ES2644803T3 - Composición farmacéutica - Google Patents

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ES2644803T3 ES08720658.7T ES08720658T ES2644803T3 ES 2644803 T3 ES2644803 T3 ES 2644803T3 ES 08720658 T ES08720658 T ES 08720658T ES 2644803 T3 ES2644803 T3 ES 2644803T3
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Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica util como anticoagulante, que comprende un componente que tiene la propiedad de disolucion mejorada.
Antecedentes de la invencion
Se sabe que N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida, representada por la formula (1), su sal farmacologicamente aceptable, y sus hidratos (en lo sucesivo denominado “compuesto (1)”) tienen una potente accion inhibidora sobre el factor X activado de la coagulacion sangumea. Se sabe que el compuesto (1) es util como producto farmaceutico, particularmente como un inhibidor del factor X activado de la coagulacion sangumea; un supresor de la coagulacion sangumea; un agente para prevenir y/o tratar la trombosis o la embolia; un agente para prevenir y/o tratar enfermedades tromboticas; o un agente para prevenir y/o tratar el infarto cerebral, la embolia cerebral, el infarto de miocardio, la angina de pecho, la embolia pulmonar, la enfermedad de Buerger, la trombosis venosa profunda, el smdrome de coagulacion intravascular diseminada, la formacion de trombos tras el reemplazo artificial de valvulas/articulaciones, la formacion de trombos y reoclusion tras revascularizacion, el smdrome de disfuncion multiorganica (MODS), o la formacion de trombos durante la circulacion extracorporea o la coagulacion sangumea tras la extraccion de una muestra sangumea (documentos de patente 1 a 5).
imagen1
Documento de patente 2: WO 03/000680 Documento de patente 3: WO 03/016302 Documento de patente 4: WO 2004/058715 Documento de patente 5: US2005/0119486.
Divulgacion de la invencion Problemas a resolver por la invencion
En una composicion farmaceutica para la administracion oral (por ejemplo, comprimido), la propiedad de disolucion de un principio farmaceuticamente activo de la misma tiene un papel influyente en la eficacia y seguridad de la composicion. Por tanto, cada pafs ha establecido una norma estandar relacionada con el metodo de prueba de disolucion y a su memoria descriptiva. Se toman, por ejemplo, Japon, Estados Unidos y Europa. Estos pafses publican, cada uno, sus farmacopeas en las que se explica un metodo para llevar a cabo una prueba de disolucion como grna. En tal farmacopea, existe una variedad de medio que se permite usar para la prueba de solucion (a continuacion en el presente documento denominado “medio de prueba de disolucion”). Estos medios de prueba de disolucion tienen un pH que se ajusta a de 1 a 8. Los ejemplos del medio de prueba de disolucion descritos en las farmacopeas de muchos pafses incluyen medio de prueba de disolucion fuertemente acido (por ejemplo, el primer fluido para pruebas de disolucion descrito en la farmacopea japonesa (en lo sucesivo denominado “1er fluido de la JP”) y acido clortudrico 0,1 N), medio de prueba de disolucion que tiene un pH de 3 a 5 (por ejemplo, disolucion de tampon acido acetico-acetato de sodio y disolucion de tampon Mcllvaine), medio de prueba de disolucion que tiene un pH de 6,8 (por ejemplo, el segundo fluido para pruebas de disolucion descrito en la farmacopea japonesa (en lo sucesivo denominado “2° fluido de la JP”) y disolucion de tampon fosfato que tiene un pH de 6,8), y agua. Se requiere que un producto farmaceutico para la administracion oral presente suficiente propiedad de disolucion
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cuando se lleva a cabo su prueba de disolucion usando tal medio.
Mientras, el compuesto (1) es un compuesto basico y presenta alta solubilidad en una disolucion acuosa fuertemente acida, pero su solubilidad disminuye en una disolucion acuosa de pH neutro (por ejemplo, disolucion de tampon neutra). El compuesto (1) presenta por sf mismo una excelente capacidad de absorcion, si se administra por via oral a un sujeto. Por otro lado, una composicion farmaceutica administrada por via oral que contiene el compuesto (1) que puede producirse mediante el uso de un excipiente farmaceutico frecuentemente usado (por ejemplo, lactosa o almidon de mafz) resulto no tener buena propiedad de disolucion.
Por tanto, un objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que contiene el compuesto (1) como principio activo y presenta excelente propiedad de disolucion.
Medios para resolver los problemas
En vista de lo anterior, los presentes inventores han producido composiciones que contienen el compuesto (1) con una variedad de excipientes farmaceuticos, y han investigado las caractensticas de disolucion de las composiciones producidas. Finalmente, se ha encontrado sorprendentemente que la propiedad de disolucion del compuesto (1) de una composicion de este tipo puede potenciarse incorporando un polialcohol y/o un aditivo hinchable en agua en la composicion, o recubriendo una composicion que contiene el compuesto (1) con uno o mas agentes de recubrimiento seleccionados de entre un derivado de celulosa, un compuesto de polivinilo. La presente invencion se ha efectuado a base de este hallazgo. La presente invencion se define por las reivindicaciones.
La presente invencion se refiere, por tanto, a (1) una composicion farmaceutica, en la que la composicion es un comprimido recubierto, en la que el comprimido recubierto es un comprimido recubierto con al menos un agente de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste en hipromelosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y poli(alcohol vimlico), en la que el comprimido comprende: (A) N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida, representada por la siguiente formula (1), una sal farmacologicamente aceptable de la misma, o un hidrato de cualquiera de estos, y (B) un polialcohol y (C) un aditivo hinchable en agua.
