CN110357788B - 一种聚酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种聚酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种聚酮类化合物及其制备方法和用途，特点是该聚酮类化合物的结构式如Ⅰ所示，其制备方法步骤包括通过保藏号为CGMCC No.17574的红树林细菌Hahellasp.HK‑22发酵培养获取含有聚酮类化合物的发酵物，然后用乙酸乙酯萃取后蒸干，得粗浸膏；将该粗浸膏经减压硅胶柱层析，凝胶柱层析，中压柱层析和反相半制备高效液相色谱分离纯化得到，优点是该聚酮类化合物具有抗癌作用，可能用于抑制癌细胞增殖作用的新药物成分。

Description

一种聚酮类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种聚酮类化合物，尤其是涉及一种聚酮类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
海洋覆盖着地球70%的面积，因其环境的高盐和缺氧等特点，使得孕育着的许多宏观和微观生物具有独特的新陈代谢途径和生存繁殖方式，从而产生了一系列具有特定活性的次生代谢产物，以确保在多样和恶劣的生境中能够生存。红树林是指能够生长在世界各地热带和亚热带海岸咸水中的树木或灌木，由于长期遭受到海水浸淹，使得生活在这里的生物不仅具有物种的多样性，而且代谢物更具新颖性和复杂性。Hahellasp.是一种海洋特有的细菌，由于其PKS合成酶的表达，促使该类菌株可以产生聚酮类化合物。聚酮类化合物具有抗菌、抗癌、蛋白酶抑制和抗氧化等生理和生物活性。本发明人对红树林来源细菌Hahellasp. HK-22液体发酵的乙酸乙酯提取物进行了抗癌细胞活性实验，发现其有抗癌细胞的活性，遂对其活性成分进行了研究，分离得到了一种新的聚酮类化合物。目前尚未见该化合物的化学结构及其抗癌活性的报道，因此市场上也尚未见有与此相关的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有抗癌化活性的聚酮类化合物及其制备方法和用途。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种聚酮类化合物，该化合物的结构式如Ⅰ所示：
Figure 311392DEST_PATH_IMAGE001
（I）。
上述聚酮类化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）发酵生产：将保藏号为CGMCC No.17574 的红树林细菌HK-22划线复活，然后挑一个单菌落接种到ISP4液体培养基中，在28℃、150 rpm/min条件下，培养3天后作为种子液；再将种子液按体积比1:40接种到ISP4液体培养基中，于28℃，摇床发酵8天，得到发酵液；
（2）粗浸膏的获得：将发酵液采用与发酵液同体积的乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液后减压浓缩除去乙酸乙酯，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离纯化：将粗浸膏用体积比为1：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加300‒400目正相硅胶拌样，依次采用采用体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯和体积比为40:1的乙酸乙酯/甲醇为洗脱剂，进行减压硅胶柱层析，收集洗脱组分；然后采用体积比为1：1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，对收集的组分进行凝胶柱层析，收集洗脱组分；采用洗脱比例为20%‒70%甲醇/水为洗脱剂，对收集的组分进行反相中压柱色谱分离，梯度洗脱150min，流速为20 ml/min，收集出峰时间为65 min的流分；最后采用体积比为35：65的乙腈/水为洗脱剂，将收集的流分经半制备反相高效液相色谱分离纯化得到聚酮类化合物，其结构如式I所示：
Figure 890009DEST_PATH_IMAGE001
（I）。
上述ISP4液体培养基配方如下：可溶性淀粉10 g，CaCO3 2 g，K2HPO4 1 g，MgSO4•7H2O 1 g，NaCl 1 g，FeSO4•7H2O 0.001 g，MnCl2•7H2O 0.001g，(NH4)2SO4 2g，海盐10 g和纯水1 L。
上述聚酮类化合物的应用，所述的聚酮类化合物在制备抗癌药物方面的用途。
上述聚酮类化合物的应用，所述的聚酮类化合物在制备抗白血病药物方面的用途。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种聚酮类化合物及其制备方法和用途，通过微生物发酵培养来获取发酵物，然后将发酵物用乙酸乙酯提取，得粗浸膏。将该粗浸膏经减压硅胶柱层析，凝胶柱层析，中压柱层析和反相半制备高效液相色谱分离纯化得到，该聚酮类化合物可以作为具有抗癌化作用的新药成分或先导化合物；本发明通过微生物发酵得到聚酮类化合物，操作工艺简单，生产周期短、产品成本低的特点且对环境无污染。
上述红树林细菌，分类命名为河氏菌Hahellasp.，该菌为HK-22菌株，于2019年04月17日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.17574，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种聚酮类化合物结构式如Ⅰ所示：
Figure 88910DEST_PATH_IMAGE001
（I）。
实施例2
如I式所示的聚酮类化合物的制备方法，步骤如下：
（1）发酵生产：将保藏号为CGMCC No.17574 的红树林细菌HK-22划线复活，然后挑一个单菌落接种到ISP4液体培养基中，在28℃、150 rpm/min条件下，培养3天后作为种子液；再将种子液按体积比1:40接种到ISP4液体培养基中，于28℃，摇床发酵8天，得到发酵液，其中上述ISP4液体培养基配方如下：可溶性淀粉10 g，CaCO3 2 g，K2HPO4 1 g，MgSO4•7H2O 1 g，NaCl 1 g，FeSO4•7H2O 0.001 g，MnCl2•7H2O 0.001g，(NH4)2SO4 2g，海盐10 g和纯水1 L；红树林细菌，分类命名为河氏菌 Hahellasp. ，该菌为HK-22菌株，于2019年04月17日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No. 17574，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；
（2）粗浸膏的获得：将发酵液采用与发酵液同体积的乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液后减压浓缩除去乙酸乙酯，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离纯化：将粗浸膏用体积比为1：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加300‒400目正相硅胶拌样，依次采用采用体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯和体积比为40:1的乙酸乙酯/甲醇为洗脱剂，进行减压硅胶柱层析，收集洗脱组分；然后采用体积比为1：1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，对收集的组分进行凝胶柱层析（LH-20），收集洗脱组分；采用洗脱比例为20%‒70%甲醇/水为洗脱剂，对收集的组分进行反相中压柱色谱分离，梯度洗脱150 min，流速为20 ml/min，收集出峰时间为65 min的流分；最后采用体积比为35：65的乙腈/水为洗脱剂，将收集的流分经半制备反相高效液相色谱分离纯化得到聚酮类化合物，其结构如式I所示：
Figure 633155DEST_PATH_IMAGE001
（I）。
该化合物Ⅰ 白色粉末，分子式C23H34NO4，[α]25 D = -119 (c 0.65，MeOH)，阳离子HRESIMS给出准分子离子峰m/z 388.2479 [M + H]+，1H和13C-NMR数据见表1。
表1化合物Ⅰ的1H和13C NMR数据（600, 150MHz, in CD3OD）
Figure 688835DEST_PATH_IMAGE002
。
实施例3
体外抗癌活性的测试（MTT法）
（1）实验样品
被测样品溶液的配制：测试样品为上述实施例2中分离纯化的化合物Ⅰ纯品，精密称取适量样品，供测活性；
（2）实验方法
本实验采用MTT法测试化合物的体外细胞毒活性，测试的肿瘤细胞株是人白血病细胞株CCRF-CEM和K562两株白血病细胞的阳性对照药是西达本胺。实验所用细胞为传2代至20代之间的贴壁细胞或者是均匀分散的悬浮细胞，两者的细胞密度均为60%左右。取好实验所需细胞后，将其接种于96孔板中，并充分吹打成单细胞悬液，细胞个数稀释为l万/mL，每孔200 µL，于37℃、5% CO2培养箱中培养72 h；同时设置阳性、阴性对照。培养一定时间后，分别向每孔中加入20 µL浓度为5 mg/mL的MTT溶液，在37℃下继续培养4 h后，吸出培养基，然后向每孔加入100 µL DMSO，置微量振荡仪培养10 min，再用酶标仪在490 nm波长处读取OD值。各癌细胞的增殖抑制率计算公式如下：
抑制率 (IR%) = (阴性对照-加药组)/(阴性对照-空白对照) × 100%；
（3）实验结果
在化合物Ⅰ抗癌活性实验中，化合物Ⅰ在浓度为50 μm时对白血病细胞CCRF-CEM的抑制率为46%，对白血病细胞K562的抑制率为59%。
上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，作出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种聚酮类化合物的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
(1)发酵生产：将保藏号为CGMCC No.17574的红树林细菌HK-22划线复活，然后挑一个单菌落接种到ISP4液体培养基中，在28℃、150rpm/min条件下，培养3天后作为种子液；再将种子液按体积比1∶40接种到ISP4液体培养基中，于28℃，摇床发酵8天，得到发酵液，其中ISP4液体培养基配方如下：可溶性淀粉10g，CaCO3 2g，K2HPO4 1g，MgSO4·7H2O 1g，NaCl 1g，FeSO4·7H2O 0.001g，MnCl2·7H2O 0.001g，(NH4)2SO4 2g，海盐10g和纯水1L；
(2)粗浸膏的获得：将发酵液采用与发酵液同体积的乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液后减压浓缩除去乙酸乙酯，获得粗浸膏；
(3)化合物的分离纯化：将粗浸膏用体积比为1∶1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加300-400目正相硅胶拌样，依次采用体积比为5∶1的石油醚/乙酸乙酯和体积比为40∶1的乙酸乙酯/甲醇为洗脱剂，进行减压硅胶柱层析，收集洗脱组分；然后采用体积比为1∶1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，对收集的组分进行凝胶柱层析，收集洗脱组分；采用洗脱比例为20％-70％甲醇/水为洗脱剂，对收集的组分进行反相中压柱色谱分离，梯度洗脱150min，流速为20ml/min，收集出峰时间为65min的流分；最后采用体积比为35∶65的乙腈/水为洗脱剂，将收集的流分经半制备反相高效液相色谱分离纯化得到聚酮类化合物，其结构如式I所示：
Figure FDA0003835810770000011
2.一种根据权利要求1所述的聚酮类化合物的应用，其特征在于所述的聚酮类化合物在制备抗白血病药物方面的用途。
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