ES2605034T3

ES2605034T3 - Composición farmacéutica con solubilidad mejorada

Info

Publication number: ES2605034T3
Application number: ES10789543.5T
Authority: ES
Inventors: Makoto Kamada; Motonori Kidokoro; Gaku Sekiguchi
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2009-06-18
Filing date: 2010-06-17
Publication date: 2017-03-10
Anticipated expiration: 2030-06-17
Also published as: SG176934A1; EP2444087B1; MY155256A; RU2012101649A; EP2444087A1; ZA201109138B; CN102481296A; EP2444087A4; US8449896B2; US20120114711A1; JPWO2010147169A1; WO2010147169A1; BRPI1011804A2; CN103330690A; CA2765522A1; TW201102064A; KR20120037396A

Abstract

Una composición farmacéutica sólida que contiene N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representada por la siguiente fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, o un solvato de la misma, en la que el contenido del compuesto representado por la fórmula (I) es del 0,5 % en peso o más y menos del 10 % en peso, con respecto al peso total de la composición farmacéutica, y en la que la forma de dosificación es un comprimido.

Description

DESCRIPCION

Composicion farmaceutica con solubilidad mejorada Campo tecnico

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida que esta mejorada en sus propiedades de 5 disolucion, que contiene un compuesto que presenta un efecto inhibitorio en el factor X de coagulacion de la sangre activado, y que es util como farmaco preventivo y/o terapeutico para enfermedades tromboticas.

Antecedentes de la tecnica

1 2

La N -(5-cloropiridin-2-il)-N -(4-[(dimetilamino)carbonil]-2-([(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-

il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representada por la siguiente formula (I):

10 [Formula 1]

imagen1

o una sal farmacologicamente aceptable de la misma, o un solvato de la misma (en la presente memoria, el compuesto representado por la formula (I) al que se hace referencia como compuesto I, y el compuesto I, una sal farmacologicamente aceptable del mismo, y solvatos del mismo tambien al que se hace referencia colectivamente 15 como compuesto I, etc.) se sabe que presenta un potente efecto inhibidor en el factor X de coagulacion de la sangre activado (factor X activado; de aqrn en adelante, al que tambien se hace referencia como FXa en la presente memoria) y es util como medicamento farmaceutico, en particular, un inhibidor del factor X de coagulacion de la sangre activado (de aqrn en adelante, al que tambien se hace referencia como inhibidor FXa o anti-FXa en la presente memoria) y/o un agente para la prevencion y/o tratamiento de trombosis o embolismo (Documento de 20 Patente 1 a 4).

El compuesto I es un compuesto basico que presenta una solubilidad favorable en una solucion acuosa fuertemente acida, pero una solubilidad reducida en una solucion acuosa neutra (por ejemplo, un tampon neutro). Una composicion farmaceutica que contiene el compuesto I, etc. como principio activo tambien presenta propiedades de disolucion pobres del compuesto 1, etc. en una solucion acuosa neutra. Un procedimiento que comprende recubrir 25 una composicion que contiene el compuesto I, etc. con uno o dos o mas agentes de recubrimiento seleccionados de un derivado de celulosa, un compuesto de polivinilo, un derivado de acido acnlico y un sacarido se conoce como un procedimiento para la mejora de las propiedades de disolucion del compuesto I, etc. en la region neutra de una composicion farmaceutica solida que contiene el compuesto I, etc. como principio activo (Documento de Patente 4). El Documento de Patente 4 desvela una composicion farmaceutica en la que el contenido del compuesto I es del 30 15 % en peso con respecto al peso total de la composicion farmaceutica.

Lista de citas

Documento de Patente

Documento de Patente 1: WO 2003/000657 Documento de Patente 2: WO 2003/000680 35 Documento de Patente 3: WO 2003/016302

Documento de Patente 4: WO 2008/129846

Sumario de la invencion

Problema tecnico

Un objeto de la presente invencion es encontrar un procedimiento nuevo para mejorar las propiedades de disolucion 40 en la region neutra de una composicion farmaceutica que contiene el compuesto I, etc. y de este modo proporcionar una composicion farmaceutica solida que contiene el compuesto I, etc. como principio activo y que tiene propiedades de disolucion favorables en la region neutra.

5

10

15

20

25

30

35

40

Solucion al problema

Como resultado de la realizacion de estudios cuidadosos, los presentes inventores han encontrado que, sorprendentemente, la tasa de disolucion del compuesto I, etc. de una composicion farmaceutica puede mejorarse de manera drastica mediante un procedimiento muy simple de ajuste de la proporcion del compuesto I, etc. en la composicion farmaceutica. En base a este descubrimiento, se ha completado la presente invencion.

De manera espedfica, la presente invencion se refiere a:

1 2

[1] una composicion farmaceutica solida que contiene N -(5-cloropiridin-2-il)-N -((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-([(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representada por la siguiente formula (I):

[Formula 2]

imagen2

o una sal farmacologicamente aceptable de la misma, o un solvato de la misma, en la que el contenido del compuesto representado por la formula (I) es del 0,5 % en peso o mas y de menos del 10 % en peso con respecto al peso total de la composicion farmaceutica, y en la que la forma de dosificacion es un comprimido;

(2) la composicion farmaceutica de acuerdo con [1], en la que la composicion farmaceutica contiene el compuesto representado por la formula (I) al 0,5 % en peso o mas y 5 % en peso o menos con respecto al peso total de la composicion farmaceutica;

(3) la composicion farmaceutica de acuerdo con [1], en la que el comprimido tiene una densidad de 1,2 mg/mm3 a 1,4 mg/mm3;

(4) la composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de [1] a (3), en la que la composicion farmaceutica contiene adicionalmente un alcohol de azucar y un aditivo de hinchamiento en agua como excipientes;

(5) la composicion farmaceutica de acuerdo con (4), en la que el alcohol de azucar es D-manitol o eritritol, y el aditivo de hinchamiento en agua es almidon pregelatinizado o celulosa cristalina;

(6) la composicion farmaceutica de acuerdo con (5), en la que el alcohol de azucar es D-manitol, y el aditivo de hinchamiento en agua es almidon pregelatinizado;

