CN105198776A - 依度沙班中间体及其制备方法 - Google Patents
依度沙班中间体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105198776A CN105198776A CN201510719370.5A CN201510719370A CN105198776A CN 105198776 A CN105198776 A CN 105198776A CN 201510719370 A CN201510719370 A CN 201510719370A CN 105198776 A CN105198776 A CN 105198776A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- reaction
- independently
- dushaban
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C[*+]([C@@](CCC1O)C[C@@]1C(C)=C*)O Chemical compound C[*+]([C@@](CCC1O)C[C@@]1C(C)=C*)O 0.000 description 9
- YPSWAVQMFBQKIT-UHFFFAOYSA-N CN1CC2SC=NC2CC1 Chemical compound CN1CC2SC=NC2CC1 YPSWAVQMFBQKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种依度沙班中间体及其制备方法。包括以下步骤:(a)以(1s)-3-环己烯-1-甲酸为原料,在催化剂、卤素和弱碱的条件下生成化合物<b>2</b>;(b)化合物<b>2</b>在无水乙醇溶液中,在强碱的作用下生成化合物<b>3</b>;(c)化合物<b>3</b>在氨气乙醇溶液中生产化合物<b>4</b>;(d)化合物<b>4</b>在催化剂作用下,与氨基的保护基反应生成(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基环己基甲酸乙酯(化合物<b>5</b>)。本发明公开的依度沙班中间体合成方法所需要的原料及试剂价廉易得,收率高,成本低,反应条件温和,三废相对较少,产品质量稳定可靠。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域,具体涉及一种抗凝血药依度沙班中间体及其制备方法。
背景技术
依度沙班化学名为N-(5-氯吡啶-2-基)-N’’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨酰基)]-2-[(5-甲基—4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并[5,4-c]--2-甲酰氨基)环己基]草酰胺,是一种高选择性,直接抑制因子Xa的口服药物,通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径,抑制凝血酶的产生和血栓的形成,结构式如下:
依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药,为凝血因子X(FXa)阻滞剂。凝血过程中,活化的凝血因子X(FXa)将凝血酶原(FII)激活成为凝血酶(FIIa),促使纤维蛋白形成,由此形成血栓,因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物,其对FXa的选择性比FIIa高104倍。日本国内外临床试验均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE,且安全可靠。
凝血过程中的最终产物纤维蛋白和红细胞是构成静脉血栓的主体。FXa的作用是将凝血酶原激活成为凝血酶,凝血酶将纤维蛋白原转变成纤维蛋白。一分子FXa在1分钟内即可致138分子凝血酶分子产生,除凝血酶原外,FXa还会激活凝血因子Ⅴ、凝血因子VII和C蛋白。在体外,本品竞争性、选择性地抑制FXa,而对其他相关凝血因子的丝氨酸蛋白酶的抑制活性较弱。
包括中国专利CN104761571A公开了一种依度沙班的合成方法以及其它现有技术的制备方法等,存在合成产品步骤长,产品后处理繁琐,溶剂消耗量大,纯度低,杂质含量高,难于进行工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种依度沙班中间体及其制备方法,可以克服现有技术的缺陷。以(1s)-3-环己烯-1-甲酸为原料,在催化剂、卤素和弱碱的条件下合成依度沙班中间体。本发明所需要的原料及试剂价廉易得,收率高,成本低,反应条件温和,三废相对较少,产品质量稳定可靠。
本发明提供的依度沙班中间体为(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基环己基甲酸乙酯,其化学结构如下:
本发明提供的依度沙班中间体为(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基环己基甲酸乙酯的制备方法是以(1s)-3-环己烯-1-甲酸为原料,经四步反应生成了目标化合物(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基环己基甲酸乙酯,具体包括如下步骤:
(1)以(1s)-3-环己烯-1-甲酸为原料,在催化剂、卤素和弱碱的作用下生成化合物2;
(2)化合物2在无水乙醇溶液中,在强碱性条件下生成化合物3;
(3)化合物3在氨气乙醇溶液中生成化合物4;
(4)化合物4在催化剂,还原剂作用下,与氨基的保护基反应,氢气保护下搅拌14-16小时,过滤,滤液旋蒸后过柱,重结晶,生成(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基环己基甲酸乙酯(化合物5)。
步骤(1)中,涉及的催化剂独立的选自碘化钾、碘化钠、碘化亚铜、氯化亚铜中的一种或多种,优选的催化剂为碘化钾,催化剂的相关用量是原料(1s)-3-环己烯-1-甲酸物质的量的100%-200%,优选为130%。
