CN107417743A - 星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用，所述的化合物为式I、式II所示的结构。本发明提供的化合物可用于治疗与蛋白激酶抑制有关的急、慢性白血病、淋巴癌、乳腺癌、肺癌等癌症，艾滋病，冠心病、糖尿病、老年痴呆症等疾病的药物。本发明星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法，由海洋放线菌大米固体培养基发酵产生，经乙酸乙酯萃取后所得的发酵物，采用凝胶柱色谱和高效液相色谱分离纯化得到，易于操作和实施。

Description

星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及海洋放线菌培养制备活性化合物领域，具体涉及一种星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，吲哚咔唑类化合物Staurosporine及其衍生物对肿瘤相关酶的抑制活性作用得到了广泛的研究。此类化合物对蛋白激酶C(PKC)、细胞周期蛋白依赖激酶、拓扑异构酶、检测点激酶等都具有较好的抑制作用，并能抑制肿瘤细胞增殖，因此可用于肿瘤的治疗。主要作用机制如：Staurosporine通过与蛋白激酶相互作用、结合，阻止了生理状况下ATP与蛋白激酶的结合，因此具有抑制该酶活性的能力，影响细胞周期的正常过程。但研究发现Staurosporine没有特异性，在对肿瘤细胞发挥作用的同时也影响正常细胞的增殖分裂，作为临床开发应用毒性太大，因此无法成药。因此基于该类化合物的作用机制，不断开发研究得到一系列结构和功能与Staurosporine相似的化合物，部分已进入临床研究阶段，如：Midostaurin(PKC412)是人工半合成得到的STA类衍生物对PKC、VEGF、FLT3具有强抑制活性，除了能够抑制肿瘤细胞增殖还可以抑制肿瘤血管生成，该药物目前已进入急性髓性白血病Ⅱ期临床研究。K252a衍生物Lestaurtinib(CEP-701)，表现出抑制特异性神经营养因子Trk受体自身磷酸化、FLT3、RET酪氨酸激酶活性，2006年美国FDA批准作为治疗急性髓性白血病药物。目前仅有唯一天然来源的UCN-01已完成用于治疗T-细胞淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌Ⅱ期临床治疗，后期成药应用发展前景较好。
海洋链霉菌产物丰富、结构多样化、获得以Staurosporine为主产物的菌株，在实验室环境下，培养条件简单，可扩大培养，从中得到结构新颖的Staurosporine衍生物，对于应用于与激酶相关的癌症、结核病、疟疾、冠心病、病毒等治疗具有重大的意义。
发明内容
本发明提供了一种星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用，该式I、式II结构的化合物是微生物代谢产物中结构特征新颖的化合物，本发明采用大米固体培养基培养发酵海洋放线菌，最终由发酵产物分离纯化获得式I、式II结构的化合物，该化合物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。
一种星孢菌素醛基取代衍生物，为式I、式II结构：
所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法，由海洋放线菌固体发酵产生，经分离纯化得到，易于操作和实施。
所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将海洋放线菌接种于高氏一号液体培养基中，摇床培养，获得种子液；
2)将上述所得的种子液接种于大米固体培养基中，静置培养，萃取获得发酵产物；
3)将上述所得的发酵产物进行分离纯化后，获得式I、式II结构的化合物。
步骤1)中，所述的海洋放线菌，具体可采用市售产品，如采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomyces sp.CICC 11027，订购网址：http://www.china-cicc.org/。
所述的摇床培养的条件为：在26℃～30℃、130rpm～230rpm的摇床中培养2～4天，进一步优选，在28℃、180rpm的摇床中培养3天。
步骤2)中，所述的大米固体培养基，由大米和海水组成，所述的大米的质量和海水的体积之比为30g～50g：50mL～70mL，进一步优选，所述的大米的质量和海水的体积之比为40g：60mL，即按大米质量40g和海水体积60mL配比后经高压湿热灭菌所得。
所述的静置培养的条件为：在23℃～33℃下静置培养100～140天，进一步优选，在28℃下静置培养120天。
步骤3)中，所述的分离纯化包括：由乙酸乙酯等体积浸泡萃取获得的发酵产物，经凝胶柱色谱、制备液相色谱获得式I、式II结构的化合物。
所述的凝胶柱色谱的条件：采用的填料为羟丙基葡聚糖凝胶(LH-20)，采用的洗脱剂为甲醇-水溶液，进一步优选，采用的洗脱剂为甲醇体积百分数20％-100％的甲醇-水溶液，即甲醇与水的体积比为20：80至100：0。
所述的制备液相色谱的条件：采用的填料为十八烷基硅烷键合硅胶，采用的流动相是甲醇-水溶液、乙腈-水溶液。进一步优选，采用的流动相是甲醇体积百分数40％-100％的甲醇-水溶液(即甲醇与水的体积比为40：60至100：0)、乙腈体积百分数30％-60％的乙腈-水溶液(即乙腈与水的体积比为30：70至60：40)。
本发明采用人前列腺癌细胞株PC3进行活性评价试验，本发明提供的化合物式I、式II能在显著抑制PC3的生长，充分说明该类化合物具有蛋白激酶抑制活性从而发挥细胞毒性作用，因此可制备获得作为蛋白激酶抑制剂和抗肿瘤药物。本发明提供的化合物可用于治疗与蛋白激酶抑制有关的急、慢性白血病、淋巴癌、乳腺癌、肺癌等癌症，艾滋病，冠心病、糖尿病、老年痴呆症等疾病的药物。所述的式I、式II结构的化合物在制备蛋白激酶抑制剂和抗肿瘤药物中的应用，用于治疗与激酶有关的癌症具有很好的应用前景。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明中具有抗肿瘤活性的化合物，可用于开发治疗与蛋白激酶抑相关的癌症和疾病的药物；所述的式I、式II结构的化合物可用于研究吲哚咔唑类生物碱与蛋白激酶的构效关系；本发明实验操作简单，易于扩大生产，具有较好的应用前景。
附图说明
图1为式Ⅰ具有抗肿瘤活性化合物A68-26C的1H-NMR图谱；
图2为式Ⅰ具有抗肿瘤活性化合物A68-26C的13C-NMR图谱。
具体实施方式
实施例1
一、化合物的发酵
海洋放线菌采用中国普通微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomycessp.CICC 11027；
1)将海洋放线菌接种于500mL锥形瓶中，每瓶含250mL高氏一号液体培养基，培养条件为28℃、180rpm的摇床中培养3天，获得可用于发酵培养的种子液；
2)将步骤1)所得的种子液接种至大米培养基(大米培养基，由以下组分制成：大米质量40g；海水60mL，置于500ml锥形瓶后经高压湿热灭菌所得)，接种体积为12mL，在28℃下静置培养120天，得到含有本发明具有抗肿瘤活性的化合物的固体发酵产物。
二、化合物的制备
将含有本发明具有抗肿瘤活性的化合物的固体发酵产物用乙酸乙酯浸泡萃取3次，溶剂回收浓缩，获得粗体物。将所得粗体物进行凝胶柱色谱(填料为羟丙基葡聚糖凝胶LH-20))，洗脱剂为体积百分数20％-100％的甲醇-水体系梯度洗脱，每1/4柱体积为一个馏分，TLC分析合并含有目标化合物的馏分。对目标组分采用中压制备色谱分离(SepaxAmethyst C-18(10μm,30×400mm)色谱柱，检测波长292nm，填料为十八烷基硅烷键合硅胶)，流动相为体积百分数40％-100％的甲醇-水溶液梯度洗脱，TLC分析合并含有新化合物的馏分，得到含有新化合物的组分。
所得含有新化合物的组分采用高效制备液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长292nm，填料为十八烷基硅烷键合硅胶)，采用的流动相为体积百分数30％-50％乙腈/水体系以10mL/min等度洗脱，收集35-36min的色谱峰，回收溶剂，得到化合物A68-26C。如图1至2所示，依据核磁共振数据，其结构如下所示，为式I结构。分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS计算为C28H25N4O4([M+H]+481.1877,calculated481.1870)，鉴定化合物为4′-N-demethyl-N-formyl-staurosporine，简称为A68-26C，具体结构如下：
所得含有新化合物的组分采用高效制备液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长292nm)，采用的流动相为体积百分数35％-60％乙腈/水体系以10mL/min梯度洗脱，收集31-32min色谱峰，回收溶剂，得到化合物A68-26E。依据核磁共振数据，其结构如下所示，为式Ⅱ结构。分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS计算为C28H25N4O4([M+H]+481.1875,calculated 481.1870)，鉴定化合物为4′(S)-(N-demethyl-N-formyl)-staurosporine，简称为A68-26E，具体结构如下：
化合物的核磁鉴定(1H 500MHz,13C 125.7MHz)，结果如表1所示。
表1
三、抗肿瘤活性实验
采用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)比色法检测化合物对人前列腺癌细胞株PC3细胞的增殖抑制作用。取对数生长期的细胞，配置成5×104个/mL，以100μl/孔铺于96孔培养板，CO2培养箱中培养24小时，取出培养板后于每孔中加入不同浓度的待测样品，每个浓度设3个复孔，加药完成后，置于CO2培养箱中继续培养72小时后取出培养板，弃去培养液，每孔加入100μl 4℃冰箱预冷的质量百分数10％的三氯醋酸(TCA)固定，静置5分钟后，再将培养板移至4℃冰箱过夜。倒掉固定液，每孔用去离子水洗涤5遍，甩干，空气干燥。每孔加入70μl SRB溶液，室温25℃放置20分钟，去上清液，用质量百分数1％醋酸洗涤5次，空气干燥。结合的SRB用100μl/孔10mmol/L Tris碱液(pH＝10.5)振荡溶解。置于酶标仪中测定各孔光吸收，测定波长为515nm。根据各孔OD值计算药物对细胞增殖抑制率：抑制率＝[1－(OD515给药孔/OD515对照孔)]×100％，根据各浓度抑制率计算半数抑制浓度IC50。
表3
化合物 IC50(μM)
A68-26C 8.25
A68-26E 8.03
结果表明，本发明提供的化合物式I、式II能在显著抑制PC3的生长，充分说明该类化合物具有蛋白激酶抑制活性从而发挥细胞毒性作用，因此可用于制备蛋白激酶抑制剂和抗肿瘤药物。

Claims (10)

1.一种星孢菌素醛基取代衍生物，其特征在于，为式I、式II结构：
2.根据权利要求1所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将海洋放线菌接种于高氏一号液体培养基中，摇床培养，获得种子液；
2)将上述所得的种子液接种于大米固体培养基中，静置培养，萃取获得发酵产物；
3)将上述所得的发酵产物进行分离纯化后，获得式I、式II结构的化合物。
3.根据权利要求2所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的海洋放线菌，采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomyces sp.CICC 11027。
4.根据权利要求2所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的摇床培养的条件为：在26℃～30℃、130rpm～230rpm的摇床中培养2～4天。
5.根据权利要求2所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的大米固体培养基，由大米和海水组成，所述的大米的质量和海水的体积之比为30g～50g：50mL～70mL。
6.根据权利要求2所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的静置培养的条件为：在23℃～33℃下静置培养100～140天。
7.根据权利要求2所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的分离纯化包括：由乙酸乙酯等体积浸泡萃取获得的发酵产物，经凝胶柱色谱、制备液相色谱获得式I、式II结构的化合物。
8.根据权利要求7所述的星孢菌素醛基取代衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的凝胶柱色谱的条件：采用的填料为羟丙基葡聚糖凝胶，采用的洗脱剂为甲醇-水溶液；
所述的制备液相色谱的条件：采用的填料为十八烷基硅烷键合硅胶，采用的流动相是甲醇-水溶液、乙腈-水溶液。
9.根据权利要求1所述的星孢菌素醛基取代衍生物在制备蛋白激酶抑制剂中的应用。
10.根据权利要求1所述的星孢菌素醛基取代衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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