CN109422790B - 一种索非布韦的制备新工艺 - Google Patents

一种索非布韦的制备新工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN109422790B
CN109422790B CN201710748054.XA CN201710748054A CN109422790B CN 109422790 B CN109422790 B CN 109422790B CN 201710748054 A CN201710748054 A CN 201710748054A CN 109422790 B CN109422790 B CN 109422790B
Authority
CN
China
Prior art keywords
sofosbuvir
reaction
percent
stirring
yield
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710748054.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN109422790A (zh
Inventor
殷学治
施世良
唐井元
马贯军
巫美金
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou Pharmaceutical Factory Co ltd
Original Assignee
Changzhou Pharmaceutical Factory Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou Pharmaceutical Factory Co ltd filed Critical Changzhou Pharmaceutical Factory Co ltd
Priority to CN201710748054.XA priority Critical patent/CN109422790B/zh
Publication of CN109422790A publication Critical patent/CN109422790A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109422790B publication Critical patent/CN109422790B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06Pyrimidine radicals
    • C07H19/10Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种索非布韦的制备工艺,在关键的两个片段对接的工艺中使用叔丁基氯化镁/氯化锂作为碱,提高了该碱的选择性,提高核苷侧链的转化率,增加了索非布韦的收率,适合工业化生产。

Description

一种索非布韦的制备新工艺
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及索非布韦的制备工艺。
背景技术
丙型病毒性肝炎,简称为丙型肝炎、丙肝,是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎,主要经输血、针刺、母婴等传播,据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.8亿人感染了HCV,每年新发丙型肝炎病例约3.5百万例。丙型肝炎呈全球性流行,可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加,对患者的健康和生命危害极大,己成为严重的社会和公共卫生问题。
抗病毒治疗目前得到公认的最有效的方案是:长效干扰素PEG-IFNα联合应用利巴韦林,也是现在EASL己批准的慢性丙型病毒性肝炎治疗的标准方案(SOC),其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法,均优于单用IFNα。直接作用抗病毒药物(DAA)蛋白酶抑制剂博赛匹韦(BOC)或特拉匹韦(TVR),与干扰素联合利巴韦林的三联治疗,2011年5月在美国开始批准用于临床,推荐用于基因型为1型的HCV感染者,可提高治愈率。2013年FDA批准吉利德公司Sofosbuvir(商品名:Sova1di)作为联合抗病毒治疗方案的一部分,用于治疗慢性丙肝感染。索非布韦(Sofosbuvir)(S) -异丙基-2-((S) -(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1 (2H) -基) -4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)膦酰基)氨基)丙酸酯是一种丙型肝炎病毒复制所必需的HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。该药是一种核苷酸前药在细胞内进行代谢形成药理学活性尿嘧啶类似物三磷酸(GS-461203),通过抑制HCV NS5B聚合酶的活性可以阻止HCV基因的复制。吉利德公司表示,Sova1di可以单用也可与利巴韦林联合使用。作为一种传统的抗感染药,利巴韦林适用于伴有2型和3型基因感染的患者治疗,Sovaldi联用利巴韦林和干扰素能对1型基因感染者起到一定的治疗效果。另外,虽然属于4型基因的感染者占比极小,但上述的三药联合方案仍可用于该类型感染的治疗。索非布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物,在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时,可消除对传统注射药物干扰素的需求,据多项研究结果表明,相较于目前的治疗方案,吉利德的这种抗感染药在清除率占优的同时,不良反应也较少。2014年全球销售额超过100亿美元,具有广阔的市场前景。
现有的索非布韦制备方法一般是将尿苷与磷酸侧链对接而成。索非布韦和其类似物在专利WO2008/121634 A2中首次被公开,采用在N-甲基咪唑的存在下,通过对接核苷(B)和氯化磷酸侧链(A)而得到非对映异构体混合物,再通过手性制备获得Sp-索非布韦。该方法选择性低,收率不高,不利于工业化生产;
Figure 732704DEST_PATH_IMAGE001
在WO2010135569 A1中公开了制备索非布韦的工艺路线:将氯代磷酸侧链(A)转化为硝基苯酚取代的磷酸侧链(L),再通过重结晶得到需要的非对映异构体(H);非对映异构体(H)再和5’羟基保护的核苷侧链(F)对接得到受保护的索非布韦(G),最后脱去保护基得到索非布韦。可采用的保护基有多种,如WO2016151542 A1中的苄氧羰基(Cbz)、硅烷基等;
Figure 387807DEST_PATH_IMAGE002
Ross等在US8735569中公开了一种新的磷酸侧链:将硝基苯酚取代的磷酸侧链(H)的硝基苯酚替换为更易离去的五氟苯酚基团,将索非布韦的总收率提高到了35-40%;
Figure 110913DEST_PATH_IMAGE003
为了得到高收率和高品质的索非布韦原料药,提高核苷侧链的的转化率,优化磷酸侧链,增强离去基团的活性,DeshpandeMilind等在专利US20140309189中将磷酸侧链的离去基团替换为取代芳巯基、羟胺等基团,Kansal,Vinod,Kumar等在专利WO2016196735 A2中将磷酸侧链的离去基团替换为卤取代的芳香羧酸酯,其制备方法索非布韦最高收率可到达71%;
Figure 535072DEST_PATH_IMAGE004
