CN107417743A - 星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107417743A
CN107417743A CN201710453681.0A CN201710453681A CN107417743A CN 107417743 A CN107417743 A CN 107417743A CN 201710453681 A CN201710453681 A CN 201710453681A CN 107417743 A CN107417743 A CN 107417743A
Authority
CN
China
Prior art keywords
staurosporine
aldehyde radical
substitutive derivative
preparation
derivative according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710453681.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107417743B (zh
Inventor
马忠俊
秦乐乐
丁婉婧
陈喆
刘美星
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Meixin Holding Co.,Ltd.
Original Assignee
Hangzhou Kexing Biochem Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Kexing Biochem Co Ltd filed Critical Hangzhou Kexing Biochem Co Ltd
Priority to CN201710453681.0A priority Critical patent/CN107417743B/zh
Publication of CN107417743A publication Critical patent/CN107417743A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107417743B publication Critical patent/CN107417743B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/06Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06Separation; Purification
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26Preparation of nitrogen-containing carbohydrates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用,所述的化合物为式I、式II所示的结构。本发明提供的化合物可用于治疗与蛋白激酶抑制有关的急、慢性白血病、淋巴癌、乳腺癌、肺癌等癌症,艾滋病,冠心病、糖尿病、老年痴呆症等疾病的药物。本发明星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法,由海洋放线菌大米固体培养基发酵产生,经乙酸乙酯萃取后所得的发酵物,采用凝胶柱色谱和高效液相色谱分离纯化得到,易于操作和实施。