(7) la composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de [1] a (6), que se recubre con uno o mas agentes de recubrimiento seleccionados de un derivado de celulosa, un compuesto de polivinilo, un derivado de acrilato, o un sacarido;

(8) la composicion farmaceutica de acuerdo con (7), en la que los agentes de recubrimiento son una o mas especies seleccionadas del grupo que comprende hipromelosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropil celulosa, alcohol polivimlico, povidona, resina de acetato vinilo, dietilaminoacetato de polivinil acetal, dispersion de copolfmero de aminoalquil metacrilato RS, de copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, sacarosa y manitol;

(9) la composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de [1] a (8), en la que el compuesto representado

por la formula (I) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo es monohidrato de p-toluensulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-

tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representado por la siguiente formula (Ia):

[Formula 3]

imagen3

10

15

20

25

30

35

Efectos ventajosos de la invencion

La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que contiene el compuesto I, etc. y que tiene unas propiedades de disolucion favorables en el intervalo neutro.

Breve descripcion de los dibujos

[Figura 1] La Figura 1 es un diagrama que muestra las propiedades de disolucion del compuesto I en el intervalo neutro para los comprimidos que tienen las formulaciones A a D. El eje vertical muestra la cantidad de disolucion del compuesto I, y el eje horizontal muestra el tiempo (min). La barra en cada valor representa la desviacion estandar.

[Figura 2] La Figura 2 es un diagrama que muestra las propiedades de disolucion del compuesto I en el intervalo neutro para los comprimidos que tienen formulaciones E y B. El eje vertical muestra la cantidad de disolucion del compuesto I, y el eje horizontal muestra el tiempo (min). La barra en cada valor representa la desviacion estandar.

[Figura 3] La Figura 3 es un diagrama que muestra las propiedades de disolucion del compuesto I en el intervalo neutro para los comprimidos que tienen formulaciones F, E y G. El eje vertical muestra la cantidad de disolucion del compuesto I, y el eje horizontal muestra el tiempo (min). La barra en cada valor representa la desviacion estandar.

Descripcion de las realizaciones

La N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin- 2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida (compuesto I) representada por la siguiente formula (I):

[Formula 4]

imagen4

se denomina edoxaban (N-(5-cloropiridin-2-il)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimetilcarbamoil)-2-(5-metil-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamido)ciclohexil]oxamida) como Denominacion Comun Internacional, (DCI).

El compuesto I puede ser un solvato (incluyendo hidratos) o puede ser una sal farmacologicamente aceptable o un solvato (incluyendo hidratos) de la sal.

Los ejemplos de la sal del compuesto I incluyen hidrocloruro, sulfato, hidrobromuro, citrato, hidroyoduro, fosfato, nitrato, benzoato, metanosulfonato, bencenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, p-toluensulfonato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, glutarato, adipato, tartrato, maleato, fumarato, malato y mandelato.

La sal del compuesto I es preferentemente hidrocloruro, metanosulfonato, o p-toluensulfonato, en particular preferentemente p-toluensulfonato.

Los ejemplos preferibles del compuesto I o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo pueden incluir los siguientes compuestos: N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- {[{5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida; hidrocloruro de N1-(5- cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida; p-toluensulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-

[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida y monohidrato de p-toluensulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N-((1S,2R,4s)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida (de aqrn en adelante, al que tambien se hace referencia como compuesto Ia) representado por la siguiente formula (Ia):

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

[Formula 5]

imagen5

El compuesto I o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo pueden producirse por un procedimiento descrito en los Documentos de Patente 1 a 4 o un procedimiento equivalente a ellos.

La eficacia y seguridad de las composiciones farmaceuticas para la administracion oral tales como comprimidos esta influenciada en gran medida por las propiedades de disolucion del/los principio/s activo/s. Por lo tanto, los criterios relativos a las propiedades de disolucion se definen en cada pafs. Por ejemplo, en Japon, Estados Unidos y Europa, la farmacopea especifica un procedimiento para un ensayo de disolucion. En el ensayo de disolucion, se usan diversos medios de disolucion (de aqu en adelante, a los que tambien se hace referencia como soluciones de ensayo o soluciones de elucion). Estos medios de disolucion se ajustan a un intervalo de pH de 1 a 8. Por ejemplo, los medios de disolucion fuertemente acidos (por ejemplo, el primer fluido de JP descrito en la Farmacopea Japonesa y soluciones de acido clorddrico 0,1 N), medios de disolucion de pH 3 a 5 (por ejemplo, tampones acido acetico-acetato de sodio y el tampon Mcllvaine), medios de disolucion de pH 6,8 (por ejemplo, el segundo fluido de JP descrito en la Farmacopea Japonesa y tampones fosfato de pH 6,8) y el agua se muestran como los medios de disolucion especificados por la farmacopea o similar de cada pafs. Se requieren las preparaciones para la administracion oral que tienen las propiedades de disolucion favorables en los ensayos de disolucion usando estos medios de disolucion.

El compuesto I es un compuesto basico que presenta una solubilidad favorable en una solucion acuosa fuertemente acida, pero una solubilidad reducida en una solucion acuosa neutra (tampon neutro, etc.). Una composicion farmaceutica que contiene el compuesto I, etc. tambien presenta unas propiedades de disolucion pobres del compuesto I, etc. en una solucion acuosa con pH neutro. Una de las caractensticas de la presente invencion es aumentar la tasa de disolucion del compuesto I, etc. de una composicion farmaceutica para una administracion oral que contiene el compuesto I, etc. en el intervalo neutro ajustando la proporcion del compuesto I, etc. en la composicion farmaceutica. De manera espedfica, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica solida para la administracion oral en la que el compuesto I, etc. esta contenido a una proporcion en un cierto intervalo en la composicion farmaceutica. De manera espedfica, en un ensayo de disolucion llevado a cabo a 50 rpm mediante el procedimiento con paletas en un medio de disolucion de pH 6,8, el comprimido de la presente invencion que contiene el compuesto I, etc., al 0,5 % en peso o mas y menos del 10 % en peso, calculado en terminos del compuesto I, ha presentado unas propiedades de disolucion mas favorables que el porcentaje medio de disolucion de un comprimido que contiene el compuesto I, etc. al 10 % en peso o mas, calculado en terminos del compuesto I. Ademas, la composicion farmaceutica de la presente invencion se ha mejorado en terminos de la variacion en la disolucion del compuesto I, etc. entre las preparaciones (por ejemplo, comprimidos).