虽然这些优化磷酸侧链离去基团的方法并没有完全解决索非布韦原料转化率低、成品收率和品质不高等问题,但为后续的研究提供了一个可行的思路。
与优化磷酸侧链离去基团不同,也有不少专利文献报道了优化金属格式试剂来提高索非布韦的原料转化率低、成品收率。朱强等在CN105461773A中报道了利用碱和路易斯酸的方法制备索非布韦,将反应的温度由-15~-10℃提高至45~65℃,但索非布韦的收率较低,最高只有41.7%。Silverman Steven,M.等在WO2016160646A1中公开了一种利用铝复合物和有机碱来制备索非布韦的方法。专利中使用的铝复合物为(CH3)2AlCl或Alt-(BuO)3,所使用的碱为2,6-二甲基吡啶,该专利方法可以明显将索非布韦收率提高,达到86%。Barreca Giuseppe等在专利WO2016151542A1中在异丙基氯化镁/氯化锂的复合物的存在下,将五氟苯酚取代的磷酸侧链和保护的核苷侧链(1)对接,可得到等当量收率的被保护的索非布韦;我们按照该专利中方法,将五氟苯酚取代的磷酸侧链与去保护基的核苷侧链对接(2)时,有约10%的核苷侧链未转化,同时会生成约5%的二取代的杂质(DiphosphorylateSofosbuvir),精制除杂后成品收率也降低至约50%,且成品中的五氟苯酚取代的磷酸侧链和二取代的杂质无法精制到0.2%以下,成品无法达到国际ICH指南中对已知杂质不超过0.15%,未知单杂不超过0.10%的要求;
Figure 970251DEST_PATH_IMAGE005
目前索非布韦的制备方法大多存在以下不足:主链侧链片段对接反应收率低,主链侧链转化率低,异构体和非异构体杂质含量偏大,产品不易纯化,影响后续反应的质量;工艺路线长,操作繁琐。
对于改进索非布韦制备方法主要有:一是优化磷酸侧链上离去基团,增加离去基团的活性,提高索非布韦的转化率;二是优化对接过程使用的碱,提高该碱的选择性,提高核苷侧链的转化率,增加索非布韦的收率;三是优化反应温度、物料配比,提高索非布韦的收率。
发明内容
本发明公开了一种索非布韦的制备工艺,在关键的两个片段对接的工艺中使用叔丁基氯化镁/氯化锂或仲丁基氯化镁/氯化锂作为碱,本方法与已有文献方法相比,可以大幅提高碱的选择性,且不产生二取代的杂质(Diphosphorylate Sofosbuvir),且产品经过一次重结晶就能符合国际ICH指南对有关物质的要求,即已知单杂不超过0.15%,未知单杂不超过0.10%;同时,使用叔丁基氯化镁/氯化锂或仲丁基氯化镁/氯化锂作为碱,能显著提高核苷侧链的转化率,增加索非布韦成品的收率。
当反应温度为-70 ~ -40℃,叔丁基氯化镁/氯化锂的配比为1:1,且化合物1:化合物2:叔丁基氯化镁/氯化锂的摩尔比为1.1-1.2:1.0:1.0时,产品经过一次重结晶就能符合国际ICH指南对有关物质的要求,即已知单杂不超过0.15%,未知单杂不超过0.10%,产品收率能达到80%左右。特别地,我们发现,当反应温度为-70 ~ -40℃,仲丁基氯化镁/氯化锂的配比为1:1,且化合物1:化合物2:仲丁基氯化镁/氯化锂的摩尔比是1.1-1.2:1.0:1.0-1.2时,产品经过一次重结晶就能符合国际ICH指南对有关物质的要求,即已知单杂不超过0.15%,未知单杂不超过0.10%,且产品收率更高,收率能达到90%以上,最优的化合物1:化合物2:仲丁基氯化镁/氯化锂的摩尔比是1.1:1.0: 1.1,产品收率可以达到95%以上。
在本发明得实施方案中提供了一种索非布韦的制备工艺,包括以下步骤:
在低温无水无氧条件下,使用叔丁基氯化镁/氯化锂或者仲丁基氯化镁/氯化锂复合物作为碱,使(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷和N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基膦酰基] -L-丙氨酸异丙酯两个关键片段对接,得到索非布韦。
实施例
实施例1 索非布韦的制备
Figure 847071DEST_PATH_IMAGE006
在无水无氧条件下,将120g(0.461mol) (2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷加入到四氢呋喃600ml,搅拌下冷却至-70℃,滴加叔丁基氯化镁/氯化锂复合物(1:1,1.3M inTHF,355ml),搅拌反应1小时,升温至-40℃,滴加N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基膦酰基] -L-丙氨酸异丙酯230g(0.507mol)的500ml四氢呋喃溶液。滴加完毕再在-40℃下反应1小时,然后升温至室温反应。反应完成后,降温至0℃,滴加浓盐酸/水(100ml/600ml)淬灭反应,减压蒸除四氢呋喃,然后加入800ml醋酸异丙酯,搅拌分液,水层用醋酸异丙酯(300ml)萃取2次,合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压浓缩得到240g油状物,将油状物加入二氯甲烷700ml中,加热溶解,然后降温至-10℃搅拌析晶,过滤,烘干,得到索非布韦195g(0.368mol)白色固体,收率:80%,单杂均小于0.1%,总杂小于0.5%。
实施例2 索非布韦的制备
Figure 859021DEST_PATH_IMAGE006
在无水无氧条件下,将120g(0.461mol) (2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷加入到四氢呋喃600ml,搅拌下冷却至-70℃,滴加仲丁基氯化镁/氯化锂复合物(1:1,1.3M inTHF,426ml),搅拌反应1小时,升温至-40℃,滴加N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基膦酰基] -L-丙氨酸异丙酯230g(0.507mol)的500ml四氢呋喃溶液。滴加完毕再在-40℃下反应1小时,然后升温至室温反应。反应完成后,降温至0℃,滴加浓盐酸/水(100ml/600ml)淬灭反应,减压蒸除四氢呋喃,然后加入800ml醋酸异丙酯,搅拌分液,水层用醋酸异丙酯(300ml)萃取2次,合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压浓缩得到240g油状物,将油状物加入二氯甲烷700ml中,加热溶解,然后降温至-10℃搅拌析晶,过滤,烘干,得到索非布韦219g(0.414mol)白色固体,收率:90%,单杂均小于0.1%,总杂小于0.5%。
实施例3索非布韦的制备
Figure 934424DEST_PATH_IMAGE006
在无水无氧条件下,将120g(0.461mol) (2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷加入到四氢呋喃600ml,搅拌下冷却至-60℃,滴加叔丁基氯化镁/氯化锂复合物(1:1,1.3M inTHF,390ml),搅拌反应1小时,升温至-50℃,滴加N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基膦酰基] -L-丙氨酸异丙酯230g(0.507mol)的500ml四氢呋喃溶液。滴加完毕再在-50℃下反应1小时,然后升温至室温反应。反应完成后,降温至0℃,滴加浓盐酸/水(100ml/600ml)淬灭反应,减压蒸除四氢呋喃,然后加入800ml醋酸异丙酯,搅拌分液,水层用醋酸异丙酯(300ml)萃取2次,合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压浓缩得到240g油状物,将油状物加入二氯甲烷700ml中,加热溶解,然后降温至-10℃搅拌析晶,过滤,烘干,得到索非布韦白色固体,得到索非布韦232g(0.437mol)白色固体,收率:95%,单杂均小于0.1%,总杂小于0.5%。

Claims (1)

1.在无水无氧条件下,将120g(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷加入到四氢呋喃600ml,搅拌下冷却至-60℃,滴加叔丁基氯化镁/氯化锂复合物,搅拌反应1小时,升温至-50℃,滴加N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸异丙酯230g的500ml四氢呋喃溶液,滴加完毕再在-50℃下反应1小时,然后升温至室温反应,反应完成后,降温至0℃,滴加100ml浓盐酸/600ml水淬灭反应,减压蒸除四氢呋喃,然后加入800ml醋酸异丙酯,搅拌分液,水层用300ml醋酸异丙酯萃取2次,合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压浓缩得到240g油状物,将油状物加入二氯甲烷700ml中,加热溶解,然后降温至-10℃搅拌析晶,过滤,烘干,得到索非布韦白色固体,得到索非布韦232g白色固体,收率:95%,单杂均小于0.1%,总杂小于0.5%;
其中叔丁基氯化镁/氯化锂复合物的用量为1:1,1.3M溶于THF,390ml。
CN201710748054.XA 2017-08-28 2017-08-28 一种索非布韦的制备新工艺 Active CN109422790B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710748054.XA CN109422790B (zh) 2017-08-28 2017-08-28 一种索非布韦的制备新工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710748054.XA CN109422790B (zh) 2017-08-28 2017-08-28 一种索非布韦的制备新工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109422790A CN109422790A (zh) 2019-03-05
CN109422790B true CN109422790B (zh) 2022-02-22

Family

ID=65502230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710748054.XA Active CN109422790B (zh) 2017-08-28 2017-08-28 一种索非布韦的制备新工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109422790B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116693B (zh) * 2019-12-27 2021-04-27 江苏科本药业有限公司 3,3-二芳基丙烯醛合并格氏试剂催化制备索非布韦的方法
CN115925754B (zh) * 2022-10-24 2024-07-30 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种索非布韦催化合成工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105669804A (zh) * 2016-03-28 2016-06-15 南通常佑药业科技有限公司 索非布韦的制备方法
WO2017029397A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for the preparation of a pharmaceutical agent

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105153257B (zh) * 2014-06-12 2019-03-05 正大天晴药业集团股份有限公司 索非布韦的制备方法
CN105461773B (zh) * 2014-09-30 2020-12-01 江苏豪森药业集团有限公司 索非布韦的制备方法及其中间体
CN104478976A (zh) * 2014-11-12 2015-04-01 苏州明锐医药科技有限公司 索非布韦的制备方法
CN104558079B (zh) * 2015-01-30 2017-06-16 南京正大天晴制药有限公司 一种高纯度索氟布韦化合物及有关物质的制备方法
CN106146588A (zh) * 2015-03-26 2016-11-23 常州制药厂有限公司 一种索非布韦的制备方法
WO2016151542A1 (en) * 2015-03-26 2016-09-29 Quimica Sintetica, S.A. Nucleoside phosphoramidates useful for the treatment of viral infections and preparation thereof
CN106397515B (zh) * 2015-07-28 2021-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种改良的索菲布韦制备方法
CN106565805B (zh) * 2015-10-10 2020-04-14 常州市勇毅生物药业有限公司 一种索氟布韦的制备方法
CN106905398B (zh) * 2017-01-25 2019-12-10 浙江农林大学 一种索非布韦的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017029397A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for the preparation of a pharmaceutical agent
CN105669804A (zh) * 2016-03-28 2016-06-15 南通常佑药业科技有限公司 索非布韦的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109422790A (zh) 2019-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2016112746A1 (zh) 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法
ES2551944T3 (es) (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino
EP1707571B1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CN109422710B (zh) 一种索非布韦氟内酯中间体的制备方法
EA030189B1 (ru) Аналоги 2'-хлоронуклеозидов для инфекции вгс
EA028742B1 (ru) Промежуточные соединения, предназначенные для получения нуклеозидных фосфороамидатов
CN109422790B (zh) 一种索非布韦的制备新工艺
WO2013174962A1 (en) Uracyl spirooxetane nucleosides
CN104558079B (zh) 一种高纯度索氟布韦化合物及有关物质的制备方法
CN1646141A (zh) 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
CN103804446A (zh) 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
Alexandre et al. The discovery of IDX21437: design, synthesis and antiviral evaluation of 2′-α-chloro-2′-β-C-methyl branched uridine pronucleotides as potent liver-targeted HCV polymerase inhibitors
CN106146588A (zh) 一种索非布韦的制备方法
CN105348345A (zh) 一种含有硫普罗宁结构的前药、其制备方法、药物组合物及其用途
WO2024027457A1 (zh) 具有ev71和/或cva16病毒抑制活性的化合物及其应用
CN105461773B (zh) 索非布韦的制备方法及其中间体
CN106256819B (zh) 一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法
CN105461774B (zh) 索非布韦的制备方法
CN106977543A (zh) 改进的索非布韦中间体的制备工艺
EP2166016A1 (en) Phosphoramidate Derivatives of Nucleosides
CN111484541B (zh) 双核苷酸前体药物及其制备方法
KR20170031307A (ko) 디페닐설페이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 c형 간염 바이러스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN105348320A (zh) 一种索非布韦中间体及其制备方法
CN105461775A (zh) 一种索非布韦的制备方法
CN1271063C (zh) 双(5-甲酰基糠基)醚衍生物、制备方法及药学的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant