CN111388479A - 7-羰基星孢菌素构象异构体的制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如结构式I、II所示的7‑羰基星孢菌素构象异构体的制备方法和应用。本发明提供的化合物可用于开发治疗肿瘤等相关疾病的药物。本发明7‑羰基星孢菌素构象异构体可由放线菌大米固体培养基发酵产生，或者通过氧化星孢菌素获得，在适当的pH值下两种构象异构体可以互相转化，但在pH中性条件下可以稳定存在。本发明7‑羰基星孢菌素构象异构体均有较好的抗肿瘤作用，但针对不用的肿瘤细胞株具有明显的活性差异。在应用上可以根据构象异构体在抗肿瘤活性方面的差异，针对不同的疾病对应设计开发预防及治疗癌症相关的药物。

Description

7-羰基星孢菌素构象异构体的制备和应用
技术领域
本发明涉及放线菌发酵产物制备活性化合物技术领域，具体涉及7-羰基星孢菌素构象异构体的制备和应用。
背景技术
星孢菌素(Staurosporine，STA)最早发现于1977年，是一种广谱的激酶抑制剂，特别是对蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)有强效抑制作用，因此被广泛用于研究PKC在各类细胞信号传导过程中所起的作用。但STA为非选择性激酶抑制剂，限制了其作为临床药物使用。7-羰基星孢菌素于1990年分离得到，研究表明该化合物同样具有明显的PKC激酶抑制活性，但对该化合物的抗肿瘤活性研究很少。公开号为CN 106831898 A的专利说明书公开了一种具有抗肿瘤活性和蛋白激酶抑制活性的A13R-82C化合物。公开号为CN 108586489 A的专利说明书公开了一种具有抗肿瘤活性的7-羰基星孢菌素类化合物(结构式II)，但是没有深入研究其糖环结构变化形成的两种绝对构型化合物对具体癌细胞的抗肿瘤作用。
分子的构象不仅影响化合物的物理和化学性质，而且还对一些生物大分子(如蛋白质、酶、核酸)的结构和性能产生影响。许多药物分子的构象异构与药物生物活性密切相关，药物受体一般只与药物的药效构象结合并发挥作用，而药物的非药效构象异构体很难与药物的受体结合，通常低效或无药效。例如，抗篾颤麻痹药物多巴胺作用于受体的药效构象是对位交叉式。不同肿瘤细胞对同种分子构象、同种肿瘤细胞对不同分子构象的响应均是难以预期的。
发明内容
针对本领域存在的不足之处，本发明首次发现并研究了7-羰基星孢菌素的构象异构体，通过两种构象异构体对多种肿瘤细胞株的抑制效果测试发现，构象异构体对不同肿瘤细胞株(包括导致同一种癌症的不同肿瘤细胞株)表现出的抑制效果不尽相同，对一些肿瘤细胞株表现出相同或相近的抑制效果，但对前列腺癌细胞株PC3和人转移胰腺癌细胞株AsPC-1，椅式构象结构(结构式(II)化合物)要比船式构象(结构式(I)化合物)有更强的作用效果；而对卵巢癌顺铂耐药细胞株A2780船式构象结构(结构式(I)化合物)要比椅式构象(结构式(II)化合物)有更强的作用效果。上述结果提示7-羰基星孢菌素在抗肿瘤方面的应用上可以根据不同构象异构体在抗肿瘤活性方面的差异，针对不同原因的疾病(如虽然是同种癌症，但由不同肿瘤细胞株引起)设计开发预防及治疗癌症相关的药物。
本发明提供了一种7-羰基星孢菌素构象异构体在制备抑制耐顺铂卵巢癌细胞株A2780增殖的药物中的应用，所述7-羰基星孢菌素构象异构体的结构如下式(I)所示：
Figure BDA0002474961590000021
本发明还提供了一种7-羰基星孢菌素构象异构体在制备抑制前列腺癌细胞株PC3增殖的药物中的应用，所述7-羰基星孢菌素构象异构体的结构如下式(II)所示：
Figure BDA0002474961590000022
本发明还提供了上述结构式(II)所示的化合物在制备抑制人转移胰腺癌细胞株AsPC-1增殖的药物中的应用。
如结构式(I)、(II)所示的两种化合物区别在于糖基六元环的构象不同，结构式(I)为船式构象，结构式(II)为椅式构象。
如结构式(I)、(II)所示的两种化合物在pH中性条件下均可以稳定存在，在适当的酸碱条件下可以互相转化。
本发明还提供了如结构式(I)、(II)所示的两种化合物的互相转化方法，将结构式(I)所示的化合物溶解后，调节pH不小于13，得到结构式(II)所示的化合物；
将结构式(II)所示的化合物溶解后，调节pH不大于3，得到结构式(I)所示的化合物。
可采用水、甲醇等溶剂溶解结构式(I)、(II)所示的化合物。
如结构式(I)所示的化合物可通过放线菌固体发酵获得。
本发明还提供了结构式(I)所示的化合物的制备方法，包括步骤：
(1)将放线菌接种于高氏一号培养基中，摇床培养，获得种子液；所述放线菌采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomyces sp.CICC 11031；
(2)将所得种子液接种于大米培养基中，静置培养，萃取获得发酵产物粗提物；
(3)采用硅胶柱色谱和高效制备液相色谱对所得发酵产物粗提物进行分离纯化，获得结构式(I)所示的化合物。
作为优选，步骤(1)中，所述摇床培养的条件为：26～30℃下，150～250rpm摇床中培养4～6天。
作为优选，步骤(2)中，所述大米培养基由大米和海盐水配制而成，大米的质量和海盐水的体积之比为1g:1～2mL，所述海盐水的质量浓度为2.5％。
作为优选，步骤(2)中，所述萃取采用乙酸乙酯作为萃取剂。
作为优选，步骤(3)中，所述硅胶柱色谱采用300～400目精制硅胶，洗脱剂为二氯甲烷-甲醇溶液。进一步优选，所述硅胶柱色谱采用的洗脱体系为二氯甲烷:甲醇＝100:1，50:1，20:1，0:1。
作为优选，步骤(3)中，所述高效制备液相色谱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，采用甲醇-水溶液为流动相。进一步优选，所述流动相为甲醇体积百分数为55％～100％的甲醇-水溶液。所述流动相优选含三氟乙酸(0.05vol％)。
结构式(II)所示的化合物可通过氧化星孢菌素获得。
本发明还提供了结构式(II)所示的化合物的制备方法，在有机溶剂中将叔丁醇钾和星孢菌素室温反应得到结构式(II)所示的化合物。
所述的有机溶剂优选为二甲基亚砜(DMSO)。
作为优选，所述叔丁醇钾过量，以保证星孢菌素全部氧化。
作为优选，所述室温反应的时间为4～8h。
作为优选，得到结构式(II)所示的化合物后，加水终止反应并用乙酸乙酯萃取，然后经凝胶柱色谱分离得到结构式(II)所示的化合物。
所述的凝胶柱色谱采用羟丙基葡聚糖凝胶(LH-20)为填料，100％甲醇溶液为洗脱剂。
本发明与现有技术相比，主要优点包括：本发明中7-羰基星孢菌素构象异构体，可用于开发治疗肿瘤相关疾病的药物；所述的化合物为构象异构体且首次研究其由构象引起的抗肿瘤作用效果差异，可为抗肿瘤药物开发提供更合适的构象类型参考以及能发挥最大药效的最合适的pH值范围；7-羰基星孢菌素构象异构体可通过放线菌发酵制备获得，或通过星孢菌素氧化获得。本发明实验操作简单，易于扩大生产，具有较好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
化合物的制备
结构式(I)化合物的制备：
方法一：放线菌的发酵
放线菌采用中国普通微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomycessp.CICC 11031；
1)将放线菌接种于高氏一号培养基中，培养温度为28℃，180rpm摇床培养4～6天，获得种子液；
高氏一号培养基为：可溶性淀粉20g，KNO3 1g，K2HPO4 0.5g，MgSO4·7H2O 0.5g，FeSO4·7H2O 0.01g，海盐25g，加水至1L，调pH 7.2。
2)将步骤1)所得的种子液接种至固体培养基(固体培养基，由以下组分制成：大米质量40g；海盐水60mL，置于500mL锥形瓶后经高压湿热灭菌所得)，每瓶种子液接种量为10mL，28℃下静置培养30天，培养物经乙酸乙酯浸泡萃取、浓缩，得到含有结构式(I)化合物的发酵粗提物。
将所得粗提物采用精制硅胶(300～400目)，洗脱剂为二氯甲烷-甲醇溶液，洗脱体系为二氯甲烷:甲醇＝100:1，50:1，20:1，0:1。TLC薄层色谱采用二氯甲烷:甲醇＝20:1，7-羰基星孢菌素在365nm和254nm波长下为明显的亮黄色，自然条件下显黄色，10％硫酸乙醇显色为墨绿-灰黑色。合并含有7-羰基星孢菌素的部分，采用制备液相色谱纯化即可获得结构式(I)的化合物。制备液相色谱的条件：采用的填料为十八烷基硅烷键合硅胶，采用的流动相是甲醇-水溶液，进一步优选采用的流动相是甲醇(含0.05％的三氟乙酸)体积百分数55％～100％的甲醇-水溶液，出峰时间为18分钟，得到结构式(I)的化合物。
方法二：将结构式(II)化合物溶解在甲醇中加入终浓度为0.5vol％的三氟乙酸(TFA)，即可转化为结构式为(I)的化合物。
结构式(II)化合物的制备：
方法一：在干燥的两口反应瓶中加入适量星孢菌素，用3mL DMSO溶解，加入过量叔丁醇钾，室温反应6小时，加水终止反应并用乙酸乙酯萃取，后经凝胶柱纯甲醇洗脱分离得到结构式(II)的化合物。
方法二：将结构式(I)化合物在水溶液中加入终浓度为1mol/L的氢氧化钾，用乙酸乙酯萃取并水洗三次至水相pH值为中性，即可得结构式为(II)的化合物。
化合物的鉴定
本发明结构式(I)化合物(简称化合物I)为棕黄色固体，结构式(II)化合物(简称化合物II)为黄色固体，高分辨质谱HR-ESI-MS给出准分子离子峰m/z 480.1870[M+H]+,calcd 481.1876，提示分子式为C28H24N4O4。化合物I和化合物II在TLC分析时无差别，TLC采用二氯甲烷:甲醇＝20:1，化合物在365nm和254nm波长下为明显的亮黄色，自然条件下显黄色，10％硫酸乙醇显色为墨绿-灰黑色。化合物I和化合物II主要差别在于其核磁氢谱数据，两化合物碳谱数据一致(13C NMR(CD3OD，100MHz)：C172.8,172.6,141.8,139.3,132.7,131.7,127.7,127.1,126.6,126.3,124.7,123.3,121.6,121.5,121.2,120.3,117.9,116.5,115.4,109.4,93.3,84.5,82.0,58.5,52.7,33.4,30.9,30.2.)。具体氢谱数据见表1。
Figure BDA0002474961590000061
注：化合物在400MHz下测定，溶剂为CD3OD。
化合物的抗肿瘤活性实验
采用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)比色法检测化合物对多种癌细胞株的增殖抑制作用。取对数生长期的细胞，配置成5×104个/mL，以100μL/孔铺于96孔培养板，CO2培养箱中培养24小时，取出培养板后于每孔中加入不同浓度的待测样品，每个浓度设3个复孔，加药完成后，置于CO2培养箱中继续培养72小时后取出培养板，弃去培养液，每孔加入100μL 4℃冰箱预冷的质量百分数10％的三氯醋酸(TCA)固定，静置5分钟后，再将培养板移至4℃冰箱过夜。倒掉固定液，每孔用去离子水洗涤5遍，甩干，空气干燥。每孔加入70μL SRB溶液，室温25℃放置20分钟，去上清液，用质量百分数1％醋酸洗涤5次，空气干燥。结合的SRB用100μL/孔10mmoL/L Tris碱液(pH＝10.5)振荡溶解。置于酶标仪中测定各孔光吸收，测定波长为515nm。根据各孔OD值计算药物对细胞增殖抑制率：抑制率＝[1-(OD515给药孔/OD515对照孔)]×100％，根据各浓度抑制率计算半数抑制浓度IC50，其结果如表3、表4所示，单位μM。
表3
Figure BDA0002474961590000071
表4
化合物 PC9R AsPC-1 PANC-1 MIA-PACA-1 PC9 H1299 HT29 HCT116
Ⅰ 0.47 0.81 0.59 0.45 0.78 0.67 / 0.028
Ⅱ / 0.39 0.8 / 0.7 0.99 1.8 0.047
表3、表4中的癌细胞株分别为胃癌细胞株MGC803、胃癌细胞株BGC823、肺癌细胞株A549、结肠癌细胞株DLD-1、结肠癌细胞株RKO、肺癌细胞株H1975、卵巢癌细胞株A2780、胰腺癌细胞株PANC-1、肺癌细胞株PC9、肺癌细胞株H1299、结肠癌细胞株HCT116、前列腺癌细胞株PC3、转移胰腺癌细胞株AsPC-1、人肺癌耐药细胞株PC9R、结肠癌细胞株HT29、人胰腺癌细胞株MIA-PACA-1
