B，其结构如下所示，为式I结构。分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS计算为C28H26N4O5(m/z＝[M-H]—497.1798,calculated 497.1903)，参考(两株海洋来源放线菌的生物碱研究[D].中国海洋大学,2014)因此鉴定该已知化合物为(3-hydroxy-4`-N-acetyl-holyrinA)，命名为A61-37B，核磁数据和具体结构如下：
1H 600MHz,13C 125MHz(溶剂CD3OD)
三、抗肿瘤活性实验
人前列腺癌细胞株PC3细胞测定IC50实验。采用SBR细胞实验，取对数生长期的细胞，1×105个/mL铺96孔板，CO2培养箱中培养24小时，取出培养板后于每孔中加入不同浓度的待测样品，加药完成后，培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中继续培养48小时。取出培养板，在培养液表面每孔轻轻加入50μl预冷的50％的三氯醋酸(TCA)固定，静置5分钟后，再将培养板移至4℃放置1小时。倒掉固定液，每孔用去离子水洗5遍，甩干，空气干燥。每孔加入100μl SRB液，在室温25℃放置10分钟，去上清液，用体积百分数1％醋酸洗涤5次，空气干燥，结合的SRB用150μl 10mmol/L非缓冲Tris碱液(pH10.5)振荡溶解。置于酶标仪中测定各孔光吸收，测定波长为540nm。根据各孔OD值计算药物对细胞增殖抑制率，根据各浓度抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。
表1
化合物 IC50(μM)
A61-37B 3.85
四、BRD4蛋白的抑制活性
采用BRD4bromodomain 1TR-FRET assay kit(Cisbio)，以(+)-JQ1位阳性药测定所得不同浓度化合物对BRD4蛋白的抑制活性。TR-FRET值通过测定BRD4蛋白在经340nm紫外光激发后620nm和665nm的荧光比值获得，即TR-FRET值T＝[F665nm/F620nm]×104。BRD4蛋白％抑制＝((T待测)-(Tmin))/((Tmax)-(Tmin))×100，Tmax为反应液的TR-FRET值，Tmin为没有BRD4蛋白的空白反应液TR-FRET值。最终根据各浓度抑制率计算半数抑制浓度IC50如表2所示：
表2
化合物 IC50
A61-37B 9.72uM
从表1可以看出，采用人前列腺癌细胞株PC3细胞进行活性评价试验，显示出良好的抑制活性。从表2可以看出，对本发明式I结构的具有BRD4抑制活性的化合物进行了BRD4抑制活性检测，检测结果显示出良好的BRD4抑制活性。说明本发明式I结构的化合物在抗肿瘤、抗HIV潜伏，抗炎症具有巨大的应用潜力，可应用于制备BRD4小分子抑制剂类药物和抗肿瘤药物。

Claims (8)

1.一种十字孢碱类化合物，其特征在于，为式I结构：
2.根据权利要求1所述的十字孢碱类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将海洋放线菌为Streptomyces sp.CICC 11021接种于高氏一号液体培养基中，摇床培养，得到接种有海洋放线菌的发酵培养基；
2)取步骤1)中接种有海洋放线菌的发酵培养基，接种于大米发酵培养基中，静置培养，得到固体发酵产物；
3)将发酵产物分离纯化得到本发明式Ⅰ结构的化合物。
3.根据权利要求2所述的十字孢碱类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的摇床培养的条件为：20～35℃摇床培养2～5天。
4.根据权利要求2所述的十字孢碱类化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的大米发酵培养基由大米、水和海盐组成，所述的大米、水与海盐之比为：40g：40mL～80mL：0.5g～3g。
5.根据权利要求2所述的十字孢碱类化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的静置培养的条件为：23～33℃静置培养60～80天。
6.根据权利要求2所述的十字孢碱类化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的分离纯化包括：将固体发酵产物用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩后常压凝胶色谱粗分离，得到本发明具有BRD4抑制活性的化合物的混合组分；将混合组分通过中压制备液相分离，高压制备液相纯化，得到本发明式Ⅰ结构的化合物。
7.根据权利要求6所述的十字孢碱类化合物的制备方法，其特征在于，所述的凝胶柱色谱的条件：采用的填料为羟丙基葡聚糖凝胶，采用的洗脱剂为体积百分数20％-100％的甲醇-水体系；
所述的中压制备液相色谱的条件：采用的填料为十八烷基硅烷键合硅胶，采用的流动相为40％-100％的甲醇-水溶液；
所述的高压制备液相色谱的条件：采用的填料为十八烷基硅烷键合硅胶，采用的流动相为体积百分数40％-65％的乙腈-水溶液。
8.根据权利要求1所述的十字孢碱类化合物在制备BRD4分子抑制剂类药物和抗肿瘤药物中的应用。
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