CN103330690A - 溶解性改善的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物的药用组合物，其对活化的凝血因子X(FXa)显示抑制作用，可用作预防和/或治疗血栓形成的剂，其中药用组合物显示有利的溶出特性。本发明涉及含有式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物的固体药用组合物，其中相对于药用组合物总重量，式(I)代表的化合物的含量是0.5%重量或更大且小于15%重量。

Description

溶解性改善的药用组合物
本申请是申请日2010年6月17日，中国专利申请号201080037334.6，
发明名称“溶解性改善的药用组合物”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及溶出特性改善的固体药用组合物，其含有对活化的凝血因子X显示抑制作用和可用作血栓性疾病的预防和/或治疗药物的化合物。
背景技术
下式(I)代表的N1-(5-氯代吡啶-2-基)-N2-(4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺：
[式1]
Figure BDA00003353493000011
或其药理学上可接受的盐，或其溶剂合物(在本说明书中，将式(I)代表的化合物称为化合物I，且化合物I、其药理学上可接受的盐及其溶剂合物也统称为化合物I等)已知对活化的凝血因子X(活化的因子X；在下文，在本说明书中也称为FXa)显示有效的抑制作用，可用作药物，特别是活化的凝血因子X抑制剂(在下文，在本说明书中也称为FXa抑制剂或抗-FXa)和/或预防和/或治疗血栓形成或栓塞的剂(专利文件1-4)。
化合物I是在强酸性水溶液中显示良好溶解性但在中性水溶液(如中性缓冲液)中溶解性减小的碱性化合物。含有化合物I等作为活性成分的药用组合物在中性水溶液中也显示差的化合物I等的溶出特性。包含将含有化合物I等的组合物用一种或两种或多种选自纤维素衍生物、聚乙烯基化合物、丙烯酸衍生物和糖的包衣剂包衣的方法，已知是用于改善化合物I等在含有化合物I等作为活性成分的固体药用组合物中性区域中的溶出特性的方法(专利文件4)。专利文件4公开药用组合物，其中相对于药用组合物总重量，化合物I的含量是15％重量。引用列表
专利文件
专利文件1：WO 2003/000657
专利文件2：WO 2003/000680
专利文件3：WO 2003/016302
专利文件4：WO 2008/129846
发明内容
要解决的技术问题
本发明的目的是发现改善在含有化合物I等的药用组合物的中性区域的溶出特性的新方法，从而提供含有化合物I等作为活性成分和在中性区域具有有利溶出特性的固体药用组合物。
问题的解决方法
作为努力研究的结果，本发明人已经惊奇地发现通过调节化合物I等在药用组合物中比例的非常简单的方法可以明显改善药用组合物中化合物I等的溶出率。基于这种发现，已完成本发明。
具体来讲，本发明涉及：
[1]含有下式(I)代表的N1-(5-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺的固体药用组合物：
[式2]
Figure BDA00003353493000031
或其药理学上可接受的盐，或其溶剂合物，其中相对于药用组合物总重量，式(I)代表的化合物的含量为0.5％重量或更大且小于15％重量；
[2][1]的药用组合物，其中相对于药用组合物总重量，药用组合物含有5％重量或更大且10％重量或更小的式(I)代表的化合物；
[3][1]或[2]的药用组合物，其中剂型是片剂；
[4][1]-[3]中任一项的药用组合物，其中片剂具有1.2mg/mm3-1.4mg/mm3密度；
[5][1]-[4]中任一项的药用组合物，其中药用组合物进一步含有糖醇和水溶胀性添加剂作为赋形剂；
[6][5]的药用组合物，其中糖醇是D-甘露醇或赤藓醇，水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉或结晶纤维素；
[7][6]的药用组合物，其中糖醇是D-甘露醇，水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉；
[8][7]的药用组合物，其中当组合物经受转速为50rpm的桨法溶出试验时，在pH为6.8的溶出试验介质中，在溶出试验开始后30分钟组合物显示式(I)代表的化合物的平均溶出百分数为60％或更高，在开始后60分钟为80％或更高；
[9][8]的药用组合物，其中当组合物经受转速为50rpm的桨法溶出试验时，在pH为6.8的溶出试验介质中，在溶出试验开始后30分钟组合物显示式(I)代表的化合物的平均溶出百分数为70％或更高，在开始后60分钟为80％或更高；
[10][1]-[9]中任一项的药用组合物，将其用一种或多种选自纤维素衍生物、聚乙烯基化合物、丙烯酸酯衍生物或糖的包衣剂包衣；
[11][1]-[10]中任一项的药用组合物，其中包衣剂是一种或多种选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、乙酸乙烯酯树脂、聚乙烯基乙缩醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、蔗糖和甘露醇的物质；
[12][1]-[11]中任一项的药用组合物，其中式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物是下式(Ia)代表的N1-(5-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物：
[式3]
Figure BDA00003353493000041
发明的有益效果
本发明提供含有化合物I等且在中性范围具有有利的溶出特性的药用组合物。
附图简述
图1是显示对于具有配方A-D的片剂在中性范围化合物I的溶出特性的图。纵轴显示化合物I的溶出量，横轴显示时间(分钟)。每个数值的条形代表标准差。
图2是显示对于具有配方E和B的片剂在中性范围化合物I的溶出特性的图。纵轴显示化合物I的溶出量，横轴显示时间(分钟)。每个数值的条形代表标准差。
图3是显示对于具有配方F、E和G的片剂在中性范围化合物I的溶出特性的图。纵轴显示化合物I的溶出量，横轴显示时间(分钟)。每个数值的条形代表标准差。
具体实施方式
式(I)代表的N1-(5-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(化合物I)：
[式4]
Figure BDA00003353493000051
由国际非专利药名(INN)称为依杜沙班(edoxaban，N-(5-氯代吡啶-2-基)-N′-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰氨基)环己基]草酰胺)。
化合物I可以是溶剂合物(包括水合物)或者可以是药理学上可接受的盐或该盐的溶剂合物(包括水合物)。
化合物I的盐的实例包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐。
化合物I的盐优选盐酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，特别优选对甲苯磺酸盐。
化合物I或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物的优选实例可包括下列化合物：
N1-(5-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺；
N1-(5-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐；
N1-(5-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐；和
下式(Ia)代表的N1-(5-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物(在下文也称为化合物Ia)：
[式5]
Figure BDA00003353493000061
化合物I或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物可通过描述于专利文件1-4的方法或其等同方法制备。
经口给药的药用组合物比如片剂的功效和安全性受活性成分溶出特性的影响很大。因此，各国都限定关于溶出特性的标准。例如，在日本、美国和欧洲，药典指定溶出试验的方法。在溶出试验中，使用各种溶出介质(在下文也称为试验溶液或洗脱溶液)。将这些溶出介质调节至1-8的pH范围。例如，作为各国药典等指定的溶出介质，显示强酸性溶出介质(如描述于日本药典的JP第1液体和0.1N盐酸溶液)、pH 3-5的溶出介质(如乙酸-乙酸钠缓冲液和McIlvaine缓冲液)、pH 6.8的溶出介质(如描述于日本药典的JP第2液体和pH 6.8的磷酸盐缓冲液)和水。在使用这些溶出介质的溶出试验中要求经口给药的制剂具有有利的溶出特性。
化合物I是在强酸性水溶液中显示有利的溶解性但在中性水溶液(中性缓冲液等)中溶解性减小的碱性化合物。含有化合物I等的药用组合物在具有中性pH的水溶液中也显示差的化合物I等的溶出特性。本发明的一个特征是通过调节化合物I等在药用组合物中的比例，提高在中性范围含有化合物I等的经口给药药用组合物的化合物I等溶出率。具体来讲，本发明提供用于经口给药的固体药用组合物，其中化合物I等是以一定范围的比例包含在药用组合物中。具体来讲，在通过桨法以50rpm在pH 6.8溶出介质中进行的溶出试验中，根据化合物I计算含有0.5％重量或更大且小于15％重量化合物I等的本发明固体药用组合物(如片剂)，比根据化合物I计算含有15％重量或更大化合物I等的固体药用组合物(如片剂)的平均溶出百分数，显示更有利的溶出特性。而且，根据在制剂(如片剂)中化合物I等溶出的变化改善了本发明的药用组合物。
相对于药用组合物总重量，包含在药用组合物中的化合物I的量优选小于15％重量，更优选14％重量或更小，13％重量或更小，12.5％重量或更小，12％重量或更小，11％重量或更小，或者10％重量或更小作为上限，并优选0.5％重量或更大，更优选1％重量或更大，2％重量或更大，2.5％重量或更大，3％重量或更大，4％重量或更大，或5％重量或更大作为下限。上限和下限优选为0.5％重量或更大和小于15％重量，更优选2.5％重量或更大和12.5％重量或更小，甚至更优选5％重量或更大和10％重量或更小，相对于药用组合物总重量。在本说明书中，“包含在药用组合物中的化合物I的量”指式(I)代表的游离形式化合物的重量。对于含有式(I)代表的游离形式化合物药理学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分的药用组合物，将药理学上可接受的盐或其溶剂合物的重量转化为游离形式的重量，当这种转化重量与整个药用组合物的比例落在上述范围内时，该药用组合物形成本发明一部分。例如，40.4mg化合物Ia转化为30mg游离形式的重量。因此，含有40.4mg化合物Ia作为活性成分的300mg(总重量)药用组合物被计算为含有10％重量化合物I，包括在本发明范围内。
包含在1个单位药用组合物(如片剂或胶囊)中的化合物I等的量通常是1-100mg，优选5-100mg，更优选5-75mg，甚至更优选15-60mg，根据游离形式的化合物I。
本发明还涉及含有上述比例化合物I等用于经口给药的固体药用组合物，其中将药用组合物用包衣剂包衣。
本发明含有化合物I等和包衣剂的经口给药的固体药用组合物不限于包衣固体制剂比如包衣片，包括各种包含包衣剂的固体制剂。例如，本发明也包括含有化合物I等的固体制剂，其中将包衣剂以基质形式配制在固体制剂中。
包衣剂的实例可包括在制药时一般用于片剂及粒料包衣的包衣剂。优选包衣剂在肠道pH范围内具有低溶解性。具体来讲，一般优选与肠溶包衣剂相比在肠道pH范围难溶解的包衣剂。
优选包衣剂的具体实例包括下列：
(1)纤维素衍生物比如羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、羟丙基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素；
(2)聚乙烯基化合物比如聚乙烯醇、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯基乙缩醛二乙氨基乙酸酯和聚乙酸乙烯酯树脂；
(3)丙烯酸酯衍生物比如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体；和
(4)糖(包括糖醇)比如蔗糖和甘露醇，其用作糖包衣剂。这些包衣剂可以单独或两种或多种组合使用。羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素基包衣剂包括具有不同粘度(mPa S)的物质比如羟丙甲纤维素2208、羟丙甲纤维素2906和羟丙甲纤维素2910。这些具有不同粘度的物质可以单独或两种或多种组合使用。
在这些当中，优选一种或多种选自纤维素衍生物(羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素)；聚乙烯基化合物(聚乙烯醇、聚维酮、聚乙酸乙烯酯树脂或聚乙烯基乙缩醛、二乙基氨基乙酸酯)；丙烯酸酯衍生物(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体)；和糖(包括糖醇)(蔗糖和甘露醇)。
其中，更优选选自纤维素衍生物和聚乙烯基化合物的一种或多种。还更优选选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素和聚乙烯醇的一种或多种。其中，特别优选羟丙甲纤维素。
在本发明中，可将上述包衣剂和制备包衣混悬液需要的其它添加剂(如增塑剂)组合掺入组合物中。制备包衣混悬液需要的添加剂(如增塑剂)实例包括聚乙二醇(Macrogols，平均分子量为1,000-35,000的聚乙二醇)比如聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇20000和聚乙二醇35000；甘油脂肪酸酯；蔗糖脂肪酸酯；蓖麻油；柠檬酸三乙酯；三乙酸甘油酯；或滑石粉。上述包衣剂可进一步含有下述着色剂，可将该混合物掺入本发明的药用组合物内。
本发明的药用组合物含有0.5-20％重量、优选1.0-15％重量、更优选1.5-10％重量包衣剂。
在本发明中，可将含有化合物I等的固体制剂通过用于固体制剂包衣的广泛已知的包衣法用上述包衣剂包衣。对于包衣法没有特殊限制，例如可采用喷雾包衣法，其中通过流化床包衣机或锅包衣机将包衣剂的溶液/分散体喷在含有化合物I等的固体制剂上；浸渍包衣法，其中将含有化合物I等的固体制剂浸在包衣混悬液中；和在气流中应用冲击的干燥包衣法。尚未经受包衣法的含有化合物I等的固体制剂可通过常规已知的方法制备。
因此，本发明的药用组合物可通过用已知的方法制备含有化合物I等作为药学活性成分的固体制剂、然后将如此制备的固体制剂用包衣剂包衣而制备。
对于尚未经受包衣法的含有化合物I等的固体制剂没有特殊限制。但是，下面将描述优选实施方案。
用于制备固体制剂比如片剂的赋形剂没有特殊限制，可使用本领域技术人员常用的赋形剂。
赋形剂的优选实例包括糖醇、水溶胀性添加剂及其组合。
糖醇优选甘露醇、赤藓醇或木糖醇等，特别优选甘露醇。
用于本发明的水溶胀性添加剂指由加入其的水溶胀的药物添加剂。在本发明中水溶胀性添加剂的实例包括具有水溶胀性的赋形剂和基底。水溶胀性添加剂的具体实例包括预胶凝淀粉、胶凝淀粉、结晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素(羧甲基纤维素)、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、大豆卵磷脂、低取代的羟丙基纤维素、黄蓍胶粉和膨润土。这些水溶胀性添加剂可以单独或两种或多种组合应用。
在这些水溶胀性添加剂中，优选预胶凝淀粉和结晶纤维素，更优选预胶凝淀粉。作为结晶纤维素，特别优选Ceolus(由Asahi Kasei Corp.制造)。作为预胶凝淀粉，特别优选PCS(由Asahi Kasei Corp.制造)或Starch 1500(由Colorcon Japan Ltd.制造)。
向本发明的组合物内，可加入除了糖醇以外的水溶性赋形剂。水溶性赋形剂的实例包括：果糖、精制蔗糖、蔗糖、精制蔗糖球形颗粒、乳糖、无水乳糖、蔗糖-淀粉球形颗粒、半消化淀粉、葡萄糖、葡萄糖水合物、粉糖、茁霉多糖和β-环糊精。除了糖以外，实例进一步包括氨基乙基磺酸、麦芽糖糖浆粉、氯化钠、柠檬酸、柠檬酸钠、甘氨酸、葡萄糖酸钙、L-谷氨酰胺、酒石酸、酒石酸氢钾、碳酸铵、右旋糖酐40、糊精、乳酸钙、聚维酮、聚乙二醇(Macrogol)1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、无水柠檬酸、DL-苹果酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钾和磷酸二氢钠。
水溶性赋形剂优选选自糖。具体实例包括精制蔗糖、蔗糖、乳糖、乳糖颗粒、葡萄糖、葡萄糖水合物、粉糖或茁霉多糖。其中，甚至更优选乳糖。
含有化合物I等的固体制剂优选含有0.01-99.0wt.％、优选20-80wt.％、更优选40-60wt.％糖醇。而且，含有化合物I的固体制剂优选含有0.01-90wt.％、优选0.1-80wt.％、更优选5-50wt.％的量的水溶胀性添加剂。
在固体制剂含有上述水溶胀性添加剂和糖醇的情况下，在制剂中水溶胀性添加剂与糖醇的比例优选为，1重量份(水溶胀性添加剂)0.05-50重量份(糖醇)，更优选1-10重量份(糖醇)，特别优选1.5-4重量份(糖醇)。
除了上述糖醇和水溶胀性添加剂的组合以外，含有化合物I等的药用组合物可进一步含有水不溶性赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、着色剂、抛光剂等，只要不损害本发明的效果。
水不溶性赋形剂的实例包括L-天冬氨酸、海藻酸、羧甲纤维素钠、含水二氧化硅、交联聚维酮、甘油磷酸钙、硅铝酸镁、硅酸钙、硅酸镁、轻质无水硅酸、结晶纤维素、纤维素粉、合成硅酸铝、合成硅酸铝/羟丙基淀粉/结晶纤维素、面粉、小麦淀粉、麦胚面粉、麦胚芽油、米粉、米淀粉、乙酸邻苯二甲酸纤维素、氧化钛、氧化镁、氨基乙酸二羟化铝、磷酸三钙、滑石粉、碳酸钙、碳酸镁、沉淀碳酸钙、天然硅酸铝、玉米淀粉、粒化玉米淀粉、马铃薯淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、无水磷酸氢钙、粒化无水磷酸氢钙，或磷酸二氢钙。其中，优选结晶纤维素或纤维素粉作为水不溶性赋形剂。
崩解剂的实例包括己二酸、海藻酸、胶凝淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、含水二氧化硅、柠檬酸钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、轻质无水硅酸、结晶纤维素、合成硅酸铝、小麦淀粉、米淀粉、乙酸邻苯二甲酸纤维素、硬脂酸钙、低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉、黄蓍胶粉、马铃薯淀粉、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、预胶凝淀粉、富马酸单钠、聚维酮、无水柠檬酸、甲基纤维素或磷酸二氢钙。其中，优选交联聚维酮或羧甲基淀粉钠作为崩解剂。
粘合剂的实例包括麦芽糖糖浆粉、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、水解明胶粉、水解淀粉-轻质无水硅酸、果糖、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、含水二氧化硅、琼脂粉、轻质无水硅酸、含轻质无水硅酸的羟丙基纤维素、结晶纤维素、合成硅酸铝、高分子聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮(copolydone)、小麦面粉、小麦淀粉、米粉、米淀粉、聚乙酸乙烯酯树脂、乙酸邻苯二甲酸纤维素、丁二酸二辛酯磺酸钠、氨基乙酸二羟铝、酒石酸钠钾、水、蔗糖脂肪酸酯、精制明胶、精制蔗糖、明胶、D-山梨醇、糊精、淀粉、玉米淀粉、黄蓍胶、黄蓍胶粉、乳糖、浓缩甘油、蔗糖、马铃薯淀粉、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素2208、羟丙基甲基纤维素2906、羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、胡椒基丁醚、葡萄糖、预胶凝淀粉、富马酸、富马酸-硬脂酸-聚乙烯基乙缩醛二乙氨基乙酸酯-羟丙基甲基纤维素2910混合物、茁霉多糖、聚维酮、聚乙烯醇(完全皂化产物)、聚乙烯醇(部分皂化产物)、聚磷酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、D-甘露醇或甲基纤维素。
流化剂的实例包括含水二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、合成硅酸铝、氧化钛、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、磷酸三钙、滑石粉、玉米淀粉或偏硅酸铝镁。
润滑剂的实例包括可可脂、巴西棕榈蜡、含水二氧化硅、干燥氢氧化铝凝胶、甘油脂肪酸酯、硅酸镁、轻质无水硅酸、结晶纤维素、硬化油、合成硅酸铝、白蜂蜡、氧化镁、酒石酸钠钾、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、鲸蜡醇、大豆硬化油、明胶、滑石粉、碳酸镁、沉淀碳酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、富马酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、蜂蜡、偏硅酸铝酸镁、月桂酸钠或硫酸镁。
着色剂的实例可包括黄色三氧化二铁、三氧化二铁、氧化钛、柑橙香精、棕色氧化铁、β-胡萝卜素、黑色氧化铁、食品蓝1号、食品蓝2号、食品红2号、食品红3号、食品红102号、食品黄4号和食品黄5号。
抛光剂的实例包括巴西棕榈蜡、硬化油、聚乙酸乙烯酯树脂、白蜂蜡、二氧化钛、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸聚烃氧(40)酯、硬脂酸镁、精制虫胶、精制石蜡/巴西棕榈蜡混合物、鲸蜡醇、滑石粉、彩色银箔、白色虫胶、石蜡、聚维酮、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯或松香。其中，优选巴西棕榈蜡、二氧化钛或滑石粉作为抛光剂。
对于本发明药用组合物的剂型没有特殊限制，只要可将其固体制剂经口给予受试者。但是，剂型优选固体制剂，具体来讲采用片剂、粒剂、散剂(包括细粒)或胶囊的形式。固体制剂可通过广泛已知的制备方法制备。在一种例示性程序中，本发明的药用组合物通过如下制备：将上述化合物I等、糖醇和/或水溶胀性添加剂和任选添加剂比如崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、着色剂和抛光剂混合，将混合物通过例如描述于日本药典制备总则的制备固体制剂的方法加工。
当本发明的药用组合物采用粒剂剂型时，粒剂可通过如下制备：将化合物I等与糖醇和/或水溶胀性添加剂和任选添加剂比如赋形剂、粘合剂、崩解剂及其它适当成分共混，将由此所得均匀混合物通过适当技术制粒。另外，可将由此所得粒料借助流化床包衣机通过将包衣剂混悬液/溶液喷在粒料上而用包衣剂包衣。
或者，当本发明的药用组合物采用散剂剂型时，散剂或微粒剂可通过如下制备：将化合物I等与糖醇和/或水溶胀性添加剂和任选添加剂比如赋形剂、粘合剂、崩解剂及其它适当成分共混，以形成均匀混合物，将由此所得混合物通过适当技术粉碎或微粒化。另外，可将由此所得粉末或微粒借助流化床包衣机通过将包衣剂混悬液/溶液喷在粉末或微粒上而用包衣剂包衣。
或者，当本发明的药用组合物采用胶囊剂型时，可将上述粒料或粉末用包衣胶囊包胶。
或者，当本发明的药用组合物采用片剂剂型时，片剂可直接通过如下制备：将含有上述化合物I等和可接受的药用添加剂的粉末混合物压缩模塑，优选将含有上述化合物I等、糖醇和/或水溶胀性添加剂和可接受的药用添加剂的粉末混合物压缩模塑。或者，片剂可通过如下制备：将含有上述化合物I等和可接受的药用添加剂的粉末混合物，优选含有上述化合物I等、糖醇和/或水溶胀性添加剂和可接受的药用添加剂的粉末混合物，通过技术比如流化床制粒法或搅拌制粒法制粒，接着将形成的粒料压缩模塑。可将压缩模塑的压力确定在适当范围内，只要不损害本发明的效果。压缩模塑优选在例如5-20kN、优选6-15kN进行。当本发明的药用组合物采用片剂剂型时，片剂密度无特殊限制，例如1.1-1.5mg/mm3，优选1.2-1.4mg/mm3。而且，片剂形状无特殊限制，优选透镜形、圆盘形、圆形、椭圆形(如囊片)或多角形(如三角形或菱形)形状。而且，可将制备的片剂进一步借助锅包衣机通过将包衣剂混悬液/溶液喷在片剂上而用包衣剂包衣。
本发明药用组合物的化合物I等的溶出特性可通过例如公开于日本药典、美国药典(USP)和欧洲药典的溶出试验评价。将描述用于溶出试验的试验介质的实例。
上述强酸性溶出介质的非限制性实例包括描述于日本药典的JP第1液体；和描述于美国药典的“USP 0.1N HCl，不含酶的模拟胃液”。
溶出试验介质(pH 6.8)的非限制性实例包括描述于日本药典的JP第2液体和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)，描述于美国药典的“USP磷酸盐缓冲液(pH 6.8)”，不含酶的模拟肠液，和描述于欧洲药典的磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8)。
而且，溶出试验介质(pH 3-5)可以是具有pH 4.0或pH 4.5的试验介质。具体实例包括描述于日本药典的乙酸-乙酸钠缓冲液，描述于美国药典的“USP乙酸盐缓冲液”，和描述于欧洲药典的乙酸盐缓冲溶液(pH 4.5)。而且，还可使用pH 4.0的稀释McIlvaine缓冲液。但是，pH3-5的溶出试验介质不限于上述实例。
制备这些溶出试验介质是通过描述于各国相应药典等的方法。当所用溶出试验介质是缓冲溶液时，试验介质pH的变化优选在对各种溶出介质限定的pH±0.05内。
当本发明的药用组合物经受描述于日本药典溶出试验方法的方法(桨法；以50rpm转速)时，在pH为6.8的溶出试验介质中，优选在溶出试验开始后60分钟组合物显示化合物I的平均溶出百分数为70％或更高，更优选在开始后60分钟为80％或更高，甚至更优选在开始后30分钟为60％或更高且在开始后60分钟为80％或更高，进一步优选在开始后30分钟为70％或更高且在开始后60分钟为80％或更高。
而且，当组合物经受描述于日本药典溶出试验方法的方法(桨法；以50rpm转速)时，在pH为4.5的溶出试验介质中，在溶出试验开始后30分钟组合物显示化合物I平均溶出百分数为85％或更高。
如用于本文，“平均溶出百分数”指从每种类型固体制剂至少3份、优选6份、更优选12份固体制剂样品获得的溶出百分数数值的平均数。
本发明的药用组合物对活化的凝血因子X(FXa)显示高抑制作用，照这样可用作抗凝剂或用于预防和/或治疗血栓形成或栓塞的剂。本发明的药用组合物可用作哺乳动物包括人的药物、活化的凝血因子X抑制剂、抗凝剂、预防和/或治疗血栓形成和/或栓塞的剂、预防和/或治疗血栓形成性疾病的剂，以及预防(在本说明书中，预防包括二级预防；同样适用于下文描述)和/或治疗以下疾病的剂：脑梗死、脑栓塞、肺梗死、肺栓塞、心肌梗死、心绞痛、非瓣膜性心房纤颤(NVAF)伴随的血栓和/或栓塞、深静脉血栓形成、术后深静脉血栓形成、人工瓣膜/关节置换后血栓形成、全髋关节置换(THR)后血栓栓塞、全膝关节置换(TKR)后血栓栓塞、髋骨折手术(HFS)后血栓栓塞、血管形成术后血栓形成和/或再闭塞、伯格氏(Buerger′s)病、弥散性血管内凝血综合征、全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、在体外循环时血栓形成或采血时血液凝固。
实施例
下面，将参考实施例详细描述本发明。但是，本发明无论如何不旨在限于这些实施例。
(实施例1)
用具有保持恒量的化合物I(化合物Ia)的不同重量的片剂比较在中性区域各片剂的化合物I溶出率。
(1)将含有化合物Ia的片剂按照描述于表1的配方制备，通过描述于日本药典的第二种方法(桨法)以50rpm检验溶出特性。将溶出量计算为6个片剂的平均溶出百分数。所用溶出介质是pH 6.8的磷酸盐缓冲液(USP磷酸盐缓冲液(pH 6.8))。
将表1显示的成分，除了羟丙基纤维素和硬脂酸镁以外，用聚乙烯袋混合，通过使用羟丙基纤维素水溶液将混合物制粒。将由此制备的粒料与硬脂酸镁混合，从而得到粒料，将其压成片剂(配方A：19×7.5mm，囊片(caplet)，压缩压力：12kN；配方B：片剂直径：9.5mmφ，圆形冲和模，压缩压力：8.5kN；配方C：片剂直径：8.5mmφ，圆形冲和模，压缩压力：6kN；和配方D：片剂直径：7.5mmφ，圆形冲和模，压缩压力：4.5kN)。设计片剂以便片剂具有相同密度(1.25mg/mm3)，以排除片剂密度差异对中性区域附近溶出特性的影响。
下列用作描述于表1的成分：D-甘露醇(由Roquette Corp.制造(商品名：Pearitol 50C)或TOWA-KASEI Co.，Ltd.(商品名：Mannit P))和预胶凝淀粉(由Asahi Kasei Chemicals Corp.制造(商品名：PCS PC-10))作为赋形剂，交联聚维酮(由ISP制造(商品名：Polyplasdone INF-10))作为崩解剂，羟丙基纤维素(由Nippon Soda Co.，Ltd.制造(商品名：HPC-L))作为粘合剂，和硬脂酸镁(由Tyco Healthcare制造(商品名：HyQual))作为润滑剂。
[表1]
Figure BDA00003353493000171
图1显示使用pH 6.8磷酸盐缓冲液对表1显示的配方片剂的溶出试验结果。
结果是，证明化合物I在一片片剂中的比例越低，化合物I在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出率改善更大。
(2)按照(1)的相同方法进行溶出试验，用赤藓醇代替D-甘露醇，并用结晶纤维素代替预胶凝淀粉。结果是，化合物I在一片片剂中的比例越低，化合物I在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出率改善更大，如同以上试验结果。
(实施例2)
下面，用具有不同量化合物I(化合物Ia)的重量保持恒定的片剂比较在中性区域各片剂的化合物I溶出率。
将表2显示的成分，除了羟丙基纤维素和硬脂酸镁以外，用聚乙烯袋混合，通过使用羟丙基纤维素水溶液将混合物制粒。将由此制备的粒料与硬脂酸镁混合，从而得到粒料，将其压成片剂(片剂直径：9.5mmφ，圆形冲和模，压缩压力：8.5kN)。设计片剂以便片剂具有相同密度(1.25mg/mm3)，以排除片剂密度差异对中性区域附近溶出特性的影响。按照实施例1的相同方法检验由此制备的片剂的溶出特性。在上下文中，将溶出量计算为6个片剂的平均溶出百分数。
[表2]
Figure BDA00003353493000181
图2显示使用pH 6.8磷酸盐缓冲液对表2显示的配方片剂的溶出试验结果。
结果是，证明即使在具有相同重量和相同形状的片剂之间比较，化合物I在一片片剂中的比例越低，化合物I在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出率改善越大。
(实施例3)
下面，用化合物I(化合物Ia)在片剂中的比例保持恒定的不同重量片剂比较在中性区域各片剂的化合物I溶出率。
将表3显示的成分，除了羟丙基纤维素和硬脂酸镁以外，用聚乙烯袋混合，通过使用羟丙基纤维素水溶液将混合物制粒。将由此制备的粒料与硬脂酸镁混合，从而得到粒料，将其压成片剂(配方E：片剂直径：9.5mmφ，圆形冲和模，压缩压力：8.5kN；配方F：片剂直径：6.7mmφ，圆形冲和模，压缩压力：5kN；和配方G：19×7.5mm，囊片，压缩压力：12kN)。设计片剂以便片剂具有相同密度(1.25mg/mm3)，以排除片剂密度差异对中性区域附近溶出特性的影响。按照实施例1的相同方法检验由此制备的片剂的溶出特性。在上下文中，将溶出量计算为6个片剂的平均溶出百分数。
[表3]
Figure BDA00003353493000191
图3显示使用pH 6.8磷酸盐缓冲液对表3显示的配方片剂的溶出试验结果。
结果是，当化合物Ia在各片剂中的比例是6.7％(根据各片剂中的化合物I是5％)时，具有任一重量(100mg、300mg或600mg)的片剂都显示有利的溶出特性。还证明在化合物I在各片剂中的比例恒定的情况下，化合物I在一片片剂中的量越大，溶出越延迟。
工业实用性
本发明提供在中性区域溶出特性改善并可用作预防和/或治疗血栓形成或栓塞的剂的药用组合物。

Claims (9)

1.一种固体药用组合物，其含有由下式(I)代表的N1-(5-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺：
Figure 2013102380091100001DEST_PATH_IMAGE001
或其药理学上可接受的盐，或其溶剂合物，其中相对于药用组合物总重量，式(I)代表的化合物的含量为0.5%重量或更大且小于10%重量。
2. 权利要求1的药用组合物，其中剂型是片剂。
3. 权利要求2的药用组合物，其中片剂具有1.2 mg/mm3-1.4 mg/mm3的密度。
4. 权利要求1的药用组合物，其中药用组合物进一步含有糖醇和水溶胀性添加剂作为赋形剂。
5. 权利要求4的药用组合物，其中糖醇是D-甘露醇或赤藓醇，水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉或结晶纤维素。
6. 权利要求5的药用组合物，其中糖醇是D-甘露醇，水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉。
7. 权利要求1的药用组合物，将其用一种或多种选自纤维素衍生物、聚乙烯基化合物、丙烯酸酯衍生物和糖的包衣剂包衣。
8. 权利要求7的药用组合物，其中包衣剂是一种或多种选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、乙酸乙烯酯树脂、聚乙烯基乙缩醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、蔗糖和甘露醇的物质。
9. 权利要求1-8中任一项的药用组合物，其中式(I)代表的化合物或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物是下式(Ia)代表的N1-(5-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物：
Figure 2013102380091100001DEST_PATH_IMAGE003
。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101652139A (zh) 2007-03-29 2010-02-17 第一三共株式会社 药物组合物
JP5652879B2 (ja) 2009-03-13 2015-01-14 第一三共株式会社 光学活性なジアミン誘導体の製造方法
ES2706880T3 (es) 2010-02-22 2019-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Preparación sólida de liberación sostenida para uso oral
ES2601884T3 (es) 2010-03-19 2017-02-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento para mejorar la capacidad de disolución de un anticoagulante
WO2013022059A1 (ja) 2011-08-10 2013-02-14 第一三共株式会社 ジアミン誘導体含有医薬組成物
CN103919746A (zh) * 2014-04-17 2014-07-16 山东省医药工业研究所 依度沙班缓释片及其制备方法
JP2017523149A (ja) * 2014-08-06 2017-08-17 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト エドキサバンの医薬組成物
TWI826474B (zh) 2018-06-27 2023-12-21 日商第一三共股份有限公司 包含二胺衍生物之顆粒劑、以及其用途及製造方法
WO2020090970A1 (ja) * 2018-10-31 2020-05-07 富士フイルム株式会社 抗腫瘍剤を含む医薬組成物
EP3744320A1 (en) 2019-05-29 2020-12-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban
WO2022129535A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Krka, D.D., Novo Mesto Edoxaban formulation containing no sugar alcohols

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008129846A1 (ja) * 2007-03-29 2008-10-30 Daiichi Sankyo Company, Limited 医薬組成物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60237001A (ja) * 1984-05-10 1985-11-25 Nissan Chem Ind Ltd 水処理用成形組成物
US5149855A (en) 1989-12-26 1992-09-22 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Process for racemizing optically active carboxylic acid esters
US5055600A (en) 1990-04-24 1991-10-08 Rockwell International Corporation Glycidyl azide polymer (gap) synthesis by molten salt method
US5677469A (en) 1995-05-18 1997-10-14 Sepracor, Inc. Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols
JPH11180899A (ja) 1997-12-15 1999-07-06 Mitsui Chem Inc 活性メチレンアルキル化化合物の製造法
JP3680203B2 (ja) 1999-06-01 2005-08-10 東洋化成工業株式会社 ４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアジドの製造方法
JP2001151724A (ja) 1999-11-19 2001-06-05 Kuraray Co Ltd 光学活性な２，２，４−トリメチル−３−シクロヘキセンカルボン酸の製造方法
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
WO2003016302A1 (fr) 2001-08-09 2003-02-27 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
WO2003000680A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
CA2511493A1 (en) 2002-12-25 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
HUE028247T2 (en) * 2003-04-08 2016-12-28 Novartis Ag A solid oral composition comprising S1P receptor agonist and sugar alcohol
KR101215213B1 (ko) 2003-11-12 2012-12-24 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 티아졸 유도체의 제조법
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
HUE029336T2 (en) 2005-09-16 2017-02-28 Daiichi Sankyo Co Ltd For the preparation of an optically active diamine derivative and process
JP4227629B2 (ja) 2006-04-28 2009-02-18 達實 小野 過熱蒸気を応用した塗装用乾燥焼付装置
TW200909437A (en) 2007-06-21 2009-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Process for the preparation of diamine-derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008129846A1 (ja) * 2007-03-29 2008-10-30 Daiichi Sankyo Company, Limited 医薬組成物

Also Published As

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