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La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas tal como se indica a continuacion:
(2) una composicion farmaceutica tal como se describe en (1) anteriormente, en la que el polialcohol es manitol, xilitol, o eritritol;
(3) una composicion farmaceutica tal como se describe en (1) anteriormente, en la que el polialcohol es manitol;
(4) una composicion farmaceutica tal como se describe en cualquiera de (1) a (3) anteriormente, en la que el aditivo hinchable en agua es almidon pregelatinizado o celulosa cristalina;
(5) una composicion farmaceutica tal como se describe en cualquiera de (1) a (3) anteriormente, en la que el aditivo hinchable en agua es almidon pregelatinizado;
(6) una composicion farmaceutica tal como se describe en (1) anteriormente, en la que el agente de recubrimiento es una o mas especies seleccionadas de entre hipromelosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol vimlico),
(7) una composicion farmaceutica tal como se describe en (1) anteriormente, en la que el agente de recubrimiento es una o mas especies seleccionadas de entre hipromelosa, etilcelulosa, y poli(alcohol vimlico);
(8) una composicion farmaceutica tal como se describe en (1) anteriormente, en la que el agente de recubrimiento es
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hipromelosa;
(9) una composicion farmaceutica tal como se describe en uno cualquiera de (1) a (5) anteriormente, que se recubre con al menos un agente de recubrimiento, en la que el agente de recubrimiento es una o mas especies seleccionadas de entre hipromelosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol vimlico),
(10) una composicion farmaceutica tal como se describe en (9) anteriormente, en la que el agente de recubrimiento es una o mas especies seleccionadas de entre hipromelosa, etilcelulosa, y poli(alcohol vimlico);
(11) una composicion farmaceutica tal como se describe en (9) anteriormente, en la que el agente de recubrimiento es hipromelosa;
(12) una composicion farmaceutica tal como se describe en uno cualquiera de (1) a (12) anteriormente, en la que el agente de recubrimiento esta contenido en una cantidad del 0,5 al 20% en peso con respecto al peso total de la composicion farmaceutica;
(13) una composicion farmaceutica tal como se describe en uno cualquiera de (1) a (12) anteriormente, en la que el compuesto representado por la formula (1) es clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida;
(14) una composicion farmaceutica tal como se describe en uno cualquiera de (1) a (12) anteriormente, en la que el compuesto representado por la formula (1) es p-toluenosulfonato monohidratado de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2- ((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida;
Efecto ventajoso de la invencion
La presente invencion ha hecho posible obtener una composicion farmaceutica para la administracion oral, que contiene el compuesto (1) y presenta caractensticas de disolucion constantes mientras se encuentra dentro del intervalo de pH del medio de prueba de disolucion mencionado anteriormente. Por tanto, la presente invencion proporciona un anticoagulante oral que contiene el compuesto (1) como principio farmaceuticamente activo y que presenta caractensticas de disolucion favorables.
Breve descripcion de los dibujos
[Figura 1] Un grafico que muestra las propiedades de disolucion de comprimidos que tienen las formulaciones A a E (medio de prueba de disolucion: disolucion de tampon acetato (pH 4,0)).
[Figura 2] Un grafico que muestra las propiedades de disolucion de comprimidos que tienen las formulaciones F a I (medio de prueba de disolucion: disolucion de tampon acetato (pH 4,0)).
[Figura 3] Un grafico que muestra las propiedades de disolucion de comprimidos que tienen las formulaciones J a N (medio de prueba de disolucion: acido clorlmdrico 0,1 N).
[Figura 4] Un grafico que muestra las propiedades de disolucion de comprimidos que tienen las formulaciones J a N (medio de prueba de disolucion: agua).
[Figura 5] Un grafico que muestra las propiedades de disolucion de comprimidos que tienen las formulaciones J a N (medio de prueba de disolucion: disolucion de tampon fosfato (pH 6,8)).
[Figura 6] Un grafico que muestra las propiedades de disolucion de comprimidos recubiertos con hipromelosa (medio de prueba de disolucion: disolucion de tampon fosfato (pH 6,8)).
[Figura 7] Un grafico que muestra las propiedades de disolucion de comprimidos recubiertos con diversos agentes de recubrimiento (medio de prueba de disolucion: disolucion de tampon fosfato (pH 6,8)).
[Figura 8] Un grafico que muestra las propiedades de disolucion de comprimidos recubiertos con hipromelosa (medio de prueba de disolucion: disoluciones de tampon acetato (pH 4,0) y (pH 4,5)).
Mejores modos para llevar a cabo la invencion
El compuesto representado por la formula (1) puede ser un hidrato del compuesto, una sal farmacologicamente aceptable del compuesto, o un hidrato de la sal.
Los ejemplos de la sal del compuesto representado por la formula (1) incluyen clorhidrato, sulfato, bromhidrato, yodhidrato, fosfato, nitrato, benzoato, metanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, p-toluenosulfonato, acetato,
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propanoato, oxalato, malonato, succinato, glutarato, adipato, tartrato, maleato, fumarato, malato, y mandelato.
Los ejemplos de sales preferidas del compuesto representado por la formula (1) incluyen clorhidrato, metanosulfonato, y p-toluenosulfonato. De estos, se prefiere particularmente p-toluenosulfonato.
Los ejemplos de los compuestos preferidos representados por la formula (1) incluyen los siguientes:
N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-
il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida;
clorhidrato de N1-(5-doropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-([(5-metil-4,5,6,7-
tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida;
p-toluenosulfonato de N1-(5-doropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-([(5-metil-4,5,6,7-
tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida;
y p-toluenosulfonato monohidratado de N1-(5-doropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-([(5-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida (compuesto (1a), que se representa por la siguiente formula (1a).
[F3]
imagen3
Estos compuestos (1) pueden producirse por los metodos divulgados en los documentos de patente 1 a 4 o metodos analogos.
Como una de las caractensticas de la presente invencion, puede decirse que, cuando se incorpora en una preparacion solida, un agente de recubrimiento sirve para acelerar la disolucion del compuesto (1), que es un principio farmaceuticamente activo, a partir de una preparacion solida que contiene el compuesto (1). En otras palabras, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para la administracion oral que contiene el compuesto (1) y un agente de recubrimiento, y que presenta excelente propiedad de disolucion. No se impone ninguna limitacion particular en la forma de la composicion farmaceutica para la administracion oral de la presente invencion que contiene el compuesto (1) y un agente de recubrimiento. La composicion farmaceutica de la invencion abarca no solo preparaciones solidas recubiertas tales como comprimidos sino tambien diversas preparaciones solidas que contienen un agente de recubrimiento. Como ejemplo de tales preparaciones solidas que contienen el compuesto (1), un agente de recubrimiento forma una matriz en la preparacion solida.
En la composicion farmaceutica para la administracion oral, los ejemplos del agente de recubrimiento empleado para potenciar la velocidad de disolucion del compuesto (1) incluyen agentes de recubrimiento empleados generalmente en la fabricacion farmaceutica para recubrir los comprimidos y granulos con los mismos. Preferiblemente, el agente de recubrimiento tiene baja solubilidad dentro de un intervalo de pH en el intestino. Espedficamente, se prefiere generalmente un agente de recubrimiento que es diffcil de disolver dentro del intervalo de pH en el intestino, en comparacion con un agente de recubrimiento enterico.
Los ejemplos espedficos de agentes de recubrimiento preferidos incluyen los siguientes:
(1) derivados de celulosa tales como hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, y metilcelulosa;
(2) compuestos de polivinilo tales como poli(alcohol vimlico), povidona (polivinilpirrolidona), dietilaminoacetato de poli(acetal de vinilo), y poli(acetato de vinilo);
(3) derivados de acrilato tales como copolfmero RS de metacrilato de aminoalquilo y dispersion de copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo; y
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(4) sacaridos (incluyendo polialcoholes) tales como sacarosa y manitol, que se usan como agentes de recubrimiento de azucar. Estos agentes de recubrimiento pueden usarse solos o en combinacion de dos o mas especies. La hipromelosa o un agente de recubrimiento a base de hipromelosa incluye especies tales como hipromelosa 2208, hipromelosa 2906, e hipromelosa 2910 que tienen diferentes viscosidades (mPas). Estas especies que tienen diferentes viscosidades pueden usarse solas o en combinacion de dos o mas especies.
Entre estas, se prefieren una o mas especies seleccionadas del grupo que consiste en derivados de celulosa (hipromelosa, metilcelulosa, etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa); compuestos de polivinilo (poli(alcohol vimlico), povidona, poli(acetato de vinilo) y dietilaminoacetato de poli(acetal de vinilo)); derivados de acrilato (copolfmero RS de metacrilato de aminoalquilo y dispersion de copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo); y sacaridos (incluyendo polialcoholes) (sacarosa y manitol).
De estas, son mas preferidas una o mas especies seleccionadas de entre derivados de celulosa y compuestos de polivinilo. Aun mas preferidas son una o mas especies seleccionadas de entre hipromelosa, etilcelulosa, y poli(alcohol vimlico). Entre ellas, se prefiere particularmente hipromelosa.
En la presente invencion, puede incorporarse el agente de recubrimiento mencionado anteriormente y otros aditivos requeridos para preparar la suspension de recubrimiento (por ejemplo, un plastificante) en combinacion en la composicion. Los ejemplos de los aditivos requeridos para preparar la suspension de recubrimiento (por ejemplo, un plastificante) incluyen Macrogol (polietilenglicoles que tienen un peso molecular de peso promedio de 1.000 a 35.000) tales como Macrogol 1000, Macrogol 1500, Macrogol 1540, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 8000, Macrogol 20000, y Macrogol 35000; esteres de acido graso de glicerina; esteres de acido graso de sacarosa; aceite de ricino; citrato de trietilo; triacetina; y talco. Los agentes de recubrimiento mencionados anteriormente pueden contener ademas el colorante mencionado a continuacion, y puede incorporase la mezcla en la composicion farmaceutica de la presente invencion.
Desde el punto de vista de potenciar la velocidad de disolucion del compuesto (1), la composicion farmaceutica de la presente invencion contiene preferiblemente un agente de recubrimiento en una cantidad del 0,5 al 20 % en peso, mas preferiblemente del 1 al 15 % en peso, de manera particularmente preferible del 1,5 al 10 % en peso.
A continuacion se describira el recubrimiento de una preparacion solida, que es una realizacion tfpica de la presente invencion.
En la presente invencion, una preparacion solida que contiene el compuesto (1) puede recubrirse con el agente de recubrimiento mencionado anteriormente mediante un procedimiento de recubrimiento ampliamente conocido para el recubrimiento de preparaciones solidas. No se impone ninguna limitacion particular sobre el procedimiento de recubrimiento, y por ejemplo, puede emplearse un procedimiento de recubrimiento por pulverizacion en el que se pulveriza una disolucion/dispersion del agente de recubrimiento sobre una preparacion solida que contiene el compuesto (1) por medio de una recubridora de lecho fluidizado o una recubridora de paila; un procedimiento de recubrimiento por inmersion en el que se sumerge una preparacion solida que contiene el compuesto (1) en una suspension de recubrimiento; y un procedimiento de recubrimiento en seco que emplea impacto en un flujo de gas. La preparacion solida que contiene el compuesto (1) que no se ha sometido al procedimiento de recubrimiento puede producirse mediante un procedimiento convencionalmente conocido.
Por tanto, la composicion farmaceutica de la presente invencion puede producirse preparando una preparacion solida que contiene el compuesto (1) como principio farmaceuticamente activo mediante un metodo conocido y luego recubriendo la preparacion solida asf preparada con un agente de recubrimiento.
No se impone ninguna limitacion particular sobre la preparacion solida que contiene el compuesto (1) que no se ha sometido al procedimiento de recubrimiento. Sin embargo, a continuacion se describiran realizaciones preferidas.
Cuando se produjo una preparacion solida que contema el compuesto (1) mediante el uso de una combinacion de lactosa y almidon de mafz, que es una combinacion de diluyentes generalmente empleados en la produccion de preparaciones solidas tales como comprimidos, la preparacion solida producida presento caractensticas de disolucion insatisfactorias en las pruebas de disolucion usando un medio de prueba fuertemente acido, un medio de prueba que tiene un pH de 3 a 5, y agua. En cambio, una preparacion solida (1) que contiene el compuesto (1) con polialcohol, y una preparacion solida (2) que contiene el compuesto (1) y un aditivo hinchable en agua han presentado propiedades de disolucion mejoradas, en comparacion con las de una preparacion solida que contiene el compuesto (1) con lactosa y almidon de mafz. Ademas, una preparacion solida (3) que contiene el compuesto (1) y producida mediante el uso de polialcohol y un aditivo hinchable en agua en combinacion han presentado caractensticas de disolucion satisfactorias en las pruebas de disolucion usando un medio de prueba fuertemente acido, un medio de prueba que tiene un pH de 3 a 5, y agua.
Por tanto, otras realizaciones preferidas de la preparacion solida que contiene el compuesto (1) que no se ha sometido al procedimiento de recubrimiento y que se emplea en la presente invencion incluyen las siguientes: una
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preparacion solida (1) que contiene el compuesto (1) y polialcohol; una preparacion solida (2) que contiene el compuesto (1) y un aditivo hinchable en agua; y una preparacion solida (3) que contiene el compuesto (1) con polialcohol y un aditivo hinchable en agua. De estas, es mas preferida una preparacion solida (3) que contiene el compuesto (1) con polialcohol y un aditivo hinchable en agua.
El aditivo hinchable en agua empleado en la presente invencion se refiere a un aditivo para productos farmaceuticos que se hincha al anadirle agua. Los ejemplos del aditivo hinchable en agua en la presente invencion incluyen diluyentes y bases que son hinchables en agua. Los ejemplos espedficos del aditivo hinchable en agua incluyen almidon pregelatinizado, a-almidon, celulosa cristalina, almidon glicolato sodico, carmelosa (carboximetilcelulosa), carmelosa de calcio, croscarmelosa de sodio (croscarboximetilcelulosa de sodio), lecitina de soja, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, tragacanto en polvo, y bentonita. Estos aditivos pueden usarse solos o en combinacion de dos o mas especies.
Entre estos aditivos que se hinchan en agua, se prefieren almidon pregelatinizado y celulosa cristalina, siendo mas preferido el almidon pregelatinizado. Como celulosa cristalina, se prefiere particularmente Ceolus (producto de Asahi Chemical Industry Co., Ltd.). Como almidon pregelatinizado, se prefieren particularmente PCS (producto de Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) y Starch 1500 (producto de Colorcon Japan Limited).
Los ejemplos de polialcoholes preferidos que pueden mejorar la disolucion del compuesto (1) incluyen manitol, eritritol, y xilitol. De estos, se prefiere particularmente manitol.
A la composicion de la presente invencion, puede anadfrsele un diluyente soluble en agua distinto de polialcohol. Los ejemplos del diluyente soluble en agua incluyen fructosa, sacarosa purificada, sacarosa, granulos esfericos de sacarosa purificada, lactosa, lactosa anhidra, granulos esfericos de almidon de sacarosa, almidon semidigerido, glucosa, glucosa hidratada, azucar en polvo, pululano, y p-ciclodextrina. Ademas de sacaridos, los ejemplos incluyen ademas acido aminoetilsulfonico, polvo de sirope de maltosa, cloruro de sodio, acido dtrico, citrato de sodio, glicina, gluconato de calcio, L-glutamina, acido tartarico, hidrogenotartrato de potasio, carbonato de amonio, dextrano 40, dextrina, lactato de calcio, povidona, Macrogol (polietilenglicol) 1500, Macrogol 1540, Macrogol 4000, Macrogol 6000, dtrico anhidro, acido DL-malico, hidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, y dihidrogenofosfato de sodio.
El diluyente soluble en agua se selecciona preferiblemente de sacaridos. Los ejemplos espedficos incluyen sacarosa purificada, sacarosa, lactosa, granulos de lactosa, glucosa, glucosa hidratada, azucar en polvo, y pululano. De estos, se prefiere mas la lactosa.
Desde el punto de vista de la mejora de la disolucion del compuesto (1), la preparacion solida que contiene el compuesto (1) contiene preferiblemente un polialcohol en una cantidad del 0,01 al 99,0% en peso, mas preferiblemente del 20 al 80 % en peso, de manera particularmente preferible del 40 al 60 % en peso. Ademas, la preparacion solida que contiene el compuesto (1) contiene preferiblemente un aditivo hinchable en agua en una cantidad del 0,01 al 90% en peso, mas preferiblemente del 0,1 al 80% en peso, de manera particularmente preferible del 5 al 50 % en peso.
En el caso en el que la preparacion solida contenga el aditivo hinchable en agua mencionado anteriormente y polialcohol, la proporcion de aditivo hinchable en agua con respecto a polialcohol en la preparacion es preferiblemente de 0,05 a 50 partes en peso (polialcohol) con respecto a 1 parte en peso (aditivo hinchable en agua), mas preferiblemente de 1 a 10 partes en peso (polialcohol), de manera particularmente preferible de 1,5 a 4 partes en peso (polialcohol).
Ademas de la combinacion del polialcohol y aditivo hinchable en agua mencionados anteriormente, la composicion farmaceutica que contiene el compuesto (1) puede contener ademas un diluyente insoluble en agua, un disgregante, un aglutinante, un agente fluidizante, un lubricante, un colorante, un agente de pulido, etc., siempre que el efecto de la presente invencion no este perjudicado.
Los ejemplos del diluyente insoluble en agua incluyen acido L-aspartico, acido algmico, carmelosa de sodio, dioxido de silicio hidratado, crospovidona, glicerofosfato de calcio, aluminato-silicato de magnesio, silicato de calcio, silicato de magnesio, acido silfcico anhidro ligero, celulosa cristalina, polvo de celulosa, silicato de aluminio sintetico, silicato de aluminio sintetico,almidon de hidroxipropilocelulosa cristalina, harina, almidon de trigo, polvo de germen de trigo, aceite de germen de trigo, polvo de arroz, almidon de arroz, acetato-ftalato de celulosa, oxido de titanio, oxido de magnesio, aminoacetato de dihidroxialuminio, fosfato de calcio terciario, talco, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio precipitado, silicato de aluminio natural, almidon de mafz, almidon de mafz granulado, almidon de patata, hidroxipropilcelulosa, almidon de hidroxipropilo, hidrogenofosfato de calcio anhidro, hidrogenofosfato de calcio anhidro granulado, y dihidrogenofosfato de calcio. De estos, se prefieren la celulosa cristalina y el polvo de celulosa como diluyente insoluble en agua.
Los ejemplos del disgregante incluyen acido adfpico, acido algmico, a-almidon, almidon glicolato sodico sodio, carmelosa, carmelosa de calcio, carmelosa de sodio, dioxido de silicio hidratado, citrato de calcio, croscarmelosa de
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sodio, crospovidona, acido silfcico anhidro ligero, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintetico, almidon de trigo, almidon de arroz, acetato-ftalato de celulosa, estearato de calcio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, almidon de mafz, tragacanto en polvo, almidon de patata, hidroxietilmetilcelulosa, almidon de hidroxipropilo, almidon pregelatinizado, fumarato de monosodio, povidona, cftrico anhidro, metilcelulosa, y dihidrogenofosfato de calcio. De estos, se prefieren la crospovidona y el almidon glicolato sodico como disgregante.
Los ejemplos del aglutinante incluyen polvo de sirope de maltosa, goma arabiga, polvo de goma arabiga, alginato de sodio, ester de alginato de propilenglicol, polvo de gelatina hidrolizada, almidon hidrolizado-acido silfcico anhidro ligero, fructosa, polfmero de carboxilvinilo, carboximetiletilcelulosa, dioxido de silicio hidratado, polvo de agar, acido silfcico anhidro ligero, hidroxipropilcelulosa que contiene acido silfcico anhidro ligero, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintetico, polivinilpirrolidona de alta molecula, copolidona, harina, almidon de trigo, polvo de arroz, almidon de arroz, poli(acetato de vinilo), acetato-ftalato de celulosa, sulfosuccinato de dioctilo de sodio, aminoacetato de dihidroxialuminio, tartrato de potasio y sodio, agua, ester de acido graso de sacarosa, gelatina purificada, sacarosa purificada, gelatina, D-sorbitol, dextrina, almidon, almidon de mafz, tragacanto, tragacanto en polvo, lactosa, glicerina concentrada, sacarosa, almidon de patata, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, almidon de hidroxipropilo, hidroxipropilmetilcelulosa 2208, hidroxipropilmetilcelulosa 2906, hidroxipropilmetilcelulosa 2910, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolfmero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, butoxido de piperonilo, glucosa, almidon pregelatinizado, acido fumarico, mezcla de acido fumarico-acido estearico,- dietilaminoacetato de poli(acetal de vinilo),e hidroxipropilmetilcelulosa 2910, pululano, povidona, poli(alcohol vimlico) (producto completamente saponificado), poli(alcohol vimlico) (producto parcialmente saponificado), polifosfato de sodio, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000, D-manitol, y metilcelulosa.
Los ejemplos del agente fluidizante incluyen dioxido de silicio hidratado, acido silfcico anhidro ligero, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintetico, oxido de titanio, acido estearico, estearato de calcio, estearato de magnesio, fosfato de calcio terciario, talco, almidon de mafz, y aluminato-metasilicato de magnesio.
Los ejemplos del lubricante incluyen grasa de cacao, cera carnauba, dioxido de silicio hidratado, gel de hidroxido de aluminio seco, ester de acido graso de glicerina, silicato de magnesio, acido silfcico anhidro ligero, celulosa cristalina, aceite endurecido, silicato de aluminio sintetico, cera de abeja blanca, oxido de magnesio, tartrato de potasio y sodio, ester de acido graso de sacarosa, acido estearico, estearato de calcio, estearato de magnesio, alcohol esteanlico, estearato de polioxilo 40, cetanol, aceite endurecido de soja, gelatina, talco, carbonato de magnesio, carbonato de calcio precipitado, almidon de mafz, almidon de patata, acido fumarico, estearil fumarato de sodio, Macrogol 600, Macrogol 4000, Macrogol 6000, cera de abeja, aluminato-metasilicato de magnesio, laurato de sodio, y sulfato de magnesio.
Los ejemplos del colorante incluyen sesquioxido de hierro amarillo, sesquioxido de hierro, oxido de titanio, esencia de naranja, oxido de hierro marron, p-caroteno, oxido de hierro negro, Food Blue n.° 1, Food Blue n.° 2, Food Red n.° 2, Food Red n.° 3, Food Red n.° 102, Food Yellow n.° 4, y Food Yellow n.° 5.
Los ejemplos del agente de pulido incluyen cera carnauba, aceite endurecido, poli(acetato de vinilo), cera de abeja blanca, oxido de titanio, acido estearico, estearato de calcio, estearato de polioxilo 40, estearato de magnesio, goma laca purificada, mezcla de parafina purificada y cera carnauba, cetanol, talco, lamina de plata tenida, goma laca blanca, parafina, povidona, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, cera de abeja, monoestearato de glicerina, y rosina. De estos, se prefieren la cera carnauba, el oxido de titanio, y el talco como agente de pulido.
No se impone ninguna limitacion particular sobre la forma galenica de la composicion farmaceutica de la presente invencion, siempre que la preparacion del farmaco de la misma pueda administrarse por via oral a un sujeto. Sin embargo, la forma galenica es preferiblemente una preparacion solida, espedficamente en la forma de comprimido, granulos, polvo (incluyendo granulos finos), o capsula. La preparacion solida puede producirse a traves de un metodo de produccion ampliamente conocido. En un procedimiento a modo de ejemplo, la composicion farmaceutica de la presente invencion se prepara mediante el mezclado del compuesto (1) mencionado anteriormente, un polialcohol y/o un aditivo hinchable en agua, y aditivos opcionales tales como un disgregante, un aglutinante, un agente fluidizante, un lubricante, un colorante, y un agente de pulido, y la mezcla se procesa mediante, por ejemplo, el metodo de producir preparaciones solidas descrito en las normas generales para preparaciones en la farmacopea japonesa.
Cuando la composicion farmaceutica de la presente invencion esta en la forma galenica de granulos, los granulos pueden producirse combinando compuesto (1) con un polialcohol y/o un aditivo hinchable en agua y aditivos opcionales tales como un diluyente, un aglutinante, un disgregante, y otros elementos adecuados, y granulando la mezcla uniforme asf obtenida mediante una tecnica adecuada. Adicionalmente, los granulos asf producidos pueden recubrirse con un agente de recubrimiento por medio de una recubridora de lecho fluidizado pulverizando una suspension/disolucion del agente de recubrimiento sobre los granulos.
Cuando la composicion farmaceutica de la presente invencion esta en la forma galenica de polvo, el polvo (o microgranulos) puede producirse combinando el compuesto (1) con un polialcohol y/o un aditivo hinchable en agua y aditivos opcionales tales como un diluyente, un aglutinante, un disgregante, y otros elementos adecuados, para
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formar asf una mezcla uniforme, y pulverizando o microgranulando la mezcla as^ obtenida mediante una tecnica adecuada. Adicionalmente, los granulos en polvo (o microgranulos) as^ producidos pueden recubrirse con un agente de recubrimiento por medio de una recubridora de lecho fluidizado pulverizando una suspension/disolucion del agente de recubrimiento sobre el polvo (o microgranulos).
Cuando la composicion farmaceutica de la presente invencion esta en la forma galenica de capsula, los granulos o polvo mencionados anteriormente pueden encapsularse con capsulas de recubrimiento.
Cuando la composicion farmaceutica de la presente invencion esta en la forma galenica de comprimido, pueden producirse comprimidos directamente mediante moldeo por compresion de una mezcla en polvo que contiene el compuesto (1) mencionado anteriormente y aditivos aceptables para productos farmaceuticos, preferiblemente una mezcla en polvo que contiene el compuesto (1) mencionado anteriormente, un polialcohol y/o un aditivo hinchable en agua, y aditivos aceptables para productos farmaceuticos. Alternativamente, los comprimidos pueden producirse granulando una mezcla en polvo que contiene el compuesto (1) mencionado anteriormente y aditivos aceptables para productos farmaceuticos, preferiblemente una mezcla en polvo que contiene el compuesto (1) mencionado anteriormente, un polialcohol y/o un aditivo hinchable en agua, y aditivos aceptables para productos farmaceuticos, mediante una tecnica tal como granulacion mediante lecho fluidizado o granulacion mediante agitacion, seguido por moldeo por compresion de los granulos formados. La presion de moldeo por compresion puede determinarse dentro de un intervalo adecuado, siempre que el efecto de la presente invencion no se perjudique. El moldeo por compresion se realiza preferiblemente a de 6 a 15 kN. No se impone ninguna limitacion particular sobre la forma de los comprimidos, y se prefieren las formas de forma de lente, forma de disco, redondas, ovaladas, triangulares, y poligonales tales como pastillas para chupar. Adicionalmente, los comprimidos asf producidos pueden recubrirse tambien con un agente de recubrimiento por medio de una recubridora de paila pulverizando una suspension/disolucion del agente de recubrimiento sobre los comprimidos.
La composicion farmaceutica de la presente invencion generalmente tiene un contenido de compuesto (1) del 10 al 30 % en peso (como forma libre), preferiblemente del 12 al 25 % en peso. Particularmente, cuando la composicion farmaceutica de la presente invencion esta en la forma de comprimido, el contenido de compuesto (1) (como forma libre) es generalmente de 1 a 100 mg/comprimido, preferiblemente de 5 a 75 mg/comprimido, mas preferiblemente de 15 a 60 mg/comprimido.
La propiedad de disolucion del compuesto (1) de la composicion farmaceutica de la presente invencion puede evaluarse mediante, por ejemplo, pruebas de disolucion divulgadas en la farmacopea japonesa, la farmacopea estadunidense (USP), y la farmacopea europea. Los ejemplos del medio de prueba empleado en las pruebas de disolucion se describiran a continuacion.
Los ejemplos no limitativos del medio de prueba de disolucion fuertemente acido mencionado anteriormente incluyen el 1er fluido de la JP descrito en la farmacopea japonesa, y “HCl 0,1 N de la USP, fluido gastrico simulado sin enzima” descrito en la farmacopea estadounidense.
Los ejemplos no limitativos del medio de prueba de disolucion (pH: 6,8) incluyen el 2° fluido de la JP y tampon fosfato (pH: 6,8) descritos en la farmacopea japonesa; “tampon fosfato de la USP (pH: 6,8), fluido intestinal simulado sin enzima” descritos en la farmacopea estadounidense; y disolucion de tampon fosfato (pH: 6,8) descrita en la farmacopea europea.
El medio de prueba de disolucion (pH: 3 a 5) puede ser un medio de prueba que tiene un pH de 4,0 o 4,5. Los ejemplos espedficos incluyen tampon acido acetico-acetato de sodio descrito en la farmacopea japonesa; “tampon acetato de la USP” descrito en la farmacopea estadounidense; y disolucion de tampon acetato (pH: 4,5) descrita en la farmacopea europea. Alternativamente, tambien puede emplearse un tampon Mcllvaine diluido (pH: 4,0).
Sin embargo, el medio de prueba de disolucion (pH: 3 a 5) no esta limitado a los ejemplos anteriores.
Estos medios de prueba de disolucion se preparan mediante metodos descritos en la correspondiente farmacopea. Cuando el medio de prueba de disolucion empleado es una disolucion tampon, la variacion del pH del medio de prueba especificado en la correspondiente farmacopea esta controlada preferiblemente para situarse dentro de un intervalo de ±0,05.
Cuando la composicion se somete a la prueba de disolucion divulgada en la farmacopea japonesa (metodo de paletas; a una velocidad de rotacion de 50 rpm), la composicion presenta preferiblemente una disolucion porcentual media de compuesto (1), en un medio de prueba de disolucion que tiene un pH de 6,8, del 60% o mas en 30 minutos despues del inicio de la prueba de disolucion y del 70 % o mas en 60 minutos despues del inicio, mas preferiblemente del 70 % o mas en 30 minutos despues del inicio y del 80 % o mas en 60 minutos despues del inicio.
Cuando la composicion se somete a la prueba de disolucion divulgada en la farmacopea japonesa (metodo de paletas; a una velocidad de rotacion de 50 rpm), la composicion presenta preferiblemente una disolucion en porcentaje promedio de compuesto (1), en un medio de prueba de disolucion que tiene un pH de 4,5, del 85 % o
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mas en 30 minutos despues del inicio de la prueba de disolucion.
Tal como se usa en el presente documento, la “disolucion en porcentaje promedio” se refiere a un promedio de valores de disolucion en porcentaje obtenidos de al menos 3, preferiblemente 6, mas preferiblemente 12 muestras de preparacion solida de un unico tipo.
Ejemplos
La presente invencion se describira en detalle a continuacion mediante los ejemplos.
Ejemplo 1 (Efecto del diluyente)
Se produjeron los comprimidos que conteman el compuesto 1a segun las formulaciones mostradas en la tabla 1 (todos los valores en la tabla son en base a “mg”). Se analizaron los comprimidos en cuanto a la disolucion del compuesto 1a segun el metodo 2 (metodo de paletas) a una velocidad de rotacion de 50 rpm descrito en la farmacopea japonesa. Se calculo la disolucion en porcentaje realizando el promedio de los valores de disolucion en porcentaje de tres comprimidos de la misma formulacion. Se empleo un tampon acetato (pH: 4,0) como medio de prueba de disolucion. Se preparo el tampon acetato (pH: 4,0) mediante el siguiente procedimiento.
Metodo para preparar el tampon acetato (pH: 4,0): se pesaron acetato de sodio trihidratado (2,45 g) y acido acetico glacial (4,9 g), y se les anadio agua purificada, de manera que el volumen total del tampon resulto ser de 1.000 ml.
(Preparacion de comprimidos)
En cada caso, se mezclaron los componentes mostrados en la tabla 1 excepto hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio por medio de un almirez, y se granulo la mezcla mediante el uso de disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa. Se mezclaron los granulos asf producidos con estearato de magnesio, para producir asf granulos que se comprimieron para dar comprimidos usando punzones y troqueles de forma redondeada de 8,0 mm^ a 7,8 kN de fuerza de compresion, para producir asf comprimidos de interes. En el ejemplo 1, se emplearon los siguientes materiales como los componentes indicados en la tabla 1.
Lactosa [Pharmatose 200M (nombre comercial)], manitol [Mannit (nombre comercial)], almidon de mafz [Cornstarch (nombre comercial)], celulosa cristalina [Ceolus (nombre comercial)], almidon pregelatinizado [PCS (nombre comercial)], almidon glicolato sodico [Primojel (nombre comercial)], hidroxipropilcelulosa [HpC-L (nombre comercial)], y estearato de magnesio [HyQual (nombre comercial)].
[Tabla 1]
Formulacion (mg)
A B C D E
Compuesto 1a
40,41 40,41 40,41 40,41 40,41
Lactosa
99,79 99,79
Manitol
99,79 99,79 99,79
Almidon de mafz
42,8 42,8
Celulosa cristalina
42,8
Almidon pregelatinizado
42,8 42,8
Almidon glicolato sodico
10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Hidroxipropilcelulosa
6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
Estearato de Mg
1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Peso/comprimido
200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg
La figura 1 muestra los resultados de la prueba de disolucion (en disolucion de tampon acetato (pH: 4,0)) de los comprimidos de las formulaciones A a E en la tabla 1. Como es evidente a partir de la figura 1, los comprimidos que conteman manitol como diluyente (formulacion B), los que conteman almidon pregelatinizado como diluyente (formulaciones C y D), y los que conteman celulosa cristalina como diluyente (formulacion E) presentaron excelentes caractensticas de disolucion del compuesto 1a. Los comprimidos que conteman manitol y almidon pregelatinizado como diluyente (formulacion D) y los que conteman manitol y celulosa cristalina como diluyente (formulacion E) presentaron caractensticas mas excelentes de disolucion del compuesto 1a. En cambio, cuando se emplearon lactosa y almidon de mafz, que se emplean generalmente como diluyente, (formulacion A), la propiedad de disolucion del compuesto 1a fue insatisfactoria.
Ejemplo 2 (Estudios sobre el disgregante)
Se mezclaron los componentes mostrados en la tabla 2 (todos los valores en la tabla son en base a “mg”) excepto
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hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio por medio de un almirez, y se granulo la mezcla mediante el uso de disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa. Se mezclaron los granulos as^ producidos con estearato de magnesio, para producir asf granulos que se comprimieron para dar comprimidos usando punzones y troqueles de forma redondeada de 8,0 mm^ a 7,8 kN de fuerza de compresion, para producir asf comprimidos de interes.
De manera similar a la del ejemplo 1, se analizaron los comprimidos producidos en cuanto a la propiedad de disolucion. Se calculo la disolucion en porcentaje realizando el promedio de los valores de disolucion en porcentaje de tres muestras de comprimido. En el ejemplo 2, se emplearon los siguientes disgregantes y se compararon entre sf.
Almidon glicolato sodico [Primojel (nombre comercial)], crospovidona [Polyplasdone (nombre comercial)], carmelosa de calcio [ECG-505 (nombre comercial)], e hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion [L-HPC (nombre comercial)].
[Tabla 2]
Formulacion (mg)
F G H I
Compuesto 1a
40,41 40,41 40,41 40,41
Manitol
102,59 102,59 102,59 102,59
Almidon pregelatinizado
40,0 40,0 40,0 40,0
Almidon glicolato sodico
10,0
Crospovidona
10,0
Carmelosa de Ca
10,0
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
10,0
Hidroxipropilcelulosa
6,0 6,0 6,0 6,0
Estearato de Mg
1,0 1,0 1,0 1,0
Peso/comprimido
200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg
La figura 2 muestra los resultados de la prueba de disolucion (en disolucion de tampon acetato (pH: 4,0)) de los comprimidos de las formulaciones F a I en la tabla 2. Como es evidente a partir de la figura 2, los comprimidos que conteman almidon glicolato sodico o crospovidona como disgregante presentaron una excelente propiedad de disolucion del compuesto 1a.
Ejemplo 3
Se produjeron los comprimidos que conteman el compuesto 1a segun las formulaciones mostradas en la tabla 3 (todos los valores en la tabla son en base a “mg”), y se analizaron en cuanto a la disolucion del compuesto 1a de manera similar a la del ejemplo 1, excepto porque se emplearon acido clorimdrico 0,1 N (HCl 0,1 N de la USP), agua, y disolucion de tampon fosfato (pH: 6,8) [Disolucion de tampon fosfato de la USP (pH: 6,8)] como medio de prueba de disolucion. En cada produccion de comprimido, se mezclaron juntos los componentes mostrados en la tabla 3 excepto hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio, y se granulo la mezcla por medio de un granulador de lecho fluidizado pulverizando disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa sobre la mezcla. Se mezclaron los granulos asf producidos con estearato de magnesio, para producir asf granulos que se comprimieron para dar comprimidos usando punzones y troqueles de forma redonda de 8,5 mm^ a 7,5 kN de fuerza de compresion, para producir asf comprimidos de interes. Se calculo la disolucion en porcentaje realizando el promedio de los valores de disolucion en porcentaje de seis muestras de comprimido.
[Tabla 3]
Formulacion
J K L M N
Compuesto 1a
40,4 40,4 40,4 40,4 40,4
Lactosa
99,2 99,2
Manitol
99,2 99,2 99,2
Almidon de mafz
42,0 42,0
Celulosa cristalina
42,0
Almidon pregelatinizado
42,0 42,0
Crospovidona
10,7 10,7 10,7 10,7 10,7
Hidroxipropilcelulosa
6,1 6,1 6,1 6,1 6,1
Estearato de Mg
1,6 1,6 1,6 1,6 1,6
Peso/comprimido
200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las figuras 3 a 5 muestran los resultados de la prueba de disolucion (en acido clortndrico 0,1 N, en agua, y en disolucion de tampon fosfato (pH: 6,8)) de los comprimidos de las formulaciones J a N en la tabla 3. Como es evidente a partir de las figuras 3 a 5, los comprimidos que conteman manitol y almidon pregelatinizado presentaron una excelente propiedad de disolucion del compuesto 1a en acido clortndrico 0,1 N y en agua.
Ejemplo 4 (Estudios sobre el agente de recubrimiento)
Se mezclaron juntos los componentes mostrados en la tabla 4 (todos los valores en la tabla son en base a “mg”) excepto hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio, y se granulo la mezcla por medio de un granulador de lecho fluidizado pulverizando disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa acuosa sobre la mezcla. Se mezclaron los granulos asf producidos con estearato de magnesio, para producir asf granulos que se comprimieron para dar comprimidos usando punzones y troqueles de forma redonda de 8,5 mm^ a aproximadamente 10 kN de fuerza de compresion, para producir asf comprimidos de interes. Se recubrieron los comprimidos con un agente de recubrimiento comercial por medio de una recubridora de paila (Hicoater Multi, producto de Freund Corporation), para preparar asf comprimidos recubiertos con pelfcula. Como agente de recubrimiento, se uso un producto premezclado [OPADRY 03F42132 (nombre comercial)], que contema predominantemente hipromelosa. De manera similar a la del ejemplo 1, los comprimidos recubiertos con OPADRY 03F42132 (3 mg), los recubiertos con OPADRY 03F42132 (10 mg), y los no recubiertos (comprimidos no recubiertos) se sometieron a pruebas de disolucion en disolucion de tampon fosfato (pH: 6,8) [Disolucion de tampon fosfato de la USP (pH: 6,8)]. Los resultados se muestran en la figura 6. Se calculo la disolucion en porcentaje realizando el promedio de los valores de disolucion en porcentaje de seis muestras de comprimido.
Por separado, por medio de una recubridora de paila (Hicoater Mini, producto de Freund Corporation), se produjeron comprimidos recubiertos con pelfcula recubriendo comprimidos no recubiertos con un agente de recubrimiento [OPADRY 03F42132 (nombre comercial)] que contema predominantemente hipromelosa, empleado generalmente como agente de recubrimiento rapidamente soluble; un agente de recubrimiento [OPADRY AMB (nombre comercial)], que contema predominantemente poli(alcohol vimlico), empleado generalmente como agente de recubrimiento rapidamente soluble; un agente de recubrimiento [Aquacoat-ECD (nombre comercial)], que contema predominantemente etilcelulosa, que actuaba como agente de recubrimiento de liberacion sostenida independiente del pH; o un agente de recubrimiento [Eudragit L30-D55 (nombre comercial)], que contema predominantemente copolfmero LD de metacrilato, que actuaba como agente de recubrimiento enterico dependiente del pH, siendo la cantidad de agente de recubrimiento en cada caso de 10 mg. De manera similar a la del ejemplo 1, estos comprimidos recubiertos con pelfcula se sometieron a pruebas de disolucion en disolucion de tampon fosfato (pH: 6,8) [Disolucion de tampon fosfato de la USP (pH: 6,8)]. Los resultados se muestran en la figura 7. Se calculo la disolucion en porcentaje realizando el promedio de los valores de disolucion en porcentaje de seis muestras de comprimido.
Ademas, por medio de una recubridora de paila (Hicoater Multi, producto de Freund Corporation), se produjeron comprimidos recubiertos con pelfcula recubriendo comprimidos no recubiertos con una suspension de recubrimiento (10 mg) que contema aproximadamente el 60 % de hipromelosa [TC-5 (nombre comercial)]. De manera similar a la del ejemplo 1, estos comprimidos recubiertos con pelfcula se sometieron a pruebas de disolucion en disoluciones de tampon acetato (pH: 4,0) y (pH: 4,5). Los resultados se muestran en la figura 8. Se calculo la disolucion en porcentaje realizando el promedio de los valores de disolucion en porcentaje de seis muestras de comprimido.
[Tabla 4]
Componentes (mg)
Formulacion
Compuesto 1a
40,4
Manitol
99,2
Almidon pregelatinizado
42,0
Crospovidona
10,7
Hidroxipropilcelulosa
6,1
Estearato de Mg
1,6
Peso/comprimido
200,0 mg
Como es evidente a partir de la figura 6, de manera bastante sorprendente, los comprimidos recubiertos con un agente a base de hipromelosa presentaron una propiedad de disolucion del compuesto 1a mejorada a un pH de 6,8, en comparacion con comprimidos no recubiertos. Ademas, la cantidad de agente de recubrimiento no afecto al comportamiento de disolucion.
Como es evidente a partir de la figura 7, los comprimidos recubiertos con un agente de recubrimiento distinto de un agente de recubrimiento enterico presentaron una propiedad de disolucion considerablemente excelente.
Como es evidente a partir de la figura 8, los comprimidos recubiertos con un agente a base de hipromelosa presentaron una propiedad de disolucion igualmente excelente en disolucion de tampon acetato (pH: 4,0) y en
disolucion de tampon acetato (pH: 4,5).

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    10
    15
    20
  2. 2.
    25
  3. 3.
  4. 4. 30
  5. 5.
  6. 6.
    35
  7. 7.
  8. 8. 40
    Composicion farmaceutica,
    en la que la composicion es un comprimido recubierto,
    en la que el comprimido recubierto es un comprimido recubierto con al menos un agente de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste en hipromelosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y poli(alcohol vimlico),
    en la que el comprimido comprende:
    (A) N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-([(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4- c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida, representada por la formula (1):
    imagen1
    (B) un polialcohol; y
    (C) un aditivo hinchable en agua.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el polialcohol es manitol, xilitol, o eritritol.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el polialcohol es manitol.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el aditivo hinchable en agua es almidon pregelatinizado o celulosa cristalina.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el aditivo hinchable en agua es almidon pregelatinizado.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el agente de recubrimiento es una o mas especies seleccionadas del grupo que consiste en hipromelosa, etilcelulosa, y poli(alcohol vimlico).
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el agente de recubrimiento es hipromelosa.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente de recubrimiento esta contenido en una cantidad del 0,5 al 20 % en peso con respecto al peso total de la composicion farmaceutica.
  9. 9. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el compuesto
    representado por la formula (1) es clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-
    45 [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-
    il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida.
  10. 10. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el compuesto representado por la formula (1) es p-toluenosulfonato monohidratado de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-
    50 ((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-
    il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida.
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