WO2011158870A1 - 放出制御型の有核錠剤 - Google Patents

放出制御型の有核錠剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2011158870A1
WO2011158870A1 PCT/JP2011/063713 JP2011063713W WO2011158870A1 WO 2011158870 A1 WO2011158870 A1 WO 2011158870A1 JP 2011063713 W JP2011063713 W JP 2011063713W WO 2011158870 A1 WO2011158870 A1 WO 2011158870A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
outer layer
inner core
tablet according
release tablet
controlled release
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/063713
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
賢太郎 藤永
丸尾　享
秀昭 中村
賢司 砂川
勉 望月
倫治 景山
Original Assignee
帝人ファーマ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 帝人ファーマ株式会社 filed Critical 帝人ファーマ株式会社
Priority to US13/704,345 priority Critical patent/US8968779B2/en
Priority to EP11795774.6A priority patent/EP2594269A4/en
Priority to CA2802831A priority patent/CA2802831C/en
Priority to JP2012520471A priority patent/JP5669837B2/ja
Priority to MX2012014437A priority patent/MX339452B/es
Publication of WO2011158870A1 publication Critical patent/WO2011158870A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a controlled release nucleated tablet capable of maintaining the blood concentration of 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid at a certain value or more for a long time. About.
  • Compound I exhibits strong xanthine oxidase inhibitory activity and uric acid lowering activity in the living body. It is a drug marketed as a treatment for gout and high uric acid.
  • This compound I is usually administered orally in the form of tablets compressed with additives such as excipients, but conventional tablets are fast-release tablets that increase the blood concentration in a short time while maintaining a constant value. It was difficult to maintain the above blood concentration for a long time. As one method in the case where it is necessary to maintain the blood concentration at a certain value or more for a long time, it is conceivable to use a sustained-release agent that gradually releases the drug.
  • sustained-release agents include conventional single-component matrix-type sustained-release agents and coating film-controlled sustained-release agents, which increase the blood concentration by gradually releasing the drug at a constant rate. It is a preparation that can be expected to be maintained over time.
  • a biphasic drug that releases a drug at a high rate at the start of release and gradually releases the drug after a certain time, or conversely releases a drug gradually at the start of release and releases the drug at a high rate after a certain time.
  • preparations that maintain and control the blood concentration of a drug for a long period of time based on the release rate.
  • Nucleated sustained-release tablets are one of the dosage forms that allow such multiple phases of drug release.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2955524 discloses nifedipine in which the inner core (core part) is a quick-release tablet, and the outer layer part is a slow-release matrix layer that slowly dissolves, and a reduction in release rate due to a decrease in volume is avoided. The nucleated sustained-release tablets are described.
  • Patent Document 2 discloses a machine in the digestive tract, which is a sustained-release matrix tablet whose inner core (core part) has a fast dissolution, and a slow-release slow-release matrix containing a molecule for inhibiting disintegration in the outer layer part. Nucleated sustained-release tablets of nifedipine with improved resistance to highly stimulating environments are described.
  • Patent Document 3 (Patent No. 3751287) describes a miniaturized nifedipine nucleated sustained-release tablet, which is a slow-release sustained-release matrix containing a molecule that suppresses disintegration in the inner core and outer layer. .
  • Patent Document 4 discloses a nucleated form of cilostazol, which is a sustained-release matrix tablet whose inner core (core part) is quickly dissolved, and a slow-release sustained release matrix containing a water-insoluble substance in the outer layer part. A solid formulation is described.
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2011-63611 describes a tablet in which a surfactant is blended in the inner core (core part), and a nucleated solid preparation of cilostazol, which is a slow-release sustained-release matrix in the outer layer part. ing.
  • This nucleated tablet is a preparation characterized by improving the solubility of cilostazol by blending a surfactant in the inner core and improving the absorbability from the small intestine to the large intestine of the lower digestive tract.
  • An object of the present invention is to provide a sustained release agent capable of stably releasing Compound I from the stomach having a large pH environment fluctuation in the lower part of the small intestine.
  • Another object of the present invention is to release the compound I stably from the stomach having a large pH environment fluctuation in the lower part of the small intestine, and then quickly release the rest of the compound I in the large intestine with a low water content. It is to provide a sustained release agent that can be maintained for a long time.
  • Still another object of the present invention is to increase the absorption of the remaining compound I in the large intestine after releasing compound I stably from the stomach having a large pH environment fluctuation in the lower small intestine, thereby prolonging the blood concentration of the drug. It is to provide a sustained release agent that can be maintained over time.
  • the present inventors have conducted intensive studies. As a result, by making the layer containing Compound I a predetermined composition, Compound I bursts from the stomach having a large pH environment fluctuation to the lower intestine. It was found that the release was stable.
  • the present invention is a nucleated tablet comprising an inner core and an outer layer part covering the inner core, the inner core contains compound I, and the outer layer part contains compound I and a water-soluble polymer in the weight of the outer layer part. It is a controlled release tablet containing 16 (w / w)% or more based on the above.
  • the preparation of the present invention can control the blood concentration of Compound I and maintain it for a long time by releasing Compound I at a constant rate from the stomach having a large pH environment fluctuation to the lower part of the small intestine.
  • the preparation of the present invention also has excellent compression moldability.
  • FIG. 9 shows the relationship between tableting pressure and tablet hardness in Test Example 9.
  • FIG. 11 shows the human PK test results of Test
  • the outer layer portion of the dry-coated tablet of the present invention is a sustained-release matrix layer and contains Compound I and a gel-forming water-soluble polymer.
  • the outer layer portion has a gel-forming water-soluble polymer of 16 (w / w)% or more, preferably 18 (w / w)% or more, more preferably 20 to 60 (w / w) based on the weight of the outer layer portion. w)%, more preferably 20 to 55 (w / w)%, still more preferably 35 to 45 (w / w)%.
  • the content of the water-soluble polymer is 15 (w / w)% or less, the erosion / disintegration of the outer layer portion becomes faster at a pH higher than neutrality, the elution rate of Compound I increases, and bursts may occur in some cases. Therefore, it is not preferable.
  • the erosion / disintegration of the outer layer is less affected by mechanical destructive force such as gastrointestinal peristalsis and meal, and pH change in the gastrointestinal tract. It can be released at a constant rate. At this time, a water-insoluble polymer having a collapse-inhibiting action can be added, but it is preferable not to add it.
  • the gel-forming water-soluble polymer is a water-soluble polymer that swells and forms a gel when contacted with water.
  • Te Align Te Align.
  • hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, and carmellose sodium are preferable, and hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium alginate, carboxyvinyl polymer are particularly preferable.
  • Carmellose sodium is preferable, and hydroxypropylmethylcellulose is more preferable. It is preferable to use a grade of sodium alginate having a viscosity of about 900 to 1100 mPa ⁇ s when a 1 (w / v)% aqueous solution at 20 ° C.
  • Carboxyvinyl polymer is a viscosity grade defined by the viscosity test method of pharmaceutical additive standard carboxyvinyl polymer, and the viscosity of a 0.5 (w / v)% aqueous solution at pH 7.5 is about 4000 to 11000 mPa ⁇ s. Although a grade or a grade of about 29400-39400 mPa ⁇ s can be used, it is preferred to use a grade having a viscosity of about 29400-39400 mPa ⁇ s of a 0.5 (w / v)% aqueous solution at pH 7.5.
  • Carmellose sodium preferably has a viscosity of about 320 mPa ⁇ s when a 1 (w / w)% aqueous solution is measured with a B-type viscometer.
  • Hydroxypropyl cellulose can be used either alone or in a viscosity grade with a 2 (w / w)% aqueous solution at 20 ° C. having a viscosity of about 150 to about 400 mPa ⁇ s, or about 1000 to about 4000 mPa ⁇ s. It is preferable to mix and use at a weight ratio.
  • Hydroxypropylmethylcellulose has various viscosity grades defined by the Japanese Pharmacopoeia Hypromellose Viscosity Test. As the viscosity grade of hydroxypropylmethylcellulose of the outer layer portion, a viscosity of a 2 (w / w)% aqueous solution at 20 ° C.
  • Any of these viscosity grades can be used alone, or several kinds can be mixed in an arbitrary weight ratio and contained in the outer layer part.
  • the viscosity of a 2 (w / w)% aqueous solution at 20 ° C. Of about 40 to 60 mPa ⁇ s, or about 80 to about 120 mPa ⁇ s, or about 320 to about 480 mPa ⁇ s, or about 3000 to about 5600 mPa ⁇ s, or about 7500 to about 14000 mPa ⁇ s. s, more preferably a 2 (w / w)% aqueous solution at 20 ° C. having a viscosity of about 40-60 mPa ⁇ s, or about 80 to about 120 mPa ⁇ s, or about 320 to about 480 mPa ⁇ s.
  • a grade of (w / w)% aqueous solution having a viscosity of about 80 to about 120 mPa ⁇ s, or a grade of about 3000 to about 5600 mPa ⁇ s may be used alone or mixed at an arbitrary weight ratio and contained in the outer layer portion. desirable.
  • hydroxypropylmethylcellulose has a 2 (w / w)% aqueous solution at 20 ° C. with a viscosity of about 80 to about 120 mPa ⁇ s of 16 (w / w)% or more, preferably 18 (w / w). % Or more, more preferably 20 to 60 (w / w)%, more preferably 20 to 55 (w / w)%, more preferably 35 to 45 (w / w)%, or 2 at 20 ° C.
  • a grade having an aqueous solution viscosity of about 80 to about 120 mPa ⁇ s is 8 (w / w)% or more, preferably 9 (w / w)% or more, more preferably 10 to 30 (w / w). )%, More preferably 10 to 27.5 (w / w)%, more preferably 17.5 to 22.5 (w / w)%, and the viscosity of the 2 (w / w)% aqueous solution at 20 ° C.
  • the final composition of the gel-forming water-soluble polymer and the viscosity grade used in the outer layer is determined by the dissolution rate of Compound I in the dissolution test using a stationary basket of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method. After 60 minutes 5-30%, preferably 5-25%, more preferably 10-20% After 150 minutes 25-55%, preferably 30-50%, more preferably 35-45% After 240 minutes, the dissolution rate of Compound I was adjusted to 70% or more, preferably 80% or more, more preferably 85% or more, or in a dissolution test using a stationary basket of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method.
  • Test solution 900 mL of diluted McIlvaine buffer at pH 6.0 Temperature: 37 ° C Number of rotations: 200 times per minute
  • Stationary basket A 40-mesh basket is fixed at a position intermediate between the liquid surface of the test solution and the bottom of the vessel and approximately 23 mm away from the container wall of the dissolution test solution.
  • water-insoluble polymer that is a molecule having a disintegration-inhibiting action
  • examples of the water-insoluble polymer that is a molecule having a disintegration-inhibiting action include ethyl cellulose, cellulose acetate, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, polylactic acid, and polyglycolic acid.
  • lactose sucrose, glucose, fructose, trehalose, mannitol, sorbitol, xylitol, maltitol, erythritol and other sugars
  • wheat starch Corn starch, potato starch, partially pregelatinized starch, dextrin, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch and other starches
  • celluloses such as crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, calcium phosphate, etc.
  • Inorganic salts, oils and fats such as paraffin, wax, higher fatty acids, carmellose, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose calcium, starches, crospovidone, low substitution degree Disintegrants such as droxypropylcellulose, crystalline cellulose, powdered cellulose, binders such as hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, fluidizing agents or lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, synthetic aluminum silicate, various Coloring agents such as pigments and solubilizing agents such as various surfactants can be contained.
  • Disintegrants such as droxypropylcellulose, crystalline cellulose, powdered cellulose, binders such as hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, fluidizing agents or lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, synthetic aluminum silicate, various Coloring agents such as pigments and solubilizing agents such as various sur
  • the release rate of Compound I in the inner core of the dry coated tablet of the present invention is preferably faster than the release rate from the outer layer portion.
  • the component contained in the inner core is not particularly limited, it is preferably a tablet containing Compound I and a disintegrant or a tablet containing Compound I and a gelling agent.
  • the disintegrant contained in the inner core is a substance that can rapidly disintegrate the inner core with a small amount of water and release Compound I.
  • the property of rapidly disintegrating the inner core with a small amount of water is, for example, within 10 minutes when the inner core (diameter 2-9 mm) is immersed in 1 mL of 37 ° C.
  • Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test 2 (pH 6.8).
  • it refers to the property that the inner core collapses and disperses within 5 minutes.
  • the property of quickly releasing the drug is, for example, that the inner core is the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method (test solution: 900 mL of the second solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test, temperature: 37 ° C., rotation speed: 50 times per minute)
  • test solution 900 mL of the second solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test, temperature: 37 ° C., rotation speed: 50 times per minute
  • the drug dissolution rate is 80% within 20 minutes, preferably within 15 minutes, more preferably within 10 minutes from the start of the test.
  • disintegrant examples include carmellose, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch and the like, crospovidone alone Alternatively, a plurality of types can be used in combination.
  • sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, and croscarmellose sodium are preferable, and croscarmellose sodium is particularly preferable.
  • the inner core contains 1 to 50 (w / w)%, preferably 1 to 30 (w / w)%, more preferably 1 to 20 (w / w)% of the disintegrant based on the weight of the inner core. It can contain in the range of.
  • the inner core contains, for example, lactose, sucrose, glucose, fructose, trehalose, mannitol, sorbitol, xylitol, maltitol, erythritol and other sugars, wheat starch, corn starch, potato starch , Partially pregelatinized starch, dextrin, starch such as hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch, cellulose such as crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, inorganic salts such as calcium phosphate, paraffin , Waxes, fats and oils such as higher fatty acids, binders such as hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, calcium stearate, talc, synthetic aluminum silicate Fluidizing agent, a lubricant, a coloring agent such as various dyes, such as solubilizing agents such
  • the gelling agent contained in the inner core is a substance that has the property of quickly gelling with a small amount of water.
  • the property of gelation quickly with a small amount of digestive fluid and moisture is, for example, that an inner core with a diameter of 6 mm (8R tablets), a thickness of 3.4 mm, and a mass of 100 mg is immersed in 1 mL of 37 ° C.
  • Japanese Pharmacopoeia dissolution test second solution The inner core completely gels within 1 hour, preferably within 45 minutes, or 1 mL of 37 °C Japanese Pharmacopoeia with 5 mm diameter (flat tablet), 2.0 mm thickness and 50 mg mass When immersed in the second test liquid, it indicates the property that the inner core is completely gelled within 45 minutes, preferably within 30 minutes.
  • the gel-forming water-soluble polymer used for the outer layer described above can be used.
  • the gel-forming water-soluble polymer used for the outer layer described above can be used.
  • Polyethylene oxide, vinyl acetate povidone polymer matrix, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, pullulan, sodium polyacrylate, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol and the like can be used alone or in combination.
  • sodium alginate, carmellose sodium, and carboxyvinyl polymer are preferable, and carboxyvinyl polymer is particularly preferable.
  • Carboxyvinyl polymer is a grade with a viscosity of about 4000 to 11000 mPa ⁇ s as a viscosity grade defined by the viscosity test method of pharmaceutical additive standard carboxyvinyl polymer at a pH of 7.5 (w / v)% aqueous solution, Alternatively, a grade of about 29400 to 39400 mPa ⁇ s can be used, but it is preferable to use a grade having a viscosity of 0.5 (w / v)% aqueous solution at pH 7.5 of about 29400 to 39400 mPa ⁇ s.
  • the inner core contains the gelling agent in an amount of 5 to 50 (w / w)%, preferably 5 to 40 (w / w)%, more preferably 5 to 30 (w / w) based on the weight of the inner core. % Can be contained.
  • the inner core contains, for example, lactose, sucrose, glucose, fructose, trehalose, mannitol, sorbitol, xylitol, maltitol, erythritol and other sugars, wheat starch, corn starch, potato Starch, partially pregelatinized starch, dextrin, hydroxypropyl starch, starch such as carboxymethyl starch, celluloses such as crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, inorganic salts such as calcium phosphate, Fats and oils such as paraffin, wax, higher fatty acids, carmellose, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose calcium, starches, crospovidone, low-substituted hydroxypro Disintegrants such as cellulose, crystalline cellulose and powdered cellulose, binders such as hydroxypropylcellulose and polyvinyl
  • the above-described dry tablet comprising an inner core and an outer layer having a composition can be produced by a method known per se.
  • the inner core is obtained by a direct compression method, a granulation compression method, or rounding by a conventional method.
  • the outer layer portion is obtained by mixing, wet granulation, or dry granulation by a conventional method.
  • Nucleated tablets can be produced by coating the inner core with the outer layer using a dry tableting machine.
  • the diameter of the dry coated tablet of the present invention is not particularly limited as long as it can be orally administered and swallowed.
  • the diameter of the nucleated tablet is in the range of 4 to 12 mm
  • the diameter of the inner core is generally in the range of 2 to 9 mm.
  • the weight ratio of the outer layer portion to the inner core in the dry coated tablet of the present invention affects the thickness of the outer layer when the dry tablet is formed, but is not particularly limited.
  • the weight ratio of the outer layer portion to the inner core can be selected in the range of 10/90 to 95/5, more preferably 20/80 to 95/5, and still more preferably 30/70 to 95/5.
  • the outer layer portion needs to have a certain thickness in order to avoid erosion of the inner core, but the thickness is preferably 1 mm or more, and more preferably 1.5 mm or more.
  • the final weight ratio of the outer layer to the inner core is determined by the dissolution rate of Compound I in the dissolution test using a stationary basket of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method. After 60 minutes 5-30%, preferably 5-25%, more preferably 10-20% After 150 minutes 25-55%, preferably 30-50%, more preferably 35-45% In the dissolution test using the stationary basket of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method, adjusting the thickness of the outer layer part to be 70% or more after 240 minutes, preferably 80% or more, more preferably 85% or more, The elution rate of Compound I is After 120 minutes 5-30%, preferably 5-25%, more preferably 10-20% After 300 minutes 25-55%, preferably 30-50%, more preferably 35-45% After 480 minutes, the thickness of the outer layer portion is adjusted to be 70% or more, preferably 80% or more, more preferably 85% or more, and the final outer layer portion is based on the thickness and the size and weight of the whole nucleated tablet. And
  • the weight ratio of Compound I contained in the outer layer and inner core of the dry-coated tablet of the present invention affects the amount of drug absorbed in the upper gastrointestinal tract (stomach and small intestine) and the amount of drug absorbed in the lower gastrointestinal tract (large intestine). It is not limited. An appropriate ratio can be determined according to the weight and size of the nucleated tablet, the weight ratio of the outer layer part to the inner core, the production characteristics of the outer layer part and the inner core, and the like.
  • the weight ratio of the compound I contained in the outer layer part and the inner core can be in the range of 5/95 to 95/5, preferably 10/90 to 95/5, more preferably 15/85 to 95/5.
  • the final weight ratio of Compound I contained in the outer layer and the inner core is determined by the dissolution rate of Compound I in the dissolution test using a stationary basket of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method. After 60 minutes 5-30%, preferably 5-25%, more preferably 10-20% After 150 minutes 25-55%, preferably 30-50%, more preferably 35-45% After 240 minutes, the dissolution rate of Compound I was adjusted to 70% or more, preferably 80% or more, more preferably 85% or more, or in a dissolution test using a stationary basket of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method.
  • the properties of Compound I to be blended in the outer layer of the nucleated tablet of the present invention are not particularly limited, but in the image analysis method or laser diffraction scattering particle size distribution measurement, the average particle diameter (in laser diffraction scattering particle size distribution measurement) Is preferably a drug having a median diameter (in terms of volume) of 5.0 ⁇ m or more, more preferably 8.0 ⁇ m or more.
  • the average particle size is smaller than 5.0 ⁇ m, the dissolution rate of Compound I is increased and the dissolution rate from the outer layer is increased, particularly at a pH higher than neutral, resulting in the digestive tract from the stomach to the lower part of the small intestine. It may be difficult to release Compound I at a constant rate.
  • the properties of Compound I to be blended in the inner core of the dry-coated tablet of the present invention are not particularly limited, but are preferably finely pulverized crystals.
  • the average particle diameter (median diameter in terms of volume in laser diffraction / scattering particle size distribution measurement) is 0.1 to 8.0 ⁇ m in the image analysis method or laser diffraction / scattering particle size distribution measurement. It is preferably 1.0 to 8.0 ⁇ m, more preferably 1.0 to 5.0 ⁇ m.
  • the inner core may be subjected to film coating prior to coating with the outer layer portion.
  • the film coating agent include cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, water-soluble coating bases such as polyvinyl alcohol and polyvinyl alcohol copolymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, and carboxymethylethylcellulose.
  • cellulose derivative enteric coating base such as cellulose acetate phthalate
  • enteric film coating base such as methacrylic acid copolymer and shellac.
  • a water-soluble film coating may be provided on the nucleated tablet.
  • the film coating base hydroxypropylmethylcellulose is preferably used, and the viscosity of a 2 (w / w)% aqueous solution at 20 ° C. is preferably 100 mPa ⁇ s or less, particularly preferably 17.5 mPa ⁇ s or less.
  • a plasticizer such as polyethylene glycol, a fluidizing agent such as talc, and a coloring agent such as various pigments can be added to these film coating bases as necessary.
  • the drug to which the dry-coated tablet of the present invention is applied contains, in addition to Compound I, a xanthine oxidase inhibitor, and further a 2-arylthiazole derivative containing Compound I.
  • the amount of the drug contained per one dry-coated tablet of the present invention is not particularly limited, but may be 5 mg to 200 mg, preferably 5 mg to 160 mg.
  • Compound I exhibits blood kinetics satisfying the following (a), (b), and (c).
  • the maximum blood concentration (Cmax) of Compound I is less than 2.0 ⁇ g / mL when the dose of Compound I is 80 mg. More preferably, the maximum blood concentration (Cmax) is 0.8 to 2.0 ⁇ g / mL when the dose of Compound I is 80 mg, or the maximum blood concentration (Cmax) is 80 mg of Compound I. 0.3 to 0.8 ⁇ g / mL.
  • AUC ⁇ The ratio of the area under plasma concentration (AUC ⁇ (ng ⁇ hr / mL)) to the maximum blood concentration (Cmax (ng / mL)) from time zero to infinity, AUC ⁇ : Cmax is compound I When the dose is 80 mg, it is 5.0: 1 to 20: 1. More preferably, the ratio of the area under plasma concentration (AUC ⁇ ) to the maximum blood concentration (Cmax) from time zero to infinity, AUC ⁇ : 5.0 when Cmax is 80 mg of Compound I dose.
  • Compound I blended in the outer layer has an average particle size (median diameter converted to volume in laser diffraction scattering type particle size distribution measurement) of 8.0 ⁇ m or more, and Compound I blended in the inner core tablet is pulverized.
  • the average particle diameter (median diameter converted to volume in laser diffraction / scattering particle size distribution measurement) was 1.0 to 5.0 ⁇ m.
  • METOLOSE 90SH-100SR, METOLOSE 90SH-4000SR, and METOLOSE 90SH-100000SR are trade names of Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., and each has a viscosity of about 2 (w / w)% aqueous solution of hydroxypropyl methylcellulose 2208 at 20 ° C.
  • METOLOSE 60SH-50 and TC-5R are trade names of Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., and the viscosity of a 2 (w / w)% aqueous solution of hydroxypropylmethylcellulose 2910 at 20 ° C. is about 40 to about 60 mPa ⁇ s, or a grade of about 5.2 to about 7.0 mPa ⁇ s.
  • Eudragit RSPO is a trade name of Evonik Degussa Japan Co., Ltd. and refers to aminoalkyl methacrylate copolymer RS.
  • Opadry II Green is a trade name of Nippon Colorcon LLC, a premix additive in which an additive for water-soluble film coating is mixed in advance.
  • hydroxypropylcellulose a grade (HPC-SL) of about 3.0 to about 5.9 mPa ⁇ s viscosity of 2% (w / w) aqueous solution of hydroxypropylcellulose manufactured by Nippon Soda Co., Ltd. at 20 ° C.
  • a grade of about 6.0 to about 10.0 mPa ⁇ s (HPC-L) and a grade of about 150 to about 400 mPa ⁇ s (HPC-M) were used.
  • the above raw materials were uniformly mixed, granulated by a fluidized bed granulation method, dried and sized.
  • 2.0 (w / w)% croscarmellose sodium and 1.0 (w / w)% magnesium stearate were added to and mixed with 97.0 (w / w)% of the obtained powder.
  • Tableting was performed with a rotary tableting machine (HT-AP6SS-U; manufactured by Hata Iron Works) at a tableting pressure of about 550 kg to obtain an inner core (diameter: 6 mm, thickness: 3.2 mm) having a mass of 100 mg.
  • the above raw materials were uniformly mixed, granulated by a wet stirring granulation method, dried and sized.
  • 0.5 (w / w)% magnesium stearate was added to the obtained powder and mixed.
  • Tableting was performed with a tableting pressure of about 350 kg with a rotary tableting machine (HT-AP6SS-U; manufactured by Hata Iron Works) to obtain an inner core (diameter: 6 mm, thickness: 3.4 mm) with a mass of 100.5 mg. .
  • Example 3 The above raw materials were uniformly mixed, granulated by a wet stirring granulation method, dried and sized. 0.5 (w / w)% magnesium stearate was added to the obtained powder and mixed.
  • This composition is used as an outer layer part, and tableted with a tableting machine (Libra 45DC; manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with a previously produced inner core at a tableting pressure of about 1 ton, and contains 80 mg of Compound I per tablet.
  • Example 3 Example 3
  • the above raw materials were uniformly mixed, granulated by a fluidized bed granulation method, dried and sized.
  • 2.0 (w / w)% croscarmellose sodium and 1.0 (w / w)% magnesium stearate were added to and mixed with 97.0 (w / w)% of the obtained powder.
  • Tableting was performed with a rotary tableting machine (HT-AP6SS-U; manufactured by Hata Iron Works) at a tableting pressure of about 550 kg to obtain an inner core (diameter: 6 mm, thickness: 3.2 mm) having a mass of 100 mg.
  • Example 4 The above raw materials were uniformly mixed, granulated by a wet stirring granulation method, dried and sized. 0.5 (w / w)% magnesium stearate was added to the obtained powder and mixed.
  • This composition is used as an outer layer part, and tableted with a tableting machine (Libra 45DC; manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with a previously produced inner core at a tableting pressure of about 1 ton, and contains 80 mg of Compound I per tablet.
  • Example 4 Example 4
  • the above raw materials were uniformly mixed, granulated by a wet stirring granulation method, dried and sized.
  • 0.5 (w / w)% magnesium stearate was added to the obtained powder and mixed.
  • Tableting was performed with a tableting pressure of about 350 kg with a rotary tableting machine (HT-AP6SS-U; manufactured by Hata Iron Works) to obtain an inner core (diameter: 6 mm, thickness: 3.4 mm) with a mass of 100.5 mg. .
  • Test solution 900 mL of diluted McIlvaine buffer at pH 6.0 Temperature: 37 ° C Number of rotations: 200 times per minute
  • Stationary basket A 40-mesh basket is fixed between the test liquid surface and the bottom of the vessel at a position approximately 23 mm away from the dissolution test solution container wall.
  • Test solution 900 mL of diluted McIlvaine buffer at pH 6.0 Temperature: 37 ° C Number of rotations: 200 times per minute
  • Stationary basket A 40-mesh basket is fixed between the test liquid surface and the bottom of the vessel at a position approximately 23 mm away from the dissolution test solution container wall.
  • Test solution 900 mL of diluted McIlvaine buffer at pH 6.0 Temperature: 37 ° C Number of rotations: 200 times per minute
  • Stationary basket A 40-mesh basket is fixed between the test liquid surface and the bottom of the vessel at a position approximately 23 mm away from the dissolution test solution container wall.
  • Test solution 900 mL of diluted McIlvaine buffer at pH 6.0 Temperature: 37 ° C Number of rotations: 200 times per minute
  • Stationary basket A 40-mesh basket is fixed between the test liquid surface and the bottom of the vessel at a position approximately 23 mm away from the dissolution test solution container wall.
  • the above raw materials were uniformly mixed, granulated by a fluidized bed granulation method, dried and sized.
  • 2.0 (w / w)% croscarmellose sodium and 1.0 (w / w)% magnesium stearate were added to and mixed with 97.0 (w / w)% of the obtained powder.
  • Tableting was performed with a rotary tableting machine (HT-AP6SS-U; manufactured by Hata Iron Works) at a tableting pressure of about 550 kg to obtain an inner core (diameter: 6 mm, thickness: 3.2 mm) having a mass of 100 mg.
  • the inner core was subjected to a dissolution test by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method.
  • the test conditions are as follows.
  • Test solution Japanese Pharmacopoeia dissolution test second solution 900mL Temperature: 37 ° C Rotational speed: 50 times per minute As a result, it was confirmed that 80% or more of Compound I eluted in 10 minutes from the start of the test as shown in FIG. [Test Example 6]
  • Inner core 1 tablet weight 100mg, diameter 6mm8R, thickness 3.4mm Moreover, the inner core 2 having the size shown below was manufactured at a tableting pressure of 400 kg using a simple tablet molding machine (hand press).
  • Inner core 2 tablet weight 50 mg, diameter 5 mm plane, thickness 2.0 mm Put 1 mL of 37 ° C test solution per well (Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test 2nd Solution) into a 12-well plate for cell culture, add 1 tablet of inner core 1 or inner core 2 per well, and incubate at 37 ° C. After taking out the inner core at a predetermined time and cutting the cross section of the tablet with a cutter, the state of gelation was visually observed.
  • the above raw materials were uniformly mixed, granulated by a wet stirring granulation method, dried and sized.
  • 0.5 (w / w)% magnesium stearate was added to the obtained powder and mixed.
  • 150 mg of this composition was compression-molded using a simple tablet molding machine (hand press) so as to have a diameter of 7 mm and a hardness of about 6 kgf to obtain a tablet containing only the outer layer component.
  • Test solution 900 mL of diluted McIlvaine buffer (pH 6.0), Or 900 mL of Japanese Pharmacopoeia dissolution test second liquid (pH 6.8), Or 900 mL of phosphate buffer (pH 7.4) Temperature: 37 ° C Number of strokes: 30 strokes / minute One tablet was placed in a Japanese Pharmacopoeia dissolution test method sinker and placed in a disintegration tester.
  • the above raw materials were uniformly mixed, granulated by a wet stirring granulation method, dried and sized.
  • 0.5 (w / w)% magnesium stearate was added to the obtained powder and mixed.
  • 150 mg of this composition was compression-molded using a simple tablet molding machine (hand press) so as to have a diameter of 7 mm and a hardness of about 6 kgf to obtain a tablet containing only the outer layer component.
  • Test solution 900 mL of diluted McIlvaine buffer (pH 6.0), Or 900 mL of Japanese Pharmacopoeia dissolution test second liquid (pH 6.8), Or 900 mL of phosphate buffer (pH 7.4) Temperature: 37 ° C Number of strokes: 30 strokes / minute One tablet was placed in a Japanese Pharmacopoeia dissolution test method sinker and placed in a disintegration tester.
  • the above raw materials were uniformly mixed, granulated by a wet stirring granulation method, dried and sized.
  • 0.5 (w / w)% magnesium stearate was added to the obtained powder and mixed.
  • 150 mg of this composition was compression-molded using a simple tablet molding machine (hand press) so as to have a diameter of 7 mm and a hardness of about 6 kgf to obtain a tablet containing only the outer layer component.
  • Test solution 900 mL of diluted McIlvaine buffer (pH 6.0), Or 900 mL of Japanese Pharmacopoeia dissolution test second liquid (pH 6.8), Or 900 mL of phosphate buffer (pH 7.4) Temperature: 37 ° C Number of strokes: 30 strokes / minute One tablet was placed in a Japanese Pharmacopoeia dissolution test method sinker and placed in a disintegration tester.
  • the above raw materials were uniformly mixed, granulated by a wet stirring granulation method, dried and sized. 0.5 (w / w)% magnesium stearate was added to the obtained powder and mixed. Using a simple tablet molding machine (hand press), 502 mg of this composition was compression molded at a pressure of 10 mm to obtain tablets with only the outer layer component. The hardness of the obtained tablets was measured with a tablet breaking strength tester (Toyama Sangyo Co., Ltd.).
  • the above raw materials were uniformly mixed, granulated by a wet stirring granulation method, dried and sized. 0.5 (w / w)% magnesium stearate was added to the obtained powder and mixed. Using a simple tablet molding machine (hand press), 502 mg of this composition was compression molded so as to have a diameter of 10 mm and a hardness of about 9 kgf to obtain a tablet having only the outer layer component.
  • the dissolution test using the stationery basket of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method of the outer layer tablets 12 and 13 was performed.
  • the test conditions are as follows.
  • Test solution Japanese Pharmacopoeia dissolution test second solution (pH 6.8) 900 mL Temperature: 37 ° C Number of revolutions: 50 times per minute or 200 times per minute
  • Stationary basket An 8-mesh basket is fixed at a position approximately 23 mm away from the dissolution test solution container wall so that the bottom of the basket is located 1 cm above the paddle.
  • Test Example 11 Nucleated tablets of Examples 1, 2, 3 and 4 (comprising 80 mg of Compound I) and tablets of Comparative Example 1 (comprising 80 mg of Compound I), a total of 5 types of preparations were divided into 35 healthy adults in 5 periods Orally administered once a day under fasting by the crossover method. The drug holiday between each administration period was 7 days. After administration, blood was collected from the subject over time, and the concentration of Compound I in plasma was quantified. FIG. 11 shows a graph of changes in plasma concentration of Compound I when each preparation was administered, and Table 17 shows pharmacokinetic parameters.

Abstract

　本発明は、２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の薬物血中濃度を長時間一定値以上に維持することのできる、内核と該内核を覆う外層部からなる錠剤であって、該内核に２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸を含んでおり、該外層部に２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸外層部の重量に対し１６（ｗ／ｗ）％以上のゲル形成性水溶性高分子を含む、放出制御性錠剤に関する。

Description

放出制御型の有核錠剤
　本発明は、２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の血中濃度を長時間一定値以上に維持することのできる放出制御型の有核錠剤に関する。
　２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸（以下、化合物Ｉと記載する場合がある。）は生体において強いキサンチンオキシダーゼ阻害活性と尿酸低下作用を示し、痛風および高尿酸治療薬として市販されている薬剤である。この化合物Ｉは通常賦形剤などの添加剤とともに打錠した錠剤の形で経口投与されるが、従来の錠剤は速放錠剤であり、短時間で血中濃度を上昇させる一方で、一定値以上の血中濃度を長時間維持することが困難であった。血中濃度を長時間一定値以上に維持することが必要な場合の１つの方法として、薬物を徐々に放出する徐放剤とすることが考えられる。
　徐放剤としては定法である単一成分マトリックス型徐放剤や、コーティング膜制御型徐放剤などが知られており、これらは一定速度で徐々に薬物を放出することで血中濃度を長時間維持することが期待できる製剤である。
　また、放出開始時には速い速度で薬物を放出し一定時間後に薬物を徐々に放出するか、逆に、放出開始時には薬物を徐々に放出し一定時間後に速い速度で薬物を放出する、二相性の薬物放出速度により、薬物の血中濃度を長時間維持・制御させる製剤も知られている。有核型の徐放錠はこのような複数の相の薬物放出を可能とする剤形のひとつである。
　特許文献１（特許第２９５５５２４号）には、内核（芯部）が速放出性錠剤、外層部が溶出の遅い徐放性マトリックス層であり、容量の減少による放出速度の低下が回避されたニフェジピンの有核型の徐放錠が記載されている。
　特許文献２（特許第３２２０３７３号）には、内核（芯部）が溶出の速い徐放性マトリックス錠剤、外層部に崩壊抑制作用分子を含む溶出の遅い徐放性マトリックスである、消化管内の機械的刺激の強い環境に対する耐性の向上したニフェジピンの有核型の徐放錠が記載されている。
　特許文献３（特許第３７５１２８７号）には、内核および外層部に崩壊抑制作用分子を含む溶出の遅い徐放性マトリックスである小型化されたニフェジピンの有核型の徐放錠が記載されている。
　特許文献４（特許第４６３７３３８号）には、内核（芯部）が溶出の速い徐放性マトリックス錠剤、外層部に水不溶性物質を含む溶出の遅い徐放性マトリックスであるシロスタゾールの有核型の固形製剤が記載されている。
　特許文献５（特開２０１１－６３６１１）には、内核（芯部）に界面活性剤を配合した錠剤、外層部が溶出の遅い徐放性マトリックスであるシロスタゾールの有核型の固形製剤が記載されている。この有核錠剤は、内核に界面活性剤を配合することでシロスタゾールの溶解性を向上させ小腸から消化管下部の大腸にわたっての吸収性を向上させることを狙うことを特徴とした製剤である。
特許第２９５５５２４号 特許第３２２０３７３号 特許第３７５１２８７号 特許第４６３７３３８号 特開２０１１－６３６１１
　従来、有核型の徐放錠の設計においては、消化管蠕動運動や食事などの機械的破壊力の影響を考慮した設計、及び溶出後期での製剤表面積の減少による放出速度の低下を考慮した設計がなされてきた。一方、胃から小腸下部にかけて消化管内のｐＨ環境は大きく変化することが知られており、かかる環境変化が有効成分の溶出性に影響を及ぼす場合も考えられる。
　本発明の目的は、ｐＨ環境変動の大きい胃から小腸下部で安定して化合物Ｉを放出することのできる徐放剤を提供することである。
　本発明の他の目的は、ｐＨ環境変動の大きい胃から小腸下部で安定して化合物Ｉを放出した後、水分の少ない大腸において残りの化合物Ｉを速やかに放出させることで、薬物血中濃度を長時間にわたり維持することが可能な徐放剤を提供することである。
　本発明のさらに他の目的は、ｐＨ環境変動の大きい胃から小腸下部で安定して化合物Ｉを放出した後、大腸において残りの化合物Ｉの吸収率を向上させることで、薬物血中濃度を長時間にわたり維持することが可能な徐放剤を提供することである。
　上記の解決しようとする課題を鑑み、本発明者らは鋭意検討した結果、化合物Ｉを含有する層を所定の組成とすることにより、ｐＨ環境変動の大きい胃から小腸下部にかけて化合物Ｉバーストすることなく安定して放出させることを見出した。
　すなわち、本発明は、内核と該内核を覆う外層部からなる有核型錠剤であって、該内核に化合物Ｉを含んでおり、該外層部に化合物Ｉおよび水溶性高分子を外層部の重量に対し１６（ｗ／ｗ）％以上含む、放出制御性錠剤である。
　本発明の製剤は、ｐＨ環境変動の大きい胃から小腸下部にかけて化合物Ｉを一定速度で放出させることにより、化合物Ｉの血中濃度を制御し長時間維持することができる。
　本発明の製剤はまた、優れた圧縮成型性も有する。
図１は実施例１、試験例１の溶出試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。 図２は実施例２、試験例２の溶出試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。 図３は実施例３、試験例３の溶出試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。 図４は実施例４、試験例４の溶出試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。 図５は試験例５の溶出試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。 図６は試験例７の崩壊試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。 図７は試験例７の崩壊試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。 図８は試験例８の崩壊試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。 図９は試験例９の打錠圧と錠剤硬度の関係を示す。 図１０は試験例１０の溶出試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。 図１１は試験例１１のヒトＰＫ試験結果を示す。
　本発明の有核錠剤の外層部は徐放性マトリックス層であり、化合物Ｉとゲル形成性水溶性高分子を含有する。外層部は、ゲル形成性水溶性高分子を外層部の重量を基準にして、１６（ｗ／ｗ）％以上、好ましくは１８（ｗ／ｗ）％以上、さらに好ましくは２０～６０（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは２０～５５（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは３５～４５（ｗ／ｗ）％の範囲で含有することができる。水溶性高分子の含有量が１５（ｗ／ｗ）％以下の場合、中性より高いｐＨにて外層部の浸食・崩壊が速くなり化合物Ｉの溶出速度が速くなり、場合によりバーストが起こりうるため好ましくない。水溶性高分子の含有量を上述の範囲とすることで、外層部の浸食・崩壊が消化管蠕動運動や食事などの機械的破壊力や消化管内ｐＨ変化による影響を受けにくくなり、化合物Ｉを一定速度で放出することができる。このとき崩壊抑制作用を有する水不溶性高分子を添加することができるが、添加しないほうが好ましい。
　ゲル形成性水溶性高分子は、水と接触したときに膨潤しゲル状となる水溶性高分子であり、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カンテン、トラガント、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシド、酢酸ビニルポビドンポリマーマトリックス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどを単独または複数種類組み合わせて用いることができる。上記のゲル形成性水溶性高分子の中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウムが好ましく、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウムが好ましく、さらにはヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
　アルギン酸ナトリウムは２０℃でｐＨ６．４～７．０における１（ｗ／ｖ）％水溶液をＢＬ型回転粘度計にて測定した時の粘度が約９００～１１００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることが好ましい。また、カルボキシビニルポリマーは医薬品添加物規格カルボキシビニルポリマーの粘度試験法にて規定される粘度グレードとして、ｐＨ７．５における０．５（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が約４０００～１１０００ｍＰａ・ｓのグレードまたは約２９４００～３９４００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることができるが、ｐＨ７．５における０．５（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が約２９４００～３９４００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることが好ましい。カルメロースナトリウムは１（ｗ／ｗ）％水溶液をＢ型粘度計にて測定した時の粘度が約３２０ｍＰａ・ｓのものを用いることが好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースは、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約１５０～約４００ｍＰａ・ｓのグレード、または約１０００～約４０００ｍＰａ・ｓのグレードの粘度グレードを単独で用いるか、任意の重量比率で混合して用いることが好ましい。
　ヒドロキシプロピルメチルセルロースは日本薬局方ヒプロメロース粘度試験法にて規定される種々の粘度グレードが存在する。外層部のヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度グレードとしては、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約４０～６０ｍＰａ・ｓのグレード、または約８０～約１２０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３２０～約４８０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３０００～約５６００ｍＰａ・ｓのグレード、または約７５００～約１４０００ｍＰａ・ｓのグレード、または約１１２５０～約２１０００ｍＰａ・ｓのグレード、または約７５０００～約１４００００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることができる。これらの粘度グレードは、上記いずれかを単独で用いるか、数種類を任意の重量比率で混合して外層部に含有させることができるが、好ましくは２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約４０～６０ｍＰａ・ｓのグレード、または約８０～約１２０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３２０～約４８０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３０００～約５６００ｍＰａ・ｓのグレード、または約７５００～約１４０００ｍＰａ・ｓのグレード、さらに好ましくは、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約４０～６０ｍＰａ・ｓのグレード、または約８０～約１２０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３２０～約４８０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３０００～約５６００ｍＰａ・ｓのグレード、またさらに好ましくは２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約８０～約１２０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３０００～約５６００ｍＰａ・ｓのグレードを単独で用いるか任意の重量比率で混合して外層部に含有させることが望ましい。
　外層部中にヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約８０～約１２０ｍＰａ・ｓのグレードを１６（ｗ／ｗ）％以上、好ましくは１８（ｗ／ｗ）％以上、さらに好ましくは２０～６０（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは２０～５５（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは３５～４５（ｗ／ｗ）％含有させるか、または２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約８０～約１２０ｍＰａ・ｓのグレードを８（ｗ／ｗ）％以上、好ましくは９（ｗ／ｗ）％以上、さらに好ましくは１０～３０（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは１０～２７．５（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは１７．５～２２．５（ｗ／ｗ）％と、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約３０００～約５６００ｍＰａ・ｓのグレードを８（ｗ／ｗ）％以上、好ましくは９（ｗ／ｗ）％以上、さらに好ましくは１０～３０（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは１０～２７．５（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは１７．５～２２．５（ｗ／ｗ）％を混合して含有させることが望ましい。
　外層部に用いるゲル形成性水溶性高分子の種類および粘度グレードの最終的な組成は、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験において、化合物Ｉの溶出率が、
　　６０分後　　　５～３０％、好ましくは５～２５％、より好ましくは１０～２０％
　　１５０分後　　２５～５５％、好ましくは３０～５０％、より好ましくは３５～４５％
　　２４０分後　　７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上
となるように調整するか、または、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験において、化合物Ｉの溶出率が、
　　１２０分後　　５～３０％、好ましくは５～２５％、より好ましくは１０～２０％
　　３００分後　　２５～５５％、好ましくは３０～５０％、より好ましくは３５～４５％
　　４８０分後　　７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上
となるように調整することが望ましい。
　本明細書で日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験法は、下記の条件下で実施されたものである。
　　試験液：ｐＨ６．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液　９００ｍＬ
　　温度：３７℃
　　回転数：毎分２００回
　　ステーショナリーバスケット：試験液の液面とベッセル底部との中間でかつ溶出試験液の容器壁から約２３ｍｍ離れた位置に、４０メッシュのバスケットを固定する。
　崩壊抑制作用を有する分子である水不溶性高分子とは、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などが挙げられる。
　また、外層にはゲル形成性水溶性高分子のほかに、必要に応じて、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール等の糖類、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ化デンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ等のデンプン類、結晶セルロースなどのセルロース類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウムなどの無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、デンプン類、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、粉末セルロースなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の流動化剤または滑沢剤、各種色素等の着色剤、各種界面活性剤等の溶解補助剤など含有させることができる。
　本発明の有核錠剤の内核の化合物Ｉの放出速度は、外層部からの放出速度より速いことが好ましい。内核に含まれる成分は特に限定されないが、化合物Ｉと崩壊剤を含有する錠剤ないしは、化合物Ｉとゲル化剤を含有する錠剤であることが好ましい。
　内核に含有する崩壊剤は少量の水で速やかに内核を崩壊させ化合物Ｉを放出させることを可能とする物質である。少量の水で速やかに内核を崩壊させる性質とは、例えば、内核（直径２～９ｍｍ）を１ｍLの３７℃の日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）に浸したときに１０分以内、好ましくは５分以内に内核が崩壊分散する性質を指す。また速やかに薬物を放出させる性質とは、例えば、内核を日本薬局方溶出試験パドル法（試験液：日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬ、温度：３７℃、回転数：毎分５０回）にて溶出試験をしたとき、試験開始から２０分以内、好ましくは１５分以内、さらに好ましくは１０分以内に８０％の薬物溶出率を示す性質を指す。
　崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプンなどのデンプン、クロスポビドンなどを単独または複数種組み合わせて用いることができる。上記の崩壊剤の中でも、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウムが好ましく、特にクロスカルメロースナトリウムが好ましい。
　内核は、上記崩壊剤を、内核の重量を基準にして、１～５０（ｗ／ｗ）％、好ましくは１～３０（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは１～２０（ｗ／ｗ）％の範囲で含有することができる。
　また、内核には崩壊剤のほかに、必要に応じて、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール等の糖類、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ化デンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ等のデンプン類、結晶セルロースなどのセルロース類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウムなどの無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の流動化剤または滑沢剤、各種色素等の着色剤、各種界面活性剤等の溶解補助剤など含有させることができる。
　内核に含有するゲル化剤とは、少量の水で速やかにゲル化する性質を有する物質である。少量の消化液や水分で速やかにゲル化する性質とは、例えば、直径６ｍｍ（８Ｒ錠）、厚み３．４ｍｍ、質量１００ｍｇの内核を１ｍＬの３７℃の日本薬局方溶出試験第２液に浸したときに1時間以内、好ましくは４５分以内に内核が完全にゲル化する性質、あるいは、直径５ｍｍ（平面錠）、厚み２．０ｍｍ、質量５０ｍｇの内核を１ｍＬの３７℃の日本薬局方溶出試験第２液に浸したときに、４５分以内、好ましくは３０分以内に内核が完全にゲル化する性質を指す。
　ゲル化剤としては、例えば前述の外層に用いるゲル形成性水溶性高分子を用いることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カンテン、トラガント、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシド、酢酸ビニルポビドンポリマーマトリックス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどを単独または複数種類組み合わせて用いることができる。上記のゲル化剤の中でも、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマーが好ましく、特にカルボキシビニルポリマーが好ましい。
　カルボキシビニルポリマーは医薬品添加物規格カルボキシビニルポリマーの粘度試験法にて規定される粘度グレードとして、ｐＨ７．５における０．５（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が約４０００～１１０００ｍＰａ・ｓのグレード、または約２９４００～３９４００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることができるが、ｐＨ７．５における０．５（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が約２９４００～３９４００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることが好ましい。
　内核は、上記ゲル化剤を、内核の重量を基準にして、５～５０（ｗ／ｗ）％、好ましくは５～４０（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは５～３０（ｗ／ｗ）％の範囲で含有することができる。
　また、内核にはゲル化剤のほかに、必要に応じて、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール等の糖類、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ化デンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ等のデンプン類、結晶セルロースなどのセルロース類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウムなどの無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、デンプン類、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、粉末セルロースなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の流動化剤または滑沢剤、各種色素等の着色剤、各種界面活性剤等の溶解補助剤など含有させることができる。
　以上に述べた、組成を持つ内核と外層部からなる有核錠剤は、それ自体は既知の方法で製造することができる。内核は、定法にて直接圧縮法、造粒圧縮法、あるいは製丸によって得られる。また、外層部は、定法にて混合、湿式造粒、あるいは乾式造粒によって得られる。有核錠剤は、有核打錠機を用いて内核を外層部で被覆することにより製造することが可能である。
　本発明の有核錠剤の直径は、経口投与して飲み込むことが出来れば特に限定されない。一般的には、例えば有核錠剤の直径は４～１２ｍｍの範囲、内核の直径は一般的に２～９ｍｍの範囲である。
　本発明の有核錠剤における外層部と内核の重量比は有核錠剤としたときの外層の厚みに影響を及ぼすが、特に限定されるものではない。外層部と内核の重量比１０／９０～９５／５、さらに好ましくは２０／８０～９５／５、さらに好ましくは３０／７０～９５／５の範囲で選択することができる。また外層部は内核の浸食を回避するためにある程度の厚みが必要であるが、その厚みは１ｍｍ以上であることが好ましく、さらには１．５ｍｍ以上であることが好ましい。
　最終的な外層と内核の重量比は、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験において、化合物Ｉの溶出率が、
　　６０分後　　　５～３０％、好ましくは５～２５％、より好ましくは１０～２０％
　　１５０分後　　２５～５５％、好ましくは３０～５０％、より好ましくは３５～４５％
　　２４０分後　　７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上
となるように外層部の厚みを調整するか、または、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験において、化合物Ｉの溶出率が、
　　１２０分後　　５～３０％、好ましくは５～２５％、より好ましくは１０～２０％
　　３００分後　　２５～５５％、好ましくは３０～５０％、より好ましくは３５～４５％
　　４８０分後　　７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上
となるように外層部の厚みを調整し、その厚みおよび有核錠剤全体の大きさと重量に基づいて最終的な外層部と内核の重量比を決定することが望ましい。
　本発明の有核錠剤における外層部と内核に含有する化合物Ｉの重量比は、上部消化管（胃および小腸）における薬物吸収量と下部消化管（大腸）における薬物吸収量に影響を及ぼすが特に限定されるものではない。有核錠剤の重量、大きさ、外層部と内核の重量比、外層部および内核の製造特性などによって適当な比率を決定することが可能である。
　外層部と内核に含有する化合物Ｉの重量比は５／９５～９５／５、好ましくは１０／９０～９５／５、さらに好ましくは１５／８５～９５／５の範囲とすることができる。
　外層部と内核に含有する化合物Ｉの最終的な重量比は、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験において、化合物Ｉの溶出率が、
　　６０分後　　　５～３０％、好ましくは５～２５％、より好ましくは１０～２０％
　　１５０分後　　２５～５５％、好ましくは３０～５０％、より好ましくは３５～４５％
　　２４０分後　　７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上
となるように調整するか、または、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験において、化合物Ｉの溶出率が、
　　１２０分後　　５～３０％、好ましくは５～２５％、より好ましくは１０～２０％
　　３００分後　　２５～５５％、好ましくは３０～５０％、より好ましくは３５～４５％
　　４８０分後　　７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上
となるように調整することが好ましい。
　本発明の有核錠剤の外層に配合する化合物Ｉの性状は特に限定されるものではないが、画像解析法またはレーザー回折散乱式粒度分布測定において、平均粒子径（レーザー回折散乱式粒度分布測定においては体積換算したときのメジアン径）が５．０μｍ以上の薬物であることが好ましく、さらには８．０μｍ以上であることが好ましい。平均粒子径が５．０μｍより小さい場合、化合物Ｉの溶解速度が速くなり外層部からの溶出速度、特に中性より高いｐＨでの溶出速度が速くなり、結果、胃から小腸下部にかけての消化管内で化合物Ｉを一定速度で放出することが難しくなる場合がある。
　また、本発明の有核錠剤の内核に配合する化合物Ｉの性状は、特に限定されるものではないが、微粉砕した結晶であることが好ましい。その粒子径は、画像解析法またはレーザー回折散乱式粒度分布測定において、平均粒子径（レーザー回折散乱式粒度分布測定においては体積換算したときのメジアン径）が０．１～８．０μｍであることが好ましく、さらには１．０～８．０μｍであることが好ましく、さらには１．０～５．０μｍであることが好ましい。
　内核は、外層部で被覆するのに先立ち、フィルムコーティングを施してもよい。該フィルムコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体やポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーなどの水溶性コーティング基剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体腸溶性コーティング基剤、メタクリル酸コポリマー、セラックなどの腸溶性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
　さらに有核錠剤には水溶性フィルムコーティングを設けてもよい。該フィルムコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いるのが好適であり、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下、特に１７．５ｍＰａ・ｓ以下が好ましい。これらのフィルムコーティング基剤には必要に応じて、ポリエチレングリコールなどの可塑剤、タルクなどの流動化剤、各種色素等の着色剤を添加することができる。
　本発明の有核錠剤の適用する薬物は、化合物Ｉの他に、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、さらには化合物Ｉを含む２―アリールチアゾール誘導体を含む。本発明の有核錠剤１錠あたりに含有される薬物の量は特に限定されないが、５ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～１６０ｍｇ含有することができる。
　本発明の有核錠剤をヒトに投与した時、化合物Ｉが以下の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を満たす血中動態を示すことが好ましい。
　（ａ）化合物Ｉの血漿中濃度－時間曲線において２つ以上の極大点を有し、２つ目の極大点（２峰目）の血漿中濃度が、化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に０．２μｇ／ｍＬ以上であるか、もしくは投与後２４時間における血漿中濃度が化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に０．０５μｇ／ｍＬ以上である。
　（ｂ）化合物Ｉの最高血中濃度（Ｃｍａｘ）が化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に２．０μｇ／ｍＬ未満を示す。より好ましくは、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）が化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に０．８～２．０μｇ／ｍＬ、もしくは最高血中濃度（Ｃｍａｘ）が化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に０．３～０．８μｇ／ｍＬである。
　（ｃ）時間ゼロから無限大時間までの血漿中濃度下面積（ＡＵＣ∞（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ））と最高血中濃度（Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ））の比、ＡＵＣ∞：Ｃｍａｘが化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に５．０：１～２０：１となる。より好ましくは、時間ゼロから無限大時間までの血漿中濃度下面積（ＡＵＣ∞）と最高血中濃度（Ｃｍａｘ）の比、ＡＵＣ∞：Ｃｍａｘが化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に５．０：１～７．５：１となるか、もしくは時間ゼロから無限大時間までの血漿中濃度下面積（ＡＵＣ∞（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ））と最高血中濃度（Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ））の比、ＡＵＣ∞：Ｃｍａｘが化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に７．５：１～１５．０：１となる。
　以下に本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は以下の実施例によって制限されるものではない。
　なお、外層部に配合した化合物Ｉは平均粒子径（レーザー回折散乱式粒度分布測定において体積換算したメジアン径）が８．０μｍ以上のものを、また内核錠に配合した化合物Ｉは微粉砕処理して平均粒子径（レーザー回折散乱式粒度分布測定において体積換算したメジアン径）が１．０～５．０μｍのものをそれぞれ用いた。ＭＥＴＯＬＯＳＥ　９０ＳＨ－１００ＳＲ、ＭＥＴＯＬＯＳＥ　９０ＳＨ－４０００ＳＲ、ＭＥＴＯＬＯＳＥ　９０ＳＨ－１０００００ＳＲとは信越化学工業（株）の商品名であり、それぞれヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８の、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約８０～約１２０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３０００～約５６００ｍＰａ・ｓのグレード、または約７５０００～約１４００００ｍＰａ・ｓのグレードを指す。また、ＭＥＴＯＬＯＳＥ　６０ＳＨ－５０、ＴＣ－５Ｒとは信越化学工業（株）の商品名であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約４０～約６０ｍＰａ・ｓ、または約５．２～約７．０ｍＰａ・ｓのグレードを指す。オイドラギットＲＳＰＯとは、エボニック　デグサ　ジャパン（株）の商品名であり、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳを指す。また、オパドライIIグリーンは、日本カラコン合同会社の商品名であり、水溶性フィルムコーティング用添加剤をあらかじめ混合したプレミックス添加剤である。また、ヒドロキシプロピルセルロースとしては日本曹達（株）製のヒドロキシプロピルセルロースの２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度の約３．０～約５．９ｍＰａ・ｓのグレード（ＨＰＣ－ＳＬ）、約６．０～約１０．０ｍＰａ・ｓのグレード（ＨＰＣ－Ｌ）、約１５０～約４００ｍＰａ・ｓのグレード（ＨＰＣ－Ｍ）を用いた。
〔実施例１〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記の原料を均一に混合し流動層造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体９７．０（ｗ／ｗ）％に対して２．０（ｗ／ｗ）％のクロスカルメロースナトリウム、１．０（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。ロータリー打錠機（ＨＴ－ＡＰ６ＳＳ－Ｕ；畑鉄工所製）にて打錠圧約５５０ｋｇで打錠して、１錠の質量が１００ｍｇの内核（直径６ｍｍ、厚み３．２ｍｍ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物を外層部とし、先に製した内核とともに有核打錠機（リブラ４５ＤＣ；菊水製作所製）を用いて打錠圧約１トンで打錠して、１錠あたり化合物Ｉを８０ｍｇ含有する質量５０２ｍｇの有核錠剤（直径１０ｍｍ、厚み６．５ｍｍ）を得た。
〔実施例２〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。ロータリー打錠機（ＨＴ－ＡＰ６ＳＳ－Ｕ；畑鉄工所製）にて打錠圧約３５０ｋｇで打錠して、１錠の質量が１００．５ｍｇの内核（直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物を外層部とし、先に製した内核とともに有核打錠機（リブラ４５ＤＣ；菊水製作所製）を用いて打錠圧約１トンで打錠して、１錠あたり化合物Ｉを８０ｍｇ含有する質量５０２．５ｍｇの有核錠剤（直径１０ｍｍ、厚み６．５ｍｍ）を得た。
〔実施例３〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　上記の原料を均一に混合し流動層造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体９７．０（ｗ／ｗ）％に対して２．０（ｗ／ｗ）％のクロスカルメロースナトリウム、１．０（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。ロータリー打錠機（ＨＴ－ＡＰ６ＳＳ－Ｕ；畑鉄工所製）にて打錠圧約５５０ｋｇで打錠して、１錠の質量が１００ｍｇの内核（直径６ｍｍ、厚み３．２ｍｍ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物を外層部とし、先に製した内核とともに有核打錠機（リブラ４５ＤＣ；菊水製作所製）を用いて打錠圧約１トンで打錠して、１錠あたり化合物Ｉを８０ｍｇ含有する質量５０２ｍｇの有核錠剤（直径１０ｍｍ、厚み６．５ｍｍ）を得た。
〔実施例４〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。ロータリー打錠機（ＨＴ－ＡＰ６ＳＳ－Ｕ；畑鉄工所製）にて打錠圧約３５０ｋｇで打錠して、１錠の質量が１００．５ｍｇの内核（直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物を外層部とし、先に製した内核とともに有核打錠機（リブラ４５ＤＣ；菊水製作所製）を用いて打錠圧約１トンで打錠して、１錠あたり化合物Ｉを８０ｍｇ含有する質量５０２．５ｍｇの有核錠剤（直径１０ｍｍ、厚み６．５ｍｍ）を得た。
〔比較例１〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表９中の化合物Ｉ、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムを均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥、整粒した。得られた粉体にステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素を加えて混合し、一錠あたり５００ｍｇとなるようにオーバル型の臼杵で圧縮成型して錠剤を得た。この錠剤にオパドライIIをコーティングして５２０ｍｇのコーティング錠を得た。
〔試験例１〕
　実施例１の有核錠剤を用いて、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。
　　試験液：ｐＨ６．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液　９００ｍＬ
　　温度：３７℃
　　回転数：毎分２００回
　　ステーショナリーバスケット：試験液の液面とベッセル底部との中間でかつ溶出試験液の容器壁から約２３ｍｍ離れた位置に、４０メッシュのバスケットを固定。
　その結果、図１に示すとおり試験開始から３～４時間までは、外層部より一定速度化合物Ｉが溶出し、その後、内核が露出して化合物Ｉが溶出を開始する溶出挙動が確認された。
〔試験例２〕
　実施例２の有核錠剤を用いて、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。
　　試験液：ｐＨ６．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液　９００ｍＬ
　　温度：３７℃
　　回転数：毎分２００回
　　ステーショナリーバスケット：試験液の液面とベッセル底部との中間でかつ溶出試験液の容器壁から約２３ｍｍ離れた位置に、４０メッシュのバスケットを固定。
　その結果、図２に示すとおり試験開始から３～４時間までは、外層部より一定速度化合物Ｉが溶出し、その後、内核が露出して化合物Ｉが溶出を開始する溶出挙動が確認された。
〔試験例３〕
　実施例３の有核錠剤を用いて、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。
　　試験液：ｐＨ６．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液　９００ｍＬ
　　温度：３７℃
　　回転数：毎分２００回
　　ステーショナリーバスケット：試験液の液面とベッセル底部との中間でかつ溶出試験液の容器壁から約２３ｍｍ離れた位置に、４０メッシュのバスケットを固定。
　その結果、図３に示すとおり試験開始から６～７時間までは、外層部より一定速度化合物Ｉが溶出し、その後、内核が露出して化合物Ｉが溶出を開始する溶出挙動が確認された。
〔試験例４〕
　実施例４の有核錠剤を用いて、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。
　　試験液：ｐＨ６．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液　９００ｍＬ
　　温度：３７℃
　　回転数：毎分２００回
　　ステーショナリーバスケット：試験液の液面とベッセル底部との中間でかつ溶出試験液の容器壁から約２３ｍｍ離れた位置に、４０メッシュのバスケットを固定。
　その結果、図４に示すとおり試験開始から６～７時間までは、外層部より一定速度化合物Ｉが溶出し、その後、内核が露出して化合物Ｉが溶出を開始する溶出挙動が確認された。
〔試験例５〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　上記の原料を均一に混合し流動層造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体９７．０（ｗ／ｗ）％に対して２．０（ｗ／ｗ）％のクロスカルメロースナトリウム、１．０（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。ロータリー打錠機（ＨＴ－ＡＰ６ＳＳ－Ｕ；畑鉄工所製）にて打錠圧約５５０ｋｇで打錠して、１錠の質量が１００ｍｇの内核（直径６ｍｍ、厚み３．２ｍｍ）を得た。
　この内核を日本薬局方溶出試験パドル法にて溶出試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。
　　試験液：日本薬局方溶出試験第２液　９００ｍＬ
　　温度：３７℃
　　回転数：毎分５０回
　その結果、図５に示すとおり試験開始から１０分で、８０％以上の化合物Ｉが溶出することが確認された。
〔試験例６〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。これをロータリー打錠機（ＨＴ－ＡＰ６ＳＳ－Ｕ；畑鉄工所製）を用いて、打錠圧３５０ｋｇで以下に示す大きさの内核１を製した。
　　内核１：錠剤質量１００ｍｇ、直径６ｍｍ８Ｒ、厚み３．４ｍｍ
　また、簡易錠剤成型機（ハンドプレス）を用いて、打錠圧４００ｋｇにて以下に示す大きさの内核２を製した。
　　内核２：錠剤質量５０ｍｇ、直径５ｍｍ平面、厚み２．０ｍｍ
　細胞培養用の１２ｗｅｌｌプレートに、１ｗｅｌｌあたり１ｍＬの３７℃の試験液（日本薬局方溶出試験第２液）を入れ、１ｗｅｌｌあたり１錠の内核１または内核２を添加し、３７℃でインキュベートし、所定時間にて内核を取り出しカッターで錠剤断面を切断後、目視にてゲル化の様子を観察した。
　その結果、内核１は試験液に投入後４０分、内核２は試験液投入後３０分で、内核は内部まで完全にゲル化していることが確認された。
〔試験例７〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物１５０ｍｇを簡易錠剤成型機（ハンドプレス）を用いて、直径７ｍｍ、硬度約６ｋｇｆになるように圧縮成型し外層部成分のみの錠剤を得た。
　これらの外層部錠１～４を、日本薬局方崩壊試験法にて崩壊試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。
　　試験液：薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ６．０）９００ｍＬ、
　　　　　　または日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ、
　　　　　　またはリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）９００ｍＬ　　　　
　　温度：３７℃
　　ストローク数：３０ストローク／分
　　錠剤１個を日本薬局方溶出試験法シンカーに入れて崩壊試験機に投入した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物１５０ｍｇを簡易錠剤成型機（ハンドプレス）を用いて、直径７ｍｍ、硬度約６ｋｇｆになるように圧縮成型し外層部成分のみの錠剤を得た。
　これらのプラセボ錠１～４を、日本薬局方崩壊試験法にて崩壊試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。
　　試験液：薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ６．０）９００ｍＬ、
　　　　　　または日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ、
　　　　　　またはリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）９００ｍＬ　　　　
　　温度：３７℃
　　ストローク数：３０ストローク／分
　　錠剤１個を日本薬局方溶出試験法シンカーに入れて崩壊試験機に投入した。
　その結果、図６に示すとおり外層部錠２、外層部錠４の崩壊時間はｐＨによって大きく影響を受け、ｐＨ７．４の崩壊時間が短く、錠剤によってばらつきの非常に大きい結果となった。一方、図７に示すとおりプラセボ錠は、どの処方においても崩壊時間はｐＨによって影響を受けなかった。以上の結果から、化合物Ｉを含有した外層部においてヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量を少なくした場合、ｐＨが高くなると錠剤の崩壊が速くなり徐放性が損なわれ、その崩壊性の錠剤間のばらつきも大きくなることが確認された。
〔試験例８〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物１５０ｍｇを簡易錠剤成型機（ハンドプレス）を用いて、直径７ｍｍ、硬度約６ｋｇｆになるように圧縮成型し外層部成分のみの錠剤を得た。
　これらの外層部錠５～７を、日本薬局方崩壊試験法にて崩壊試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。
　　試験液：薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ６．０）９００ｍＬ、
　　　　　　または日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ、
　　　　　　またはリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）９００ｍＬ　　　　
　　温度：３７℃
　　ストローク数：３０ストローク／分
　　錠剤１個を日本薬局方溶出試験法シンカーに入れて崩壊試験機に投入した。
　その結果、図８に示すとおり、外層部錠５、外層部錠６の崩壊時間はｐＨによって影響を受けないが、外層部錠７の場合ｐＨ７．４における崩壊時間が、外層部５および６と比較して長くなる傾向が確認された。
〔試験例９〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物５０２ｍｇを簡易錠剤成型機（ハンドプレス）を用いて、直径１０ｍｍになるように下記の圧力で圧縮成型し外層部成分のみの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度を錠剤破壊強度試験機（富山産業（株））にて測定した。
　　　打錠圧力：６ｋＮ, ９ｋＮ, １２ｋＮ, １５ｋＮ
　その結果、図９に示すとおり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを４０％含有する外層部錠８が最も硬度の高い錠剤が得られ、ついでヒドロキシプロピルメチルセルロースを１５％含有する外層部錠９の硬度が高く、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを６０％含有する外層部錠１０および外層部錠１１は最も硬度が低くなった。以上の結果よりヒドロキシプロピルメチルセルロースを４０％含有する外層部錠が、他のヒドロキシプロピルメチルセルロース含有率の外層部錠よりも圧縮成型性に優れていることが確認された。
〔試験例１０〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物５０２ｍｇを簡易錠剤成型機（ハンドプレス）を用いて、直径１０ｍｍ、硬度約９ｋｇｆになるように圧縮成型し外層部成分のみの錠剤を得た。
　この外層部錠１２、１３の、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。
　　試験液：日本薬局法溶出試験第２液（ｐＨ６．８）　９００ｍＬ
　　温度：３７℃
　　回転数：毎分５０回、または毎分２００回
　　ステーショナリーバスケット：溶出試験液の容器壁から約２３ｍｍ離れた位置に、パドルより１ｃｍ上にバスケットの底部が位置するように８メッシュのバスケットを固定。
　その結果、図１０に示すとおり、毎分５０回転における外層部１２および１３からの化合物Ｉの溶出速度は同程度となった。毎分２００回転における外層部１２および１３からの化合物Ｉの溶出速度は、毎分５０回転の場合と比較して同程度速くなった。以上より、外層部錠１２と外層部錠１３の溶出挙動において、機械的負荷が溶出におよぼす影響は同程度であることが確認された。
〔試験例１１〕
　実施例１、２、３および４の有核錠剤（化合物Ｉを８０ｍｇ含む）と比較例１の錠剤（化合物Ｉを８０ｍｇ含む）、合計５種類の製剤を健常成人３５名に、５時期に分けて投与するクロスオーバー法により絶食下で１日１回経口投与した。各投与時期の間の休薬期間は７日間とした。投与後、被験者より経時的に血液を採取し血漿中の化合物Ｉの濃度を定量した。各製剤を投与したときの化合物Ｉ血漿中濃度推移のグラフを図１１に、薬物動態パラメーターを表１７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017

Claims (16)

  1. 　内核と該内核を覆う外層部からなる錠剤であって、該内核に２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸を含んでおり、該外層部に２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸および外層部の重量に対し１６（ｗ／ｗ）％以上のゲル形成性水溶性高分子を含む、放出制御性錠剤。
  2. 　外層部に水不溶性高分子を含まない、請求項１に記載の放出制御性錠剤。
  3. 　ゲル形成性水溶性高分子を外層部の重量に対し２０～６０（ｗ／ｗ）％の範囲で含有する、請求項１または２に記載の放出制御性錠剤。
  4. 　ゲル形成性水溶性高分子を外層部の重量に対し３５～４５（ｗ／ｗ）％の範囲で含有する、請求項１または２に記載の放出制御性錠剤。
  5. 　ゲル形成性水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメチルセルロースである、請求項１～４のいずれかに記載の放出制御性錠剤。
  6. 　ゲル形成性水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１～４のいずれかにに記載の放出制御性錠剤。
  7. 　ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約８０～約１２０ｍＰａ・ｓおよび／または約３０００～約５６００ｍＰａ・ｓである、請求項６記載の放出制御性錠剤。
  8. 　２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約８０～約１２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有率が外層部の重量に対して３５～４５（ｗ／ｗ）％である、請求項６に記載の放出制御性錠剤。
  9. 　２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約８０～約１２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有率が外層部の重量に対して１７．５～２２．５（ｗ／ｗ）％と、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約３０００～約５６００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有率が外層部の重量に対して１７．５～２２．５（ｗ／ｗ）％の混合物である、請求項６に記載の放出制御性錠剤。
  10. 　内核に崩壊剤を含んでいる、請求項１～９のいずれかに記載の放出制御性錠剤。
  11. 　崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１０に記載の放出制御性錠剤。
  12. 　クロスカルメロースナトリウム含有率が内核の重量に対して１～２０（ｗ／ｗ）％である、請求項１１に記載の放出制御性錠剤。
  13. 　内核に含まれる２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の平均粒子径が１．０～５.０μｍである、請求項１～１２のいずれかに記載の放出制御性錠剤。
  14. 　外層部に含有される２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸が一定速度で徐々に溶出し一定時間経た後、内核に含有される２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸が溶出を開始し、該内核からの２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の溶出率が日本薬局方溶出試験パドル法を用いる溶出試験において１０分で８５％以上であることを特徴とする請求項１～１３のいずれかに記載の放出制御性錠剤。
  15. 　２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の溶出率が、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験法において、
    　　６０分後　　　５～２５％
    　　１５０分後　　３０～５０％
    　　２４０分後　　８０％以上
    であることを特徴とする請求項１４に記載の放出制御性錠剤。
  16. 　２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の溶出率が、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験法において、
    　　１２０分後　　５～２５％
    　　３００分後　　３０～５０％
    　　４８０分後　　８０％以上
    であることを特徴とする請求項１４に記載の放出制御性錠剤。
PCT/JP2011/063713 2010-06-16 2011-06-15 放出制御型の有核錠剤 WO2011158870A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/704,345 US8968779B2 (en) 2010-06-16 2011-06-15 Controlled release coat-core tablet
EP11795774.6A EP2594269A4 (en) 2010-06-16 2011-06-15 CORE TABLET WITH CONTROLLED RELEASE
CA2802831A CA2802831C (en) 2010-06-16 2011-06-15 Controlled release coat-core tablet
JP2012520471A JP5669837B2 (ja) 2010-06-16 2011-06-15 放出制御型の有核錠剤
MX2012014437A MX339452B (es) 2010-06-16 2011-06-15 Tableta con nucleo recubierto de liberacion controlada.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010137323 2010-06-16
JP2010137322 2010-06-16
JP2010-137322 2010-06-16
JP2010-137323 2010-06-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011158870A1 true WO2011158870A1 (ja) 2011-12-22

Family

ID=45348267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/063713 WO2011158870A1 (ja) 2010-06-16 2011-06-15 放出制御型の有核錠剤

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8968779B2 (ja)
EP (1) EP2594269A4 (ja)
JP (1) JP5669837B2 (ja)
AR (1) AR081935A1 (ja)
CA (1) CA2802831C (ja)
MX (1) MX339452B (ja)
TW (1) TW201206502A (ja)
UY (1) UY33455A (ja)
WO (1) WO2011158870A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021104974A (ja) * 2019-12-26 2021-07-26 東和薬品株式会社 フェブキソスタット製剤
JP7377782B2 (ja) 2019-09-04 2023-11-10 信越化学工業株式会社 フィルム成形用組成物及びフィルム

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201536284A (zh) 2013-05-31 2015-10-01 Teijin Pharma Ltd 使用黃嘌呤氧化酶抑制劑之治療方法與組成物
EP3641732A1 (en) 2017-06-21 2020-04-29 Minerva Neurosciences, Inc. Gastro-resistant controlled release oral dosage forms

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09143073A (ja) * 1995-11-28 1997-06-03 Bayer Yakuhin Kk 持続性ニフエジピン製剤
JP2955524B2 (ja) 1987-06-24 1999-10-04 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 固体薬剤調製物
JP2002097132A (ja) * 2000-09-22 2002-04-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd シロスタゾール有核錠
JP2003095948A (ja) * 2001-09-26 2003-04-03 Towa Yakuhin Kk 長時間持続型ニフエジピン有核錠
JP2003267889A (ja) * 2002-03-15 2003-09-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 持続性医薬製剤
JP2004002348A (ja) * 2002-03-27 2004-01-08 Bayer Yakuhin Ltd 小型化されたニフェジピン有核錠剤
WO2009028598A1 (ja) * 2007-08-31 2009-03-05 Daiichi Sankyo Company, Limited 徐放性製剤及びその製造方法
JP2009120600A (ja) * 2007-10-25 2009-06-04 Bayer Yakuhin Ltd ニフェジピン含有有核錠剤およびその製法
CN101658505A (zh) * 2009-09-29 2010-03-03 北京华禧联合科技发展有限公司 非布索坦的缓释制剂及其制备方法
JP2011063611A (ja) 1999-03-25 2011-03-31 Otsuka Pharmaceut Co Ltd シロスタゾール製剤

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA74141C2 (uk) * 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
WO2000043364A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from acetone and ethyl cyanoacetate
AP1243A (en) 1999-02-01 2004-02-02 Servier Lab Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration.
AU2003220909B2 (en) * 2002-03-28 2008-09-18 Teijin Limited Solid preparation containing single crystal form
CA2510465A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-08 Pain Therapeutics Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats
US9028867B2 (en) * 2005-08-18 2015-05-12 Teijin Pharma Limited Formulation having accurate dose-dividing function
PE20070698A1 (es) * 2005-11-14 2007-08-17 Teijin Pharma Ltd Comprimido de disgregacion rapida intraoral que contiene hidrocloruro de ambroxol
US20090175959A1 (en) 2005-12-28 2009-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled Release Solid Preparation
WO2007080776A1 (ja) 2006-01-10 2007-07-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 徐放性製剤およびその製造方法
US8821928B2 (en) * 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
BRPI1011456A2 (pt) * 2009-06-26 2016-03-15 Teijin Pharma Ltd droga terapeutica ou uma droga preventiva e metodo terapeutico ou um metodo preventivo para hipertensao ou pressao arterial alta-normal
CN101671315B (zh) * 2009-08-19 2011-06-22 何广卫 非布索坦的新晶型及其制备方法
KR101872189B1 (ko) * 2010-06-16 2018-06-29 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 신규한 조절 방출 제형

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2955524B2 (ja) 1987-06-24 1999-10-04 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 固体薬剤調製物
JP3220373B2 (ja) 1995-11-28 2001-10-22 バイエル薬品株式会社 持続性ニフエジピン製剤
JPH09143073A (ja) * 1995-11-28 1997-06-03 Bayer Yakuhin Kk 持続性ニフエジピン製剤
JP2011063611A (ja) 1999-03-25 2011-03-31 Otsuka Pharmaceut Co Ltd シロスタゾール製剤
JP4637338B2 (ja) 2000-09-22 2011-02-23 大塚製薬株式会社 シロスタゾール有核錠
JP2002097132A (ja) * 2000-09-22 2002-04-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd シロスタゾール有核錠
JP2003095948A (ja) * 2001-09-26 2003-04-03 Towa Yakuhin Kk 長時間持続型ニフエジピン有核錠
JP2003267889A (ja) * 2002-03-15 2003-09-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 持続性医薬製剤
JP2004002348A (ja) * 2002-03-27 2004-01-08 Bayer Yakuhin Ltd 小型化されたニフェジピン有核錠剤
JP3751287B2 (ja) 2002-03-27 2006-03-01 バイエル薬品株式会社 小型化されたニフェジピン有核錠剤
WO2009028598A1 (ja) * 2007-08-31 2009-03-05 Daiichi Sankyo Company, Limited 徐放性製剤及びその製造方法
JP2009120600A (ja) * 2007-10-25 2009-06-04 Bayer Yakuhin Ltd ニフェジピン含有有核錠剤およびその製法
CN101658505A (zh) * 2009-09-29 2010-03-03 北京华禧联合科技发展有限公司 非布索坦的缓释制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2594269A4

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7377782B2 (ja) 2019-09-04 2023-11-10 信越化学工業株式会社 フィルム成形用組成物及びフィルム
JP2021104974A (ja) * 2019-12-26 2021-07-26 東和薬品株式会社 フェブキソスタット製剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP2594269A4 (en) 2013-12-04
CA2802831C (en) 2018-11-20
JPWO2011158870A1 (ja) 2013-08-19
MX339452B (es) 2016-05-27
TW201206502A (en) 2012-02-16
CA2802831A1 (en) 2011-12-22
AR081935A1 (es) 2012-10-31
MX2012014437A (es) 2013-02-26
US8968779B2 (en) 2015-03-03
UY33455A (es) 2012-01-31
JP5669837B2 (ja) 2015-02-18
US20130089609A1 (en) 2013-04-11
EP2594269A1 (en) 2013-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4757872B2 (ja) プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用
KR101699912B1 (ko) 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 침식 매트릭스에 함유하는 제제
JP4463875B2 (ja) 医薬組成物
CN102791271B (zh) 抗凝剂的溶出改善方法
KR20120064141A (ko) 코팅된 정제 제형 및 방법
WO2006082523A2 (en) Pharmaceutical sustained release composition of metformin
US8753682B2 (en) Dual release oral tablet compositions of dexlansoprazole
CN103330690A (zh) 溶解性改善的药用组合物
MX2014007331A (es) Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata.
CN109875972B (zh) 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物
JP5669837B2 (ja) 放出制御型の有核錠剤
KR20180097623A (ko) 아프레밀라스트 서방형 제제
WO2008098969A1 (en) Pharmaceutical compositions containing quetiapine fumarate
KR20140041641A (ko) 이토프라이드 염산염을 함유하는 제어 방출성 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법
US20110274754A1 (en) Oral tablet compositions of dexlansoprazole
JP2023071921A (ja) 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物
US20080003286A1 (en) Sustained delivery alfuzosin compositions
TW202143959A (zh) 一種非布司他片
JP6854384B2 (ja) 医薬組成物
CA3145459A1 (en) Pharmaceutical composition of darolutamide
JP2021518422A (ja) レナリドミドを含む医薬組成物
WO2022210829A1 (ja) アビラテロン酢酸エステル含有錠剤
KR20090107960A (ko) 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제
WO2024084496A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate
TWI686195B (zh) 吡咯羧醯胺之固體組成物及其製法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11795774

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011795774

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012520471

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2012/014437

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2802831

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13704345

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE