CN104558079B - 一种高纯度索氟布韦化合物及有关物质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，提供一种制备高纯度索氟布韦的方法，以易得的以SF‑2为原料，用MeONa进行脱保护，生成关键中间体SF‑1，后再与磷酸酯侧链相接，经处理即可得到高纯度目标产物索氟布韦，特别是杂质SF‑P含量极低。本发明创新性使用了MeONa作为脱保护反应试剂，并在后处理时使用强酸性树脂除碱，简化了生产工艺，得到了纯度及收率均较高的中间体关键中间体SF‑1；且在制备索氟布韦的工艺中，用新的后处理方法，得到到高纯度的索氟布韦API。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种高纯度索氟布韦的制备方法，特别是杂质SF-P含量极低的高纯度索氟布韦的制备方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病(比如肝硬化和肝癌)的主要健康问题，有大量的受感染个体，估计占全世界人口的2-15％，HCV感染的现有治疗局限在于单用重组干扰素α或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，取得有限的临床益处。此外，尚未建立由于HCV的疫苗。因此，急切需要一种可以有效对抗慢性HCV感染的改善的治疗剂。
索氟布韦药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％，针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％-63％。值得一提的是，索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，疗效也较显著。
索氟布韦(sofosbuvir)由日吉利德科学公司(Gilead)开发上市，商品名“Sovaldi”，于2013年12月最早获得FDA上市批准，结构如下所示：
已公开的索氟布韦的制备方法中，一般制备得到尿苷部分，然后与磷酸酯侧链连接而成，其合成路线如下：
发明人研究发现，该路线会形成一个与索氟布韦极性非常相近，较难去除的杂质，经确证，其为磷酸酯侧链与核苷三位羟基连接生成如下结构的SF-P杂质：
如发明专利申请CN201180017181.3中所述，该杂质与索氟布韦极性相近，比较难以离去除，需要层析分离，这势必会影响成品的成本和收率。因此有必要开发高纯度索氟布韦的制备工艺，为了方便索氟布韦的质量研究，也有必要开发高质量杂质SF-P的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度索氟布韦的制备方法。特别是杂质SF-P含量极低的索氟布韦的制备方法。
本发明方法制得的索氟布韦，纯度优选在99.5％及以上，进一步优选在99.7％及以上，更优选地在99.8及以上。杂质SF-P含量，优选在0.1％以下，进一步优选在0.05％及以下，更优选地在0.02％及以下。
本发明的第一方面在于，提供一种高纯度索氟布韦中间体SF-1的制备方法，其由化合物SF-2经脱保护反应得到，其中用MeONa作为脱保护反应的碱试剂，强酸性树脂作为除碱试剂。反应方程式如下：
本发明另一方面在于提供一种由SF-1制备高纯度索氟布韦的方法，通过SF-1与磷酸酯侧链反应得到索氟布韦粗品，然后用乙醇/二氯甲烷(EA/DCM)体系对粗产品进行浆洗纯化，再用二氯甲烷重结晶，得到索氟布韦。反应方程式如下：
所述乙醇/二氯甲烷体系优选为乙醇：二氯甲烷体积比5:1-1:5的混合物，进一步优选为1:1-1:5的混合物。
本发明的另一方面在于，提供一种新的索氟布韦杂质化合物SF-P，其结构如下所示：
本发明中所制得的索氟布韦成品中杂质SF-P含量，优选在0.1％以下，进一步优选在0.05％以下，更优选地在0.02％以下。
本发明的另一方面在于，提供一种索氟布韦杂质SF-P的合成方法，合成路线如下：
本发明中，在SF-1D制备中使用MeONa作为脱保护反应的碱试剂，强酸性树脂作为除碱试剂，操作简便，且反应在放大时易于控制、反应更彻底，更利于工业上放大生产。所制得的索氟布韦纯度高，SF-P含量极低，适合作为药物原料。
附图说明
图1：化合物SF-P的HNMR图谱
具体实施方式
为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是对本发明内容的限制。
本发明实施例中索氟布韦纯度采用如下HPLC条件检测得到：
色谱柱：Kromasil 5-C184.6*250mm,5um
柱温度：45℃
流动相：A:水
B:甲醇
浓度：0.5mg/ml
进样体积：10ul
流速：1.0ml/min
检测波长：210nm
梯度：
| 时间(min) | A(％) | B(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 5 | 90 | 10 |
| 15 | 40 | 60 |
| 25 | 40 | 60 |
| 30 | 20 | 80 |
| 40 | 20 | 80 |
| 41 | 90 | 10 |
| 46 | 90 | 10 |
实施例1：(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(SF-1)的制备
称取(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷-3',5'-二苯甲酸酯100g溶于15倍体积的无水MeOH中，加入0.75eq MeONa，反应液加热至回流，反应2-4小时，原料反应完全。将反应液冷却至50℃左右，向反应液中加入3倍量的强酸性阳离子树脂(H型)，搅拌15分钟左右，至反应液PH约6-6.5左右。反应液过滤，滤饼适量MeOH洗涤，合并滤液，减压浓缩干。残余物加入10倍体积MTBE，回流浆洗2小时，降温至室温，过滤，淋洗，真空干燥的目标产物(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，纯度99.8％。
对照例1：(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷-3',5'-二苯甲酸酯的制备
参考文献“Discovery of aβ-D-20-Deoxy-20-r-fluoro-20-β-C-methyluridineNucleotide Prodrug(PSI-7977)for the Treatment of Hepatitis C Virus”，J.Med.Chem.2010,53,7202–7218中化合物5的制备方法，纯度99.2％。
实施例2：(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(SF-1)的制备
称取(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷-3',5'-二苯甲酸酯400g溶于15倍体积的无水MeOH中，加入1eq MeONa，反应液加热至回流，反应2-4小时，原料反应完全。将反应液冷却至50℃左右，向反应液中加入3倍量的强酸性阳离子树脂(H型)，搅拌15分钟左右，至反应液PH约6-6.5左右。反应液过滤，滤饼适量MeOH洗涤，合并滤液，减压浓缩干。残余物加入10倍体积MTBE，回流浆洗2小时，降温至室温，过滤，淋洗，真空干燥的目标产物(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，纯度99.7％。
实施例3：索氟布韦的制备
氮气保护下，取实施例1制得的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷20g加入反应瓶中，向反应液瓶中加入15倍体积的无水THF，反应液降温至-5℃，向反应液中滴加入2.15eq的t-BuMgCl，加完，反应液-5℃搅拌1小时，后升至20℃，搅拌2小时，然后，反应液降温至 0℃左右，向反应液中加入N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯(1.2eq)的THF溶液，加完，反应液5℃-7℃反应约20小时。反应液降温至0℃，加入2N HCl溶液淬灭反应，然后，向反应液中加入25倍体积甲苯提取，分液；有机相分别用1NHCl溶液、5％Na2CO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩至干，即得索氟布韦粗品，纯度99.2％，SF-P含量0.16％。
索氟布韦粗品中加入EA/DCM(1倍体积/5倍体积)室温浆洗4-6小时，过滤，滤饼真空干燥至恒重，得粗产品，该粗品经30倍体积DCM常压重结晶后，得精制品目标产物索氟布韦成品，收率：65％，纯度99.9％，SF-P含量0.02％。
实施例4：索氟布韦的制备
氮气保护下，取实施例2制得的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷50g加入反应瓶中，向反应液瓶中加入15倍体积的无水THF，反应液降温至-5℃，向反应液中滴加入2.5eq的t-BuMgCl，加完，反应液-5℃搅拌1小时，后升至20℃，搅拌2小时，然后，反应液降温至0℃左右，向反应液中加入N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯(1.2eq)的THF溶液，加完，反应液5℃-7℃反应约20小时。反应液降温至0℃，加入2N HCl溶液淬灭反应，然后，向反应液中加入25倍体积甲苯提取，分液；有机相分别用1N HCl溶液、5％Na2CO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩至干，即得索氟布韦粗品，纯度99.3％，SF-P含量0.12％。
索氟布韦粗品中加入EA/DCM(3倍体积/3倍体积)室温浆洗4-6小时，过滤，滤饼真空干燥至恒重，得粗产品，该粗品经30倍体积DCM常压重结晶后，得精制品目标产物索氟布韦成品，收率：68％，纯度99.9％，SF-P含量0.01％。
实施例5：化合物SF-P的制备
步骤一：称取10.0g化合物SF-1加入一500mL三口瓶中；向瓶中加入20ml吡啶和100mLDCM中，体系澄清；向反应液中滴加入TBSCl(5.78g溶于50mL CH2Cl2)，反应搅拌过夜。次日，用1N HCl溶液洗涤3次，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩得到产物，直接用于下一步。
步骤二：称取4.31g化合物SF-TBS加入一250mL三口瓶中；向瓶中加入45mL THF，体系未白色悬浊液；向反应液中滴加入t-BuMgCl(1.7M)，滴完，搅拌30min；向反应液中滴加入SF-1.2的THF溶液(6.27g)，TLC点板反应完全向反应液中滴加入HCl溶液，淬灭反应；甲苯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，50℃左右减压浓缩干得12g黄褐色膏状粘稠物；过柱得到目标化合物4.0g(52％)。
步骤三：称取上述过柱产品3.8g加入一250mL三口瓶中；加入80％甲酸18mL，THF60mL.加热到60度，反应过夜。点TLC反应完全，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭。乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，过柱得到1.65g产品SF-P，收率53％。HNMR检测图谱见附图1。
Claims (5)
1.一种高纯度索氟布韦的制备方法，由SF-2经脱保护反应得到SF-1，SF-1再与磷酸酯侧链反应得到索氟布韦，经后处理得到索氟布韦成品；其中脱保护反应用MeONa作为脱保护反应碱试剂，用强酸性树脂作为除碱试剂，得到的SF-1的纯度在99.7％及以上；所述后处理包括：反应得到的索氟布韦粗品用乙醇/二氯甲烷进行浆洗纯化，再用二氯甲烷重结晶，索氟布韦成品；所述索氟布韦成品纯度在99.7％及以上，索氟布韦成品中杂质SF-P含量在0.05％及以下；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇/二氯甲烷体系为乙醇：二氯甲烷体积比5:1-1:5的混合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇/二氯甲烷体系为乙醇：二氯甲烷体积比为1:1-1:5的混合物。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，索氟布韦成品中杂质SF-P含量在0.02％及以下。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述SF-P由如下路线合成得到，
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