CN110669085B - 索非布韦中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种索非布韦中间体((2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑4‑氟‑5‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)苯甲酸甲酯(式I)的制备方法。具体地，在有机胺中，在硼氢化物及路易斯酸的存在下，将式II化合物进行还原反应，得到式I化合物。本方法反应简单，操作安全，简单后处理即可得到99％的式I化合物，避免了柱层析分离纯化，且反应收率可达90％，适合工业化推广应用。

Description

索非布韦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域；具体地涉及索非布韦中间体((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
索非布韦(Sofosbuvir)又称为PSI-7977或GS-7977，是一种新型丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂，该药是由吉利德科学公司研发，于2013年12月6日经FDA批准上市，商品名为Sovaldi。索非布韦用于治疗慢性丙型肝炎(CHC)，索非布韦被誉为“FDA批准的2013年最为重磅的药物”，被医学界视为治疗丙肝的突破性药物。
Figure BDA0001716043310000011
WO2010135569A报道sofosbuvir合成路线如下，此方法是目前sofosbuvir合成中常用的方法。
Figure BDA0001716043310000021
((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯是索非布韦合成过程的中间体。现有报道合成方法用红铝的甲苯溶液在三氟乙醇条件下还原，反应需要-40℃低温条件，红铝使用量较大，反应产生大量的铝盐，导致产品吸附在铝盐上，很难洗脱；反应需要经过柱层析分离纯化，才能将产品分离，后处理繁琐，且总体反应收率较低，仅有78％。
Figure BDA0001716043310000022
专利CN107245064虽报道了用硼氢化物替代红铝进行还原的方法，但是用硼氢化物还原，得到副产物高达47％，虽然此专利中给出回收副产物的方法，副产物在催化剂存在的条件下氧化得到反应底物，再按同样的反应还原得到产物和副产物的混合物。回收工艺复杂，且增大了产物的纯化难度，不利于工业化生产应用。
Figure BDA0001716043310000023
鉴于上述缺点，本领域急需开发新的合成方法，以满足日益扩张的市场需求。
综上所述，本领域迫切需要开发一种收率高、反应条件温和、后处理简单的索非布韦中间体((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备方法。
发明内容
本发明的目的就是提供索非布韦中间体((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备方法。该制备方法克服了现有技术产生大量固废吸附产品，产品需要柱层析分离纯化，副产物高，产品收率低，不利于工业化应用的缺点，以更好的满足市场需求。
在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示索非布韦中间体(即((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯)的制备方法，包括步骤：
Figure BDA0001716043310000031
在有机胺中，在硼氢化物及路易斯酸的存在下，将式II化合物进行还原反应，得到式I化合物；
其中，所述硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾或其组合。
在另一优选例中，所述路易斯酸选自下组：三氯化铝、氯化锌、氯化锂、三氟化硼乙醚、氯化铁、氯化亚铁、氯化锡、氯化镁、氯化钙，或其组合。
在另一优选例中，所述路易斯酸选自下组：三氯化铝，氯化锌、氯化镁、氯化锂、氯化钙，或其组合；更优选地，所述路易斯酸为氯化锌、三氯化铝或其组合；最优选地，所述路易斯酸为氯化锌。
在另一优选例中，所述有机胺选自下组：三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯，或其组合。
在另一优选例中，所述有机胺为N，N-二甲基苯胺、三乙胺或其组合。
在另一优选例中，有机胺与式II化合物的用量比(ml∶g)为(1～5)∶1。
在另一优选例中，式II化合物∶硼氢化物∶路易斯酸的摩尔比为1∶(0.2～2)∶(0.2～2)。
在另一优选例中，式II化合物、硼氢化物、路易斯酸的摩尔比为1∶(0.2～1.2)∶(0.2～1.2)；优选地，为1∶(0.3～0.7)∶(0.3～0.7)。
在另一优选例中，硼氢化物与路易斯酸的摩尔比为1∶(0.5～2)；优选地，为1∶(0.6～1.5)；更优选地，为1∶(0.8～1.2)；最优选地，为1∶(0.9～1.1)。
在另一优选例中，所述的还原反应的反应温度为-10～40℃。
在另一优选例中，所述的还原反应的反应温度为10～30℃。
在另一优选例中，所述的还原反应的反应时间为10h～70h。
在另一优选例中，所述的还原反应的反应时间为20h～70h；更优选地，为30h～70h。
在另一优选例中，所述的制备方法包括步骤：
(1a)先将式II化合物悬浮于有机胺中；然后在0～10℃下加入硼氢化物及路易斯酸，加毕，进行还原反应，得到含式I化合物的混合体系；或者，
(1b)先将硼氢化物及路易斯酸悬浮于有机胺中；然后在0～10℃下加入式II化合物，加毕，进行还原反应，得到含式I化合物的混合体系；
和(2)提纯所述混合体系，得到纯化的式I化合物。
在另一优选例中，步骤(1a)中，加入硼氢化物的方式和/或加入路易斯酸的方式为一次性加入或分批加入。
在另一优选例中，步骤(1a)中，可以同时加入路易斯酸和硼氢化物，也可以依次加入路易斯酸和硼氢化物；例如，可以先加入路易斯酸后加入硼氢化物，或者可以先加入硼氢化物后加入路易斯酸。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
(2.1)萃取步骤：所述萃取步骤为向所述混合体系中加入有机萃取剂进行萃取；
其中，所述有机萃取剂选自下组：甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚，或其组合；
(2.2)酸洗步骤：所述酸洗步骤为用稀酸溶液洗涤有机层；
其中，所述稀酸溶液选自下组：1～10％盐酸水溶液、1～10％柠檬酸溶液、1～10％稀硫酸溶液、1～10％醋酸水溶液，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，还向所述混合体系中加入盐酸溶液；优选地，为浓盐酸。
在另一优选例中，所有有机萃取剂选自下组：甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚，或其组合；优选地，为氯苯、甲基叔丁基醚，或其组合。
在另一优选例中，所述稀酸溶液选自下组：5～10％盐酸水溶液、5～10％柠檬酸溶液、5～10％稀硫酸溶液、1～10％醋酸水溶液，或其组合；优选地，所述稀酸溶液为4～6％盐酸水溶液；更优选地，所述稀酸溶液为5％盐酸水溶液。
在另一优选例中，步骤(2)中还包括步骤：
(2.3)干燥步骤：加入无水硫酸镁、无水硫酸钠或其组合进行干燥；和/或
(2.4)浓缩步骤。
在另一优选例中，步骤(2)不包括步骤：柱层析分离纯化处理。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，开发了一种新的在有机胺中通过硼氢化物与路易斯酸的一类特殊组合成功地制备了索非布韦中间体((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，且得到的化合物纯度高、制备时的反应收率高，副产物少。基于此发明人完成了本发明。
制备方法
本发明提供了一种制备索非布韦中间体((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure BDA0001716043310000051
式II化合物悬浮于有机胺中，与硼氢化物(例如、硼氢化钠、硼氢化钾或其组合)及路易斯酸混合反应，得到式I化合物。
在另一优选例中，所述制备方法还包括纯化步骤，得到的式I化合物经萃取、酸洗、干燥、浓缩得纯化的式I化合物。
在另一优选例中，所述有机胺为三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯，或其组合。
在另一优选例中，所述有机胺为N,N-二甲基苯胺、三乙胺或其组合。
在另一优选例中，所述路易斯酸选自下组：三氯化铝、氯化锌、氯化锂、三氟化硼乙醚、氯化铁、氯化亚铁、氯化锡、氯化镁、氯化钙，或其组合。
在另一优选例中，所述路易斯酸选自下组：三氯化铝，氯化锌、氯化锂、氯化镁、氯化钙，或其组合；更优选地，所述路易斯酸为氯化锌、三氯化铝或其组合；最优选地，所述路易斯酸为氯化锌。
在另一优选例中，所述纯化步骤包括向含式I化合物的反应体系中加入有机萃取剂，稀酸溶液洗有机溶剂层，合并有机层，加入无水硫酸镁干燥，浓缩，得纯化的式I化合物。
在另一优选例中，所述有机萃取剂选自下组：甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚，或其组合。
在另一优选例中，所述有机萃取剂选自下组：甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚，或其组合；优选地，为氯苯、甲基叔丁基醚，或其组合。
在另一优选例中，所述稀酸溶液为5～10％盐酸水溶液、5～10％柠檬酸溶液、5～10％稀硫酸溶液、1～10％醋酸水溶液，或其组合；优选地，为5％盐酸水溶液。
本发明的主要优点包括：
(a)与现有技术相比，本发明的制备方法反应简单、操作安全、试剂毒性小。
(b)本发明的方法选择性高副产物少，通过本发明的制备方法所需的后处理提纯步骤简单，无需柱层析分离纯化就可得到高纯度(纯度最高可达99％以上)的式I化合物。
(c)本发明方法的反应收率高，最高可达90％左右。
(d)本发明的制备方法可应用于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1：
将50g(0.134mol,1.0eq)化合物II悬浮于100ml的N,N-二甲基苯胺中，反应体系降温0～10℃，加入8.16g(0.06mol,0.45eq)无水氯化锌，然后一次性加入3.24g(0.06mol,0.45eq)硼氢化钾。然后反应体系升温至15～20℃，保温搅拌60小时，反应完毕。向反应体系中加入150ml氯苯和100ml浓盐酸，保温0～10℃搅拌30分钟，分液，有机层用5％的稀盐酸洗两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩得45.0g式I化合物，纯度99.0％，收率89.6％。
实施例2：
将50g(0.134mol,1.0eq)化合物II悬浮于100ml的N,N-二甲基苯胺中，反应体系降温0～10℃，加入12.5g(0.09mol,0.7eq)无水氯化铝，3.56g(0.09mol,0.7eq)硼氢化钠。然后反应体系升温至15～20℃，保温搅拌60小时，反应完毕。向反应体系中加入150ml甲苯和100ml浓盐酸，保温0～10℃搅拌30分钟，分液，有机层用5％稀盐酸洗两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩得41.9g式I化合物，纯度99.2％，收率83.3％。
实施例3：
将50g(0.134mol,1.0eq)化合物II悬浮于100ml的三乙胺中，反应体系降温0～10℃，加入22.7g(0.16mol,1.2eq)三氟化硼乙醚，然后一次性加入6.08g(0.16mol,1.2eq)硼氢化钠。然后反应体系升温至15～20℃，保温搅拌60小时，反应完毕。向反应体系中加入150ml氯苯和100ml浓盐酸，保温0～10℃搅拌30分钟，分液，有机层用5％稀盐酸洗两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩得38.3g式I化合物，纯度98.5％，收率76.2％。
实施例4：
将50g(0.134mol,1.0eq)化合物II悬浮于200ml的N,N-二甲基苯胺中，反应体系降温0～10℃，加入5.4g(0.04mol,0.3eq)无水氯化锌，然后加入3.24g(0.06mol,0.45eq)硼氢化钾。然后反应体系升温至20～25℃，保温搅拌40小时，反应完毕。向反应体系中加入150ml氯苯和100ml浓盐酸，保温0～10℃搅拌30分钟，分液，有机层用5％的稀盐酸洗两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩得39.5g式I化合物，纯度98.1％，收率78.7％。
实施例5
将10.9g(0.08mol,0.6eq)无水氯化锌和4.32g(0.08mol,0.6eq)硼氢化钾悬浮于150ml的N,N-二甲基苯胺中，反应体系降温0～10℃，加入50g(0.134mol,1.0eq)化合物II。然后反应体系升温至15～20℃，保温搅拌55～60小时，反应完毕。向反应体系中加入150ml氯苯和100ml浓盐酸，保温0～10℃搅拌30分钟，分液，有机层用5％的稀盐酸洗两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩得42.9g式I化合物，纯度99.1％，收率85.4％。
对比例1：
将50g(0.134mol,1.0eq)化合物II悬浮于100ml的N,N-二甲基苯胺中，反应体系降温0～10℃，一次性加入2.28g(0.06mol,0.45eq)硼氢化钠。然后反应体系升温至15～20℃，保温搅拌3小时，HPLC反应液，其中过度还原副产物为82％，式I化合物为6.9％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

1.一种如式I所示索非布韦中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
Figure FDA0003798820310000011
在有机胺中，在硼氢化物及路易斯酸的存在下，将式II化合物进行还原反应，得到式I化合物；
其中，所述硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾或其组合；
式II化合物：硼氢化物：路易斯酸的摩尔比为1:(0.2～2):(0.2～2)；
所述有机胺选自下组：三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯或其组合。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自下组：三氯化铝、氯化锌、氯化锂、三氟化硼乙醚、氯化铁、氯化亚铁、氯化锡、氯化镁、氯化钙、或其组合。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺为N,N-二甲基苯胺、三乙胺，或其组合。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自下组：三氯化铝，氯化锌、氯化镁、氯化锂、氯化钙，或其组合。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为氯化锌、三氯化铝或其组合。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为氯化锌。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，有机胺与式II化合物的用量比(ml:g)为(1～5):1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式II化合物、硼氢化物、路易斯酸的摩尔比为1:(0.2～1.2):(0.2～1.2)。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式II化合物、硼氢化物、路易斯酸的摩尔比为1:(0.3～0.7):(0.3～0.7)。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，硼氢化物与路易斯酸的摩尔比为1:(0.5～2)。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，硼氢化物与路易斯酸的摩尔比为1:(0.8～1.2)。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，硼氢化物与路易斯酸的摩尔比为1:(0.9～1.1)。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的还原反应的反应温度为-20～40℃。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的还原反应的反应时间为10h～70h。
15.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：
(1a)先将式II化合物悬浮于有机胺中；然后在0～10℃下加入硼氢化物及路易斯酸，加毕，进行还原反应，得到含式I化合物的混合体系；或者，
(1b)先将硼氢化物及路易斯酸悬浮于有机胺中；然后在0～10℃下加入式II化合物，加毕，进行还原反应，得到含式I化合物的混合体系；
和(2)提纯所述混合体系，得到纯化的式I化合物。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括步骤：
(2.1)萃取步骤：所述萃取步骤为向所述混合体系中加入有机萃取剂进行萃取；
其中，所述有机萃取剂选自下组：甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚，或其组合；
(2.2)酸洗步骤：所述酸洗步骤为用稀酸溶液洗涤有机层；
其中，所述稀酸溶液选自下组：1～10％盐酸水溶液、1～10％柠檬酸溶液、1～10％稀硫酸溶液、1～10％醋酸水溶液，或其组合。
17.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中还包括步骤：
(2.3)干燥步骤：加入无水硫酸镁、无水硫酸钠或其组合进行干燥；和/或
(2.4)浓缩步骤。
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