CN108586489B - 一种7-羰基星孢菌素类化合物及其制备方法和在制备抗癌症药物中的应用 - Google Patents

一种7-羰基星孢菌素类化合物及其制备方法和在制备抗癌症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种7‑羰基星孢菌素类化合物及其制备方法和应用，所述星孢菌素类化合物的结构式如式(I)所示。所述星孢菌素类化合物由放线菌大米固体培养基发酵产生，经萃取过滤后获得粗提物，再经分离纯化后制备得到。该星孢菌素类化合物具有明显的抗肿瘤活性，尤其是针对前列腺癌、结肠癌、胰腺癌和胃癌均具有较高的活性，因此，可用于制备抗癌症药物。

Description

一种7-羰基星孢菌素类化合物及其制备方法和在制备抗癌症 药物中的应用
技术领域
本发明涉及放线菌次级代谢产物制备活性化合物领域，具体涉及一种7-羰基星孢菌素类化合物及其制备方法和在制备抗癌症药物中的应用。
背景技术
星孢菌素类化合物是一类具有较好药学和生物活性的天然产物，其中最早发现的是星孢菌素(staurosporine,STA，结构式如下式(1))。该化合物于1997年由Omura最早是从土壤放线菌中分离得到的吲哚咔唑类生物碱。X单晶衍射实验分析表明，其中央为吲哚咔唑环，环下方的N上连接小分子糖，上面连接的是内酰胺环。STA为强PKC抑制剂(IC50＝2.7nM)，主要作用于细胞信号转导通路中各种激酶、拓扑异构酶以及细胞周期调控因子，但随后证明为广谱的激酶抑制剂，选择性差，因而无法成药。
1997年后，人们分离并合成了大量此类化合物，由此吸引了许多有机化学家和药物化学家们开始研究其结构以及生物学活性。口服lestaurtinib(结构式如上式(2))已经于2006年由FDA批准作为治疗急性髓细胞白血病的孤儿药；结构修饰得到的星孢菌素衍生物PKC-412(结构式如上式(3))，于2017年批准用于治疗最新确诊的FLT3突变(以一种FDA批准的检测方法进行检测)呈阳性及适合标准诱导和巩固化疗的急性髓性白血病成年患者。
上述实例表明，星孢菌素类化合物具有广阔的成药前景，因此，寻找更多的结构新颖的星孢菌素类化合物成为一种必然的趋势。
发明内容
本发明提供了一种新型的7-羰基星孢菌素类化合物，该化合物为由放线菌通过大米发酵及提纯后得到的天然产物，具有明显的抗肿瘤活性，可用于开发抗癌症药物。
一种7-羰基星孢菌素类化合物，结构式如下式(I)所示：
所述7-羰基星孢菌素类化合物的制备方法如下：
(1)将放线菌接种于高氏一号培养基中，摇床培养，获得种子液；
(2)将种子液接种于大米发酵培养基中，静置培养，经萃取过滤获得粗提物；
(3)粗提物经分离纯化获得所述7-羰基星孢菌素类化合物；
所述放线菌为链霉菌Streptomyces sp.，保藏号为CICC No.10513。
本发明从放线菌次级代谢产物中分离得到一种结构新型的7-羰基星孢菌素类化合物，该化合物在STA的7位上增加了一个羰基，并且在糖环的4'上出现了异构化。该化合物的成功提取为该类化合物的开发提供了新的资源。同时，放线菌在实验室环境下易于培养，可通过大规模发酵的方式富集该化合物。
作为优选，步骤1)中：
所述摇床培养的条件为：26～30℃下，150～250rpm摇床中培养4～6天；进一步优选在28℃下，180rpm的摇床中培养。
作为优选，步骤2)中：
所述大米培养基由大米和海盐水配制而成，大米的质量和海盐水的体积之比为1g∶1～2mL；所述海盐水的质量浓度为25％。
所述萃取，采用乙酸乙酯作为萃取剂，具体为：将发酵产物浸泡在乙酸乙酯中，过滤除去菌丝体，收集滤液，再经减压浓缩后得到粗提物，为油状浸膏。
作为优选，步骤(3)中：
所述分离纯化包括：
(a)粗提物用乙酸乙酯萃取；
(b)萃取液浓缩后，使用凝胶柱层析纯化，并用甲醇-水体系洗脱；
(c)将包含目的化合物的洗脱产物合并后，使用反相高效液相色谱分离获得所述星孢菌素类化合物。
进一步优选，步骤(a)中，用与粗提物等体积的乙酸乙酯萃取至少一次，更优选为萃取三次。
进一步优选，步骤(b)中，采用甲醇体积比为20～100％的甲醇-水体系进行梯度洗脱。
进一步优选，步骤(c)中，所述反相高效液相色谱分离，以十八烷基键合硅胶为填料，流动相为40～100％的甲醇/水体系，以10mL/min进行等度洗脱，洗脱时间为40min，收集包含目的化合物的洗脱产物。
本发明进一步检测该新型的7-羰基星孢菌素类化合物的生物活性，具体：
首先通过抗肿瘤细胞的增殖抑制实验发现，具有式(I)结构的7-羰基星孢菌素类化合物对前列腺癌细胞PC-3、结肠癌细胞SW-620、胰腺癌细胞BxPC-3以及胃癌细胞SNU-1具有抑制细胞增殖的作用，充分说明该化合物具有良好的抗肿瘤活性；