步骤(1)中,涉及的卤素为碘单质或溴单质,优选碘单质。
步骤(1)中,涉及的弱碱独立的选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、吡啶、N-甲基吡啶中的一种或多种,优选为碳酸氢钠,用量为原料(1s)-3-环己烯-1-甲酸物质的量的100%-200%,优选为130%。
步骤(1)中加入碘单质前的温度可独立选择0-10℃,优选5-8℃,加入碘单质后的反应温度可独立选择1-35℃,优选20-25℃。
步骤(1)中的反应时间可独立的选择1-8h,优选3h。反应结束后萃取、洗涤、干燥、过滤、减压旋蒸得化合物2。
步骤(2)中涉及的强碱独立的选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。优选氢氧化钠。
步骤(2)中氢氧化钠的用量为化合物2物质的量的100%-500%,优选200%-250%。
步骤(2)中反应温度可独立的选择1-30℃,优选20-25℃。
步骤(2)中减压旋蒸温度可独立的选择30-60℃,优选40℃。
步骤(2)中的反应时间可独立的选择1-8h,优选3h。反应结束后萃取、洗涤、干燥、过滤、减压旋蒸、过柱后得化合物3。
步骤(3)中涉及的溶液可选择质量分数为10-14%的氨气乙醇溶液。优选10%的氨气乙醇溶液。
步骤(3)中反应温度可独立的选择20-25℃,优选20℃。
步骤(3)中的反应时间可独立的选择10-16h,优选13h。反应结束后萃取、洗涤、干燥、减压旋蒸得化合物4。
步骤(4)中涉及的保护基可独立的选自叔丁氧羰基酯、苄氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基中的一种或多种。优选叔丁氧羰基酯。
步骤(4)中叔丁氧羰基酯的用量为原料化合物4物质的量的100%-300%,优选130%。
步骤(4)中涉及的催化剂独立的选自钯、镍、铂的单质或合金或络合物、氧化物、氯化物中的一种。
步骤(4)中钯碳的用量为化合物4质量的2%-30%,优选5%。
步骤(4)中涉及的重结晶溶剂可独立的选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、甲苯、正己烷、正庚烷中的一种。优选正己烷。
本发明提供的依度沙班的制备方法包括的步骤:
(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基环己基甲酸乙酯,与二甲氨水溶液反应生成化合物6,其熔点为146-149℃;
化合物6与化合物8进行一步缩合反应生成化合物7;
化合物7经钯碳催化,氢气还原后,再与化合物9反应生成终产物依度沙班。
本发明提供了一种依度沙班中间体及其制备方法,以(1s)-3-环己烯-1-甲酸为原料,在催化剂、卤素和弱碱的条件下合成依度沙班中间体。本发明所需要的原料及试剂价廉易得,收率高,成本低,反应条件温和,三废相对较少,产品质量稳定可靠。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明,但不限制本发明的应用。实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件以及手册中所述的条件,或按照制造厂商所建议的条件;所用的通用设备、材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实例1:化合物2的制备:
将在2L的四口瓶中加入(1s)-3-环己烯-1-甲酸(48g,380mmol),二氯甲烷(580ml),碘化钾(82.1g,494mmol),碳酸氢钠(42.0g,500mmol),水(530ml),降温至5℃,开搅拌,缓慢加入I2(125.4g,494mmol)。加完后升至20℃,反应3h。向反应体系中加入1N的硫代硫酸钠溶液800ml,二氯甲烷500ml萃取,有机相用硫代硫酸钠(300ml)洗,水(500ml)洗,饱和氯化钠(300ml)洗,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏,得无色固体2。
实例2:化合物2的制备:
将在2L的四口瓶中加入(1s)-3-环己烯-1-甲酸(48g,380mmol),二氯甲烷(580ml),碘化钾(82.1g,494mmol),碳酸氢钠(42.0g,200mmol),水(530ml),降温至8℃,开搅拌,缓慢加入I2(125.4g,494mmol)。加完后升至25℃,反应3h。向反应体系中加入1N的硫代硫酸钠溶液800ml,二氯甲烷500ml萃取,有机相用硫代硫酸钠(300ml)洗,水(500ml)洗,饱和氯化钠(300ml)洗,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏,得无色固体2。
实例3:化合物3的制备:
将化合物2(89.3g,354mmol)加入含有无水乙醇(810ml)溶液的2L四口瓶中,开搅拌,缓慢加入2N的氢氧化钠溶液(213ml,425mmol),20℃搅拌反应3h,将反应液保持在40℃下减压旋蒸,之后加入500ml的水,用二氯甲烷500ml、300ml各萃取一次,有机相用水300ml洗,无水硫酸镁干燥,过滤,减压旋蒸,过柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=85:15),得到灰色油状物3。
实例4:化合物3的制备:
将化合物2(89.3g,354mmol)加入含有无水乙醇(810ml)溶液的2L四口瓶中,开搅拌,缓慢加入2.5N的氢氧化钠溶液(213ml,425mmol),25℃搅拌反应3h,将反应液保持在40℃下减压旋蒸,之后加入500ml的水,用二氯甲烷500ml、300ml各萃取一次,有机相用水300ml洗,无水硫酸镁干燥,过滤,减压旋蒸,过柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=85:15),得到灰色油状物3。
实例5:化合物4的制备:
将化学物3(41.0g,241mmol),缓慢加入到盛有氨气乙醇溶液120ml(NH3质量分数为10%)的500ml的四口烧瓶中,保持在20℃反应13h,反应完毕后加入200ml的水,乙酸乙酯(200ml、200ml)萃取二次,有机相用水洗、饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,减压旋蒸。得到油状物化学物4。
实例6:(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基环己基甲酸乙酯(化合物5)的制备:
将化合物4(51.2g,240mmol),叔丁氧羰基酯(68.1g,312mmol),5%钯碳,乙酸乙酯1L,氢气保护下搅拌过夜(14-16小时),过滤,滤液旋蒸后过柱(石油醚:乙酸乙酯=4:1),正己烷重结晶后得到无水粉末即为(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基环己基甲酸乙酯(化合物5),熔点为162-166℃。
Claims (10)
1.一种依度沙班中间体,其特征在于它为(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基环己基甲酸乙酯,其结构如下:
。
2.如权利要求1所述的依度沙班中间体的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)以(1s)-3-环己烯-1-甲酸为原料,二氯甲烷为溶剂,在催化剂、卤素和弱碱的作用下反应1-8h,反应结束后萃取、洗涤、干燥、过滤、减压旋蒸得化合物2;
(2)化合物2在无水乙醇溶液中,在强碱性条件下反应1-8h,温度选择1-30℃,反应结束后萃取、洗涤、干燥、过滤、30-60℃下减压旋蒸、过柱后得化合物3;
(3)化合物3在氨气乙醇溶液中反应10-16h,反应温度20-25℃,反应结束后萃取、洗涤、干燥、减压旋蒸得化合物4;
(4)化合物4在催化剂作用下,与氨基的保护基反应,氢气保护下搅拌14-16小时,过滤,滤液旋蒸后过柱,重结晶,生成(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基环己基甲酸乙酯,化合物5;
步骤(1)中所述的催化剂选自碘化钾、碘化钠、碘化亚铜、氯化亚铜中的一种或多种;
步骤(1)中所述的卤素选自碘单质、溴单质的一种,优选碘单质;
步骤(1)中所述的弱碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、吡啶、N-甲基吡啶中的一种或多种;
步骤(1)中加入卤素碘单质前的温度可独立选择0-10℃,加入碘单质后的反应温度可独立选择1-35℃;
步骤(4)中所述的催化剂独立的选自钯、镍、铂的单质或合金或络合物、氧化物、氯化物中的一种;
步骤(4)中所述的重结晶溶剂可独立的选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、甲苯、正己烷、正庚烷中的一种。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述的氨气乙醇溶液的择质量分数为10-14%。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤(1)所述的弱碱为碳酸氢钠,用量为原料(1s)-3-环己烯-1-甲酸质量的100%-200%。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤(4)中所述的保护基可独立的选自叔丁氧羰基酯、苄氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基中的一种或多种。
6.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤(2)中所述的强碱为氢氧化钠,氢氧化钠的用量为化合物2质量的100%-500%。
7.如权利要求2所述的制备方法,其特征于在步骤(4)中所述的叔丁氧羰基酯的用量为原料化合物4质量的100%-300%。
8.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤(4)中所述的钯碳的用量为化合物4质量的2%-30%。
9.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤(4)中所述的重结晶溶剂可独立的选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、甲苯、正己烷、正庚烷中的一种。
10.如权利要求1所述的依度沙班中间体制备依度沙班的方法,其特征在于包括的步骤:
(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基环己基甲酸乙酯与二甲氨水溶液,反应生成化合物6;化合物6与化合物8进行一步缩合反应生成化合物7;化合物7经钯碳催化,氢气还原后,再与化合物9反应生成终产物依度沙班。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510719370.5A CN105198776A (zh) | 2015-10-30 | 2015-10-30 | 依度沙班中间体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510719370.5A CN105198776A (zh) | 2015-10-30 | 2015-10-30 | 依度沙班中间体及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105198776A true CN105198776A (zh) | 2015-12-30 |
Family
ID=54946777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510719370.5A Pending CN105198776A (zh) | 2015-10-30 | 2015-10-30 | 依度沙班中间体及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105198776A (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107721866A (zh) * | 2017-09-28 | 2018-02-23 | 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司 | 一种依度沙班中间体的制备方法 |
US10301322B2 (en) | 2016-12-27 | 2019-05-28 | Apotex Inc. | Processes for the preparation of edoxaban and intermediates thereof |
CN109942600A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-06-28 | 内蒙古京东药业有限公司 | 一种依度沙班的制备方法 |
CN111763157A (zh) * | 2020-04-26 | 2020-10-13 | 中山大学 | 一种手性氨基化合物及其制备方法和应用、及由其制备依度沙班中间体的制备方法 |
WO2022028007A1 (zh) * | 2020-08-03 | 2022-02-10 | 珠海市海瑞德新材料科技有限公司 | 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用 |
CN115583900A (zh) * | 2022-04-29 | 2023-01-10 | 张邦成都生物医药科技有限公司 | 一种高纯度依度沙班中间体的制备方法 |
CN115594613A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-13 | 上海柏狮生物科技有限公司(Cn) | 依度沙班中间体及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1925611A1 (en) * | 2005-09-16 | 2008-05-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Optically active diamine derivative and process for producing the same |
EP2383272A1 (en) * | 2009-01-13 | 2011-11-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Active blood coagulation factor inhibitor |
CN102317248A (zh) * | 2008-12-12 | 2012-01-11 | 第一三共株式会社 | 光学活性羧酸的生产方法 |
CN102791719A (zh) * | 2010-03-19 | 2012-11-21 | 第一三共株式会社 | 二胺衍生物的晶体及其制备方法 |
CN104761571A (zh) * | 2015-03-10 | 2015-07-08 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种依度沙班的合成方法 |
-
2015
- 2015-10-30 CN CN201510719370.5A patent/CN105198776A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1925611A1 (en) * | 2005-09-16 | 2008-05-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Optically active diamine derivative and process for producing the same |
CN102317248A (zh) * | 2008-12-12 | 2012-01-11 | 第一三共株式会社 | 光学活性羧酸的生产方法 |
EP2383272A1 (en) * | 2009-01-13 | 2011-11-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Active blood coagulation factor inhibitor |
CN102791719A (zh) * | 2010-03-19 | 2012-11-21 | 第一三共株式会社 | 二胺衍生物的晶体及其制备方法 |
CN104761571A (zh) * | 2015-03-10 | 2015-07-08 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种依度沙班的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
KENJI YOSHIKAWA ET AL: "Design, synthesis, and SAR of cis-1,2-diaminocyclohexane derivatives as potent factor Xa inhibitors. Part I: Exploration of 5–6 fused rings as alternative S1 moieties", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
张福利等: "依度沙班合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 * |
钟静芬等: "依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物合成路线图解", 《中国新药杂志》 * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10301322B2 (en) | 2016-12-27 | 2019-05-28 | Apotex Inc. | Processes for the preparation of edoxaban and intermediates thereof |
CN107721866A (zh) * | 2017-09-28 | 2018-02-23 | 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司 | 一种依度沙班中间体的制备方法 |
CN109942600A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-06-28 | 内蒙古京东药业有限公司 | 一种依度沙班的制备方法 |
CN109942600B (zh) * | 2019-04-15 | 2021-08-20 | 内蒙古京东药业有限公司 | 一种依度沙班的制备方法 |
CN111763157A (zh) * | 2020-04-26 | 2020-10-13 | 中山大学 | 一种手性氨基化合物及其制备方法和应用、及由其制备依度沙班中间体的制备方法 |
WO2022028007A1 (zh) * | 2020-08-03 | 2022-02-10 | 珠海市海瑞德新材料科技有限公司 | 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用 |
CN115583900A (zh) * | 2022-04-29 | 2023-01-10 | 张邦成都生物医药科技有限公司 | 一种高纯度依度沙班中间体的制备方法 |
CN115594613A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-13 | 上海柏狮生物科技有限公司(Cn) | 依度沙班中间体及其制备方法 |
CN115594613B (zh) * | 2022-10-31 | 2024-04-19 | 上海柏狮生物科技有限公司 | 依度沙班中间体及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105198776A (zh) | 依度沙班中间体及其制备方法 | |
Qiu et al. | Convenient, large-scale asymmetric synthesis of enantiomerically pure trans-cinnamylglycine and-α-alanine | |
Bisticha et al. | tert-Butyl esters of peptides as organocatalysts for the asymmetric aldol reaction | |
Bielawski et al. | Efficient one-pot synthesis of bis (4-tert-butylphenyl) iodonium triflate | |
CN109053407A (zh) | 一种合成β-突厥烯酮的方法 | |
CN105566266A (zh) | 15-酮的制备方法 | |
Uyanik et al. | Synthesis of Chiral Organoiodine Catalyst for Enantioselective Oxidative Dearomatization Reactions: N, N’-(2S, 2’S)-(2-Iodo-1, 3-Phenylene) Bis (Oxy) Bis (Propane-2, 1-Diyl) Bis (2, 4, 6-Trimethylbenzamide) | |
CN105440106A (zh) | 一种卡非佐米的制备方法 | |
Srivastava et al. | Direct sulfonylation of Baylis–Hillman alcohols and diarylmethanols with TosMIC in ionic liquid-[Hmim] HSO4: an unexpected reaction | |
CN104892614A (zh) | 一种6H-异吲哚并[2,1-α]吲哚-6-酮衍生物的合成方法 | |
CN104529895A (zh) | 一种含氮杂环化合物的合成方法 | |
CN106866707B (zh) | 一种苯并咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制备方法 | |
CN109867684A (zh) | 一种ii型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 | |
CN107417548B (zh) | 可比司他中间体及其制备方法 | |
CN101823990A (zh) | 氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途 | |
CN104151370B (zh) | 一种磺达肝癸钠中间体的合成方法 | |
CN104761601B (zh) | β‑1‑咪唑‑2,3,4,6‑四磺酸基‑D‑吡喃葡萄糖硫氢酸盐的合成及用途 | |
CN101845007A (zh) | 端炔基标签化合物及其制备方法 | |
CN103570803B (zh) | 一种阿加曲班中间体的制备方法 | |
CN106008392A (zh) | 一种抗癌药物达沙替尼的中间体的制备方法 | |
CN110669085B (zh) | 索非布韦中间体的制备方法 | |
CN107513046A (zh) | 一种可比司他的合成方法 | |
CN104788443B (zh) | 一种利伐沙班关键中间体的合成制备方法 | |
CN102936207B (zh) | 一种重要的生化试剂l-亮氨酸-4-硝基苯胺盐酸盐的合成新方法 | |
CN104529898B (zh) | 氮杂二苯并环辛炔类化合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151230 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |