CN105461773B - 索非布韦的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及索非布韦的制备方法及其中间体，特别是一种制备治疗哺乳动物丙型肝炎药物索非布韦的新方法和用于合成该药物的中间体及其制备方法。本发明的制备工艺简便易控，适合工业应用，能有效提高目标产物的收率，降低生产成本，从而减轻患者用药负担。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一类核苷氨基磷酸酯索非布韦的新型制备方法，及合成该药物的中间体及其制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。
HCV病毒体呈球形，直径小于80nm(在肝细胞中为36～40nm，在血液中为36-62nm)，为单股正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有刺突。HCV仅有Huh7,Huh7.5,Huh7.5.1三种体外细胞培养系统，黑猩猩可感染HCV，但症状较轻。HCV－RNA大约有9500－10000bp组成，5′和3′非编码区(NCR)分别有319-341bp，和27-55bp，含有几个顺向和反向重复序列，可能与基因复制有关。在5′非编码区下游紧接一开放的阅读框(ORF)，其中基因组排列顺序为5'-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3',能编码一长度大约为3014个氨基酸的多聚蛋白前体，后者可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后，裂解成10种病毒蛋白，包括三种结构蛋白，即分子量19KD的核衣壳蛋白(或称核心蛋白，Core)和两种糖蛋白(分子量为33KD的E1蛋白，分子量72Kd的E2蛋白)，p7编码一种膜内在蛋白，其功能可能是一种离子通道。非结构蛋白部分则包括NS2，NS3,NS4A，NS5A和NS5B，非结构蛋白对比病毒的生活周期非常重要。NS2和NS3具有蛋白酶活性，参与病毒多聚蛋白前体的切割。此外，NS3蛋白还具有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA分子，以协助RNA复制，NS4的功能尚不清楚。NS5A是一种磷酸蛋白，可以与多种宿主细胞蛋白相互作用，对于病毒的复制起重要作用。而NS5B则具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，参与HCV基因组复制。
在治疗前应明确患者的肝脏疾病是否由HCV感染引起，只有确诊为血清HCVRNA阳性的丙型病毒性肝炎患者才需要抗病毒治疗。抗病毒治疗目前得到公认的最有效的方案是：长效干扰素PEG-IFNα联合应用利巴韦林，也是现在EASL已批准的慢性丙型病毒性肝炎治疗的标准方案(SOC)，其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFNα。聚乙二醇(PEG)干扰素α(PEG-IFNα)是在IFNα分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。
直接作用抗病毒药物(DAA)蛋白酶抑制剂博赛匹韦(BOC)或特拉匹韦(TVR)，与干扰素联合利巴韦林的三联治疗，2011年5月在美国开始批准用于临床，推荐用于基因型为1型的HCV感染者，可提高治愈率。博赛匹韦(BOC)饭后，每天三次(每7-9小时)，或特拉匹韦(TVR)饭后(非低脂饮食)，每日三次(每7-9小时)。期间应密切监测HCVRNA，若发生病毒学突破(血清HCVRNA在最低值后上升>1log)，应停用蛋白酶抑制剂。
2013年FDA批准吉利德公司Sofosbuvir作为联合抗病毒治疗方案的一部分，用于治疗慢性丙肝感染。索非布韦(Sofosbuvir)(S)-异丙基-2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)膦酰基)氨基)丙酸酯是一种丙型肝炎病毒复制所必需的HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。该药是一种核苷酸前药在细胞内进行代谢形成药理学活性尿嘧啶类似物三磷酸(GS-461203)，通过NS5B聚合酶可掺入至HCV RNA和作用如同链终止物。在一个生化分析中，GS-461203抑制来自HCV基因1b，2a，3a和4a型重组NS5B的聚合酶活性，有IC50值范围从0.7至2.6μM。GS-461203不是人类DNA和RNA聚合酶的抑制剂也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂。