La cantidad del compuesto I contenida en la composicion farmaceutica es de menos del 10 % en peso como lfmite superior y es del 0,5 % en peso o mas, mas preferentemente del 1 % en peso o mas, 2 % en peso o mas, 2,5 % en peso o mas, 3 % en peso o mas, 4 % en peso o mas, o 5 % en peso o mas como lfmite inferior con respecto al peso total de la composicion farmaceutica. En la presente memoria, la “cantidad de compuesto I contenida en la composicion farmaceutica” se refiere al peso de una forma libre del compuesto representado por la formula (I). Para la composicion farmaceutica que contiene la sal farmacologicamente aceptable de una forma libre del compuesto representado por la formula (I) o el solvato de la misma como principio activo, el peso de la sal farmacologicamente aceptable o el solvato de la misma se convierten al de la forma libre, y la composicion farmaceutica forma una parte de la presente invencion cuando la proporcion de este peso convertido a la composicion farmaceutica completa cae en el intervalo descrito anteriormente. Por ejemplo, 40,4 mg del compuesto Ia se convierten a 30 mg como el peso de la forma libre. Por lo tanto, 300 mg (peso total) de la composicion farmaceutica que contiene 40,4 mg del compuesto Ia como principio activo se calcula como que contiene el 10 % en peso del compuesto I.

La cantidad del compuesto I, etc. contenida en una unidad de la composicion farmaceutica (por ejemplo, comprimido o capsula) es normalmente de 1 a 100 mg, preferentemente de 5 a 100 mg, mas preferentemente de 5 a 75 mg, incluso mas preferentemente de 15 a 60 mg, en terminos de la forma libre del compuesto I.

La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica solida para la administracion oral que contiene el compuesto I, etc. en la proporcion descrita anteriormente, en la que la composicion farmaceutica se recubre con agentes de recubrimiento.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

La composicion farmaceutica solida para la administracion oral de la presente invencion que contiene el compuesto I, etc. y los agentes de recubrimiento no se limita a las preparaciones solidas recubiertas tales como comprimidos recubiertos y abarca diversas preparaciones solidas que comprenden agentes de recubrimiento. Por ejemplo, tambien se incluye en la presente invencion una preparacion solida que contiene el compuesto I, etc., en la que los agentes de recubrimiento se formulan en forma de matriz en la preparacion solida.

Los ejemplos de los agentes de recubrimiento pueden incluir agentes de recubrimiento empleados generalmente en la fabricacion farmaceutica para los comprimidos y granulos recubiertos con ellos. Preferentemente, el agente de recubrimiento tiene una baja solubilidad en el intervalo de pH en el intestino. De manera espedfica, se prefiere en general un agente de recubrimiento que es diffcil de disolver en el intervalo de pH en el intestino, comparado con un agente de recubrimiento enterico.

Los ejemplos espedficos de los agentes de recubrimiento preferidos incluyen los siguientes:

(1) derivados de celulosa tales como hipromelosa (hidroxipropil metilcelulosa), hidroxipropil celulosa, etil celulosa y metil celulosa;

(2) compuestos de polivinilo tales como alcohol polivimlico, povidona (polivinilpirrolidona), dietilaminoacetato de polivinil acetal y un resina de acetato de polivinilo;

(3) derivados de acrilato tales como una dispersion de copolfmero de aminoalquil metacrilato RS y de copolfmero de acrilato etilo-metacrilato metilo; y

(4) sacaridos (incluyendo alcoholes de azucares) tales como sacarosa y manitol, que se usan como agentes de recubrimiento de azucar. Estos agentes de recubrimiento pueden usarse individualmente o en combinacion de dos o mas especies. El agente de recubrimiento hipromelosa o basado en hipromelosa incluye especies tales como hipromelosa 2208, hipromelosa 2906 e hipromelosa 2910 que tienen diferentes viscosidades (mPa s). Estas especies que tienen diferentes viscosidades pueden usarse individualmente o en combinacion de dos o mas especies.

Entre estos, se prefieren una o mas especies seleccionadas del grupo que consiste en derivados de celulosa (hipromelosa, metil celulosa, etil celulosa, metil celulosa o hidroxipropil celulosa); compuestos de polivinilo (alcohol polivimlico, povidona, resina de acetato de polivinilo, o dietilaminoacetato de polivinil acetal); derivados de acrilato (una dispersion de copolfmero de aminoalquil metacrilato RS y de copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo); y sacaridos (incluyendo alcoholes de azucares) (sacarosa y manitol).

De estos, se prefieren mas una o mas especies seleccionadas de entre los derivados de celulosa y los compuestos de polivinilo. Aun se prefieren mas una o mas especies seleccionadas de entre hipromelosa, etil celulosa y alcohol polivimlico. Entre estas, se prefiere particularmente hipromelosa.

En la presente invencion, el agente de recubrimiento ya mencionado y otros aditivos requeridos para la preparacion de una suspension de recubrimiento (por ejemplo, un plastificante) pueden incorporarse en combinacion en la composicion. Los ejemplos de los aditivos requeridos para la preparacion de una suspension de recubrimiento (por ejemplo, un plastificante) incluyen Macrogols (polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio de 1.000 a 35.000) tales como Macrogol 1000, Macrogol 1500, Macrogol 1540, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 8000, Macrogol 20000 y Macrogol 35000; ester de acido graso con glicerina; ester de acido graso con sacarosa; aceite de ricino; citrato de trietilo; triacetina; o talco. Los agentes de recubrimiento ya mencionados pueden contener adicionalmente el agente colorante que se menciona a continuacion, y la mezcla puede incorporarse en la composicion farmaceutica de la presente invencion.

La composicion farmaceutica de la presente invencion contienen del 0,5 al 20 % en peso, preferentemente del 1,0 al 15 % en peso, mas preferentemente del 1,5 al 10 % en peso de los agentes de recubrimiento.

En la presente invencion, la preparacion solida que contiene el compuesto I, etc., puede recubrirse con el agente de recubrimiento ya mencionado a traves de un procedimiento de recubrimiento ampliamente conocido para el recubrimiento de la preparacion solida. No se impone una limitacion particular en el procedimiento de recubrimiento, y por ejemplo, puede emplearse un procedimiento de recubrimiento por pulverizacion en el que una solucion/dispersion del agente de recubrimiento se pulveriza sobre una preparacion solida que contiene el compuesto I, etc., por medio de un recubridor de lecho fluidizado o un recubrimiento en pailas, un procedimiento de recubrimiento por inmersion en el que una preparacion solida que contiene el compuesto I, etc., se sumerge en una suspension de recubrimiento; y un procedimiento de recubrimiento seco que emplea el impacto en un flujo de gas. La preparacion solida que contiene el compuesto I, etc., que no se ha sometido al procedimiento de recubrimiento puede producirse a traves de un procedimiento convencionalmente conocido.

Por lo tanto, la composicion farmaceutica de la presente invencion puede producirse mediante la preparacion de una preparacion solida que contiene el compuesto I, etc., como principio farmaceuticamente activo a traves de un procedimiento conocido y, a continuacion recubrir dicha preparacion solida preparada de este modo con un agente de recubrimiento.

No se impone una limitacion particular en la preparacion solida que contiene el compuesto I, etc., que no se haya sometido al procedimiento de recubrimiento. Sin embargo, se describiran a continuacion las realizaciones preferidas.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Los excipientes usados en la produccion de la preparacion solida tales como un comprimido no se limitan de manera particular, y pueden usarse los excipientes normalmente usados por los expertos en la materia.

Los ejemplos preferibles de los excipientes incluyen un alcohol de azucar, un aditivo de hinchamiento en agua, y su combinacion.

El alcohol de azucar preferentemente es manitol, eritritol, o xilitol, o similares, en particular preferentemente manitol.

El aditivo de hinchamiento en agua empleado en la presente invencion significa un aditivo para los productos farmaceuticos que se expande con agua anadida a el. Los ejemplos del aditivo de hinchamiento en agua en la presente invencion incluyen excipientes y bases que tienen capacidad de hinchamiento en agua. Los ejemplos espedficos del aditivo de hinchamiento en agua incluyen almidon pregelatinizado, almidon gelatinizado, celulosa cristalina, carboximetil almidon sodico, carmelosa (caboximetil celulosa), carmelosa calcica, croscarmelosa sodica (croscarboximetil celulosa sodica), lecitina de soja, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, polvo de tragacanto y bentonita. Estos aditivos de hinchamiento en agua pueden emplearse individualmente o en combinacion de dos o mas especies.

Entre estos aditivos de hinchamiento en agua, se prefieren el almidon pregelatinizado y la celulosa cristalina, siendo el mas preferible el almidon pregelatinizado. Como celulosa cristalina, se prefiere particularmente Ceolus (fabricado por Asahi Kasei Corp.). Como almidon pregelatinizado, se prefiere particularmente PCS (fabricado por Asahi Kasei Corp.) o Starch 1500 (fabricado por Colorcon Japan Ltd.).

Puede anadirse a la composicion de la presente invencion, un excipiente soluble en agua ademas de los alcoholes de azucares. Los ejemplos del excipiente soluble en agua incluyen: fructosa, sacarosa purificada, sacarosa, granulos esfericos de sacarosa purificada, lactosa, lactosa anhidra, granulos esfericos de sacarosa almidon, almidon semi- digerido, glucosa, glucosa hidratada, azucar en polvo, pululano y p-ciclodextrina. Aparte de los sacaridos, los ejemplos adicionales incluyen acido aminoetilsulfonico, polvo de jarabe de maltosa, cloruro de sodio, acido cftrico, citrato de sodio, glicina, gluconato de calcio, L-glutamina, acido tartarico, hidrogenotartrato de potasio, carbonato de amonio, dextrano 40, dextrina, lactato de calcio, povidona, Macrogol (polietilenglicol) 1500, Macrogol 1540, Macrogol 4000, Macrogol 6000, acido cftrico anhidro, acido DL-malico, hidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio y dihidrogenofosfato de sodio.

El excipiente soluble en agua se selecciona preferentemente de sacaridos. Los ejemplos espedficos incluyen sacarosa purificada, sacarosa, lactosa, granulos de lactosa, glucosa, glucosa hidratada, azucar en polvo, o pululan. De estos, se prefiere aun mas la lactosa.

La preparacion solida que contiene el compuesto I, etc., preferentemente contiene un alcohol de azucar en una cantidad del 0,01 al 99,0 % en peso, preferentemente del 20 al 80 % en peso, mas preferentemente del 40 al 60 % en peso. Tambien, la preparacion solida que contiene el compuesto I preferentemente contiene un aditivo de hinchamiento en agua en una cantidad del 0,01 al 90 % en peso, preferentemente del 0,01 al 80 % en peso, mas preferentemente del 5 al 50 % en peso.

En el caso donde la preparacion solida contiene el aditivo de hinchamiento en agua y el alcohol de azucar ya mencionados, la relacion de aditivo de hinchamiento en agua a alcohol de azucar en la preparacion es preferentemente de 0,05 a 50 partes en peso (alcohol de azucar) a 1 parte en peso (aditivo de hinchamiento en agua), mas preferentemente de 1 a 10 partes en peso (alcohol de azucar), en particular preferentemente de 1,5 a 4 partes en peso (alcohol de azucar).

Ademas de la combinacion del alcohol de azucar y el aditivo de hinchamiento en agua ya mencionados, la composicion farmaceutica que contiene el compuesto I, etc., puede contener adicionalmente un excipiente insoluble en agua, un desintegrante, un aglutinante, un agente de fluidificacion, un lubricante, un agente colorante, un agente de pulido, etc., siempre y cuando no se afecten los efectos de la presente invencion.

Los ejemplos del excipiente insoluble en agua incluyen acido L-aspartico, acido algmico, carmelosa sodica, dioxido de silicio hidratado, crospovidona, glicerofosfato de calcio, aluminato silicato de magnesio, silicato de calcio, silicato de magnesio, acido siftcico anhidro ligero, celulosa cristalina, polvo de celulosa, silicato de aluminio sintetico, silicato de aluminio sintetico/hidroxipropil almidon/celulosa cristalina, harina, almidon de trigo, harina de germen de trigo, aceite de germen de trigo, polvo de arroz, almidon de arroz, ftalato acetato de celulosa, oxido de titanio, oxido de magnesio, aminoacetato de dihidroxialuminio, fosfato terciario de calcio, talco, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio precipitado, silicato de aluminio natural, almidon de mafz, almidon de mafz granulado, almidon de patata, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil almidon, hidrogenofosfato de calcio anhidro, hidrogenofosfato de calcio granulado anhidro, o dihidrogenofosfato de calcio. De estos, se prefieren como excipiente insoluble en agua celulosa o polvo de celulosa cristalina.

Los ejemplos del desintegrante incluyen acido adfpico, acido algmico, almidon gelatinizado, carboximetil almidon sodico, carmelosa, carmelosa calcica, carmelosa sodica, dioxido de silicio hidratado, citrato de calcio, croscarmelosa sodica, crospovidona, acido siftcico anhidro ligero, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintetico, almidon de trigo, almidon de arroz, ftalato acetato de celulosa, estearato de calcio, hidroxipropil celulosa de baja sustitucion, almidon

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

de mafz, polvo de tragacanto, almidon de patata, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropil almidon, almidon pregelatinizado, fumarato monosodico, povidona, acido dtrico anhidro, metil celulosa, o dihidrogenofosfato de calcio. De estos, se prefieren como desintegrante crospovidona o carboximetil almidon sodico.

Los ejemplos del aglutinante incluyen polvo de jarabe de maltosa, goma arabica, polvo de goma arabica, alginato de sodio, ester de propilenglicol con alginato, polvo de gelatina hidrolizada, acido silfcico anhidro ligero-almidon hidrolizado, fructosa, polfmero de carboxivinilo, carboximetiletilcelulosa, dioxido de silicio hidratado , polvo de agar, acido silfcico anhidro ligero, hidroxipropil celulosa que contiene acido silfcico anhidro ligero, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintetico, polivinilpirrolidona de alto peso molecular, copolidona, harina de trigo, almidon de trigo, harina de arroz, almidon de arroz, resina de acetato de polivinilo, ftalato acetato de celulosa, dioctil sulfosuccinato de sodio, aminoacetato de dihidroxialuminio, tartrato de sodio potasio, agua, ester de acido graso con sacarosa, gelatina purificada, sacarosa purificada, gelatina, D-sorbitol, dextrina, almidon, almidon de mafz, tragacanto, polvo de tragacanto, lactosa, glicerina concentrada, sacarosa, almidon de patata, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil almidon, hidroxipropilmetilcelulosa 2208, hidroxipropilmetilcelulosa 2906, hidroxipropilmetilcelulosa 29l0, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolfmeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, butoxido de piperonilo, glucosa, almidon pregelatinizado, acido fumarico, mezclas de acido fumarico-acido estearico- dietilaminoacetato de polivinil acetal-hidroxipropilmetil celulosa 2910, pululano, povidona, alcohol polivimlico (producto completamente saponificado), alcohol polivimlico (producto parcialmente saponificado), polifosfato de sodio, macrogol 4000, macrogol 6000, macrogol 20000, D-manitol, o metilcelulosa.

Los ejemplos del agente de fluidificacion incluyen dioxido de silicio hidratado, acido silfcico anhidro ligero, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintetico, oxido de titanio, acido estearico, estearato de calcio, estearato de magnesio, fosfato terciario de calcio, talco, almidon de mafz, o aluminometasilicato de magnesio.

Los ejemplos del lubricante incluyen grasa de cacao, cera de carnauba, dioxido de silicio hidratado, gel seco de hidroxido de aluminio, ester de acido graso con glicerina, silicato de magnesio, acido silfcico anhidro ligero, celulosa cristalina, aceite endurecido, silicato de aluminio sintetico, cera de abejas blanca, oxido de magnesio, tartrato de sodio potasio, ester de acido graso con sacarosa, acido estearico, estearato de calcio, estearato de magnesio, alcohol esteanlico, estearato de polioxil 40, cetanol, aceite de soja endurecido, gelatina, talco, carbonato de magnesio, carbonato de calcio precipitado, almidon de mafz, almidon de patata, acido fumarico, estearil fumarato de sodio, Macrogol 600, Macrogol 4000, Macrogol 6000, cera de abejas, aluminato metasilicato de magnesio, laurato de sodio, o sulfato de magnesio.

Los ejemplos del agente colorante pueden incluir sesquioxido de hierro amarillo, sesquioxido de hierro, oxido de titanio, esencia de naranja, oxido de hierro marron, p-caroteno, oxido de hierro negro, azul n.° 1 comestible, azul n.° 2 comestible, rojo n.° 2 comestible, rojo n.° 3 comestible, rojo n.° 102 comestible, amarillo n.° 4 comestible y amarillo n.° 5 comestible.

Los ejemplos del agente de pulido incluyen cera de carnauba, aceite endurecido, una resina de acetato de polivinilo, cera de abejas blanca, dioxido de titanio, acido estearico, estearato de calcio, estearato de polioxil 40, estearato de magnesio, goma laca purificada, mezcla de parafina purificada/cera de carnauba purificada, cetanol, talco, papel de aluminio coloreado, goma laca blanca, parafina, povidona, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, cera de abejas, monoestearato de glicerina, o colofonia. De estos, se prefieren como agente de pulido la cera de carnauba, el dioxido de titanio, o el talco.

La composicion farmaceutica de la presente invencion esta en la forma de dosificacion de un comprimido. Los comprimidos pueden producirse directamente a traves del moldeo por compresion de una mezcla en polvo que contiene el compuesto I, etc. ya mencionado y aditivos aceptables para productos farmaceuticos, preferentemente una mezcla en polvo que contiene el compuesto I, etc. ya mencionado, un alcohol de azucar y/o un aditivo de hinchamiento en agua, y aditivos aceptables para productos farmaceuticos. De manera alternativa, los comprimidos pueden producirse a traves de la granulacion de una mezcla en polvo que contiene el compuesto I, etc. ya mencionado y aditivos aceptables para productos farmaceuticos, preferentemente, una mezcla en polvo que contiene el compuesto I, etc. ya mencionado, un alcohol de azucar y/o un aditivo de hinchamiento en agua, y unos aditivos aceptables para productos farmaceuticos, a traves de una tecnica tal como la granulacion en lecho fluidizado o granulacion por agitacion, seguido del moldeo por compresion de los granulos formados. La presion del moldeo por compresion puede determinarse en un intervalo apropiado, siempre y cuando el efecto de la presente invencion no se afecte. El moldeo por compresion se lleva a cabo preferentemente a, por ejemplo, 5 a 20 kN, preferentemente 6 a 15 kN. Cuando la composicion farmaceutica de la presente invencion esta en la forma de dosificacion de un comprimido, la densidad del comprimido no se limita particularmente, por ejemplo, de 1,1 a 1,5 mg/mm3, preferentemente de 1,2 a 1,4 mg/mm3. Ademas, la forma del comprimido no se limita particularmente, preferentemente una forma de lente, disco, redondeada, ovalada (por ejemplo, capsulas), o una poligonal (por ejemplo, un triangulo o rombo). Ademas, el comprimido producido puede recubrirse adicionalmente con un agente de recubrimiento por medio de un recubrimiento en pailas a traves de la pulverizacion de una suspension/solucion de los agentes de recubrimiento en los comprimidos.

Las propiedades de disolucion del compuesto I, etc. de la composicion farmaceutica de la presente invencion pueden evaluarse mediante, por ejemplo, los ensayos de disolucion desvelados en la Farmacopea Japonesa, la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Farmacopea de Estados Unidos (FEU) y la Farmacopea Europea. Se describiran los ejemplos del medio de ensayo empleado en los ensayos de disolucion.

Los ejemplos no limitantes del medio de disolucion fuertemente acido ya mencionado incluyen el 1er fluido de JP descrito en la Farmacopea Japonesa y “HCl 0,1 N de la FEU, fluido gastrico simulado sin enzima” descrito en la Farmacopea de Estados Unidos.

Los ejemplos no limitantes del medio del ensayo de disolucion (pH 6,8) incluyen el 2° fluido de JP y el tampon fosfato (pH 6,8) descrito en la Farmacopea Japonesa, “Tampon fosfato de la FEU (pH 6,8)”, fluido intestinal simulado sin enzima descrito en la Farmacopea de Estados Unidos y la solucion de tampon fosfato (pH 6,8) descrita en la Farmacopea Europea.

Ademas, los medios del ensayo de disolucion (pH 3 a 5) pueden ser un medio de ensayo que tenga un pH 4,0 o pH 4,5. Los ejemplos espedficos incluyen tampon acido acetico-acetato de sodio descrito en la Farmacopea Japonesa, “Tampon acetato de la FEU” descrito en la Farmacopea de Estados Unidos, y una solucion de tampon acetato (pH 4,5) descrita en la Farmacopea Europea. Ademas, tambien puede usarse un tampon Mcllvaine diluido de pH 4,0. Sin embargo, el medio del ensayo de disolucion de pH 3 a 5 no se limita a los ejemplos anteriores.

Los medios del ensayo de disolucion se preparan a traves de procedimientos descritos en la farmacopea correspondiente o similar de cada pafs. Cuando el medio del ensayo de disolucion empleado es una solucion tampon, la variacion del pH del medio de ensayo esta preferentemente en + 0,05 del pH definido para cada medio de disolucion.

Cuando la composicion farmaceutica de la presente invencion se somete al procedimiento descrito en el procedimiento del ensayo de disolucion de la Farmacopea Japonesa (procedimiento con paletas; a una velocidad de rotacion de 50 rpm), la composicion presenta un porcentaje medio de disolucion del compuesto I, en un medio del ensayo de disolucion que tiene un pH de 6,8, preferentemente del 70 % o mayor en 60 minutos tras el inicio del ensayo de disolucion y mas preferentemente del 80 % o mayor en 60 minutos tras el inicio, incluso mas preferentemente del 60 % o mayor en 30 minutos tras el inicio y del 80 % o mayor en 60 minutos tras el inicio, de modo adicional preferentemente del 70 % o mayor en 30 minutos tras el inicio y del 80 % o mayor en 60 minutos tras el inicio.

Ademas, cuando la composicion se somete al procedimiento descrito en el procedimiento del ensayo de disolucion de la Farmacopea Japonesa (procedimiento con paletas; a una velocidad de rotacion de 50 rpm), la composicion presenta una porcentaje medio de disolucion del compuesto I, en un medio del ensayo de disolucion que tiene un pH de 4,5, del 85 % o mayor en 30 minutos tras el inicio del ensayo de disolucion.

Como se usa en el presente documento, el “porcentaje medio de disolucion” se refiere a la media de los valores de porcentaje de disolucion obtenidos de al menos 3, preferentemente 6, mas preferentemente 12 muestras de preparacion solidas para cada tipo de preparacion solida.

La composicion farmaceutica de la presente invencion presenta un alto efecto inhibitorio del factor X de coagulacion de la sangre activado (FXa) y como tal, es util como un agente anticoagulante o un agente para la prevencion y/o tratamiento de trombosis o embolismo. La composicion farmaceutica de la presente invencion es util como medicamento farmaceutico para mairnferos incluyendo seres humanos, un inhibidor del factor X de coagulacion de la sangre activado, un agente anticoagulante, un agente para la prevencion y/o tratamiento de trombosis y/o embolismo, un agente para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades tromboticas, y adicionalmente, un agente para la prevencion (en la presente memoria, la prevencion incluye prevencion secundaria; lo mismo es cierto para la descripcion siguiente) y/o tratamiento del infarto cerebral, embolismo cerebral, infarto pulmonar, embolismo pulmonar, infarto de miocardio, angina de pecho, trombo y/o embolismo que acompanan la fibrilacion auricular no valvular (FANV), trombosis venosa profunda, trombosis venosa profunda tras cirugfa, trombosis tras remplazo de valvula protesica/articulacion, tromboembolismo tras reemplazo total de cadera (RTC), tromboembolismo tras reemplazo total de rodilla (RTR), tromboembolismo tras cirugfa de fractura de cadera (CFC), trombosis y/o reoclusion tras revascularizacion, enfermedad de Buerger, smdrome de coagulacion intravascular diseminada, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SRIS), smdrome de disfuncion organica multiple (SDOM), trombosis en el momento de circulacion extracorporea, o coagulacion de la sangre en el momento de recogida de la sangre.

Ejemplos

A continuacion, la presente invencion se describira en detalle con referencia a los Ejemplos. Sin embargo, la presente invencion no pretende limitarse a ellos de ninguna manera.

(Ejemplo 1)

La tasa de disolucion del compuesto I de cada comprimido en la region neutra se comparo usando diferentes pesos de los comprimidos con la cantidad del compuesto I (compuesto Ia) mantenida constante.

(1) Los comprimidos que conteman el compuesto Ia se produjeron de acuerdo con las formulaciones descritas en

5

10

15

20

25

30

35

40

la Tabla 1 y se examinaron para las propiedades de disolucion a 50 rpm mediante el segundo procedimiento (procedimiento con paletas) descrito en la Farmacopea Japonesa. La cantidad de disolucion se calculo como un porcentaje medio de disolucion de 6 comprimidos. El medio de disolucion usado era tampon fosfato de pH 6,8 (tampon fosfato de la FEU (pH 6,8)).

Los ingredientes mostrados en la Tabla 1, excepto para la hidroxipropil celulosa y el estearato de magnesio, se mezclaron usando una bolsa de polivinilo, y la mezcla se granulo mediante el uso de una solucion acuosa de hidroxipropil celulosa. Los granulos producidos de este modo se mezclaron con estearato de magnesio, para obtener de este modo granulos que se comprimieron en comprimidos (formulacion A: 19 x 7,5 mm, capsulas, presion de compresion: 12 kN; formulacion B: diametro del comprimido: 9,5 mmf perforado y troquelado redondo, presion de compresion: 8,5 kN; formulacion C: diametro del comprimido: 8,5 perforado y

troquelado redondo, presion de compresion: 6 kN y formulacion D: diametro del comprimido: 7,5 mm^, perforado y troquelado redondo, presion de compresion: 4,5 kN). Los comprimidos se disenaron de tal manera que los comprimidos teman la misma densidad (1,25 mg/mm3), para excluir la influencia de la diferencia en la densidad del comprimido en las propiedades de disolucion en las inmediaciones de la region neutra.

Los siguientes se usaron como los ingredientes descritos en la Tabla 1: D-manitol (fabricado por Roquette Corp. (nombre comercial: Pearitol 50C) o TOWA-KASEI Co., Ltd. (nombre comercial: Mannit P)) y almidon pregelatinizado (fabricado por Asahi Kasei Chemicals Corp. (nombre comercial: PCS PC-10)) como excipientes, crospovidona (fabricada por ISP (nombre comercial: Polyplasdone INF-10)) como desintegrante, hidroxipropilcelulosa (fabricada por Nippon Soda Co., Ltd. (nombre comercial: HPC-L)) como aglutinante y estearato de magnesio (fabricado por Tyco Healthcare (nombre comercial: HyQual)) como lubricante.

[Tabla 1]

Formulacion: A B C D

<D +-* C <D ^ — O) T3 c <D 3 O) C: Compuesto Ia (en terminos del compuesto I) 40,4 (30,0) 40,4 (30,0) 40,4 (30,0) 40,4 (30,0)

D-manitol: 354,4 162,4 99,2 67,3

Almidon pregelatinizado: 150,0 69,6 42,0 28,5

Crospovidona: 32,1 16,05 10,7 8,0

Hidroxipropilcelulosa: 18,3 9,15 6,1 4,6

Estearato de magnesio: 4,8 2,4 1,6 1,2

Peso del comprimido (mg): 600,0 300,0 200,0 150,0

Proporcion del compuesto I en el comprimido: 5 % 10 % 15 % 20 %

La Figura 1 muestra los resultados del ensayo de disolucion en los comprimidos de las formulaciones mostradas en la Tabla 1 usando el tampon fosfato de pH 6,8.

Como resultado, se demostro que cuanto menor se vuelve la proporcion del compuesto I en un comprimido, mas se mejora la tasa de disolucion del compuesto I en el tampon fosfato de pH 6,8.

(2) Se llevo a cabo un ensayo de disolucion de la misma manera que en (1) usando eritritol en lugar de D-manitol y celulosa cristalina en lugar de almidon pregelatinizado. Como resultado, cuanto menor se vuelve la proporcion del compuesto I en un comprimido, mas se mejora la tasa de disolucion del compuesto I en el tampon fosfato de pH 6,8, como con los resultados del ensayo anteriores.

(Ejemplo 2)

A continuacion, se comparo la tasa de disolucion del compuesto I de cada comprimido en la region neutra usando diferentes cantidades del compuesto I (compuesto Ia) con los pesos del comprimido mantenidos constantes.

Los ingredientes mostrados en la Tabla 2, excepto para la hidroxipropil celulosa y el estearato de magnesio, se mezclaron usando una bolsa de polivinilo, y la mezcla se granulo mediante el uso de una solucion acuosa de hidroxipropil celulosa. Los granulos producidos de este modo se mezclaron con estearato de magnesio, para obtener de este modo granulos que se comprimieron en comprimidos (diametro del comprimido: 9,5 mmf perforado y troquelado redondo, presion de compresion: 8,5 kN). Los comprimidos se disenaron de tal manera que los comprimidos teman la misma densidad (1,25 mg/mm3), para excluir la influencia de la diferencia en la densidad del comprimido en las propiedades de disolucion en las inmediaciones de la region neutra. Los comprimidos asf producidos se examinaron para las propiedades de disolucion de la misma manera que en el Ejemplo 1. En este contexto, la cantidad de disolucion se calculo como un porcentaje medio de disolucion de 6 comprimidos.

5

10

15

20

25

30

[Tabla 2]

Formulacion: E B

<D +-* C <D ^ — o> T3 c <D 3 O) C: Compuesto Ia (en terminos del compuesto I) 20,2 (15,0) 40,4 (30,0)

D-manitol: 177,2 162,4

Almidon pregelatinizado: 75,0 69,6

Crospovidona: 16,05 16,05

Hidroxipropilcelulosa: 9,15 9,15

Estearato de magnesio: 2,4 2,4

Peso del comprimido (mg): 300,0 300,0

Proporcion del compuesto I en el comprimido: 5 % 10 %

La Figura 2 muestra los resultados del ensayo de disolucion en los comprimidos de las formulaciones mostradas en la Tabla 2 usando el tampon fosfato de pH 6,8.

Como resultado, se demostro que incluso en la comparacion entre los comprimidos que teman el mismo peso y la misma forma, cuanto menor se vuelve la proporcion del compuesto I en un comprimido, mas se mejora la tasa de disolucion del compuesto I en el tampon fosfato de pH 6,8.

(Ejemplo 3)

A continuacion, se comparo la tasa de disolucion del compuesto I de cada comprimido en la region neutra usando diferentes cantidades de comprimidos con la proporcion del compuesto I (compuesto la) en el comprimido mantenida constante.

Los ingredientes mostrados en la Tabla 3, excepto para la hidroxipropil celulosa y el estearato de magnesio, se mezclaron usando una bolsa de polivinilo, y la mezcla se granulo mediante el uso de una solucion acuosa de hidroxipropil celulosa. Los granulos producidos de este modo se mezclaron con estearato de magnesio, para obtener de este modo granulos que se comprimieron en comprimidos (formulacion E: diametro del comprimido: 9,5 perforado y troquelado redondo, presion de compresion: 8,5 kN; formulacion F: diametro del comprimido: 6,7 perforado y troquelado redondo, presion de compresion: 5 kN y formulacion G: 19 x 7,5 mm, capsulas, presion de compresion: 12 kN). Los comprimidos se disenaron de tal manera que los comprimidos teman la misma densidad (1,25 mg/mm3), para excluir la influencia de la diferencia en la densidad del comprimido en las propiedades de disolucion en las inmediaciones de la region neutra. Los comprimidos asf producidos se examinaron para las propiedades de disolucion de la misma manera que en el Ejemplo 1. En este contexto, la cantidad de disolucion se calculo como un porcentaje medio de disolucion de 6 comprimidos.

[Tabla 3]

Formulacion: F E G

Ingrediente (mg): Compuesto Ia (en terminos del compuesto I) 6,7 (5,0) 20,2 (15,0) 40,4 (30,0)

D-manitol: 59,1 177,2 354,4

Almidon pregelatinizado: 25,0 75,0 150,0

Crospovidona: 5,35 16,05 32,1

Hidroxipropilcelulosa: 3,05 9,15 18,3

Estearato de magnesio: 0,8 2,4 4,8

Peso del comprimido (mg): 100,0 300,0 600,0

Proporcion del compuesto I en el comprimido: 5 % 5 % 5 %

La Figura 3 muestra los resultados del ensayo de disolucion en los comprimidos de las formulaciones mostradas en la Tabla 3 usando el tampon fosfato de pH 6,8.

Como resultado, cuando la proporcion del compuesto Ia en cada comprimido era del 6,7 % (5 % en terminos del compuesto I en cada comprimido), los comprimidos que teman cualquier peso (100 mg, 300 mg, o 600 mg) presentaron propiedades de disolucion favorables. Tambien se demostro que a una proporcion constante del compuesto I en cada comprimido, cuanto mayor se vuelve la cantidad del compuesto I en un comprimido, mas se retrasa la disolucion.

Aplicabilidad industrial

La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que esta mejorada en sus propiedades de disolucion en la region neutra y es util como agente para la prevencion y/o tratamiento de trombosis o embolismo.

Claims

5

10

15

20

25

30

REIVINDICACIONES

1 2

1. Una composicion farmaceutica solida que contiene N-(5-cloropiridin-2-il)-N-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cidohexil)etanodiamida representada por la siguiente formula (I):

imagen1

o una sal farmacologicamente aceptable de la misma, o un solvato de la misma, en la que el contenido del compuesto representado por la formula (I) es del 0,5 % en peso o mas y menos del 10 % en peso, con respecto al peso total de la composicion farmaceutica, y en la que la forma de dosificacion es un comprimido.
2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el contenido del compuesto representado por la formula (I) es del 0,5 % en peso o mas y del 5 % en peso o menos.
3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el comprimido tiene una densidad de 1,2 mg/mm3 a 1,4 mg/mm3.
4. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composicion farmaceutica contiene adicionalmente un alcohol de azucar y un aditivo de hinchamiento en agua como excipientes.
5. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que el alcohol de azucar es D-manitol o eritritol, y el aditivo de hinchamiento en agua es almidon pregelatinizado o celulosa cristalina.
6. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que el alcohol de azucar es D-manitol, y el aditivo de hinchamiento en agua es almidon pregelatinizado.
7. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que esta recubierta con uno o mas agentes de recubrimiento seleccionados de un derivado de celulosa, un compuesto de polivinilo, un derivado de acrilato, o un sacarido.
8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que los agentes de recubrimiento son una o mas especies seleccionadas del grupo que comprende hipromelosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropil celulosa, alcohol polivimlico, povidona, resina de acetato de vinilo, dietilaminoacetato de polivinil acetal, copolfmero de aminoalquil metacrilato Rs, dispersion de copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, sacarosa y manitol.
9. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el compuesto representado por la formula (I) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo es monohidrato de p-toluensulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representado por la siguiente formula (Ia):

imagen2