Description

星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及海洋放线菌培养制备活性化合物领域,具体涉及一种星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来,吲哚咔唑类化合物Staurosporine及其衍生物对肿瘤相关酶的抑制活性作用得到了广泛的研究。此类化合物对蛋白激酶C(PKC)、细胞周期蛋白依赖激酶、拓扑异构酶、检测点激酶等都具有较好的抑制作用,并能抑制肿瘤细胞增殖,因此可用于肿瘤的治疗。主要作用机制如:Staurosporine通过与蛋白激酶相互作用、结合,阻止了生理状况下ATP与蛋白激酶的结合,因此具有抑制该酶活性的能力,影响细胞周期的正常过程。但研究发现Staurosporine没有特异性,在对肿瘤细胞发挥作用的同时也影响正常细胞的增殖分裂,作为临床开发应用毒性太大,因此无法成药。因此基于该类化合物的作用机制,不断开发研究得到一系列结构和功能与Staurosporine相似的化合物,部分已进入临床研究阶段,如:Midostaurin(PKC412)是人工半合成得到的STA类衍生物对PKC、VEGF、FLT3具有强抑制活性,除了能够抑制肿瘤细胞增殖还可以抑制肿瘤血管生成,该药物目前已进入急性髓性白血病Ⅱ期临床研究。K252a衍生物Lestaurtinib(CEP-701),表现出抑制特异性神经营养因子Trk受体自身磷酸化、FLT3、RET酪氨酸激酶活性,2006年美国FDA批准作为治疗急性髓性白血病药物。目前仅有唯一天然来源的UCN-01已完成用于治疗T-细胞淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌Ⅱ期临床治疗,后期成药应用发展前景较好。
海洋链霉菌产物丰富、结构多样化、获得以Staurosporine为主产物的菌株,在实验室环境下,培养条件简单,可扩大培养,从中得到结构新颖的Staurosporine衍生物,对于应用于与激酶相关的癌症、结核病、疟疾、冠心病、病毒等治疗具有重大的意义。
发明内容
本发明提供了一种星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用,该式I、式II结构的化合物是微生物代谢产物中结构特征新颖的化合物,本发明采用大米固体培养基培养发酵海洋放线菌,最终由发酵产物分离纯化获得式I、式II结构的化合物,该化合物具有抗肿瘤活性,可用于制备抗肿瘤药物。
一种星孢菌素醛基取代衍生物,为式I、式II结构:
所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法,由海洋放线菌固体发酵产生,经分离纯化得到,易于操作和实施。
所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法,包括以下步骤:
1)将海洋放线菌接种于高氏一号液体培养基中,摇床培养,获得种子液;
2)将上述所得的种子液接种于大米固体培养基中,静置培养,萃取获得发酵产物;
3)将上述所得的发酵产物进行分离纯化后,获得式I、式II结构的化合物。
步骤1)中,所述的海洋放线菌,具体可采用市售产品,如采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomyces sp.CICC 11027,订购网址:http://www.china-cicc.org/。
所述的摇床培养的条件为:在26℃~30℃、130rpm~230rpm的摇床中培养2~4天,进一步优选,在28℃、180rpm的摇床中培养3天。
步骤2)中,所述的大米固体培养基,由大米和海水组成,所述的大米的质量和海水的体积之比为30g~50g:50mL~70mL,进一步优选,所述的大米的质量和海水的体积之比为40g:60mL,即按大米质量40g和海水体积60mL配比后经高压湿热灭菌所得。
所述的静置培养的条件为:在23℃~33℃下静置培养100~140天,进一步优选,在28℃下静置培养120天。
步骤3)中,所述的分离纯化包括:由乙酸乙酯等体积浸泡萃取获得的发酵产物,经凝胶柱色谱、制备液相色谱获得式I、式II结构的化合物。
所述的凝胶柱色谱的条件:采用的填料为羟丙基葡聚糖凝胶(LH-20),采用的洗脱剂为甲醇-水溶液,进一步优选,采用的洗脱剂为甲醇体积百分数20%-100%的甲醇-水溶液,即甲醇与水的体积比为20:80至100:0。
所述的制备液相色谱的条件:采用的填料为十八烷基硅烷键合硅胶,采用的流动相是甲醇-水溶液、乙腈-水溶液。进一步优选,采用的流动相是甲醇体积百分数40%-100%的甲醇-水溶液(即甲醇与水的体积比为40:60至100:0)、乙腈体积百分数30%-60%的乙腈-水溶液(即乙腈与水的体积比为30:70至60:40)。
本发明采用人前列腺癌细胞株PC3进行活性评价试验,本发明提供的化合物式I、式II能在显著抑制PC3的生长,充分说明该类化合物具有蛋白激酶抑制活性从而发挥细胞毒性作用,因此可制备获得作为蛋白激酶抑制剂和抗肿瘤药物。本发明提供的化合物可用于治疗与蛋白激酶抑制有关的急、慢性白血病、淋巴癌、乳腺癌、肺癌等癌症,艾滋病,冠心病、糖尿病、老年痴呆症等疾病的药物。所述的式I、式II结构的化合物在制备蛋白激酶抑制剂和抗肿瘤药物中的应用,用于治疗与激酶有关的癌症具有很好的应用前景。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
本发明中具有抗肿瘤活性的化合物,可用于开发治疗与蛋白激酶抑相关的癌症和疾病的药物;所述的式I、式II结构的化合物可用于研究吲哚咔唑类生物碱与蛋白激酶的构效关系;本发明实验操作简单,易于扩大生产,具有较好的应用前景。
附图说明
图1为式Ⅰ具有抗肿瘤活性化合物A68-26C的1H-NMR图谱;
图2为式Ⅰ具有抗肿瘤活性化合物A68-26C的13C-NMR图谱。
具体实施方式
实施例1
一、化合物的发酵
海洋放线菌采用中国普通微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomycessp.CICC 11027;
1)将海洋放线菌接种于500mL锥形瓶中,每瓶含250mL高氏一号液体培养基,培养条件为28℃、180rpm的摇床中培养3天,获得可用于发酵培养的种子液;
2)将步骤1)所得的种子液接种至大米培养基(大米培养基,由以下组分制成:大米质量40g;海水60mL,置于500ml锥形瓶后经高压湿热灭菌所得),接种体积为12mL,在28℃下静置培养120天,得到含有本发明具有抗肿瘤活性的化合物的固体发酵产物。
二、化合物的制备
将含有本发明具有抗肿瘤活性的化合物的固体发酵产物用乙酸乙酯浸泡萃取3次,溶剂回收浓缩,获得粗体物。将所得粗体物进行凝胶柱色谱(填料为羟丙基葡聚糖凝胶LH-20)),洗脱剂为体积百分数20%-100%的甲醇-水体系梯度洗脱,每1/4柱体积为一个馏分,TLC分析合并含有目标化合物的馏分。对目标组分采用中压制备色谱分离(SepaxAmethyst C-18(10μm,30×400mm)色谱柱,检测波长292nm,填料为十八烷基硅烷键合硅胶),流动相为体积百分数40%-100%的甲醇-水溶液梯度洗脱,TLC分析合并含有新化合物的馏分,得到含有新化合物的组分。
所得含有新化合物的组分采用高效制备液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱,检测波长292nm,填料为十八烷基硅烷键合硅胶),采用的流动相为体积百分数30%-50%乙腈/水体系以10mL/min等度洗脱,收集35-36min的色谱峰,回收溶剂,得到化合物A68-26C。如图1至2所示,依据核磁共振数据,其结构如下所示,为式I结构。分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS计算为C28H25N4O4([M+H]+481.1877,calculated481.1870),鉴定化合物为4′-N-demethyl-N-formyl-staurosporine,简称为A68-26C,具体结构如下:
所得含有新化合物的组分采用高效制备液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱,检测波长292nm),采用的流动相为体积百分数35%-60%乙腈/水体系以10mL/min梯度洗脱,收集31-32min色谱峰,回收溶剂,得到化合物A68-26E。依据核磁共振数据,其结构如下所示,为式Ⅱ结构。分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS计算为C28H25N4O4([M+H]+481.1875,calculated 481.1870),鉴定化合物为4′(S)-(N-demethyl-N-formyl)-staurosporine,简称为A68-26E,具体结构如下:
化合物的核磁鉴定(1H 500MHz,13C 125.7MHz),结果如表1所示。
表1
三、抗肿瘤活性实验
采用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B,SRB)比色法检测化合物对人前列腺癌细胞株PC3细胞的增殖抑制作用。取对数生长期的细胞,配置成5×104个/mL,以100μl/孔铺于96孔培养板,CO2培养箱中培养24小时,取出培养板后于每孔中加入不同浓度的待测样品,每个浓度设3个复孔,加药完成后,置于CO2培养箱中继续培养72小时后取出培养板,弃去培养液,每孔加入100μl 4℃冰箱预冷的质量百分数10%的三氯醋酸(TCA)固定,静置5分钟后,再将培养板移至4℃冰箱过夜。倒掉固定液,每孔用去离子水洗涤5遍,甩干,空气干燥。每孔加入70μl SRB溶液,室温25℃放置20分钟,去上清液,用质量百分数1%醋酸洗涤5次,空气干燥。结合的SRB用100μl/孔10mmol/L Tris碱液(pH=10.5)振荡溶解。置于酶标仪中测定各孔光吸收,测定波长为515nm。根据各孔OD值计算药物对细胞增殖抑制率:抑制率=[1-(OD515给药孔/OD515对照孔)]×100%,根据各浓度抑制率计算半数抑制浓度IC50
表3
化合物 IC50(μM)
A68-26C 8.25
A68-26E 8.03
结果表明,本发明提供的化合物式I、式II能在显著抑制PC3的生长,充分说明该类化合物具有蛋白激酶抑制活性从而发挥细胞毒性作用,因此可用于制备蛋白激酶抑制剂和抗肿瘤药物。