结果表明，构象异构体化合物I和化合物II对不同肿瘤细胞株(包括导致同一种癌症的不同肿瘤细胞株)表现出的抑制效果不尽相同，对一些肿瘤细胞株(如MGC803、A549、DLD-1、RKO、H1975、A2780、PANC-1、PC9、H1299、HCT116等)具有相同或相近的抑制效果。对前列腺癌细胞株PC3、人转移胰腺癌细胞株AsPC-1椅式构象化合物II要比船式构象化合物I有显著更强的作用效果；而对顺铂耐药卵巢癌细胞株A2780船式构象结构化合物I要比椅式构象化合物II具有显著更强的作用效果。
7-羰基星孢菌素两种构象异构体均有较好的抗肿瘤作用效果，但对不同的肿瘤细胞株(PC3、AsPC-1、顺铂耐药卵巢癌细胞株A2780等)表现出了活性差异。因此在抗肿瘤方面的应用上可以根据不同构象异构体对具体癌细胞株抑制效果方面的差异，针对不同原因的疾病设计开发预防及治疗癌症相关的药物。
此外应理解，在阅读了本发明的上述描述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种7-羰基星孢菌素构象异构体在制备抑制耐顺铂卵巢癌细胞株A2780增殖的药物中的应用，其特征在于，所述7-羰基星孢菌素构象异构体的结构如下式(I)所示：
Figure FDA0002474961580000011
2.一种7-羰基星孢菌素构象异构体在制备抑制前列腺癌细胞株PC3增殖的药物中的应用，其特征在于，所述7-羰基星孢菌素构象异构体的结构如下式(II)所示：
Figure FDA0002474961580000012
3.一种7-羰基星孢菌素构象异构体在制备抑制人转移胰腺癌细胞株AsPC-1增殖的药物中的应用，其特征在于，所述7-羰基星孢菌素构象异构体的结构如下式(II)所示：
Figure FDA0002474961580000013
4.一种7-羰基星孢菌素构象异构体的互相转化方法，其特征在于，将结构式(I)所示的化合物溶解后，调节pH不小于13，得到结构式(II)所示的化合物；
将结构式(II)所示的化合物溶解后，调节pH不大于3，得到结构式(I)所示的化合物；
Figure FDA0002474961580000021
5.一种7-羰基星孢菌素构象异构体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将放线菌接种于高氏一号培养基中，摇床培养，获得种子液；所述放线菌采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomyces sp.CICC 11031；
(2)将所得种子液接种于大米培养基中，静置培养，萃取获得发酵产物粗提物；
(3)采用硅胶柱色谱和高效制备液相色谱对所得发酵产物粗提物进行分离纯化，获得结构式(I)所示的化合物；
Figure FDA0002474961580000031
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述摇床培养的条件为：26～30℃下，150～250rpm摇床中培养4～6天。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述大米培养基由大米和海盐水配制而成，大米的质量和海盐水的体积之比为1g:1～2mL，所述海盐水的质量浓度为2.5％。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述硅胶柱色谱采用300～400目精制硅胶，洗脱剂为二氯甲烷-甲醇溶液。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述高效制备液相色谱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，采用甲醇-水溶液为流动相。
10.一种7-羰基星孢菌素构象异构体的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中将叔丁醇钾和星孢菌素室温反应得到结构式(II)所示的化合物；
Figure FDA0002474961580000032
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