再通过诱导癌细胞凋亡实验发现，具有式(I)结构的7-羰基星孢菌素类化合物能有效诱导人类胰腺癌BxPC-3细胞和人类胃癌SNU-1细胞的凋亡；
最后通过测定人类胰腺癌BxPC-3细胞凋亡标记蛋白(剪切型的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)的表达水平发现，具有式(I)结构的7-羰基星孢菌素类化合物可明显的诱导人类胰腺癌BxPC-3细胞的凋亡。
说明，本发明公开的具有式(I)结构的7-羰基星孢菌素类化合物对前列腺癌、结肠癌、胰腺癌以及胃癌均具有较高的活性，因此，可应用于制备抗癌症药物。
所述癌症包括前列腺癌、黑色素瘤、急性髓系白血病、胃癌、结肠癌、非小细胞肺癌、白血病、肝癌、肾癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、间皮瘤或外周神经鞘膜瘤。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明公开了一种结构新颖的7-羰基星孢菌素类化合物，由放线菌通过大米发酵及提纯后得到，其结构为天然产物中首次发现；该星孢菌素类化合物具有明显的抗肿瘤活性，尤其是针对胰腺癌、胃癌和非小细胞肺癌均具有较高的活性，因此，可用于制备抗癌症药物。
本发明公开的7-羰基星孢菌素类化合物的制备方法，操作简单，易于扩大生产，具有较好的应用前景。
附图说明
图1为本发明制备的7-羰基星孢菌素类化合物的1H-NMR图；
图2为本发明制备的7-羰基星孢菌素类化合物的13C-NMR图；
图3为本发明制备的7-羰基星孢菌素类化合物的HSQC图；
图4为本发明制备的7-羰基星孢菌素类化合物诱导胰腺癌细胞BxPC-3凋亡的流式细胞图；
图5为本明制备的7-羰基星孢菌素类化合物诱导胃癌细胞SNU-1凋亡的流式细胞图；
图6为本明制备的7-羰基星孢菌素类化合物诱导胰腺癌细胞BxPC-3凋亡标志蛋白升高的免疫印迹检测图。
具体实施方式
菌种来源
放线菌为链霉菌(Streptomyces sp.)，保藏号为CICC No.10513，购买自位于北京市朝阳区酒仙桥中路24号院6号楼的中国工业微生物菌种保藏管理中心(CICC)，订购网址：http://www.china-cicc.org/。
培养基
高氏一号液体培养基：以发酵培养基1L计，可溶性淀粉20g，KNO3 1g，K2HPO4 0.5g，MgSO4·7H2O 0.5g，NaCl 0.5g，FeSO4·7H2O 0.01g，加水至1L，调pH 7.2。
高氏一号固体培养基：以发酵培养基1L计，可溶性淀粉20g，KNO3 1g，K2HPO4 0.5g，MgSO4·7H2O 0.5g，NaCl 0.5g，FeSO4·7H2O 0.01g，12g琼脂，加水至1L，调pH 7.2。
大米培养基：大米和海盐水按以下质量体积比：大米40g，25％的海盐水60mL，即大米∶25％的海盐水＝40g∶60mL。
实施例
1、种子液
将上述链霉菌接种于含有250mL液体培养基的500mL锥形瓶中，每瓶含250mL高氏一号液体培养基，在摇床中28℃下以180rpm振荡培养3天，获得种子液。
2、发酵
以每瓶接种8mL的量将上述种子液接种到大米发酵培养基(由以下重量组分制成：大米40g，25％的海盐水60mL)中，28℃静置培养60天后终止发酵。
3、粗提
每瓶固体发酵物用EA(乙酸乙酯)约200mL浸泡过夜，三层纱布过滤除去菌丝体，收集滤液，减压浓缩得粗提物(油状浸膏)。
4、分离纯化
将上述粗提物用等体积乙酸乙酯萃取3次，所得萃取液浓缩。将所得乙酸乙酯部分采用LH-20凝胶柱分离，洗脱方法为使用甲醇体积比为20％～100％的甲醇-水体系梯度洗脱，使用薄层色谱(TLC)分析含有新化合物的馏分，合并。
所得馏分用反相高效液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm，21.2×250mm)色谱柱，检测波长318nm)，采用的流动相为体积比为40％～100％的甲醇-水体系以10mL/min等度洗脱，时间为40min，分离获得含有新化合物的馏分，旋转蒸发仪上回收溶剂，即得7-羰基星孢菌素类化合物。
本实施例制备的7-羰基星孢菌素类化合物为黄色无定型粉末，高分辨质谱在HRESIMS m/z 481.1870给出[M+H]+峰，提示分子量为480，结合1H-NMR、13C-NMR和HSQC图谱数据(图1～3)推测分子式为C28H24N4O4，不饱和度为17。鉴定化合物为4'-epi-RK-1409。具体结构如下：
活性测试
1、抗肿瘤细胞的增殖抑制实验。
取对数生长期的细胞，配置成5×104个/mL，以100μL/孔铺于96孔培养板，CO2培养箱中培养24小时，取出培养板后于每孔中加入不同浓度的待测样品，每个浓度设3个复孔，加药完成后，置于CO2培养箱中继续培养72小时后取出培养板，弃去培养液，每孔加入100μL4℃冰箱预冷的10％的三氯醋酸(TCA)固定，静置5分钟后，再将培养板移至4℃冰箱过夜。倒掉固定液，每孔用去离子水洗涤5遍，甩干，空气干燥。每孔加入70μl磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)溶液，室温放置20分钟，去上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥。结合的SRB用100μL/孔10mmol/L Tris碱液(pH＝10.5)振荡溶解。置于酶标仪中测定各孔光吸收，测定波长为515nm。根据各浓度抑制率，采用Logit法计算本实施例制备的7-羰基星孢菌素类化合物(记为33C)的半数抑制浓度IC50，并给出该7-羰基星孢菌素类化合物的异构体21A(结构式如下式(Ⅱ))的半数抑制浓度IC50作为对比。结果如下表1所示：
表1
从上表中结果可以看出，本发明公开的具有式(I)结构的7-羰基星孢菌素类化合物能明显抑制人类前列腺癌细胞、结肠癌细胞、胰腺癌细胞和胃癌细胞的生长，式I(33C)加药作用72h后，人类前列腺癌细胞PC-3、结肠癌细胞SW-620、胰腺癌细胞BxPC-3、胃癌细胞SNU-1的半数抑制浓度IC50分别为6.63±0.14nM、6.44±0.44nM、10.96±0.23nM、8.98±0.37nM；21A作用上述4种细胞72h，其IC50分别为56.22±0.54nM、9.99±0.86nM、15.02±0.47nM、13.42±0.51nM，结果显示，33C比21A活性更高，具有更好的增殖抑制效果。
2、诱导人类胰腺癌BxPC-3细胞凋亡实验。
实验方法：
BxPC-3细胞按照标准方法培养，所用培养基为含10％FBS(GIBCO)的RPMI 1640。将细胞接种于6孔板(4～5×105/孔)，37℃5％CO2培养箱(Thermo)孵育。细胞生长至70～80％时，采用不同浓度的33C(0μM，0.25μM，0.5μM，1μM)作用于人类胰腺癌BxPC-3细胞24h后，收集细胞，经Annexin Ⅴ-FITC和PI(碘化丙啶)双染色后，经流式细胞仪检测。当33C用药0μM(control)，0.5μM，1μM时，细胞凋亡率分别为22.9％，50.2％，57.3％，证明33C能有效诱导人类胰腺癌BxPC-3细胞凋亡。
如图4所示：人类胰腺癌BxPC-3细胞的凋亡率会随着33C浓度的增加而增加。
3、诱导人类胃癌SNU-1细胞凋亡实验。
实验方法同诱导人类胰腺癌BxPC-3细胞凋亡实验，采用不同浓度的式I(33C)(0μM，0.5μM，1μM)作用于人类胃癌SNU-1细胞24h后，收集细胞，经AnnexinⅤ-FITC和PI(碘化丙啶)双染色后，流式细胞仪检测。
诱导人类胃癌SNU-1细胞凋亡图如图5所示，当33C用药浓度分别为0μM，0.5μM，1μM时，人类胃癌SNU-1细胞凋亡率分别为14.09％，54％，85.02％，会随着33C浓度的增加而增加，证明33C能有效诱导人类胃癌SNU-1细胞细胞凋亡。
4、对人类胰腺癌BxPC-3细胞凋亡标记蛋白的影响。
实验方法：
人类胰腺癌BxPC-3细胞按照标准方法培养，所用培养基为含10％FBS(GIBCO)的RPMI 1640。细胞生长至70％-80％时，将培养基中加入不同浓度的式I(33C)，37℃5％CO2培养箱(Thermo)孵育，待药物处理24小时后，收集细胞至15ml Eppendorf管中，800rpm离心5分钟。弃上清，加入1ml 4℃预冷的1×PBS(pH7.4±0.2)清洗细胞，转到1.5ml的Eppendorf管中，8000rprn离心5分钟。弃上清，加入0.1ml的RIPA裂解液，冰上裂解细胞30分钟,每10分钟震荡一次。细胞充分裂解后，将裂解液离心8000rpm，10分钟，把上清液移至另一个1.5ml的Eppendorf管中，用BCA蛋白定量试剂盒测定蛋白浓度后，等体积加入2×SDS上样缓冲液(0.5mol/L Tris·HCL(pH 6.8),10％SDS，0.01％bromophenol blue，20％glycerol，β-巯基乙醇,双蒸水)，100℃煮沸5分钟，使蛋白彻底变性，冰上冷却，即为制备好的细胞蛋白样液。取20μl细胞蛋白样液，经10％的SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，随后通过电泳转移(恒流300mA，2h)到PVDF膜上。转移完毕后，5％脱脂奶粉室温封闭2小时，TBST缓冲液清洗3次，每次5分钟，一抗(封闭液稀释到1：:1000的Cleaved caspase9、Cleaved caspase3、PARP、β-actin)4℃孵育过夜，再将膜用TBST缓冲液清洗30分钟，10分钟/次，随后将膜与用HRP标记的二抗孵育，室温孵育2小时，再将膜用1×TBST(1mol/L Tris·HCL(pH 7.5)，NaCl，0.2％Tween-20，蒸馏水)清洗30分钟，10分钟/次。利用凝胶成像系统Chemi Dox XRS采集图像，检测膜上结合蛋白的表达水平。
如图6所示：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Cysteinyl aspartate specificproteinase,Caspase)，是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶。Caspase负责选择性地切割某些蛋白质，从而造成细胞凋亡，是细胞凋亡的标记蛋白。在正常的细胞内，每一种Caspase都是以非活性状态存在，其肽链比有活性时长，将多出部分切除，就转变成有活性的Caspase，即Cleaved caspase。PARP(Poly ADP-ribose polymerase)是DNA修复酶，是细胞凋亡核心成员Caspase的切割底物，它在细胞凋亡中发挥着重要作用。
剪切型的(Cleaved)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Cysteinyl aspartatespecific proteinase,Caspase)即：Cleaved caspase9、Cleaved caspase3以及DNA修复酶(Poly ADP-ribose polymerase,PARP)在0～0.25μM的33C时开始上升，并且随着用药浓度的升高，上升的趋势也愈来愈明显。说明式I(33C)可明显的诱导人类胰腺癌BxPC-3细胞的凋亡。

Claims (6)

1.一种7-羰基星孢菌素类化合物，其特征在于，结构式如下式(I)所示：
2.一种根据权利要求1所述的7-羰基星孢菌素类化合物在制备抗癌症药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述癌症为前列腺癌、黑色素瘤、胃癌、结肠癌、非小细胞肺癌、白血病、肝癌、肾癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、间皮瘤或外周神经鞘膜瘤。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述癌症为前列腺癌、结肠癌、胰腺癌或胃癌。
5.一种根据权利要求1所述的7-羰基星孢菌素类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将放线菌接种于高氏一号培养基中，摇床培养，获得种子液；
(2)将种子液接种于大米培养基中，静置培养，经萃取过滤获得粗提物；所述大米培养基由大米和海盐水配制而成，大米的质量和海盐水的体积之比为1g∶1～2mL；
(3)粗提物经分离纯化获得所述7-羰基星孢菌素类化合物；所述分离纯化包括：
(a)粗提物用乙酸乙酯萃取；
(b)萃取液浓缩后，使用凝胶柱层析纯化，并采用甲醇体积比为20～100％的甲醇-水体系进行梯度洗脱；
(c)将包含目的化合物的洗脱产物合并后，使用反相高效液相色谱分离获得所述7-羰基星孢菌素类化合物；所述反相高效液相色谱分离，以十八烷基键合硅胶为填料，流动相为40～100％的甲醇/水体系，以10mL/min进行梯度洗脱，洗脱时间为40min，收集包含目的化合物的洗脱产物；
所述放线菌为链霉菌Streptomyces sp.，保藏号为CICC No.10513。
6.根据权利要求5所述的7-羰基星孢菌素类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，用与粗提物等体积的乙酸乙酯萃取至少一次。
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