JPWO2010150921A1 - 高血圧症または正常高値血圧症の治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
これら多数の降圧薬があるにも関わらず、実際の臨床現場において、目標降圧値に到達できている割合は約4割と低い(非特許文献1)。その中でも、高齢や糖尿病、腎障害、高血圧罹患期間が長いなどの背景を持つ高リスク患者では、さらに降圧目標の到達率が低くなっている(非特許文献2)。そのため、近年の高血圧ガイドラインでは、2種類以上の薬剤併用療法が推奨されており、実際に併用療法が増加している(非特許文献3)。降圧目標を達成するために3種類以上の薬剤の併用が行われていることも少なくない(非特許文献4)。しかしながら、既存の降圧薬の併用において、例えばACE阻害薬とβ遮断薬の併用や、ACE阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬を併用した際には、相加的な降圧が得られないことが知られている(非特許文献5、6)。また、カルシウム拮抗薬であるジルチアゼムとβ遮断薬の併用時に見られる徐脈や、利尿薬とβ遮断薬の併用時に見られる高尿酸、高血糖、脂質異常などの代謝異常のように、併用によってそれぞれの薬剤が有する副作用が増強される可能性もある(非特許文献7.8)。従って、治療の選択肢を広めるためには、より副作用が少なく、既存の降圧薬とは異なるメカニズムを有する薬剤が望まれる。
尿酸低下作用を有する、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸またはその医薬上許容される塩は、既存の降圧薬とは異なるメカニズムにより血圧低下作用を示すことが明らかとなっている(特許文献1)。
すなわち、本発明は、(a)および(b)を有効成分として含有する、高血圧症または正常高値血圧症の治療薬または予防薬である。
(a) 式(I)で表される2−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩
式中、
R1は、C1〜C8アルコキシ基、モルホリノ基、4−メチルピペラジン−1−イル基またはピペリジノ基を表し、
R2は、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Xは、カルボキシル基またはC2〜C7アルコキシカルボニル基を表し、
Yは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表す
(b)カルシウム拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系抑制薬、利尿薬、交感神経抑制薬、血管拡張薬、およびそれらの医薬上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つの化合物またはその医薬上許容される塩
また、本発明は、上記(a)および(b)を有効成分として含有し、配合剤を構成するまたはそれぞれ独立した単剤である高血圧症または正常高値血圧症の治療薬または予防薬である。
また、本発明は、上記(a)および(b)を有効成分として含有し、キットを構成する高血圧症または正常高値血圧症の治療薬または予防薬である。
また、本発明は、高血圧症または正常高値血圧症の治療または予防に有効な量の、上記(a)および(b)を投与することを含む、高血圧症または正常高値血圧症の治療方法または予防方法である。
式中、
R1は、C1〜C8アルコキシ基、モルホリノ基、4−メチルピペラジン−1−イル基またはピペリジノ基を表し、
R2は、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Xは、カルボキシル基またはC2〜C7アルコキシカルボニル基を表し、
Yは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表す
で表される2−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
有効成分(a)としては、例えば、2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸(一般名:フェブキソスタット)であり、かかる化合物はWO92/09279記載の方法など、公知の方法により製造することができる。
本発明で用いられる有効成分(b)は、カルシウム拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系抑制薬、利尿薬、交感神経抑制薬、および血管拡張薬からなる群より選択される少なくとも一つの化合物またはその医薬上許容される塩である。
カルシウム拮抗薬は、末梢血管を構成する平滑筋細胞にカルシウムが流入することを防ぎ、血管を拡張させて血圧を下げる薬剤であり、例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、アゼルニジピン、マニジピン、エホニジピン、シルニジピン、アラニジピン、ベニジピン、フェロジピン、バルニジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ベラパミルが挙げられ、好ましくは、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、シルニジピン、アゼルニジピンであり、より好ましくは、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼムである。
