JPWO2010082531A1 - 活性化血液凝固因子阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、活性化血液凝固第X因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防・治療薬として有用な化合物の新規な塩形態およびその結晶を提供することにある。本発明により、N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミドの新規な塩形態およびその結晶として、酒石酸塩およびその結晶が提供される。
Description
本発明は、活性化血液凝固第X因子(FXa)の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および/または治療薬として有用な化合物の塩およびその結晶に関する。
下記の式(A)
で表されるN1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド(以下、化合物Aと称する場合がある。)は、活性化血液凝固第X因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および/または治療薬としの有用性が期待できる(特許文献1〜8)。化合物Aは、塩酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩 1水和物として得られることが知られている(特許文献1〜8)。
医薬品原体として好ましい化合物Aの新規塩形態の開発が求められていた。
本発明者らは、化合物Aの新規塩形態を探るべく塩酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩 1水和物以外の様々な塩形態について鋭意検討を行った結果、化合物Aの酒石酸塩(以下、化合物Iと称する場合がある。)、特に、化合物Aの(+)−酒石酸塩 1水和物(以下、化合物IIと称する場合がある。)が、他の種々の塩に比べて吸脱湿性、溶解性、結晶安定性および化学的安定性の面で問題がなく、医薬品原体として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、
[1]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 酒石酸塩;
[2]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド (+)−酒石酸塩・1水和物;
[3]結晶である[2]に記載の化合物;
[4]粉末X線回折による回折角(2θ)として14.5、17.2、20.4、21.3、22.1、23.4(°)に特徴的ピークを有する結晶である[3]に記載の化合物;
[5]粉末X線回折による回折角(2θ)として13.9、17.1、17.7、18.6、21.3、21.8、24.3(°)に特徴的ピークを有する結晶である[3]に記載の化合物;
[6]粉末X線回折による回折角(2θ)として13.9、16.9、17.5、18.5、21.4、22.1(°)に特徴的ピークを有する結晶である[3]に記載の化合物;
[7][1]〜[6]いずれか1に記載の化合物を有効成分とする医薬;
[8][1]〜[6]のいずれか1に記載の化合物を有効成分とする活性化血液凝固第X因子阻害剤;
に関する。
[1]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 酒石酸塩;
[2]N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド (+)−酒石酸塩・1水和物;
[3]結晶である[2]に記載の化合物;
[4]粉末X線回折による回折角(2θ)として14.5、17.2、20.4、21.3、22.1、23.4(°)に特徴的ピークを有する結晶である[3]に記載の化合物;
[5]粉末X線回折による回折角(2θ)として13.9、17.1、17.7、18.6、21.3、21.8、24.3(°)に特徴的ピークを有する結晶である[3]に記載の化合物;
[6]粉末X線回折による回折角(2θ)として13.9、16.9、17.5、18.5、21.4、22.1(°)に特徴的ピークを有する結晶である[3]に記載の化合物;
[7][1]〜[6]いずれか1に記載の化合物を有効成分とする医薬;
[8][1]〜[6]のいずれか1に記載の化合物を有効成分とする活性化血液凝固第X因子阻害剤;
に関する。
本明細書において「結晶」とは、その内部構造が三次元的に構成原子(又はその集団)の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体とは区別される。
本明細書において「塩」とは、特に記載されない限り、溶媒和物形態、例えば、水和物形態の塩も含む。
本明細書において「酒石酸」とは、特に記載されない限り、(+)−酒石酸または(−)−酒石酸のいずれか一方、またはこれらの両方を意味する。
本明細書において、「含水溶媒」とは、水と水以外の溶媒との混合溶媒のことをいい、例えば、水とエタノールとの混合溶媒を含水エタノール、水とイソプロピルアルコールとの混合溶媒を含水イソプロピルアルコールと称する場合がある。
本明細書において、「%含水溶媒」に関して使用される「%」とは、水と水外の溶媒との混合溶媒における水の割合を示し、例えば、水の割合が20%の含水エタノールは、20%含水エタノールと称する場合がある。
下記の式(A)
で表される、N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド(N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S, 2R, 4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c] pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl) ethanediamide)は、国際一般名称(International Nonproprietary Names 、INN)を、エドキサバン(edoxaban、N-(5-クロロピリジン-2-イル)-N'-[(1S, 2R, 4S)-4-(N, N-ジメチルカルバモイル)-2-(5-メチル-4, 5, 6, 7-テトラヒドロ [1, 3]チアゾロ [5, 4-c]ピリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル]オキサミド(N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S, 2R, 4S)-4-(N, N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro[1, 3]thiazolo[5, 4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide))という。
化合物Aは、特許文献1〜8に記載の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
化合物Aの(+)−酒石酸塩 1水和物(化合物II)は、例えば、化合物Aに等モルの(+)−酒石酸エタノール溶液を加えることによって得ることができる。
本発明の化合物IIの結晶は、例えば、化合物IIを適当な溶媒に溶解し、pHの調整、溶液の濃縮等を行い、化合物IIを過飽和状態に導いて析出させることによって製造することができる。
結晶の析出は、反応容器中で自然に開始し得るが、種結晶の接種、超音波刺激、反応器の表面を擦る等の機械的刺激を与えることによっても開始又は促進させることができる。
化合物IIの結晶を結晶化させるための温度としては、0℃〜40℃が好ましく、20℃〜30℃がより好ましい。
析出した結晶は、例えば、ろ過、遠心分離または傾斜法によって単離することができる。単離した結晶は必要に応じて適当な溶媒で洗浄することができる。
化合物IIの結晶を洗浄する溶媒としては、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、酢酸メチルまたはエーテルが挙げられ、好ましくは、エタノールが挙げられる。
単離した結晶は、通常10℃〜100℃の温度で、好ましくは30℃〜50℃の温度で重量がほぼ一定になるまで乾燥させることができる。結晶の乾燥は、必要に応じて、シリカゲルまたは塩化カルシウムのような乾燥剤の存在下、または、減圧下で行うこともできる。
乾燥した結晶は、通常10℃〜30℃の温度、20%〜90%の相対湿度で、好ましくは20℃〜30℃の温度、50%〜80%の相対湿度で重量がほぼ一定になるまで吸湿させてもよい。
得られた結晶は、再結晶やスラリー精製によって、その純度及び品質を向上させることができる。
本発明の化合物IIの再結晶は、有機合成化学の分野で通常使用される方法によって達成される。具体的には、本発明の化合物IIの再結晶に用いる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、含水メタノール、含水エタノール、含水2−プロパノール、含水アセトンまたは含水アセトニトリルが挙げられ、好ましくは、含水メタノール、含水エタノール、含水2−プロパノール、含水アセトンまたは含水アセトニトリルが挙げられる。
スラリー精製とは、化合物の結晶を適切な溶媒に懸濁させて撹拌したのち、結晶を再び単離する操作である。本発明の化合物IIのスラリー精製に用いる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、2−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル、ペンタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、水、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、エーテル、含水エタノール、含水2−プロパノールまたは含水アセトンが挙げられ、好ましくは、水、メタノール、エタノール、2−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ペンタン、含水エタノール、含水2−プロパノール、含水アセトンが挙げられる。
化合物IIには、後述するように、再結晶によって結晶多形が生成する(Form I、IIおよびIII)。また、化合物IIは、スラリー精製によっても結晶多形が生成する(FormIIおよびIII)。Form Iは、粉末X線回折による回折角(2θ)として14.5、17.2、20.4、21.3、22.1、23.4(°)に特徴的ピークを有する(図8のForm I)。Form IIは、粉末X線回折による回折角(2θ)として13.9、17.1、17.7、18.6、21.3、21.8、24.3(°)に特徴的ピークを有する(図8のForm II)。Form IIIは、粉末X線回折による回折角(2θ)として13.9、16.9、17.5、18.5、21.4、22.1(°)に特徴的ピークを有する(図8のForm III)。
このようにして得られた化合物IIの結晶は、後述するように、化合物Aと比較して水への溶解性が高かった。
また、化合物IIの結晶は、25℃において3水準の相対湿度条件下にて4日間保存した場合、重量についても結晶形についても変化はみられず安定であった。一方、化合物Aの臭化水素酸塩の結晶は、大幅な重量増加を示した。
さらに、化合物IIの結晶についての吸脱湿性を検討し、長期保存安定性の指標とした。その結果、化合物IIの結晶は、相対湿度40%〜60%での重量変化が1%以下であり、良好な吸脱湿性を示した。
本発明の塩および/または結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、有効成分である本発明の塩および/または結晶と1種又は2種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。
本発明の塩および/または結晶は、高い活性化血液凝固第X因子(FXa)阻害作用を示すことから、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防および/または治療剤として有用である。本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類のための医薬、活性化血液凝固第Xa因子阻害剤、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防剤および/または治療剤、血栓性疾患の予防薬および/または治療薬、例えば、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、急性冠症候群(ACS)、肺梗塞、肺塞栓、非弁膜性心房細動(NVAF)に伴う血栓塞栓症もしくは発作、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁/関節置換後の血栓形成、股関節全置換術(THR)後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および再閉塞、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、バージャー病、全身性炎症性反応症候群(SIRS)に伴う血栓塞栓症または多臓器不全(MODS)に伴う血栓塞栓症の予防剤(本明細書において、予防とは2次予防を含む。)および/または治療剤、あるいは、これら予防および/または治療剤の医薬品原体として有用である。本発明の塩および/または結晶を含む医薬はまた、スルホン酸エステルが生成する可能性を懸念する必要がない点でも有用である。
上記の医薬組成物の製造に用いる薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤または粘着剤を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを挙げることができる。また、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤または貼付剤を挙げることができる。これらのうち、カプセル剤又は錠剤などが好ましい。
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができるが、有効成分を成人1日当たり1mg〜1000mg、好ましくは5mg〜500mg、より好ましくは5mg〜300mg、さらにより好ましくは、5mg〜100mgを、1日当り1回〜数回好ましくは1日当たり1回または2回、症状に応じて投与することが望ましい。
本発明の化合物IIは良好な結晶性を示し、他の種々の塩に比べて吸脱湿性、溶解性、結晶安定性および化学的安定性の面で問題がなく、医薬品原体として有用である。
以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本実施例において、粉末X線回折測定、熱分析(TG/DTA)測定および元素分析測定は以下の条件で行った。
粉末X線回折測定条件(線源:Cu−Kα線、フィルター:Ni、検出器:シンチレーションカウンター、管電圧:35kV、管電流:20mA、走査速度:0.025°2θ/s、走査範囲:2θ=5°−40°、装置:Phillips社 X’Pert−MPD PW 3050)
熱分析(TG/DTA)測定条件(昇温速度:10℃/分、試料容器:アルミニウムパン、基準物質:空アルミニウムパン、雰囲気:窒素ガス200mL/分、試料量:約5mg、装置:SEIKO 電子工業社SSC5200 TG/DTA 220)
元素分析測定条件(試料量:約2mg、装置:CHNS分析 Leco社製 CHNS−932型元素微量分析装置、Cl分析 平沼産業社製 COM−980win自動滴定装置)
(参考例)
化合物Aは、特許文献1〜8に記載の方法に準じて合成した。
粉末X線回折測定条件(線源:Cu−Kα線、フィルター:Ni、検出器:シンチレーションカウンター、管電圧:35kV、管電流:20mA、走査速度:0.025°2θ/s、走査範囲:2θ=5°−40°、装置:Phillips社 X’Pert−MPD PW 3050)
熱分析(TG/DTA)測定条件(昇温速度:10℃/分、試料容器:アルミニウムパン、基準物質:空アルミニウムパン、雰囲気:窒素ガス200mL/分、試料量:約5mg、装置:SEIKO 電子工業社SSC5200 TG/DTA 220)
元素分析測定条件(試料量:約2mg、装置:CHNS分析 Leco社製 CHNS−932型元素微量分析装置、Cl分析 平沼産業社製 COM−980win自動滴定装置)
(参考例)
化合物Aは、特許文献1〜8に記載の方法に準じて合成した。
(実施例1)化合物Aの塩化および結晶性の評価
(1)化合物Aの(+)−酒石酸塩・1水和物(Form I)の合成
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド(化合物A)409mgを塩化メチレン20mLに溶解後、等モルの(+)−酒石酸エタノール溶液を加え溶媒を留去し、乾固体を得た。乾固体に30%含水エタノール31mLを加え、加熱しながら溶解後、室温に放置した。析出物を吸引ろ過後、室温にて風乾し、目的物を得た(378mg、収率71%)。粉末X線回折にてForm Iを確認した。
(1)化合物Aの(+)−酒石酸塩・1水和物(Form I)の合成
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド(化合物A)409mgを塩化メチレン20mLに溶解後、等モルの(+)−酒石酸エタノール溶液を加え溶媒を留去し、乾固体を得た。乾固体に30%含水エタノール31mLを加え、加熱しながら溶解後、室温に放置した。析出物を吸引ろ過後、室温にて風乾し、目的物を得た(378mg、収率71%)。粉末X線回折にてForm Iを確認した。
理論値(1酒石酸塩・1水和物として):C 46.96%,H 5.35%,N 13.69%,Cl 4.95%,S 4.48%
実測値:C 46.80%,H 5.11%,N 13.73%,Cl 5.08%,S 4.64%
Form Iの粉末X線回折における特徴的な回折ピークを以下に記載する:2θ=14.5,17.2,20.4,21.3,22.1,23.4°
(2)化合物Aの(+)−酒石酸塩・1水和物(Form II)の合成:乾固体に50%含水2−プロパノールを加えたこと以外は、(1)のForm Iの合成と同様にして、化合物Aの(+)−酒石酸塩・1水和物のForm IIを得た。
実測値:C 46.80%,H 5.11%,N 13.73%,Cl 5.08%,S 4.64%
Form Iの粉末X線回折における特徴的な回折ピークを以下に記載する:2θ=14.5,17.2,20.4,21.3,22.1,23.4°
(2)化合物Aの(+)−酒石酸塩・1水和物(Form II)の合成:乾固体に50%含水2−プロパノールを加えたこと以外は、(1)のForm Iの合成と同様にして、化合物Aの(+)−酒石酸塩・1水和物のForm IIを得た。
Form IIの粉末X線回折における特徴的な回折ピークを以下に記載する:2θ=13.9,17.1,17.7,18.6,21.3,21.8,24.3°
(3)化合物Aの(+)−酒石酸塩・1水和物(Form III)の合成:乾固体に50%含水エタノールを加えたこと以外は、(1)のForm Iの合成と同様にして、化合物Aの(+)−酒石酸塩・1水和物のForm IIIを得た。
(3)化合物Aの(+)−酒石酸塩・1水和物(Form III)の合成:乾固体に50%含水エタノールを加えたこと以外は、(1)のForm Iの合成と同様にして、化合物Aの(+)−酒石酸塩・1水和物のForm IIIを得た。
Form IIIの粉末X線回折における特徴的な回折ピークを以下に記載する:2θ=13.9,16.9,17.5,18.5,21.4,22.1°
(4)酒石酸以外に、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、酢酸、サリチル酸、マレイン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、(−)−リンゴ酸および硝酸を用いて、化合物Aの塩化を試みた。各種塩化は、上述した酒石酸による塩化と同様に行った。
(4)酒石酸以外に、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、酢酸、サリチル酸、マレイン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、(−)−リンゴ酸および硝酸を用いて、化合物Aの塩化を試みた。各種塩化は、上述した酒石酸による塩化と同様に行った。
その結果、酒石酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、リン酸塩、クエン酸塩および硝酸塩が粉末X線回折において回折ピークを示し、結晶性粉末であると確認された。
(実施例2)吸脱湿性の評価
実施例1で調製した各種試料を石英ホルダーに入れ、マイクロバランスにて吸脱湿挙動を以下の条件で測定した。
実施例1で調製した各種試料を石英ホルダーに入れ、マイクロバランスにて吸脱湿挙動を以下の条件で測定した。
吸脱湿挙動測定条件(試料量:約20mg、測定範囲:10−90%RH、測定温度:25℃、変動値:0.03%以内、変動時間:10分、装置:VTI社 大気圧型自動水蒸気吸着装置SGA−100)
結果を図1〜7に示す。
結果を図1〜7に示す。
化合物Aならびに化合物Aのベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、硝酸塩および酒石酸塩は、相対湿度40%〜60%での重量変化が1%以下であった。一方、化合物Aの臭化水素酸塩は、その重量変化が1%を超えたものの概ね良好な吸脱湿挙動を示した。
(実施例3)溶解性の評価
実施例1で調製した各種試料を用いて次のように溶解性の評価を行った。過飽和量の試料を12mLの試験管に入れ、試験溶液(水、日本薬局方崩壊試験液第一液(JP1)、日本薬局方崩壊試験液第二液(JP2))3mLを加え、37℃の恒温水槽中にて保温した。5分毎30秒間ボルテックスミキサーで振盪し、30分間後上澄み液をメンブランフィルター(孔径:0.45μm)にてろ過し、溶離液で適宜希釈後、以下の条件でHPLC分析を行った。濃度は、測定前に作成した検量線から算出した。
実施例1で調製した各種試料を用いて次のように溶解性の評価を行った。過飽和量の試料を12mLの試験管に入れ、試験溶液(水、日本薬局方崩壊試験液第一液(JP1)、日本薬局方崩壊試験液第二液(JP2))3mLを加え、37℃の恒温水槽中にて保温した。5分毎30秒間ボルテックスミキサーで振盪し、30分間後上澄み液をメンブランフィルター(孔径:0.45μm)にてろ過し、溶離液で適宜希釈後、以下の条件でHPLC分析を行った。濃度は、測定前に作成した検量線から算出した。
HPLC測定条件(カラム:Waters Symmetry C18 4.6mm×150mm、溶離液:0.05M リン酸緩衝液(pH5.0):アセトニトリル=70:30、流速:1mL/分、検出:UV220nm、カラム温度:40℃)
結果を表1に示す。
結果を表1に示す。
(実施例4)結晶安定性の評価
実施例1で調製した各種試料をそれぞれ約50mgずつ秤量瓶に入れ、塩飽和溶液法(シリカゲル、Mg(NO3)2、KNO3)にて相対湿度0%、52%または93%に調湿したデシケータ中25℃にて保存した。3日間保存後、重量変化を測定後、粉末X線回折および熱分析(TG/DTA)測定を行った。
実施例1で調製した各種試料をそれぞれ約50mgずつ秤量瓶に入れ、塩飽和溶液法(シリカゲル、Mg(NO3)2、KNO3)にて相対湿度0%、52%または93%に調湿したデシケータ中25℃にて保存した。3日間保存後、重量変化を測定後、粉末X線回折および熱分析(TG/DTA)測定を行った。
結果を表2に示す。
(実施例5)化学的安定性の評価
実施例1で調製した各種試料をそれぞれ約2mgずつ熱分析用アルミニウムパンに量り取り、乾熱(50℃、0%RH)、湿熱(40℃、75%RH)条件に保存し、1週間および2週間後に試料を採取し重量変化を測定後、全量を20mLの溶離液に溶かし、HPLC分析を行った。光分解試料は、約10mgの各試料を秤量瓶に量り取り、光照射装置中25℃にて保存した。60万または120万Lx・hr照射後試料を採取し、重量変化を測定後、全量を100mLの溶離液に溶かし、HPLC分析を行った。測定前に作成した検量線から算出された試料溶液の濃度と重量測定から算出した理論濃度の比から残存率を求めた。
実施例1で調製した各種試料をそれぞれ約2mgずつ熱分析用アルミニウムパンに量り取り、乾熱(50℃、0%RH)、湿熱(40℃、75%RH)条件に保存し、1週間および2週間後に試料を採取し重量変化を測定後、全量を20mLの溶離液に溶かし、HPLC分析を行った。光分解試料は、約10mgの各試料を秤量瓶に量り取り、光照射装置中25℃にて保存した。60万または120万Lx・hr照射後試料を採取し、重量変化を測定後、全量を100mLの溶離液に溶かし、HPLC分析を行った。測定前に作成した検量線から算出された試料溶液の濃度と重量測定から算出した理論濃度の比から残存率を求めた。
HPLC測定条件(カラム:Waters Symmetry C18 4.6mm×150mm、溶離液:0.05M リン酸緩衝液(pH5.0):アセトニトリル=80:20、流速:1mL/分、検出:UV220nm、カラム温度:40℃)
結果を表3に示す。
結果を表3に示す。
Claims (8)
- N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 酒石酸塩。
- N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド (+)−酒石酸塩・1水和物。
- 結晶である請求項2に記載の化合物。
- 粉末X線回折による回折角(2θ)として14.5、17.2、20.4、21.3、22.1、23.4(°)に特徴的ピークを有する結晶である請求項3に記載の化合物。
- 粉末X線回折による回折角(2θ)として13.9、17.1、17.7、18.6、21.3、21.8、24.3(°)に特徴的ピークを有する結晶である請求項3に記載の化合物。
- 粉末X線回折による回折角(2θ)として13.9、16.9、17.5、18.5、21.4、22.1(°)に特徴的ピークを有する結晶である請求項3に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とする医薬。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とする活性化血液凝固第X因子阻害剤。
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