Claims (10)

1.一种星孢菌素醛基取代衍生物,其特征在于,为式I、式II结构:
2.根据权利要求1所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将海洋放线菌接种于高氏一号液体培养基中,摇床培养,获得种子液;
2)将上述所得的种子液接种于大米固体培养基中,静置培养,萃取获得发酵产物;
3)将上述所得的发酵产物进行分离纯化后,获得式I、式II结构的化合物。
3.根据权利要求2所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法,其特征在于,步骤1)中,所述的海洋放线菌,采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomyces sp.CICC 11027。
4.根据权利要求2所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法,其特征在于,步骤1)中,所述的摇床培养的条件为:在26℃~30℃、130rpm~230rpm的摇床中培养2~4天。
5.根据权利要求2所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法,其特征在于,步骤2)中,所述的大米固体培养基,由大米和海水组成,所述的大米的质量和海水的体积之比为30g~50g:50mL~70mL。
6.根据权利要求2所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法,其特征在于,步骤2)中,所述的静置培养的条件为:在23℃~33℃下静置培养100~140天。
7.根据权利要求2所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法,其特征在于,步骤3)中,所述的分离纯化包括:由乙酸乙酯等体积浸泡萃取获得的发酵产物,经凝胶柱色谱、制备液相色谱获得式I、式II结构的化合物。
8.根据权利要求7所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法,其特征在于,步骤3)中,所述的凝胶柱色谱的条件:采用的填料为羟丙基葡聚糖凝胶,采用的洗脱剂为甲醇-水溶液;
所述的制备液相色谱的条件:采用的填料为十八烷基硅烷键合硅胶,采用的流动相是甲醇-水溶液、乙腈-水溶液。
9.根据权利要求1所述的星孢菌素醛基取代衍生物在制备蛋白激酶抑制剂中的应用。
10.根据权利要求1所述的星孢菌素醛基取代衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN201710453681.0A 2017-06-15 2017-06-15 星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用 Active CN107417743B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710453681.0A CN107417743B (zh) 2017-06-15 2017-06-15 星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710453681.0A CN107417743B (zh) 2017-06-15 2017-06-15 星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107417743A true CN107417743A (zh) 2017-12-01
CN107417743B CN107417743B (zh) 2020-07-21

Family

ID=60428277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710453681.0A Active CN107417743B (zh) 2017-06-15 2017-06-15 星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107417743B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108069985A (zh) * 2018-01-08 2018-05-25 杭州科兴生物化工有限公司 3-o-去甲基-4-n-去甲基-4-n-乙酰基星孢菌素及其制备方法和应用
CN108586489A (zh) * 2018-03-22 2018-09-28 杭州科兴生物化工有限公司 一种7-羰基星孢菌素类化合物及其制备方法和在制备抗癌症药物中的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989007105A1 (en) * 1988-02-04 1989-08-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Staurosporin derivatives
US5827846A (en) * 1994-06-01 1998-10-27 Novartis Corp. Carbazole derivatives as agents against multi-drug resistance
CN1371379A (zh) * 1999-06-28 2002-09-25 拜奥马研究所有限公司 从海洋放线菌中得到的新吲哚并咔唑生物碱
CN1582150A (zh) * 2001-10-30 2005-02-16 诺瓦提斯公司 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物
CN102181387A (zh) * 2011-03-17 2011-09-14 中国科学院南海海洋研究所 一种海洋链霉菌及利用其制备星形孢菌素和K-252d的方法
CN106831898A (zh) * 2016-12-27 2017-06-13 杭州科兴生物化工有限公司 具有蛋白激酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989007105A1 (en) * 1988-02-04 1989-08-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Staurosporin derivatives
US5827846A (en) * 1994-06-01 1998-10-27 Novartis Corp. Carbazole derivatives as agents against multi-drug resistance
CN1371379A (zh) * 1999-06-28 2002-09-25 拜奥马研究所有限公司 从海洋放线菌中得到的新吲哚并咔唑生物碱
CN1582150A (zh) * 2001-10-30 2005-02-16 诺瓦提斯公司 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物
CN101703509A (zh) * 2001-10-30 2010-05-12 诺瓦提斯公司 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物
CN102181387A (zh) * 2011-03-17 2011-09-14 中国科学院南海海洋研究所 一种海洋链霉菌及利用其制备星形孢菌素和K-252d的方法
CN106831898A (zh) * 2016-12-27 2017-06-13 杭州科兴生物化工有限公司 具有蛋白激酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MD.TOFAZZAL ISLAM,ET AL.: "Protein kinase C is likely to be involved in zoosporogenesis and maintenance of flagellar motility in the peronosporomycete zoospores", 《IS-MPMI》 *
MEI LIU,ET AL.: "Synergistic antifungal indolecarbazoles from streptomyces sp. CNS-42 associated with traditional Chinese medicine Alisma orientale", 《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 *
YANG CAI,ET AL.: "A nitro analogue of staurosporine and other minor metabolites producted by a streptomyces longisporoflavus strain", 《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 *
谢晓冬等: "《肿瘤分子靶向治疗不良反应防治》", 31 October 2015, 人民军医出版社 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108069985A (zh) * 2018-01-08 2018-05-25 杭州科兴生物化工有限公司 3-o-去甲基-4-n-去甲基-4-n-乙酰基星孢菌素及其制备方法和应用
CN108586489A (zh) * 2018-03-22 2018-09-28 杭州科兴生物化工有限公司 一种7-羰基星孢菌素类化合物及其制备方法和在制备抗癌症药物中的应用
CN108586489B (zh) * 2018-03-22 2019-12-03 杭州科兴生物化工有限公司 一种7-羰基星孢菌素类化合物及其制备方法和在制备抗癌症药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN107417743B (zh) 2020-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107417751B (zh) 吲哚咔唑类化合物及其制备方法和应用
CN106831898B (zh) 具有蛋白激酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用
CN108358946A (zh) 一类蒽醌类化合物及其制备方法和在制备治疗癌症药物中的应用
CN107298672A (zh) 源于草酸青霉的黑麦酮酸i在制备抗人结肠癌药物的应用
CN107417743A (zh) 星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用
CN107400137B (zh) 具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和应用
CN108299467B (zh) 具有细胞毒活性的吲哚咔唑类生物碱及制备方法、用途
CN107298670A (zh) 源于草酸青霉黑麦酮酸h制备抗人口腔表皮样癌药物应用
CN107446011A (zh) 一种星孢菌素类化合物及其制备方法和应用
CN108084205B (zh) 一种吲哚咔唑类生物碱及其制备方法和应用
CN107417559A (zh) 一种倍半萜类化合物及其制备方法和应用
CN107973769A (zh) 一种苯并二氢吡喃酮类化合物及其制备方法和应用
CN107569491A (zh) 一种星孢菌素类化合物的应用
CN107556323B (zh) 一种氨基取代星孢菌素类化合物及其制备方法和应用
CN112500340B (zh) 一种具有抗前列腺癌活性的四氢喹啉生物碱及其制备方法和应用
CN107337612B (zh) 双酚类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN107325142A (zh) 一种十字孢碱类化合物及其制备方法和应用
CN108164538B (zh) N-13酪氨酸衍生物取代的吲哚咔唑化合物及其制备方法和应用
CN108383889A (zh) 开环星孢菌素衍生物及其制备方法和应用
CN107098885A (zh) 一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用
CN110498801A (zh) 一类星孢菌素类衍生物及其制备方法和应用
CN107903277B (zh) 一种n-甲基-美达霉素类化合物及其制备方法和应用
CN108329326A (zh) 吲哚咔唑类生物碱衍生物及其制备方法和应用
CN108069985A (zh) 3-o-去甲基-4-n-去甲基-4-n-乙酰基星孢菌素及其制备方法和应用
CN105924418B (zh) 一种新的吡喃酮类化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220224

Address after: 311400 No. 1, No. 13 Road, Dongzhou industrial functional zone, Dongzhou street, Fuyang District, Hangzhou City, Zhejiang Province

Patentee after: Zhejiang Meixin Holding Co.,Ltd.

Address before: 310000 No. 1, No. 13 Road, Dongzhou industrial functional zone, Fuyang District, Hangzhou City, Zhejiang Province

Patentee before: HANGZHOU KEXING BIOCHEM Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right