レニン・アンジオテンシン系抑制薬としては、アンジオテンシンII受容体に特異的に結合し、アンジオテンシンIIの作用である血管収縮、体液貯留、交感神経の興奮を抑制するアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、血圧を上昇させるアンジオテンシンII産生を抑制することで血圧上昇を妨げるアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンジオテンシノーゲンからアンジオテンシンIへの変換を抑制することで血圧上昇を妨げるレニン阻害薬が挙げられる。ARBとしては、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、プラトサルタン、エプロサルタンが挙げられ、好ましくは、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンであり、より好ましくは、ロサルタン、カンデサルタンである。ACE阻害剤としては、例えば、カプトプリル、エナラプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、アラセプリル、デラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、イミダプリル、テモカプリル、キナプリル、トランドラプリル、ラミプリル、フォシノプリル、モエキシプリルが挙げられ、好ましくは、ラミプリル、エナラプリル、キナプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、イミダプリルであり、より好ましくは、ラミプリル、エナラプリルである。レニン阻害薬としては、例えば、アリスキレンが挙げられる。
利尿薬は、腎臓に作用してナトリウムと水分の排泄量を増加させ、体液量や循環血液量を減らすことで血圧を下げる薬剤であり、例えば、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、クロルタリドン、トリパミド、メチクラン、トリアムテレン、フロセミド、エプレレノン、スピロノラクトン、クロロチアジド、メトラゾン、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、アミロライドが挙げられ、好ましくは、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、トリクロルメチアジド、フロセミド、エプレレノン、スピロノラクトンである。
交感神経抑制薬としては、α遮断薬、β遮断薬、αβ遮断薬、中枢性交感神経抑制薬が挙げられる。α遮断薬は末梢血管の収縮を抑え、血管を拡張することで血圧を下げ、β遮断薬は心拍数と心拍出量を抑えることで血圧を下げる薬剤である。α遮断薬としては、例えば、ドキサゾシン、ブナゾシン、テラゾシン、プラゾシン、ウラピジル、アルフゾシン、フェノキシベンザミン、フェントラミンが挙げられ、好ましくは、アルフゾシン、ウラピジルである。β遮断薬としては、例えば、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール、アセブトロール、セリプロロール、プロプラノロール、ニプラジロール、チリソロール、ナドロール、カルテオロール、ピンドロール、ペンブトロール、ボピンドロール、チモロール、エスモロールが挙げられ、好ましくは、メトプロロール、ビソプロロール、アテノロール、プロプラノロールである。αβ遮断薬としては、例えば、カルベジロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、ベバントロールが挙げられ、好ましくは、カルベジロールである。中枢性交感神経抑制薬は、血管運動中枢のα2受容体を刺激することで交感神経活動を抑制し、血圧を下げる薬剤であり、例えば、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパが挙げられる。
血管拡張薬は、直接に血管平滑筋に作用して血管を拡張することで血圧を下げる薬剤であり、例えば、ヒドララジン、トドララジン、ブドララジン、カドララジン、ミノキシジルが挙げられる。
有効成分(a)および(b)は必要に応じて医薬上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸等の有機酸との塩;リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩;ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩;カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩;アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩;メチルアミン、エチルアミン、t−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルグルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩;アンモニウム塩等が挙げられる。
本発明の有効成分の投与量としては、高血圧の治療または予防に有効な量であり、かつ、患者の年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等に応じて定めることができる。
本発明の治療薬または予防薬は、有効成分(a)またはその医薬上許容される塩、および(b)またはその医薬上許容される塩を含有していればよく、両有効成分は混合して同時に投与することもできるが、それぞれを別々に同時または逐次的に、あるいは時間をおいて別々に投与することもできる。投与時が同時でない場合は、例えば、両有効成分を互いに交互に投与してもよいし、一方の有効成分を続けて投与した後に、他方の有効成分を投与してもよい。
本発明の治療薬または予防薬は、有効成分(a)またはその医薬上許容される塩、および(b)またはその医薬上許容される塩を含有していれば、どのような形態の薬剤であってもよい。例えば、両有効成分を含む配合剤を構成しても良いし、それぞれ独立した単剤として構成しても良い。ここで配合剤とは一つの製剤に2つ以上の有効成分を配合したものを指し、単剤とは一つの製剤に一つの有効成分を含むものを指す。
本発明における両有効成分が単剤である場合の治療薬もしくは予防薬または治療方法または予防方法とは、それぞれ単一に利用できる単剤を、組み合わせて利用する薬剤または方法を意味する。したがって、両有効成分を含む薬剤がそれぞれ異なる剤型であっても構わない。例えば、それぞれの剤の形態は、固体または液体同士でもよいし、固体と液体でも良いし、特に限定されない。また、それぞれの投与経路は同一であっても、異なっていてもよい。両有効成分が単剤の場合は、両剤を一式として揃えた状態である、キットの形態にしてもよい。代表的なキットの形態としては、一連の投与スケジュールに従って特定の期間(例えば1週間あるいはそれ以上の期間)に相当する両剤を1つのシートにまとめて包装したブリスターパッケージなどが挙げられる。他にも、剤の製造終了段階でPTP等で同一のパッケージがされたり、病院や薬局等で処方されるときに同一の袋に入れられたりしてもよく、特に限定されない。
配合剤としては、例えば、両有効成分のそれぞれの効果が発揮できる適当量を合わせて、錠剤、カプセル剤、液剤などの剤形を製造することが挙げられる。このとき両有効成分を合わせて配合剤とするタイミングは、配合剤として剤型の製造段階で行ってもよいし、投与する直前に配合するものであってもよい。製造段階で行う場合には、例えば各有効成分を適当量混合して、成型したり、詰め合わせたりすればよい。成型する方法としては、例えば、それぞれの剤を混合してもよいし、層状に積み重ねてもよく、特に限定されない。投与する直前に配合剤とする場合は、例えば投与直前までは、各有効成分はそれぞれ独立の状態で保存され、投与する時に、液体状の剤を混合したり、液体状の剤に錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、またはカプセル剤等の固体の剤を懸濁させまたは溶かしたり、顆粒剤または散剤等の固体の剤同士を混合したりする方法がある。直前に混合するための方法としては、手作業で行ってもよいし、切断したり、引いたり、裂いたり等して、簡単に両剤が混ざるようなパッケージのものを使用してもよい。配合剤の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、またはカプセル剤等の剤型がある。
本発明の治療薬または予防薬は、連日投与、または間歇的に投与しても良く、一日当たりの投与回数は、1回または2〜3回に分けて行うことができる。両有効成分がそれぞれ単剤である場合の投与回数は、同じ回数としても良いし、異なった回数とすることもできる。また、両剤が単剤であるときに、それぞれが通常投与される回数を組み合わせることでもよい。このように両剤が異なった投与回数を選択した場合においてもブリスターパッケージ等のキットの形態をとれば、利便性の向上が期待される。
本発明の治療薬または予防薬は、それらの有効成分のみ、あるいは以下に説明するような適当な添加剤とともに公知の方法で製剤化することができる。このような剤型の具体例としては、軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、シロップ剤等の経口剤、注射剤、あるいは外用剤を挙げることができる。
本発明の有効成分を含有する製剤は、通常製剤化に用いられる添加剤を用いて調製される。それら添加剤としては、固形製剤の場合、乳糖、白糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、およびリン酸水素カルシウム等の賦形剤;結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリビニルピロリドン等の結合剤;デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、およびカルボキシメチルスターチナトリム等の崩壊剤;タルク、およびステアリン酸類等の滑沢剤;ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびエチルセルロース等のコーティング剤;着色剤;半固形製剤の場合、白色ワセリン等の基剤、液状製剤の場合、エタノール等の溶剤、エタノール等の溶解補助剤、パラオキシ安息香酸エステル類等の保存剤、ブドウ糖等の等張化剤、クエン酸類等の緩衝剤、L−アスコルビン酸等の抗酸化剤、EDTA等のキレート剤、およびポリソルベート80等の懸濁化剤・乳化剤、等を挙げることができる。
本発明における高血圧症は、140mmHg以上の収縮期血圧および/または90mmHg以上の拡張期血圧として定義される。また、本発明における正常高値血圧症は、130mmHg以上140mmHg未満の範囲の収縮期血圧および/または85mmHg以上90mmHg未満の範囲の拡張期血圧として定義される。
自然発症高血圧モデルにおけるフェブキソスタットおよび降圧薬(b)の併用による効果を確認した。なお、降圧薬(b)の代表例として、ロサルタン(アンジオテンシン受容体遮断薬)、エナラプリル(アンジオテンシン変換酵素阻害薬)、アムロジピン(カルシウム拮抗薬)、またはジルチアゼム(カルシウム拮抗薬)を用いた。12週齢の雄性SHR(Spontaneously Hypertensive Rat:高血圧自然発症ラット)を、1週間以上の検疫後、実験に用いた。15または16週齢からTail−Cuff法血圧計(BP−2000、Visitech systems,Napa Place,NC,USA)による血圧測定への馴化を1〜2週間行った。馴化終了後、17〜18週齢時に血圧測定を行い、収縮期血圧に偏りが生じないように、動物を4つの群(各群10匹)に群わけ後、投与を開始した。第1群のコントロール群には、水道水を投与した。第2〜第4群には、それぞれの被験物質を水道水に溶解させた液を投与した。すなわち、第2群にはフェブキソスタットを、第3群にはロサルタン、エナラプリル、アムロジピン、またはジルチアゼムの各降圧薬を、第4群には併用投与としてフェブキソスタットと第3群に投与した降圧薬を混合して投与した。被験物質の投与は、それぞれの被験物質を溶解させた水溶液で飲水形態にて行い、各溶液濃度および飲水量、体重から各薬剤の投与量を算出した。2〜6週間投与を行った後に、Tail−Cuff法により収縮期血圧を測定した。この群構成、被験物質及びその1日あたりの投与量、収縮期血圧の測定値(平均値±標準誤差:mmHg)をそれぞれ表1〜4に示す。本評価によりフェブキソスタットまたは降圧薬(b)の単独投与による降圧作用、フェブキソスタットおよび降圧薬(b)の併用投与による相乗的な降圧作用が確認できた。
Claims (13)
- (a)および(b)を有効成分として含有する高血圧症または正常高値血圧症の治療薬または予防薬。
(a) 下記式(I)で表される2−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩
式中、
R1は、C1〜C8アルコキシ基、モルホリノ基、4−メチルピペラジン−1−イル基、またはピペリジノ基を表し、
R2は、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Xは、カルボキシル基またはC2〜C7アルコキシカルボニル基を表し、
Yは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表す
(b) カルシウム拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系抑制薬、利尿薬、交感神経抑制薬、血管拡張薬、およびそれらの医薬上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つの化合物または医薬上許容される塩 - (a)が2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸またはその医薬上許容される塩である、請求項1に記載の高血圧症または正常高値血圧症の治療薬または予防薬。
- (b)がカルシウム拮抗薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬である、請求項1または2に記載の高血圧症または正常高値血圧症の治療薬または予防薬。
- (b)がアムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ロサルタン、カンデサルタン、ラミプリルまたはエナラプリルである、請求項1〜3のいずれかに記載の高血圧症または正常高値血圧の治療薬または予防薬。
- (a)および(b)が配合剤を構成する、請求項1〜4のいずれかに記載の高血圧症または正常高値血圧症の治療薬または予防薬。
- (a)および(b)がそれぞれ独立した単剤である、請求項1〜4のいずれかに記載の高血圧症または正常高値血圧症の治療薬または予防薬。
- (a)および(b)を含むキットである、請求項1〜4のいずれかに記載の高血圧症または正常高値血圧症の治療薬または予防薬。
- 高血圧症または正常高値血圧症の治療または予防に有効な量の、(a)および(b)を投与することを含む、高血圧症または正常高値血圧症の治療方法または予防方法。
(a) 下記式(I)で表される2−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩
式中、
R1は、C1〜C8アルコキシ基、モルホリノ基、4−メチルピペラジン−1−イル基、またはピペリジノ基を表し、
R2は、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Xは、カルボキシル基またはC2〜C7アルコキシカルボニル基を表し、
Yは、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表す
(b) カルシウム拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系抑制薬、利尿薬、交感神経抑制薬、血管拡張薬、およびそれらの医薬上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つの化合物または医薬上許容される塩 - (a)が2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸またはその医薬上許容される塩である、請求項8に記載の高血圧症または正常高値血圧の治療方法または予防方法。
- (b)がカルシウム拮抗薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬である、請求項8または9に記載の高血圧症または正常高値血圧症の治療方法または予防方法。
- (b)がアムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ロサルタン、カンデサルタン、ラミプリルまたはエナラプリルである、請求項8〜10のいずれかに記載の高血圧症または正常高値血圧症の治療方法または予防方法。
- (a)および(b)が同時に投与される、請求項8〜11のいずれかに記載の高血圧症または正常高値血圧症の治療方法または予防方法。
- (a)および(b)が別々に投与される、請求項8〜11のいずれかに記載の高血圧症または正常高値血圧症の治療方法または予防方法。
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