吉利德公司表示，Sovaldi可以单用也可与利巴韦林联合使用。作为一种传统的抗感染药，利巴韦林适用于伴有2型和3型基因感染的患者治疗，属于这两种基因型的感染者约占美国丙肝患者的近30％,而70％则归于1型基因感染者，在美国占比最大，且干扰素治疗不适用于该类患者,但对于此次的新型抗感染药而言,Sovaldi联用利巴韦林和干扰素能起到一定的治疗效果。另外，虽然属于4型基因的感染者占比极小，但上述的三药联合方案仍可用于该类型感染的治疗。据多项研究结果表明，相较于目前的治疗方案，吉利德的这种抗感染药在清除率占优的同时，不良反应也较少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于合成治疗哺乳动物丙型肝炎药物(S)-异丙基-2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)膦酰基)氨基)丙酸酯(索非布韦，Sovaldi)，即式II化合物的新方法，该方法包括：
其中，P*表示手性磷原子，该方法包括：
将中间体1和2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷D在碱和路易斯酸存在的条件下混旋，
其中中间体1为混旋的或者单一构型的，X代表卤素；
任选的，还包含对所得式II化合物的Rp和Sp构型进行拆分的步骤。
优选的，所述方法所使用的溶剂为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环。
优选的，所述碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N-甲基吗啉或叔丁醇钾。
优选的，所述路易斯酸选自氯化锌、氯化镁、氯化铝、氯化铁、溴化锌或溴化镁。
优选的，反应温度为45-65℃。
优选的，反应时间为15-40小时。
优选的，所述中间体1、2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷D、碱及路易斯酸的摩尔比约为1.5～2.5:1.0:1.2～2.0:1.2～2.0，优选的，最佳摩尔比例为2.0:1.0:1.5:1.5。
优选的，拆分Rp和Sp两种构型的方法是采用丙酮/二氯甲烷打浆析晶，优选的，两者体积比为1:8的。
本发明的另一目的还在于提供制备式II所示化合物的中间体1，
其中，P*表示手性磷原子；X为卤素，原子O和X可以在吡啶环上的不同取代位置。
优选的，X为Cl或Br，更优选为Cl。
优选的，所述中间体1的结构如下所示：
本发明的另一目的还在于提供制备所述中间体1的方法，该方法包括：
将式A化合物二-X’-苯基磷酸酯，式B化合物丙氨酸异丙酯和羟基吡啶在碱的作用下反应既得，
其中M是酸的缀合碱，n为0或1，X1、X2各自独立地选自卤素，优选的，X1和X2各自独立地选自氯或溴；
任选的，还包括对所述中间体1进行纯化的步骤；
任选的，还包括对所述中间体1的Rp和Sp构型进行拆分的步骤。
优选的，所述羟基吡啶选自2-羟基-6-氯吡啶、2-羟基-5-氯吡啶、2-氯-3-羟基吡啶、3-羟基-5-氯吡啶、2-氯-4-羟基吡啶或3-羟基-5-溴吡啶。
优选的，所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾或N-甲基吗啉中的一种或多种，更优选N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺。
优选的，所述方法是在二氯甲烷作为溶剂的环境中进行的。
优选的，所述方法的温度范围为-50℃～10℃，反应时间为4-10小时，所述碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，式A化合物、式B化合物与羟基吡啶的摩尔比约为1.0～1.3:1.0～1.3:1.0，优选的，最佳摩尔比例为1.1:1.1:1.0。
优选的，所述中间体1的纯化采用甲基叔丁基醚打浆过滤的方法。
优选的，所述拆分中间体1的Rp和Sp两种构型的方法是采用乙酸乙酯/正己烷打浆析晶，优选的，两者体积比为1/5。
本发明首创利用路易斯酸以及有机碱作为反应助剂来制备索非布韦，路易斯酸通过配位来活化磷氧双键，降低P*手性中心的空间位阻，利于卤代羟基吡啶基团的离去和2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷(原料D)的亲核取代。现有技术曾披露使用2.1当量的叔丁基氯化镁和原料D在0℃下反应，形成亲核力较强的氧负离子，再发生亲核取代生成成品。
与现有工艺相比较，本发明有以下优点：
1)反应条件温和，过程易控，避开了使用叔丁基氯化镁易燃易爆的强碱，降低了反应的危险性；
2)生产成本降低，本发明采用的路易斯酸和有机碱价格低廉，易得。
3)操作简单，本发明只需将各原料加在一起反应即可，即“一锅煮”法。相比于原研公司在低温下分步投料更简便高效；
4)本发明后处理简单，无须中和过量的强碱，单位产品排放的废弃物少。
综上所述，本方法能够达到反应温和、成本降低、操作简单及环境友好的效果。
另外，在此基础上，发明人进一步通过筛选特定的制备中间体实现了促进目标产物索非布韦合成效率的效果，而且本发明的制备工艺简便易控，适合工业应用，能有效提高目标产物的收率，降低生产成本，从而减轻患者用药负担。
附图说明
1.图1为中间体A1的质谱；
2.图2为中间体A2的质谱；
3.图3为中间体A3的质谱；
4.图4为中间体A4的质谱；
5.图5为中间体A5的质谱；
6.图6为中间体A6的质谱；
7.图7为以中间体A1为起始原料制备索非布韦的液相图(12h)；
8.图8为以中间体A2为起始原料制备索非布韦的液相图(12h)；
9.图9为以中间体A3为起始原料制备索非布韦的液相图(12h)；
10.图10为以中间体A4为起始原料制备索非布韦的液相图(12h)；
11.图11为以中间体A5为起始原料制备索非布韦的液相图(12h)；
12.图12为以中间体A6为起始原料制备索非布韦的液相图(12h)；
13.图13为本发明索非布韦成品的1H-NMR；
14.图14为本发明索非布韦成品的重水交换1H-NMR；
15.图15为本发明索非布韦成品31P-NMR；
具体实施方式
为了进一步说明本发明的技术方案及其所取得的技术效果，下面将结合具体实施例对本发明进行进一步的阐述。但本发明的内容并非限定于具体实施例。
实施例1、式A1化合物的制备
将40ml二氯甲烷加入烧瓶R1中，N2保护下，搅拌冷却至-50℃。加入二氯磷酸苯酯(2.31g,11.0mmol,1.1equiv.)，搅拌10-20min；一次性加入L-丙氨基酸异丙酯(1.85g,11.0mmol,1.1equiv.)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(2.8g,22.0mmol,2.2equiv.)；滴毕，3-4h内升温至-10～-5℃。
另取一烧瓶R2，加入2-羟基-6-氯吡啶(1.29g,10.0mmol,1.0equiv.)和20mL二氯甲烷，N2保护下，搅拌冷却至-10℃；缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(1.4g,11.0mmol,1.1equiv.)；滴毕，1-2h内升温至-5～0℃。
待R1中混合液升温至-10～-5℃，将R2中的混合液缓慢滴加至R1中，控温0℃左右；滴毕，升至室温，搅拌6h。
反应完毕后，有机相水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶剂得无色油状物3.88g，摩尔收率97.5％。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.95(t,1H),7.30-7.20(m,5H),6.85(d,1H),6.50(d,1H),4.95(m,1H),3.65(m,1H),1.35-1.25(m,9H)。
实施例2、式A2化合物的制备
将40ml二氯甲烷加入烧瓶R1中，N2保护下，搅拌冷却至-50℃。加入二氯磷酸苯酯(2.31g,11.0mmol,1.1equiv.)，搅拌10-20min；一次性加入L-丙氨基酸异丙酯(1.85g,11.0mmol,1.1equiv.)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(2.8g,22.0mmol,2.2equiv.)；滴毕，3-4h内升温至-10～-5℃。
另取一烧瓶R2，加入2-羟基-5-氯吡啶(1.29g,10.0mmol,1.0equiv.)和20mL二氯甲烷，N2保护下，搅拌冷却至-10℃；缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(1.4g,11.0mmol,1.1equiv.)；滴毕，1-2h内升温至-5～0℃。
待R1中混合液升温至-10～-5℃，将R2中的混合液缓慢滴加至R1中，控温0℃左右；滴毕，升至室温，搅拌6h。
反应完毕后，有机相水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶剂得无色油状物3.70g，摩尔收率93.0％。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.20(s,1H),7.82(d,1H),7.30-7.20(m,5H),6.75(d,1H),4.95(m,1H),3.65(m,1H),1.35-1.25(m,9H)。
实施例3、式A3化合物的制备
将40ml二氯甲烷加入烧瓶R1中，N2保护下，搅拌冷却至-50℃。加入二氯磷酸苯酯(2.31g,11.0mmol,1.1equiv.)，搅拌10-20min；一次性加入L-丙氨基酸异丙酯(1.85g,11.0mmol,1.1equiv.)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(2.8g,22.0mmol,2.2equiv.)；滴毕，3-4h内升温至-10～-5℃。
另取一烧瓶R2，加入2-氯-3-羟基吡啶(1.29g,10.0mmol,1.0equiv.)和20mL二氯甲烷，N2保护下，搅拌冷却至-10℃；缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(1.4g,11.0mmol,1.1equiv.)；滴毕，1-2h内升温至-5～0℃。
待R1中混合液升温至-10～-5℃，将R2中的混合液缓慢滴加至R1中，控温0℃左右；滴毕，升至室温，搅拌6h。
反应完毕后，有机相水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶剂得无色油状物3.76g，摩尔收率94.50％。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.15(d,1H),7.60-7.50(m,2H),7.30-7.20(m,5H),4.92(m,1H),3.63(m,1H),1.35-1.25(m,9H)。
实施例4、式A4化合物的制备
将40ml二氯甲烷加入烧瓶R1中，N2保护下，搅拌冷却至-50℃。加入二氯磷酸苯酯(2.31g,11.0mmol,1.1equiv.)，搅拌10-20min；一次性加入L-丙氨基酸异丙酯(1.85g,11.0mmol,1.1equiv.)，缓慢滴加三乙胺(2.2g,22.0mmol,2.2equiv.)；滴毕，3-4h内升温至-10～-5℃。
另取一烧瓶R2，加入3-羟基-5-氯吡啶(1.29g,10.0mmol,1.0equiv.)和20mL二氯甲烷，N2保护下，搅拌冷却至-10℃；缓慢滴加三乙胺(1.1g,11.0mmol,1.1equiv.)；滴毕，1-2h内升温至-5～0℃。
待R1中混合液升温至-10～-5℃，将R2中的混合液缓慢滴加至R1中，控温0℃左右；滴毕，升至室温，搅拌6h。
反应完毕后，有机相水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶剂得无色油状物3.81g，摩尔收率95.7％。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.60(s,1H),8.40(s,1H),7.70(s,1H),7.30-7.20(m,5H),4.95(m,1H),3.65(m,1H),1.35-1.25(m,9H)。
实施例5、式A5化合物的制备
将40ml二氯甲烷加入烧瓶R1中，N2保护下，搅拌冷却至-50℃。加入二氯磷酸苯酯(2.31g,11.0mmol,1.1equiv.)，搅拌10-20min；一次性加入L-丙氨基酸异丙酯(1.85g,11.0mmol,1.1equiv.)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(2.8g,22.0mmol,2.2equiv.)；滴毕，3-4h内升温至-10～-5℃。
另取一烧瓶R2，加入2-氯-4-羟基吡啶(1.29g,10.0mmol,1.0equiv.)和20mL二氯甲烷，N2保护下，搅拌冷却至-10℃；缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(1.4g,11.0mmol,1.1equiv.)；滴毕，1-2h内升温至-5～0℃。
待R1中混合液升温至-10～-5℃，将R2中的混合液缓慢滴加至R1中，控温0℃左右；滴毕，升至室温，搅拌6h。
反应完毕后，有机相水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶剂得无色油状物3.86g，摩尔收率97.0％。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.50(d,1H),7.70(d,1H),7.30-7.10(m,6H),4.92(m,1H),3.63(m,1H),1.35-1.25(m,9H)。
实施例6、式A6化合物的制备
将40ml二氯甲烷加入烧瓶R1中，N2保护下，搅拌冷却至-50℃。加入二氯磷酸苯酯(2.31g,11.0mmol,1.1equiv.)，搅拌10-20min；一次性加入L-丙氨基酸异丙酯(1.85g,11.0mmol,1.1equiv.)，缓慢滴加三乙胺(2.2g,22.0mmol,2.2equiv.)；滴毕，3-4h内升温至-10～-5℃。
另取一烧瓶R2，加入3-羟基-5-溴吡啶(1.74g,10.0mmol,1.0equiv.)和20mL二氯甲烷，N2保护下，搅拌冷却至-10℃；缓慢滴加三乙胺(1.1g,11.0mmol,1.1equiv.)；滴毕，1-2h内升温至-5～0℃。
待R1中混合液升温至-10～-5℃，将R2中的混合液缓慢滴加至R1中，控温0℃左右；滴毕，升至室温，搅拌6h。
反应完毕后，有机相水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干除去溶剂得无色油状物4.30g，摩尔收率97.3％。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.52(s,1H),8.31(s,1H),7.82(s,1H),7.30-7.20(m,5H),4.94(m,1H),3.62(m,1H),1.35-1.25(m,9H)。
需要指出的是，实施例1-6中碱的种类可以在本发明所限定的范围内进行替换，任一实施例中的碱都可以替换为另一种限定的碱，其中碱的用量，例如三乙胺和N,N-二异丙基乙胺的用量，可以参照上面实施例的用量。
实施例7、式II化合物，即索非布韦(Sovaldi)的合成
1、以中间体A1为起始原料
将2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷D(2.6g,10.0mmol,1.0equiv.)，中间体A1(7.96g,20.0mmol,2.0equiv.)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.95g,15.0mmol,1.5equiv.)，氯化锌(2.06g,15.0mmol,1.5equiv.)加入烧瓶R1中，以40mL四氢呋喃为溶剂。N2保护下，加热至55-60℃，搅拌15-40h。
反应完毕后，加入80mL乙酸乙酯，饱和氯化铵洗涤(40mL x 1)，0.5M盐酸洗涤(40mL x 1)，Na2CO3/NaHCO3缓冲溶液洗涤(40mL x 1)，饱和食盐水洗涤(40mL x 1)，无水硫酸钠干燥。
旋干除去溶剂得油状物，采用丙酮/二氯甲烷(1/8，V/V)打浆析晶。得产品2.5g，质量收率96.4％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：11.53(s,1H),7.57(d,J＝3.8Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.24-7.17(m,3H),6.06(t,J＝6.4Hz,2H),5.86(d,J＝3.2Hz,1H),5.55(d,J＝4.2Hz,1H),4.89-4.83(m,1H),4.36-4.22(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.82-3.35(m,2H),1.32-1.23(m,6H),1.15(d,J＝3.2Hz,6H)。
2、以中间体A2为起始原料
将2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷D(2.6g,10.0mmol,1.0equiv.)，中间体A2(7.96g,20.0mmol,2.0equiv.)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.95g,15.0mmol,1.5equiv.)，氯化锌(2.06g,15.0mmol,1.5equiv.)加入烧瓶R1中，以40mL四氢呋喃为溶剂。N2保护下，加热至55-60℃，搅拌15-40h。
反应完毕后，加入80mL乙酸乙酯，饱和氯化铵洗涤(40mL x 1)，0.5M盐酸洗涤(40mL x 1)，Na2CO3/NaHCO3缓冲溶液洗涤(40mL x 1)，饱和食盐水洗涤(40mL x 1)，无水硫酸钠干燥。
旋干除去溶剂得油状物，采用丙酮/二氯甲烷(1/8，V/V)打浆析晶。得产品1.9g，质量收率73.1％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：11.53(s,1H),7.57(d,J＝3.8Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.24-7.17(m,3H),6.06(t,J＝6.4Hz,2H),5.86(d,J＝3.2Hz,1H),5.55(d,J＝4.2Hz,1H),4.89-4.83(m,1H),4.36-4.22(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.82-3.35(m,2H),1.32-1.23(m,6H),1.15(d,J＝3.2Hz,6H)。
3、以中间体A3为起始原料
将2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷D(2.6g,10.0mmol,1.0equiv.)，中间体A3(7.96g,20.0mmol,2.0equiv.)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.95g,15.0mmol,1.5equiv.)，氯化锌(2.06g,15.0mmol,1.5equiv.)加入烧瓶R1中，以40mL四氢呋喃为溶剂。N2保护下，加热至55-60℃，搅拌15-40h。
反应完毕后，加入80mL乙酸乙酯，饱和氯化铵洗涤(40mL x 1)，0.5M盐酸洗涤(40mL x 1)，Na2CO3/NaHCO3缓冲溶液洗涤(40mL x 1)，饱和食盐水洗涤(40mL x 1)，无水硫酸钠干燥。
旋干除去溶剂得油状物，采用丙酮/二氯甲烷(1/8，V/V)打浆析晶。得产品1.5g，质量收率57.7％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：11.53(s,1H),7.57(d,J＝3.8Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.24-7.17(m,3H),6.06(t,J＝6.4Hz,2H),5.86(d,J＝3.2Hz,1H),5.55(d,J＝4.2Hz,1H),4.89-4.83(m,1H),4.36-4.22(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.82-3.35(m,2H),1.32-1.23(m,6H),1.15(d,J＝3.2Hz,6H)。
4、以中间体A4为起始原料
将2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷D(2.6g,10.0mmol,1.0equiv.)，中间体A4(7.96g,20.0mmol,2.0equiv.)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.95g,15.0mmol,1.5equiv.)，氯化锌(2.06g,15.0mmol,1.5equiv.)加入烧瓶R1中，以40mL四氢呋喃为溶剂。N2保护下，加热至55-60℃，搅拌15-40h。
反应完毕后，加入80mL乙酸乙酯，饱和氯化铵洗涤(40mL x 1)，0.5M盐酸洗涤(40mL x 1)，Na2CO3/NaHCO3缓冲溶液洗涤(40mL x 1)，饱和食盐水洗涤(40mL x 1)，无水硫酸钠干燥。
旋干除去溶剂得油状物，采用丙酮/二氯甲烷(1/8，V/V)打浆析晶。得产品2.0g，质量收率76.9％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：11.53(s,1H),7.57(d,J＝3.8Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.24-7.17(m,3H),6.06(t,J＝6.4Hz,2H),5.86(d,J＝3.2Hz,1H),5.55(d,J＝4.2Hz,1H),4.89-4.83(m,1H),4.36-4.22(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.82-3.35(m,2H),1.32-1.23(m,6H),1.15(d,J＝3.2Hz,6H)。
5、以中间体A5为起始原料
将2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷D(2.6g,10.0mmol,1.0equiv.)，中间体A5(7.96g,20.0mmol,2.0equiv.)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.95g,15.0mmol,1.5equiv.)，氯化锌(2.06g,15.0mmol,1.5equiv.)加入烧瓶R1中，以40mL四氢呋喃为溶剂。N2保护下，加热至55-60℃，搅拌15-40h。
反应完毕后，加入80mL乙酸乙酯，饱和氯化铵洗涤(40mL x 1)，0.5M盐酸洗涤(40mL x 1)，Na2CO3/NaHCO3缓冲溶液洗涤(40mL x 1)，饱和食盐水洗涤(40mL x 1)，无水硫酸钠干燥。
旋干除去溶剂得油状物，采用丙酮/二氯甲烷(1/8，V/V)打浆析晶。得产品2.2g，质量收率84.6％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：11.53(s,1H),7.57(d,J＝3.8Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.24-7.17(m,3H),6.06(t,J＝6.4Hz,2H),5.86(d,J＝3.2Hz,1H),5.55(d,J＝4.2Hz,1H),4.89-4.83(m,1H),4.36-4.22(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.82-3.35(m,2H),1.32-1.23(m,6H),1.15(d,J＝3.2Hz,6H)。
6、以中间体A6为起始原料
将2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷D(2.6g,10.0mmol,1.0equiv.)，中间体A6(8.86g,20.0mmol,2.0equiv.)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.95g,15.0mmol,1.5equiv.)，氯化锌(2.06g,15.0mmol,1.5equiv.)加入烧瓶R1中，以40mL四氢呋喃为溶剂。N2保护下，加热至55-60℃，搅拌15-40h。
反应完毕后，加入80mL乙酸乙酯，饱和氯化铵洗涤(40mL x 1)，0.5M盐酸洗涤(40mL x 1)，Na2CO3/NaHCO3缓冲溶液洗涤(40mL x 1)，饱和食盐水洗涤(40mL x 1)，无水硫酸钠干燥。
旋干除去溶剂得油状物，采用丙酮/二氯甲烷(1/8，V/V)打浆析晶。得产品1.8g，质量收率69.2％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：11.53(s,1H),7.57(d,J＝3.8Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.24-7.17(m,3H),6.06(t,J＝6.4Hz,2H),5.86(d,J＝3.2Hz,1H),5.55(d,J＝4.2Hz,1H),4.89-4.83(m,1H),4.36-4.22(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.82-3.35(m,2H),1.32-1.23(m,6H),1.15(d,J＝3.2Hz,6H)。
Claims (19)
1.制备式Ⅱ所示化合物的方法：
其中，P*表示手性磷原子，该方法包括：
将中间体1、式D化合物2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷、碱和路易斯酸加入同一反应容器中，通过“一锅煮”使得中间体1和式D化合物在碱和路易斯酸存在的条件下反应
其中，中间体1为混旋的或者单一构型的，X代表卤素；所述路易斯酸为氯化锌、氯化镁、氯化铝、氯化铁、溴化锌或溴化镁；所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N-甲基吗啉或叔丁醇钾，
任选的，还包含对所得式II化合物的Rp和Sp构型进行拆分的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法所使用的溶剂为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为45-65℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为15-40小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述中间体1、式D化合物2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷、碱及路易斯酸的摩尔比为1.5～2.5:1.0:1.2～2.0:1.2～2.0。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述中间体1、式D化合物2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷、碱及路易斯酸的摩尔比为2.0：1.0:1.5:1.5。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，拆分Rp和Sp两种构型的方法是采用丙酮/二氯甲烷打浆析晶。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，丙酮/二氯甲烷体积比为1:8。
9.用于制备式II所示化合物的中间体1，
其中，P*表示手性磷原子；X为卤素，原子O和X可以在吡啶环上的不同取代位置。
10.根据权利要求9所述的中间体1，其特征在于，所述X为Cl或Br。
11.根据权利要求9所述的中间体1，其特征在于，所述X为Cl。
12.根据权利要求9所述的中间体1，其特征在于，所述中间体1的结构如下所示：
13.制备权利要求9所述中间体1的方法，该方法包括：
将式A化合物二-X’-苯基磷酸酯，式B化合物丙氨酸异丙酯和羟基吡啶在碱的作用下反应即得，所述反应是在二氯甲烷作为溶剂的环境中进行的，其中反应温度范围为-50℃～10℃，反应时间为4-10小时，所述碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，式A化合物、式B化合物与羟基吡啶的摩尔比为1.0～1.3:1.0～1.3:1.0；
其中X’可以进一步以X1和X2表示，M是酸的缀合碱，n为0或1，X1、X2各自独立地选自卤素；
任选的，还包括对所述中间体1进行纯化的步骤；
任选的，还包括对所述中间体1的Rp和Sp构型进行拆分的步骤。
14.根据权利要求13所述的制备中间体1的方法，其特征在于，所述式A化合物，X1和X2各自独立地选自氯或溴。
15.根据权利要求13所述的制备中间体1的方法，其特征在于，所述羟基吡啶选自2-羟基-6-氯吡啶、2-羟基-5-氯吡啶、2-氯-3-羟基吡啶、3-羟基-5-氯吡啶、2-氯-4-羟基吡啶或3-羟基-5-溴吡啶。
16.根据权利要求13所述的制备中间体1的方法，其特征在于，所述碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，式A化合物、式B化合物与羟基吡啶的摩尔比为1.1:1.1:1.0。
17.根据权利要求13所述的制备中间体1的方法，其特征在于，所述中间体1的纯化采用甲基叔丁基醚打浆过滤的方法。
18.根据权利要求13所述的制备中间体1的方法，其特征在于，所述拆分中间体1的Rp和Sp两种构型的方法是采用乙酸乙酯/正己烷打浆析晶。
19.根据权利要求18所述的制备中间体1的方法，其特征在于，乙酸乙酯/正己烷体积比为1/5。
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