CN106432388A - (2’r) ‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑ 2’‑甲基脲苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种(2’R)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷的制备方法。该方法以(2R)‑2‑脱氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑赤式戊糖酸GAMMA‑内酯为原料，经还原、保护，得到三个保护基相同的氟代核糖片段，该片段直接与脲嘧啶反应，再经脱保护得到目标化合物。相比现有技术路线中的8步反应，本发明的路线缩短为4步，有效的解决了现有技术路线中步骤繁琐、原子经济性低、成本高等问题。同时，所得中间体可经重结晶精制，整条路线简洁，操作方便，收率高，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及属于药物化学技术领域，具体涉及一种索非布韦关键中间体(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的制备方法。
背景技术
索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)，由Pharmasset公司研制后被吉利德收购，用于治疗慢性丙肝。2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。索非布韦的结构如下：
国际专利WO2010135569，US2011251152，WO2011123645以及文献“J.Org.Chem.,2011,76,8311-8319”中报道了索非布韦的合成方法：中间体(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷与中间体(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷在碱的作用下生成索非布韦。
对于索非布韦合成中的关键中间体(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷，目前报道的合成方法主要可以概括为以下两种：
方法一：国际专利WO2006031725、WO2006012440以及WO2008045419报道的合成路线如下：
该路线中以保护氟代核糖与N-苯甲酰胞嘧啶TMS衍生物缩合，得到二苯甲酰胞苷，该化合物再经高温水解，脱保护，得到目标化合物脲苷。路线中的两个原料均需要经过多步反应制备而来。保护氟代核糖的制备以(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯为原料，经过保护、还原、取代或酰化等反应，得到R基为离去集团的保护氟代核糖。N-苯甲酰胞嘧啶TMS衍生物的制备以胞嘧啶为原料，经过氨基的苯甲酰化以及三甲基硅烷保护，得到目标化合物。路线中包含了多步上保护、脱保护的反应步骤，原子经济性较差，且存在二苯甲酰胞苷的异构体分离困难的问题。整条路线较为繁琐，工艺成本高。
随后，国内专利CN104744539和CN104710491对路线做了改进，合成方法如下：
该条路线中，使用2,4-双(三甲硅氧)嘧啶替代方法一中的N-苯甲酰胞嘧啶TMS衍生物，与保护氟代核糖缩合后，直接生成脲苷，省略了方法一中氨基水解的步骤。但保护氟代核糖的 制备仍较繁琐，2,4-双(三甲硅氧)嘧啶也仍需要经脲嘧啶制备而来。
综上所述，已报道的路线中仍存在反应步骤繁琐，原子经济性低以及路线成本高等问题。又鉴于近些年来丙肝的感染率在逐年上升，丙肝治疗药物也越来越受到科学家的关注，因此开发一种更为简便、适用于工业化生产的索非布韦关键中间体的合成路线是十分必要的。
发明内容
为了解决上述技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种整体路线简洁、操作方便、收率高、适合工业化大规模生产的索非布韦中间体(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的制备方法。
为实现上述技术目的，本发明采用以下的技术方案：
索非布韦中间体(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的制备方法，包括如下合成路线：
所述制备方法具体包括如下步骤：
a)将式I所示的(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯置于无水有机溶剂中，在惰性环境下，经还原剂的作用，将羰基还原为醇羟基，反应完成后，淬灭，过滤，减压浓缩得式II所示还原产物，式II所示还原产物不经处理，直接用于下一步反应；
b)将步骤a)中所得的式II所示还原产物，置于有机溶剂中，碱性条件下，与保护试剂反应，得到三个羟基保护基相同的保护氟代核糖，应完成后，淬灭，萃取，干燥，减压浓缩得式III所示的保护氟代核糖，式III所示的保护氟代核糖不经处理，直接用于下一步反应；
c)将步骤b)中所得的式III所示的保护氟代核糖，置于有机溶剂中，加入脲嘧啶、羟基保护试剂，在缩合剂的作用下发生反应，反应完成后，过滤，滤液浓缩，经重结晶，得到式IV所示的脲苷；
d)将式IV所示的脲苷置于碱性试剂的作用下，脱去保护基团，得到目标产物V。
其中，步骤a)中，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、、二氯甲烷、甲苯、二甲苯的一种或两种以上任意比例的混合溶剂，优选乙醚、四氢呋喃、甲苯。
步骤a)中，所述还原剂为三叔丁氧基氢化铝锂溶液、RED-Al溶液或DIBAL-H溶液。
步骤a)中，所述还原剂与(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯的投料摩尔比为1:1～1:10，优选1:1～1:3。
步骤a)中，惰性环境由氮气或者氩气提供。
步骤b)中，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯。
步骤b)中，提供碱性条件的物质为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙二胺。
步骤b)中，所述保护试剂为苯甲酰氯、醋酸酐、对甲基苯磺酰氯或甲磺酰氯。
步骤c)中，所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯苯或氯苯等卤代烷溶剂，优选氯苯。
步骤c)中，所述羟基保护试剂为六甲基二硅胺院或N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺。
步骤c)中，所述缩合剂为四氧化锡、氧化锌或氯化铁，优选为四氧化锡。
步骤d)中，所述碱性试剂为15-25(wt)％氨气甲醇溶液或甲醇钠溶液。
与现有技术相比，本发明具有以下创新点及有益效果：
(1)在氟代核糖片段(式III)的制备中，首先还原羰基为醇羟基，随后三个羟基进一步反应同时被保护；在缩合反应中，直接将脲嘧啶与羟基保护试剂同时加入反应中，无需再预先制备N-苯甲酰胞嘧啶TMS衍生物，省略了报道路线中氨基水解的步骤。
(2)相比报道路线中的8步反应，本发明的路线缩短为4步，有效的解决了原报道路线中步骤繁琐、原子经济性低、成本高等问题。同时，所得中间体可经重结晶精制，整条路线简洁，操作方便，收率高，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。在下面的详细描述中，只通过说明的方式描述了本发明的某些示范性实施例。毋庸置疑，本领域的普通技术人员可以认识到，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以用各种不同的方式对所描述的实施例进行修正。
实施例1：
步骤a)：(3R,4R,5R)-3-氟-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2,4-二醇(式II)的制备
无水无氧的条件下，内酯I(8.2g，50mmol)中加入100mL无水四氢呋喃，搅拌溶解，降温至-20℃，缓慢滴加三叔丁氧基氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.0Min THF，55ml)，低温下搅拌30min，然后升温至0℃，TLC监测反应完成后，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，抽滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，得式II所示化合物的粗品，该产品不经纯化直接进行下一步；
步骤b)：保护氟代核糖(式III)的制备
式II所示化合物(8.3g，50mmol)中加入100mL二氯甲烷，搅拌均匀，降温至0～5℃，加入三乙胺(10.1g，100mmol)，控制温度于0～5℃，缓慢滴加苯甲酰氯(14.0g，100mmol)，滴加完成后，继续低温搅拌30min，逐渐升至室温，继续搅拌，TLC监测反应完成后，反应液水洗，随后萃取分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得式III所示化合物的粗品，该产品不经纯化直接进行下一步；
步骤c)：保护脲苷(式IV)的制备
脲嘧啶(4.5g，40mmol)溶于100ml氯苯中，随后加入N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺(16.4g，80mmol)，回流搅拌30min，冷却至室温，加入式III所示化合物(9.7g，20mmol)的氯苯溶液40ml，缓慢加入四氯化锡(18.2g，70mol)，回流反应；TLC监测反应结束后，冷却至室温，用硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得11.5g式IV所示化合物的粗品；该粗品用异丙醇精制，得8.1g目标产品；收率86.5％；
步骤d)：(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷(式V)的制备
式IV所示化合物(8.1g，17.2mmol),100mL甲醇，搅拌溶解，加入甲醇钠(1.0g，18.9mmol)，搅拌，升温至回流反应，TLC监控反应：反应完毕，冷却至室温，加入柠檬酸和水淬灭反应，搅拌，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得8.5g白色固体粗品，该粗品用异丙醇精制，得3.7白色固体产品，收率：82.6％；HPLC纯度97.3％。
实施例2：
步骤a)：(3R,4R,5R)-3-氟-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2,4-二醇(式II)的制备
无水无氧的条件下，内酯I(8.2g，50mmol)中加入100mL无水甲苯，搅拌溶解，降温至-20℃，缓慢滴加70％红铝的甲苯溶液(9.6g)，滴完后，保温反应，TLC监测反应完成后加入柠檬酸水溶液淬灭反应，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩去溶剂，得式II粗品，该产品不经纯化直接进行下一步；
步骤b)：保护氟代核糖(式III)的制备
化合物II(8.3g，50mmol)中加入100mL二氯甲烷，搅拌均匀，降温至0～5℃，加入三乙胺(10.1g，100mmol)，控制温度于0～5℃，分批加入对甲基苯磺酰氯(19.0g，100mmol)，加完后，继续低温搅拌30min，逐渐升至室温，继续搅拌，TLC监测反应完成后，反应液水洗，随后萃取分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得式III粗品，该产品不经纯化直接进行下一步；
步骤c)：保护脲苷(式IV)的制备
脲嘧啶(4.5g，40mmol)溶于100ml氯苯中，随后加入N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺(16.4g，80mmol)，回流搅拌30min，冷却至室温，加入化合物III(9.7g，20mmol)的氯苯溶液40ml，缓慢加入氯化锌(9.5g，70mol)，回流反应。TLC监测反应结束后，冷却至室温，用硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得12.7g式IV粗品，该粗品用异丙醇精制，得7.7g目标产品，收率82.2％；
步骤d)：(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷(式V)的制备
式IV所示化合物(7.7g，16.4mmol),100mL甲醇，搅拌溶解，加入新鲜制备的质量浓度为23％的氨气甲醇溶液l00ml，冷却至0℃，加入化合物IV(7.7g，17.2mmol)，搅拌1个小时，随后升至室温，继续反应，取TLC监测反应完毕，减压去溶剂，残留物中加入乙酸乙酯30ml打浆，过滤，滤饼用异丙醇精制，得到(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷3.8g，收率：88.3％，HPLC纯度98.4％。
以上所述仅为本发明示意性的具体实施方式，并非用以限定本发明的范围。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的构思和原则的前提下所作出的等同变化与修改，均应属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线：
所述制备方法具体包括如下步骤：
a)将式I所示的(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯置于无水有机溶剂中，在惰性环境下，经还原剂的作用，将羰基还原为醇羟基，反应完成后，淬灭，过滤，减压浓缩得式II所示还原产物，式II所示还原产物不经处理，直接用于下一步反应；
b)将步骤a)中所得的式II所示还原产物，置于有机溶剂中，碱性条件下，与保护试剂反应，得到三个羟基保护基相同的保护氟代核糖，应完成后，淬灭，萃取，干燥，减压浓缩得式III所示的保护氟代核糖，式III所示的保护氟代核糖不经处理，直接用于下一步反应；
c)将步骤b)中所得的式III所示的保护氟代核糖，置于有机溶剂中，加入脲嘧啶、羟基保护试剂，在缩合剂的作用下发生反应，反应完成后，过滤，滤液浓缩，经重结晶，得到式IV所示的脲苷；
d)将式IV所示的脲苷置于碱性试剂的作用下，脱去保护基团，得到目标产物V。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、、二氯甲烷、甲苯、二甲苯的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述还原剂为三叔丁氧基氢化铝锂溶液、RED-Al溶液或DIBAL-H溶液。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述还原剂与(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯的投料摩尔比为1:1～1:10。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中，提供碱性条件的物质为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述保护试剂为苯甲酰氯、醋酸酐、对甲基苯磺酰氯或甲磺酰氯。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c)中，所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯苯或氯苯。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c)中，所述羟基保护试剂为六甲基二硅胺院或N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺；
所述缩合剂为四氧化锡、氧化锌或氯化铁。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤d)中，所述碱性试剂为15-25(wt)％氨气甲醇溶液或甲醇钠溶液。
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|---|---|
| CN (1) | CN106432388B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109438537A (zh) * | 2018-11-20 | 2019-03-08 | 江苏科本药业有限公司 | 一种索非布韦关键中间体的制备方法 |
| CN110669085A (zh) * | 2018-07-02 | 2020-01-10 | 上海迪赛诺药业股份有限公司 | 索非布韦中间体的制备方法 |
| CN111606961A (zh) * | 2019-02-26 | 2020-09-01 | 顾世海 | 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004002422A2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Idenix (Cayman) Limited | 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| CN104987355A (zh) * | 2015-07-10 | 2015-10-21 | 上海同昌生物医药科技有限公司 | 一种索非布韦的中间体化合物的合成方法 |
| WO2016041877A1 (en) * | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Medivir Ab | Methods for the preparation of diastereomerically pure phosphoramidate prodrugs |
| CN105646629A (zh) * | 2014-11-25 | 2016-06-08 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | L-核苷类化合物及其应用 |
-
2016
- 2016-09-14 CN CN201610825125.7A patent/CN106432388B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004002422A2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Idenix (Cayman) Limited | 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| WO2016041877A1 (en) * | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Medivir Ab | Methods for the preparation of diastereomerically pure phosphoramidate prodrugs |
| CN105646629A (zh) * | 2014-11-25 | 2016-06-08 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | L-核苷类化合物及其应用 |
| CN104987355A (zh) * | 2015-07-10 | 2015-10-21 | 上海同昌生物医药科技有限公司 | 一种索非布韦的中间体化合物的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| NARAYAN C. CHAUDHURI，ET AL.: ""Development of a Novel Synthetic Process for 2-Deoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-r-L-ribofuranosyl Chloride: A Versatile Intermediate in the Synthesis of 2′-Deoxy-L-ribonucleosides"", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
| 王治国，等: ""索非布韦中间体的合成"", 《化学试剂》 * |
| 黄敏，等: ""索非布韦的合成工艺改进"", 《沈阳药科大学学报》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110669085A (zh) * | 2018-07-02 | 2020-01-10 | 上海迪赛诺药业股份有限公司 | 索非布韦中间体的制备方法 |
| CN110669085B (zh) * | 2018-07-02 | 2022-11-04 | 上海迪赛诺药业股份有限公司 | 索非布韦中间体的制备方法 |
| CN109438537A (zh) * | 2018-11-20 | 2019-03-08 | 江苏科本药业有限公司 | 一种索非布韦关键中间体的制备方法 |
| CN111606961A (zh) * | 2019-02-26 | 2020-09-01 | 顾世海 | 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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